JPH0688974B2

JPH0688974B2 - ２−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途

Info

Publication number: JPH0688974B2
Application number: JP27139685A
Authority: JP
Inventors: 光人興津
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1985-12-04
Filing date: 1985-12-04
Publication date: 1994-11-09
Anticipated expiration: 2009-11-09
Also published as: JPS62132861A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素原子、炭素数１〜15のアルキル基、炭
素数３〜20のアルケニル基または炭素数７〜15のアルア
ルキル基を示し、R²は水素原子、直鎖状アルキル基、環
状アルキル基、アルケニル基、アリール基またはアルア
ルキル基を示す）で表わされる２−ピリジルアセタミド
誘導体、その製法およびそれを含む医薬に関する。更に
詳しくは、前記一般式（Ｉ）を有する２−ピリジルアセ
タミド誘導体およびその薬理学的に許容される酸付加塩
は消化性潰瘍の攻撃因子の抑制効果および防御因子の増
強効果を有し、且つ低毒性であるので消化性潰瘍の治療
剤として有用な新規化合物である。

〔従来の技術〕

消化性潰瘍の病因は攻撃因子と防御因子との不均衡で論
じられているが、組織の抵抗性を増加させる因子はいま
だ不明である。従って“酸のないところに潰瘍はない”
という言葉は、いまだ格言として生き続けており、消化
性潰瘍の治療目標は、依然として胃酸のコントロールに
向けられているのが現状である。

抗コリン作動薬、例えばアトロピン等の薬剤は胃を無酸
に近い状態にすることができるが、これらも潰瘍の悪化
および再発防止に対してはあまり有効とはいえないので
ある。

前記したように、潰瘍が新たに発生するのを防ぐ、すな
わち攻撃因子を抑制する薬物だけでは潰瘍治療に充分な
効果を望めないのである。従って、現状は攻撃因子の抑
制薬と再発予防のための胃粘膜保護薬が、それぞれ、症
状に応じて潰瘍治療薬として選ばれている。かかる両方
の作用を有すると云われている化合物も、いくつか提案
されているが、これらは実際には攻撃因子の抑制作用が
弱く、胃粘膜保護作用を主とするものであった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前述の如く、攻撃因子の防御及び胃粘膜保護の両作用が
バランスした強力な抗消化性潰瘍薬の開発が強く望まれ
ている。さらに消化性潰瘍剤として出来るだけ毒性及び
副作用が少ないことも重要である。従って、本発明者ら
はこれら活性面、毒性面を主眼とした薬剤の開発を企
画、検討した結果、これらの活性がよくバランスし、し
かも弱毒性の新規な化合物である本発明の２−ピリジル
酢酸誘導体を得ることに成功し、本発明を完成するに至
ったのである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に係る前記一般式（Ｉ）で表わされる新規化合物
２−ピリジルアセタミド誘導体およびその薬理学上許容
される酸付加塩は胃酸分泌抑制効果と共に胃粘膜保護作
用を有し、且つ弱毒性のため消化性潰瘍の治療に用いる
ことができる有用な物質である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例え
ば以下の様にして合成することができる。即ち一般式
（II）（式中、R²は上に定義した通りであり、R³は低級アルキ
ル基を示す）で表わされる２−ピリジル酢酸誘導体に、
水、水と有機溶媒との混合溶媒または有機溶媒中、例え
ば室温〜100℃の温度で一般式（III） H₂N−R¹ （III）（式中、R¹は上に定義した通り）で表わされるアンモニ
アまたはアミン類を12〜24時間反応せしめることにより
前記一般式（Ｉ）の本発明の化合物を得ることができ
る。

前記反応に用いられる溶媒は反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えば、水、アルコール系溶媒、
塩素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、
アミド系溶媒またはピリジンなどを使用するのが好まし
い。

反応終了後、所望化合物は、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等により精製することも出来るし、又薬理学上
許容される酸と処理し、酸付加塩として再結晶又はクロ
マトグラフィーにより精製することもできる。

本発明に従って前記２−ピリジルアセタミド誘導体の酸
付加塩を製造するのに使用される酸としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの無機
酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コ
ハク酸、フマル酸、酒石酸、グルコン酸、マンデル酸、
メタンスルホン酸などの有機酸があげることができる。

本発明に従った前記一般式（Ｉ）で表わされる新規な２
−ピリジルアセタミド誘導体は、それ自体投与してもよ
いが、公知の製剤手法を利用して各種の剤形にすること
ができる。例えば、経口的に投与する場合には、通常、
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などで、
又非経口投与の場合には注射剤、坐剤等として製剤化さ
れる。いずれの場合にも、製剤上常用される公知の液体
もしくは固体の希釈剤もしくは担体と混合して種々の形
状の製剤にすることができる。

このような希釈剤もしくは担体の例としては、例えばポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガカント、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カ
ルシウム、植物油、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリ
セリン、マンニトール、シロップなどを例示することが
できる。

本発明の消化性潰瘍治療剤は、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物もしくはその薬理学上許容される酸付加塩をそ
の有効量で含有することができる。

本発明の消化性潰瘍治療剤の有効投与量は、種々の要
因、例えば、治療すべき患者の症状、年令、投与経路、
剤形、投与回数などにより適宜に変更することができる
が、通常、成人１日当り約50〜2,000mg、好ましくは100
〜1,000mgの範囲を例示することができる。

〔実施例〕

以下、実施例に従って、本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明をこれら実施例に限定するものでないことは
いうまでもない。

実施例１２−ベンジルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）
アセタミドの合成エチル２−ベンジルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート1.00g（3.18ミリモル）を20mlのエ
タノールに溶解し、これに28％アンモニア水溶液10mlを
加え、室温にて24時間攪拌した。エタノールを留去した
のち、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出
液を水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を留去して得た残渣を、クロロホルム:n−ヘキサンから
再結晶して標記化合物を0.55g（収率64％）を得た。

得られた化合物の物性は第１表に示す通りであった。

実施例２〜12 実施例１と同様にして以下の化合物を合成した。

得られた化合物の物性は第１表に示す通りであった。

実施例２２−シクロヘキシルチオカルバモイル−２−（２−ピリ
ジル）アセタミド実施例３２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）−
Ｎ−メチルアセタミド実施例４２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）−
Ｎ−メチルアセタミド実施例５２−ベンジルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）
−Ｎ−メチルアセタミド実施例６２−シクロヘキシルチオカルバモイル−２−（２−ピリ
ジル）−Ｎ−メチルアセタミド実施例７２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）
−Ｎ−メチルアセタミド実施例８２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）−
Ｎ−アリルアセタミド実施例９２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）−
Ｎ−アリルアセタミド実施例10 ２−ベンジルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）
−Ｎ−アリルアセタミド実施例11 ２−シクロヘキシルチオカルバモイル−２−（２−ピリ
ジル）−Ｎ−アリルアセタミド実施例12 ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）
−Ｎ−アリルアセタミド実施例13 ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）−
Ｎ−ベンジルアセタミドの合成エチル２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピリ
ジル）アセテート1.00g（4.20ミリモル）を20mlエタノ
ールに溶解し、これにベンジルアミン0.54g（5.04ミリ
モル）を加え、48時間加熱還流した。エタノールを留去
して得た残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
に付し、標記化合物0.97g（収率77％）を得た。

得られた化合物の物性は第１表に示す通りであった。

実施例14および15 実施例１と同様にして以下の化合物を合成した。

得られた化合物の物性は第１表に示す通りであった。

実施例14 ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）−
Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセタミド実施例15 ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）−
Ｎ−ゲラニルアセタミド本発明化合物の薬理効果について以下の試験を行った。
これらの実験により、胃酸分泌抑制効果および胃粘膜保
護作用が抑制％として得ることができる。

〔試験方法〕

1.胃酸分泌（Shayラット）に対する作用体重200〜240g
のスプラーグ−ドウリィ（Sprague−Dawley）系雄性ラ
ットを24時間絶食（水は自由に与えた）して使用した。
エーテル麻酔下に開腹し、幽門部を結紮後閉腹して、４
時間絶食絶水下に放置した。エーテル麻酔下に胃を摘出
し、胃液を採取した。採取した胃液は3000rpmで10分間
遠沈し、上澄液の容量（ml）を測定した後、胃液の1ml
を0.1規定水酸化ナトリウム溶液でpH7.0まで滴定して、
酸度（μEq/ml）を求めた。さらに胃液量と酸度の積よ
り酸排出量（μEq/4h）を求め；下式より抑制率を求め
た。被験薬はいずれも生理食塩液にて懸濁し、0.2ml/10
0g・体重の割合で幽門結紮直後、十二指腸内に投与し
た。

2.塩酸エタノール潰瘍に対する作用体重200〜240gのスプラーグ−ドウリィ（Sprague−Dawl
ey）系雄性ラットを24時間絶食して使用した。このラッ
トに150ミリモル塩酸を含む60％エタノール溶液を0.5ml
/100g・体重の容量で経口投与し、１時間後にエーテル
麻酔下に胃を摘出した。胃内に10mlの２％ホルマリン溶
液下注入し、さらに２％ホルマリン溶液中に約15分間浸
し、胃内外壁を固定した。大弯に沿って切開し、10倍の
実体顕微鏡下、腺胃部に発生している損傷の長さを計測
し、一匹当たりの胃粘膜損傷の長さの合計を潰瘍係数
（lesionindex）（mm）として対照群と比較し、下式に
よって抑制率を算出した。被験薬はいずれも生理食塩液
に懸濁し、0.5ml/100g・体重の容量で、塩酸エタノール
溶液投与30分前に経口投与した。

結果は第２表に示した通りである。

3.急性毒性試験結果５週齢のddY系雄性マウスを一晩絶食し、前記実施例８
の化合物を溶媒に懸濁して0.1ml/10g体重の割合で経口
投与し、最小致死量（MLD;Minimum Lethal Dose）を測
定したところ、MLD＞1000mg/Kg,p.o.であった。なお100
0mg/Kg,p.o.投与時には、よろめき歩行および筋緊張低
下を示した。この症状はIrwinの多次元観察法（Irwin,
S.（1964）:Drug screening and evaluation of new co
mpounds in animals.in“Animal and clinical pharmac
ological techniques in drugs evaluation",ed.by Nod
ine,J.H.and Siegler,P.E.,36〜54頁、Year Book Medic
al Publishers,Chicago.）に準じて観察した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素原子、炭素数１〜15のアルキル基、炭
素数３〜20のアルケニル基または炭素数７〜15のアルア
ルキル基を示し、R²は水素原子、直鎖状アルキル基、環
状アルキル基、アルケニル基、アリール基またはアルア
ルキル基を示す）で表わされる２−ピリジルアセタミド
誘導体およびその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】R²が炭素数１〜８の直鎖状または環状のア
ルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】R²が炭素数６〜10のアリール基である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】R²が３〜６のアルケニル基である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】R²が７〜９のアルアルキル基である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】一般式（II）（式中R²は水素原子、直鎖状もしくは環状アルキル基、
アルケニル基、アリール基またはアルアルキル基を示
し、R³は低級アルキル基を示す）で表わされる２−ピリ
ジル酢酸エステル誘導体に一般式（III） H₂N−R¹ （III）（式中、R¹は水素原子、炭素数１〜15のアルキル基、炭
素数３〜20のアルケニル基または炭素数７〜15のアルア
ル基を示す）で表わされる化合物と反応させることを特
徴とする一般式（Ｉ）（式中、R¹およびR²は上に定義した通りである）で表わ
される２−ピリジルアセタミド誘導体およびその薬理学
的に許容される酸付加塩の製造法。
【請求項７】一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素原子、炭素数１〜15のアルキル基、炭
素数３〜20のアルケニル基または炭素数７〜15のアルア
ル基を示し、R²は水素原子、直鎖状アルキル基、環状ア
ルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル
基を示す）を有する２−ピリジルアセタミド誘導体およ
び／またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成
分として含有する消化性潰瘍治療剤。