KR880002300B1

KR880002300B1 - 크산틴 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR880002300B1
Application number: KR8204320A
Authority: KR
Inventors: 푸르러 하랄트; 아나그노스토풀로스 히리스토; 게베르트 울리히; 힌쯔 하인쯔-요아힘
Original assignee: 하인리히 백커, 베른 하르트 백크; 훽스트 아크티엔 게젤샤프트
Priority date: 1981-09-26
Filing date: 1982-09-24
Publication date: 1988-10-22
Also published as: NO823239L; DK426982A; KR840001576A; PT75604B; ES8606346A1; PT75604A; JP2550301B2; FI73681C; NO158678B; JPS5867687A; EP0075850B1; DE3138397A1; IL66864A0; AU554227B2; ES515936A0; US4713455A; EP0075850A2; AU8866382A; ES8407048A1; ES8406479A1

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

크산틴 유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 특히 기도의 폐쇄성 질환 치료에 적합한 신규 약제, 이중에 함유된 약물학적으로 활성인 비사날 디하이드록시알킬크산틴, 이 크산틴 유도체의 제조방법 및 이 목적을 위한 중간 생성물에 관한 것이다.

포스포디에스테라제 억제제로서 작용하는 크산틴 화합물은 β₂-교감신경흥분 활성이 없기 때문에 이제까지 알려진 기관지 경축 억제제(B.Hellwing, Moderne Arzneimittel (Modern Drugs), Stuttgart 1990. Page1, 274참조)중 탁월한 위치를 차지하며 특히 기도의 만성 폐쇄성 질환에 항상 필요한 장기요법에 적합하다.

이 그룹의 물질중, 자연적으로 생성되는 크산틴 유도체 테오필린(1, 3-디메틸크산틴)은 수십년간 천식치료에 당연히 선택적인 약물이었다. 그러나 임상적으로 잘 평가된 이의 활성과는 대조적으로 치료범위가 매우 좁고, 심각한 위장관, 심장혈관계 및 신장 부작용 뿐만아니라 중추신경계 부작용등의 단점이 있으며, 이의 불용성 때문에 단지 장내투여만 할 수 있다. 이같은 단점을 기초로 임상학자들은 보다 훌륭한 치료적 안정성을 가지는 생성물 발견을 위한 약물학적 연구를 진행하였다.

수용성 염 또는 부가화합물(예 : 테오필렌-에틸렌디아민 즉 아미노필린)을 제조함으로써 비경구적으로 투여할 수 있는 테오필린 제형을 사실상 수득할 수 있으나, 이 사실은 치료범위의 상당한 증가 또는 상기 언급한 바림직하지 않은 부작용의 감소를 의미하지 않는다 ; 특히 에틸랜디아민 자체가 아미노필린중 용해제로서 작용하므로, 심장혈관계에 해로운 효과를 나타낸다.

이와같이 테오필린 분자의 구조를 변화시킴으로써, 가능하다면 보다 훌륭한 기관지 경축억제 활성을 가지는, 보다 나은 내성의 화합물을 수득하려는 많은 시도가 있었다.

확실한 치료적 용도가 발견된 유일한 합성 테오필린 유도체는 디필린 [7-(2,3-디하이드록시프로필)-1, 3-디메틸크산틴]이다. 7위치의 2, 3-디하이드록시프로필 그룹은 이 생성물에 훌륭한 물에 대한 용해도를 제공하므로 비경구 투여를 위한 용해제의 바람직하지 못한 사용이 더이상 필요하지 않으며 태오필린과 같은 부작용이 더욱 적어졌으나, 동시에 테오필린과 비교할때 기관지 경축 억제활성이 대폭 감소되었다.

계통적인 연속적 연구중, 크산틴 골격중 1- 및 3-위치의 2개 메틸 그룹은 보다 긴 알킬 그룹으로 변환시키고, 한편 7위치의 2, 3-디하이드록시프로필기는 잔류시켰다. 이 화합물이 독일 공개공보 제2,716,402호에 기술된 물에 쉽게 용해하는 화합물인 7-(2, 3-디하이드록시프로필)-1, 3-디프로필크산틴이고 테오필린의 기관지 경축 억재활성과 거의 비슷하며, 동시에 보다 낮은 급성 독성 및 보다 적은 좋지 않은 부작용을 가진다. 그럼에도 불구하고 이 생성물은 이제까지 천식요법에 사용되지 않았다. 더우기 상기 언급한 공개공보에 따라서, 이 생성물은 테오필린보다 현저히 약해졌음에도 불구하고 불안 및 수면장해를 야기시키는 중추신경계 흥분을 유도한다.

따라서 작용의 강도 및 치료범위의 견지에서 테오필린보다 우수하고 중대한 부작용을 유도하지 않는, 특히 중추신경계의 자극이 없는 수용성 크산틴 화합물은 여전히 기도의 폐쇄성 질환치료 요법에 대한 진정한 보강을 나타낸다.

놀랍게도 이제까지 연구되지 않은, 크산틴 골격에 대한 위치와 상관없이, 디하이드록시프로필기의 길이를 증가시킴으로써 완전한 치료적 요구를 충족시키는 화합물을 생성할 수 있다는 사실이 발견되었다. 이같은 형태의 2개의 크산틴 유도체, 즉 트레오 및 에리트로형의 2-(5, 6-디하이드록시헥실)-3, 7-디메틸크산틴 및 1-(4,5-디하이드록시헥실)-3,7-디메틸크산틴이 이미 문헌(Arzneimittelforschung (Drug Res.)22, 1, 144-1, 151(1972)에 기술된 것은 사실이다. 그러나 이 화합물들은 단지 혈관 치료제 펜톡시필린의 대사물질로서 유리 및 확인된다. 따라서 이 문헌중에는 이들의 약물학적 성질에 대한 아무런 데이타도 없다.

본 발명은 다음 일반식(1)의 비사날 디하이드록시알킬크산틴을 함유하는 약제에 관한 것이다.

상기식에서,

기 R¹, R²또는 R³중 하나는 탄소수가 4 내지 8이고 w, w-1 또는 w-1 w-2위치에 2개의 비시날 하이드록시 그룹을 함유하는 직쇄 알킬 그룹이고 : 다른 2개의 기는 R¹및 R³의 위치에서 탄소수 12이하의 적쇄 또는 측쇄알킬 그룹 및 R²의 위치에서 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이지만, 이들 2개의 알킬치환체중의 총탄소수는 최대로 14이다. 본원에서는, R¹또는R²가 탄소수 5 또는 6의 (w, w-1)-디하이드록시알킬기이고 2개의 알킬 치환기 R²및 R³또는 R¹및 R³가 함께 3 내지 6개의 탄소를 함유하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제가 바람직하다.

본 발명은 더욱 바람직하게 R³가 탄소수 4 내지 7의 (w, w-1)디하이드록시알킬 그룹 또는 4, 5-디하이드록시헥실 그룹이고 2개의 알킬기 R¹및 R²중 총 탄소수가 3 내지 7인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다. 이같은 약제중, 3-에틸-7-(5, 6-디하이드록시헥실)-1-프로필크산틴과 같은, R³가 5, 6-디하이드록시헥실기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제가 특히 차례로 바람직하다.

더욱 특히 본 발명은 그 자체를 투여하지는 않으나, 모약물형으로 투여하여 그로부터 앞서 정의한 치환기 R¹, R²및 R³를 가지는 기관지 경축억제활성이 있는 디하이드록시알킬크산틴이 유기체중에서 생체내 전환 되어야만 유리될 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유한다. 이와같은 목적을 위하여, 예를들면, 제조방법중 중간 생성물로서 아래와 같이 다루는 것들을 완전히 알킬화하는 경우, 일반식(Ⅳ)의 구조적 요소를 갖는 에폭사이드 및 특히 일반식(Ⅸ)의 구조적 요소를 가지는 아세탈이 적합하다.

또한, 본 발명은 기 R¹, R²또는 R³중 하나가 탄소수가 4 내지 8이고w, w-1 또는 w-1, w-2위치에 2개의 비시날 하이드록시 그룹을 함유하는 직쇄 알킬 그룹이고, 다른 2개의 기가 R¹및 R³위치에서 탄소수 12이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 및 R²위치에서 탄소수 4까지의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룸이나, 이 두 알킬 치환기중 총 탄소수가 최대 14이며 R¹이 4, 5-또는 5, 6-디하이드록시헥실기인 경우 R²및 R³둘다 메틸이 아닌, 일반식(Ⅰ)의 신규 비시날 디하이드록시알킬크산틴에 관한 것이다.

이와 관련하여, R¹또는 R²가 탄소수 5 또는 6의(w, w-1)-디하이드록시알킬기이고 2개의 알킬 치환기 R²및 R³또는 R¹및R³는 함께 3 내지 6개의 탄소를 함유하는 화합물, 및 R³가 탄소수 4 내지 7의(w, w-1)-디하이드록시알킬 그룹 또는 4, 5-디하이드록시헥실 그룹이고, 2개의 알킬기 R¹및 R²가 함께 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 화합물이 특히 적합하다. 나중에 언급한 화합물중에서 2개의 알킬기 R¹및 R²중 총탄소수가 3 내지 7인 7-(5, 6-디하이드록시헥실)-1, 3-디알킬크산틴, 예를들어, 3-에틸-7-(5, 6-디하이드록 시헥실)-1-프로필크산틴의 실제로는 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)에 따른 화합물이다.

또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)에 따른 비시날 디아히드록시알킬크산틴의 제조방법에 관한 것이다.

제조방법의 한 예는 다음 일반식(Ⅱ)의 크산틴으로부터 출발하며, a) 다음 일반식(Ⅱ)의 크산틴을 이의 올레핀계 이중결합상에서 적합한 산화제와, 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 구조적 요소를 갖는 신규한 에폭시 알킬크산틴을 수득한 다음, 이들 옥시란 환을 가수분해적으로 분해시켜 다음 일반식(Ⅴ)의 구조적 단위를 갖는 디하이드록시알킬크산틴을 형성시키거나 : b) 다음 일반식(Ⅱ)의 크산틴을 이의 올레핀계 이중결합상에서 통상적인 산화제로 디하이드록실화하여 다음 일반식(Ⅴ)의 구조적 요소를 갖는 디하이드록시 알킬크산틴을 직접 수득한 다음 R^1', R^2'및/또는 R^3'의 위치에 여전히 수소를 수반하는, 방법 a) 또는 b)에 따라 수득한 디올을 임의로는 염기성 시약의 존재하에 또는 이의 염 형태로 다음 일반식(Ⅵ)의 알킬화제로 알킬화시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조함을 특징으로 한다.

상기 일반식(Ⅱ)에서

기 R^1', R^2'또는 R^3'중 1개는 탄소수 4 내지 8의 다음 일반식(Ⅲ)의 (w-1)-또는(w-2)-알케닐 그룹이고 다른 2개의 치환기는 수소 또는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 알킬이며,

-(CH₂)_n-CH=CH-R⁴(Ⅲ)

상기 일반식(Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ)에서 R⁴는 수소 또는 메틸이고, 상기 일반식(Ⅵ)에서 X는 할로겐, 바람직하게 염소 또는 브룸, 또는 황산염 또는 인삼염 그룹이고 R⁵는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 알킬기이다.

이 방법중 출발물질로 사용한 일반식(Ⅱ)의 알케닐-, 모노알킬- 및 디알킬-알케닐 크산틴은 특히 독일 공개공보 제2,714,953호 및 제2,836,147호에 알려져 있다.

일반식(Ⅲ)에 따른 오레핀 측쇄의 에폭시화에 적합한 산화제는 예를들어 바람직하게 아세트산 무수물 및 이황화탄소 또는 사염화탄소중 신화크롬⁺⁶; 균질의 상 중 또는 성-전이 촉매작용을 가지는 2상계중 케톤(바람직하게 아세톤)존재하의 칼륨 퍼옥소모노황산염과 같은, 과산화물 그룹을 함유하는 화합물 ; 보르산 또는 이의 유도체 및 하이드로과산화물의 반응 용기로부터 유리하게 생선되는 퍼옥시보란 ; 트리페닐실릴 하이드로과산화물 ; 지방족 또는 방향족 카보니트릴(예 : 아세토니트릴 또는 벤조니트릴), 임의로 치환된 시안아미드 또는 이소시아네이트(예 : 페닐 이소시아네이트)와 같은 공-반응물 존재하의 과산화수소 ; 염기성제 또는, 바람직하게, 특히 텅스트산, 산화바나듐⁺⁵, 몰리브데늄 헥사카보닐 및 바나듐 또는 몰리브데늄 아세틸아세토네이트와 같은 촉매존재하의, 과산화수소 또는 알킬 또는 아르알킬 하이드로과산화물(예 : 3급-부틸 하이드로과산화물, 1-페닐에틸하이드로과산화물 및 쿠멘 하이드로과산화물) ; 및 특히 과포름산, 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 모노과말레산, 모노과숙신산, 과벤조산, 4-니트로과벤조산 및 바람직하게 3-클로로과벤조산 및 모노과프탈산과 같은 과카복실산이다.

과카복실산으로의 에폭시화(프릴레샤쥬반응/Prileschajew reaction)는 유리하게 반응물에 불활성이고 반응률에 상당한 효과를 나타내는 것으로 알려진 용매 또는 분배제중에서 진행시킨다. 과카복실산과 수소결합을 형성할 수 있는 용매는 일반적으로 반응률을 감소시키므로, 방향족 탄화수소(예 : 벤젠 또는 톨루엔) 및 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소)가 흔히 에테르(예 : 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 알콜, 에스테르 및 카복실산보다 더 바람직하다.

반응은 통산적으로 -10 내지 40℃, 바람직하게 실온에서 진행시키며, 반응시간은 수분 내지 수시간까지로 변한다.

과카복실산은 보통 유리형으로 반응에 사용하나, 상응하는 카복실산 및 과산화수소의 반응용기로부터 반응 혼합물 형태로도 생성된다. 트리플루오로과아세트산과 같은 강 카복실산의 과산을 사용할때, 반응중 생성된 카복실산과 초기에 형성된 에폭사이드와의 바람직하지 못한 2차적 반응을 억제하기 위하여, 이질계 중에서 진행시키거나 또는 완충물질(예 : 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 제2인산나트륨)을 가함으로써 산 농도를 저하시키는 것이 바람직하다.

그러나 일반식(Ⅳ)의 구조적 단위를 가지는 일반식(Ⅱ)에 따른 에폭시알킬크산틴은 또한, 하이포할러스산(예 : 치아염소산)을 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 따른 알케닐크산틴의 오레핀 이중결합에 가함으로써 수득할 수 있는, 상응하는 할로게노하이드린을 염기-촉매적 탈할로겐화수소화함으로써도 수득한다. 이 오레핀을 N-할로게노숙신이미드(예 : N-브로모숙신이미드) 또는 물 또는 물을 함유하는 용매의 혼합물중 클로라민 T와 반응시키면 할로게노하이드린이 된다. 염기성 탈할로겐화수소제는 보통 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 수산화물 또는 탄산염, 바람직하게 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 사용되나, 유기염기 또는 에틸렌옥사이드 또는 1, 2-에폭시프로판과 같은 다른 옥시란도 성공적으로 사용할 수 있다.

에폭시 알킬크산틴은 순수한 형태로 또는 더 진행시켜 조생성물로서 유리할 수 있다.

일반식(Ⅴ)의 구조적 요소를 가지는 비시날 디올을 생성하기 위한 에폭시알킬크산틴의 가수분해적 분리는, 유리하게 산촉매, 바람직하게 약한 친핵성산(예 : 황산, 과염소산 또는 p-툴루엔설폰산)또는 강산 양이온 교환수지(예 : Nafion-H)존재하의 20 내지 100℃, 바람직하게 실온에서 수신간 교반함으로써 수성매질중에서 진행시키는데, 필요하다면 용해도를 증가시키기 위하여 물과 혼화하는 유기용매(예 : 태트라하이드로푸란, 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르)를 수성 매질에 가한다. 그러나 원칙적으로 옥시란 환은 중성 또는 알칼리성 조건하에서 개열이 가능하다.

일반식(Ⅴ)의 구조적 단위로 특정되는 디하이드록시알킬크산틴을 생성시키기 위한 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 따른 알케닐크산틴의 직접적 비시날 디아히드록실화에 사용되는 통상적인 산화제에는 예를들어 포름산 또는 빙초산 존재하의 과산화수소, 염화크로밀, 과망간산칼륨, 과망간산트리페닐메틸포스포늄, 은 카복실레이트 또는 탈리움⁺¹카복실헤이트(예:탈리움⁺¹아세테이트)존재하의 요오드, 이산화 세렌, 산화 몰리브덴⁺⁶및 특히 사산화 오스뮴이 있다.

사산화오스뮴을 산화제로 사용할때, 이 산화제는 화학량론적 양 또는 이차적 산화제의 첨가와 함게 촉매량을 사용하는데, 이 이차적 산화제는 초기에 생성된 환상 에스테르(이 에스테르는 산화적 가수분해로써 디올을 생성한다)로부터 사산화오스뮴을 재생시킨다.

화학량론적 양의 사산화오스뮴을 사용한 오레핀 이중 결합의 비촉매적 디하이드록실화중에서, 반응은 유리하게 환원작용을 가지지 않는 용매, 바람직하게 에테르(예 : 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산)또는 탄화수소(예 : 벤젠, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산)중 0℃ 내지 독특한 용매의 비점, 바람직하게 실온에서 3급 아민(예 : 특히 피리딘 또는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 3-또는 4-피콜린)을 임의로 가하여 진행시키는데, 반응시간은 수분 내지 수시간일 수 있다. 이 방법중 중간물질로 생성되는 오스뮴⁺⁶에스테르 착화합물은 유리하게 환원적으로 가수분해하는데, 수성 또는 수성-알콜성 매질중 아황산 나트륨 또는 칼류 또는 중아황산 나트륨 또는 칼륨, 이황화수소, 수소화 알루미늄리튬 또는 카테콜 또는 알칼리성 만니톨 용액이 특히 유효하게 사용된다. 그러나 착화합물의 산화적 가수분해도 또한 가능한데, 이 경우에는 처음부터 디하이드록실화를 예를들어 과산화수소, 금속 염소산염(예 : 염소산나트륨 또는 칼륨 및, 특히 은 또는. 바륨), 과염소산나트륨, 산소, 과요오드산 또는 차아염소산나트륨 및, 특히 3급-부틸 하이드로과산화물 또는 트리아킬아민 N-옥사이드(예 : N-메틸모르폴린 N-옥사이드, 트리메틸아민 N-옥사이드 또는 트리에틸아민 N-옥사이드)와 같은 이차적 산화제의 존재중에서 촉매량의 사산화오스뮴으로 진행시키는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅵ)의 화합물로 디하이드록시알킬크산틴을 알킬화하는 것은 보통 반응물에 대해 불활성인 분배제 또는 용매중에서 진행시킨다. 쌍극성 비양자성 용매, 예를들어 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르산 트리아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤 또는 부타논이 특히 적합하다 ; 그러나 메탄올, 에틸렌 글리콜 및 이의 에테르, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 다양한 부탄올과 같은 알콜 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 ; 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소 ; 피리딘 또는 상기 언급한 용매의 혼합물 또는 이의 물과의 혼합물도 또한 사용될 수 있다.

반응은 유리하게 염기성 축합제 존재하에 진행시킨다. 이 목적을 위한 적절한 제의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 수산화물, 탄산염, 수소화물, 알콜레이트 또는 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민 또는 트리부틸아민), 4급 수산화 암모늄 또는 수산화 포스포늄 및 임의로 치환된 고정 암노늄 또는 포스포늄 그룹을 가지는 가교화된 수지와 같은 유기염기가 있다.

그러나 크산틴 유도체는 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속 또는 임의로 치환된 암모늄 또는 포스포늄 염과 같은 별도로 제조된 이의 염형태로 알킬화 반응에 직접 사용할 수도 있다. 더우기 디하이드록시알킬크산틴 및 이의 모노알킬화된 유도체는 상기 언급한 무기 축합제 존재하에서 및 또한 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속염의 형태로 하여, 소위 상-전이 촉매(예 : 3급 아민, 4금 암모늄염 또는 포스포늄염 또는 크라운에테르)의 보조작용으로, 바람직하게 상-전이 촉매작용 조건하의 2상계 중에서 쉽게 알킬화된다.

상기 기술한 과정으로써 알킬기를 유도하는데 있어서, 반응은 일반적으로 0 내지 각 경우마다 사용한 반응매질의 비점에서, 바람직하게 20 내지 130℃에서, 적절하다면 가압 또는 감압하, 그러나 보통은 대기압하에서 진행시키는데, 반응시간은 1시간미만 내지 수시간이 가능하다.

디하이드록시알킬크산틴에 2개의 알킬기가 유되되는 이 반응에 있어서, 동일하거나 또는 다른 치환기가 연속적으로 부착되거나 또는 2개의 유사한 알킬그룹이 단일 용기 반응중 중간 생성물의 유리없이 크산틴 골격에 부착될 수 있다.

마찬가지로 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 다른 제조방법은 다음 일반식(Ⅶ)의 크산틴을 임의로 염기성제의 존재하에 또는 이의 염형태로 하여 a) 다음 일반식(Ⅷ)의 알킬화제로써 다음 일반식(Ⅸ)의 구조적 요소를 가지는 신규 디알킬화된 또는 트리알킬화된 크산틴을 생성시킨 후 가수분해적으로 이의 1, 3-디옥소란환을 개열하고 R⁶-CO-R⁷을 분리하여 다음 일반식(Ⅴ)의 구조적 단위를 가지는 디하이드록시 알킬크산틴을 형성시키거나 또는 b) 다음 일반식(X)의 알킬화제로써 직접 일반식(Ⅴ)의 구조적 요소를 가지는 디하이드록시알킬크산틴을 생성시키고, 계속해서 방법 a) 또는 b)에 따라 수득한 모노알킬디하이드록시알킬크산틴(R^1", R^2"또는 R^3"위치에 여전히 수소 원자를 수반한다)을, 임의로 염기성제 존재하에 또는 이의 염형태로 하여 다음 일반식(Ⅵ)의 알킬화제와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키거나, 또는 방법 a)에 따라 제조된 일반식(Ⅸ)의 구조적요소를 가지는 디알킬화된 크산틴을 일반식(Ⅵ)의 화합물로 알킬화한후, 가수분해적으로 디옥소란 환을 개열하여 일반식(Ⅰ)의 디하이드록시알킬크산틴을 형성시킴을 특징으로 한다.

상기 일반식(Ⅶ)에서 치환기 R^1"내지 R^3"중 최대로 2개는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 알킬이고, 이 기중 최대로 2개는 수소이며 상기 일반식(Ⅷ)에서 알킬쇄는 총 탄소수가 4 내지 8이며 R⁵는 수소 또는 메틸이고 R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 바람직하게 탄소수 4까지의 저급알킬, 알킬부분에 2개 까지의 탄소원자를 가지는 페닐알킬 또는 임의로 치환된 페닐이며 X는 할로겐, 바람직하게 염소 또느 브롬, 또는 황산염 또는 인산염 그룹이고 상기 일반식(X)에서 알킬쇄는 총 탄소수 4 내지 8이며 R⁴및 X는 일반식(Ⅷ)에서와 같고 상기 일반식(Ⅵ)에서 X는 일반식(Ⅷ)에서와 같고 R⁵는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 알킬이다.

본 방법에서 출발물질로 사용된 일반식(Ⅶ)의 모노알킬크산틴 또는 디알킬크산틴 및 알빈식(Ⅷ) 및 (X)의 알킬화제는 대부분 알려져 있거나 또는 문헌에 알려진 방법으로 쉽게 제조할 수있다.

이와같이 일반식(Ⅷ)의 화합물은, 예를들어, 다음 일반식(XⅠ)의 트리올로부터 2개의 비시날 하이드록시 그룹을 알데하이드 또는 케톤과 또는 이의 아세탈과, 양자 촉매작용으로, 반응시킨후, 고립된 말단의 하이드록실 기능을 무기산 할로겐화물을 사용하여 할로겐으로 대치하거나 또는 유리하게 염기성체의 존재하에, 설포닐 또느 포스포닐 할로겐화물 또는 무수물로 에스테르화하여 수득하고, 계속해서 이로부터 1, 3-디옥소란 환을 가수분해하여 일반식(X)의 화합물을 제조한다.

다음 일반식(ⅩⅡ)의 알케닐 할로겐화물도 또한 일반식(Ⅷ) 및 (Ⅹ)의 화합물 제조중 출발물질로 제공되는데, 알케닐크산틴에서 기술한 바와같이 오레핀 이중 결합상에서 에폭시화한 후 옥시란 환을 산으로 가수 분해하거나 또는 1단계 반응으로 직접 일반식(Ⅹ)의 디하이드록시알킬 할로겐화물로 산화시킨후 이를, 적절하다면, 알데하이드 또는 케톤 또는 이의 아세탈로써 일반식(Ⅷ)의 1, 3-디옥소란으로 전환시킨다.

크산틴 유도체와 일반식(Ⅵ), (Ⅷ) 및 (Ⅹ)의 알킬화제의 반응은 유리하게 디하이드록시알킬크산틴 및 모노알킬디하이드록시알킬크산틴의 일반식(Ⅵ)의 화합물로써의 알킬화 방법에서 이미 자세히 기술된 반응 조건하에 진행시킨다. 그러나 만일 디하이드록시알킬기를 유도하기 위하여 일반식(Ⅹ)의 화합물을 사용한다면, 알킬쇄중 총 탄소수가 6 내지 8(R⁴가 수소인 경우) 이거나 또는 7 내지 8(R⁴가 메틸 그룹인 경우)인 것이 바람직한데, 왜냐하면 보다 짧은 쇄를 가지는 일반식(Ⅹ)의 디올이 알킬화 반응의 알칼리 조건하에서, 바람직한 알킬화 생성물의 수율에 현저한 감소를 야기시키는, 데트라하이드로푸란 유도체를 형성하는 독특한 경향이 있기 때문이다.

일반식(Ⅴ)의 구조적 단위로 특정되는 디하이드록시알킬크산틴을 생성시키기 위한 일반식(Ⅸ)의 구조적 요소를 가지는 일반식(Ⅷ)의 크산틴중 1, 3-디옥소란 환의 가수분해적 개열을 보통 수성 매질중에서, 유리하게 산(예 : 포름산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 황산, 과염소산, 인산, p-톨루엔설폰산) 또는 산 이온교환체(예 : Nafion-H)의 존재하에, 임의로 용해제(예 : 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 에틸렌 글리콜디메틸 에테르)를 가하여 20℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서, 바람직하게 50 내지 100℃에서 진행시키는데, 반응시간은 수분 내지 수시간이 가능하다. 100%까지의 물을 함유하는 습윤 실리카겔도 탈아세탈화에 사용될 수 있는 시약이며, 반응은 바람직하게 실온에서 임의로 할로겐화된 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 클로로포름)중에 진행시킨다.

디옥소란 환을 함유하는 일반식(Ⅸ)의 구조적 요소를 가지는 일반식(Ⅶ)의 크산틴을 제조하는 다른 방법은 일반식 R⁶-CO-R⁷의 카보닐 화합물을 일반식(Ⅳ)의 구조적 단위를 가지는 일반식(Ⅱ)에 따른 에폭시알 킬크산틴의 옥시란 환상에 가함을 특징으로 한다.

이 반응은 유리하게 산촉매 작용, 바람직하게 루이스산(예 : 삼불소화붕소, 염화아연⁺², 염화주석⁺⁴또는 황산동⁺²)존재하의 0 내지 60℃에서 진행시킨다. 그러나 4급 암모늄염(예 : 테트라에틸암모늄 할로겐화물)도 또한 부가반응에 촉매적으로 작용하여 환상 아세탈을 생성시킨다.

일반식(Ⅰ)의 비시날 디하이드록시알킬크산틴은 일반식(Ⅴ)에 다른 측쇄중 2개의 하이드록실그룹의 위치에 따라 1개 또는 2개의 비대칭성 탄소원자를 가지고 입체이성체의 형태로 존재할 수 있다. 이와같이 본 발명은 순수한 입체이성체 화합물 및 이의 환합물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제는 경구, 직장, 비경구적으로 또는 에어로졸로써 투여할 수 있다.

적합한 고체 또는 액체 제형의 예로는 활성 화합물의 서방출성 제형뿐만 아니라 과립제, 산제, 정제, 코팅정, (마이크로)캅셀제, 좌제, 시럽제, 유탁액, 현탁액, 에어로졸, 점적제 또는 주사용 용액이 있으며, 이의 제조에는 부형제, 봉해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 활탁제 또는 환화제와 같은 보조제, 방향성 물질, 감미제, 또는 용해제가 사용된다. 빈번히 사용되는 보조제의 예에는 유당, 만니톨 및 다른 서당, 탈크, 락트알부민, 젤라틴, 전분, 셀루로즈 및 이의 유도체, 동물 및 식물유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용해(예 : 멸균수)가 있다.

제형은 바람직하게 용량 단위로써 생산 및 투여하는데, 각 단위는 일반식(Ⅰ)에 따른 활성물질 특이량을 함유한다. 이 용량은 고정된 용량단위(정제, 캅셀 및 좌제)인 경우 1,000mg까지 가능하나, 바람직하게는 50 내지 300mg이며, 바이알 형태의 주사용 용액인 경우는 200mg까지 가능하나 바람직하게는 20 내지 100mg이다.

기관지 폐쇄로 고통을 받는 성인 환자의 치료를 위하여, 인체중 일반식(Ⅰ)의 화합물의 효과에 따라 매일 경구적으로는 활성 화합물 100 내지 500mg, 바람직하게 200 내지 300mg을 투여하고, 정맥내로는 20 내지 150mg, 바람직하게는 40 내지 80mg을 투여한다. 그러나 특정한 조건에서는 보다 많거나 또는 적은 1일 용량이 적합하다. 1일 용량 투여는 단일 용량단위 또는 수개의 보다 적은 용량단위의 형태로 단일 투여하거나 또는 특정한 간격마다 분할한 용량을 여러번 투여한다.

상기 언급한 제형의 제조에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 크산틴 유도체는 예를들어 항알레르기제 및 진해제, 거담제, 진정제, 말초 혈관치료제, 항히스타민 및 다른 기관지 경축 억제제(예 : β₂-교감신경 흥분제 또는 부교감신경억제재)와 같은 다른 적합한 활성 화합물과 함게 제형할 수 있다.

[실시예]

다음에 기술하는 모든 화합물의 구조는 원소분석 및 IR 및¹H NMR 스팩트럼으로 확인되었다.

[실시예 Ⅰ]

3-에틸-7-(5, 6-디하이드록시헥실)-1-프로필크산틴

a)Ⅰ-하이드록시-5, 6-이소프로필리덴디옥시헥산

98% 황산 3ml를 실온에서 1, 2, 6-헥산트리올 (순도 97%)830g 및 2, 2-디메톡시프로판(순도 98%)828ml의 혼합물에 5분간에 걸쳐 적가한다. 25℃에서 1시간 더 교반한 후, 탄산칼률 30g을 가하고, 혼합물을 1시간더 교반하여 10cm 충진된 컬럼상에서 진공증류시킨다.

수율 : 897g(이론치의 86%)

비점(0.5밀리바) : 83 내지 87℃

굴절률 n_D ²⁰=1.4452

b) 1-클로로-5, 6-이소프로필리덴디옥시헥산

티오닐 클로라이드 77ml를 5 내지 7℃내부 온도에서 톨루엔 1,300ml 중 1-하이드록시-5, 6-이소프로필리덴디옥시헥산 176.4g 및 트리에틸아민 155ml의 용액에 3시간에 걸쳐 교반하면서 적가한다. 20 내지 25℃에서 반시간 더 교반한 후, 혼합물을 70℃에서 SO₂발생이 끝난때까지(약 4시간) 가열한다. 혼합물을 냉각하고 분리된 침전물을 흡인여과한다. 톨루엔 100ml로 세척한 후, 톨루엔층을 합하여 중성이 될때까지 세척하고 감압하에 건조 및 증발시킨다. 탄산 칼률 15g을 잔류물에 가하고 충진된 컬럼상에서 진공 증류시킨다.

슈율 : 149.6g(이론치의 77.6%)

비점(0.15밀리바) : 48 내지 50℃

굴절률

=1.4482

c) 3-에틸-7-(5, 6-이소프로필라덴디옥시헥실)크산틴

디메틸포름아미드 3ℓ중 3-에틸크산틴 360.4g, 1-클로로-5, 6-이소프로필리덴디옥시헥산 40.2g 및 탄산칼륨 284.7g의 혼합물을 교반하면서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 감압하에 현탁액을 증발시킨후, 잔류물을 2N 수산화나트륨용액 1.1ℓ에 녹이고 메틸렌 클로라이드로 철저히 추출한다. 합한 메틸렌 클롤라이드층을 2N 수산화나트륨 용액으로 다시 세척한 후 중성이 될때까지 물로 세척하여, 감압하에 건조 및 증발시킨다. 조(粗)3-에틸-1, 7-비스(5, 6-이소프로필리덴디옥시헥실)크산틴 94.5g이 이 부생성물로서 수득된다. 수산화나트륨으로 알칼리성인, 혼합한 수층을 교반하면서 pH10이 될때까지 실온에서 33% 황산으로 적가 처리한다. 침전물을 흡인여과하고 세척하여 중성으로 한후, 진공중 100℃에서 건조시킨다.

수율 : 508g(이론치의 75.5%)

융점 : 123 내지 124℃

C₁₆h₂₄N₄0₄(분자량=336.4)

원소분석 : 계산치 : C ; 57.13%, H ; 7.19%, N ; 16.66%

d) 3-에틸-7-(5, 6-디하이드록시헥실)-1-프로필크산틴

디메틸포름아미드 1.5ℓ중 3-에틸-7-(5, 6-이소프로필리덴디옥시헥실)크산틴 336.4g, 11-브로모프로판 151g 및 탄산칼률 138g을 70℃ 내부 온도에서 48시간 교반한다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 녹이고 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척하고 중화 및 건조시킨 메틸렌클로라이드층을 증발시킨다. 잔류물을 pH 0.5 및 100℃에서 황산 1ℓ중에 2시간동안 가열한다. 냉각한후, 혼합물을 중화하여 감압하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌클로라이드에 녹인다. 메틸렌클로라이드층을 묽은 수산화나트륨용액 및 물로 세척하고 감압하에 건조 및 중발시킨다.

조 생성물을 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 재결정한다.

수율 : 259g(이론치의 76.5%)

융점 : 96 내지 98℃

C₁₆H₂₆N₄0₄(분자량=338.4)

원소분석 : 계산치 : C ; 56.79%, H ; 7.74%, N ; 16.56%

[실시예 2]

1, 3-디에틸-7-(5, 6-디하이드록시헥실)크산틴

A) 1, 3-디에틸크산틴 62.5g, 1-클로로-5, 6-이소프로필리덴디옥시핵산 62.7g, 탄산칼륨 42.7g 및 디메틸 포름아미드 45ml의 혼합물은 120℃에서 10시간 교반한다. 감압하에서 증발시킨후, 잔류물을 1N수산화나트륨 용액 300ml에 녹이고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척한후, 중성으로 세척하고 감압하에서 건조 및 증발시킨다.

조 생성물을 박층 증발기중에서 0.027밀리바 및 130 내지 150℃의 욕온도에서 증류시키면 107.2g이 수득된다.

1, 3-디에틸-7-(5, 6-이소프로필리덴디옥시헥실)크산틴

후자를 메탄올 1.4ℓ 및 물 350ml에 녹이고, 과염소산(70%) 1.5ml를 가한후, 70℃에서 1시간 교반한다.

실온으로 냉각한후, 혼합물을 중탄산 나트륨 용액으로 중화하고 감압하에서 증발건조 시킨다. 잔류물을 메탄렌 클로라이드 1.5ℓ로 추출물을 증발시킨다. 조 생성물 92.5g(이론치의 95%)이 수득되는데, 메틸렌 클로라이드.1 디에틸 에테르(용량비 2 : 3)로부터 2번 재결정한후 1, 3-디에틸-7-(5, 6-디하이드록시헥실)크산틴이 생성되며 박층 크로마토그라피로 정제한다.

수율 : 81.7g(이론치의 83.9%)

융점 : 94 내지 95℃

C₁₅H₂₄N₄O₄(분자량=324.4)

원소분석 : 계산치 : C ; 55,54% H ; 7.46% N ; 17.27%

B) 상기 생성물은 또한 다음 구조식의 1, 3-디에틸-7-(5, 6-에폭시헥실) 크산틴(융점 : 58 내지 59℃)을 가수분해하여 실시예 3과 유사한 방법으로 수득한다.

C) 동일한 화합물을 또한 다음 구조식의 1, 3-디에틸-7-(5-헥세닐)크산틴을 사산화 오스뮴으로 하아드록실화하여 수득한다 :

디에틸 에테르 11ml중 1, 3-디에틸-7-(5-헥세닐)크산틴 0.73g을 실온에서 디에틸 에테르 11ml중 사산화 오스뮴 0.65g에 교반하면서 5분 내로 적가한다.

빔새 방치한후, 침전물(1.2g)을 흡인 여과한다. 이를 환류하에서 물 55ml, 에탄올 15ml 및 아황산나트륨 7수화물 11.2g의 혼합물중에 3시간 동안 교반한다. 냉각한후, 형성된 침전물을 분리하고 여액을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 층을 감압 하에서 건조 및 증발시킨 후, 조생성물 0.6g이 수득되는 데, 디에틸 에테르로 부터 재결정한 후 1, 3-디에틸-7-(5, 6-디하이드록시헥실)크산틴이 1수화물 로서 생성된다.

수율 : 0.47g(이론치의 57.7%)

융점 : 77내지 78℃(1수화물)

C₁₅H₂₄O₄·H20(MW=342.4)

원소분석 : 계산치 : C ; 52.62%, H ; 7.65% N ; 16.36%

[실시예 3]

1. 3-디메틸-7-(5, 6-디하이드록시헥실)크산틴

a) 1, 3-디메틸-7-(5, 6-에폭시핵실)크산틴

클로로포름 700ml 중, 1, 3-디메틸-7-(5-헥세닐)크산틴 31g 및 m-클로로과벤조산(순도 70%)34.9g의 용액을 실온에서 48시간 교반한다. 혼합물을 전분-요오드 시험지 반응이 음성이될 때 까지 10%아디티온산 나트륨 용액으로 진탕하고, 중탄산 나트륨 용액으로 세척한 후 물로 세척하여 중화한다. 감압하에 건조 및 증발시킨다.

조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피(이동상 : 메틸렌 클로라이드/아세톤, 용량비 7/3)하고, 석유 에테르로 부터 재결정하여 정제한다.

수율 : 20.8g(이론치의 63.2%)

융점 : 59내지 60℃

C₁₃H₁₈N₄O₃(분자량=278.3)

원소분석 : 계산치 : C ; 56.10%, H ; 6.52%, N ; 20.13%

b) 1, 3-디메틸-7-(5, 6-디하이드록시헥실)크산틴

과염소산(70%) 0.24ml를 실온에서 에틸랜글리콜 디메틸에테르 및 물의 혼합물(용량비 3: 2) 280ml 중 1, 3-디메틸-7-(5, 6-에폭시헥실)크산틴 3.6g의 용액에 교반하면서 5분 내로 적가한다. 실온에서 16시간 교반한 후, 혼합물을 중탕산 나트륨 용액으로 중화하고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그라피(이동상 : 클로로포름/에탄올, 용량비 8/2)하고 에틸 아세테이트로 부터 재결정하 정제한다.

슈율 : 3g(이론치의 78.3%)

융점 : 98내지 100℃

C₁₃H₁₀N₄0₄(분자량=296.3)

원소분석 : 계산치 : C ; 52.69%, H ; 6.80%, N ; 18.91%

실시예2 c)와 유사한 1, 3-디메틸-7-(5-헥세닐)크산틴과 사산화 오스뮴의 반응 및 실시예1 또는 2 A)에 따라서 1-클로로-5, 6-이소프로필리덴디옥시헥산으로 1, 3-디메틸크산틴을 알킬화 한 후 잇따른 디옥소란환의 산가수분해는 둘 다 동일한 화합물을 생성시킨다.

[실시예 4]

1, 3-디부틸-7-(3, 4-디하이드록시부틸)크산틴

a) 1, 3-디부틸-7-(3, 4-에폭시부틸)크산틴

m-클로로과벤조산(순도 70%) 39.4g을 클로로포름 900ml 중 1, 3-디부틸-7-(3-부테닐)크산틴 42.7g의 용액에 교반하면서 15분내에 가 한다. 실온에서 27시간 교반한 후, 혼합물을 10%아디티온산 나트륨 용액, 중탄산 나트륨 포화용액 및 물로 세척하고, 감압하에서 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 메틸렌 클로라이드/아세톤(7 : 3, V : V)의 혼합물로 크로마토그라피하고 석유 에테르로 부터 재결정 한다.

수율 : 19g(이론치의 42.4%)

융점 : 52내지 53℃

C₁₇H₂₆N₄O₃(분자량=334.4)

원소분석 : 계산치 : C ; 61.06%, H ; 7.84%, N ; 16.75%

b) 1, 3-디부틸-7-(3, 4-디하이드록시부틸)크산틴

과염소산(70%) 0.4ml를 실온에서 에틸랜글리콜 디메틸에테르/물(용량비 3 : 2)의 혼합물 300ml 중 1, 3-디부틸-7-(3, 4-에폭시부틸)크산틴 7g의 용액에 교반하며 5분 내로 적가한다. 실온에서 45시간 교반한후, 혼합물은 중탄산 나트륨으로 중화하고 용액을 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 실리카겔 상에서 클로로포름 및 에탄올(용량비 8 : 2)의 혼합물을 이동상으로 하여 컬럼 크로마토그라피하고 메틸렌 클로라이드/석유 에테르로 부터 재결정 하여 정제한다.

수율 : 4.8g(이론치의 65%)

융점 : 92내지 93℃

C₁₇H₂₈N₄O₄(분자량=352.4)

원소분석 : 계산치 : C ; 57.94%, H ; 8.00%, N ; 15.90%

한편, 이 디올은 실시예2 c)와 유사하게 1, 3-디부틸-7-(3-부테닐)크산틴을 사산화 오스뮴으로 1단계 산화 하거나 또는 실시예1과 유사하게 1, 3-디부틸크산틴을 문헌 (예 : Tetrahedron 34(1978), pages 2, 873-2, 878)에 알려진 1-할로게노-3, 4-이소프로필리덴디옥시부탄으로 알킬화 한 후 디옥소탄 환을 산가수 분해하여 수득할 수 있다.

[실시예 5]

1. 3-디에틸-7-(6, 7-디하이드록시헵틸)크산틴

a) 1-브로모-6, 7-에폭시헵탄

1-브로모-6-헵텐 37.3g을 실온 및 질소기류 하에서 메틸랜 클로라이드 300ml 중 m-클로과벤조산(순도 85%) 50g에 교반하며 40분 내로 적가한다.

밤새 방치한 후, 침전물은 흡인 여과하고 여액을 10% Na₂S₂0₄용액, 중탄산 나트륨 포화용액 및 물로 새척하여(건조후) 감압하에 증발시킨다. 조 1-브로모-6, 7-에폭시헵탄 42.2g을 수득한다.

b) 1-브로모-6, 7-디하이드록시헵탄

1-브로모-6, 7-에폭시헵탄 42g을 실온에서 테트라하이드로푸란 400ml 및 물 235ml의, 과염소산 으로써 pH를 2로 조절 한, 혼합물에 유입한다. 실온에서 8시간 교반한 후, 혼합물을 중화하고, 감압하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용매를 제거한 후, 조 1-브로모-6, 7-디하이드록시-햅탄 41.5g을 수득한다.

c) 1-브로모-6, 7-이소프로필리덴디옥시헵탄

농황산 0.1ml를 실온에서 아세톤 100ml중 1-브로모-6, 7-디하이드록시헵탄 41g 및 2, 2-디멕톡시프로판 22,2g에 질소기류하에 교반하면서 가한다. 4시간 후, 중탄산 나트륨 0.6g을 가한다. 1시간 더 교반한 후, 고체를 여과하여 여액을 감압하에 증발시키고 잔류물을 분별 진공 증류 시킨다.

수율 : 38g(이론치의 77.9%)

비점(0.4밀리바) : 73내지 76℃

굴절률 n_D ²⁰=1.4656

d) 1, 3-디에틸-7-(6, 7-디하이드록시헵틸)크산틴

디메틸포름아미드 100ml 중 1, 3-디에틸크산틴 13.9g, 1-브로모-6, 7-이소프로필리덴디옥시헵탄 18g 및 탄산 칼륨 9.5g을 교반하면서 100℃에서 7시간 가열한다. 감압하 에서 증발시킨 후, 묽은 수산화 나트륨 용액을 잔류물에 가하고 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 층을 물로 세척하여, 건조 및 증발 시킨다. 잔류물을 0.01밀리바 및 100 내지 115℃의 욕온도에서 벌브-튜브장치 중에 증류한다.

1, 3-디에틸-7-(6, 7-이소프로필리덴디옥시헵틸)크산틴 17g이 수득되는 데pH 0.5에서 황산 70ml 중에 녹이고 환류하에서 2시간 가열한다. 냉각한 후, 혼합물을 중화하여 감압하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로 부터 재결정한다.

수율 : 13.8g(이론치의 61.1%)

융점 : 105℃

원소분석 : C₁₆H₂₆N₄O₄(분자량=338.4)

계산치 : C ; 56.79, H ; 7.74, N ; 16.56%

실측치 : C ; 56.83, H ; 7.70, N ; 16.67%

단계 b)에서 제조된 1-브로모-6, 7-디하이드록시헵탄도 또한, 디옥소란 유도체를 생성시키기 위한 2, 2-디멕톡시프로판과의 전단계 반응 없이, 단계 d)중 1, 3-디에틸크산틴의 알킬화에 직접 사용할 수 있다.

[실시예 6]

3, 7-디에틸-1-(4, 5-디하이드록시헥실)크산틴

a) 1-클로로-4-헥센

CI-(CH₂)₃-CH=CH-CH₃

티오닐 클로라이드 476g (4몰)을 적하 펀넬로 부터 피리딘 400ml중 4-헥센-1-올(Organic Syntheses,) Vol. 55, pages 62 et seq.) 300g(3.3물)의 용액에, 반응 온도가 55℃를 초과하지 않도록 교반 및 얼음 중에 냉각하면서, 가한다. 혼합물을 80℃에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 서서히 냉각하고 물을 가하여, 디에틸 에트르로 수 차례 추출한다. 합한 에테르 추출물을 중탄산 나트륨 포화 용액으로 진탕하여 추출하고, 물로 세척하여 중성으로 한 후, 황산 나트륨 상에서 건조 시키고 표준압하에 증발시킨다. 잔류물을 감압하에서 분별 증류하여 1-클로로-4-헥센을 수득하는 데, 가스 크로마토그라피로 정제한다.

수율 : 196.2g(이론치의 50.1%)

비점(140밀리바) : 80℃

굴절률 n_D ²¹=1.4400

b)3, 7-디에틸-1-(4, 5-디하이드록시헥실)크산틴

디에틸포름아미드 600ml중 3, 7-디에틸크산틴 20.8g(0.1몰), 탄산 칼륨 15.2g(0.11몰) 및 1-클로로-4-헥센 13.0g(0.11몰)을 100℃에서 18시간 교반한다. 냉각한 후, 혼합물을 여과하여 여액을 감압하에 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 녹인다. 미반응의 3, 7-디에틸크산틴을 1N 수산화 나트륨 용액으로 진탕 추출하여 제거하고, 유기층을 물로 세척하여 중성으로 한 후, 황산 나트륨 상에서 검조시키고 용매를 회전 증발기 중에서 증류한다. 증발기로 부터 고체 잔유물을 건조시킨 후, 다음 구조식의 조 3, 7-디에틸-1-(4-헥세닐)크산틴 27.5g(이론치의 94.7%)을 수득한다.

이 화합물을 클로로포름 350ml 중에 용해하고 3-클로로과벤조산(순도 85%) 23.1g(0.114몰)을 가한 후, 질소 기류하의 실온에서 48시간 교반한다. 혼합물을 우선 10%의 아디티온산 나트륨 용액으로 요오드-전분 반응이 소실될 때 까지 진탕하여 추출한 후 10%의 중탄산 나트륨 용액으로 진탕 추출하고, 용액을 중성 및 염이 유리될 때 까지 물로 세척하여 감압하에 건조 및 증발시킨다. 다음 구조식의 조 3, 7-디에틸-1-(4, 5-에폭시헥실)크산틴 29.0g(이론치의 100%)을 수득한다.

이 화합물을 테트라하이드로푸란 150ml 및 물 100ml로 이루어진 용매 혼합물에 넣고 과염소산 (70%) 0.46ml를 가한 후, 실온에서 90시간 교반한다. 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 용액으로 중화하고, 용매를 감암하에 증류시킨 후 잔류물을 클로로포름 이동상의 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 결정성 생성물 26.4g(이론치의 86%)이 생성되는 데, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 부터 재결정하고 박층 크로마토그라피로써 거의 정제된다.

수율 : 21.5g(이론치의 70%)

융점 : 91내지 93℃

원소분석 : C₁₅H₂₄N₄O₄(분자량=324.4)

계산치 : C ; 55.54, H ; 7.46 N ; 17.27%

실측치 : C ; 55.54, H ; 7.59, N ; 16.97%

실시예2 c)와 유사한 방법으로 디에틸-1-(4-헥세닐)크산틴을 사산화 오스뮴으로 1단계 산화 함으로써 동일한 화합물을 수득한다.

[실시예 7]

3-부틸-1-(4, 5-디하이드록시펜틸)-7-메틸크산틴

디메틸포름 아미드 500ml 중 3-부틸-7-메틸크산틴 33.3g(0.15몰), 1-브로모-4-펜텐 24.3g(0.16몰) 및 탄산 칼륨 22.1g(0.16몰)을 교반하면서 100℃에서 15시간 가열한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 녹이고 여과한 후, 여액을 1N 수산화 나트륨 용액으로 진탕 추출한다. 유기층을 물로 세척하여 중성으로 하고 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 회전 증발기 중에서 제거한다. 다음 구조식의 조 결정성 3-부틸-7-메틸-1-(4-펜테닐)크산틴 42.2g(이론치의 97%)이 생성된다.

이 화합물을 클로로포름 550ml에 용해하고, 3-크로로과벤조산 (순도 85%) 35.6g(0.175몰)을 가한 후 이 혼합물을 질소 기류로 보호한 후 실온에서 67시간 교반한다. 요오드-전분 반응이 소실될 때 까지 10% 아디티온산 나트륨 용액으로 진탕하여 추출하고, 우선 10%중탄산 나트륨 용액으로 다음에는 물로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시키면 다음 구조식의 조 3-부틸-1-(4, 5-에폭시펜틸)-7-메틸크산틴 37.7g(이론치의 84.7%)이 생성된다.

이 화합물은 중간 정제과정 없이 이의 옥시란 환을 가수분해적 개열시킨다. 이 목적을 위하여, 에폭사이드 37.7g을 테트라하이드로푸란 200ml 및 물 135ml의 혼합물에 용해하고 과염소산(70%) 0.61ml를 실온에서 교반하면서 약 10분 내로 적가한다. 실온에서 14시간 교반한 후, 혼합물을 중탄산 나트륨 포화용액으로 중화하고 감압하에 증발시킨다. 잔류하는 오일성 조생성물(이론치의 100%)을 클로로포름/메탄올(용량비 10/1)을 용출제로 사용한 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피 하고, 계속해서 비점에서 석유 에테르를 혼탁해 질 때가지 가하며 에틸 아세테이트로 부터 재결정하여 정제한다.

수율 : 29.2g(이론치의 73.2%)

융점 : 76내지 78℃

원소분석 : C₁₅H₂₄N₄O(분자량=324.4)

계산치 : C ; 55.54, H ; 7.46 N ; 17.27%

실측치 : C ; 55.38, H ; 7.45, N ; 17.62%

실시예2 c)와 유사한 방법으로 3-부틸-7-메틸-1-(4-펜테닐)크산틴의 C=C 이중결합을 사산화 오스뮴으로 직접 디하이드록실화 함으로써 동일한 화합물을 수득한다.

[실시예 8]

1, 7-디에틸-3-(5, 6-디하이드록시헥실)크산틴

a) 1, 7-디에틸크산틴

빙초산1,500ml 중 3-벤질-1, 7-디에틸크산틴(융점 119℃) 18g을 80℃ 및 3.4바에서 47시간 진탕하면서 2.5g의 10% 팔라듐/활성탄 존재하에 수소 첨가 시킨다. 냉각한 후, 촉매를 여과하는 동안 혼합물을 진소기류로 보호하고 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 250ml 및 1N 수산화 나트륨 용액 100ml의 혼합물에 용해한다. 메틸렌 클로라이드 층을 1N 수산화 나트륨 용액으로 재 세척한 후, 합한 수성층을 교반하면서 33% 황산을 적가하여 pH6으로 조절한다. 생성된 침전물을 중성으로 세척하고 건조시킨 후, 1, 7-디에틸크산틴 8.1g(이론치의 64.5%)을 수득한다.

융점 : 204내지 205℃

3-벤질-1, 7-디에킬크산틴 4.6g을 메틸렌 클로라이드 층으로 부터 회수한다.

b) 1,7-디에틸-3-(5, 6-디하이드록시핵실)크산틴

1, 7-디에킬크산틴 7g, 1-클로로-5, 6-이소프로필리덴디옥시헥산 7.2g 탄산칼륨 5g및 디메틸포름 아미드 50ml의 혼합물을 120℃에서 8시간 교반한다. 감압하에서 증발시킨 후, 잔류물을 1N 수산화 나트륨 용액50ml에 녹이고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 묽은 수산화 나트륨 용액으로 재 세척하고, 중성으로 세척하여 감압하에 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 박층증발기 중 0.01내지 0.02밀리바 및 120내지 150℃욕온도에서 증류하여 1, 7-디에틸-3-(5, 6-이소프로필리덴디옥시헥실)크산틴 11.5g을 수득한다. 이들 메탄올 325ml 및 물 80ml에 녹이고, 과염소산(70%) 0.4ml를 첨가한 후, 70℃에서 1시간 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 중탄산 나트륨 용액으로 중화하고 감압하에 증발 건조 시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 200ml에 녹이고 추출물을 증발 시킨다.

잔류물을 메틸렌 클로라이드/에탄올(용량비 8/2)을 이동상으로 한 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하고 계속해서 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로 부터 재결정하여 정제한다.

수율 : 7.9g(이론치의 72.5%)

융점 : 115내지 116℃

원소분석 : C₁₅H₁₄N₄O₄(분자량=324.4)

계산치 : C ; 55.54, H ; 7.46, N ; 17.27%

실측치 : C ; 55.37, H ; 7.51, N ; 17.08%

이 디올은 또한 실시예2 c)와 유사한 방법으로 1, 7-디에틸-3-(5-헥세닐)크산틴과 4산화 오스뮴의 반응으로써 또는 실시예 3, 4 및 7과 유사한 방법으로 앞의 크산틴 화합물을 에폭시화 한 후 이 에폭사이드 환을 산 가수분해 함으로써 수득한다.

[실시예 9]

7-(2, 3-디하이드록시부틸)-1, 3-디프로필크산틴

a) 1-클로로-2, 3-에폭시부탄

크로틸 클로라이드(순도 97%) 93.4g을 얼음 중에 냉각하는 동안 클로로포름 1.5 ℓ중 3-클로로과벤조산(순도 85%) 244g의 용액에 교반하면서 1시간 내로 적가한다. 실온에서 70시간 더 교반한 후, 침전물을 흡인여과하고 여액을 10% 아디틴온산 나트륨 용액(전분-요오드 반응이 음성이 될 때 까지 세척함), 중탄산 나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 용액을 충진된 컬럼 상에서 분별 증류한다.

수율 : 58g(이론치의 54.3%)

비점(133밀리바) : 70내지 73℃

굴절률 n_D ²⁰=1.4327

원소분석 : C4H₇CIO (분자량=106.55)

계산치 : C ; 45.09, H ; 6.62, N ; 33.27%

실측치 : C ; 45.28, H ; 6.78, N ; 33.30%

b) 1-클로로-2, 3-디하이드록시부탄

1-클로로-2, 3-에폭시부탄 57g 을 물 500ml, 테트라하이드로푸란 800ml 및 과염소산(70%) 1.2ml의 혼합물 중에 실온에서 7일간 교반한다. 중탄산 나트륨 용액으로 중화한 후, 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고 잔류물을 디에틸 에테르 2ℓ에 녹인다. 에테르성 용액을 감압하에 건조 및 증발시킨다.

수율 : 54g(이론치의 81%)

c) 1-클로로-2, 3-이소프로필리덴디옥시부탄

과염소산(70%) 1ml를 아세톤 50ml 및 2, 2-디메톡시프로판 71g중 1-클로로-2, 3-디하이드록시부탄 53g의 용액에 질소기류하 실온에서 교반하면서 6분 내로 적가한다. 실온에서 1시간 더 교반한 후, 중탄산 나트륨 미세분말 5g을 가하여 혼합물을 반시간 교반하고, 여과하여 여액을 충진된 컬럼 상에서 증류한다.

수율 : 36.8g(이론치의 52.5%)

비점(6.5밀리바) : 49내지 53℃

d) 7-(2, 3-디하이드록시부틸)-1, 3-디프로필크산틴

1,3-디프로필크산틴 47.2g,1-클로로-2,3-이소프로필리덴디옥시부탄 33.6, 탄산 칼륨 28.2g 및 디메틸포름 아미드 300ml의 혼합물을 120℃에서 8시간 교반한다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 1N 수산화 나트륨 용액 250ml 및 메틸렌 클로라이드 500ml에 녹인다. 수성측을 메틸렌 클로라이드로 재 세척한후, 합한 메틸렌 클로라이드 층을 1N 수산화 나트륨 용액 및 물로 세척하고, 감압하에 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 0.03내지 0.07밀리바 및 90℃의 욕온도에서 벌브-튜브 장치 중에 증류한다. 다음 구조식의7-(2, 3-이소프로필리덴디옥시부틸)-1, 3-디프로필크산틴(반응한 1, 3-디프로필크산틴에 대한 이론치의 91.5%) 26.8g을 수득한다.

이 화합물을 테트라하이드로푸란 700ml, 물 100ml 및 과염소산(70%) 0.8ml의 혼합물 중에 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 중탄산 나트륨 용액으로 중화한 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 800ml에 녹이고, 이 용액을 감압하에 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로 부터 재결정하여 정제한다.

수율 : 20.9g(이론치의 87.6%)

융점 : 99내지 101℃

원소분석 : C₁₅H₂₄N₄O₄(분자량=324.39)

계산치 : C ; 55.54, H ; 7.46, N ; 17.27%

실측치 : C : 55.49, H ; 7.49, N ; 17.18%

앞서 언급한 화합물들 및 유사한 방법으로 제조된 화합물들은 다음 표1에서 설명된다.

[표 1]

일반식 (Ⅰ)에 따른 화합물

[표 2]

일반식(Ⅳ)의 구조적 요소를 가지는 중간 생성물

(기 R¹, R²및 R³의 배열은 일반식 (1)에서와 같다)

[표 3]

일반식(Ⅸ)의 구조적 요소를 가지는 중간 생성물

(R⁶=CH₃; R⁴,R⁷및 n : 표 참조 ; R¹, R²및 R³의 배열은 일반식(Ⅰ)에서와 같다)

* 박층 증발기.

[실시예 52]

약제 제형 : 1,000 개의 코팅정제를 제조하기 위하여 3-에틸-7-(5, 6-디하이드록시헥실)-1-프로필크산틴(실시예 1에 따른 화합물)100g, 유당 20g, 옥수수전분 30g, 탈크 8.5g, 콜로이드성 실릭산 0.5g 및 마그네슘 스테아레이트 1g을 혼합하고 중량 160mg의 정제 핵으로 압축한 후, 서당40g, 탈크 23.5g 및 매우 소량의 왁스로 된 코팅 혼합물로 처리하고, 이산화 티탄 및 아라비아 고무를 가하여 각 코팅 정제의 최종중량이 225mg이 되도록 한다.

[실시예 53]

약제 제형 : 1,000개의 코팅 정제를 제조하기 위하여 3-에틸-7-(5, 6-이소프로필리덴디옥시헥실)-1-프로필크산틴(실시예 1로 부터)111.8g, 유당20g, 옥수수전분30g, 탈크8.5g, 콜로이드성. 실릭산0.5g 및 마그네슘 스테아레이트1g을 혼합하고 중량171.8mg의 정제핵으로 압축한 후, 서당40g, 탈크23.5g 및 매우 소량의 왁스로된 코팅혼합물로 처리하고, 이산화티탄 및 아라비아 고무를 가하여 각 코팅정제의 최종 중량이 240mg이 되도록 한다.

[실시예 54]

약제 제형 : 1,000개의 코팅 정제를 제조하기 위하여 1, 3-디에틸-7-(5, 6-에폭시헥실)크산틴(실시예 2B 로부터)100g, 유당20g, 옥수수전분30g, 탈크8.5g, 콜로이드성 실릭산0.5g 및 마그네슘 스테아레이트1g을 혼합하고 중량 160mg의 정제 헥으로 압축한 후, 서당40g, 탈크23.5g 및 매우 소량의 왁스로 된 코팅 혼합물로 처리하고, 이산화티탄 및 아리비아 고무를 가하여 각 코팅 정제의 최종 중량이 225mg이 되도록 한다.

약물학적 시험 및 결과

1. 기관지 경축억제 작용

본 발명에 따른 화합물을, 표준 치료제인 테오필린-에틸렌디아민 및 이미 알려진 2개의 2, 3-디하이드록시 프로필 화합물, 즉 디필린[7-(2, 3-디하이드록시프로필)-1, 3-디메틸크산틴]및 7-(2, 3-디하이드록시프로필)-1, 3-디프로필크산틴과 비교하여, H. konzett 및 R, Rossler가 기술한 실험 방법(Arch. exp. path. u. pharmak. 195(1940)75)으로써 본질적으로 기관지 경축억제 작용을 시험한다. 이 방법에서는, 우레탄 마취상태(1.25g/kg 복강내투여)의 기네아피그 암, 수양성에 경축 작용을 가지는 아민(즉 아세틸콜린, 히스타민 및 세로토니)을 정맥 투여함으로써 유도된, 실험적 기관지 경축의 억제를 조사한다. 시험물질은 수성용액 형태로 정맥투여 하거나 또는 십이지장내 투여한다. 실험적으로 유도된 경축이 비처리한 동물에서의 경축과 비교하여 반으로 감소된 때의 용량(mg/kg)을 나타내는 ED₅₀치는 용량-활성 곡선으로 부터 그라프상으로 결정한다.

2. 급성 독성

LD₅₀치는 NMRI 파우스에 단일 정맥투여, 복강내 투여 또는경구투여한 후 7일내에 발생하는 치사율의 표준 방법으로써 결정한다.

이 조사의 결과는 다음 표 4에서 설명되는데, 표준 생성물인 데오필린-에틸렌디아민 및 2개의 다른 비교 물질과 비교(특히 보다 바람직한

의 비를 고려함)하여 일반식(Ⅰ)에 상응하는 본 발명에 따른 화합물의 탁월성이 입증된다.

[표 4]

약물학적 시험 결과

*)리지필드 및 윌콕손 방법으로 결정(J. Pharmacol. exp, Ther, 96(1949), 99)

**)독일공개공보 제2,716,402호에 따른다.

특히 폐쇄성 호흡기도 질환 치료에 가장 흔히 사용되는 크산틴 유도체인 테오필린-에틸렌디아민(아미노필과 비교한, 본 발명에 따른 화합물의 명백한 탁월성이 보다 특이한 실험에서도 또한 인상적으로 확정된다 :

표 4에 제시한 생체내 아민, 아셀틸콜린, 히스타민 및 세로토닌외에 브라디키닌도 천식 발작의 유발에 매개물질로서 중요한 역할을 하는 것이 입증되기 때문에, 브라디키닌으로 유도된 기네아 피그의 기관지 경축에 대한 억제 효과를 조사한다. 이 시험에서 실시예 1의 화합물은 정맥투여시 ED₅₀이 1 내지 3mg/kg이고 십이지장내 투여시 ED₅₀이 4.0 내지 6.3mg/kg이었는데, 이와같이 상응하는 총 ED₅₀이 3 내지 10mg/kg(정맥투여시) 및 25 내지 40mg/kg(십이지장내 투여시)인 테오필린-에틸렌디아민보다 각각 약 3배 및 약 6배 더 효과적이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 통상적인 크산틴 유도체로 거의 영향을 받지 않는 이미 감작된 기네아-피그에서 오브알부민(1mg/kg정맥내투여)으로 유도된 기관지 경축에 강한 억제효과를 나타낸다. 예를 들어 실시예 1의 화합물의ED₅₀은 6 내지 12mg/kg(정맥내투여)인데, 반면에 테오필린-에틸렌디아민은 이 실험 방법에서 12mg/kg 까지의 용량으로도 아무런 효과가 없었다. 일반식(Ⅰ)에 따른 크산틴의 탁월한 기관지 경축억제 활성은 아세틸콜린, 히스타민 및 아스카리스 추출물의 에어로졸로 유도된 기관지경축 반응의 억제를 이용하는 마취시킨 개에 대한 폐기능 시험에 최종적으로 나타나있다. 예를 들어 실시예 1의 화합물은 이미 12mg/kg(정맥내투여)에서 상당한 억제효과를 나타내는 반면에, 테오필린은 20mg/kg(정맥내 투여)까지의 용량으로도 아무런 효과가 없었다.

이미 서두에서 언급한 데로, 임상적으로 잘 확립된 테오필린의 기관지 경축억제 효과와는 대조적으로 매우 좁은 치료 범위외에 심각한 부작용, 특히 심장혈관계(예 : 혈압강하작용, 대뇌혈류감소) 및 중추신경계 부작용 (예 : 불안, 불면증 및 현훈)과 같은 심각한 단점이 있다. 중추신경계의 흥분은 환자 및 임상학자에 의해 특히 단점으로 간주되는데, 이는 빈번히 불면증을 유도하여 천식환자의 전반적인 건강상태에 항구적인 부작용이 나타나기 때문이다. 이 중추신경계의 흥분은 테오필린-에탈렌디아민 30mg/kg을 경구투여한 후 7시간동안 흰마우스 수컷의 자연 치사율이 186%로 증가되는 것으로 표현된다. 독일공개공보 제2,716,402호에 따르면, 테오필린보다 현저하게 감소되었음에도 불구하고, 다른 2개의 비교 생성물 디필린 및 7-(2, 3-디하이드록시프로필)-1, 3-디프로필크산틴도 또한 마우스에서 중추신경계 흥분을 야기시킨다. 이와는 대조적으로 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 중추신경계 흥분 작용이 없으나, 한편 치료적 관점에서는 특히 장점으로 평가되는 중추신경계에 대하여 약간 억제 효과를 나타낸다. 실시예 1의 화합물 50mg/kg을 경구 투여한 후 11시간동안 마우스의 자연 치사율이 53%로 감소된다.

테오필린-에틸렌디아민과 비교하면서 쥐 및 개에 대해 행한 순화계의 조사는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 혈압 강하 작용을 가지나 현저하게 낮으며, 대뇌혈류 감소를 야기시키지 않는다는 것을 보여준다.

Claims

다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화제로 처리하고, 생성된, R^1', R^2'및/또는 R^3'위치에 여전히 수소를 함유하는 디올을 다음 일반식(Ⅵ)의 알킬화제로 알킬화 시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 크산틴 유도체를 제조하는 방법.

상기 일반식(Ⅰ)에서, R¹, R²또는 R³중 하나는 탄소수가 4 내지 8이고 W, W-1, W-2위치에 2개의 비시날 하이드록시 그룹을 함유하는 직쇄 알킬 그룹이고, 다른 2개의 기는 R¹및 R³위치에서 탄소수 12이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 및 R²위치에서 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이지만, 이들2개의 알킬 치환체중의 총 탄소수는 최대 14이고, R¹이 4, 5-또는 5, 6-디하이드록시헥실기인 경우, R²및 R³는 둘다 메틸이 아니며,

상기 일반식(Ⅱ)에서, R^1', R^2'또는 R^3'중 하나는 탄소수 4 내지 8의 다음 일반식(Ⅲ)의(W-1)-또는 (W-2)-알케닐 그룹이고, 다른 2개의 치환체는 수소 또는 일반식 (1)에서 정의한 바와 같은 알킬이며,

-(CH₂)_n-CH=CH-R4 (Ⅲ)

(상기 일반식(Ⅲ)에서, R⁴는 수소 또는 메틸이다), 상기 일반식(Ⅵ)에서, X는 할로겐 또는 황산염 또는 인산염 그룹이고, R⁵는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 알킬 라디칼이다.
제1항에 있어서, R^1', R^2'및 R^3'중 하나가 일반식(Ⅲ)의 알케닐 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 과산화수소, 염화크로밀, 과망간산염, 요오드, 이산화 셀레늄, 산화 몰리브덴(Ⅵ)또는 사산화 오스뮴으로 산화시키는 방법.
제2항에 있어서, 산화를 화학량론적 양의 사산화 오스뮴을 사용하여 행한 다음, 중간물질로 형성된 오스뮴(Ⅵ)에스테르 착화합물을 환원적으로 가수분해시키는 방법.
제1항에 있어서, R¹또는 R²가 탄소수 5또는 6의(W, W-1)-디하이드록시알킬기이고, 두개의 알킬치환체 R²및 R³또는 R¹및 R³가 함께 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 방법.
제1항에 있어서, R³가 탄소수 4 내지 7의 (W, W-1)-디하이드록시알킬 그룹이거나 4,5-디하이드록시헥실 그룹이며, 2개의 알킬기 R¹및 R²가 함께 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서, R³가 5, 6-디하이드록시헥실 그룹이며, 알킬기 R¹및 R²가 함께3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 방법.
제6항에 있어서, 3-에틸-7-(5,6-디하이드록시헥실)-1-프로필 크산틴을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 산화제의 반응에 의해 중간물질로서 수득되는 옥시란을 가수분해 하는 방법.
제1항에 있어서, 디올을 염기성 시약의 존재하에 또는 그의 염의 형태로 일반식 (Ⅵ)의 알킬화제로 알킬화시키는 방법.
제8항에 있어서, R^1', R^2', 및 R^3'중 하나가 일반식(Ⅲ)의 알케닐 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 퍼옥사이드 그룹을 함유하는 화합물로 산화시켜 옥시란을 수득한 다음, 이것을 수성매질중 20 내지 100℃에서 가수분해시키는 방법.
제10항에 있어서, 산화를 -10 내지 40℃의온도에서 퍼카복실산을 사용하여 행하는 방법.
다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅷ')의 알킬화제 와 반응시키고, 수득한, R^1", R^2"또는 R^3"위치에 여전히수소를 함유하는 모노알킬디하이드록시알킬크산틴을 일반식(Ⅵ)의 알킬화제와 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 크산틴 유도체를 제조하는 방법.

상기 일반식(Ⅰ)에서, R¹, R²또는 R³중 하나는 탄소수가 4 내지 8이고 W, W-1 또는 W-1, W-2위치에 2개의 비시날 하이드록시 그룹을 함유하는 직쇄 알킬 그룹이고 : 다른 2개의 기는 R¹및 R³위치에서 탄소수 12이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 및 R²위치에서 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이지만, 이들 2개의 알킬 치환체중의 총 탄소수는 최대 14이고, R¹이 4, 5-또는 5, 6-디하이드록시헥실기인 경우, R²및 R³는 둘다 메틸이 아니며, 상기 일반식(Ⅵ)에서, X는 할로겐 또는 황산염 또는 인삼염 그룹이고, R⁵는 일반식(Ⅰ)에서정의한알킬 라디칼이며, 상기 일반식(Ⅶ)에서, R^1"내지 R^3"중 최대로 2개는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 알킬이고, 이들 기중 최대로 2개는 수소이며, 상기 일반식(Ⅷ)에서, 알킬쇄의 총 탄소수는 4 내지 8이며, R⁴는 수소 또는 메틸이고, X는 할로겐 또는 황산염 또는 인산염 그룹이며, Y는 수소이 거나, 두 Y가 함께, 디옥솔란 환의 구성원 으로서, 일반식
의 그룹 (여기서, R⁶및 R⁷은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알킬 잔기의 탄소수가 2이하인 페닐 알킬 또는 임의로 치환된페닐이다)이다.
제12항에 있어서, 일반식(Ⅶ)의 화합물과 일반식(Ⅷ')의 알킬화제와의 반응에 의해 수득되는 디옥솔란환을 가수분해하여 R⁶-CO-R⁷을 분리시키는 방법.
제12항에 있어서, 일반식(Ⅶ)의 화합물의 알킬화 반응 및 모노알킬디하이드록시알킬크산틴의 알킬화 반응을 염기성 시약의 존재하에 수행하거나 또는 그들의 염형태로 수행하는 방법.
제12항에 있어서 R^1", R^2"및 R^3"중 최대로 2개가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 알킬이고, 최대로 2개가 수소인 일반식(Ⅶ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅷ)의 알킬화제와 반은시킨 다음, 디옥솔란 환을 수성 매질중 20℃ 내지 반응 매질의 비점에서 분리시키는 방법.

상기식에서, X, R⁴, R⁶및 R⁷은 제16항에서 정의한 바와 같다.
제12항에 있어서, R¹또는 R²가 탄소수 5 또는 6의 (^W,^W-1)-디하이드록시알킬기이고, 두개의 알킬치환체 R²및 R³또는 R¹및 R³가 함께 3내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 방법.
제12항에 있어서, R³가 탄소수 4 내지 7의 (w, w-1)-디하이드록시알킬 그룹이거나, 4, 5-디하이드록시헥실 그룹이며, 2개의 알킬기 R¹및 R²가 함께 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 방법.
제12항 또는 제17항에 있어서, R³가 5, 6-디하이드록시헥실 그룹이며, 알킬기 R¹및 R²가 함께 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 방법.
제18항에 있어서, 3-에틸-7-(5, 6-디하이드록시헥실)-1-프로필 크산틴을 제조하는 방법.
다음 일반식(Ⅶ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅷ)의 알킬화제와의 반응에 의해 수득되는, 디옥솔란 그룹을 함유하는 디알킬화된 크산틴을 우선 일반식(Ⅵ)의 화합물로 알킬화한 다음, 디옥솔란 환을 가수분해적으로 개열하여 일반식(Ⅰ)에 따른 디하이드록시알킬크산틴을 형성시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 크산틴 유도체를 제조하는 방법.

상기 일반식 (Ⅰ)에서, R¹, R²또는 R³중 하나는 탄소수가 4내지 8이고 W, W-1또는 W-1, W-2위치에 2개의 비시날 하이드록시 그룹을 함유하는 직쇄알킬 그룹이고 : 다른 2개의 기는 R¹및 R²위치에서 탄소수 12이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 및 R²위치에서 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이지만, 이들 2개의 알킬 치환체중의 총 탄소수는 최대 14이고, R¹이 4, 5-또는 5, 6-디하이드록시헥실기인 경우, R²및 R³는 둘다 메틸이 아니며, 상기 일반식 (Ⅵ)에서, X는 할로겐 또는 황산염 또는 인산염 그룹이고, R⁵는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 알킬 라디칼이며, 상기일반식(Ⅶ)에서, R^1"내지 R^3"중 최대로 2개는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 알킬이고, 이들 기중 최대로 2개는 수소이며, 상기 일반식(Ⅷ)에서, 알킬쇄의 총탄소수는 4 내지 8이며, R⁴는 수소 또는 메틸이고, X는 할로겐 또는 황산염 또는 인산염 그룹이며, R⁶및 R⁷은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알킬 잔기의 탄소수가 2이하인 페닐 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다.
제20항에 있어서, 디옥솔란 그룹을 함유하는 디알킬화된 크산틴을 염기성 시약의 존재하에 또는 그의 염의형태로 일반식(Ⅵ)의 알킬화제로 알킬화시키는 방법
제20항에 있어서, R¹또는 R²가 탄소수 5또는 6의(W, W-1)-디하이드록시알킬기이고, 두개의 알킬 치환체 R²및 R³또는 R¹및 R³가 함께 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 방법.
제20항에 있어서, R³가 탄소수 4 내지 7의(W, W-1)-디하이드록시알킬 그룹이거나, 4, 5-디하이드록시헥실 그룹이며, 2개의 알킬기 R¹및 R²가 함께 3내지 7개의 탄소원자를 함유하는 방법.
제20항 또는 제23항에 있어서, R³가 5, 6-디하이드록시헥실 그룹이며, 알킬기 R¹및 R²가 함께 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 방법.
제24항에 있어서, 3-에틸-7-(5, 6-디하이드록시헥실)-1-프로필 크산틴을 제조하는 방법.