KR850000869B1 - 3-페녹시-1-알킬아미노-프로판올-2 유도체의 제조방법 - Google Patents
3-페녹시-1-알킬아미노-프로판올-2 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR850000869B1 KR850000869B1 KR1019810001956A KR810001956A KR850000869B1 KR 850000869 B1 KR850000869 B1 KR 850000869B1 KR 1019810001956 A KR1019810001956 A KR 1019810001956A KR 810001956 A KR810001956 A KR 810001956A KR 850000869 B1 KR850000869 B1 KR 850000869B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- group
- phenyl
- residues
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 9
- 238000009795 derivation Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 28
- -1 hydroxy, cyano, cyanomethyl Chemical group 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N Raufloridine Natural products COC1=CC=C2C(CCN3CC4C(C)OC=C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ILSCWPMGTDPATI-UHFFFAOYSA-N 3-{4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 ILSCWPMGTDPATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001521739 Colon Species 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chromium Chemical compound [Cr].CC(O)=O.CC(O)=O WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDFYLUYYXGVFW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylphenyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC1=CC=CC=C1C BJDFYLUYYXGVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- BQELVJOBZCACSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BQELVJOBZCACSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(C)=O BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- BDCUIFGTTIEBLT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCC1OC1 BDCUIFGTTIEBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- FYSDPZPRRRXDLI-UHFFFAOYSA-N propyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound CCCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 FYSDPZPRRRXDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZDIWHXXGHACI-UHFFFAOYSA-N propyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CCCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 FVZDIWHXXGHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PDEFQWNXOUGDJR-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloropropanoate Chemical compound [Na+].CC(Cl)(Cl)C([O-])=O PDEFQWNXOUGDJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
3-페녹시-1-알킬아미노-프로판올-2 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 급성 심근 경색증과 상이한 각종 수술을 받는 환자의 치료에 유용한 성질이 있고, 한편으로는 베타 섭수체 차단 활성을 나타내는 신규 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본발명의 목적은 아드레날린 섭수체 차단 활성이 있고 아드레날린 섭수체 차단도를 경구 투여량에 의하여 쉽게 조절할 수 있는 짧은 생물학적 반감기를 가진 신규화합물을 제조하고자 하는 데 있다. 이들 화합물은 경색도를 경감시킴과 동시에 부정맥을 예방하기 위하여 급성 경색증의 취약 상태에 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 각종 수술시에 항부정맥제로 사용할 수도 있다.
일반적으로, 본발명에 의한 신규 화합물들은 베타-섭수체 차단제가 정맥내 투여 및 국부 투여로만 사용될 수 있는 모든 처방의 치료에 사용될 수 있다.
다음 구조식의 화합물들은 베타-아드레날린 섭수체 차단 활성을 지니는 것으로 알려져 있으므로, 이들 화합물은 협심증, 심근 경색증, 고혈압 및 녹내장 치료에 사용된다.
위 식에서,
n은 1내지 3의 정수이고,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬옥시알킬, 알콕시-알콕시, 한 개 또는 두개의 알킬기로 임의 치환된 아미노알킬아미노, 한 개 또는 두개의 알킬기로 임의 치환된 아미노카르보닐아미노알킬, 알릴, 아랄콕시 및 아로일 중 임의의 치환기이며,
R2는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 히드록실알킬, 시아노알킬, 또는 페닐알킬, 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 시아노메틸, 히드록시메틸 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환된 페녹시 알킬이다.
더우기, 심근 경색증의 초기에 베타-아드레날린 섭수체 차단제로 치료하면 경색도를 경감시킬 수 있으며[바아크스 타인과 그의 공동 연구자(Wasgstein et al.)의 논문,“심근 동혈증의 급성 및 장기적인 외학적 관리(Acute and Long Term Medical Management of Myocardial Isohaemia)”, 제346, 357면, 1977년, A Hjalmarsson and L Wilhelmseu, L Wilhelmseu, Lindgreu Soner AB, Molndal 발행], 부정맥이 역시 예방될 수 있다는 여러 가지 지적이 있다.
그러나, 약 15년 전 급성 심근 경색증에 베타-아드레날린 섭수체 차단제를 사용하는 최초의 시도가 있은 이래, 부작용을 경고하는 보고 [피. 제이. 스노우(Snow, P. J.)의 논문, 심근 경색증에 있어서의 프로프라 놀롤의 효과(Effects of propranolol in mycardial infarction Lancet 2: 551-553, 1965]에 따라 몇 가지 의문점이 검토되어 왔는데, 이것은 베타-아드레날린 섭수체 차단제에 의한 치료가 심박력이 낮고, 심기능 부전이 심하며 조정 혼란성을 갖는 환자들에게는 해롭다는 사실을 입증하는 것이다. 그러므로, 현재로서는 심근 경색증이 급성으로 나타나는 동안에는 베타-아드레날린 섭수체로 치료하기 위한 환자의 선택에 극히 엄격한 제한이 뒤따른다. 그러한 경우에도, 심근 경색증 환자는 베타-아드레날린 섭수체 차단제에 대한 내성을 나타내지 않는다.
이와 관련한 큰 장점은 연속적인 정맥내 투여로 투여될 수 있는 활성이 매우 짧은 베타-아드레날린 섭수체 차단제를 사용하여야 한다는 점이다.
베타-차단도는 투여량을 변경시킴으로써 간단히 조절할 수 있다. 더구나, 환자가 베타-차단에 대한 내성을 나타내지 않고 투여를 중단하는 경우에는, 그 의약이 짧은 반감기로 인하여 그 효능이 수분 내에 소실될 것이다.
마취학 및 집약 치료 장치에 활성이 짧은 베타-아드레날린 섭수체 차단제를 이용하게 하는 것도 역시 큰장점이 있다. 예를 들면, 부정맥은 통상 삽관법 및 후두 검사법과 관련되어 있다. 이 부정맥은 베타-아드레날린 섭수체 차단제로 치료될 수 있다. 그러나, 현제 시판 중인 베타-차단제들은 활성이 긴 것들이며, 그 차단제는 필요한 기간보다 더 장기간 잔류한다.
본 발명의 방법에 의한 파라-치환 3-페녹시-1-알킬아미노-프로파놀-2의 화합물들은 모두가 활성이 짧고 역가가 높은 베타1-선택성 차단제들로서, 앞에서 언급한 바 있는 각종 처방에 사용될 수 있다. 이들 화합물들은 0. 5-1. 5μ몰/kg-체중 X분의 투여량으로 하여 정맥내에 투여하여야 한다.
본 발명의 방법에 의하면, 상기 화합물은 다음 구조식(Ⅰ)로 나타낼 수 있다.
위 식에서,
R1은 이소프로필 및 tert-부틸로 구성된 군중에서 선택된 기이고,
R4는 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 아릴알킬 및 히드록시 알킬로 구성된 군 중에서 선택된 기이고.
R5는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급 알케닐 및 저급 알콕시로 구성된 중에서 선택된 기이며, n은 1또는 2의 정수이다.
이들 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 산부가 염들은 활서이 짧고 역가가 높은 베타1-선택성 아드레날린 섭수체 차단제들이다.
알킬기 R4는 탄소 원자 수가 최대 7개, 바람직하게는 최대 5개인 알킬기로서, 이 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수가 있다. 그러므로, 알킬기 R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 n-펜틸 중의 어느 하나일 수가 있다.
알콕시알킬시 R4는 는 알킬 부분의 탄소 원자 수가 최대 4개인 알콕시알킬기로서, 그 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄일 수가 있다. 그러므로, 알콕시알킬기 R4는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸 또는 이소프로폭시에틸이 될 수 있다.
시클로알킬기 R4는 탄소 원자 수가 3내지 6개인 시클로 알킬기이다. 그러므로, 이 시클로알킬기는 R4시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수가 있으나, 시클로프로필메틸 및2-시클로프로필에틸도 포함할 수 있다.
아릴알킬 R4는 탄소원자 수가 치대 10개인 어떠한 아릴알킬이라도 좋다. 따라서, 이 알릴아킬 R4는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 또는 2-(0-,m-, 또는 P-톨릴)에틸일 수가 있다.
히드록시알킬기 R4는 알킬 부분의 탄소 원자수가 최대 7개인 히드록시알킬이다. 그러므로, 히드록시알킬기 R4는 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1-메틸에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3-히드록시-1-메틸프로필 또는 1, 1-디메틸-2-히드록시에틸이 될 수 있다.
할로겐 R5는 염소, 불소, 취소 또는 옥소이다.
알킬기 R5는 염소 원자 수가 최대 4개인 저급 알킬기이다.
알케닐기 R5는 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알케닐기이다. 알케닐 R5는 예컨대 알릴기이다.
알콕시기 R5는 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알콕시기이다. 이 알콕시기 R5의 예로서는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기가 있다.
R5는 바람직하게는 알킬아미노프로판올-2 측쇄의 위치에 대하여 오르토 위치에 존재하지만, 일정의 조건 아래에서는 상기 측쇄의 위치에 대하여 메타 위치에 존재할 수도 있다.
본발명의 방법에 의하여 제조되는 특정한 화합물들은 아래와 같다.
1. 메틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
2. 에틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
3. 메틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-3-메톡시페닐]프로파노에이트
4. 프로필 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
5. 2-메톡시에틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
6. 에틸 4-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]부타노에이트
7. 2-메톡시에틸 4-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
8. 이소프로필 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
9. 에틸 4-[3-브로모-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]부타노에이트
10. 에틸-3-[3-클로로4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
11. 에틸 3-[3-플루오로-4-(2-히드록시-3-3차 부틸아미노프로폭시)페닐]부타노에이트
12. 2-페닐에틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
13. 페닐 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
14. 에틸 3-[3-브로모-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
15. 에틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-3-메톡시페닐]프로파노에이트
16. 에틸 3-[3-에톡시-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
17. 이소프로필 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시-3-메톡시페닐]프로파노에이트
18. 에틸 3-[3-플루오로-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
이들 신규의 화합물은 심근 경색증 및 부정맥중의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 다른 유용한 제약 화합물의 제조시에 중간체로서도 사용될 수 있다.
그 화합들들의 치료학적으로 허용되는 염을 제조함에 있어서는 염을 형성하는 산들이 이용될 수 있다. 그러한 산으로서는, 염한, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로환카르복시산 또는 술폰산(예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 또는 피로브산, 페닐아세트산, 벤조산, P-아미노벤존산, 안트라닐산, P-히드록시벤조산, 살리실산 또는 P-아미노살리실산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시 에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산, 또는 술파닐산), 메티오닌, 트리프로판, 리신 또는 아르기닌이 있다.
상기 화합물들은 전술한 심장 혈관 부전증의 급성 및 만성 치료를 위하여 비경구 투여하도록 시도된다.
이들 신규 화합물의 생물학적 효과들은 이미 시험된 바 있는데, 실시된 상이한 시험에 관해서는 뒤에 상세히 예시되고 설명될 것이다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법에 따라, 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴으로써 제조된다.
위 각식에서,
R4, R5및 n은 앞에서 정의한 의미와 같고 X1은 히드록시기이며, Z는 히드록시기 또는 반응성의 에스테르화된 히드록시기이고, 또는 X1및 Z는 함께 결합하여 에폭시기를 형성하는 것이고, R1은 앞에서 정의한 바와 같다.
반응성의 에스테르화된 히드록시기라고 함은 특히 강무기산 또는 유기산, 바람직하게는 염산, 브롬산, 또는 요오드산등의 활로겐산, 황산, 벤젠술폰산, 4-브로모벤젠술폰산 또는 4-톨루엔술폰산 등의 강유기산을 이르는 것이다. 따라서, Z는 클로로, 브로모 또는 요오드인 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 따르는 반응은 통상의 방법으로 수행한다. 출발 물질로 반응성 에스페르를 사용하는 경우에, 본발명의 방법은 바람직하게는 염기성 축합제의 존재 및(또는) 과량의 아민 존재 아래 진행된다. 적당한 축합제의 예로서는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 그리고 메틸산나트륨, 에틸산나트륨 및 tert-부틸산칼륨 등의 알칼리 금속 알코올산염 Z가 OH일 경우, 그 반응은 라니 니켈 등의 금속 촉매 존재 아래 진행된다.
본발명 방법에 의한 반응은 전술한 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는데 충분한 시간 일반적으로 1내지 12시간동안 탄소 원자 수가 1내지 4개인 알카놀 중에서 반응 물질들을 환류시킴으로써 진행된다.
그러나, 그 반응은 과량의 아민 단독 존재 아래 진행시킬 수 있다. 그 반응은 또한 고압 용기 중에서 진행시킬 수도 있다.
나아가, 전술한 구조식(Ⅰ)의 화합물에 있어서 아미노기의 질소원자 및(또는)히드록시기에 탈리 가능한 잔기가 결합된 경우에는 그 잔기를 분열시킬 수도 있다.
그러나 분해 가능한 잔기로서는 특히 가용매 분해, 환원, 열분해 또는 발효에 의하여 분해시킬 수 있는 것들이다.
잔기를 분해시키는 단계에 있어서, 파라-치환체인-(CH2)nCH2-CO2R4은 그 반응 조건에서 한 개 이상의 반응성 기능기를 함유하는 또 하나의 치환체 X2로 부터 형성될 수 있다. 그러한 기능기의 예로서는, 벤질성 카르보닐, 히드록실 또는 할로겐, 또는 탄소-탄소 분포화기가 있다.
가수 분해로 분해시킬 수 있는 존재하는 잔기들은 기능상 변형된 카르복실기일 수 있는 아실 잔기 ; tert-부톡시카르보닐 잔기나 에톡시카르보닐 잔기 등의 알콕시카르보닐 잔기와 같은 옥시카르보닐 잔기 ; 페닐 저급 아랄콕시카르보닐 잔기와 같은 아랄콕시카르보닐 잔기 ; 카르보벤질옥시 잔기 ; 클로로카르보닐 잔기와 같은 할로겐카르보닐 잔기 ; 그리고 카르바모일기이다. 또한, 톨루엔술포닐 또는 브로모벤젠술포닐 잔기와 같은 아릴 술포닐 잔기 및 할로겐화, 예컨대 플루오로화 저급 알카노일 잔기, 즉 트리플루오로포르밀 잔기 트리플루오로아세틸 잔기, 또는 벤질 잔기 또는 시아노기, 또는 트리메틸실릴 잔기와 같은 실릴 잔기가 있다.
히드록시기에 존재하는 가수 분해로 분해시킬 수 있는 전술한 잔기들 중에서, 옥시카르보닐 잔기 및 저급 알카노일 잔기 또는 벤조일 잔기가 바람직하게 사용된다.
전술한 것들 외에도, 가수분해로 분해 가능한 이중 결합 잔기, 예를 들면 알킬리덴이나 벤질리덴, 또는 트리페닐포스포릴리덴기와 같은 포스포릴리덴기를 사용하면 질소 원자가 양하전을 띄게 된다.
가수분해에 의하여 아미노기에서 분해시킬 수 있는 잔기들은 치환메틸렌에서 보는 경우와 같이 이가(二價)잔기이다. 메틸렌 잔기에 대한 치환제로서는 어떠한 유기 잔기를 사용해도 좋으므로, 메틸렌 잔기에 대한 치환체인 그 화합물의 가수 분해에는 하등 문제가 없다. 그러한 메틸렌 치환체의 예로서는, 앞에서 언급한 알킬, 페닐 또는 피리딜 등의 아릴과 같은 지방족 또는 방향족 전기들이 있다. 가수 분해는 통상의 방법으로, 바람직하게는 염기성 매질 또는 산성 매질 내에서 진행된다.
가수 분해에 의하여 분해시킬 수 있는 잔기가 들어 있는 화합물의 예로서는 다음 구조식(Ⅸ)의 화합물이 있다.
위 식에서,
R3, R4, R5및 n은 앞에서 정의한 바와 같고, Y는 카르보닐, 티오카르보닐 또는
잔기인데, 여기서 A및 B는 각각 수소, 알킬, 알킬아릴 또는 아릴이다.
가수 분해는 유사한 방법으로, 예컨대 묽은 무기산, 즉 황산이나 활로겐산 등의 산성 가수 분해제 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물들의 염기성 가수 분해제 존재하에 진행된다. 옥시카르보닐 잔기 술포닐 잔기 및 시아노 잔기는 할로겐산 바람직하게는 브롬산 등의 산성 가수 분해제에 의하여 적절한 방법으로 분해시킬 수 있다. 분해 반응은 묽은 브롬산, 바람직하게는 아세트산과의 혼합물을 사용하여 진행시켜도 좋다. 시아노기는 소위“브로모-시아노법”(V. Braun)에 따라 끓는 브로모산 중에서 고온에서 브로모산에 의하여 바람직하게 분해된다. 또한, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 잔기는 무수 조건 아래 트리플루오르 아세트산 등의 적당한 산으로 처리함으로써 분해될 수 있다. 화합물(Ⅸ)의 가수분해에는 산성 가수분해제들을 사용하는 것이 좋다.
가암모니아 분해로 분해시킬 수 있는 잔기로서는 특히 할로겐카르보닐 잔기, 예컨대 클로로카르보닐이 있다. 가암모니아 분해는 통상의 방법으로, 예를 들면 질소 원자에 수소 원자가 최소한 한 개 결함되어 있는 아민, 즉 메틸아민이나 디메틸아민 등의 모노 저급 알킬아민이나 디 저급알킬아민, 또는 특히 암모니아에 의하여 바람직하게는 고온에서 진행시킬 수 있다. 암모니아 대신에 헥사메틸렌테트라아민과 같이 암모니아를 발생하는 시약을 사용할 수도 있다.
환원에 의하여 분해시킬 수 있는 잔기의 예로서는, 벤질 잔기와 같은 아릴알킬 잔기 또는 벤질옥시카르보닐 잔기와 같은 α-아랄콕시카르보닐 잔기가 있는데, 이들은 통상의 방법에 의하여 라니 니켈 등의 수소 첨가 촉매 존재 아래 수소에 의한 것과 같이 촉매적으로 활성화된 수소에 의하여 분해될 수 있다. 또한, 수소 첨가 분해에 의하여 분해될 수 있는 잔기의 예로서는 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐 잔기, 또는 2-요오도-에톡시카르보닐이나 2, 2, 2-트리브로모에톡시 카르보닐 잔기와 같은 2-할로겐알콕시카르보닐 잔기가 있는데, 이들은 통상의 방법에 따라 금속 환원법(소위“발생기 수소”)에 의하여 적절히 분해될 수 있다. 발생기 수소는 카르복시산, 알코올 또는 물과 같이 수소를 발생하는 화합물 상에서 아말감인 금속 또는 금속 합금의 작용으로 얻을 수 있으므로, 아연이나 아연 합금을 아세트산과 함께 사용할 수 있다. 2-할로겐알콕시카르보닐의 수소 첨가 분해는 염화크롬(Ⅱ)또는 아세트산크롬(Ⅱ)과 같은 크롬 또는 크롬(Ⅱ)화합물을 사용하여 일으킬 수도 있다.
환원에 의하여 분해시킬 수 있는 잔기로서는 톨루엔술포닐기와 같은 아릴수폴닐 잔기가 있는데, 이것은 암모니아수 내에서 리튬이나 나트륨 등의 알칼리 금속에 의하여 발생기 수소를 사용하는 환원에 의하여 분해될 수 있고, 바람직하게는 질소원자로부터 분해 될수 있다. 이 환원반응을 진행시킴에 있어서, 다른 환원기들이 영향을 받지 않는다는 사실을 유의 하여야 한다.
열분해에 의하여 분해될 수 있는 잔기, 특히 질소 원자로부터 분해될 수 있는 잔기로서는 치환된, 바람직하게는 치환되지 않은 카르바모일기일 경우에 해당한다. 적당한 최환기로서는 메틸 또는 벤질 등의 저급 알킬 또는 아릴저급 알킬, 페닐 등의 아릴을 들 수 있는데, 열분해는 통상의 방법으로 진행되므로, 열의 영향을 받기 쉬운 기의 취급에 유의하여야 한다.
발효로 분해시터 수 있는 잔기, 특히 질소 원자로부킬 분핸시킬 수 있는 잔기는 치환된, 그러나 바람직하게는 치환되지 않은 카르바모일기일 경우에 해당한다. 적당한 치환체의 예로서는 메틸 또는 벤질 등의 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬, 또는 페닐 등의 아릴을 들 수 있다. 발효 반응은 통사의 방법으로, 예컨대 엔찜 우레아제 또는 대두 추출액을 사용하여 약 20℃또는 약간 높은 온도에서 진행시킨다.
본 발명의 방법으로 제조된 다음 구조식(XIV)의 화합물에 있어서, X2를 소정의 잔기로 변화시킬 수 있다.
위 식에서,
R1및 R5는 앞에서 정의한 바와같고, X2는 다음과 잔기, R4O2CCH2(CH2)n-으로 변환시켜야 할 잔기인데, 여기서 R4및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
그러므로, 위의 X2는 다음 구조식, -(CH2)nCCH2COOH의 잔기로 될 수 있는데, 여기서 n은 앞에서 정의한 바와 같으며, 상기 잔기 X2는 공지된 방법에 따라 에스테르화 된다. 그러한 공지의 방법이란 촉매로서 강산을 사용하거나 임의 형태의 탈수법을 사용하는 통상의 에스테르화법을 말한다.
카르복실산 역시 이온쌍 기법을 사용하거나 사용하지 않는 통상의 카르복실산염의 알킬화에 의하여 에스테르화시킬 수 있다.
더 나아가, 이러한 조건에서 반응하는 다른 기능기, 예컨대 니트릴로부터의 에스테르화 반응에서 에스테르기가 생성될 수 있다.
잔기, R4O2CCH2(CH2)n-은 예컨대 탄소-탄소 불포화 반응의 환원에 의하여 X2로부터 또는 케토기와 같은 다른 기능기로부터 얻을 수도 있다. 소망하는 에스테르기는 대응하는 케톤으로부터 산화 반응에 의하여 얻을 수도 있다.
잔기, R4O2CCH2(CH2)n-은 역시 예컨대 케토, 히드록시, 할로겐, 함질소기 등의 기능기의 수소 첨가 분해 반응에 의한 분해에 의하여 X2로 부터도 얻을 수 있다. 위 잔기 중 R4및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
잔기, X2는 또한 다음의 구조식,-(CH2)nCH2COY일 수도 있는데, 여기소 Y는 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르복시, 할로겐 등의 이탈기이다. 잔기, R4O2CCH2(CH2)n-으로의 변환은 상이한 경로, 즉 재에스테르화, 에스테르화 등의 방법으로 일어난다.
알킬 R2및(또는) R3은 또한 R2및(또는) R3=수소를 함유하는 에스테르의 C-알킬화 반응에 의하여 결합시킬 수도 있다.
또한, 상기 화합물(XIV)[여기서,X2는-(CH2)nZ, 단 n은 1또는 2의 정수이고, Z는 할로겐 또는 토실등의 이탈기]를 테트라히드로푸란과 같은 양성자성 용매 중에서 디알킬아미드화리튬등의 염기 존재 아래 아세트산이나 프로피온산과 반응시킬 수 있다.
따라서, 아래에 열거한 반응들은 X2가-(CH2)nCCH2COOR4로 변환되는 기일 때의 전술한 반응들의 예시에 관한 것이다.
아래 반응들에 있어서 R7은 다음의 기,
를 의미하는데, 여기서 R1및 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
[CH2HCOOR4는 CH2HCOOR4+디이소프로필아미드화리튬으로부터 얻음]
동일한 반응 조작에 있어서 보호기의 도입 반응 및 분해 반응은 다음과 같다.
반응 조건 및 출발 물질에 따라, 최종 생성물은 유리 형태 또는 산부가염의 형태로 얻어지는데, 이들은 모두 본발명의 범위에 속한다. 그러므로, 예컨대 염기성염, 중성염 또는 혼합염 외에도 헤미아미노염, 세스퀴염 또는 폴리수화물을 얻을 수 있다. 본발명 화합물의 산부가염은 공지의 방법으로 알칼리와 같은 염기성 시약 또는 이온 교환기에 의하여 유리화합물로 변환시킬 수 있다. 한편, 생성된 유리 염기는 유기산 또는 무기산과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 산부가염을 제조함에 있어서는, 치료학적으로 허용되는 적합한 염을 생성하는 산을 사용한다. 이러한 산의 예로서는 할로겐산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 그리고 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로환 카르복실산이나 술폰산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르시, 신트르산, 시스코브르산, 알렉산, 히드록시말레산 또는 피루브산, 페닐앗트산, 벤조산, P-아미노벤조산, 안트라닐산, P-히드록시벤조산, 살리실산 또는 P-아미노 살리실산, 엠본산, 메탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로게벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산, 또는 술파닐산, 메티오닐, 트립토판, 리신 또는 아르기닌 등이 있다.
본발명의 신규 화합물의 이들 염 또는 기타의 염들, 예컨대 피크르산염은 정제제로 작용하거나 생성된 유리 염기를 염으로 변환시킨다. 이들을 염으로부터 분리하여 염기를 다시 유리 형태로 고정시킨다. 유리 형태 및 이들 염 형태의 신규화합물들 사이의 밀접한 관계에 따라, 앞에서 설명되어 있고 추술하는 바에 의하여 가능하게는 유리 화합물에 대응하는 염이 포함된다는 사실을 이해하게 될 것이다.
본발명은 또한 임의의 반응 공정에서 중간체로 얻은 임의 의 화합물에서 출발하여 나머지 필요한 후속 공정을 진행시키거나, 임의 단계의 공정을 생략하거나, 또는 그 반응 조건 아래에서 출발 물질을 생성시키거나 그의 염 형태의 가능한 반응 성분을 제공하는 공정의 구체적 예시와도 관련되어 있다.
본 발명의 신규 화합물은 출발 물질 및 공정의 선택에 따라 광학 대장체 또는 광학 라세미체로서 존재하거나, 또는 최소한 두개의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우에는 혼합이성체(라세미체 혼합물)로서 존재한다.
생성된 혼합 이성체(라세미 이성체)는 그 성분들의 이화학적 성질의 차이에 따라 예컨대 크로마토 그라피법 또는 분별 결정화법에 의하여 입체 이성질질(국부 대장체)의 순수한 라세미체로 분할시킬 수 있다.
생성된 라세미체는 공지의 방법, 예컨대 광학적 활성 용매로부터의 재결정법, 미생물법 또는 그 화합물의 염을 생성하여 예를 들면 그 국부 대장체에 있어서의 그 염의 용해도차에 의하여 여기에서 적당한 시약을 작용 시킴으로써 대장체를 유리시켜 염을 분리하는 광학적 활성산과의 반응에 의하여 분리시킬 수 있다.
유용한 광학적 활성산의 적합한 예로서는 타르타르산, 디-O-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄퍼술폰산 또는 차이난산의 L형 및 D형이 있다. 두가지 대장체 중에서 더 활성인 부분을 단리시키는 것이 바람직하다. 대응하는 케토 화합물의 비대칭 환원에 의하여 한가지 또는 두가지 대장체를 얻을 수 있다.
본 발명의 방법을 수행하기 위해서는 일차적으로 특히 소망하는 부류의 최종 생성물 그리고 특히 바람직한 최종 생성물로 인도되는 그러한 출발 물질을 사용하는 것이 좋다.
출발 물질들은 알려진 것들이거나, 또는 이들이 새로운 것이어야할 때에는 , 공지의 방법으로 얻을 수 있다.
임상학적으로 사용함에 있어서, 본발명의 화합물은 일반적으로 제약 제제 형태로 하여 주사 투여되는데, 그 제제 중에는 제약 담체 [캐리어]와의 혼합물 형태로 유효 성분[활성성분]이 유리염 또는 제약상 허용된는 비독성 산부가염 예컨대 염산염, 락트산염, 아세트산염, 술판산염 등으로 함유된다.
그러므로, 본발명에 의한 신규 화합물들에 관한 언급은 그 화합물들을 일반적으로 또는 특정하여 기술하는 경우라 할지라도, 유리 아민 염기 또는 그 유리 염기의 산부가염의 어느 하나에 관련된다. 다만, 그라한 표현이 사용되는 문맥, 예컨대 실시예가 이러한 넓은 의미와 관련하여 일치하지 않을 때에는 예외이다. 담체[캐리어]는 액체 희석제 또는 캡슐일 수가 있다. 이들 제약 제제 역시 본발명의 범위에 속한다. 통상, 유효 성분의 양은 제제의 0. 1-99중량%, 적합하게는 주사용 제제의 0. 5-20중량% 범위이다.
주상에 의한 비경구 투여용 용액제는 유효 성분의 제약상 허용되는 염의 수용액으로서 조제되는데, 그 유효 성분의 농도는 약 0. 5중량%내지 20중량%로 하는 것이 바람직하다. 이들 용액제는 또한 안정제 및(또는 완충제를 함유할 수 있고, 또 상이한 투여 단위의 앰플제로 사용될 수도 있다.
유효 성분의 일일 투여량은 피투여체에 좌우되지만, 일반적 규칙으로서는 정맥내 투여시(평균 체중의 사람) 유효 성분 1-100mg/분, 더욱 상세히 말하자면 15-45mg/분으로 한다.
아래 실시예는 본 발명의 원리와 그 적용을 예시하기 위한 것으로서, 본발명에 어떤 제한을 가하려는 것이 아니다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 나타내었다.
[실시예 1]
메틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트의 제조
메틸 3-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]-프로파노에이트 4. 5g, 이소프로필아민 15ml, 이소프로판올 25ml를 고압용기 [오토클레ㅣ브]내의 증기욕에서 5시간 가열하였다. 휘발 성분은 진공 증류하고 잔사는 에틸아세테이트에 용해하여 황산으로 처리하였다. 메틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]-프로파노에이트의 중성 황산염이 생성되었다. 수득량 : 1. 8g. 융점 : 164℃. 구조는 NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 2]
출발 물질로서 이소프로필아민 20ml와 에틸3-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]프로파노에이트 7.0g을 사용하여 상기 실시예 1에 방법에 따라 에틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-페닐]-프로파노에이트를 얻었다. 융점 : 149℃(0.5H2SO4). 수득량 : 2. 8g. 구조는 NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 3]
출발 물질로서 2-메톡시에틸 3-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]프로파노에이트 8. 0g과 이소프로필아민 25ml를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 2-메톡시에틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트를 제조하였다. 융점 : 98℃ (P-HO-벤조에이트). 수득량 : 2. 0g. 구조는 NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 4]
출발 물질로서 2-메톡시에틸 4-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]부타노에이트 12. 1g과 이소프로필아민 30ml를 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 2-메톡시에틸 4-[4-(2-히드록시-3-이소프로필 아미노프로폭시)-페닐]부타노에이트를 제조하였다. 융점 : 90℃(P-HO-벤조에이트). 수득량 : 4. 1g. 구조는 NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 5]
출발 물질로서 프로필 3-[4-(2,3-에폭시프로폭시)-페닐]프로파노에이트 3. 2g과 이소프로필아민 9. 0ml를 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 프로필 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트를 제조하였다. 융점 : 100℃(HCI). 수득량 : 1. 4g. 구조는 NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 6]
출발 물질로서 이소프로필 3-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]프로파노에이트 5.0g과 이소프로필아민10ml를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 이소프로필 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트를 제조하였다. 융점 : 97℃(HCI). 수득량 : 3. 5g. 구조는 NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 7]
출발 물질로서 에틸 4-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]부타노에이트 13. 9g과 이소프로필아민 50ml를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 에틸 4-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]-부타노에이트를 제조하였다. 융점 : 85℃(P-HO-벤조에이트). 수득량 : 2. 0g. 구조는 NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 8]
출발 물질로서 에틸 4-[3-브로모-4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]부타노에이트 6. 0g과 이소프로필아민 12. 5ml를 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 에틸 4-[3-브로모-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]부타노에이트를 제조하였다. 융점 : 110℃(HCl). 수득량 : 3. 7g. 구조는 NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 9]
에틸 4-[4-[3-(N-벤질이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시]페닐]-3-부타노에이트 2. 0g을 에탄올 100ml에 용해하였다. Pd/C(5%)촉배 0. 2g을 가하여 얻은 혼합물을 수소가 230ml흡수될 때까지 수소첨가 반응시켰다. 촉매는 여과하고 잔사를 증류하였다. 이렇게 하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고 에틸아세테이트층을 동량의 P-HO-벤조산으로 처리하여, 에틸 4-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]부타노에이트의 P-HO-벤조에이트를 침전시켰다. 융점 : 85℃
[실시예 10]
메틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-3-메톡시페닐]프로파노에이트의 염산화물 7. 1g을 에탄올 400ml에 용해한 후 Pd/C촉매 위에서 수소 첨가 반응시켰다. 수소 500ml가 흡수되었을 때 반응을 중단시켰다. 촉매는 여과하고 용매를 증류한다. 잔사를 에테르로 처리하여 메틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-3-메톡시페닐]프로파노에이트를 결정화시켰다. 수득량 : 6. 4g. 융점 95℃(HCI).구조는 IR. NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 11]
3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]-프로판산 2. 0g을 프로판올 50ml에 용해하였다. 용액을 기체 HCI로 포화시키고 2시간 환류처리하였다. 과량의 프로판올을 감압증루하고 에틸아세테이트에서 결정화시켰다. 프로필 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]-프로파노에이트의 염산염을 얻었다. 융점 : 100℃
[실시예 12]
메틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트 2. 0g을 프로판올 100ml에 용해하였다. 용액을 기체 HCI로 처리하고 하룻밤 동안 환류 시켰다. 과량의 알칸올을 증류하여, 프로필 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트의 염산염을 얻었다. 융점 : 100℃
[실시예 13]
프로필 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]-3-옥소-프로파노에이트 2. 0g을 트리 에틸렌글리콜 10ml및 85%히드라진 수화물 0. 35ml와 혼합하였다. 혼합물을 1. 5시간 환류시켰다. 물을 증류하고 온도를 200℃로 상승 시켰다. 혼합물을 200℃에서 4시간 비등 시켰다. 주변 온도로 냉각 후 물 10ml와 2N HCI 6. 5ml를 가하였다. 용액을 클로로포름으로 추출하고, MgSO4로 건조하여 감압증류 하였다. 잔사를 틸에아세테이트에서 결정화시켰다. 프로필 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트의 염산염을 얻었다. 융점 : 100℃
[실시예 14]
테트라히드로푸란 50ml에 용해한 에틸아세테이트 1. 76g을 디이소프로필아미드화리튬 1. 3g을 사용하여 -78°에서 처리하였다. 10분 후, 1-(4-클로로메틸페녹시)-3-이소프로필아미노프로판올-2 2. 5g을 가였다. 전체 혼합물을 주변 온도로 상승시키고, 휘발 성분을 감압 증류하였다. 잔사를 에틸아세테이트로 처리하고 여과하여, 에틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트의 중성 황산염을 침전시켰다. 융점 : 149℃.
[실시예 15]
에틸 3-[3-브로모-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트의 제조
출발 물질로서 에틸 3-[3-브로모-4-(2,3-에폭시프로폭시)-페닐]프로파노에이트 11. 9g과 이소프로필아미노 30ml로 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 융점 : 117℃(HCI). 수득량 : 8. 0g. 구조는 NMR로 결정하였다.
[실시예 16]
에틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-3-메톡시페닐]프로파노에이트의 제조
에틸 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-3-메톡시페닐]프로피네이트 염산염을 에탄올 50ml에 용해하고, 5% Pd/C촉매 0. 5g을 가한 후, 수소 240ml가 소비되는 NTP에서 그 혼합물을 수소첨가 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증류하였다. 잔사를 에테르로 처리하여 염산염을 침전시켰다. 수득량 : 2. 4g. 융점 : 69-71℃구조 NMR로 결정하였다.
[실시예 17]
에틸 3-[3-에톡시-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트의 제조
출발 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트 7. 0g을 사용하여 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수득량 : 4. 8g, 융점 : 82℃(HCI). 구조는 NMR로 결정하였다.
[실시예 18]
에틸 3-[3-클로로-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트
출발 물질로서 에틸-3-[3-클로로-4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]프로파노에이트 10. 5g과 이소프로필아민 50ml를 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 융점 : 93-94℃(HCI). 수득량 : 4. 0g. 구조는 NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 19]
이소프로필 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-3-메톡시페닐]프로파노에이트의 제조
출발 물질로서 이소프로필 3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-3-메톡시페닐]프로파노에이트 4. 3g을 사용하여 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수득량 : 2. 4g, 융점 : 오일(1/2 H2SO4). 구조는 NMR을 사용하여 결정하였다. 굴절률 : n25 D=1. 516
[실시예 20]
에틸 3-[3-플루오로-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)페닐]프로파노에이트의 제조
출발 물질로서 에틸 3-[3-플루오로-4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]프로파노에이트 15. 0g과 이소프로필아민 100ml를 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 융점 : 81℃(HCI). 수율 5. 0g. 구조는 NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 21]
3-[2-(4-히드록시페녹시)에틸아미노]-3-0-메틸페녹시 프로판올-2 염산화물(1g), 염화나트륨(0. 8g) 및 아스코르브산(0. 1g)을 충분한 양의 물에 용해하여 용액 100ml를 얻었다. 이 용액은 ml당 유효성분10mg을 함유하는데, 무균의 앰플에 충전하여 사용하였다.
[생물학적 효과]
본 발명의 베타-아드레날린 섭수체 차단제를 그의 생물학적 특성에 관하여 시험하였다. 따라서, 모든 화합물을 두 가지의 다른 실험 모델로 시험하였으나, 동일종, 동일 치료 및 동일 제제를 사용하였다. 고양이(체중 2. 5-3. 5kg의 암컷 및 수컷)를 시험 전 약 16시간 동안 레세르핀(5mg/kg-체중의 양으로 복강내투여)으로 예비처리하였다. 상기 동물은 심장 박동 속도와 맥관평활근 장력과의 내인성(內因性)의 교감 신경성 억제를 없애기 위하여 레세르핀으로 예비처리하였다. 고양이는 펜토 바비탈(30mg/kg-체중으로 복강내투여)로 마취시키고 실내 공기를 인공 순환시켰다. 양측의 미주신경 절단술은 목에서 행하였다. 혈압은 캐눌레를 삽입한(cannulated) 경동맥에서 측정하고, 심장 박동 속도는 혈압 중의 진동에 의하여 트리거된 장기 심박계로 측정하였다. 뒷다리의 대퇴동맥은 양방향에서 캐눌레시켰다. 근위부에서 채취한 혈액은 균일한 유속으로 로울러 펌프(와슨-말로우)에 의하여 동맥 말단부에 복저 압송시켰다. 관류 압력(PP-perfusionpressure)을 기록 하였다. 관류 압력(PP)의 변화는 다리의 말초관 저항의 변화를 나타내었다.
[실험 A]
이소프레날린에 대한 최대의 심장 박동 속도와 혈관 확장 응답은 이소프레날린을 거환 투여량(2. 0μ몰/kg)으로 정맥내에서 주사하여 설정하였다. 이소프레날날린의 주입 속도는 이소프레날린에 대한 최대 심장 박동 속도 응답의 약 80%에 해당하는 심장 박동 속도 응답을 얻도록 아드레날린 주입량을 설정한다. 일반적으로, 이소프레날린의 투여량은 0. 25μ몰/kg분이다. 상기 투여량에서의 이소프레날린에 대한 혈관확장 응답은 최대값의 약 80%이었다. 다음 이소프레날린을 20분 간격으로 20분 동안 투여하였다.
피검 화합물은 이소프레날린을 처음 주입 후 7분 경과후에 정맥내의 거환 주사로 투여하였다. 피검 화합물의 투여량을 이소프레날린 응답의 전체가 차단이 달성될 때까지 증가시켰다.
피검 화합물의 각 투여량에 대하여, 이소프레날린 심장박동 속도 응답의 피이크 감소는 다음 식에서와 같이 차단률(%)로 표시된다.
차단률(각 투여에 대한)은 피검 화합물의 대수 함수 투여량에 대하여 도포를 작성하였다. ED : 50값(즉, 최대 차단률의 절반이 나타날때의 투여량)은 내삽시켰다.
플라스마 반감기는 레비(Levy)의 방법에 의해 평가 하였다. (Nagashima, R., O’Reilly, R. A. and Levy., G., Clin Pharmacol. Ther., 10(1969) 22). 50%회복이 있을 때까지의 각 투여량에 대한 피이크 억제 효과로부터의 시간을 측정하여 피검 화합물의 대수 함수 투여량에 대하여 도표를 작성하였다. 이 도표에서 얻은 선의 기울기는 직선 희귀법에 의해 결정하였다. 기울기는 KE가 제거의 속도 상수일 때, 2. 303/KE갔과 동일한 값이다. 플라즈마 반감기(t 1/2)는 t1/2= 0. 693/KE의 관계식에 따라 산출하였다.
[실험 B]
이소프레날린에 대한 최대 심장 박동 속도와 혈관 확장 응답은 이소프레날린의 거환 투여량(2. 0μ몰/kg)을 정맥내에 주사하여 설정하였다. 최대 응답의 약 80에 해당하는 심장 박동 속도 응답이 생기는 양으로 이소프레날린을 투여하여 시험하였다. 일반적으로, 이소프레날린의 양은 0. 4μ몰/kg이었다. 이소프레날린의 이 투여량에 대한 혈관 확장 응답은 최대값의 약 80%이었다.
이어서, 피검 화합물의 투여량을 증가시키면서 피검 화합물을 정맥내에 주입하였다. 각 투여시에는, 18분 간격을 두면선 12분 동안 투여하였다.
이소프레날린의 대조 투여량은 피검 화합물을 처음 주입하여 10분이 경과한 다음 주입하였다. 피검 화합물의 투여량은 이소프레날린의 응답에 대한 차단이 달성될때까지 대수 함수적으로 증가시켰다.
피검 화합물의 각 투여량에 대한 억제 효과는 다음 식에 따라 차단률(%)로 나타내었다.
차단률은 차단제의 매수 함수 투여량에 대하여 도표를 작성하고, ED : 50값은 내삽법에 의해 측정하였다. 심장박동 속도 차단에 대한 ED : 50값과 혈관 확장 차단에 대한 ED :50값을 비교하여 화합물에 대한 선택성을 평가하였다. 고유의 교감 신경 흥분 활성은 피검화합물의 주입시에 최대 심장 박동 속도 상승으로서 평가하였다.
이들 실험은 본 발명의 화합물 혈관 베타-아드레날린 섭수체의 차단보다는 심장 베타-아드날린 섭수체의 차단에 대하여 더 역가가 높은 베타-아드레날린 섭수체 길항제라는 사실을 보여주고 있다. 또한, 본 발며의 화합물의 평가된 플라즈마 반감기는 10분 이하이다.
*=측정하지 않았음.
-=계산 불가능.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 파라-치환 3-페녹시-1-알킬아미노-프로파놀-2 및 그의 제약상 허용되는 산부가염의 제조 방법.위 각 식에서, R1은 이소프로필 및 tert-부틸로 구성된 군 중에서 선택된 기이고, R4는 탄소 원자 수가 최대 7개인 알킬, 탄소 원자 수가 최대 8개인 알콕시알킬, 탄소 원자 수가 최대 3-6개인 시클로알킬, 탄소 원자 수가 최대 10개인 아릴알킬, 그리고 탄소 원자 수가 최대 7개인 히드록시 알킬로 구성된 군 중에서 선정된 기이고, R5는 수소, 할로겐, 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알킬, 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알케닐, 그리고 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알콕시기로 구성된 군 중에서 선택된 기이며, n은 1 또는 2의 정수이고, X1은 히드록시기이며, Z는 히드록시기 또는 반응성의 에스테르화된 히드록시기이고, 또는 X1및 Z는 함께 결합하여 에폭시기를 형성하는 것이다.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8004087A SE8004087L (sv) | 1980-06-02 | 1980-06-02 | Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ... |
| SE8004087-6 | 1980-06-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830006177A KR830006177A (ko) | 1983-09-20 |
| KR850000869B1 true KR850000869B1 (ko) | 1985-06-22 |
Family
ID=20341101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019810001956A Expired KR850000869B1 (ko) | 1980-06-02 | 1981-06-02 | 3-페녹시-1-알킬아미노-프로판올-2 유도체의 제조방법 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0041491B1 (ko) |
| JP (1) | JPS5724335A (ko) |
| KR (1) | KR850000869B1 (ko) |
| AT (1) | ATE11529T1 (ko) |
| AU (1) | AU548290B2 (ko) |
| CS (1) | CS241484B2 (ko) |
| DD (1) | DD159328A5 (ko) |
| DE (1) | DE3168595D1 (ko) |
| DK (1) | DK154208C (ko) |
| ES (1) | ES8300679A1 (ko) |
| FI (1) | FI71725C (ko) |
| GR (1) | GR74571B (ko) |
| HU (1) | HU184860B (ko) |
| IE (1) | IE53801B1 (ko) |
| LU (2) | LU88317I2 (ko) |
| MY (1) | MY8600219A (ko) |
| NL (1) | NL930102I2 (ko) |
| NO (1) | NO151282C (ko) |
| NZ (1) | NZ197237A (ko) |
| PH (1) | PH16135A (ko) |
| PL (1) | PL135823B1 (ko) |
| PT (1) | PT73111B (ko) |
| SE (1) | SE8004087L (ko) |
| SU (1) | SU1156592A3 (ko) |
| ZA (1) | ZA812981B (ko) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4593119A (en) * | 1980-11-28 | 1986-06-03 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4559359A (en) * | 1981-06-23 | 1985-12-17 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4578403A (en) * | 1981-06-23 | 1986-03-25 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4455317A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-19 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4454154A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-12 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US5202347A (en) * | 1984-03-14 | 1993-04-13 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| JPH08799B2 (ja) * | 1984-03-14 | 1996-01-10 | ボ−ダ−，ニコラス・エス | 緩和β−アドレナリン遮断薬 |
| US5135926A (en) * | 1984-03-14 | 1992-08-04 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US4829086A (en) * | 1984-03-14 | 1989-05-09 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5334601A (en) * | 1984-03-14 | 1994-08-02 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| JPH0720861B2 (ja) * | 1984-04-09 | 1995-03-08 | ザ デュポン マーク ファーマソウテイカル カンパニー | 心臓障害の処置または予防用の医薬組成物および方法 |
| EP0279844A4 (en) * | 1986-09-02 | 1990-06-05 | Du Pont | AFLÖSUNG VON DE dl-METHYL-3-4- (2-HYDROXY-3-ISOPROPYLAMINO) PROPOXY] PHENYLPROPIONAT (DL-ESMOLOL)]. |
| US5274002A (en) * | 1987-04-14 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
| CA2015730C (en) * | 1989-05-12 | 1997-10-07 | Sadahiko Iguchi | Esters of phenylalkanoic acid |
| US5232948A (en) * | 1990-09-10 | 1993-08-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| JP2016516804A (ja) | 2013-04-17 | 2016-06-09 | ファイザー・インク | 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体 |
| JP6593175B2 (ja) * | 2014-01-29 | 2019-10-23 | 住友ベークライト株式会社 | ブレーキパッドおよびキャリパ装置 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| AU2020209215B2 (en) | 2019-01-18 | 2023-02-02 | Astrazeneca Ab | PCSK9 inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB673413A (en) * | 1950-03-22 | 1952-06-04 | Rhone Poulenc Sa | New local anaesthetics which are substituted benzoic esters and processes for making the same |
| CH512427A (de) * | 1967-12-18 | 1971-09-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-sec. -alkylaminopropanen |
| GB1285038A (en) | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| SE354851B (ko) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
| FR2132570B1 (ko) | 1971-04-09 | 1974-08-02 | Lipha | |
| PT66890B (fr) * | 1976-08-21 | 1979-01-25 | Hexachimie | Procede pour la preparation des aryloxy-1 amino-3 propanol-2 |
-
1980
- 1980-06-02 SE SE8004087A patent/SE8004087L/ not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-05-05 ZA ZA00812981A patent/ZA812981B/xx unknown
- 1981-05-27 NO NO811799A patent/NO151282C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 DE DE8181850095T patent/DE3168595D1/de not_active Expired
- 1981-05-27 AT AT81850095T patent/ATE11529T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 EP EP81850095A patent/EP0041491B1/en not_active Expired
- 1981-05-28 PH PH25685A patent/PH16135A/en unknown
- 1981-05-29 AU AU71166/81A patent/AU548290B2/en not_active Expired
- 1981-05-29 NZ NZ197237A patent/NZ197237A/en unknown
- 1981-05-29 FI FI811671A patent/FI71725C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 ES ES502656A patent/ES8300679A1/es not_active Expired
- 1981-06-01 HU HU811624A patent/HU184860B/hu unknown
- 1981-06-01 GR GR65116A patent/GR74571B/el unknown
- 1981-06-01 CS CS814047A patent/CS241484B2/cs unknown
- 1981-06-01 DD DD81230463A patent/DD159328A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 DK DK239581A patent/DK154208C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 PT PT73111A patent/PT73111B/pt unknown
- 1981-06-01 SU SU813289351A patent/SU1156592A3/ru active
- 1981-06-02 JP JP8390581A patent/JPS5724335A/ja active Granted
- 1981-06-02 IE IE1217/81A patent/IE53801B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-06-02 PL PL1981231450A patent/PL135823B1/pl unknown
- 1981-06-02 KR KR1019810001956A patent/KR850000869B1/ko not_active Expired
-
1986
- 1986-12-30 MY MY219/86A patent/MY8600219A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-16 LU LU88317C patent/LU88317I2/fr unknown
- 1993-06-28 NL NL930102C patent/NL930102I2/nl unknown
- 1993-06-30 LU LU88348C patent/LU88348I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000869B1 (ko) | 3-페녹시-1-알킬아미노-프로판올-2 유도체의 제조방법 | |
| EP0110781B1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
| KR850000872B1 (ko) | 3-페녹시-1-알콕시카르보닐알킬아미노-프로판올-2 유도체의 제조 방법 | |
| EP0221958B1 (en) | 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| LU81726A1 (fr) | Furannes substitues | |
| EP0065963B1 (en) | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| JPS60500288A (ja) | ３−（３−置換アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−置換−１・２・５−チアゾ−ル誘導体のエステル | |
| JP4241926B2 (ja) | ３―アミノ―プロポキシフェニル誘導体（１） | |
| US6518450B2 (en) | Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta adrenergic blocking activity | |
| JPS60105652A (ja) | Ｎ‐（４‐アセチルアミノフエナシル）アミン誘導体およびこれを含む治療用組成物ならびにこの誘導体の製造方法 | |
| CA1296727C (en) | 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI76319C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade 3-fenoxi-1-alkoxikarbonyl-alkylamino-propanol-2 -foereningar med -receptor haemmande verkan. | |
| KR850000696B1 (ko) | 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법 | |
| HU196357B (en) | Process for preparing diamine-derivatives | |
| JP2009040769A (ja) | ３−アミノ−プロポキシフェニル誘導体（ｉ） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19810602 |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19840322 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19841220 Patent event code: PE09021S01D |
|
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19850516 |
|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| PN2301 | Change of applicant |
Patent event date: 19850726 Comment text: Notification of Change of Applicant Patent event code: PN23011R01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19850831 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 19850910 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 19850910 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19880411 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19890413 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19900406 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19910419 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19920413 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19930303 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19940223 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 19950308 Year of fee payment: 11 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 19950308 Start annual number: 11 End annual number: 11 |
|
| EXPY | Expiration of term | ||
| PC1801 | Expiration of term |
Termination date: 19971210 Termination category: Others |