DK154208B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af p-substituerede 3-fenoxy-1-alkylaminopropanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af p-substituerede 3-fenoxy-1-alkylaminopropanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK154208B DK154208B DK239581AA DK239581A DK154208B DK 154208 B DK154208 B DK 154208B DK 239581A A DK239581A A DK 239581AA DK 239581 A DK239581 A DK 239581A DK 154208 B DK154208 B DK 154208B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- general formula
- phenyl
- isopropylaminopropoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CUTBKTPSPWRDHA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]butanoate Chemical compound COCCOC(=O)CCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 CUTBKTPSPWRDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- BQELVJOBZCACSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BQELVJOBZCACSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 7
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 6
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract description 4
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- -1 hydroxy, cyano, cyanomethyl Chemical group 0.000 description 27
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 11
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 7
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- PLROOZHMIVZRME-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 PLROOZHMIVZRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- URBBRTFGJCAELL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-hydroxyphenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(O)C=C1 URBBRTFGJCAELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNLKUJDFSPYIKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]butanoate Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)OCC)=CC=C1OCC1OC1 FNLKUJDFSPYIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVZDIWHXXGHACI-UHFFFAOYSA-N propyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CCCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 FVZDIWHXXGHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical compound ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGMJDQRZDWEPW-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylazetidin-3-ol Chemical compound CC(C)N1CC(O)C1 XSGMJDQRZDWEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVFIDKLDALOGA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(O)C(O)=O RUVFIDKLDALOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNKRCNWVHVQDI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]butanoate Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)OCCOC)=CC=C1OCC1OC1 OBNKRCNWVHVQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ILSCWPMGTDPATI-UHFFFAOYSA-N 3-{4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 ILSCWPMGTDPATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014526 Conduction disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chromium Chemical compound [Cr].CC(O)=O.CC(O)=O WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- YUCJFSWWUVRFED-UHFFFAOYSA-N aminomercury Chemical compound [Hg]N YUCJFSWWUVRFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical group ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JURMXPZEMTZBKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-bromo-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound BrC1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1OCC1OC1 JURMXPZEMTZBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKAPDAAXORUHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-bromo-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]butanoate Chemical compound BrC1=CC(CCCC(=O)OCC)=CC=C1OCC1OC1 MKKAPDAAXORUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQXNDAPPHQUWLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-bromo-4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(Br)=C1 GQXNDAPPHQUWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZKYCLLGJZDARY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(2-hydroxy-3-propan-2-yliminopropoxy)phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(OCC(O)C=NC(C)C)C=C1 GZKYCLLGJZDARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAWRSXKUMRGFBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(OCC(O)CN)C=C1 DAWRSXKUMRGFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXXNYDHYNFHQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[2-oxo-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(OCC(=O)CNC(C)C)C=C1 YZXXNYDHYNFHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFXJICCXSWORLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[3-[benzyl(propan-2-yl)amino]-2-hydroxypropoxy]phenyl]but-3-enoate Chemical compound C1=CC(C=CCC(=O)OCC)=CC=C1OCC(O)CN(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 FFXJICCXSWORLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009249 intrinsic sympathomimetic activity Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002576 laryngoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N phenyl bromide Natural products BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- NPSSWQJHYLDCNV-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C=C NPSSWQJHYLDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- FYSDPZPRRRXDLI-UHFFFAOYSA-N propyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound CCCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 FYSDPZPRRRXDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 102200014657 rs121434437 Human genes 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020712 soy bean extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i
DK 154208 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, substituerede 3-fenoxy-i-alkoxykarbonyl-alkylaminopropanol-2- forbindelser med den i krav 1's indledning viste almene 14 5 5 formel I, hvor R , R , R og n har de sammesteds angivne betydninger, eller terapeutisk acceptable salte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravs 1's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formel I og de terapeutisk ac-10 ceptable salte har værdifulde egenskaber med hensyn til behandling af akut myocardial infarkt og patienter der undergår forskellige slags kirurgiske indgreb, idet de udøver j3-receptorblokerende virkning.
Det er opfindelsens formål at tilvejebringe en 15 fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med β-adrenoceptorblokerende aktivitet og med en så kort biologisk halveringstid, at graden af Ø-adreno-ceotorblokade let kan kontrolleres ved hjæp af den pa-renterale indgifthastighed. Sådanne forbindelser kan så 20 bruges i den vanskelige fase af akut myocardieinfarkt for at nedsætte infarktéts størrelse og også for at forhindre arrhytmier.Forbindelserne kan desuden bruges som antiarrhytmiske midler under forskellige kirurgiske behandlinger.
25 Generelt kan de omhandlede forbindelser bruges til behanding på alle indikationer hvor 6-receptorblok-kere bruges, med en begrænsning at de kun kan bruges ved intravenøs og lokal administration.
Forbindelser med den almene struktur 3.0 —.
/ v° -CHoCH0HCH_NHRb
Vj=/ <Ra>n 3.
35 hvor n er et helt tal 1-3 og R bl.a. kan være en hvilken som helst substituent udvalgt blandt alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, halogen, nitro,
DK 154208 B
2 cyan, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, aminoalkylamino eventuelt substitueret med 1 eller 2 alkylgrupper, aminokarb-onylaminoalkyl eventuelt substitueret med 1 eller 2 alkyl-grupper, aryl, aralkyl, aralkoxy og aroyl, og R° er lige-5 kædet eller grenet alkyl, eller hydroxyalky1, cykloalkyl eller fenylalkyl, eller fenoxyalkyl eventuelt substitueret med alkyl, alkoxy, hydroxy, cyan, cyanometyl, hydro-xymetyl, eller trifluormetyl, vides at have B-adrenocep-torblokerende virkning, hvorfor de bruges til behandling 10 af angina pectoris, hjertearrhytmier, hypertension og glaucom.
Der er desuden flere tegn på at behandling med B-adrenoceptorblokkere i den tidlige fase af akut myo-cardieinfarkt kan nedsætte infarktets størrelse (se 15 Waagstein et al, 1977, i Acute and Long Term Medical
Management of Myocardial Ischaemia, red. Å. Hjalmarsson og L. Wilhelmsen, Lindgren Soner AB, Molndal, side 346- 357) og evnetuelt også forhindre arrhytmier.
Siden det første forsøg på at bruge B-adrenoceptor- 20 blokkere ved akut myocardieinfarkt for ca. 15 år siden, er behandlingen imidlertid blevet betragtet med nogen tvivl på grund af alarmerende rapporter om bivirkninger (se P.J. Snow: Effects of propranolol in myocardial infarction. Lancet 2: 551-553, 1965), og det er tydeligt 25 at behandling med B-adrenoceptorblokkere kan være skadelig for nogle patienter med lavt minutvolumen, alvorlig hjertelammelse og ledningsforstyrrelser. Der følges derfor for tiden meget strikte kriterier for udvælgelse af patienter til behandling med B-adrenoceptorblokkere 2'q under den akutte fase af myocardieinfarkt. Og selv så tåler nogle patienter med mycardieinfarkt ikke B-adreno-ceptorblokkere.
Det ville være en stor fordel i denne sammenhæng at kunne bruge en meget kortvirkende B-adrenoceptorblok- __ ker som kunne gives ved kontinuerlig intravenøs infusion.
35
Graden af B-blokade kunne derved let kontrolleres ved ændringer i infusionshastigheden. Desuden kunne, 3
DK 154208 B
hvis 3-blokaden ikke tåles af patienten, infusionen standses og effekten ville så forsvinde i løbet af få minutter på grund af lægemidlets korte halveringstid.
Det ville også være en stor fordel at have en d korttidsvirkende β-adrenoceptorblokker til rådighed i anæstesiologi og i de intensive behandlingsenheder. Fx er arrhytmier almindelige i forbindelse med intubation og laryngoskopi. Det er kendt at disse arrhytmier kan behandles med 3-adrenoceptorblokkere. De for tiden til-10 gænge lige::: 3-blokkere er imidlertid langtidsvirkende og blokaden holder sig længere end nødvendigt.
De ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede p-substituerede 3-fenoxy-l-alkylaminopropanol-2-forbindelser er alle meget korttidsvirkende, kraftige 15 selektive blokkere der kan bruges på de ovenfor beskrevne indikationer. Disse forbindelser bør infunderes intravenøst med en infusionshastighed··.· på 0,5-1,5 pmol/kg legemsvægt pr. minut.
De kan med særlig fordel bruges til handling af 2o myocardieinfarkter og arrhytmier.
I de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indeholder alkylgruppen fortrinsvis indtil 5 kulstofatomer, og den kan være lige-kædet eller forgrenet. Fx kan en alkylgruppe være me-25 tyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller n-pentyl.
4
En alkoxyalkylgruppe R kan indeholde indtil 4 kulstofatomer i hver alkyldel, og alkyldelene kan være 4 ligekædede eller forgrenede, Alkoxyalkylgruppen R kan 30 fx være metoxymetyl, metoxyætyl, metoxypropyl, ætoxyme-tyl, ætoxyætyl eller isopropoxyætyl.
4
En fenylalkylgruppe R kan fx være benzyl, 2-fenylætyl, 3-fenylpropyl eller 2-(o, m eller p-tolyl)-ætyl.
35 Halogen R^ kan være klor, fluor, brom eller jod.
5
En alkylgruppe R er fx metyl, ætyl, isopropyl eller t-butyl.
5 4
DK 154208 B
En alkenylgruppe R er fx allyl.
En alkoxygruppe R~* er fx metoxy, ætoxy eller iso-propoxy.
5 R står fortrinsvis i orto-stilling i forhold til 5 alkylaminopropanol-2 sidekæden, men kan under visse om stændigheder også stå i midterstilling i forhold til denne sidekæde.
Saltdannende syrer kan bruges til fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af de omhandlede forbindelser. 10 Egnede er halogenbrintesyrer, svovlsyre, fosforsyre, salpeter syre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboxy- eller sulfonsyrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, askorbinsyre, 15 maleinsyre, hydroxymaleinsyre og pyrodruesyre, fenyleddike- syre, benzoesyre, p-aminobenzoesyre, antranilsyre, p-hydro-xybenzoesyre, salicylsyre og p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, ætansulfonsyre, hydroxyætansulfonsyre, ætylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, 20 naftylsulfonsyre og sulfanilsyre samt metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Stofferne er beregnet til parenteral indgift til akut og kronisk behandling af de ovennævnte kardiovaskulære forstyrrelser.
25 De omhandlede hidtil ukendte forbindelsers biologi ske virkninger er afprøvet og de forskellige udførte forsøg vil blive forklaret senere i beskrivelsen.
Når man går frem som angivet som reaktion a) i krav 1, kan en reaktiv, forestret hydroxygruppe navnlig være 30 en hydroxygruppe forestret med en stærk uorganisk eller organisk syre, fortrinsvis en halogenbrintesyre såsom saltsyre, brombrintesyre eller jodbrintesyre, eller svovlsyre eller en stærk organisk sulfonsyre såsom benzensulfon-syre, 4-brombenzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre.
35 Z er således fortrinsvis klor, brom eller jod.
Denne reaktion udføres på sædvanlig måde. Ved brug af en reaktiv ester som udgangsmateriale finder omsætnin- 5
DK 154208 B
gen fortrinsvis sted i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel og/eller med overskud af en amin. Egnede basiske kondensationsmidler er fx alkalimetalhydroxyder såsom natrium- eller kaliumhydroxyd, alkalimetalkarbonater såsom 5 kaliumkarbonat og alkalimetalalkoholater såsom natriummetylat, kaliumætylat eller kalum-t-butylat.
Hvis man anvender reaktion b) i krav 1, udføres reaktionen på sædvanlig måde, fortrinsvis i nærværelse af basiske kondensationsmidler og/eller overskud af en amin.
10 Egnede basiske kondensationsmidler er fx alkalialkohola- ter, fortrinsvis natrium- eller kaliumalkoholat, eller alkalimetalkarbonater såsom natrium- eller kaliumkarbonat.
Denne reaktion udføres med eller uden tilstedeværelse af en alkanol med 1 til 3 kulstofatomer og i en autoklav 15 der opvarmes til 100 til 130°C i 5 til 15 timer.
Forbindelsen V kan erstattes med forbindelsen CH^-C^C^ eller (CH^)hvorved alkyleringsreaktionen udføres via aminokviksølv.
Hvis man går frem som angivet med reaktion c) i 20 krav 1, gennemføres reaktionen på sædvanlig måde. I de til fælde hvor der bruges reaktive estere som udgangsmateriale kan forbindelsen med formel VI hensigtsmæssigt bruges i form af dens metalfenolat såsom et alkalimetalfenolat, fortrinsvis natriumfenolat, eller man kan arbejde i nærværelse 25 af et syrebindende middel, fortrinsvis et kondensationsmid del som kan danne et salt af forbindelsen med formel VI som et alkalimetalalkoholat. Denne reaktions udføres fortrinsvis i en alkanol med 1 til 3 kulstofatomer i en autoklav der opvarmes til en 80 til 100°C i 1 til 15 timer.
30 Også den i krav 1 angivne reaktion d) udføres på sædvanlig måde. Således udføres reaktionen under alkaliske betingelser i et passende opløsningsmiddel såsom ben-zylalkohol ved kogning af reaktionsblandingen i nogle timer. Derved omdannes fenolen primært til dens metalfeno-35 lat såsom alkalimetalfenolatet før den sættes til azeti- dinolen med den almene formel VIII.
Desuden kan man i henhold til reaktion e) i krav 1 6
DK 154208 B
fraspalte en rest fra en forbindelse med den almene formel I, hvor nitrogenatomet i aminogruppen og/eller hydro-xygrupperne har tilknyttet en fraspaltelig rest.
En sådan fraspaltelig rest er navnlig en sådan som 5 er fraspaltelig ved solvolyse, reduktion, pyrolyse eller gæring.
Ved denne fraspaltning af en rest kan p-substituenten f 4 -(CH,) C-CO-R z ni λ 10 J3
O
dannes fra en anden substituent X som indeholder en eller flere funktionelle grupper der reagerer således under disse betingelser, sådanne funktionelle grupper er fx benzylisk karbonyl, hydroxyl eller halogen, eller kulstof-kulstof-umæt-15 tethed.
Rester der er fraspaltelige ved hydrolyse er fx en acylrest der, når den er til stede, også kan være funktionelt varierede karboxygrupper, fx oxykarbonylrester såsom alkoxykarbonyIrester, fx en t-butoxykarbonylrest eller ætoxy-karbonylrest, aralkoxykarbonylrest såsom fenyl-lavalkoxykar-bonyIrester såsom en karbobenzyloxyrest, halogenkarbonylre-ster fx en klorkulstofrest, samt karbamoylgrupper. Desuden arylsulfonylrester såsom toluensulfonyl- eller brombenzen- sulfonyIrester og eventuelt halogenerede, fx fluorerede la-25 vere alkanoyIrester såsom formyl-, acetyl- eller trifluor-acetylrester eller en benzylrest eller cyangrupper eller sily Irester, fx en trimetylsilylrest.
Blandt de ovennævnte rester der kan være til stede på hydroxygrupperne og som er fraspaltelige ved hydrolyse 30 anvendes der fortrinsvis oxykarbonylrester og lavere alkanoy Irester eller en benzoylrest.
Foruden de ovennævnte kan der også bruges dobbeltbund-ne rester som er fraspaltelige fra aminogruppen ved hydrolyse, fx alkyliden- eller benzylidenrester eller en fosforyli-35 dengruppe såsom en trifenylfosforylidengruppe, hvorved nitrogenatomet så opnår en positiv ladning.
DK 154208 B
7
Rester som er fraspaltelige fra aminogruppen ved hydrolyse kan desuden være divalente rester som eventuelt substitueret metylen. Som substituenter på metylenresterne kan der bruges en hvilken som helst organisk rest, hvorved 5 det ikke spiller nogen rolle ved hydrolysen hvilken forbindelse der er substituent på metylenresten. Som metylensubsti-tuenter kan der fx bruges alifatiske eller aromatiske rester såsom alkyl som nævnt ovenfor, aryl såsom fenyl eller pyri-dyl. Hydrolysen kan udføres på en hvilken som helst alminde- 10 lig måde, hensigtsmæssigt i basisk eller fortrinsvis surt medium.
Forbindelser med rester der er fraspaltelige ved hydrolyse er endvidere forbindelser med den almene formel IX
15 H _ RSClr<CH2>n -/y^CH2CH-ch2 ix η A i-R1 5
R
m a pr 20 hvor R , R , R .og n har de ovenfor angivne betydningger og Y er en karbonyl- eller tiokarbonylrest eller en rest 25 iT \ hvor A og B hver for sig er hydrogen, alkyl, alkylaryl eller aryl.
Hydrolysen udføres på analog måde, fx i nærværelse af et hydrolyseringsmiddel som fx et surt middel såsom en 30 fortyndet mineralsyre, fx svovlsyre eller en halogenbrinte-syre eller i nærværelse af basiske midler som fx alkalime-talhydroxyder såsom natriumhydroxyd. OxykarbonyIrester, arylsulfonyIrester og cyangrupper kan på passende måde fraspaltes ved hjælp af sure midler såsom ved hjælp af en halo-genbrintesyre, hensigtsmæssigt brombrintesyre. Fortrinsvis finder fraspaltningen sted under anvendelse af fortyndet brombrintesyre, eventuelt i blanding med eddikesyre. Cyan-
DK 154208 B
8 grupper fraspaltes fortrinsvis ved hjælp af brombrintesyre ved forhøjet temperatur, fx i kogende brombrintesyre ved "brom-cyan-metoden" (v. Braun). Desuden kan fx en t-butoxy-karbonylrest fraspaltes under vandfri betingelser ved hjælp 5 af behandling med en passende syre, fx trifluoreddikesyre.
Sure midler bruges fortrinsvis ved hydrolyse af forbindelser med formel IX.
Rester der kan fraspaltes ved ammonolyse er navnlig halogenkarbonylrester såsom klorkarbonylresten. Ammonolysen 10 kan udføres på sædvanlig måde, fx ved hjælp af en amin indeholdende mindst ét hydrogenatom bundet til nitrogenatomet, fx en mono- eller di-lavalkylamin såsom metylamin eller dimetylamin, eller navnlig ammoniak og fortrinsvis ved forhøjet temperatur. I stedet for ammoniak kan man bruge et 15 middel som afgiver ammoniak såsom hexametylentetramin.
Rester der kan fraspaltes ved reduktion er fx en a-arylalkylrest såsom en benzylrest, eller en a-aralkoxy-karbonylrest såsom en benzyloxykarbonylrest, der på sædvanlig måde kan fraspaltes ved hjælp af hydrogenolyse, navnlig 20 med katalytisk aktiveret hydrogen såsom med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator som fx raney-nikkel. Andre rester der er fraspaltelige ved hydrogenolyse er 2-halogenalkoxykarbonylrester såsom 2,2,2-triklorætoxykarbo-nylresten eller 2-jodætoxy- eller 2,2,2-tribromætoxykarbo-25 nyIrester, der kan fraspaltes på sædvanlig måde, hensigtsmæssigt ved hjælp af en metallisk reduktion (såkaldt nasce-rende hydrogen). Nascerende hydrogen kan vindes ved indvirkning af metal eller metallegeringer, fx amalgam, på forbindelser der afgiver hydrogen såsom karboxysyrer, alkoholer 30 eller vand, hvorved navnlig zink eller zinklegeringer sammen med eddikesyre kan bruges. Hydrogenolyse af 2-halogenalkoxy-karbonylrester kan desuden finde sted ved hjælp af krom eller krom(II)-forbindelser såsom krom(II)-klorid eller krom(II)-acetat.
35 En rest der kan fraspaltes ved reduktion kan også være en arylsulfonylgruppe såsom en toluensulfonylgruppe, der på sædvanlig måde kan fraspaltes ved reduktion med nascerende hydrogen, fx ved hjælp af et alkalimetal såsom liti- 9
DK 154208 B
um eller natrium i flydende ammoniak, og kan hensigtsmæssigt fraspaltes fra et nitrogenatom. Ved udførelse af reduktionen må man drage omsorg for at andre reducerende grupper ikke påvirkes.
5 Rester der kan fraspaltes ved pyrolyse, navnlig re ster der kan spaltes fra nitrogenatomet, er eventuelt substituerede men hensigtsmæssigt usubstituerede karbamoylgrup-per. Egnede substituenter er fx lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl såsom metyl eller benzyl, eller aryl såsom fe-10 nyl, og pyrolysen udføres på sædvanlig måde hvorved man må passe på andre termisk følsomme grupper.
Rester der kan fraspaltes ved gæring, navnlig der kan spaltes fra nitrogenatomet, er eventuelt substituerede men hensigtsmæssigt usubstituerede karbamoylgrupper. Egnede sub-15 stituenter er fx lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl såsom metyl eller benzyl, eller aryl såsom fenyl. Gæringen udføres på sædvanlig måde, fx ved hjælp af enzymet urease eller sojabønneekstrakt ved ca. 20°C eller svagt forhøjet tempera-.tur.
20 Når man ønsker at fremstille en forbindelse med for mel I ved reduktion af en schiffsk base som angivet med reaktion f, i krav 1, udfører man reduktionen på sædvanlig måde, fx ved hjælp af et di-létmetalhydrid såsom natriumbor-hydrid eller litiumaluminiumhydrid, eller et hydrid såsom 25 boran med myresyre, eller ved hjælp af katalytisk hydrogenering, fx med hydrogen i nærværelse af raney-nikkel. Ved reduktionen må man se til at andre grupper ikke påvirkes.
Også hvis man ønsker at fremstille den ønskede forbindelse ved at reducere oxogruppen i en forbindelse med 30 formel XIII som angivet som reaktion g) i krav 1, kan reduktionen udføres på sædvanlig måde, navnlig ved hjælp af et di-letmetalhydrid som nævnt ovenfor eller ved Meerwein-Pondorf-Verley's metode, eller en modifikation deraf, hensigtsmæssigt ved hjælp af en alkanol som reaktionskomponent 35 og opløsningsmiddel, fx isopropanol, og under anvendelse af et metalalkanolat såsom et metalisopropanolat, fx aluminium-isopropanolat.
DK 154208 B
10 Når man går frem i henhold til reaktion h) i krav 1, o kan resten X i formel XIV fx være en rest med formlen
H
- (CH0) CCOOH
C 2 nl
5 H
2 hvor n har den ovenfor angivne betydning, hvilken rest X forestres i overensstemmelse med i og for sig kendte processer. Sådanne processer er fx forestring på sædvanlig må-10 de ved hjælp af en stærk syre som katalysator og/eller en hvilken som helst form for fjernelse af vand.
Karboxylsyren kan også forestres ved alkylering af karboxylatet på sædvanlig måde med eller uden ionparteknik. Desuden kan estergruppen ved forestringsreaktionen 15 dannes fra en anden funktionel gruppe, fx fra en nitril, under reaktion ved disse betingelser.
Resten
H
4 * R400CC(CH«) -
Z i Z Π 20 H
2 kan desuden vindes ud fra X ved fx reduktion af en kulstof-kulstof-umættethed og/eller fra en anden funktionel gruppe som fx en ketogruppe. Denne ønskede ester kan desuden vindes ved oxydation af den tilsvarende keton.
25 ^ Resten
H
R4o2cj:(CH2)n-
H
2 30 kan endvidere vindes ud fra X ved fraspaltning, fx hydroge-nolyse af en funktionel gruppe som fx en keto- eller hydroxy-gruppe eller et halogenatom, en gruppe indeholdende et nitrogenatom eller lignende. R4 og n har de ovenfor angivne betydninger.
2 e 35 Resten X kan også have formlen
H
-(CH,)tcOY z n *
H
11
DK 154208 B
hvor Y er en fraspaltelig gruppe såsom alkoxy, aryloxy, alkylkarboxy eller halogen. Omdannelsen til
H
4 1 lT0oCC(CHo) -2 , 2 n
3 H
kan finde sted på forskellige måder, fx ved sådanne metoder som genforestring eller forestring.
Man kan endvidere omsætte en forbindelse med foranstå-2 10 ende formel XIV, hvor X er -(CI^) Z, hvor n er et helt tal 1 eller 2 og Z angiver en fraspaltelig gruppe såsom halogen eller tosyl, med en eddikesyre- eller propionsyre-ester i nærværelse af en base, fx litiumdialkylamid i et aprotisk opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran.
15 Således kan følgende reaktioner finde sted som eksem-
pier på de ovennævnte reaktioner hvor X er en gruppe der kan omdannes til H
I 4 -(CH0) CCOOR 2 ni 20 i 7 I det følgende er R gruppen R5 25 r^ch2chohch2o-/_Kv.
1 5 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger:
? + H
R7-(CH0) CCOOH + R4OH----> R7-(CH„) CCOOR4 + Ho0 2 ni ^ ni 2.
30 i A - a η R7-(CH0) ccoo“ + R4X->R7-(CH0) c-coor4 + x" 2 ni 2 ni 4 Η (χ~ er fx C1~' Br"/ I_)
Η H
35 R7-(CH„) CCN + R40H -§-> R7-(CH0) -CCOOR4 2 nI 2'n i Η Ή 12
DK 154208 B
R7-CH2C=C-COOCH=CH2 —LiU-» r7-ch2ch2ch2cooch2ch3 r7-ch=c-coor4 -w-> r7-ch0chcoor4 I i
5 H H
9 f R7-CCH2CCOOCH2C=CH --r7ch2ch2ccooch2ch2ch3
O H S
? f 10 R7-CH(CH2)n_1CCOOR4 -W-) R7-CH2 (C^J^^COOR4
Ah l H
Ή H
R7-<CH2>niCOOC2H5 + C3H7OH katalysator> R7-<CH2)nCCOOC3H7 +
15 H K “ CA0H
-7 I D^OH 7 I Λ R7- (ch2 ) n9 f~0“jf-R" ' R (CH2) CCOOR^
η O O H
Η H
20 R7-(CH0) Br + -C—C-OR4 -> R7-(CH~) i—COR4 1 ft [ft
H H
(-CCOOR4 vindes fra CHCOOR4 + litiumdiisopropylamid).
Η H
25
En anden metode der indebærer reaktion og fraspalt-ning af en beskyttelsesgruppe i samme operation er: 0CHoCH CH_ 0-CHo-CH CH_
Il 11 . I l 11 X <X ,Ν-R1 RLi . X <X xN-S1
30 V
"Yt> *Ύ'ΪΤ>
Br Li N-* 35
DK 154208B
13 OCH-CH-CH„ 2| I 2! C0H,--CsCCu R5-i— I .
,—‘ V o
CuLi
C
å C2H5 1 o OCH^CHOHCKLNHR1 %i, Λ —---> -j-R5 15 ch2<!:hco2r4 I afhængighed af procesbetingelserne og udgangsmaterialet vindes slutproduktet enten i. fri form eller i form af dets syreadditionssalt, hvilket ligger inden for opfindelsens rammer. Således kan fx basiske, neutrale eller blan- 20 dede salte vindes savel som hemiamino-, sesqui- eller poly-hydrater. Syreadditionssaltene af de omhandlede forbindelser kan på kendt måde omdannes til frie forbindelser ved hjælp af basiske midler såsom alkali eller ionbyttere. På den anden side kan de vundne frie baser danne salte med 25 . .
uorganiske eller organiske syrer. Ved fremstillingen af syreadditionssalte bruges der fortrinsvis sådanne syrer som danner passende terapeutisk acceptable salte. Sådanne syrer er fx halogenbrintesyrer, svovlsyre, fosforsyre, sal-petersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske og heterocykliske karboxy- og sulfonsyrer såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre Og pyrodruesyre, fenyleddikesyre, benzoesyre, p-aminobenzoesyre, antranilsyre, p-hydroxybenzoesyre, salicylsyre og p-ammosalicylsyre, embolsyre, metansulfon-syre, ætansulfonsyre, hydroxyætansulfonsyre, ætylensulfon-syre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsul- 35 14
DK 154208 B
fonsyre og sulfanilsyre samt metionin, tryptofan, lysin og arginin.
Disse og andre salte af de nye forbindelser som fx pikrater kan tjene som rensningmidler, eller de vundne frie 5 baser kan omdannes til salte, hvorpå disse fraskilles og baserne derpå frigøres fra saltene på ny. I overensstemmelse med den snævre relation mellem de omhandlede forbindelser i fri form og i form af deres salte vil det forstås af det foranstående og det efterfølgende at de tilsvarende 10 salte indgår i omtalen af de frie forbindelser hvor det stemmer med sammenhængen.
I klinisk anvendelse indgives de omhandlede forbindelser normalt ved injektion i form af et farmaceutisk præparat der indeholder det virksomme stof enten som fri base 15 eller som farmaceutisk acceptabelt, ugiftigt syreadditions-salt, fx hydroklorid, laktat, acetat eller sulfamat og i kombination med et farmaceutisk bærestof.
Omtalen af de nye forbindelser sker specifikt her enten som den frie aminbase eller som syreadditionssaltet 20 af den fri base selv om forbindelserne er generelt eller specifikt beskrevne, forudsat at den sammenhæng, hvor udtrykkene anvendelse, fx i eksemplerne, ikke strider mod . den brede betydning. Bæreren kan være et flydende bærestof eller en kapsel. Mængden af virksom forbindelse ligger sæd-25 vanligvis mellem 0,1 og 99 vægt% af præparatet, hensigtsmæssigt mellem 0,5 og 20 vægt% i præparater til injektion.
Opløsninger til parenteral indgift ved injektion kan fremstilles som en vandig opløsning af et vandopløseligt farmaceutisk acceptabelt salt af den virksomme forbindelse, 3Q fortrinsvis i en koncentration fra ca. 0,5 vægt% til ca.
20 vægt%. Disse opløsninger kan også indeholde stabiliseringsmidler og/eller pufringsmidler og kan hensigtsmæssigt foreligge i forskellige dosisenhedsampuller.
Den daglige dosis af det virksomme stof og afhænger 35 af modtageligheden, men scan almen regel andrager den 1-100 mg/min.
DK 154208B
15 virksomt stof ved intravenøs indgift (til et menneske med gennemsnitsvægt), navnlig 15-45 mg/min.
Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
5
Eksempel 1
Metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-propa-noat (metode a)_ ^g 4,5 g metyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)-fenyl]propanoat, 15 ml isopropylamin og 25 ml isopropanol opvarmedes på et dampbad i en autoklav i 5 timer. De flygtige forbindelser afdampedes i vakuum og den derved vundne remanens opløstes i ætylacetat og behandledes med svovlsyre. Det neutrale sulfat af metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-propanoat dannedes på denne måde. Udbytte 1,8 g. Smp.
164°C. Strukturen bestemtes ved hjælp af NMR og ækvivalentvægt .
2Q Eksempel 2
Ætyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-propanoat fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 udfra 7,0 g ætyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)-fenyl]-propanoat og 20 ml isopropylamin som udgangsmaterialer. Smp. 149°C ^ (1/2 I^SO^). Udbytte 2,8 g. Strukturen bestemtes ved NMR
og ækvivalentvægten.
Eksempel 3 30 2-Metoxyætyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- fenyl]-propanoat fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 under anvendelse af 25 ml isopropylamin og 8,0 g 2-metoxyætyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)-fenyl]-propanoat som 35 16
DK 154208B
udgangsmaterialer. Smp. 98°C (p-HO-benzoat). Udbytte 2,0 g. Strukturen bestemtes ved NMR og ækvivalentvægten.
Eksempel 4 5 2-Metoxyætyl-4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- fenyl]-butanoat fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 ud fra 30 ml isopropylamin og 12,1 g 2-metoxyætyl- 4-[4-(2,3-epoxypropoxy)-fenyl]-butanoat som udgangsmaterialer. Smp. 90°C (p-HO-benzoat). Udbytte 4,1 g. Strukturen 10 bestemtes ved NMR og ækvivalentvægt.
Eksempel 5
Propyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-^ j. propanoat fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 under anvendelse af 9,0 ml isopropylamin og 3,2 g propyl- 3-[4-(2,3-epoxypropoxy)-fenyl]-propanoat som udgangsmaterialer. Smp. 100°C (HC1). Udbytte 1,4 g. Strukturen bestemtes ved NMR og ækvivalentvægten.
20
Eksempel 6
Isopropy1-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-propanoat fremstileides i overensstemmelse med eksempel 1 ud fra 10 ml isopropylamin og 5,0 g isopropyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)-fenyl]-propanoat som udgangsmaterialer.
Smp. 97°C (HC1). Udbytte 3,5 g. Strukturen bestemtes ved NMR og ækvivalentvægt.
Eksempel 7 30 ---------- Ætyl-4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-butanoat fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 ud fra 50 ml isopropylamin og 13,9 g ætyl-4-[4-(2,3-epoxy-propoxy)-fenyl]-butanoat som udgangsmaterialer. Smp. 85°C 35 (p-HO-benzoat). Udbytte 2,0 g. Strukturen bestemtes ved NMR og ækvivalentvægten.
Eksempel 8 17
DK 154208 B
Ætyl-4-[3-brom-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-butanoat fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 under anvendelse af 12,5 ml isopropylamin og 6,0 g 5 ætyl-4-[3-brom-4-(2,3-epoxypropoxy)-fenyl]-butanoat som udgangsmaterialer. Smp. 110°C (HC1). Udbytte 3,7 g. Strukturen bestemtes ved NMR og ækvivalentvægtén.
Eksempel 9 (metode b) 10 10 ml ætyl-4-[4-(2,3-epoxypropoxy)-fenyl]-butanoat i 100 ml ætanol mættedes med gasformig ammoniak og blandingen opvarmedes i en autoklav på et kogende vandbad i 4 timer. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen opløstes i ætylace-15 tat hvorpå der indførtes HCl-gas. Hydrokloridet udfældedes derpå og frafiltreredes og opløstes i 50 ml ætanol hvortil der var sat 2-brompropan og 10,5 kg i^CO^. Blandingen tilba-gesvaledes i 10 timer og filtreredes hvorpå opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen opløstes i ætylacetat. p-HO-benzoatet 20 af ætyl-4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-butanoat udfældedes ved indføring af en ækvivalent mængde p-HO-benzoesyre. Smp. 85°C.
Eksempel 10 (metode c) 25 2,4 g Na opløstes i 100 ml ætanol hvorefter der tilsattes 20,8 g ætyl-4-[4-hydroxyfenyl]-butanoat og 13,9 g l-klor-3-isopropylaminopropanol-2. Blandingen opvarmedes i en autoklav på et kogende vandbad i 10 timer. Derefter ^ filtreredes den og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen syrnedes til pH 3 ved hjælp af HC1 og ekstraheredes med æter, hvorefter den vandige fase gjordes alkalisk med ammoniak og ekstraheredes med ætylacetat. Ætylacetatfasen tørredes over MgSO^ og filtreredes. p-HO-benzoatet af ætyl- 4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-feny1]-butanoat 35 udfældedes ved hjælp af en ækvivalent mængde p-HO-benzoesyre.
Smp. 85°C.
Eksempel 11 (metode d) 18
DK 154208 B
0,12 mol ætyl-4-[4-hydroxyfenyl]-butanoat blandedes med 0,080 mol l-isopropyl-3-azetidinol, 0,500 mol benzylalko-hol og 0,002 mol KOH. Blandingen tilbagesvaledes under om-5 røring i 6 timer ved 140°C og afkøledes derpå og ekstrahe-redes med IN HC1. Den vandige fase gjordes alkalisk og eks-traheredes til slut med ætylacetat. Efter tørring over MgSO^ og filtrering udfældedes p-HO-benzoatet af ætyl-4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-butanoat ved hjælp 10 af en ækvivalent mængde p-HO-benzoesyre. Smp. 85°C.
Eksempel 12 (metode f) I overensstemmelse med foranstående eksempel 10 frem-stilledes ætyl-4-[4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-fenyl]-buta-noat. 2,8 g af denne forbindelse opløstes i 30 ml metanol og der tilsattes overskud af acetone, hvorved der vandtes ætyl-4-[4-(2-hydroxy-3-isopropyliminopropoxy)-fenyl]-buta-noat. Opløsningsmidlerne afdampedes og der vandtes en ny 2Q opløsning ved tilsætning af 30 ml metanol. Opløsningen afkøledes til 0°C og ved denne temperatur tilsattes der lidt efter lidt 3 g natriumborhydrid, hvorved iminoforbindelsen reduceredes. Derefter fik temperaturen lov til at stige til stuetemperatur og efter 1 time tilsattes der 100 ml H„0 og hele blandingen ekstraheredes med ætylacetat. Ætylace-25 ^ tatfasen tørredes over MgSO^ og filtreredes. Remanensen omdannedes til p-HO-benzoatet. På denne måde vandtes der ætyl-4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-butanoat-p-HO-benzoat med smp. 85°C.
30
Eksempel 13 (metode g) 1,0 g ætyl-4-[4-(3-isopropylamino-2-oxopropoxy)-fenyl]- butanoat opløstes i 25 ml metanol og opløsningen afkøledes til 0°C på et isbad. Lidt efter lidt tilsattes der 0,25 35 g NaBH^ under omrøring, først ved 0°C i 1 time og derpå ved stuetemperatur i 1/2 time. Den på denne måde vundne opløsning inddampedes hvorefter der tilsattes 50 ml ^0.
19
DK 154208B
Den vandige fase ekstraheredes tre gange med ætylacetat.
De forenede ætylacetatfaser tørredes over MgS04 og filtreredes. p-HO-benzoatet udfældedes ved indførelse af en ækvivalent p-HO-benzoesyre. p-HO-benzoatet af ætyl-4-[4-(2-hydroxy-5 3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-butanoat smeltede ved 85°C.
Eksempel 14 (metode c + h) 2.0 g ætyl-4-[4-[3-(N-benzylisopropylamino)-2-hydroxy-10 propoxy]-fenyl]-3-butenoat opløstes i 100 ml ætanol. Der tilsattes 0,2 g 5%s Pd/C-katalysator og blandingen hydrogeneredes indtil dér var absorberet 230 ml hydrogen. Katalysatoren frafiltreredes og remanensen inddampedes. Den på denne måde vundne remanens opløstes i ætylacetat og ætylacetat-15 fasen behandledes med en ækvivalent mængde p-HO-benzoesyre hvorved der udfældedes p-HO-benzoatet af ætyl-4-[4-(2-hydroxy- 3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-butanoat med smp. 85°C.
Eksempel 15 (metode h) 20 7.1 g af hydrokloridet af metyl-3—[4-(hydroxy-3-iso-propylaminopropoxy)-3-metoxyfenyl]-propenoat opløstes i 400 ml ætanol og hydrogeneres over Pd/C. Reaktionen standsede da der var blevet absorberet 500 ml hydrogen. Katalysa-toren frafiltreredes og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen behandledes med æter og hydrokloridet af metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-metoxyfenyl]-pro-panoat udkrystalliserede. Udbytte 6,4 g, smp. 95°C (HC1). Strukturen bestemtes ved hjælp af NMR, IR og ækvivalentvægten.
30
Eksempel 16 (metode h) 2,0 g 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]- propansyre opløstes i 50 ml propanol. Opløsningen mættedes 35 med gasformig HC1 og tilbagesvaledes i 2 timer. Overskydende propanol inddampedes i vakuum og remanensen krystalliseredes fra ætylacetat. Hydrokloridet af propyl-3-[4-(2-hydroxy- 3-isopropvlaminopropoxy)-fenyll-propanoat smeltede ved 100°C.
Eksempel 17 (metode h) 20
DK 154208 B
2/0 g metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-propanoat opløstes i 100 ml propanol. Opløsningen behandledes med gasformig HC1 og tilbagesvaledes natten 5 over. Efter afdampning af overskydende alkanoler vandtes hydrokloridet af propyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-fenylj-propanoat med smp. 100°C.
Eksempel 18 (metode h) 10 2/0 g propyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-3-oxopropanoat blandedes med 10 ml triætylenglykol og 0/35 ml 85%s hydrazinhydrat. Blandingen tilbagesvaledes i 1,5 timer. Derefter afdestilleredes der så meget vand, at temperaturen kunne hæves til 200°C. Blandingen kogtes
I J ^ Q
derpå ved 200 C i 4 timer. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes der 10 ml vand og 6,5 ml 2N HC1. Opløsningen ekstraheredes med kloroform, tørredes over MgSO^ og inddampedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra ætylacetat.
2Q Hydrokloridet af propyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-fenylj-propanoat smeltede ved 100°C.
Eksempel 19 (metode h) 1,76 g ætylacetat opløst i 50 ml tetrahydrofuran 25 behandledes med 1,3 g litiumdiisopropylamid ved -78°C. Efter 10 minutter tilsattes der 2,5 g l-(4-klormetylfenoxy)-3-isopropylaminopropanol-2. Hele blandingens temperatur fik lov til at stige til stuetemperatur, hvorpå de flygtige komponenter afdampedes i vakuum. Remanensen behandledes med ætylacetat og efter filtrering udfældedes det neutrale , sulfat af ætyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- fenylj-propanoat ved hjælp af svovlsyre. Smp. 149°C.
Eksempel 20 35 ----------- Ætyl-3-[3-brom-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]- propanoat (metode a)_
Denne forbindelse fremstilledes i overensstemmelse
DK 154208 B
21 med eksempel 1 ud fra 11/9 g ætyl-3-[3-brom-4-(2,3-epoxy-propoxy)-fenylj-propanoat og 30 ml isopropylamin som udgangsmaterialer. Smp. 117°C (HC1). Udbytte 8,0 g. Strukturen bestemtes ved NMR.
5
Eksempel 21 Ætyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-metoxyfenyl]- propanoat (metode h)_ ^ q Denne forbindelse fremstilledes ved opløsning af ætyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-metoxyfenyl]- propenat-hydroklorid i 50 ml ætanol, tilsætning af 0,5 g 5%s Pd/C-katalysator og hydrogenering af blandingen ved normal temperatur og tryk indtil der var forbrugt 240 ml hydrogen. Derefter frafiltreredes katalysatoren og opløs-i 5 ningsmidlet afdampedes. Remanensen behandledes med æter og hydrokloridet af forbindelsen udfældedes. Udbytte 2,4 g. Smp. 69-71°C. Strukturen bestemtes ved NMR.
Eksempel 22 Ætyl-3-[3-ætoxy-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]- propanoat (metode h)_
Denne forbindelse fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 20 ud fra 7,0 g ætyl-3-[3-ætoxy-4-(2-hydroxy- 25 3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-propenoat som udgangsmateriale. Udbytte 4,8 g. Smp. 82°C (HC1). Strukturen bestemtes ved NMR.
Eksempel 23 30 ----------- Ætyl-3-[3-klor-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]- propanoat_
Denne forbindelse fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 ud fra 10,5 g ætyl-3-[3-klor-4-(2,3-epoxypro-35 poxy)-fenyl]-propanoat og 50 ml isopropylamin som udgangsmaterialer. Smp. 93-94°C (HC1). Udbytte 4,0 g. Strukturen bestemtes ved NMR og ækvivalentvægten.
Eksempel 24 22
DK 154208 B
Isopropyl-3~[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-metoxy- fenyl]-propanoat_
Denne forbindelse fremstilledes i overensstemmelse 5 med eksempel 20 ud fra 4,3 g isopropyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-metoxyfenyl]-propenoat som udgangsmateriale. Udbytte 2,4 g. Smp.: olie (1/2 H2SO^). Strukturen bestemtes ved hjælp af NMR. Refraktionsindex: n^ = 1,516.
10 Eksempel 25 Ætyl-3-[3-fluor-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]- propanoat_
Denne forbindelse fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 ud fra 15,0 g ætyl-3-[3-fluor-4-(2,6-epoxy-15 propoxy)-fenyl]-propanoat og 100 ml isopropylamin som udgangsmaterialer. Smp. 81°C (HC1). Udbytte 5,0 g. Strukturen bestemtes ved hjælp af NMR og ækvivalentvægten. 1 2 3 4 5 6
Biologiske virkninger 2
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil 3 lede 6-adrenoceptorblokkere har været afprøvet med hen 4 syn til deres biologiske egenskaber. Alle forbindelserne 5 blev herved afprøvet ved to forskellige forsøgsmodeller, 6 men med samme art, forbehandling og tilberedning. Katte (hanner og hunner med en vægt på 2,5-3,5 kg) forbehandledes med reserpin (5 mg/kg legemsvægt indgivet intraperi-tonealt) ca. 16 timer før forsøgene.
Dyrene forbehandledes med reserpin for at elimi-nere den endogene sympaticus-kontrol over hjertefrekvensen og karrenes glatte muskulaturs tonus. Kattene blev anæsteseret med pentobarbital (30 mg/kg legemsvægt indgivet intraperitonealt) og kunstigt ventileret med stueluft. Der udførtes bilateral vagotomi i halsen. Blodtryk-35 ket måltes på en med kanyle forbundet carotidarterie og hjertefrekvensen opnoteredes fra et cardiotakometer der udløstes af svingningerne i blodtrykket. Lårarterien 23
DK 154208B
i det ene bagben blev forsynet med kanyle i begge retninger. Blod udtaget fra den proximale del pumpedes med konstant strømningshastighed tilbage til den distale del af arterien ved hjælp af en rullepumpe (Watson-Marlow).
5 Perfusionstrykket (PP) opnoteredes. Ændringer i PP angav ændringer i den perifere karmodstand i benet.
Forsøg A
Den maximale hjerterate og vasodilator-reaktioner-10 ne på isoprenalin blev fastslået ved injektion af en høj intravenøs bolus-dosis isoprenalin (2,0 pmol/kg). Derefter blev der fastslået en isoprenalin-infusionshastighed som gav en hjerteratereaktion (i ligevægtstilstand) der var ca. 80% af den maximale hjerteratereaktion på isopre-15 nalin. Sædvanligvis var denne dosis af isoprenalin 0,25 μπιοΐ/kg x minut. Vasodilator-reaktionen på denne dosis af isoprenalin var også ca. 80% af den maximale. Isopre-nalindosen blev derefter infunderet i perioder på 20 minutter med et mellemrum på 20 minutter mellem infusions-20 perioderne.
Testforbindelsen blev indgivet som en intravenøs bolus-injektion 7 minutter efter begyndelsen af hver iso-prenalin-infusion. Dosis af testforbindelsen blev sat i vejret indtil der opnåedes total blokade af isoprenalin-25 reaktionerne.
For hver dosis af testforbindelsen blev topreduktionen af isoprenalin-hjerteratereaktionen udtrykt som % blokade i henhold til formlen:
Reduktion af den isoprenalininducerede hjerte-raterekation (slag/min) 100 x ---1-
Kontrollens isoprenalinrekation (slag/min)
Den procentuelle blokade (for hver dosis) blev derefter stillet grafisk op mod logaritmen til dosis af testforbindelsen. EDcn-værdien (dvs. den dosis som frem-35 5° bragte halvdelen af den maximale blokade) blev fundet ved interpolation.
Plasma-halveringstiden bedømtes ved den metode der er angivet af Levy (R. Nagashima, R.A. O'Reilly og
DK 154208 B
24 G. Levy, Clin. Pharmacol. Ther., LO (1969) 22). Tiden fra den kraftigste' inhiberende virkning af hver dosis indtil 50% tilbagevenden til den tidligere tilstand bestemtes og opstilledes grafisk mod logaritmen til dosis 5 af forbindelsen. Hældningen af den opnåede linje beregnedes med lineær regression. Hældningen er lig 2,303/Kg hvor KE er hastighedskonstanten for elimination. Plasmahalveringstiden (t 1/2) beregnedes derefter ved relationen t 1/2 = 0,693/Kg.
10
Forsøg B
Den maximale hjerterate- og vasodilator-reaktion på isoprenalin blev fastslået ved injektion af en stor intravenøs bolus-dosis isoprenalin (2,0 pmol/kg). En iso- 15 prenalin-bolusdosis som gav en hjerteratereaktion der var ca. 80% af den maximale reaktion blev derefter udfundet. Sædvanligvis var denne dosis af isoprenalin 0,4 pmol/kg. Vasodilatorreaktionen på denne dosis isoprenalin var også ca. 80% af den maximale.
20 . Testforbindelsen blev derefter infunderet intrave nøst i stigende doser. Hver dosis blev givet i 12 minutter med et mellemrum på 18 minutter mellem doserne.
Kontroldosen af isoprenalin blev injiceret 10 minutter efter starten af hver infusion af testforbindelsen.
25 Dosis af testforbindelsen blev forøget logaritmisk indtil der opnåedes total blokade af reaktionerne på isoprenalin.
Den inhiberende virkning af hver dosis af testforbindelsen udtryktes som procent blokade i henhold til formlen 30
Isoprenalinreaktion isoprenalinreaktion under før administration - infusion af testforbin- χ af testforbindelse delsen_
Isoprenalinreaktion før testforbindelsen 22 Den procentuelle blokade blev derefter opstillet grafisk mod logaritmen til dosis af blokkeren, og ED,-q-værdien fandtes ved interpolation (se ovenfor). ED(.q for hjerterateblokade og ED,-q for blokade af vasodila-tationen kunne derefter sammenlignes og selektiviteten
DK 154208 B
25 for forbindelsen bedømmes. Intrinsic sympatomimetisk aktivitet blev evalueret som den maximale hjerterateforhøj-else under infusion af testforbindelsen.
Forsøgene viser at de ved fremgangsmåden ifølge 5 opfindelsen fremstillede forbindelser er potente B-ad-renoceptorantagonister med højere styrke med hensyn til blokade af hjertets B-adrenoceptorer end af karrenes B-adrenoceptorer. Desuden er de anslåede plasma-halveringstider for forbindelserne kortere end 10 minutter.
10 15 20 25 30 35 26
DK 154208B
(D Η· trj
& 4 IX to ro ro ro to to h * *+ O
Φ O oiji.rjoroHoaioo'JcriUi^cotoH 05 ® 2, H II II · ο. σ *S · ro η· μ- p- ro 3 * x ____„______ ro & w - — -- _ _ μ
* ® Φ ® l 3 §5 3 H
3*0133 ro to 0i£I £ 9* ° l-J. ro £3 OMHtOOOOtOHHOCJOl^tO +° 2. 5 S’ (DM HDj \(ΤΠΡ H3 p-ro CTitoooooo^iÆHoo^roooOto 5f ro ro gi r+ (D iQ ϋ U1 ^ ro c+ 01 2 2 n.
οι η· ® S* £“ ro ι-ti ro iq ro ro rn S* ^ * * --—--< Η- -¾
ί^,^σ* τ r+ < η- oi O
Sroro 3 p-ro n o Ρ jj. ^ o O οι **O oi <J ro (T) vvvvvv2vvvv 2 v 2 -t"1 ^ £ 2 m 2 (D !** Φ HHonoionHioHUiHcncnoouioj ίϊ μ ίτ 2 ^ 01 3 rotOtOtOtOtOO-JHtOHHOHtO SSr;5S»K, 0 ro ro - ί -.»>.>>><,>,<.» m oh a si ?> lQ 3 0000 oooooootooooroo >a ° 1 4 3* H 7 ro ro 1
l-i H
g" ® ' ~ "~ n· 3 dj Ξ p- ro ro g* ^ 2 ^ <3 H OrOHOOtOHOOCOlOOHHHH .17 2 2.
< <£>· NJp·^ (θ'· ^DHOOSDVDtOOOUlUlCO-^JUlOO 3T3
2. _, 3 <3 H
n ur H· oi ro S, > 3 1 “ 01 ft to ___ P- —i ‘ ..... “ [ & " ίίΜί* Η·Μ
M VQ D«-I· 3 H
ro toXXOtOHHHHO^OHHtOU) vS w p1 S* % NNS<SSSHHSS<<<S Π M r* H O^OtOVOtOUl^DOHCJHCn 3 ^ (D S Oi J7 P--jr H 4(1! w 3 3 ro ro ^ _ o n- ch ro o 0 p- ro ro hi k ^ \ 01 < p· ®
to--- p. 01 rD
01 -jr rt < ι-i 0 _ 3 p-ro *“d w £ o O oi 3 Hi “ p<3 o p-ro 01 V vv vvvv v v
ffi H tO W H W ifl O Η ® H
ρ σ\ X X ommcemoimuiiouiMUi ui qj P P· Μ "* s^Q i 3 H- ^ ^ 1 j iQ g ? » P —— --—................
Q< oi < 3 01 H
ro ,|ii, .il . i i i . < h p- ro Hi 3 i—1 +1+1++1++1+ + + + ro r+ r+ 3 r+ ro HH vq ro p-d p iq οχ x ooiPootoootooovoro \rtmrop- rt 3 χ* <+ 3 P· Λ p. h O 01 iQ m ro h ro H vo ro 3 £o ro 3 P- (D ~ — (-.-01-- >χ-ρ·0
" — r+ I
dfi p-— I
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af p-sub-stituerede 3-fenoxy-1-alkylamino-propanol-2-forbindel- ser med den almene formel c OCH 0 CHOHCH 0 NHR ^
3. Z Z R V f (CH0) COO~R4 z n j z H 10 1 5 hvor R betegner isopropyl eller t-butyl, R betegner hydrogen, halogen eller alkyl, alkenyl eller alkoxy med 4 indtil 4 kulstofatomer, R betegner alkyl med indtil 7 kulstofatomer, alkoxyalkyl med indtil 8 kulstofatomer, 15 fenyl eller fenylalkyl med indtil 10 kulstofatomer og n tallet 1 eller 2, eller terapeutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II 20 f /-\ f1 R402CC(CH2)n-^ VoCH2CHCH2Z II H R3 4 5 1 hvor R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, X er en hydroxygruppe og Z en reaktiv, forestret hydroxy-25 1 gruppe, eller X og Z tilsammen danner en epoxygruppe, 1 1 med en amin med den almene formel H2NR (III) hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel IV H
30 R4o2ci(CH2)n-/ \-och2chohch2nb2 IV R5 4 5 hvor R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, i med en forbindelse med den almene formel ZR (V) hvor i 35. og Z har de ovenfor angivne betydninger, eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel VI DK 154208 B H R40oCC(CH0) -U \-OE VI 2i w R"3 Λ C , 5 hvor R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med den almene formel X1 I 1 Z-CH2CHCH2NHR VII 1 1 10 hvor R , Z og X har de ovenfor angivne betydninger, eller d) omsætter en forbindelse med den ovenfor viste al- 4 5 mene formel VI, hvor R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med den almene formel 15 VIII CEL·— N-R1 I 2 j CH — CH„ VIII I 2 OH hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller 20 e) fra en forbindelse med den almene formel I, hvor 1 4 5 R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger og som indeholder en fraspaltelig rest på nitrogenatomet i aminogruppen og/eller en fraspaltelig rest på hydroxy-grupperne, fraspalter denne rest, eller 25 f) reducerer en schiffsk base med den almene formel X eller XI ? /-v ?H R402C<j: (CH2) n-^ \-OCH2CH-CH=N-R1 X
30. M=-/ R5 f j-V OH R402CC (CH2) n \_OCH2CH-CH2-N=C^ XI
35 I 3 R5 DK 154208B eller en cyklisk tautomer med formlen XII svarende til forbindelsen med formlen XI rVLhA-A'Vch^h— f* H 0 Λ«Η R5 i λ ς hvor R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, 10 idet forbindelserne XI og XII kan være til stede samtidig, eller g) i en forbindelse med den almene formel XIII 4 ‘ /-V f 1
15 Rfl02CC(CH2)n-^ ^—OCH2C-CH2NH-R·*· XIII R5 14 5 hvor R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, 20 reducerer oxogruppen til en hydroxygruppe, eller h) i en forbindelse med den almene formel XIV X2—^ ^ ^-0CH2CH0HCH2NH-R1 XIV
25 R5 15. hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger og X er en rest der kan omdannes til gruppen H 30. i R °2CC(CH2)n- H hvor R4 og n har de ovenfor angivne betydninger, om-2 danner X til gruppen 35 H
4 I S 0oCC CHJ - 2 j 2 n H DK 154208B hvorpå man om ønsket omdanner en dannet fri base til et terapeutisk acceptabelt salt deraf, eller omdanner et vundet salt til den frie base.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 5 net ved at den bruges til fremstilling af ætyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-propanoat, metyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-metoxy-fenyl]-propanoat, 10 2-metoxyætyl-4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- fenyl]-butanoat, ætyl-3-[3-klor-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-propanoat, ætyl-3-[3-fluor-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-15 fenyl]-propanoat, ætyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-metoxy-fenyl]-propanoat, ætyl-3-[3-ætoxy-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-fenyl]-propanoat,isopropyl-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropyl-2 0 aminopropoxy)-3-metoxyfenyl]-propanoat, eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf. 25 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8004087 | 1980-06-02 | ||
| SE8004087A SE8004087L (sv) | 1980-06-02 | 1980-06-02 | Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ... |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK239581A DK239581A (da) | 1981-12-03 |
| DK154208B true DK154208B (da) | 1988-10-24 |
| DK154208C DK154208C (da) | 1989-03-20 |
Family
ID=20341101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK239581A DK154208C (da) | 1980-06-02 | 1981-06-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af p-substituerede 3-fenoxy-1-alkylaminopropanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0041491B1 (da) |
| JP (1) | JPS5724335A (da) |
| KR (1) | KR850000869B1 (da) |
| AT (1) | ATE11529T1 (da) |
| AU (1) | AU548290B2 (da) |
| CS (1) | CS241484B2 (da) |
| DD (1) | DD159328A5 (da) |
| DE (1) | DE3168595D1 (da) |
| DK (1) | DK154208C (da) |
| ES (1) | ES8300679A1 (da) |
| FI (1) | FI71725C (da) |
| GR (1) | GR74571B (da) |
| HU (1) | HU184860B (da) |
| IE (1) | IE53801B1 (da) |
| LU (2) | LU88317I2 (da) |
| MY (1) | MY8600219A (da) |
| NL (1) | NL930102I2 (da) |
| NO (1) | NO151282C (da) |
| NZ (1) | NZ197237A (da) |
| PH (1) | PH16135A (da) |
| PL (1) | PL135823B1 (da) |
| PT (1) | PT73111B (da) |
| SE (1) | SE8004087L (da) |
| SU (1) | SU1156592A3 (da) |
| ZA (1) | ZA812981B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4593119A (en) * | 1980-11-28 | 1986-06-03 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4454154A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-12 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4455317A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-19 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4559359A (en) * | 1981-06-23 | 1985-12-17 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4578403A (en) * | 1981-06-23 | 1986-03-25 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US5334601A (en) * | 1984-03-14 | 1994-08-02 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US4829086A (en) * | 1984-03-14 | 1989-05-09 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5135926A (en) * | 1984-03-14 | 1992-08-04 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5202347A (en) * | 1984-03-14 | 1993-04-13 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| WO1985004168A1 (en) * | 1984-03-14 | 1985-09-26 | Bodor Nicholas S | SOFT beta-ADRENERGIC BLOCKING AGENTS |
| EP0179808B1 (en) * | 1984-04-09 | 1991-10-30 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Pharmaceutical composition suitable for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| WO1988001614A1 (en) * | 1986-09-02 | 1988-03-10 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | RESOLUTION OF dl-METHYL 3-[4-(2-HYDROXY-3-ISOPROPYLAMINO)PROPOXY]PHENYLPROPIONATE [(dl-ESMOLOL)] |
| US5274002A (en) * | 1987-04-14 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
| CA2015730C (en) * | 1989-05-12 | 1997-10-07 | Sadahiko Iguchi | Esters of phenylalkanoic acid |
| US5232948A (en) * | 1990-09-10 | 1993-08-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
| CA2909442A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| EP3101303A4 (en) * | 2014-01-29 | 2017-10-11 | Sumitomo Bakelite Co.,Ltd. | Brake pad and caliper device |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| HUE069590T2 (hu) | 2019-01-18 | 2025-03-28 | Astrazeneca Ab | PCSK9-gátló 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormetoxi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h ),3'-bipiridin]-2-on és alkalmazására szolgáló eljárások |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO772887L (no) * | 1976-08-21 | 1978-02-22 | Hexachimie | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-derivater |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB673413A (en) * | 1950-03-22 | 1952-06-04 | Rhone Poulenc Sa | New local anaesthetics which are substituted benzoic esters and processes for making the same |
| ES361530A1 (es) * | 1967-12-18 | 1970-11-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-fenoxi-2-hi- droxi 3-sec - alcohilamino propanos racemicos u opticamente activos. |
| GB1285038A (en) | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| SE354851B (da) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
| FR2132570B1 (da) | 1971-04-09 | 1974-08-02 | Lipha |
-
1980
- 1980-06-02 SE SE8004087A patent/SE8004087L/ not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-05-05 ZA ZA00812981A patent/ZA812981B/xx unknown
- 1981-05-27 AT AT81850095T patent/ATE11529T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 NO NO811799A patent/NO151282C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 DE DE8181850095T patent/DE3168595D1/de not_active Expired
- 1981-05-27 EP EP81850095A patent/EP0041491B1/en not_active Expired
- 1981-05-28 PH PH25685A patent/PH16135A/en unknown
- 1981-05-29 NZ NZ197237A patent/NZ197237A/en unknown
- 1981-05-29 AU AU71166/81A patent/AU548290B2/en not_active Expired
- 1981-05-29 FI FI811671A patent/FI71725C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 HU HU811624A patent/HU184860B/hu unknown
- 1981-06-01 DK DK239581A patent/DK154208C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 SU SU813289351A patent/SU1156592A3/ru active
- 1981-06-01 PT PT73111A patent/PT73111B/pt unknown
- 1981-06-01 DD DD81230463A patent/DD159328A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 GR GR65116A patent/GR74571B/el unknown
- 1981-06-01 CS CS814047A patent/CS241484B2/cs unknown
- 1981-06-01 ES ES502656A patent/ES8300679A1/es not_active Expired
- 1981-06-02 IE IE1217/81A patent/IE53801B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-06-02 JP JP8390581A patent/JPS5724335A/ja active Granted
- 1981-06-02 KR KR1019810001956A patent/KR850000869B1/ko not_active Expired
- 1981-06-02 PL PL1981231450A patent/PL135823B1/pl unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY219/86A patent/MY8600219A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-16 LU LU88317C patent/LU88317I2/fr unknown
- 1993-06-28 NL NL930102C patent/NL930102I2/nl unknown
- 1993-06-30 LU LU88348C patent/LU88348I2/fr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO772887L (no) * | 1976-08-21 | 1978-02-22 | Hexachimie | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-derivater |
| DE2736106A1 (de) * | 1976-08-21 | 1978-02-23 | Hexachimie | Neuartige aryloxy-1-amino-3-propanole-2, verfahren zum herstellen und therapeutische anwendung derselben |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154208B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af p-substituerede 3-fenoxy-1-alkylaminopropanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf | |
| US6849649B2 (en) | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase | |
| JPS6326744B2 (da) | ||
| RS75303A (sr) | Derivati n-fenilpropilciklopentil-supstituisanog glutaramida kao nep inhibitori za fsad | |
| BG63938B1 (bg) | Бензамидинови производни и използването им като лекарствени средства с ltb4-антагонистично действие | |
| DE60313292T2 (de) | Oxa- und thiadiazole und ihre verwendung als metalloproteinase-inhibitoren | |
| EP0420930A1 (en) | Method of synthesis and novel compounds for pharmaceutical uses | |
| FI73198B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade 3-fenoxi-1-alkoxikarbonyl-alkylamino-propanol-2-foereningar med -receptor haemmande verkan. | |
| US4925968A (en) | N-acyl-N-naphthoylglycines as aldose reductase inhibitors | |
| JPS58501724A (ja) | ２−ヒドロキシプロピルアミンアリ−ルエステル誘導体 | |
| CA2111967A1 (en) | 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta3-adrenoceptor-agonist | |
| NO144773B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer | |
| CA1178588A (en) | PARA-SUBSTITUTED 3-PHENOXY-1-CARBONYLAMINOALKYLAMINO- PROPANOL-2-S HAVING .beta. RECEPTOR BLOCKING PROPERTIES | |
| EP0065963B1 (en) | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| ZA200005589B (en) | 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same. | |
| NO145436B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminer | |
| US6518450B2 (en) | Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta adrenergic blocking activity | |
| KR890002771B1 (ko) | Mao 억제제의 제조방법 | |
| KR20010020452A (ko) | 금속 단백질 분해효소 억제제 | |
| JPS6059230B2 (ja) | 不整脈抑制性フエネチルピペリジン化合物 | |
| JPH02131454A (ja) | オキザミド酸化合物を含む脳機能障害改善薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00035, 930625 |
|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00035, 930625 |
|
| PUP | Patent expired |