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JPH0720861B2 - 心臓障害の処置または予防用の医薬組成物および方法 - Google Patents

心臓障害の処置または予防用の医薬組成物および方法

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JPH0720861B2
JPH0720861B2 JP60501518A JP50151885A JPH0720861B2 JP H0720861 B2 JPH0720861 B2 JP H0720861B2 JP 60501518 A JP60501518 A JP 60501518A JP 50151885 A JP50151885 A JP 50151885A JP H0720861 B2 JPH0720861 B2 JP H0720861B2
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carbon atoms
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buffer
compound
alkyl
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ワシーム マリツク，アーマツド
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DEYUHON MAAKU PHARM CO ZA
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DEYUHON MAAKU PHARM CO ZA
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は短時間作用性のβ−アドレナリン作用遮断剤を
含有する医薬組成物に関する。さらに特に、本発明はエ
ステル含有β−遮断性医薬品が出荷および貯蔵中におけ
る加水分解に対して安定化されている新規な組成物に関
する。
従来、β−遮断剤研究において、比較的長時間にわたり
心臓病患者に投与できる安定な医薬品の開発に力が入れ
られていた。しかしながら、多くの場合に、心臓発作、
たとえば心不全の病中または心不全のすぐ後における心
臓の動きを迅速に減じるかまたは改善することが臨床的
治療に望まれている。慣用のβ−遮断剤はこのような処
置に使用できるが、それらの長い作用の持続が望ましく
ない副作用を起すことができる。
近年、エステル官能基を含有する或る群の化合物がβ−
アドレナリン作用遮断性活性を有することが見い出され
た［エルハルト（Erhardt）他に対する米国特許第4,38
7,103号、1983年６月７日参照］。これらの化合物は一
般にインビボで短い作用持続性を有し、および前記の慣
用のβ−遮断剤の欠点を有していない。しかしながら、
これらの化合物中のエステル基は静脈内注入溶液のよう
な水性環境中で幾分不安定であることが見い出された。
この不安定性の実際上の作用として、これらの化合物を
含有する慣用の組成物が比較的短い貯蔵寿命を有するこ
と、すなわち商業的分配および貯蔵を困難にすることが
ある。
従つて、インビトロで安定であつて、比較的長い貯蔵寿
命を有する短時間作用性β−遮断性医薬組成物に対する
要求が残されている。
発明の要旨 本発明に従い、ヒドロアルコール性溶液中に式 （式中R1は１〜約６個の炭素原子を有するアルキル、３
〜約５個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜約５
個の炭素原子を有するアルケニル、３〜約５個の炭素原
子を有するアルキニル、アルキルが１〜約５個の炭素原
子を有するアルキル カルボキシメチル、アリール部分
が６〜約10個の炭素原子を有するアリール カルボキシ
メチル、６〜約10個の炭素原子を有するアリール、また
はアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を有し、および
アリール部分が６〜約10個の炭素原子を有する置換また
は非置換の単環状あるいは多環状芳香族環系を表わすア
ラルキルであり;Aは１〜約５の炭素原子を有するアルキ
レンまたは２〜約５個の炭素原子を有するアルケニレン
であり;Xは独立してアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、シア
ノ、アミドまたはトリフルオロメチルであり;nは１〜約
４の整数であり;Rは１〜約５個の炭素原子を有するアル
キル、プロパルギル、ジメチルプロパルギルまたは１〜
約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである）
を有するβ−アドレナリン作用遮断性化合物およびその
医薬的に許容されうる塩約0.1〜約30重量％を含み、こ
のヒドロアルコール性溶液がさらに生理学的に許容され
うる緩衝剤約0.05〜約２モル；エタノール約５〜約60容
量％；生理学的に許容されうる液体ポリヒドロキシ化合
物約５〜約60重量％を含み、およびこのヒドロアルコー
ル性溶液が約4.0〜約6.0のpHを有する、哺乳動物におけ
る心臓障害の処置または予防用の医薬組成物がここに開
示される。哺乳動物に本発明の組成物を非経腸投与する
ことを含むこのような哺乳動物における心臓障害の処置
または予防方法がまた開示される。
図面の簡単な説明 第１図：メチル３−（ｐ−フエノキシプロパノールアミ
ン）プロピオネートの経過時間にわたる効力に対する各
種pH水準の作用をグラフで示す図面である。
第２図：メチル３−（ｐ−フエノキシプロパノールアミ
ン）プロピオネートの55℃および各種pH水準における分
解速度をグラフで示す図面である。
発明の詳細な説明 本発明により、比較的長い貯蔵寿命を有する安定な医薬
組成物が式： の短時間作用性、エステル含有β−遮断剤を使用して製
造できることが見い出された。式中R1はメチル、エチ
ル、プロピル、ｔ−ブチル、イソペンチル、等のような
１〜約６個の炭素原子を有するアルキル；シクロプロピ
ル、シクロペンチル、メチル シクロプロピル、等のよ
うな３〜約５個の炭素原子を有するシクロアルキル；エ
テニル、プロペニル、２−メチル−２−ブテニル、等の
ような２〜約５個の炭素原子を有するアルケニル；エチ
ニル、プロピニル、３−メチル−１−ブチニル等のよう
な３〜約５個の炭素原子を有するアルキニル；メチル
カルボキシメチル、エチル カルボキシメチル、プロピ
ルカルボキシメチル等のようなアルキルが約１〜約５個
の炭素原子を有するアルキル カルボキシメチル；フエ
ニルカルボキシメチル、ナフチル カルボキシメチル、
等のようなアリール部分が６〜約10個の炭素原子を有す
るアリール カルボキシメチル；フエニル、２−トリ
ル、２−メトキシフエニル、ナフチル、等のような６〜
約10個の炭素原子を有するアリール；またはベンジル、
フエネチル、１−ナフチルプロピル、3,4−ジメトキシ
フエネチル、ナフチルエチル、等のようなアルキル部分
が１〜約６個の炭素原子を有しおよびアリール部分が６
〜約10個の炭素原子を有する置換または非置換の単環状
または多環状芳香族環系であるアラルキルであることが
できる。
Ａはメチレン、エチレン、プロピレン、等のような約１
〜約５個の炭素原子を有するアルキレン；またはエテニ
レン、プロペニレン、イソブチレニレン、等のような２
〜約５個の炭素原子を有するアルケニレンであることが
できる。
Ｘは独立して、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
メトキシ、エトキシ等のようなアルコキシ、フエニルオ
キシ等のようなアリールオキシ、フエニルメチル、ｐ−
メチルベンジルメチル等のようなアラルキル、シアノ、
アミドまたはトリフルオロメチルであることができ、そ
してｎは１〜約４の整数である。
Ｒはメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、イソペン
チル、等のような１〜約５個の炭素原子を有するアルキ
ル；プロパルギル；ジメチルプロパルギル；またはヒド
ロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシペン
チル、等のような１〜約６個の炭素原子を有するヒドロ
キシアルキルであることができる。
好ましい化合物において、R1はエチルまたはメチルであ
り、Ａはエチレンであり、Ｘは水素であり、 は−Ｒ基を含有する側鎖に対してパラ位置にあり、およ
び／または−Ｒは−Ｗ−Ｂ−で表わされ、ここで−Ｗ−
は１〜約10個の炭素原子を有するアルキレンであり、そ
して−Ｂは−NR2COR3、−NR2CONR3R4、−NR2SO2R3、−N
R2SO2R3R4、−NR2COOR5または−NHR6であり、ここで
R2、R3、R4およびR5はＢが−NR2SO2R3または−NR2COOR3
である場合にR3およびR5は水素でないことを除いて、そ
れぞれ水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキ
シアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルである
ことができ、あるいはR3およびR4はＮと一緒になつて、
５〜７員のヘテロ環式基を形成しており、そしてR6は非
置換または置換ピリジニル、フエニル、ナフチルまたは
インドリルである。
前記β−遮断性化合物は慣用の方法を使用して、光学的
に活性なエナンチオマーに分離できる。両方の配置とと
もに活性なβ−遮断剤であるが、ｌ−異性体がそれらの
右旋性相対物よりもさらに活性であることが見い出され
た。
本発明の一態様において、組成物は前記β−遮断性化合
物の医薬的に許容されうる塩、たとえば塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩等の塩を含有す
る。
本発明の組成物は前記β−遮断性化合物（またはその医
薬的に許容されうる塩）を約0.1〜約30重量％の濃度で
含有するヒドロアルコール性溶液よりなる。溶液中のβ
−遮断性化合物の濃度が約0.1％（重量）より低いと、
一般に実用的注入速度において効果的なβ−遮断性活性
が得られず、他方溶液中のβ−遮断剤の濃度が約30％
（重量）より多くても、一般に追加の利益は得られな
い。特に好ましい組成物における溶液中のβ−遮断性化
合物の濃度は約１〜約30重量％である。
ヒドロアルコール性溶液の一成分は、好ましくは約５〜
約60容量％の濃度のエタノールである。エタノールは本
発明によるβ−遮断性化合物の安定化に重要であること
が見い出された。
ヒドロアルコール性溶液はまた、好ましくは約５〜約60
容量％の濃度で、生理学的に許容されうる液体ポリヒド
ロキシ化合物を含有する。生理学的に許容されうる液体
ポリヒドロキシ化合物は、これらに限定されないが、エ
チレン グリコール、プロピレン グリコール、グリセ
ロール等のような２個または３個似上の隣接するヒドロ
キシ基を有する１〜約10個の炭素原子を有するアルキ
ル；約200〜約600ダルトンの分子量を有するポリエチレ
ングリコール；およびグリセリンを包含する。好適な液
体ポリヒドロキシ化合物は２個または３個以上の隣接す
るヒドロキシ基を有する１〜約10個の炭素原子のアルキ
ル、および約200〜約600ダルトンの分子量を有するポリ
エチレングリコールを包含する。グリセリンは、これを
含有する溶液が55℃で貯蔵すると脱色することが見い出
されたことから、あまり好ましくない。特に好適な液体
ポリヒドロキシ化合物はプロピレングリコールである。
液体ポリヒドロキシ化合物はエタノールと相関して、本
発明によるヒドロアルコール性溶液中のβ−遮断性化合
物の有用な安定化性成分である。特に好適な組成物で
は、エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比は
約1:1である。
溶液中のβ−遮断性化合物の安定性は溶液のpHにより影
響される。好ましい組成物におけるヒドロアルコール性
溶液のpHは約4.0〜約6.0の範囲にある。溶液のpHが約4.
0より小さいか、または約6.0より大きいと、β−遮断性
化合物の分解が見られた。特に好ましい組成物では、pH
は約4.6〜約5.4の範囲にあり、最も好ましい組成物で
は、pH4.9〜約5.1の範囲にある。pHは約0.05〜約２モル
の濃度の生理学的に許容されうる緩衝剤により維持する
と好ましい。好適な緩衝剤は酢酸ナトリウムおよび酢酸
のような酢酸塩緩衝剤；トリスヒドロキシメチルアミノ
メタン；リン酸ナトリウム（一塩基性および二塩基
性）；リン酸；クエン酸ナトリウム；クエン酸；および
グリシン、シスチン等のような両性化合物を包含する。
酢酸塩緩衝剤が特に好適である。β−遮断性化合物対緩
衝剤のモル比は約3:1であると有利である。
本発明の医薬組成物に使用されるβ−遮断性化合物は驚
くべきことに、本発明のヒドロアルコール性溶液により
全く安定化される。代表的組成物は慣用の製剤中の同一
化合物が２〜３ケ月であるのに比較して、20〜36ケ月間
の貯蔵寿命を示す。従つて、これらの組成物は前記短時
間作用性エステル含有β−遮断剤の商業的流布および貯
蔵を容易にする。
本発明の医薬組成物は好ましくは生理学的に許容されう
る注入媒質に加えて、β−アドレナリン作用の化合物の
最終濃度を重量％で約50μg/ml/分にし、かくして患者
に非経腸投与される。
これらの組成物の投与の投与量および速度は一般に患者
の要求および使用する特定のβ−遮断性化合物により変
わる。これらの投与量および投与速度は前記米国特許第
4,387,103号に記載されている。
本発明を次例でさらに説明するが、これらの例は制限し
ようとするものではない。
例Ｉ メチル−３−（ｐ−フエノキシプロパノールアミン）プ
ロピオネートの分解に対するpHの作用 ５種の水性緩衝剤中のメチル−３−（ｐ−フエノキシプ
ロパノールアミン）プロピオネート（時には、「医薬
品」と言う）の55℃における分解の速度（kinetics）を
評価した。全ての緩衝剤溶液は注射用水、米国局方級
（USP）（脱イオン化した蒸留水）で製造した。５種の
緩衝剤溶液、pH2.16、3.05、4.08、5.63および7.44を、
種々の量の0.1Mクエン酸と0.2Mリン酸水素二ナトリウム
溶液とを組合せて製造した（表Ｉ）。
各場合に、100mg/mlの最終濃度を与える適量のメチル−
３−（ｐ−フエノキシプロパノールアミン）プロピオネ
ートを正確に量り、目盛付きフラスコに移した。緩衝剤
溶液を次いでフラスコに加え、内容物を医薬品が完全に
溶解するまで攪拌した。各溶液のpHを測定した、このデ
ータを表Ｉに示す。各緩衝された医薬品溶液を5mlフリ
ント アンプルに充填した。アンプルは溶液3mlにより
部分的に満たし、次いで密封した。各安定時間について
少なくとも一本のアンプルが得られるに充分なアンプル
を作った。５種の全溶液の試料を55℃オーブンに入れ
た。各安定時間で、各溶液の一本のアンブルを取り出し
た。溶液のpH、効力および物理的外観を測定した。医薬
品の濃度は高速液体クロマトグラフィ（HPLC）法により
測定した。溶液の物理的外観は全安定時間において変化
しないままであつた。
得られた速度データを医薬品濃度の対数対経過時間とし
てグラフに描き入れた。見掛け上の第１次速度定数（ap
parent first−order rate constant）をlog（Ｃ）＝lo
g（Co）−2.303kt（式中Ｃは時間ｔにおける医薬品濃度
であり、Coは初期医薬品濃度でありそしてｋは見掛け上
の第１次速度定数である）で定められた直線状回帰線の
傾向から計算した。この方法はまた例II〜Ｖでも使用し
た。
55℃および各種pH値における医薬品の分解の速度は異な
る安定時間における医薬品の効力を追跡することにより
追試した。全ての場合に効力対経過時間の対数は直線状
グラフを生じた。これらのデータを第１図に示す。見掛
け上の第１次速度定数は直線状回帰線の傾斜から計算
し、表IIに示す。全ての場合に、最後のデータ点に相当
する試料が得られた場合に生じたpHの最大変化をまた表
IIに示す。
医薬品に対する55℃におけるpH値様相は第２図に示す。
データ点をつなぐ線は傾向を示すために書き入れただけ
であつて、実際のデータを示すものではない。分解速度
は試験した範囲（pH2.05〜7.14）において低pH値および
高pH値の両方で増加する。これはこれらの２極限におけ
る酸または塩基触媒加水分解によるものでありうる。こ
の試験においてpH5.37で見い出された最低速度はpH2.05
で見い出された最高速度よりほとんど64倍遅い。
例II エタノールおよびクエン酸塩−リン酸塩緩衝剤（pH4.
0）を含有する１または２成分ベヒクル中のメチル３−
（ｐ−フエノキシプロパノールアミン）プロピオネート
（医薬品）の安定度 緩衝液中の10％（容量／容量）アルコール、緩衝液中30
％（容量／容量）アルコールおよびエタノール、usp中
の医薬品の安定度を表IIIに示す。表IIIのデータから、
緩衝液にエタノール10％を配合すると医薬品の安定度が
増大することを見ることができる。エタノール含有量が
30％（容量／容量）に増加した場合の安定化効果は全く
劇的であり、この場合の分解速度はエタノールを含有し
ない緩衝溶液における速度のほとんど３分の１である。
医薬品をエタノール、uspだけで組成物生成した場合
に、その安定度は緩衝液中30％エタノールベヒクルの場
合よりも限界的に悪化した。これは安定化効果がベヒク
ル中の或るエタノール濃度で最大になり、組成物中にエ
タノールをさらに加えることにより利益が得られない以
上のものであることを示唆している。さらに、全てのエ
タノール組成物において、HPLC追跡はこの医薬品のエチ
ル エステルへのトランスエステル化の証拠を示した。
例III クエン酸塩リン酸塩緩衝剤（0.16M、pH5.4）およびプロ
ピレン グリコール（PG）含有ベヒクル中のメチル３−
Cp−フエノキシプロパノールアミン）プロピオネート
（医薬品）の安定度 医薬品の安定度を異なる量のクエン酸塩−リン酸塩緩衝
剤およびプロピレン グリコール（PG）を含有するベヒ
クルで試験した（表IV）。これらの混合物のPGの割合は
10％〜70％で変えた。PG濃度が増加すると、医薬品の安
定度は増加する。試験範囲内で、医薬品の安定度とベヒ
クル中のPG含有量との間には直線状の関係がある。
表IVはまた水中に50％（容量／容量）PGを含有するベヒ
クル中の医薬品の安定度を示している。これをクエン酸
塩−リン酸塩緩衝液中に50％容量／容量PGを含有するベ
ヒクル中の医薬品安定度と比較すると、緩衝剤含有組成
物中の半減期がほとんど２倍長いことを見ることができ
る。
本項に示されているデータはPGが医薬品に対して有意の
安定化効果を有することを示している。
例IV クエン酸塩−リン酸塩緩衝剤（0.16M、pH5.4）およびPE
G200またはプロピレングリコール（PG）のどちらかを含
有するベヒクル中のメチル３−（ｐ−フエノキシプロパ
ノールアミン）プロピオネート（医薬品）の安定度 表Ｖは緩衝液中の50％（容量／容量）PEG200および緩衝
液中の50％（容量／容量）プロピレン グリコール中の
医薬品の安定度データを示している。見い出された最大
安定度はプロピレン グリコール（PG）を含有する組成
物の場合であつた。
例Ｖ エタノール、プロピレン グリコール（PG）およびクエ
ン酸塩−リン酸塩緩衝剤（.16M、pH5.4）または水を含
有する１、２または３成分ベヒクル中のメチル３−（ｐ
−フエノキシプロパノールアミン）プロピオネート（医
薬品）の安定度 医薬品の安定度を先ず２成分系で試験した、第１ベヒク
ルはPG70％（容量／容量）およびエタノール30％（容量
／容量）を含有し、他方第２はこれら２種の50:50混合
物であつた。結果を表VIに示す。50:50混合物中の医薬
品の安定度が大きいことを見ることができる。
例VI 酢酸ナトリウム緩衝剤（0.16M、PH5.4）、エタノールお
よびプロピレングリコール（PG）を含有するベヒクル中
のメチル３−（ｐ−フエノキシプロパノールアミン）プ
ロピオネート（医薬品）の安定度 医薬品（100mg/ml）の安定度を0.1M酢酸ナトリウム、10
％エタノール、および10％プロピレングリコールを含有
するベヒクル中で異なる経過時間について各種貯蔵条件
下に試験した。
安定度結果を表VIIおよびVIIIに示す。データは分解速
度が温度に依存することを示している。実験中に物理的
外観の変化は見られなかった。
例VII 酢酸ナトリウム緩衝剤、エタノールおよびプロピレング
リコール含有ベヒクル中のメチル３−（ｐ−フエノキシ
プロパノールアミン）プロピオネート（医薬品）に対す
る安定度 医薬品（100mg/ml）の安定度を0.1M酢酸ナトリウム緩衝
剤、10％エタノールおよび10％プロピレン グリコール
含有ベヒクル中で各種貯蔵条件下に異なる経過時間につ
いて試験した。
安定度結果を表IXおよびＸに示す。データは分解速度が
温度依存性であることを示している。物理的外観の変化
は実験中に見い出されなかつた。
例VIII 経過時間にわたるヒドロアルコール性溶液中の の安定度 100mg/mlの最終濃度を得るに充分の量の上記化合物を酢
酸塩緩衝剤、エタノールおよびプロピレン グリコール
を化合物対酢酸塩のモル比が3:1であり、エタノール対
プロピレン グリコールの容量比が1:1であり、およびp
Hが5.0であるように含有するベヒクルに溶解する。溶液
を5mlフリント アンプルに充填する（アンプル一本当
り溶液3ml）。アンプルを密封し、40℃オーブン中に６
ケ月間入れる。化合物はこの組成物中で安定である。
例IX 経過時間にわたるヒドロアルコール性溶液中の の安定度 100mg/mlの最終濃度を得るに充分の量の上記化合物を酢
酸塩緩衝剤、エタノールおよびプロピレングリコールを
物質対酢酸塩緩衝剤のモル比が3:1であり、エタノール
対プロピレン グリコールの容量比が1:1であり、およ
びpHが5.0であるように含有するベヒクルに溶解する。
溶液を5mlフリント ガラス アンプルに充填する（ア
ンプル一本当り3ml）。アンプルを密封し、40℃オーブ
ン中に６ケ月間入れる。化合物はこの組成物中で安定で
ある。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 9454−4Ｃ 47/12 Ｊ 47/16 Ｊ 47/24 Ｊ 47/30 Ｊ (72)発明者 マリツク，アーマツド ワシーム アメリカ合衆国 08820 ニユージヤージ ー州，エジソン，ロツクシイ アベニユー 46

Claims (49)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒドロアルコール性溶液中に式 （式中R1は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜
    ５個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜５個の炭
    素原子を有するアルケニル、３〜５個の炭素原子を有す
    るアルキニル、アルキルが１〜５個の炭素原子を有する
    アルキルカルボキシメチル、アリール部分が６〜10個の
    炭素原子を有するアリールカルボキシメチル、６〜10個
    の炭素原子を有するアリール、またはアルキル部分が１
    〜６個の炭素原子を有し、およびアリール部分が６〜10
    個の炭素原子を有する置換または非置換の単環状あるい
    は多環状芳香族環系を表わすアラルキルであり;Aは１〜
    ５個の炭素原子を有するアルキレンまたは２〜５個の炭
    素原子を有するアルケニレンであり;Xは独立してアミ
    ノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
    ルオキシ、アラルキル、シアノ、アミドまたはトリフル
    オロメチルであり;nは１〜４の整数であり;Rは１〜５個
    の炭素原子を有するアルキル、プロパルギル、ジメチル
    プロパルギルまたは１〜６個の炭素原子を有するヒドロ
    キシアルキルである）を有するβ−アドレナリン作用遮
    断性化合物あるいはその医薬的に許容されうる塩0.1〜3
    0重量％を含み、さらにこのヒドロアルコール性溶液が
    生理学的に許容されうる緩衝剤0.05〜２モル；エタノー
    ル５〜60容量％；および生理学的に許容されうる液体ポ
    リヒドロキシ化合物５〜60容量％を含み；このヒドロア
    ルコール性溶液が4.0〜6.0のpHを有する非経腸投与用の
    医薬組成物。
  2. 【請求項２】緩衝剤が酢酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、
    クエン酸塩緩衝剤、トリスヒドロキシメチルアミノメタ
    ンまたは両性化合物である請求の範囲１の組成物。
  3. 【請求項３】ポリヒドロキシ化合物が２個または３個以
    上の隣接するヒドロキシ基を有する炭素原子１〜10個の
    アルキルであるか、または200〜600ダルトンの分子量を
    有するポリエチレングリコールである請求の範囲１の組
    成物。
  4. 【請求項４】ポリヒドロキシ化合物が２個または３個以
    上の隣接するヒドロキシ基を有する炭素原子１〜10個の
    アルキルであるか、または200〜600ダルトンの分子量を
    有するポリエチレングリコールである請求の範囲２の組
    成物。
  5. 【請求項５】β−アドレナリン作用遮断性の化合物の量
    が１〜30重量％である請求の範囲４の組成物。
  6. 【請求項６】エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の
    容量比が1:1である請求の範囲４の組成物。
  7. 【請求項７】β−アドレナリン作用遮断性の化合物対緩
    衝剤のモル比が3:1である請求の範囲４の組成物。
  8. 【請求項８】pHが4.6〜5.4である請求の範囲４の組成
    物。
  9. 【請求項９】緩衝剤が酢酸塩である請求の範囲４の組成
    物。
  10. 【請求項１０】ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリ
    コール、グリセロールまたは200〜600ダルトンの分子量
    を有するポリエチレングリコールである請求の範囲４の
    組成物。
  11. 【請求項１１】ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリ
    コールである請求の範囲４の組成物。
  12. 【請求項１２】ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリ
    コールである請求の範囲９の組成物。
  13. 【請求項１３】β−アドレナリン作用遮断性の化合物対
    緩衝剤のモル比が3:1である請求の範囲６の組成物。
  14. 【請求項１４】緩衝剤が酢酸塩であり、およびpHが4.6
    〜5.4である請求の範囲10の組成物。
  15. 【請求項１５】緩衝剤が酢酸塩であり、およびpHが4.6
    〜5.4である請求の範囲13の組成物。
  16. 【請求項１６】β−アドレナリン作用遮断性化合物が式 （式中R1は１〜５個の炭素原子を有するアルキルであ
    り;Aはエチレンまたはメチレンであり;Xは独立してアミ
    ノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
    ルオキシ、アラルキル、シアノ、アミドまたはトリフル
    オロメチルであり;nは１〜４の整数であり;Rは１〜５個
    の炭素原子を有するアルキル、プロパルギル、ジメチル
    プロパルギルまたは１〜６個の炭素原子を有するヒドロ
    キシアルキルである）を有するか；またはその医薬的に
    許容されうる塩であり、ここでエタノール対液体ポリヒ
    ドロキシ化合物の容量比が1:1である特許請求の範囲４
    の組成物。
  17. 【請求項１７】β−アドレナリン作用遮断性の化合物対
    緩衝剤のモル比が3:1である請求の範囲11の組成物。
  18. 【請求項１８】β−アドレナリン作用遮断性の化合物対
    緩衝剤のモル比が3:1である請求の範囲12の組成物。
  19. 【請求項１９】緩衝剤が酢酸塩であり、およびpHが4.6
    〜5.4である請求の範囲13の組成物。
  20. 【請求項２０】β−アドレナリン作用遮断性の化合物の
    量が１〜30重量％であり；緩衝剤が酢酸塩であって、β
    −アドレナリン作用遮断性の化合物３部対酢酸塩緩衝剤
    １部のモル比で存在し；液体ポリヒドロキシ化合物がプ
    ロピレングリコールであり；およびpHが4.9〜5.1である
    請求の範囲11の組成物。
  21. 【請求項２１】β−アドレナリン作用遮断性の化合物の
    量が１〜30重量％であり；緩衝剤が酢酸塩であって、β
    −アドレナリン作用遮断性の化合物３部に対し酢酸塩緩
    衝剤１部のモル比で存在し；液体ポリヒドロキシ化合物
    がプロピレングリコールであり；およびpHが4.9〜5.1で
    ある請求の範囲12の組成物。
  22. 【請求項２２】水性溶液中に式 （式中R1はエチルまたはメチルであり;Rは１〜６個の炭
    素原子を有するアルキルである）を有するβ−アドレナ
    リン作用遮断性の化合物またはその医薬的に許容されう
    る塩10〜25重量％を含み、水性溶液がさらに酢酸ナトリ
    ウム緩衝剤をβ−アドレナリン作用遮断性の化合物３部
    に対して酢酸塩緩衝剤１部のモル比でおよびエタノール
    １部およびプロピレングリコール１部を含有する安定化
    成分10〜90容量％を含み、および4.6〜5.4のpHを有する
    非経腸投与用の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】ヒドロアルコール性溶液中に、式 （式中R1は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜
    ５個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜５個の炭
    素原子を有するアルケニル、３〜５個の炭素原子を有す
    るアルキニル、アルキルが１〜５個の炭素原子を有する
    アルキルカルボキシメチル、アリール部分が６〜10個の
    炭素原子を有するアリールカルボキシメチル、６〜10個
    の炭素原子を有するアリール、またはアルキル部分が１
    〜６個の炭素原子を有し、およびアリール部分が６〜10
    個の炭素原子を有する置換または非置換の単環状あるい
    は多環状芳香族環を表わすアラルキルであり;Aは１〜５
    の炭素原子を有するアルキレンまたは２〜５個の炭素原
    子を有するアルケニレンであり;Xは独立して、アミノ、
    水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオ
    キシ、アラルキル、シアノ、アミドまたはトリフルオロ
    メチルであり;nは１〜４の整数であり;Wは１〜10個の炭
    素原子を有するアルキレンであり；そしてＢは−NR2COR
    3、−NR2CONR3R4、−NR2SO2R3、−NR2SO2R3R4、−NR2CO
    OR5または−NHR6であり、ここでR2、R3、R4、およびR5
    はＢが−NR2SO2R3または−NR2COOR5である場合に、R3お
    よびR5が水素でないことを除いて、それぞれ、水素、ア
    ルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、シ
    クロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘ
    テロアリールまたはアラルキルであることができ、ある
    いはR3およびR4はＮと一緒になって５〜７員のヘテロ環
    式基を形成することができ、そしてR6は非置換または置
    換ピリジニル、フェニル、ナフチル、またはインドリル
    である）を有するβ−アドレナリン作用遮断性化合物ま
    たはその医薬的に許容されうる塩0.1〜30重量％を含
    み、このヒドロアルコール性溶液はさらに生理学的に許
    容されうる緩衝剤0.05〜２モル；エタノール５〜50容量
    ％；生理学的に許容されうる液体ポリヒドロキシ化合物
    ５〜70容量％を含み；このヒドロアルコール性溶液は4.
    0〜6.0のpHを有する、非経腸投与用医薬組成物。
  24. 【請求項２４】緩衝剤が酢酸塩、トリヒドロキシメチル
    アミノメタンまたは両性化合物である請求の範囲23の組
    成物。
  25. 【請求項２５】液体ポリヒドロキシ化合物が２個または
    ３個以上の隣接するヒドロキシ基を有する１〜10個の炭
    素原子を有するアルキルであるか、または200〜600ダル
    トンの分子量を有するポリエチレングリコールである請
    求の範囲23の組成物。
  26. 【請求項２６】液体ポリヒドロキシ化合物が２個または
    ３個以上の隣接するヒドロキシ基を有する１〜10個の炭
    素原子を有するアルキルであるか、または200〜600ダル
    トンの分子量を有するポリエチレングリコールである請
    求の範囲24の組成物。
  27. 【請求項２７】β−アドレナリン作用遮断性の化合物の
    量が１〜30％である請求の範囲26の組成物。
  28. 【請求項２８】エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物
    の容量比が1:1である請求の範囲26の組成物。
  29. 【請求項２９】β−アドレナリン作用遮断性の化合物対
    緩衝剤のモル比が3:1である請求の範囲26の組成物。
  30. 【請求項３０】pHが4.6〜5.4である請求の範囲26の組成
    物。
  31. 【請求項３１】緩衝剤が酢酸塩である請求の範囲26の組
    成物。
  32. 【請求項３２】ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリ
    コール、グリセロール、または200〜600ダルトンの分子
    量を有するポリエチレングリコールである請求の範囲26
    の組成物。
  33. 【請求項３３】ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリ
    コールである請求の範囲26の組成物。
  34. 【請求項３４】ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリ
    コールである請求の範囲31の組成物。
  35. 【請求項３５】β−アドレナリン作用遮断性の化合物対
    緩衝剤のモル比が3:1である請求の範囲28の組成物。
  36. 【請求項３６】緩衝剤が酢酸塩であり、およびpHが4.6
    〜5.4である請求の範囲32の組成物。
  37. 【請求項３７】緩衝剤が酢酸塩であり、およびpHが4.6
    〜5.4である請求の範囲35の組成物。
  38. 【請求項３８】β−アドレナリン作用遮断性化合物が式 （式中R1は１〜５個の炭素原子を有するアルキルであ
    り;Aはエチレンまたはメチレンであり;Xは独立して、ア
    ミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ
    ールオキシ、アラルキル、シアノ、アミド、またはトリ
    フルオルメチルであり;nは１〜４の整数であり;Wは１〜
    10個の炭素原子を有するアルキレンであり；そしてＢは
    −NR2COR3、−NR2CONR3R4、−NR2SO2R3、−NR2SO2R
    3R4、−NR2COOR5または−NHR6であり、ここでR2、R3、R
    4およびR5はＢが−NR2SO2R3または−NR2COOR5である場
    合にR3およびR5が水素でないことを除いて、それぞれヒ
    ドロキシ、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ
    アリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
    アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであること
    ができ、またはR3およびR4はＮと一緒になって５〜７員
    のヘテロ環式基を形成することもでき、そしてR6は非置
    換または置換ピリジニル、フェニル、ナフチルまたはイ
    ンドリルである）を有するかまたは医薬的に許容されう
    る塩であり、エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の
    容量比が1:1である請求の範囲26の組成物。
  39. 【請求項３９】β−アドレナリン作用遮断性の化合物対
    緩衝剤のモル比が3:1である請求の範囲33の組成物。
  40. 【請求項４０】β−アドレナリン作用遮断性の化合物対
    緩衝剤のモル比が3:1である請求の範囲34の組成物。
  41. 【請求項４１】緩衝剤が酢酸塩であり、およびpHが4.6
    〜5.4である請求の範囲35の組成物。
  42. 【請求項４２】β−アドレナリン作用遮断性の化合物の
    量が10〜30重量％であり；緩衝剤が酢酸塩であって、β
    −アドレナリン作用遮断性の化合物３部対酢酸塩緩衝剤
    １部のモル比で存在し；液体ポリヒドロキシ化合物がプ
    ロピレングリコールであり；そしてpHが4.9〜5.1である
    請求の範囲33の組成物。
  43. 【請求項４３】β−アドレナリン作用遮断性の化合物の
    量が10〜30重量％であり；緩衝剤が酢酸塩であって、β
    −アドレナリン作用遮断性の化合物３部対酢酸塩緩衝剤
    １部のモル比で存在し；液体ポリヒドロキシ化合物がプ
    ロピレングリコールであり；そしてpHが4.9〜5.1である
    請求の範囲34の組成物。
  44. 【請求項４４】水性溶液中に式 （式中R1はエチルまたはメチルであり;Wは１〜10個の炭
    素原子を有するアルキレンであり；そしてＢは−NR2COR
    3、−NR2CONR3R4、−NR2SO2R3、−NR2SO2NR3R4、−NR2C
    OOR5または−NHR6であり、ここでR2、R3、R4およびR5は
    Ｂが−NR2SO2R3または−NR2COOR5である場合にR3および
    R5は水素でないことを除いて、それぞれ水素、アルキ
    ル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、シクロ
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
    アリールまたはアラルキルであることができ、またはR3
    およびR4はＮと一緒になって５〜７員のヘテロ環式基を
    形成でき、そしてR6は非置換または置換ピリジニル、フ
    ェニル、ナフチルまたはインドリルである）を有するβ
    −アドレナリン作用遮断性化合物またはその医薬的に許
    容されうる塩１〜30重量％を含み；この水性溶液がさら
    に酢酸ナトリウム緩衝剤をβ−アドレナリン作用遮断性
    化合物３部対酢酸塩緩衝剤１部のモル比で；およびエタ
    ノール１部およびプロピレングリコール１部を含む安定
    化成分10〜90容量％を含有し、および4.6〜5.4のpHを有
    する、非経腸投与用の医薬組成物。
  45. 【請求項４５】水性溶液中に式 を有するβ−アドレナリン作用遮断性化合物またはその
    医薬的に許容されうる塩を１〜30重量％含有し、この水
    性溶液がさらに酢酸ナトリウム緩衝剤をβ−アドレナリ
    ン作用遮断性化合物３部対酢酸塩緩衝剤１部のモル比で
    およびエタノール１部およびプロピレングリコール１部
    を含む安定化成分を10〜90容量％含有しおよび4.6〜5.4
    のpHを有する非経腸投与用の医薬組成物。
  46. 【請求項４６】β−アドレナリン作用遮断性化合物が１
    −異性体である請求の範囲第１項の組成物。
  47. 【請求項４７】β−アドレナリン作用遮断性化合物が１
    −異性体である請求の範囲第22項の組成物。
  48. 【請求項４８】β−アドレナリン作用遮断性化合物が１
    −異性体である請求の範囲第44項の組成物。
  49. 【請求項４９】β−アドレナリン作用遮断性化合物が１
    −異性体である請求の範囲第45項の組成物。
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