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KR920004137B1 - 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

이미다졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR920004137B1
KR920004137B1 KR1019900009283A KR900009283A KR920004137B1 KR 920004137 B1 KR920004137 B1 KR 920004137B1 KR 1019900009283 A KR1019900009283 A KR 1019900009283A KR 900009283 A KR900009283 A KR 900009283A KR 920004137 B1 KR920004137 B1 KR 920004137B1
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mmol
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준이찌 이무다
노리아끼 기하라
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미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가이샤
다께바야시 쇼오고
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)을 갖는 이미다졸 유도체의 공업적으로 유리한 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(식에서, R1과 R2는 독립적으로 저급 알킬이다). 이러한 화합물들은 녹내장치료에 유용하다.
본 발명의 출발물질인 머캅토 이미다졸 유도체(Ⅰ)와, 목적물인 상기 이미다졸 유도체(Ⅱ)는 공지된 물질이다. 특히, 상기식(Ⅱ)에서 R1이 에틸이고 R2가 메틸인 식(Ⅱ)의 화합물은 녹내장 치료용 의약인 "필로카프린(pilo carprine)"의 일반명으로 잘 알려진 것이다.
또한, 예를들면 메톡시에탄올 중에서 라니니켈을 사용하여[Tetrahedron, 28, 967(1972)], 또는 과산화수소를 사용하여 [J.Pharmaceutical Sciences, 64, 1700(1975)]머캅토 이미다졸 유도체(Ⅰ)를 탈황시켜 이미다졸 유도체(Ⅱ)를 제조하는 방법은 공지되어 있다.
그러나, 이러한 방법들은 저수율, 이성체(이소필로카프린)를 부생하고, 라니니켈이 고가이기 때문에 불리하다.
본 발명의 목적은, 머캅토 이미다졸 유도체(Ⅰ)를 탈황시켜 이성체의 부생없이 고수율로 이미다졸 유도체(Ⅱ)를 제조하기 위한 공업적으로 유리한 방법을 제공하는데 있으며, 염가의 반응제를 사용해서 상기 탈황반응을 행함을 특징으로 한다.
본 발명자들은 탈황제로 염가인 질산과 아질산염을 이용하면 부생물의 생성없이 고수율로 이미다졸 유도체(Ⅱ)가 얻어짐을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)
Figure kpo00002
(식에서, R1과 R2는 독립적으로 저급알킬임)의 머캅토 이미다졸 유도체를 질산으로 탈황시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00003
(식에서, R1과 R2는 상기 정의된 바와같음)를 이미다졸 유도체의 제조방법(1)과, 이 방법에서, 상기 탈황반응을 아질산염 존재하에서 행하는 제조방법(2)에 관한 것이다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 머캅토이미다졸 유도체(Ⅰ)는 공지되어 있으며, 예를들어 문헌 Tetrahedron, 28, 967(1972)에 기제된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 탈황반응은, 용매없이, 또는 물, 에탄올, 메틸 셀로솔브, 디메톡시에탄, 디옥산, 초산등의 불활성 용매중에서, 임의적으로 아질산염 존재하에 상기 출발물질(Ⅰ)을 질산으로 접촉시켜 행할 수 있다.
상기 탈황반응은, 아질산염이 존재하는 수용액중에서 행하는 것이 간단한 공정으로 고수율로 얻을수 있으므로 바람직하다.
본 발명의 방법에서 아질산염으로서는, 아질산이온을 제공할 수 있는 것이면 어떠한 아질산염이라도 사용할 수 있다.
상기 아질산염의 대표적인 것들을 예를들면, 아질산나트륨, 아질산 칼륨, 아질산 바륨등의 무기 아질산염류와, 아질산 디메틸 암모늄, 아질산 디시클로헥실 암모늄등의 유기아질산 염류등이 있다.
질산의 양은 상기 출발물질은 머캅토이미다졸 유도체(Ⅰ)몰당 1∼50몰, 바람직하게는 2∼20몰의 범위내이고, 아질산염은 0.1∼10몰, 바람직하게는 0.2∼5몰이다. 용매는 출발물질의 2∼100중량배, 바람직하게는 5∼30중량배 사용한다.
반응은 -30℃ ∼100℃, 바람직하게는 3℃∼50℃에서 1분∼10시간, 바람직하게는 10분∼5시간동안 행한다. 반응종료후, 통상의 따라 분리 및 정제하여 이미다졸 유도체(Ⅱ)를 얻는다.
본 발명에 의하면, 상기에 설명한 바와같이, 염가의 공업용 물질인 질산과 아질산염을 탈황제로 사용하여, 상기식(Ⅰ)의 머캅토이미다졸 유도체로부터 상기식(Ⅱ)의 이미다졸 유도체를 고순도, 고수율로 제조하는 방법이 제공된다. 본 발명을 하기의 실시예로써 보다 상세히 설명한다.
하기 실시예들에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸인 상기식(Ⅰ)의 화합물을 출발물질로 사용하나, 본 발명은 이러한 화합물에만 한정되지 않으며 본 발명에서는, R1과R2가 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸등의 저급알킬인 화합물들이 모두 포함된다.
[실시예 1]
3-에틸-디히드로-4-[(1-메틸-1H-2-머캅토이미다졸-5-일)메틸]-2(3H)-퓨라논 0.10g(0.40m㏖)과 진한 질산 0.3ml(4.7m㏖)을 물 2.0ml에 가한 혼합물을, 얼음 냉각 조건하에서 5분간 교반했다.
이 혼합물에 아질산나트륨 42㎎(0.60m㏖)을 가하고, 재차 30분간 교반했다.
다음, 혼합물의 온도를 실온으로 승온하고 2시간동안 더 교반했다. 반응종료후, 그 반응 혼합물에 35% 암모니아 수 0.5ml를 가해서 알칼리성으로 하고, 클로로포롬5ml로 추출했다.
이 클로로포롬 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 필로카프린 백색 결정 69.3㎎(84%)을 얻었다.
이 결정을 에탄올에 용해시키고, 여과해서 불용물을 제거하고, 진한 염산 0.1ml를 가하고, 증발시켜 m.p가 200∼203℃인 백색 결정 77㎎(79%)를 얻었다.
이 결정의1H-NMR과 질량 스펙트럼(분자이온피크208)은 필로카프린 염산염 표준품의 것과 일치했다.
[실시예 2]
아질산나트륨 42㎎(0.60m㏖)대신 7㎎(0.10m㏖)을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하였다.
필로카프린 수율 : 85%
[실시예 3]
아질산나트륨 42㎎(0.60m㏖)대신에 14㎎(0.20m㏖)을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일하게 실시했다.
필로카프린 수율 : 92%
[실시예 4]
아질산나트륨 42㎎(0.60m㏖)대신에 14㎎(0.20㏖)을 사용하고, 반응온도를 40℃로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시했다.
필로카프린 수율 : 90%
[실시예 5]
물 2.0ml대신에 초산 2.0ml를 용매로 사용하여 아질산염 부재하에 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.
필로카프린 수율 : 77%

Claims (2)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 머캅토 이미다졸 유도체를 질산으로 탈황시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 이미다졸 유도체를 제조하는 방법:
    Figure kpo00004
    (식에서,R1과 R2는 독립적으로 저급알킬임)
    Figure kpo00005
  2. 제 1 항에서, 상기 탈황반응을 아질산염 존재하에서 행하는 상기 일반식(Ⅱ)의 이미다졸 유도체의 제조방법.
KR1019900009283A 1989-06-22 1990-06-22 이미다졸 유도체의 제조방법 Expired KR920004137B1 (ko)

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