[go: up one dir, main page]

KR20190087535A - 항체-약물 접합체를 위한 펩타이드 함유 링커 - Google Patents

항체-약물 접합체를 위한 펩타이드 함유 링커 Download PDF

Info

Publication number
KR20190087535A
KR20190087535A KR1020197017953A KR20197017953A KR20190087535A KR 20190087535 A KR20190087535 A KR 20190087535A KR 1020197017953 A KR1020197017953 A KR 1020197017953A KR 20197017953 A KR20197017953 A KR 20197017953A KR 20190087535 A KR20190087535 A KR 20190087535A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkylene
alkyl
conjugate
group
integer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020197017953A
Other languages
English (en)
Inventor
알렉산드르 브이 유르코베트스키
나탈리아 디 보디악
빙판 두
드미트리 알 구메로브
마리야 코지트스카
티모시 비 로윈저
체리 에이 스티븐슨
마오 인
Original Assignee
메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority to KR1020247003928A priority Critical patent/KR20240018696A/ko
Publication of KR20190087535A publication Critical patent/KR20190087535A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A61K47/6885—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy the conjugate or the polymer being a starburst, a dendrimer, a cascade
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 개시는 일반적으로 펩타이드 함유 링커를 포함하는 항체-약물 접합체, 및 이 접합체를 치료제 및/또는 진단제로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 표적화 모이어티(예를 들면, 항체), 약물 또는 이들 둘 다와 접합시켜 항체-약물 접합체를 생성하는 데 유용한 펩타이드 함유 스카폴드도 본원에 개시되어 있다.

Description

항체-약물 접합체를 위한 펩타이드 함유 링커
관련 출원
본원은 2016년 11월 23일에 출원된 미국 가출원 제62/425,895호 및 2017년 10월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/572,010호에 대한 우선권 및 이익을 35 USC § 119(e) 하에 주장한다. 이 출원들의 내용은 전체로서 본원에 참고로 도입된다.
전통적으로, 약물은 주로 (고체 환제 및 액체로서) 경구 분배되거나 주사제로서 분배되는 소분자로 구성된다. 지난 삼십년에 걸쳐, 제제(즉, 약물 전달의 경로 및/또는 속도를 조절하고 치료제가 필요한 부위에 치료제를 전달하는 조성물)는 점차적으로 흔해지고 복잡해졌다. 그럼에도 불구하고, 새로운 치료의 개발 및 이를 투여하는 기작에 관한 많은 질문들 및 도전과제들은 해결되어야 하는 상태로 남아있다. 예를 들면, 많은 약물들은 일반적으로 체내의 원하는 표적에 도달하기 전에 부분적으로 분해되거나, 표적 이외의 조직에 축적되거나, 이들 둘 다를 겪기 때문에 제한된 또는 다른 방식으로 감소된 효능 및 치료 효과를 나타낸다.
따라서, 약물 전달 시스템 분야에서 한 목적은 생리학적 또는 화학적 기작, 또는 이들 둘 다를 이용하여 약물을 안정화시킬 수 있고 치료제의 생체내 전달을 조절할 수 있는 시스템을 통해 약물을 온전한 상태로 신체의 특이적으로 표적화된 영역에 전달하는 것이다.
항체-약물 접합체는 표적 특이적 치료제로서 개발되었다. 다양한 암 세포 표면 항원들에 대한 항체는 다양한 필수 세포 표적들, 예컨대, 마이크로튜불(예컨대, 메이탄시노이드(maytansinoid), 아우리스타틴(auristatin) 및 탁산(taxane); 예를 들면, 미국 특허 제5,208,020호, 제5,416,064호, 제6,333,410호, 제6,441,163호, 제6,340,701호, 제6,372,738호, 제6,436,931호, 제6,596,757호 및 제7,276,497호 참조); DNA(예컨대, 칼리케아미신(calicheamicin), 독소루비신(doxorubicin) 및 CC-1065 유사체; 예를 들면, 미국 특허 제5,475,092호, 제5,585,499호, 제5,846,545호, 제6,534,660호, 제6,756,397호 및 제6,630,579호 참조)를 억제하는 상이한 세포독성제와 접합되었다. 이들 세포독성제 약물들 중 일부를 가진 항체 접합체는 암 요법을 위해 임상에서 활발히 연구되고 있다(예를 들면, 문헌(Ricart, A. D., and Tolcher, A. W., 2007, Nature Clinical Practice, 4, 245-255); 문헌(Krop et al., 2010, J. Clin. Oncol., 28, 2698-2704) 참조). 그러나, 기존 항체-약물 접합체는 여러 한계를 나타내었다. 주요 한계는 한정된 수의 표적화된 항원, 및 암 약물, 예컨대, 메토트렉세이트(methotrexate), 다우노루비신(daunorubicin), 메이탄시노이드, 탁산 및 빈크리스틴(vincristine)의 상대적으로 약한 세포독성 때문에 충분한 농도의 약물을 표적 부위에 전달할 수 없다는 점이다. 상당한 세포독성을 달성하는 한 방법은 다수의 약물 분자들을 항체에 직접적으로 또는 간접적으로 결합시키는 것이다. 그러나, 이러한 과도하게 변형된 항체는 종종 표적 항원에의 손상된 결합 및/또는 혈류로부터의 빠른 생체내 제거를 나타낸다. 따라서, 약물에 대한 최대 세포독성이 달성되도록 충분한 농도의 약물을 표적에 전달하는 능력을 개선할 필요성이 있다.
본 개시는 생체분해될 수 있고 생체적합하고 표적 항원에의 강한 결합뿐만 아니라 높은 약물 적재도 나타내는 표적화 모이어티-약물 접합체를 특징으로 하다. 예를 들면, 표적화 모이어티는 단백질 기반 인식 분자(PBRM)이다. 본 개시는 표적화 모이어티-약물 접합체를 수득하기 위해 PBRM, 약물 또는 이들 둘 다와 접합시키기에 유용한 펩타이드 함유 스카폴드(scaffold)도 특징으로 한다.
한 양태에서, 본 개시는 표적화 모이어티, 및 표적화 모이어티에 공유결합된 하나 이상의 링커-약물 모이어티를 포함하는 접합체에 관한 것으로서, 각각의 링커-약물 모이어티는 각각의 약물 유닛에 대한 방출 가능한 조립 유닛의 매개를 통해 표적화 모이어티를 하나 이상의 약물 유닛에 연결하고 친수성 기를 각각의 링커-약물 모이어티의 약물 유닛에 연결하는 다작용성 링커를 포함하고, 방출 가능한 조립 유닛은 표적화 모이어티에 의해 표적화된 표적 부위 근처에서 유리 약물을 방출시킬 수 있고, 다작용성 링커는 표적화 모이어티와 친수성 기 사이에 적어도 2개의 아미노산을 포함하는 펩타이드 모이어티를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 표적화 모이어티, 및 표적화 모이어티에 공유결합된 하나 이상의 링커-약물 모이어티를 포함하는 접합체에 관한 것으로서, 이때 각각의 링커-약물 모이어티는 각각의 약물 유닛에 대한 방출 가능한 조립 유닛의 매개를 통해 표적화 모이어티를 하나 이상의 약물 유닛에 연결하고 폴리알코올 또는 이의 유도체를 각각의 링커-약물 모이어티의 약물 유닛에 연결하는 다작용성 링커를 포함하고, 방출 가능한 조립 유닛은 표적화 모이어티에 의해 표적화된 표적 부위 근처에서 유리 약물을 방출시킬 수 있다.
본 개시는 하기 화학식 (I)의 접합체에 관한 것이기도 하다:
Figure pct00001
상기 식에서,
a1은 0 내지 1의 정수이고;
a2는 1 내지 3의 정수이고;
a3은 0 내지 1의 정수이고;
a4는 1 내지 약 5의 정수이고;
a5는 1 내지 3의 정수이고;
d13은 1 내지 약 14의 정수이고;
PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 표시하고;
LP'는 PBRM을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, 이의 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 작용기와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 함유하고;
MP는 스트레처(Stretcher) 유닛이고;
LM은 결합, 또는 3가 또는 4가 링커이고, LM이 결합일 때, a2는 1이거나, LM이 3가 링커일 때, a2는 2이거나, LM이 4가 링커일 때, a2는 3이고;
L3은 카보닐 함유 모이어티이고;
MA는 적어도 2개의 아미노산들을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하고;
T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
Figure pct00002
는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 표시하고;
각각의 경우 D는 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제이고;
각각의 경우 LD는 독립적으로 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, 결합이 깨질 때, D가 그의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (II) 내지 (IX) 중 임의의 화학식의 펩타이드 함유 스카폴드에 관한 것이다:
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서,
a1은 0 내지 1의 정수이고;
a2는 1 내지 3의 정수이고;
a3은 0 내지 1의 정수이고;
a4는 1 내지 약 5의 정수이고;
a5는 1 내지 3의 정수이고;
d13은 1 내지 약 14의 정수이고;
PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 표시하고;
LP'는 PBRM을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, 이의 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 작용기와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 함유하고;
MP는 스트레처 유닛이고;
LM은 결합, 또는 3가 또는 4가 링커이고, LM이 결합일 때, a2는 1이거나, LM이 3가 링커일 때, a2는 2이거나, LM이 4가 링커일 때, a2는 3이고;
L3은 카보닐 함유 모이어티이고;
MA는 적어도 2개의 아미노산들을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하고;
T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
Figure pct00005
는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 표시하고;
각각의 경우 WM은 독립적으로 수소, 보호기, 이탈기, 또는 공유결합을 형성함으로써 LM을 MP에 연결할 수 있는 작용기이고;
각각의 경우 WD는 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제("D")의 작용기와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기이고;
각각의 경우 LD는 독립적으로 WD 또는 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, LD는 결합이 깨질 때 D가 그의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
본 개시의 접합체 및 스카폴드는 적용 가능할 때 하기 특징들 중 하나 이상의 특징을 포함할 수 있다.
예를 들면, 각각의 약물 유닛 및 친수성 기는 병렬 배향으로 다작용성 링커에 연결된다.
예를 들면, 표적화 모이어티는 단백질 기반 인식 분자(PBRM)이다. 예를 들면, PBRM은 항체 또는 항체 단편이다.
예를 들면, 다작용성 링커의 펩타이드 모이어티는 3개 내지 약 16개의 아미노산, 예를 들면, 약 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 16개의 아미노산을 포함한다.
예를 들면, 다작용성 링커의 펩타이드 모이어티는 3개 내지 약 10개의 아미노산, 예를 들면, 약 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산을 포함한다.
예를 들면, 펩타이드 모이어티는 글리신, 세린, 글루탐산, 아스파르트산, 라이신, 시스테인, 이들의 입체이성질체(예를 들면, 이소글루탐산 또는 이소아스파르트산) 및 이들의 조합으로부터 선택된 3개 내지 약 10개의 아미노산을 함유한다.
예를 들면, 펩타이드 모이어티는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 세린을 함유한다.
예를 들면, 펩타이드 모이어티는 적어도 4개의 글리신, 적어도 1개의 세린 및 적어도 1개의 글루탐산 또는 이소글루탐산을 함유한다.
예를 들면, 친수성 기는 폴리알코올 또는 이의 유도체, 폴리에테르 또는 이의 유도체, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
예를 들면, 친수성 기는 아미노 폴리알코올, 예를 들면, 글루카민 또는 비스-글루카민을 포함한다.
예를 들면, 친수성 기는
Figure pct00006
를 포함한다.
예를 들면, 친수성 기는
Figure pct00007
를 포함한다.
예를 들면, 아미노 폴리알코올은
Figure pct00008
이고, 이때 n1은 0 내지 약 6의 정수이고; R58은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고; R60은 결합, C1-6 알킬 링커 또는 -CHR59-이고, 이때 R59는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이고; R61은 하나 이상의 하이드록실로 치환된 CH2OR62, COOR62, -(CH2)n2COOR62 또는 헤테로사이클로알킬이고; R62는 H 또는 C1-8 알킬이고; n2는 1 내지 약 5의 정수이다.
예를 들면, 친수성 기는
Figure pct00009
를 포함하고, 이때 n4는 1 내지 약 25의 정수이고; R63은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고; R64는 결합 또는 C1-8 알킬 링커이고; R65는 H, C1-8 알킬 또는 -(CH2)n2COOR62이고; R62는 H 또는 C1-8 알킬이고; n2는 1 내지 약 5의 정수이다.
예를 들면, 친수성 기는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 약 6개 내지 약 24개의 PEG 서브유닛, 바람직하게는 약 6개 내지 약 12개의 PEG 서브유닛 또는 약 8개 내지 약 12개의 PEG 서브유닛을 가진 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
예를 들면, L3은 존재할 때 LM에 직접적으로 연결된 X를 가진 -X-C1-10 알킬렌-C(O)-를 포함하고, 이때 X는 CH2, O 또는 NR5이고, R5는 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, COOH 또는 COO-C1-6 알킬이다.
예를 들면, L3은 존재할 때 -NR5-(CH2)v-C(O)- 또는 -CH2-(CH2)v-C(O)-NR5-(CH2)v-C(O)-이고, 이때 v는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이다(예를 들면, v는 각각 독립적으로 1 내지 6, 또는 2 내지 4, 또는 2의 정수이다). 예를 들면, L3은 -NH-(CH2)2-C(O)- 또는 -(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-이다.
예를 들면, a4는 1, 2 또는 3이다.
예를 들면, d13은 1 내지 약 10의 정수이고, 예를 들면, d13은 4 또는 5이다.
예를 들면, WP는 존재할 때 각각 독립적으로 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 식에서,
고리 A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1K는 이탈기이고;
R1A는 황 보호기이고;
R1J는 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티이고;
R2J는 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 카보사이클릭 모이어티이고;
R3J는 C1-6 알킬이고, Z1, Z2, Z3 및 Z7은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
R4j는 수소, 할로겐, OR, -NO2, -CN, -S(O)2R, C1-24 알킬(예를 들면, C1-6 알킬), 또는 6원 내지 24원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 C1-24 알킬(예를 들면, C1-6 알킬), 또는 6원 내지 24원 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나; 2개의 R4j는 함께 고리화된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; R은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R5j는 C(R4j)2, O, S 또는 NR이고;
z1은 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
예를 들면, R1K는 할로 또는 RC(O)O-이고, 이때 R은 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티이다. 예를 들면, R1A는
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고, 이때 r은 1 또는 2이고, Rs1, Rs2 및 Rs3은 각각 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티이다.
예를 들면, 고리 A는
Figure pct00016
이고; 이때 R6j는 수소, 할로겐, C1-24 알킬(예를 들면, C1-6 알킬), 또는 6원 내지 24원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 C1-24 알킬(예를 들면, C1-6 알킬), 또는 6원 내지 24원 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된다.
예를 들면, 고리 A는
Figure pct00017
일 수 있다.
예를 들면, MP는 존재할 때 LP' 또는 LP에 연결된 Z4 및 LM에 연결된 Z6을 가진 -(Z4)-[(Z5)-(Z6)]z-이고;
이때, z는 1, 2 또는 3이고;
Z4는 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이고:
Figure pct00018
상기 식에서,
*는 LP' 또는 LP에의 부착을 표시하고, **는 존재할 때 Z5 또는 Z6에의 부착, 또는 Z5 및 Z6 둘 다가 부재할 때 LM에의 부착을 표시하고;
b1은 0 내지 6의 정수이고;
e1은 0 내지 8의 정수이고;
R17은 C1-10 알킬렌, C1-10 헤테로알킬렌, C3-8 사이클로알킬렌, O-(C1-8 알킬렌), 아릴렌, -C1-10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-8 사이클로알킬렌-C(=O)-, -O-(C1-8 알킬)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-8 사이클로알킬렌-NH-, -O-(C1-8 알킬)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-NH-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-NH-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 헤테로알킬렌-S-, -C3-8 사이클로알킬렌-S-, -O-(C1-8 알킬)-S-, -아릴렌-S-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-S-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-S- 또는 -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-C10 알킬렌-S-이고;
Z5는 각각 독립적으로 부재하거나, R57-R17 또는 폴리에테르 유닛이고;
R57은 각각 독립적으로 결합, NR23, S 또는 O이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
Z6은 각각 독립적으로 부재하거나, -C1-10 알킬-R3-, -C1-10 알킬-NR5-, -C1-10 알킬-C(O)-, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-S- 또는 -(C1-10 알킬-R3)g1-C1-10 알킬-C(O)-이고;
R3은 각각 독립적으로 -C(O)-NR5- 또는 -NR5-C(O)-이고;
R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, COOH 또는 COO-C1-6 알킬이고;
g1은 1 내지 4의 정수이다.
예를 들면, MP는 존재할 때 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00019
상기 식에서,
*는 LP' 또는 LP에의 부착을 표시하고, **는 LM에의 부착을 표시하고;
R3은 -C(O)-NR5 또는 -NR5-C(O)-이고;
R4는 결합 또는 -NR5-(CR20R21)-C(O)-이고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
R17은 C1-10 알킬렌, C1-10 헤테로알킬렌, C3-8 사이클로알킬렌, O-(C1-8 알킬렌), 아릴렌, -C1-10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-8 사이클로알킬렌-C(=O)-, -O-(C1-8 알킬)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-8 사이클로알킬렌-NH-, -O-(C1-8 알킬)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-NH-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-NH-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 헤테로알킬렌-S-, -C3-8 사이클로알킬렌-S-, -O-(C1-8 알킬)-S-, -아릴렌-S-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-S-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-S- 또는 -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-C10 알킬렌-S-이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
b1은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
e1은 0 내지 8의 정수이고;
f1은 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
g2는 1 내지 4의 정수이다.
예를 들면, MP는 존재할 때 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00020
상기 식에서,
*는 LP' 또는 LP에의 부착을 표시하고, **는 LM에의 부착을 표시한다.
예를 들면, LM은 결합이고, a2는 1이다.
예를 들면, a2는 2이고, LM은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00021
Figure pct00022
상기 식에서,
Figure pct00023
는 존재할 때 MP에의 부착을 표시하거나, MP가 부재할 때 LP 또는 LP'에의 부착을 표시하고;
Y1은 존재할 때 L3에의 부착을 표시하거나, L3이 부재할 때 MA에의 부착을 표시하고;
R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 C2-6 알케닐, 임의적으로 치환된 C2-6 알키닐, 임의적으로 치환된 C3-19 분지된 알킬, 임의적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 치환된 알카노일옥시, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
c1, c2, c3, c4, c5, c7 및 c8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
d1, d2, d3, d4, d5 및 d7은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
예를 들면, a2는 2이고, LM은
Figure pct00024
이다.
예를 들면, a2는 3이고, LM은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
상기 식에서,
Figure pct00028
는 존재할 때 MP에의 부착을 표시하거나, MP가 부재할 때 LP 또는 LP'에의 부착을 표시하고;
Y1은 존재할 때 L3에의 부착을 표시하거나, L3이 부재할 때 MA에의 부착을 표시하고;
R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 C2-6 알케닐, 임의적으로 치환된 C2-6 알키닐, 임의적으로 치환된 C3-19 분지된 알킬, 임의적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 치환된 알카노일옥시, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
c1, c2, c3, c4, c5, c6, c7 및 c8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
d1, d2, d3, d4, d5, d6, d7 및 d8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
e1, e2, e3, e4, e5, e6, e7 및 e8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
예를 들면, a2는 3이고, LM은
Figure pct00029
이다.
예를 들면, MA는 적어도 5개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함한다. 예를 들면, MA는 기껏해야 약 16개의 아미노산, 예를 들면, 약 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 16개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함한다. 예를 들면, MA는 기껏해야 약 10개의 아미노산, 예를 들면, 약 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함한다.
예를 들면, MA는 글리신, 세린, 글루탐산, 아스파르트산, 라이신, 시스테인, 이들의 입체이성질체(예를 들면, 이소글루탐산 또는 이소아스파르트산) 및 이들의 조합으로부터 선택된 3개 내지 약 10개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함한다.
예를 들면, MA는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 세린을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함한다.
예를 들면, MA는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 글루탐산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함한다.
예를 들면, MA는 적어도 4개의 글리신, 적어도 1개의 세린 및 적어도 1개의 글루탐산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함한다.
예를 들면, D와 PBRM 사이의 비, 또는 약물 유닛과 표적화 모이어티 사이의 비는 1:1보다 더 클 수 있고 최대 50:1, 예를 들면, 2:1 내지 40:1, 5:1 내지 20:1, 10:1 내지 50:1, 25:1 내지 50:1, 또는 30:1 내지 50:1일 수 있다. PBRM의 예로는 전체 길이 항체, 예컨대, IgG 및 IgM, 항체 단편, 예컨대, Fab, scFv, 카멜리드(camelid), Fab2 등, 작은 단백질 및 펩타이드가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
예를 들면, D와 PBRM 사이의 비, 또는 약물 유닛과 표적화 모이어티 사이의 비는 약 50:1, 40:1, 25:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6;1, 5:1, 4:1, 3:1 또는 2:1이다.
예를 들면, D와 PBRM 사이의 비, 또는 약물 유닛과 표적화 모이어티 사이의 비는 약 25:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1 또는 2:1일 수 있다.
예를 들면, 본원에 개시된 접합체는 예컨대, 세포의 비정상적인 생장을 특징으로 하는 장애(예를 들면, 암)을 치료하거나 이러한 장애의 중증도를 경감시키는 데 유용한 약물의 제조를 위해 사용된다.
예를 들면, 약물 유닛 또는 D는 특정 표적 세포, 조직 또는 장기에 국소 전달된다.
본 개시는 상기 접합체, 이의 제조 방법, 및 암을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 다양한 장애들의 치료에 있어서 이를 사용하는 방법도 제공한다.
한 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 스카폴드 또는 접합체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이기도 하다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 개시된 접합체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 장애를 가진 것으로 의심되는 대상체에서 장애를 진단하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 접합체를, 장애를 가진 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 단계, 또는 대상체가 표적 항원 또는 수용체를 발현하는지를 확인하기 위해 어세이를 수행하여 대상체로부터의 샘플에서 표적 항원/수용체를 검출하는 단계를 포함한다.
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어들 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 단수 형태는 복수 형태도 포함한다. 본원에 기재된 방법 및 재료와 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 이하에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌들, 특허출원들, 특허들 및 다른 참고문헌들은 참고로 도입된다. 본원에서 인용된 참고문헌은 청구된 본 발명의 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다. 불일치가 있는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 좌우할 것이다. 추가로, 재료, 방법 및 예는 예시하기 위한 것일 뿐이고 한정하기 위한 것이 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 자명할 것이다.
도 1은 N-87 마우스 종양 이종이식편 모델에서 측정될 때, 트라스투주맙(Trastuzumab)-약물 접합체인 접합체 43B(실시예 18 참조)의 항종양 효능을 보여준다.
도 2는 OVCAR3 마우스 종양 이종이식편 모델에서 측정될 때, XMT-1535-약물 접합체의 항종양 효능을 보여준다: 실시예 24, 접합체 53D; 실시예 25, 접합체 55A; 실시예 29, 접합체 66. XMT-1535는 2017년 3월 13일에 출원된 동시계류 미국 특허출원 제15/457,574호에 개시된 항체이다.
도 3은 OVCAR3 마우스 종양 이종이식편 모델에서 측정될 때, XMT-1535-약물 접합체의 항종양 효능을 보여준다: 실시예 25, 접합체 55C; 실시예 26, 접합체 57; 실시예 28, 접합체 61; 및 실시예 27, 접합체 59.
도 4는 Calu-3 마우스 종양 이종이식편 모델에서 측정될 때, 트라스투주맙-약물 접합체의 항종양 효능을 보여준다: 실시예 30, 접합체 67; 및 실시예 31, 접합체 68.
도 5는 OVCAR3 마우스 종양 이종이식편 모델에서 측정될 때, XMT-1535-약물 접합체의 항종양 효능을 보여준다: 실시예 33, 접합체 76; 실시예 26, 접합체 57; 실시예 25, 접합체 55C; 및 실시예 27, 접합체 59. 도 6은 OVCAR3 마우스 종양 이종이식편 모델에서 XMT-1535-약물 접합체의 항종양 효능을 보여준다: 실시예 26, 접합체 57; 실시예 33, 접합체 76; 및 실시예 34, 접합체 78.
도 7a, 7b 및 7c는 접합체를 마우스에게 투여한 후 측정될 때, PBRM-중합체-약물 접합체인 실시예 35, 접합체 79A; 실시예 35, 접합체 7B; 실시예 37, 접합체 83; 및 실시예 38, 접합체 85에 대한 각각 총 항체 총 AF-HPA 및 접합된 AF-HPA 농도를 보여준다.
본 개시는 신규 표적화 모이어티-약물 접합체, 이 접합체를 제조하기 위한 스카폴드, 상기 접합체 또는 스카폴드를 제조하는 합성 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 상기 접합체의 다양한 용도를 제공한다.
본 개시의 일부 화합물들 및 특정 작용기의 정의도 본원에 더 상세히 기재되어 있다. 이 개시를 목적으로, 화학 원소는 원소의 주기율표(CAS 버전, 문헌(Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.), 내부 커버)에 따라 확인되고, 특정 작용기는 일반적으로 이 문헌에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원칙뿐만 아니라 특정 작용 모이어티 및 반응성도 전체 내용이 본원에 참고로 도입되는 문헌("Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999)에 기재되어 있다. 나아가, 당분야에서 통상의 기술을 가진 자는 합성 방법이 본원에 기재된 바와 같이 다양한 보호기들을 이용한다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 달리 표시되어 있거나 문맥상 명확히 모순되지 않는 한, 하기 설명 및 청구범위 둘 다에서 단수형의 사용은 단수 및 복수 둘 다를 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "포함하는", "가진", "화학식으로 표시되는"에서와 같은 "표시되는", "포괄하는" 및 "함유하는"은 개방된 용어(즉, "포함하나 이들로 한정되지 않는"을 의미하는 용어)로서 해석되어야 하고, 추가 요소 또는 단계의 포함을 허용하나 요구하지는 않는다. 예를 들면, 특정 화학식의 스카폴드는 화학식에 표시된 모든 성분들을 포함하고 화학식에 표시되지 않은 추가 성분도 포함할 수 있다. 추가로, "포함하는" 또는 또 다른 제한되지 않는 용어가 실시양태에서 사용될 때마다, 그 실시양태는 중간 용어 "본질적으로 구성된" 또는 폐쇄된 용어 "구성된"을 사용함으로써 보다 더 좁게 청구될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표현 "A, B 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 또는 C", "A, B 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 및 C" 등은 상호교환 가능하게 사용되고, 모두 A, B 및/또는 C로 구성된 군으로부터의 선택, 즉 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C, 또는 이들의 임의의 조합물을 지칭한다.
수치 값과 함께 사용될 때 용어 "약", "대략적으로" 또는 "대략"은 값의 집합 또는 범위가 포함된다는 것을 의미한다. 예를 들면, "약 X"는 X의 ±25%, ±20%, ±15%, ±10%, ±5%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2% 또는 ±0.1%인 값의 범위를 포함하고, 이때 X는 수치 값이다. 한 실시양태에서, 용어 "약"은 특정된 값보다 5% 더 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 특정된 값보다 2% 더 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 특정된 값보다 1% 더 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다.
본원에서 달리 표시되어 있지 않은 한, 값의 범위의 언급은 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기법으로서의 역할을 하기 위한 것일 뿐이고, 각각의 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급되어 있는 것처럼 본 명세서 내로 도입된다. 달리 특정되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 범위는 범위의 두 한계치를 포함한다. 예를 들면, 표현 "x는 1과 6 사이의 정수이다" 및 "x는 1 내지 6의 정수이다" 둘 다가 "x는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다"를 의미한다. 즉, 용어 "X와 Y 사이" 및 "X 내지 Y"는 X 및 Y, 및 이들 사이의 정수를 포함한다.
"보호기": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 보호기는 반응이 다작용성 화합물의 또 다른 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 특정 작용 모이어티, 예를 들면, O, S 또는 N이 일시적으로 차단된다는 것을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 보호기는 우수한 수율로 선택적으로 반응하여, 예정된 반응에 안정한 보호된 기질을 제공하고; 보호기는 다른 작용기를 공격하지 않는, 용이하게 입수 가능한, 바람직하게는 무독성 시약에 의해 우수한 수율로 선택적으로 제거되어야 하고; 보호기는 (보다 바람직하게는 새로운 입체생성 중심의 생성 없이) 용이하게 분리될 수 있는 유도체를 형성하고; 보호기는 추가 반응 부위를 피하기 위해 최소한의 추가 작용성을 가진다. 본원에 상세히 기재된 바와 같이, 산소, 황, 질소 및 탄소 보호기가 사용될 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 특정 예시적 산소 보호기가 사용될 수 있다. 이 산소 보호기는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르(예를 들면, MOM(메톡시메틸 에테르), MTM(메틸티오메틸 에테르), BOM(벤질옥시메틸 에테르), 및 PMBM(p-메톡시벤질옥시메틸 에테르)), 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르(예를 들면, TMS(트리메틸실릴 에테르), TES(트리에틸실릴 에테르), TIPS(트리이소프로필실릴 에테르), TBDMS(t-부틸디메틸실릴 에테르), 트리벤질 실릴 에테르 및 TBDPS(t-부틸디페닐 실릴 에테르), 에스테르(예를 들면, 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트(Bz), 트리플루오로아세테이트 및 디클로로아세테이트), 카보네이트, 환형 아세탈 및 케탈을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 특정 다른 예시적 실시양태에서, 질소 보호기가 사용된다. 질소 보호기뿐만 아니라 보호 및 탈보호 방법도 당분야에서 공지되어 있다. 질소 보호기는 카바메이트(메틸, 에틸 및 치환된 에틸 카바메이트(예를 들면, Troc), 아미드, 환형 이미드 유도체, N-알킬 및 N-아릴 아민, 이민 유도체, 및 엔아민 유도체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다른 실시양태에서, 일부 예시적 황 보호기가 사용될 수 있다. 황 보호기는 전술된 산소 보호기뿐만 아니라 지방족 카복실산(예를 들면, 아크릴산), 말레이미드, 비닐 설포닐 및 임의적으로 치환된 말레산도 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 다른 예시적 보호기들이 본원에 상세히 기재되어 있으나, 본 개시는 이들 보호기들로 한정되기 위한 것이 아니고; 오히려, 상기 기준을 이용하여 다양한 추가 동등한 보호기들을 용이하게 확인할 수 있고 본 개시에서 사용할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 추가로, 다양한 보호기들은 전체 내용이 본원에 참고로 도입되는 문헌("Protective Groups in Organic Synthesis" Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999)에 기재되어 있다.
"이탈기"는 불균일분해성 결합 절단에서 한 쌍의 전자들과 함께 이탈하는 분자 단편을 지칭한다. 이탈기는 음이온 또는 중성 분자일 수 있다. 이탈기는 할라이드, 예컨대, Cl-, Br- 및 I-, 설포네이트 에스테르, 예컨대, 파라-톨루엔설포네이트("토실레이트", TsO-), 및 RC(O)O-를 포함하나 이들로 한정되지 않고, 이때 R은 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티이다.
"항체"는 면역글로불린을 포함하는 항체의 전체 길이 항체 또는 기능성 단편을 지칭한다. "기능성 단편"은, 모이어티가 그의 표적 세포 집단에 대한 세포 표면 분자, 예를 들면, 인간 종양태아 항원과 효과적으로 결합하거나 복합체를 형성하는 한, 면역글로불린 또는 항체의 충분한 부분을 의미한다.
면역글로불린은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 기법을 이용함으로써 정제될 수 있거나, 재조합적으로 생성될 수 있거나, 합성적으로 생성될 수 있거나, 이들 모든 과정을 겪을 수 있다. IgG 항체에 속하거나 이로부터 유래한 면역글로불린이 본 개시의 접합체 또는 스카폴드에서 사용하기에 특히 적합하지만, 임의의 클래스 또는 서브클래스로부터의 면역글로불린, 예를 들면, IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE가 선택될 수 있다. 적합하게는, 면역글로불린은 IgG 서브클래스(IgG1, 2, 3 및 4)를 포함하나 이들로 한정되지 않는 클래스 IgG 또는 항원의 특정 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 클래스 IgM의 면역글로불린이다. 항체는 천연 공급원 또는 재조합 공급원으로부터 유래한 온전한 면역글로불린일 수 있고 온전한 면역글로불린의 면역반응성 부분일 수 있다. 항체는 예를 들면, 다중클론 항체, 단일클론 항체, 카멜리드화된 단일 도메인 항체, 세포내 항체("인트라바디"), 재조합 항체, 항이디오타입 항체, 도메인 항체, 선형 항체, 다중특이성 항체, 항체 단편, 예컨대, Fv, Fab, F(ab)2, F(ab)3, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 단일 쇄 가변 단편 항체(scFv), 탠덤/비스-scFv, Fc, pFc', scFvFc(또는 scFv-Fc), 디설파이드 Fv(dsfv), 이중특이적 항체(bc-scFv), 예컨대, BiTE 항체; 카멜리드 항체, 재표면화된 항체, 인간화된 항체, 전체 인간 항체, 단일 도메인 항체(NANOBODY®로서도 공지되어 있는 sdAb), 키메라 항체, 적어도 하나의 인간 불변 영역을 포함하는 키메라 항체, 이중 친화성 항체, 예컨대, 이중 친화성 재표적화 단백질(DART™), 미니바디, 디아바디, 트리아바디 또는 트리바디, 테트라바디 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는 2가(또는 이가) 단일 쇄 가변 단편(디-scFv, 비-scFv), 및 다가 항체를 포함하는 다양한 형태들로 존재할 수 있다. "항체 단편"은 그의 표적에 결합하는 면역글로불린 분자의 가변 영역, 즉 항원 결합 영역의 적어도 부분을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 특정되어 있지 않은 한, 용어 "항체"는 전체 길이 항체 및 항체 단편 둘 다를 지칭한다.
"단백질 기반 인식 분자" 또는 "PBRM"은 세포 표면 마커 또는 수용체, 예컨대, 막횡단 단백질, 표면 고정된 단백질 또는 프로테오글리칸을 인식하고 이에 결합하는 분자를 지칭한다. PBRM의 예로는 항체(예를 들면, 트라스투주맙, 세툭시맙(Cetuximab), 리툭시맙(Rituximab), 베바시주맙(Bevacizumab), 에프라투주맙(Epratuzumab), 벨투주맙(Veltuzumab), 라베투주맙(Labetuzumab), B7-H4, B7-H3, CA125, CD33, CXCR2, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, HER2, NaPi2b, c-Met, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PD-L1, c-Kit, MUC1, MUC13 및 항-5T4) 또는 펩타이드(LHRH 수용체 표적화 펩타이드, EC-1 펩타이드), 리포칼린, 예를 들면, 안티칼린, 단백질, 예를 들면, 인터페론, 림포카인, 성장 인자, 콜로니 자극 인자 등, 펩타이드 또는 펩타이드 모방물질 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 특정 세포, 조직 또는 위치에 표적화하는 것 이외에 특정 치료 효과, 예컨대, 표적 세포 또는 경로에 대한 항증식(세포증식억제 및/또는 세포독성) 활성도 가질 수 있다. 단백질 기반 인식 분자는 적어도 하나의 화학적 반응성 기, 예컨대, -COOH, 일차 아민, 이차 아민 -NHR, -SH, 또는 화학적 반응성 아미노산 모이어티 또는 측쇄, 예를 들면, 티로신, 히스티딘, 시스테인 또는 라이신을 포함하거나 포함하도록 조작될 수 있다. 한 실시양태에서, PBRM은 소정의 표적 세포 집단에 대한 세포 표면 분자, 예컨대, 세포 표면 수용체 또는 항원과 특이적으로 결합하거나 복합체를 형성하는 리간드(LG) 또는 표적화 모이어티일 수 있다. 리간드와 그의 수용체의 특이적 결합 또는 복합체 형성 후, 세포는 리간드 또는 리간드-약물 접합체의 섭취를 허용하고, 그 후 상기 리간드 또는 접합체는 세포 내로 내재화된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 세포 표면 분자와 "특이적으로 결합하거나 복합체를 형성하는" 또는 세포 표면 분자를 "표적화하는" 리간드는 분자간 힘을 통해 세포 표면 분자와 우선적으로 회합한다. 예를 들면, 리간드는 약 50 nM 미만, 약 5 nM 미만 또는 500 pM 미만의 Kd로 세포 표면 분자와 우선적으로 회합할 수 있다. 세포 표면 분자에 대한 리간드의 결합 친화성을 측정하는 기법은 잘 공지되어 있고; 예를 들면, 한 적합한 기법은 표면 플라스몬 공명(SPR)으로서 지칭된다. 한 실시양태에서, 리간드는 표적화를 위해 사용되고 그가 전달하는 약물로부터 분리될 때 검출 가능한 치료 효과를 갖지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 리간드는 표적화 모이어티 및 (예를 들면, 활성 약물 또는 프로드러그의 활성을 향상시키기 위한) 치료제 또는 면역조절제 둘 다로서 작용한다.
본원에서 사용된 "생체적합성"은 체액 또는 살아 있는 세포 또는 조직과 접촉하는 동안 최소한의 파괴 또는 숙주 반응 효과를 발휘하는 화합물을 기술하기 위한 것이다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 생체적합성 기는 용어 생체적합성의 정의 내에 속하는, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 지방족, 사이클로알킬, 헤테로지방족, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "생체적합성"은 화합물과 인식 단백질 사이의 상호작용이 특별히 바람직하지 않은 한, 화합물이 인식 단백질, 예를 들면, 천연 생성 항체, 세포 단백질, 세포 및 생물학적 시스템의 다른 성분과 최소한의 상호작용을 나타낸다는 것을 의미하기 위한 것이기도 하다. 따라서, 구체적으로 상기 최소한의 상호작용을 야기하는 물질 및 작용기, 예를 들면, 약물 및 프로드러그는 생체적합성을 가진 것으로 간주된다. 바람직하게는, (세포독성을 가진 화합물, 예를 들면, 항신생물제를 제외하고) 화합물이 의도된 전신 생체내 농도와 유사한 농도로 시험관내 정상 세포에 첨가되었을 때 생체내에서의 상기 화합물의 반감기(예를 들면, 생체내로 투여된 화합물의 50%가 제거/없어지는 데 요구된 시간)와 동등한 시간 동안 1% 이하의 세포 사멸을 야기하고 그의 투여가 생체내에서 최소한의 의학적으로 허용 가능한 염증, 이물질 반응, 면역독성, 화학 독성 및/또는 다른 효과, 예컨대, 부작용을 유도하는 경우 화합물은 "생체적합성"을 가진다. 상기 문장에서, 용어 "정상 세포"는 시험되는 화합물에 의해 파괴되거나 달리 유의미하게 영향을 받지 않아야 하는 세포를 지칭한다.
"생체분해성": 본원에서 사용된 바와 같이, "생체분해성" 화합물 또는 모이어티는 세포에 의해 섭취되었을 때 세포에 대한 유의미한 독성 효과를 갖지 않으면서 리소좀 또는 다른 화학적 기구, 또는 가수분해에 의해 세포가 재사용할 수 있거나 처분할 수 있는 성분으로 분해될 수 있는 화합물 또는 모이어티이다. 본원에서 사용된 용어 "생체절단성"은 "생체분해성"과 동일한 의미를 가진다. 분해 단편은 바람직하게는 장기 또는 세포 과다적재, 또는 생체내에서 이러한 과다적재 또는 다른 부작용에 의해 야기된 병리학적 과정을 거의 또는 전혀 유도하지 않는다. 생체분해 과정의 예로는 효소 및 비-효소 가수분해, 산화 및 환원이 있다. 본원에 기재된 생체분해성 접합체들(또는 이들의 성분, 예를 들면, 펩타이드 함유 스카폴드, 및 스카폴드와 항체 또는 약물 분자 사이의 링커)의 비-효소 가수분해에 적합한 조건은 예를 들면, 리소좀 세포내 구획의 온도 및 pH에서 생체분해성 접합체를 물에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 접합체들(또는 이들의 성분, 예를 들면, 펩타이드 함유 스카폴드, 및 스카폴드와 항체 또는 약물 분자 사이의 링커)의 생체분해는 세포외에서, 예를 들면, 동물 신체의 낮은 pH 영역, 예를 들면, 활성화된 대식세포 또는 분해 촉진 인자를 방출하는 다른 세포와 가까운 근처 염증 부위에서 향상될 수도 있다. 본원에 개시된 접합체 또는 스카폴드의 온전성은 예를 들면, 크기 배제 HPLC에 의해 측정될 수 있다. 일부 경우에서 보다 더 빠른 분해가 바람직할 수 있지만, 일반적으로 본원에 개시된 접합체 또는 스카폴드가 세포에 의한 그의 단편의 대사 또는 배출 속도를 초과하지 않는 속도로 세포에서 분해되는 것이 더 바람직할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 접합체 또는 스카폴드의 생체분해 부산물은 생체적합성을 가진다.
"생체이용률": 용어 "생체이용률"은 대상체에게 투여된 소정의 양의 약물 또는 화합물의 전신 이용률(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여된 제형으로부터 대순환에 도달하는 약물 또는 화합물의 시간(속도) 및 총량(정도) 둘 다의 측정치를 표시하는 절대적인 용어이다.
"친수성": 용어 "친수성"은 당분야에서의 이 용어의 통상의 의미와 본질적으로 상이하지 않고, 이온화 가능한, 극성 또는 극성화 가능한 원자를 함유하거나 그렇지 않으면 물 분자에 의해 용매화될 수 있는 화학적 모이어티를 의미한다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 친수성 모이어티 또는 기는 용어 친수성의 정의 내에 속하는, 상기 정의된 바와 같은 지방족, 사이클로알킬, 헤테로지방족, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 지칭한다. 적합한 구체적인 친수성 유기 모이어티의 예로는 약 1개 내지 12개의 원자의 쇄를 포함하는 지방족 또는 헤테로지방족 기, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 카복실, 아미드, 카복실산 에스테르, 티오에스테르, 알데하이드, 니트릴, 이소니트릴, 니트로소, 하이드록실아민, 머캡토알킬, 헤테로사이클, 카바메이트, 카복실산 및 이의 염, 설폰산 및 이의 염, 설폰산 에스테르, 인산 및 이의 염, 포스페이트 에스테르, 폴리글리콜 에테르, 폴리아민, 폴리카복실레이트, 폴리에스테르, 폴리티오에스테르, 폴리알코올 및 이들의 유도체가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 특정 실시양태에서, 친수성 치환기는 카복실 기(COOH), 알데하이드 기(CHO), 케톤 기(COC1-4 알킬), 메틸올(CH2OH) 또는 글리콜(예를 들면, CHOH-CH2OH 또는 CH-(CH2OH)2), NH2, F, 시아노, SO3H, PO3H 등을 포함한다.
본원에 개시된 (약물, 접합체 및 스카폴드를 포함하는) 화합물의 친수성은 수화 에너지의 측정을 통해 직접적으로 측정될 수 있거나, 2개의 액체상들 사이의 조사를 통해, 또는 공지된 소수성을 가진 고체상, 예를 들면, C4 또는 C18에서의 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
"생리학적 조건": 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "생리학적 조건"은 살아 있는 조직의 세포외 유체에서 우연히 만날 가능성이 높은 다양한 화학적(예를 들면, pH, 이온 강도) 및 생화학적(예를 들면, 효소 농도) 조건을 의미한다. 대다수의 정상 조직들의 경우, 생리학적 pH는 약 7.0 내지 7.4이다. 순환 혈액 혈장 및 정상 간질액은 정상 생리학적 조건의 전형적인 예를 대표한다.
"폴리사카라이드", "탄수화물" 또는 "올리고사카라이드": 용어 "폴리사카라이드", "탄수화물" 또는 "올리고사카라이드"는 당분야에서 공지되어 있고, 일반적으로 화학식 (CH2O)n을 가진 물질 및 이의 유도체를 지칭하고, 이때 일반적으로 n은 2보다 크다. 탄수화물은 폴리하이드록시알데하이드 또는 폴리하이드록시케톤이거나, 단순한 화학적 변환, 예컨대, 가수분해, 산화 또는 환원 시 이러한 물질들로 변화된다. 전형적으로, 탄수화물은 환형 아세탈 또는 케탈(예컨대, 글루코스 또는 프럭토스)의 형태로 존재한다. 이 환형 유닛들(모노사카라이드들)은 서로 연결되어, 몇몇(올리고사카라이드) 또는 여러(폴리사카라이드) 모노사카라이드 유닛을 가진 분자를 형성할 수 있다. 종종, 잘 정의된 수, 유형 및 위치의 모노사카라이드 유닛을 가진 탄수화물은 올리고사카라이드로서 지칭되는 반면, 가변 수 및/또는 위치의 모노사카라이드 유닛의 분자들의 혼합물로 구성된 탄수화물은 폴리사카라이드로서 지칭된다. 용어 "폴리사카라이드", "탄수화물" 및 "올리고사카라이드"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 폴리사카라이드는 천연 당(예를 들면, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 만노스, 아라비노스, 리보스 및 자일로스) 및/또는 천연 생성 당의 유도체(예를 들면, 2'-플루오로리보스, 2'-데옥시리보스 및 헥소스)를 포함할 수 있다.
"약물": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약물"은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된 후 생물학적 활성을 나타내고 원하는 생리학적 효과를 제공하는 화합물(예를 들면, 활성 약학 성분)을 지칭한다.
"프로드러그": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 활성 약물의 전구체, 즉 활성 약물로 변환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 이러한 프로드러그는 약물을 생리학적 활성 형태로 전환시키는 생체내 프로세싱을 겪는다. 일부 경우, 프로드러그는 그 자체가 원하는 생리학적 효과를 가질 수 있다. 원하는 생리학적 효과는 예를 들면, 치료, 세포독성, 면역조절 등일 수 있다.
"세포독성": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "세포독성"은 세포 또는 선택된 세포 집단(예를 들면, 암 세포)에 대한 독성을 의미한다. 독성 효과는 세포 사멸 및/또는 용해를 야기할 수 있다. 일부 경우, 독성 효과는 세포에 대한 준치명적 파괴 효과, 예를 들면, 세포 생장의 늦춤 또는 정지일 수 있다. 세포독성 효과를 달성하기 위해, 약물 또는 프로드러그는 특히 DNA 손상제, 마이크로튜불 파괴제, 또는 세포독성 단백질 또는 폴리펩타이드로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"세포증식억제성": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "세포증식억제성"은 세포 생장 및/또는 증식을 억제하거나 중단시키는 약물 또는 다른 화합물을 지칭한다.
"소분자": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "소분자"는 천연적으로 생성되었든 아니면 (예를 들면, 화학적 합성을 통해) 인공적으로 생성되었든 관계없이 상대적으로 낮은 분자량을 가진 분자를 지칭한다. 바람직한 소분자는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 국소 또는 전신 효과를 생성한다는 점에서 생물학적 활성을 나타낸다. 특정 바람직한 실시양태에서, 소분자는 약물이고, 소분자는 "약물 분자" 또는 "약물" 또는 "치료제"로서 지칭된다. 특정 실시양태에서, 약물 분자는 약 5 kDa 이하의 MW를 가진다. 다른 실시양태에서, 약물 분자는 약 1.5 kDa 이하의 MW를 가진다. 일부 실시양태에서, 약물 분자는 빈카 알칼로이드, 아우리스타틴, 듀오카마이신(duocarmycin), 키나제 억제제, MEK 억제제, KSP 억제제, PI3 키나제 억제제, 칼리케아미신, SN38, 캄프토테신(camptothecin), 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제, 비천연 캄프토테신, 단백질 합성 억제제, RNA 중합효소 억제제, 피롤로벤조디아제핀, 메이탄시노이드, DNA 결합 약물, DNA 인터칼레이션 약물 및 이들의 유사체로부터 선택된다. 바람직하게는, 반드시는 아니지만, 약물은 적절한 정부 관청 또는 기관, 예를 들면, FDA에 의해 사용하기에 안전하고 효과적인 것으로 이미 간주된 약물이다. 예를 들면, 본원에 참고로 도입된, 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460 하에 FDA에 의해 나열된, 인간 사용을 위한 약물들; 및 21 C.F.R. §§ 500 내지 589 하에 FDA에 의해 나열된, 수의학 사용을 위한 약물들은 본원에 개시된 방법, 접합체 및 스카폴드에 모두 적합한 것으로 간주된다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 약물 분자의 클래스는 항암 물질, 방사성핵종, 비타민, 항-AIDS 물질, 항생제, 면역억제제, 항바이러스 물질, 효소 억제제, 신경독소, 오피오이드, 수면제, 항히스타민, 윤활제, 진정제, 항경련유발제, 근육 이완제 및 항파킨슨 물질, 채널 차단제, 축동제 및 항콜린작용제를 포함하는 항경련제 및 근육 수축제, 항녹내장 화합물, 항기생충 및/또는 항원생동물 화합물, 세포 생장 억제제 및 항부착 분자를 포함하는 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절제, 혈관확장제, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 항고혈압제, 진통제, 해열제, 스테로이드성 소염제 및 비스테로이성 소염제, 항혈관신생 인자, 항분비 인자, 항응고제 및/또는 항혈전제, 국소 마취제, 안약, 프로스타글란딘, 항우울제, 항정신병 물질, 진토제, 영상화제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 많은 대분자들도 약물이고, 이러한 대분자는 본원에 기재된 접합체 및 다른 구축물에서 사용될 수 있다. 적합한 대분자의 예로는 예를 들면, 아미노산 기반 분자가 있다. 아미노산 기반 분자는 특히 예를 들면, 펩타이드, 폴리펩타이드, 효소, 항체, 면역글로불린 또는 이들의 기능성 단편을 포괄할 수 있다.
완전하지는 않지만, 본 개시에서 사용되기에 적합한 클래스 및 특정 약물의 보다 더 완전한 목록은 둘 다 본원에 참고로 도입되는 문헌("Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications" by Axel Kleemann and Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999) 및 문헌("Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals", Edited by Susan Budavari et al., CRC Press, 1996)에서 발견될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 개시에서 사용되는 약물은 표적 세포 또는 경로에 대한 항증식(세포증식억제 및/또는 세포독성) 활성을 가진 치료제이다. 약물은 화학적 반응성 기, 예를 들면, -COOH, 일차 아민, 이차 아민 -NHR, -OH, -SH, -C(O)H, -C(O)R, -C(O)NHR2b, C(S)OH, -S(O)2OR2b, -P(O)2OR2b, -CN, -NC 또는 -ONO를 가질 수 있고, 이때 R은 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티이고, R2b는 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 모이어티이다.
본원에서 사용된 "활성 형태"는 생체내에서 또는 시험관내에서 의도된 약학적 효능을 나타내는 화합물의 형태를 지칭한다. 구체적으로, 본 개시의 접합체로 전달하고자 하는 약물 분자가 접합체로부터 방출될 때, 활성 형태는 의도된 치료 성질을 나타내는 약물 그 자체 또는 그의 유도체일 수 있다. 접합체로부터의 약물의 방출은 약물을 본 개시의 스카폴드 또는 접합체에 부착시키는 링커의 생체분해성 결합의 절단에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 활성 약물 유도체는 링커의 부분을 포함할 수 있다.
"진단 표지": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 진단 표지는 당분야에서 공지되어 있는 분석 방법의 이용을 통해 생체내에서 또는 생체외에서 검출될 수 있는 원자, 원자들의 군, 모이어티 또는 작용기, 나노결정, 또는 물질의 조성물의 다른 구별되는 요소를 지칭한다. 본 개시의 접합체와 회합될 때, 이러한 진단 표지는 생체내에서의 접합체의 모니터링을 가능하게 한다. 대안적으로 또는 추가로, 진단 표지를 포함하는 구축물 및 조성물은 생물학적 기능 또는 구조를 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 진단 표지의 예로는 의학적 진단 절차에서 사용될 수 있는 표지, 예컨대, 감마 신티그래피 및 양전자 방출 단층촬영(PET)을 위한 방사성 동위원소(방사성핵종), 자기 공명 영상화(MRI)를 위한 조영제(예를 들면, 상자성 원자 및 초상자성 나노결정), 컴퓨터 단층촬영 및 다른 X-선 기반 영상화 방법을 위한 조영제, 초음파 기반 진단 방법(초음파촬영)을 위한 물질, 중성자 활성화를 위한 물질(예를 들면, 보론, 가돌리늄), 다양한 광학 절차를 위한 형광단, 및 일반적으로 전자기장 또는 전자기파(예를 들면, 감마-선, X-선, 라디오파, 마이크로파, 광), 입자(예를 들면, 알파 입자, 전자, 양전자, 중성자, 양성자) 또는 다른 형태의 방사선, 예를 들면, 초음파를 방사할 수 있거나, 반사할 수 있거나, 흡수할 수 있거나, 산란시킬 수 있거나 다른 방식으로 영향을 미칠 수 있는 모이어티가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"동물": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 동물은 예를 들면, 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 벌레 및 단일 세포를 포함하는, 임의의 발달 단계에 있는 인간 및 비인간 동물을 지칭한다. 세포 배양물 및 살아 있는 조직 샘플은 복수의 동물인 것으로 간주된다. 바람직하게는, 비인간 동물은 포유동물(예를 들면, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 영장류 또는 돼지)이다. 동물은 형질전환 동물 또는 인간 클론일 수 있다. 용어 "대상체"는 동물을 포괄한다.
"효율적인 양": 일반적으로, 활성 물질 또는 약물 전달 디바이스를 지칭할 때, 용어 "효율적인 양"은 원하는 생물학적 반응을 이끌어내는 데 필요한 양을 지칭한다. 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 인식될 바와 같이, 물질 또는 디바이스의 효율적인 양은 원하는 생물학적 종점, 전달될 물질, 캡슐화 매트릭스의 조성, 표적 조직 등과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 개체를 면역화시키기 위해 전달될 항원을 함유하는 마이크로입자의 효율적인 양은 투여된 항원을 가진 유기체에 의한 감염을 예방하기에 충분한 면역 반응을 일으키는 양이다.
본원에서 사용된 "천연 아미노산"은 천연 생성 단백질에서 발견되는 통상의 천연 생성 L-아미노산들 중 어느 한 L-아미노산, 예컨대, 글리신(Gly), 알라닌(Ala), 발린(Val), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 라이신(Lys), 아르기닌(Arg), 히스티딘(His), 프롤린(Pro), 세린(Ser), 쓰레오닌(Thr), 페닐알라닌(Phe), 티로신(Tyr), 트립토판(Trp), 아스파르트산(Asp), 글루탐산(Glu), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln), 시스테인(Cys), 메티오닌(Met) 또는 이들의 입체이성질체, 예를 들면, 이소글루탐산(iGlu) 또는 이소아스파르트산(iAsp)을 지칭한다. 달리 특정되어 있지 않은 한, 아미노산의 언급은 아미노산 그 자체 및 이의 입체이성질체를 포함한다. 예를 들면, 용어 "글루탐산"은 Glu 및 iGlu 둘 다를 포함하는 반면, 용어 "아스파르트산"은 Asp 및 iAsp 둘 다를 포함한다.
본원에서 사용된 "비천연 아미노산"은 천연 아미노산이 아닌 임의의 아미노산을 지칭한다. 이것은 예를 들면, α-, β-, γ-, D-, L-아미노 아실 잔기를 포함하는 아미노산을 포함한다. 보다 일반적으로, 비천연 아미노산은 일반 화학식
Figure pct00030
의 잔기를 포함하고, 이때 측쇄 R은 자연에서 발견되는 아미노산 측쇄 이외의 측쇄이다. 예시적 비천연 아미노산은 사코신(N-메틸글리신), 시트룰린(cit), 호모시트룰린, β-우레이도알라닌, 티오시트룰린, 하이드록시프롤린, 알로쓰레오닌, 피페콜산(호모프롤린), α-아미노이소부티르산, tert-부틸글리신, tert-부틸알라닌, 알로-이소류신, 노르류신, α-메틸류신, 사이클로헥실글리신, β-사이클로헥실알라닌, β-사이클로펜틸알라닌, α-메틸프롤린, 페닐글리신, α-메틸페닐알라닌 및 호모페닐알라닌을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 부분으로서 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가진 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지된 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다(예를 들면, "-C1-8 알킬" 또는 "-C1-10 알킬"은 각각 1개 내지 8개 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 기를 지칭한다). 탄소 원자의 수가 표시되어 있지 않을 때, 알킬 기는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 가진다. 대표적인 직쇄 "-C1-8 알킬" 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸 및 -n-옥틸을 포함하나 이들로 한정되지 않는 반면; 분지된 -C1-8 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸 및 -2-메틸부틸을 포함하나 이들로 한정되지 않고; 불포화 -C2-8 알킬은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥실, -2-헥실, -3-헥실, -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐 및 -3-메틸-1-부티닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된다. 알킬 기는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 다른 양태에서, 알킬 기는 포화될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 부분으로서 "알킬렌"은 언급된 수의 탄소 원자, 전형적으로 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 가진 치환된 또는 비치환된 포화 또는 불포화 분지된 또는 직쇄 또는 환형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌(-CH2-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 분지된 또는 직쇄 탄화수소이다(즉, 환형 탄화수소가 아니다). 본원에서 제공된 실시양태들 중 임의의 실시양태에서, 알킬렌은 포화 알킬렌일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 부분으로서 "아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된, 6개 내지 20개의 탄소(바람직하게는 6개 내지 14개의 탄소) 원자들의 치환된 또는 비치환된 1가 카보사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기들은 예시적 구조에서 "Ar"로서 표시되어 있다. 전형적인 아릴 기는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안쓰라센, 비페닐 등으로부터 유도된 라디칼들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 예시적 아릴 기는 페닐 기이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 부분으로서 "아릴렌"은 아릴 기의 수소 원자들 중 하나가 결합으로 대체되어 있고(즉, 2가이고) 예시적 기로서 페닐 기를 사용할 때 하기 구조에 표시된 바와 같이 오르토, 메타 또는 파라 배향으로 존재할 수 있는 상기 정의된 아릴 기이다:
Figure pct00031
.
일부 실시양태에서, 예를 들면, 다작용성 링커 또는 약물 유닛이 아릴렌을 포함할 때, 아릴렌은 아릴 기의 수소 원자들 중 1개 또는 2개의 수소 원자가 결합으로 대체되어 있는 상기 정의된 아릴 기이다(즉, 아릴렌은 2가 또는 3가일 수 있다).
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 부분으로서 "헤테로사이클"은 특정 수(예를 들면, 3개 내지 8개 또는 C3-8)의 탄소 원자(고리 구성원으로서도 지칭됨) 및 N, O, P 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고 모 고리 시스템의 고리 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 치환된 또는 비치환된 방향족("헤테로아릴") 또는 비방향족("헤테로사이클로알킬") 일환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클에서 하나 이상의 N, C 또는 S 원자는 산화될 수 있다. 헤테로원자를 포함하는 고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 달리 인지되지 않은 한, 헤테로사이클은 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착된다. 헤테로사이클(예를 들면, C3-8 헤테로사이클)의 대표적인 예로는 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐(티오펜), 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때 "헤테로사이클로" 또는 "헤테로사이클로-"는 헤테로사이클의 추가 수소 원자들 중 하나 이상의 추가 수소 원자가 결합으로 대체되어 있는(즉, 다가, 예컨대, 2가 또는 3가인) 상기 정의된 헤테로사이클 기(예를 들면, C3-8 헤테로사이클)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 친수성 기, 다작용성 링커 또는 링커-약물 모이어티가 헤테로사이클로를 포함할 때, 헤테로사이클로는 헤테로사이클 기의 수소 원자들 중 1개 또는 2개의 수소 원자가 결합으로 대체되어 있는 상기 정의된 헤테로사이클 기이다(즉, 헤테로사이클로는 2가 또는 3가일 수 있다).
본원에서 사용될 때, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 부분으로서 "카보사이클"은 특정 수(예를 들면, 3개 내지 8개 또는 C3-8)의 탄소 원자(고리 구성원으로서도 지칭됨)를 갖고 모 고리 시스템의 고리 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가, 치환된 또는 비치환된, 방향족("아릴") 또는 포화 또는 불포화 비방향족("사이클로알킬"), 일환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 카보사이클릭 고리 시스템이다. 카보사이클은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원일 수 있다. 대표적인 C3-8 카보사이클은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 페닐, 1,3-사이클로헥사디에닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타디에닐, 1,3,5-사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 및 사이클로옥타디에닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 부분으로서 "카보사이클로" 또는 "카보사이클로-"는 카보사이클 기의 수소 원자들 중 또 다른 수소 원자가 결합으로 대체되어 있는(즉, 2가인) 상기 정의된 C3-8 카보사이클 기를 지칭한다. 선택된 실시양태에서, 예를 들면, 친수성 기, 다작용성 링커 또는 링커-약물 모이어티가 카보사이클로를 포함할 때, 카보사이클로는 카보사이클 기의 수소 원자들 중 1개 또는 2개의 수소 원자가 결합으로 대체되어 있는 상기 정의된 카보사이클 기이다(즉, 카보사이클로는 2가 또는 3가일 수 있다).
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에서 사용될 때 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합된 "헤테로알킬"은 전체적으로 포화되어 있거나 1 내지 3의 불포화도를 함유하고 언급된 수의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 10개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 또는 이의 조합물을 의미하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치, 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 포함하는, 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 놓일 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-O-CH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3이 있다. 예를 들면, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3에서와 같이 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, C1-4 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, C1-3 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌은 1개 내지 3개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가진다. 일부 양태에서, 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌은 포화된다.
본원에서 사용될 때, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 부분으로서 "헤테로알킬렌"은 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시된, (상기 논의된) 헤테로알킬로부터 유도된 2가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 쇄 말단들 중 어느 하나 또는 둘 다를 점유할 수도 있다. 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기의 경우, 연결 기의 배향은 내포되지 않는다. 선택된 실시양태에서, 예를 들면, 친수성 기, 다작용성 링커 또는 링커-약물 모이어티가 헤테로알킬렌을 포함할 때, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬 기의 수소 원자들 중 1개 또는 2개의 수소 원자가 결합으로 대체되어 있는 상기 정의된 헤테로알킬 기이다(즉, 헤테로알킬렌은 2가 또는 3가일 수 있다).
본원에서 사용될 때 "임의적으로 치환된"은 화학적 모이어티(예컨대, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클 및 헤테로사이클 등)가 치환되거나 비치환된다는 것을 의미한다. 달리 특정되어 있지 않은 한, 본원에 개시된 화학적 모이어티는 임의적으로 치환된다. 화학적 모이어티가 치환될 때, 하나 이상의 수소 원자는 치환기로 각각 독립적으로 대체된다. 전형적인 치환기는 -X', -R', -O, -OR', -SR', -S-, -N(R')2, -N(R')3, =NR', -C(X')3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NR'C(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)N(R')2, -SO3 -, -SO3H, -S(=O)2R', -OS(=O)2OR', -S(=O)2NR', -S(=O)R', -OP(=O)(OR')2, -P(=O)(OR')2, -PO3 -, -PO3H2, -AsO2H2, -C(=O)R', -C(=O)X', -C(=S)R', -CO2R', -CO2 -, -C(=S)OR', C(=O)SR', C(=S)SR', C(=O)N(R')2, C(=S)N(R')2 또는 C(=NR')N(R')2를 포함하나 이들로 한정되지 않고, 이때 X'는 각각 독립적으로 할로겐, 즉 -F, -CI, -Br 또는 -I이고; R'는 각각 독립적으로 -H, -C1-20 알킬, -C6-20 아릴, -C3-C14 헤테로사이클, 보호기 또는 프로드러그 모이어티이다. 전형적인 치환기는 옥소(=O)도 포함한다.
본원에서 사용된 "링커-약물 모이어티"는 본원에 개시된 접합체의 비표적화 모이어티 부분을 지칭한다. 링커-약물 모이어티의 링커 성분은 다작용성 링커와 약물 유닛 사이에 놓여있는, 방출 가능한 조립 유닛으로서 지칭되는 방출 기작을 가진다.
본원에서 사용된 "다작용성 링커"는 하나 이상의 친수성 기, 하나 이상의 약물 유닛 및 표적화 모이어티(예를 들면, PBRM)를 연결하여 본원에 개시된 접합체 또는 스카폴드를 형성하는 링커를 지칭한다. 이 성분들과 다작용성 링커의 연결은 병렬 또는 직렬 연결일 수 있다. 일부 실시양태에서, 다작용성 링커는 표적화 모이어티와 친수성 기 사이에 펩타이드 모이어티를 포함하고, 이때 펩타이드 모이어티는 적어도 2개의 아미노산을 포함한다. 다른 실시양태에서, 다작용성 링커는 친수성 기가 폴리알코올 또는 이의 유도체일 때 적어도 2개의 아미노산의 펩타이드 모이어티를 포함할 필요가 없다. 다른 실시양태에서, 다작용성 링커는 친수성 기가 글루코실-아민, 디-글루코실-아민, 트리-글루코실-아민 또는 이들의 유도체일 때 적어도 2개의 아미노산의 펩타이드 모이어티를 포함할 필요가 없다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "병렬 배향", "병렬 배치", "병렬 연결" 또는 유사한 용어는 병렬 배치되거나, 병렬 배향되거나 병렬 연결된 성분들 각각이 다작용성 링커에 속박된 1개의 말단 및 1개의 유리 말단을 갖는 방식으로 이 성분들이 다작용성 링커에 부착되어 있는 배열을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "병렬"은 2개의 성분들이 공간에서 나란히 존재하거나 일부 또는 이들의 전체 길이에 걸쳐 이들 사이에 동일한 거리를 가진다는 것을 의미하기 위해 사용되지는 않는다. 병렬 배향된 성분 그 자체가 분지되어 다수의 말단들을 가진 경우, 이 성분은 여전히 단지 1개의 속박된 말단을 가진다. 일부 실시양태에서, 소정의 링커-약물 모이어티에 대한 소수성을 차폐하기 위해 요구된 친수성 기들만이 약물 유닛에 대해 병렬 배향으로 존재하고, 이것은 다작용성 링커에 연결된 모든 약물 유닛들 및 친수성 기들이 서로에 대해 병렬 배향으로 존재할 것을 반드시 요구하지는 않는다. 다른 실시양태에서, 다작용성 링커에 연결된 모든 약물 유닛들 및 친수성 기들은 서로에 대해 병렬 배향으로 존재한다.
어구 "직렬 배향" 또는 "직렬 배치" 또는 "직렬 연결" 또는 유사한 용어는 직렬 배향된 성분이 본 개시의 접합체 또는 스카폴드의 상이한 성분에 각각 연결된 2개의 속박된 말단을 갖는 방식으로 부착되어 있는, 본 개시의 접합체 또는 스카폴드에서의 성분의 배열을 지칭한다. 예를 들면, PEG 유닛 또는 서브유닛을 특징짓는 하나 이상의 (OCH2CH2) 서브유닛은 약물 유닛과 표적화 모이어티 사이에 놓여있다.
본원에서 사용된 "유리 약물"은 리간드 유닛의 친수성 기 또는 분해 생성물에 직접적으로 또는 간접적으로 공유부착되어 있지 않은 생물학적 활성 형태의 약물 모이어티를 지칭한다. 유리 약물은 링커-약물 모이어티의 방출 가능한 조립 유닛에 의해 제공되는 방출 기작, 또는 후속 세포내 전환 또는 대사를 통해 다작용성 링커로부터 절단되었을 때 즉시 존재하는 약물을 지칭할 수 있다. 일부 양태에서, 유리 약물은 형태 H-D를 가질 것이거나 하전된 모이어티로서 존재할 수 있다. 유리 약물은 원하는 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 약리학적 활성 종이다. 일부 양태에서, 약리학적 활성 종은 모 약물이 아닐 수 있고 약물을 표적화 모이어티에 연결하고 후속 세포내 대사를 겪지 않는 링커의 성분을 포함할 수 있다.
소수성은 SlogP를 사용함으로써 측정될 수 있다. SlogP는 옥탄올/물 분배 계수(내포된 수소를 포함함)의 로그로서 정의되고, 케미칼 컴퓨팅 그룹(Chemical Computing Group)으로부터의 프로그램 MOE™을 이용함으로써 계산될 수 있다(문헌(Wildman, S.A., Crippen, G.M.; Prediction of Physiochemical Parameters by Atomic Contributions; J. Chem. Inf. Comput. Sci. 39 No. 5 (1999) 868-873)을 이용함으로써 계산된 SlogP 값).
특정 실시양태에서, 본 개시는 표적화 모이어티-약물 접합체의 집단을 포함하는 표적화 모이어티-약물 접합체 조성물을 제공한다. 표적화 모이어티-약물 접합체는 표적화 모이어티 유닛 및 이에 부착된 다수의 링커-약물 모이어티들을 포함한다. 바람직하게는, 접합체에서 표적화 모이어티당 평균 약 2개 내지 약 14개, 약 3개 내지 약 10개, 또는 약 3개 내지 약 5개의 링커-약물 모이어티들(예를 들면, 화학식 (I)의 d13)이 있다. 표적화 모이어티에의 예시적 부착은 티오에테르 결합을 통한 부착이다. 표적화 모이어티 상의 예시적 접합 부위는 쇄간 디설파이드 잔기 및/또는 표적화 모이어티 내로 도입된 티올 함유 잔기, 예컨대, 도입된 시스테인의 환원으로부터 수득된 티올 기이다. 부착은 예를 들면, 쇄간 디설파이드로부터 유도된 티올 잔기 및 0개 내지 8개의 도입된 시스테인 잔기를 통한 부착일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 특정되어 있지 않은 한, 중합체의 "분자량" 또는 "MW"는 중량 평균 분자량을 지칭한다.
본 개시는 본 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소들을 포함하기 위한 것이다. 동위원소는 동일한 원자 수를 갖되 상이한 질량 수를 가진 원자들을 포함한다. 한정하기 위한 것인 아닌 일반적인 예로써, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 이중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 개시는 광학 이성질체 및 호변이성질체를 지칭하고 이들을 포함하는, 화합물(예를 들면, 본원에 개시된 약물, 접합체 및 스카폴드)의 모든 이성질체들을 포함하기 위한 것이고, 이때 광학 이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 키랄 이성질체 및 비키랄 이성질체를 포함하고, 광학 이성질체는 단리된 광학 이성질체뿐만 아니라, 라세미체 및 비라세미체 혼합물을 포함하는 광학 이성질체의 혼합물도 포함하고; 이때 이성질체는 단리된 형태 또는 하나 이상의 다른 이성질체를 가진 혼합물로 존재할 수 있다.
접합체 및 펩타이드 함유 스카폴드
한 양태에서, 본 개시는 단백질 기반 인식 분자(PBRM)를 가진 하기 화학식 (I)의 접합체에 관한 것이다:
Figure pct00032
상기 식에서,
a1은 0 또는 1의 정수이고;
a2는 1 내지 3의 정수이고;
a3은 0 또는 1의 정수이고;
a4는 1 내지 약 5의 정수이고;
a5는 1 내지 3의 정수이고;
d13은 1 내지 약 14의 정수이고;
PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 표시하고;
LP'는 PBRM을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, 이의 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 작용기와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 함유하고;
MP는 스트레처(Stretcher) 유닛이고;
LM은 결합, 또는 3가 또는 4가 링커이고, LM이 결합일 때, a2는 1이거나, LM이 3가 링커일 때, a2는 2이거나, LM이 4가 링커일 때, a2는 3이고;
L3은 카보닐 함유 모이어티이고;
MA는 적어도 2개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하고;
T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
Figure pct00033
는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 표시하고;
각각의 경우 D는 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제이고;
각각의 경우 LD는 독립적으로 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, 결합이 깨질 때, D가 그의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (II) 내지 (XIV) 중 어느 한 화학식의 펩타이드 함유 스카폴드에 관한 것이다:
Figure pct00034
Figure pct00035
상기 식에서,
a1은 0 내지 1의 정수이고;
a2는 1 내지 3의 정수이고;
a3은 0 내지 1의 정수이고;
a4는 1 내지 약 5의 정수이고;
a5는 1 내지 3의 정수이고;
d13은 1 내지 약 10의 정수이고;
PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 표시하고;
LP'는 PBRM을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, 이의 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 작용기와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 함유하고;
MP는 스트레처 유닛이고;
LM은 결합, 또는 3가 또는 4가 링커이고, LM이 결합일 때, a2는 1이거나, LM이 3가 링커일 때, a2는 2이거나, LM이 4가 링커일 때, a2는 3이고;
L3은 카보닐 함유 모이어티이고;
MA는 적어도 2개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하고;
T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
Figure pct00036
는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 표시하고;
각각의 경우 WM은 독립적으로 수소, 보호기, 이탈기, 또는 공유결합을 형성함으로써 LM을 MP에 연결할 수 있는 작용기이고;
각각의 경우 WD는 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제("D")의 작용기와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기이고;
각각의 경우 LD는 독립적으로 WD 또는 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, LD는 결합이 깨질 때 D가 그의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
본 개시의 접합체 및 스카폴드는 적용 가능할 때 하기 특징들 중 하나 이상의 특징을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, d13은 2 내지 14, 2 내지 12, 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4, 4 내지 10, 4 내지 8, 4 내지 6, 6 내지 14, 6 내지 12, 6 내지 10, 6 내지 8, 8 내지 14, 8 내지 12, 또는 8 내지 10의 정수이다.
한 실시양태에서, d13은 2 내지 4의 정수이다(예를 들면, d13은 2, 3 또는 4이다).
한 실시양태에서, d13은 4 내지 6의 정수이다(예를 들면, d13은 4, 5 또는 6이다).
한 실시양태에서, d13은 6 내지 8의 정수이다(예를 들면, d13은 6, 7 또는 8이다).
한 실시양태에서, d13은 6 내지 10의 정수이다(예를 들면, d13은 6, 7, 8, 9 또는 10이다).
특정 실시양태에서, d13은 4 또는 5이다.
일부 실시양태에서, L3은 존재할 때 LM에 직접적으로 연결된 X를 가진 -X-C1-10 알킬렌-C(O)-를 포함하고, 이때 X는 CH2, O 또는 NR5이고, R5는 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, COOH 또는 COO-C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, L3은 -NR5-(CH2)v-C(O)- 또는 -CH2-(CH2)v-C(O)-NR5-(CH2)v-C(O)-이고, 이때 v는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이다. 예를 들면, L3은 존재할 때 -NH-(CH2)2-C(O)- 또는 -(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-이다.
한 실시양태에서, v는 각각 독립적으로 1 내지 6, 또는 2 내지 4의 정수이거나, v는 2이다.
한 실시양태에서, a4는 1이다.
한 실시양태에서, a4는 2이다.
한 실시양태에서, a4는 3이다.
L P 및 L P'
LP는 PBRM에 연결되어 있지 않을 때 말단 기 WP를 포함하고, 이때 WP는 각각 독립적으로 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
상기 식에서,
고리 A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1K는 이탈기이고;
R1A는 황 보호기이고;
R1J는 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티이고;
R2J는 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 카보사이클릭 모이어티이고;
R3J는 C1-6 알킬이고, Z1, Z2, Z3 및 Z7은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
R4j는 수소, 할로겐, OR, -NO2, -CN, -S(O)2R, C1-24 알킬(예를 들면, C1-6 알킬), 또는 6원 내지 24원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 C1-24 알킬(예를 들면, C1-6 알킬), 또는 6원 내지 24원 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나; 2개의 R4j는 함께 고리화된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; R은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R5j는 C(R4j)2, O, S 또는 NR이고;
z1은 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
LP'는 PBRM을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고; 이의 상응하는 1가 모이어티는 LP이다.
예를 들면, R1K는 각각 할로 또는 RC(O)O-이고, 이때 R은 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티이다.
예를 들면, R1A는 각각 독립적으로
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이고, 이때 r은 1 또는 2이고, Rs1, Rs2 및 Rs3은 각각 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티이다.
예를 들면, 고리 A는 C3-8 사이클로알킬 또는 5원 내지 19원 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
예를 들면, 고리 A는
Figure pct00044
일 수 있고; 이때 R6j는 수소, 할로겐, C1-24 알킬(예를 들면, C1-6 알킬), 또는 6원 내지 24원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 C1-24 알킬(예를 들면, C1-6 알킬), 또는 6원 내지 24원 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된다.
예를 들면, 고리 A는
Figure pct00045
일 수 있다.
예를 들면, 고리 A 또는 B는 C3-8 사이클로알킬 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
예를 들면, 고리 A 또는 B는 피페라지닐 또는 피페리디닐일 수 있다.
예를 들면, Rs1, Rs2 및 Rs3은 각각 수소 또는 C1-6 알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, WP는
Figure pct00046
이다.
일부 실시양태에서, WP는
Figure pct00047
이다.
일부 실시양태에서, WP가
Figure pct00048
일 때, LP'는
Figure pct00049
를 포함한다.
일부 실시양태에서, WP는
Figure pct00050
이다.
일부 실시양태에서, WP는
Figure pct00051
이다.
일부 실시양태에서, WP는
Figure pct00052
이다.
일부 실시양태에서, WP는
Figure pct00053
이다.
일부 실시양태에서, WP가
Figure pct00054
일 때, LP'는
Figure pct00055
를 포함한다.
일부 실시양태에서, WP는
Figure pct00056
이고, Xa 및 Xb 중 하나는 H이고, 다른 하나는 말레이미도 차단 모이어티이다. 예를 들면, 말레이미도 차단 화합물(즉, 말레이미드와 반응하여 이를 석신이미드로 전환시킬 수 있는 화합물)을 사용하여, 예를 들면, 링커-약물 모이어티와 PBRM 사이의 반응을 켄칭할 수 있고, 말레이미도 차단 모이어티는 전환 시 석신이미드에 부착된 화학적 모이어티를 지칭한다. 예를 들면, 말레이미도 차단 모이어티는 말레이미도 기와 하기 화학식 (II')의 티올 함유 화합물의 반응 시 2개의 올레핀 탄소 원자들 중 하나에 공유부착될 수 있는 모이어티이다:
R90-(CH2)d-SH
(II')
상기 식에서,
R90은 NHR91, OH, COOR93, CH(NHR91)COOR93 또는 치환된 페닐 기이고;
R93은 수소 또는 C1-4 알킬;
R91은 수소, CH3 또는 CH3CO이고;
d는 1 내지 3의 정수이다.
예를 들면, 말레이미도 차단 화합물은 시스테인, N-아세틸 시스테인, 시스테인 메틸 에스테르, N-메틸 시스테인, 2-머캡토에탄올, 3-머캡토프로판산, 2-머캡토아세트산, 머캡토메탄올(즉, HOCH2SH), 페닐이 하나 이상의 친수성 치환기로 치환되어 있는 벤질 티올, 또는 3-아미노프로판-1-티올일 수 있다. 페닐의 하나 이상의 친수성 치환기는 OH, SH, 메톡시, 에톡시, COOH, CHO, COC1-4 알킬, NH2, F, 시아노, SO3H, PO3H 등을 포함한다.
예를 들면, 말레이미도 차단 기는 -S-(CH2)d-R90이고, 이때 R90은 OH, COOH 또는 CH(NHR91)COOR93이고; R93은 수소 또는 CH3이고; R91은 수소 또는 CH3CO이고; d는 1 또는 2이다.
예를 들면, 말레이미도 차단 기는 -S-CH2-CH(NH2)COOH이다.
스트레처 유닛 M P
MP는 존재할 때 LP' 또는 LP에 연결된 Z4 및 LM에 연결된 Z6을 가진 -(Z4)-[(Z5)-(Z6)]z-이고;
이때, z는 1, 2 또는 3이고;
Z4는 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이고:
Figure pct00057
상기 식에서,
*는 LP' 또는 LP에의 부착을 표시하고, **는 존재할 때 Z5 또는 Z6에의 부착, 또는 Z5 및 Z6 둘 다가 부재할 때 LM에의 부착을 표시하고,
b1은 0 내지 6의 정수이고,
e1은 0 내지 8의 정수이고,
R17은 C1-10 알킬렌, C1-10 헤테로알킬렌, C3-8 사이클로알킬렌, O-(C1-8 알킬렌), 아릴렌, -C1-10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-8 사이클로알킬렌-C(=O)-, -O-(C1-8 알킬)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-8 사이클로알킬렌-NH-, -O-(C1-8 알킬)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-NH-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-NH-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 헤테로알킬렌-S-, -C3-8 사이클로알킬렌-S-, -O-(C1-8 알킬)-S-, -아릴렌-S-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-S-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-S- 또는 -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-C10 알킬렌-S-이고;
Z5는 각각 독립적으로 부재하거나, R57-R17 또는 폴리에테르 유닛이고;
R57은 각각 독립적으로 결합, NR23, S 또는 O이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
Z6은 각각 독립적으로 부재하거나, -C1-10 알킬-R3-, -C1-10 알킬-NR5-, -C1-10 알킬-C(O)-, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-S- 또는 -(C1-10 알킬-R3)g1-C1-10 알킬-C(O)-이고;
R3은 각각 독립적으로 -C(O)-NR5- 또는 -NR5-C(O)-이고;
R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, COOH 또는 COO-C1-6 알킬이고;
g1은 1 내지 4의 정수이다.
한 실시양태에서, Z4는
Figure pct00058
이고, 예를 들면, 이때 b1은 1 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서, Z4는
Figure pct00059
이고, 예를 들면, 이때 b1은 4이다.
또 다른 실시양태에서, Z4는
Figure pct00060
이고, 예를 들면, 이때 b1은 0이다.
또 다른 실시양태에서, Z4는
Figure pct00061
이다.
일부 실시양태에서, Z5는 각각 독립적으로 저급 알킬렌 옥사이드의 중합체, 특히 에틸렌 옥사이드, 예를 들면, 프로필렌 옥사이드의 중합체, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리옥시에틸렌화된 폴리올, 이들의 공중합체 및 이들의 블록 공중합체를 포함하나 이들로 한정되지 않는 폴리알킬렌 글리콜(PAO)이다. 다른 실시양태에서, 폴리알킬렌 글리콜은 다분산 PEG, 단분산 PEG 및 불연속 PEG를 포함하나 이들로 한정되지 않는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 다분산 PEG는 크기 및 분자량의 불균질한 혼합물인 반면, 단분산 PEG는 전형적으로 불균질한 혼합물로부터 정제되므로, 단일 쇄 길이 및 분자량을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, PEG 유닛은 불연속 PEG이고, 규정되고 특정된 쇄 길이를 가진 단일 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 mPEG이다.
본원에서 사용된 바와 같이, PEG 유닛을 지칭할 때 서브유닛은 화학식
Figure pct00062
를 가진 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛을 지칭한다. 일부 이러한 실시양태에서, PEG 유닛은 다수의 PEG 서브유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, z가 2 또는 3일 때, 적어도 하나의 Z5는 폴리알킬렌 글리콜(PAO), 예를 들면, PEG 유닛이다.
한 실시양태에서, PEG 유닛은 1개 내지 6개의 서브유닛을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PEG 유닛은 1개 내지 4개의 서브유닛을 포함한다.
다른 실시양태에서, PEG 유닛은 1개 내지 3개의 서브유닛을 포함한다.
한 실시양태에서, PEG 유닛은 2개의 서브유닛을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PEG 유닛은 1개의 서브유닛을 포함한다.
다른 실시양태에서, PEG 유닛은 PEG 연결 유닛에 의해 함께 연결된 1개 또는 다수의 PEG 서브유닛을 포함한다. 반복 CH2CH2O- 서브유닛의 하나 이상의 쇄를 연결하는 PEG 연결 유닛은 Z6일 수 있다. 예를 들면, Z6은 -C1-10 알킬-R3-, -C2-10 알킬-NH-, -C2-10 알킬-C(O)-, -C2-10 알킬-O- 또는 -C1-10 알킬-S이고, 이때 R3은 -C(O)-NR5- 또는 -NR5-C(O)-이다.
일부 실시양태에서, PEG 연결 유닛은 -C1-10 알킬-C(O)-NH- 또는 -C1-10 알킬-NH-C(O)-이다. 한 실시양태에서, PEG 연결 유닛은 -(CH2)2-C(O)-NH-이다.
일부 실시양태에서, Z5는 각각 부재한다.
일부 실시양태에서, z가 2 또는 3일 때, 적어도 하나의 Z5는 부재한다.
일부 실시양태에서, Z5는 각각 -(CH2-CH2-O-)2-이다.
일부 실시양태에서, z가 2 또는 3일 때, 적어도 하나의 Z5는 -(CH2-CH2-O-)2-이다.
일부 실시양태에서, Z5는 각각 독립적으로 R57-R17이다. 예를 들면, Z5는 각각 독립적으로 R17, NHR17, OR17 또는 SR17이다.
일부 실시양태에서, z가 2 또는 3일 때, 적어도 하나의 Z5는 R57-R17, 예를 들면, R17, NHR17, OR17 또는 SR17이다.
일부 실시양태에서, Z6은 각각 부재한다.
일부 실시양태에서, z가 2 또는 3일 때, 적어도 하나의 Z6은 부재한다.
일부 실시양태에서, Z5 및 Z6 중 적어도 하나는 부재하지 않는다.
일부 실시양태에서, Z6은 각각 독립적으로 -C1-10 알킬-R3-, -C1-10 알킬-NH-, -C1-10 알킬-C(O)-, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-S- 또는 -(C1-10 알킬-R3)g1-C1-10 알킬-C(O)-이다. 예를 들면, g1은 1 내지 4의 정수이다.
일부 실시양태에서, z가 2 또는 3일 때, 적어도 하나의 Z6은 -C1-10 알킬-R3-, -C1-10 알킬-NH-, -C1-10 알킬-C(O)-, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-S- 또는 -(C1-10 알킬-R3)g1-C1-10 알킬-C(O)-이다. 예를 들면, g1은 1 내지 4의 정수이다.
일부 실시양태에서, 각각 독립적으로 Z6 또는 적어도 하나의 Z6은 -C2-10 알킬-C(O)-, 예를 들면, -(CH2)2-C(O)-이다.
일부 실시양태에서, 각각 독립적으로 Z6 또는 적어도 하나의 Z6은 -C2-10 알킬-R3-C2-10 알킬-C(O)-, 예를 들면, -(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2-C(O)-이다.
일부 실시양태에서, 각각 독립적으로 Z6 또는 적어도 하나의 Z6은 -(C2-10 알킬-R3)g1-C2-10 알킬-C(O)-, 예를 들면, -(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)-C(O)-이다.
한 실시양태에서, -[(Z5)-(Z6)]z-는 부재하지 않는다.
한 실시양태에서, -[(Z5)-(Z6)]z-는 결합이다.
한 실시양태에서, -[(Z5)-(Z6)]z-는 -(CH2CH2O)2-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-이다.
일부 실시양태에서, MP는 존재할 때 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00063
상기 식에서,
*는 LP' 또는 LP에의 부착을 표시하고 **는 LM에의 부착을 표시하고;
R3, R5, R17 및 R23은 본원에서 정의된 바와 같고;
R4는 결합 또는 -NR5-(CR20R21)-C(O)-이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
b1은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
e1은 0 내지 8의 정수이고;
f1은 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
g2는 1 내지 4의 정수이다.
일부 실시양태에서, b1은 1이다.
일부 실시양태에서, f1은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, f1은 2이다.
일부 실시양태에서, g2는 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, g2는 2이다.
일부 실시양태에서, R17은 비치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 임의적으로 염기성 유닛, 예를 들면, -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa 및 -(CH2)xN(Ra)2로 치환되고, 이때 x는 1 내지 4의 정수이고, Ra는 각각 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되거나, 2개의 Ra 기들은 이들이 부착된 질소와 조합되어 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성한다.
일부 실시양태에서, R17은 -C2-5 알킬렌-C(=O)-이고, 이때 알킬렌은 임의적으로 염기성 유닛, 예를 들면, -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa 및 -(CH2)xN(Ra)2로 치환되고, 이때 x 및 Ra는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, MP는 존재할 때 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00064
상기 식에서,
*는 LP' 또는 LP에의 부착을 표시하고 **는 LM에의 부착을 표시한다.
일부 실시양태에서, MP는 존재할 때
Figure pct00065
이고, 이때 *는 LP' 또는 LP에의 부착을 표시하고 **는 LM에의 부착을 표시한다.
일부 실시양태에서, MP는 존재할 때
Figure pct00066
이고, 이때 *는 LP' 또는 LP에의 부착을 표시하고 **는 LM에의 부착을 표시한다.
L M 및 W M
LM은 결합 또는 다중-아암 링커(예를 들면, 3가 또는 4가, 또는 3개 또는 4개의 아암을 가짐)이고, 이때 각각의 아암은 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, a2는 2이고, LM은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00067
Figure pct00068
상기 식에서,
Figure pct00069
는 존재할 때 MP에의 부착, 또는 MP가 부재할 때 LP 또는 LP'에의 부착을 표시하고;
Y1은 존재할 때 L3에의 부착, 또는 L3이 부재할 때 MA에의 부착을 표시하고;
R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 C2-6 알케닐, 임의적으로 치환된 C2-6 알키닐, 임의적으로 치환된 C3-19 분지된 알킬, 임의적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 치환된 알카노일옥시, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
c1, c2, c3, c4, c5, c7 및 c8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
d1, d2, d3, d4, d5 및 d7은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
일부 실시양태에서, a2는 2이고, LM은
Figure pct00070
, 예를 들면,
Figure pct00071
이다.
일부 실시양태에서, c1, c2, c3, c4, c5, c7 및 c8은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, c1, c2, c3, c4, c5, c7 및 c8은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
일부 실시양태에서, c1, c2, c3, c4, c5, c7 및 c8은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, d1, d2, d3, d4, d5 및 d7은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, d1, d2, d3, d4, d5 및 d7은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
일부 실시양태에서, d1, d2, d3, d4, d5 및 d7은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소이다.
R2 및 R'2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, LM은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00072
Figure pct00073
일부 실시양태에서, a2는 3이고, LM은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
상기 식에서,
Figure pct00077
는 존재할 때 MP에의 부착, 또는 MP가 부재할 때 LP 또는 LP'에의 부착을 표시하고;
Y1은 존재할 때 L3에의 부착, 또는 L3이 부재할 때 MA에의 부착을 표시하고;
R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 C2-6 알케닐, 임의적으로 치환된 C2-6 알키닐, 임의적으로 치환된 C3-19 분지된 알킬, 임의적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 치환된 알카노일옥시, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
c1, c2, c3, c4, c5, c6, c7 및 c8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
d1, d2, d3, d4, d5, d6, d7 및 d8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
e1, e2, e3, e4, e5, e6, e7 및 e8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
일부 실시양태에서, a2는 3이고, LM은
Figure pct00078
, 예를 들면,
Figure pct00079
이다.
일부 실시양태에서, -LM-(L3)a2-는
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
이다.
특정 실시양태에서, a2는 2이고, LM은 하기 화학식의 기들로부터 선택된다:
Figure pct00082
상기 식에서,
물결선은 본 개시의 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 표시하고;
R110은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이고:
Figure pct00083
Figure pct00084
상기 식에서,
별표는 x로 표지된 탄소에의 부착을 표시하고, 물결선은 3개의 부착 부위들 중 하나를 표시하고;
R100은 수소 또는 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 N 또는 CH이고;
Y'는 각각의 경우 NH, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고;
c'는 각각의 경우 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
일부 실시양태에서, R100은 수소 및 CH3로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, Y는 N이다.
일부 실시양태에서, Y는 CH이다.
일부 실시양태에서, R100은 H 또는 CH3이다.
일부 실시양태에서, c'는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, R110은
Figure pct00085
이 아니다.
일부 실시양태에서, AA 유닛이 2개의 부착 부위(즉, 말단 약물 유닛)를 가진 경우, 상기 표시된 부착 부위들 중 하나는 예를 들면, H, OH 또는 비치환된 C1-3 알킬 기로 대체될 수 있다.
LM이 다중-아암 링커이고 스트레처 유닛 MP에 아직 연결되지 않은 때, WM은 LM의 말단이고, WM은 각각의 경우 독립적으로 수소, 보호기, 이탈기, 또는 공유결합을 형성함으로써 LM을 MP에 연결할 수 있는 작용기이다.
일부 실시양태에서, WM은 아민 보호기, 예를 들면, BOC이다. 일부 실시양태에서, WM은 아민 보호기, 예를 들면, BOC이고, LM은
Figure pct00086
, 예를 들면,
Figure pct00087
이다.
일부 실시양태에서, WM은 아민 기, 예를 들면, -C(O)-(CH2)w-NH2를 포함하고, 이때 w는 1 내지 6의 정수이다.
일부 실시양태에서, WM은 -C(O)-CH2-NH2이다. 일부 실시양태에서, WM은 -C(O)-CH2-NH2이고, LM은
Figure pct00088
, 예를 들면,
Figure pct00089
이다.
일부 실시양태에서, WM은 수소이다.
M A
MA는 하나 이상의 약물 및 하나 이상의 친수성 기를 LP 또는 LP'에 연결할 수 있는 링커 모이어티이다. 일부 실시양태에서, MA는 적어도 2개의 아미노산(AA)의 펩타이드 모이어티를 포함한다.
펩타이드 모이어티는 -LD-D 유닛과 공유결합을 형성할 수 있고 다수의 약물의 부착을 가능하게 하는 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 단일 AA 유닛을 포함하고 2개 이상(예를 들면, 2개 내지 10개, 바람직하게는 2개 내지 6개, 예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)의 AA 유닛을 갖고, 이때 AA 유닛은 각각 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노 알코올, 아미노 알데하이드, 디아민 또는 폴리아민, 또는 이들의 조합물이다. 필요하다면 필요한 수의 부착을 갖기 위해, AA 유닛들 중 적어도 하나는 -LD-D 유닛의 부착을 제공하도록 작용기화된 측쇄를 가질 것이다. 예시적 작용기화된 AA 유닛(예를 들면, 아미노산, 아미노 알코올 또는 아미노 알데하이드)은 예를 들면, 아지도 또는 알킨 작용기화된 AA 유닛(예를 들면, 클릭 화학반응을 이용한 부착을 위해 아지드 기 또는 알킨 기를 갖도록 변형된 아미노산, 아미노 알코올 또는 아미노 알데하이드)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 2개 내지 12개의 AA 유닛을 가진다.
일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 2개 내지 10개의 AA 유닛을 가진다.
또 다른 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 2개 내지 6개의 AA 유닛을 가진다.
또 다른 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 AA 유닛을 가진다.
일부 실시양태에서, AA 유닛은 (예를 들면, LM, 친수성 기 또는 또 다른 AA 유닛에의 부착, 및 -LD-D 유닛에의 부착을 위해) 3개의 부착 부위를 가진다. 예를 들면, AA 유닛은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00090
상기 식에서,
물결선은 본 개시의 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 표시하고; R100 및 R110은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, AA 유닛은 2개의 부착 부위(즉, 말단 유닛)를 갖고, 상기 표시된 부착 부위들 중 하나는 예를 들면, H, OH 또는 비치환된 C1-3 알킬 기로 대체될 수 있다.
일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 적어도 2개의 하기 화학식의 AA 유닛을 포함한다:
Figure pct00091
상기 식에서,
R111은 각각 독립적으로 H, p-하이드록시벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-피리딜메틸-, 3-피리딜메틸-, 4-피리딜메틸,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
또는
Figure pct00094
이고;
물결선은 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 표시하고;
R100 및 R110은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 적어도 2개의 AA 유닛, 예를 들면, 하기 표시된 시스테인-알라닌을 포함한다:
Figure pct00095
상기 식에서,
물결선 및 별표는 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 표시한다. 예를 들면, 별표는 -LD-D 유닛 또는 친수성 기의 부착 부위를 표시한다. 예를 들면, 카보닐 기 옆의 물결선은 -LD-D 유닛 또는 친수성 기의 부착 부위를 표시한다. 예를 들면, 아민 기 옆의 물결선은 -LD-D 유닛 또는 친수성 기의 부착 부위를 표시한다. 예를 들면, 물결선들 중 1개 또는 2개의 물결선 및 별표는 하나 이상의 -LD-D 유닛 또는 하나 이상의 친수성 기의 부착 부위(들)를 표시한다.
일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 2개의 부착 부위, 예를 들면, 하기 표시된 시스테인-알라닌을 제공하는 적어도 2개의 AA 유닛을 포함한다:
Figure pct00096
상기 식에서,
물결선 및 별표는 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 표시한다. 예를 들면, 별표는 -LD-D 유닛 또는 친수성 기의 부착 부위를 표시한다. 예를 들면, 물결선은 -LD-D 유닛 또는 친수성 기의 부착 부위를 표시한다.
펩타이드 모이어티의 하나 이상의 AA 유닛(예를 들면, 아미노산, 아미노 알코올, 아미노 알데하이드 또는 폴리아민)은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된 C1-20 헤테로알킬렌(예를 들면, 임의적으로 치환된 C1-12 헤테로알킬렌), 임의적으로 치환된 C3-8 헤테로사이클로, 임의적으로 치환된 C6-14 아릴렌, 또는 임의적으로 치환된 C3-8 카보사이클로로 대체될 수 있다. 임의적으로 치환된 헤테로알킬렌, 헤테로사이클, 아릴렌 또는 카보사이클로는 접합체 또는 이의 중간체 내에서의 부착을 위한 하나 이상의 작용기를 가질 수 있다. 적합한 치환기는 (=O), -R1C, -R1B, -OR1B, -SR1B, -N(R1B)2, -N(R1B)3, =NR1B, C(R1C)3, CN, OCN, SCN, N=C=O, NCS, NO, NO2, =N2, N3, NR1BC(=O)R1B, -C(=O)R1B, -C(=O)N(R1B)2, SO3 -, SO3H, S(=O)2R1B, -OS(=O)2OR1B, -S(=O)2NR1B, -S(=O)R1B, -OP(=O)(OR1B)2, -P(=O)(OR1B)2, PO3 -, PO3H2, AsO2H2, C(=O)R1B, C(=O)R1C, C(=S)R1B, CO2R1B, CO2-, C(=S)OR1B, C(=O)SR1B, C(=S)SR1B, C(=O)N(R1B)2, C(=S)N(R1B)2 및 C(=NR1B)N(R1B)2를 포함하나 이들로 한정되지 않고, 이때 R1C는 각각 독립적으로 할로겐(예를 들면, -F, -Cl, -Br 또는 -I)이고, R1B는 각각 독립적으로 -H, -C1-20 알킬, -C6-20 아릴, -C3-14 헤테로사이클, 보호기 또는 프로드러그 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 헤테로알킬렌, 헤테로사이클, 아릴렌 또는 카보사이클로에 대한 하나 이상의 치환기는 (=O), R1C, R1B, OR1B, SR1B 및 N(R1B)2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 하기 화학식을 가진 직쇄 또는 분지된 모이어티일 수 있다:
Figure pct00097
상기 식에서,
BB'는 각각 독립적으로 아미노산, 임의적으로 치환된 C1-20 헤테로알킬렌(예를 들면, 임의적으로 치환된 C1-12 헤테로알킬렌), 임의적으로 치환된 C3-8 헤테로사이클로, 임의적으로 치환된 C6-14 아릴렌 또는 임의적으로 치환된 C3-C8 카보사이클로이고;
d12는 1 내지 10의 정수이고;
물결선은 접합체 또는 이의 중간체 내의 공유부착 부위를 표시한다.
일부 실시양태에서, d12는 2 내지 10의 정수이다.
일부 실시양태에서, d12는 2 내지 6의 정수이다.
일부 실시양태에서, d12는 4, 5 또는 6의 정수이다.
일부 실시양태에서, d12는 5 또는 6의 정수이다.
일부 실시양태에서, 임의적으로 치환된 헤테로알킬렌, 헤테로사이클, 아릴렌 또는 카보사이클로는 BB' 서브유닛들 사이의 부착, 및/또는 본원에 개시된 접합체 또는 이의 중간체 내에서의 부착을 위한 작용기를 가진다.
일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 2개 이하의 임의적으로 치환된 C1-20 헤테로알킬렌, 임의적으로 치환된 C3-18 헤테로사이클로, 임의적으로 치환된 C6-14 아릴렌 또는 임의적으로 치환된 C3-8 카보사이클로를 포함한다.
다른 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 1개 이하의 임의적으로 치환된 C1-20 헤테로알킬렌, 임의적으로 치환된 C3-18 헤테로사이클로, 임의적으로 치환된 C6-14 아릴렌 또는 임의적으로 치환된 C3-8 카보사이클로를 포함한다. 임의적으로 치환된 헤테로알킬렌, 헤테로사이클, 아릴렌 또는 카보사이클로는 BB' 서브유닛들 사이의 부착, 및/또는 본원에 개시된 접합체 또는 이의 중간체 내에서의 부착을 위한 작용기를 가질 것이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 BB'는 아미노산이다. 예를 들면, 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있는 알파, 베타 또는 감마 아미노산일 수 있다. 아미노산은 D 또는 L 이성질체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티 내에서의 부착 또는 접합체(또는 이의 중간체, 또는 스카폴드)의 다른 성분과의 부착은 예를 들면, 아미노, 카복시 또는 다른 작용기를 통한 부착일 수 있다.
한 실시양태에서, 펩타이드 모이어티의 아미노산은 각각 독립적으로 티올 함유 아미노산의 D 또는 L 이성질체일 수 있다. 티올 함유 아미노산은 예를 들면, 시스테인, 호모시스테인 또는 페니실아민일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 펩타이드 모이어티를 구성하는 아미노산은 각각 독립적으로 하기 아미노산의 L 또는 D 이성질체일 수 있다: (β-알라닌을 포함하는) 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 시스테인, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 메티오닌, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 트립토판, 프롤린, 오르니틴, 페니실아민, 아미노알킨산, 아미노알칸디오산, 헤테로사이클로-카복실산, 시트룰린, 스타틴, 디아미노알칸산, 이들의 입체이성질체(예를 들면, 이소아스파르트산 및 이소글루탐산), 및 이들의 유도체.
한 실시양태에서, 펩타이드 모이어티를 구성하는 아미노산은 각각 독립적으로 시스테인, 호모시스테인, 페니실아민, 오르니틴, 라이신, 세린, 쓰레오닌, 글리신, 글루타민, 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 셀레노시스테인, 프롤린, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 발린, 알라닌 또는 이들의 입체이성질체(예를 들면, 이소아스파르트산 및 이소글루탐산)이다.
일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드 또는 펜타펩타이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 적어도 약 5개의 아미노산(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산)을 함유한다.
일부 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 기껏해야 10개의 아미노산을 함유한다.
한 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 펜타펩타이드를 포함한다.
한 실시양태에서, 펩타이드 모이어티를 구성하는 아미노산은 각각 독립적으로 글리신, 세린, 글루탐산, 라이신, 아스파르트산 및 시스테인이다.
또 다른 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 세린, 예를 들면, (글리신)4 및 세린을 포함하고, 이때 세린은 펩타이드 쇄를 따라 임의의 위치에 존재한다(예를 들면, (세린)-(글리신)4; (글리신)-(세린)-(글리신)3; (글리신)2-(세린)-(글리신)2; (글리신)3-(세린)-(글리신); 또는 (글리신)4-(세린)).
또 다른 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 (글리신)4-(세린) 또는 (세린)-(글리신)4을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 글루탐산, 예를 들면, (글리신)4 및 글루탐산을 포함하고, 이때 글루탐산은 펩타이드 쇄를 따라 임의의 위치에 존재한다(예를 들면, (글루탐산)-(글리신)4; (글리신)-(글루탐산)-(글리신)3; (글리신)2-(글루탐산)-(글리신)2; (글리신)3-(글루탐산)-(글리신); 또는 (글리신)4-(글루탐산)).
또 다른 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 (글루탐산)-(글리신)4; 또는 (글리신)4-(글루탐산)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 (β-알라닌)-(글리신)4-(세린)을 포함하고, 이때 세린은 펩타이드 쇄를 따라 임의의 위치에 존재한다(예를 들면, (β-알라닌)-(세린)-(글리신)4; (β-알라닌)-(글리신)-(세린)-(글리신)3; (β-알라닌)-(글리신)2-(세린)-(글리신)2; (β-알라닌)-(글리신)3-(세린)-(글리신); 또는 (β-알라닌)-(글리신)4-(세린)).
또 다른 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 (글리신)4-(세린)-(글루탐산)을 포함하고, 이때 세린은 펩타이드 쇄를 따라 임의의 위치에 존재한다(예를 들면, (세린)-(글리신)4-(글루탐산); (글리신)-(세린)-(글리신)3-(글루탐산); (글리신)2-(세린)-(글리신)2-(글루탐산); (글리신)3-(세린)-(글리신)-(글루탐산); 또는 (글리신)4-(세린)-(글루탐산)). 또 다른 실시양태에서, 펩타이드 모이어티는 (β-알라닌)-(글리신)4-(세린)-(글루탐산)을 포함하고, 이때 세린은 펩타이드 쇄를 따라 임의의 위치에 존재한다(예를 들면, (β-알라닌)-(세린)-(글리신)4-(글루탐산); (β-알라닌)-(글리신)-(세린)-(글리신)3-(글루탐산); (β-알라닌)-(글리신)2-(세린)-(글리신)2-(글루탐산); (β-알라닌)-(글리신)3-(세린)-(글리신)-(글루탐산); 또는 (β-알라닌)-(글리신)4-(세린)-(글루탐산)).
다른 실시양태에서, 적어도 하나의 친수성 기(또는 T1)가 폴리알코올 또는 이의 유도체(예를 들면, 아미노 폴리알코올) 또는 글루코실-아민 또는 디-글루코실-아민 또는 트리-글루코실-아민일 때, MA는 펩타이드 모이어티를 포함할 필요가 없고, 예를 들면, MA는 LM에 대해 본원에 나열된 다중-아암 링커를 포함한다. 예를 들면, MA는 하기 화학식의 기들 중 하나 이상의 기를 포함한다:
Figure pct00098
상기 식에서,
물결선은 본 개시의 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 표시하고; R100 및 R110은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R110은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00099
Figure pct00100
상기 식에서,
별표는 x로 표지된 탄소에의 부착을 표시하고, 물결선은 3개의 부착 부위들 중 하나를 표시한다.
일부 실시양태에서, R100은 수소 및 CH3로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, Y는 N이다.
일부 실시양태에서, Y는 CH이다.
일부 실시양태에서, R100은 H 또는 CH3이다.
일부 실시양태에서, c'는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, R110은
Figure pct00101
가 아니다.
L D 및 W D
LD는 각각의 경우 독립적으로 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, 결합이 깨질 때 D가 그의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
일부 실시양태에서, LD는 방출 가능한 조립 유닛의 성분이다. 다른 실시양태에서, LD는 방출 가능한 조립 유닛이다.
일부 실시양태에서, LD는 1개의 절단 가능한 결합을 포함한다.
일부 실시양태에서, LD는 다수의 절단 부위들 또는 결합들을 포함한다.
절단 가능한 결합을 형성하는 작용기는 예를 들면, 디설파이드 결합을 형성하는 설프하이드릴 기, 하이드라존 결합을 형성하는 알데하이드, 케톤 또는 하이드라진 기, 옥심 결합을 형성하는 하이드록실아민 기, 펩타이드 결합을 형성하는 카복실 또는 아미노 기, 에스테르 결합을 형성하는 카복실 또는 하이드록시 기, 및 글리코시드 결합을 형성하는 당을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, LD는 디설파이드 교환을 통해 절단될 수 있는 디설파이드 결합, 산성 pH에서 절단될 수 있는 산 불안정성 결합, 및/또는 가수분해효소(예를 들면, 펩티다제, 에스터라제 및 글루쿠로니다제)에 의해 절단될 수 있는 결합을 포함한다. 일부 실시양태에서, LD는 카바메이트 결합(즉, -O-C(O)-NR-, 이때 R은 H 또는 알킬 등임)을 포함한다.
LD에서 절단 가능한 결합(들)의 구조 및 순서는 상기 결합(들)이 표적 부위에 존재하는 효소의 작용에 의해 절단되도록 하는 구조 및 순서일 수 있다. 다른 실시양태에서, 절단 가능한 결합(들)은 다른 기작에 의해 절단될 수 있다.
일부 실시양태에서, 절단 가능한 결합(들)은 종양 관련 프로테아제를 포함하는 하나 이상의 효소에 의해 효소 절단되어 약물 유닛 또는 D를 유리시킬 수 있고, 이것은 한 실시양태에서 방출 시 생체내에서 양성자화되어 약물 유닛 또는 D를 제공한다.
특정 실시양태에서, LD는 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들면, 절단 가능한 결합이 존재하는 한, LD에서 각각의 아미노산은 천연 또는 비천연 및/또는 D 또는 L 이성질체일 수 있다. 일부 실시양태에서, LD는 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있는 알파, 베타 또는 감마 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, LD는 연속 서열에서 1개 내지 12개(예를 들면, 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12)개의 아미노산을 포함한다.
특정 실시양태에서, LD는 천연 아미노산만을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, LD는 비천연 아미노산만을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, LD는 비천연 아미노산에 결합된 천연 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, LD는 천연 아미노산의 D 이성질체에 결합된 천연 아미노산을 포함할 수 있다. 예시적 LD는 디펩타이드, 예컨대, -Val-Cit-, -Phe-Lys- 또는 -Val-Ala-을 포함한다.
일부 실시양태에서, LD는 모노펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 펜타펩타이드, 헥사펩타이드, 헵타펩타이드, 옥타펩타이드, 노나펩타이드, 데카펩타이드, 운데카펩타이드 또는 도데카펩타이드 유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, LD는 약물 유닛에 직접적으로 접합된 (예를 들면, 1개 내지 12개 아미노산의) 펩타이드를 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 펩타이드는 단일 아미노산 또는 디펩타이드이다.
일부 실시양태에서, LD에서 각각의 아미노산은 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 이소류신, 프롤린, 트립토판, 발린, 시스테인, 메티오닌, 셀레노시스테인, 오르니틴, 페니실아민, 아미노알칸산, 아미노알킨산, 아미노알칸디오산, 아미노벤조산, 아미노-헤테로사이클로-알칸산, 헤테로사이클로-카복실산, 시트룰린, 스타틴, 디아미노알칸산, 및 이들의 유도체로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 아미노산은 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 이소류신, 프롤린, 트립토판, 발린, 시스테인, 메티오닌, 시트룰린 및 셀레노시스테인으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 아미노산은 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 이소류신, 프롤린, 트립토판, 발린, 시트룰린 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 아미노산은 단백질생성 아미노산 또는 비-단백질생성 아미노산으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, LD에서 각각의 아미노산은 하기 아미노산들의 L 또는 D 이성질체들로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 시스테인, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 메티오닌, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 트립토판, 프롤린, 오르니틴, 페니실아민, 아미노알킨산, 아미노알칸디오산, 헤테로사이클로-카복실산, 시트룰린, 스타틴, 디아미노알칸산, 발린, 시트룰린 또는 이들의 유도체.
일부 실시양태에서, LD에서 각각의 아미노산은 독립적으로 시스테인, 호모시스테인, 페니실아민, 오르니틴, 라이신, 세린, 쓰레오닌, 글리신, 글루타민, 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 셀레노시스테인, 프롤린, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 발린, 시트룰린 또는 알라닌이다.
일부 실시양태에서, LD에서 각각의 아미노산은 하기 아미노산들의 L 이성질체들로부터 독립적으로 선택된다: 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 이소류신, 트립토판, 시트룰린 또는 발린.
일부 실시양태에서, LD에서 각각의 아미노산은 하기 아미노산들의 D 이성질체들로부터 독립적으로 선택된다: 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 이소류신, 트립토판, 시트룰린 또는 발린.
일부 실시양태에서, LD에서 각각의 아미노산은 알라닌, β-알라닌, 글루탐산, 이소글루탐산, 이소아스파르트산, 발린, 시트룰린 또는 아스파르트산이다.
한 실시양태에서, LD는 β-알라닌을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, LD는 (β-알라닌)-(알라닌)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, LD는 (β-알라닌)-(글루탐산)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, LD는 (β-알라닌)-(이소글루탐산)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, LD는 (β-알라닌)-(아스파르트산)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, LD는 (β-알라닌)-(이소아스파르트산)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, LD는 (β-알라닌)-(발린)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, LD는 (β-알라닌)-(발린)-(알라닌)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, LD는 (β-알라닌)-(알라닌)-(알라닌)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, LD는 (β-알라닌)-(발린)-(시트룰린)을 포함한다.
일부 실시양태에서, LD는 하나 이상의 아미노산 이외에 카바메이트 결합을 포함한다.
특정 실시양태에서, LD는 특정 효소, 예를 들면, 종양 관련 프로테아제에 의한 효소 절단에 대한 그의 선택성 면에서 디자인되고 최적화될 수 있다.
한 실시양태에서, LD는 결합을 포함하고, 이 결합의 절단은 카텝신 B, C 및 D, 또는 플라스민 프로테아제에 의해 촉진된다.
또 다른 실시양태에서, LD는 당 절단 부위를 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, LD는 산소 글리코시드 결합을 통해 자가-희생 기에 결합된 당 모이어티(Su)를 포함한다. "자가-희생 기"는 3개의 이격된 화학적 모이어티들(즉, (글리코시드 결합을 통해) 당 모이어티, (직접적으로 또는 간접적으로) 약물 유닛, 및 (직접적으로 또는 간접적으로) MA)을 함께 공유결합시킬 수 있는 삼작용성 화학적 모이어티일 수 있다. 글리코시드 결합은 표적 부위에서 절단되어, 약물의 방출을 유발하는 자가-희생 반응 순서를 시작할 수 있는 결합일 것이다.
예를 들면, LD는 글리코시드 결합(-O'-)을 통해 하기 화학식의 자가-희생 기(K)에 결합된 당 모이어티(Su)를 포함한다:
Figure pct00102
상기 식에서,
자가-희생 기(K)는 (직접적으로 또는 간접적으로) 약물 유닛과 공유결합을 형성하고 (직접적으로 또는 간접적으로) MA와도 공유결합을 형성한다. 자가-희생 기의 예는 예를 들면, 내용이 전체로서 본원에 참고로 도입되는 PCT 출원 공보 제WO 2015/057699호에 기재되어 있다.
약물에 연결되어 있지 않을 때 또는 약물에 연결하기 전, LD는 작용기 WD를 포함한다. WD는 각각 독립적으로 WP에 대해 나열된 작용기일 수 있다. 예를 들면, WD는 각각 독립적으로 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00103
Figure pct00104
상기 식에서,
R1A는 황 보호기이고, 고리 A 및 B는 각각 독립적으로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, RW는 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티이고; 고리 D는 헤테로사이클로알킬이고; R1J는 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티이고; R1K는 이탈기(예를 들면, 할라이드 또는 RC(O)O-, 이때 R은 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티임)이다.
일부 실시양태에서, WD는
Figure pct00105
이다.
일부 실시양태에서, WD는
Figure pct00106
이고, 이때 Xa 및 Xb 중 하나는 H이고, 다른 하나는 말레이미도 차단 모이어티이다.
일부 실시양태에서, WD는
Figure pct00107
이다.
치료제, 약물 유닛 또는 D
특정 실시양태에서, 치료제는 바람직하게는 약 5 kDa 이하, 보다 바람직하게는 약 4 kDa 이하, 보다 바람직하게는 약 3 kDa 이하, 가장 바람직하게는 약 1.5 kDa 이하 또는 약 1 kDa 이하의 분자량을 가진 소분자이다.
특정 실시양태에서, 치료제는 약 1 nM 미만의 IC50을 가진다.
또 다른 실시양태에서, 치료제는 약 1 nM 초과의 IC50을 갖고, 예를 들면, 치료제는 약 1 내지 50 nM의 IC50을 가진다.
약 1 nM 초과의 IC50을 가진 일부 치료제들(예를 들면, "덜 강력한 약물들")은 당분야에서 인정된 접합 기법을 이용하여 항체와 접합시키는 데 부적합하다. 이론에 의해 구속받고자 하는 것은 아니지만, 이러한 치료제들은 접합체의 약물동력학적 성질 및 물리화학적 성질을 감소시키지 않으면서 당분야에서 인정된 기법을 이용하여 약물의 충분한(즉, 8 초과) 카피를 접합시킬 수 없기 때문에 통상적인 기법을 이용하여 표적화된 항체-약물 접합체에서 사용하기에는 불충분한 효능을 가진다. 그러나, 본원에 기재된 접합 방법을 이용하여 이들 덜 강력한 약물들의 충분히 높은 적재를 달성함으로써, 바람직한 약물동력학적 성질 및 물리화학적 성질을 유지하면서 치료제의 적재를 높일 수 있다. 따라서, 본 개시는 항체, 스카폴드 및 적어도 8개의 치료제 모이어티들을 포함하는 항체-약물 접합체에 관한 것으로서, 이때 치료제는 약 1 nM 초과의 IC50을 가진다.
본 개시에서 사용된 소분자 치료제(예를 들면, 본 개시의 링커(들)를 통해 표적화 모이어티에 결합될 수 있는 항증식제(세포독성제 및 세포증식억제제))는 세포독성 화합물(예를 들면, 광범위), 혈관신생 억제제, 세포 주기 진행 억제제, PI3K/m-TOR/AKT 경로 억제제, MAPK 신호전달 경로 억제제, 키나제 억제제, 단백질 샤페론 억제제, HDAC 억제제, PARP 억제제, 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(NAMPT) 억제제, Wnt/헤지호그(Hedgehog) 신호전달 경로 억제제 및 RNA 중합효소 억제제를 포함한다.
광범위 세포독소는 DNA 결합, 인터칼레이팅 또는 알킬화 약물, 마이크로튜불 안정화제 및 불안정화제, 백금 화합물, 토포이소머라제 I 억제제 및 단백질 합성 억제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
예시적 DNA 결합, 인터칼레이션 또는 알킬화 약물은 CC-1065 또는 이의 유사체, 안쓰라사이클린(독소루비신, 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신, 네모루비신(nemorubicin) 및 이의 유도체, PNU-159682), 비스나프트탈이미드 화합물, 예컨대, 엘리나파이드(elinafide)(LU79553) 및 이의 유사체, 알킬화제, 예컨대, 칼리케아미신, 닥티노마이신(dactinomycin), 미토마이신(mitomycin), 피롤로벤조디아제핀 등을 포함한다. 예시적 CC-1065 유사체는 듀오카마이신 SA, 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 D, DU-86, KW-2189, 아도젤레신(adozelesin), 비젤레신(bizelesin), 카젤레신(carzelesin), 세코-아도젤레신, 및 관련 유사체 및 프로드러그 형태를 포함하고, 이들의 예는 미국 특허 제5,475,092호, 제5,595,499호, 제5,846,545호, 제6,534,660호, 제6,586,618호, 제6,756,397호 및 제7,049,316호에 기재되어 있다. 독소루비신 및 이의 유사체는 미국 특허 제6,630,579호에 기재된 물질들을 포함한다. 칼리케아미신은 예를 들면, 에네디인(enediyne), 예를 들면, 에스퍼라미신(esperamicin), 및 미국 특허 제5,714,586호 및 제5,739,116호에 기재된 물질들을 포함한다. 듀오카마이신은 미국 특허 제5,070,092호, 제5,101,038호, 제5,187,186호, 제6,548,530호, 제6,660,742호 및 제7,553,816호(B2); 및 문헌(Li et al., Tet Letts., 50:2932 - 2935 (2009))에 기재된 물질들을 포함한다.
피롤로벤조디아제핀(PBD) 및 이의 유사체는 문헌(Denny, Exp. Opin. Ther. Patents., 10(4):459-474 (2000)) 및 문헌(Antonow and Thurston, Chem Rev., 2815-2864 (2010))에 기재된 물질들을 포함한다.
예시적 마이크로튜불 안정화제 및 불안정화제는 탁산 화합물, 예컨대, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 테세탁셀(tesetaxel) 및 카바지탁셀(carbazitaxel); 메이탄시노이드, 아우리스타틴 및 이들의 유사체, 빈카 알칼로이드 유도체, 에포틸론(epothilone) 및 크립토파이신(cryptophycin)을 포함한다.
예시적 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유사체는 메이탄시놀 및 메이탄시놀 유사체를 포함하고, 메이탄신 또는 DM-1 및 DM-4는 미국 특허 제5,208,020호, 제5,416,064호, 제6,333,410호, 제6,441,163호, 제6,716,821호, 제RE39,151호 및 제7,276,497호에 기재된 물질들이다. 특정 실시양태에서, 세포독성제는 메이탄시노이드, 항튜불린제의 또 다른 군(ImmunoGen, Inc.; 문헌(Chari et al., 1992, Cancer Res. 52:127-131) 또한 참조), 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유사체이다. 적합한 메이탄시노이드의 예로는 메이탄시놀 및 메이탄시놀 유사체가 있다. 적합한 메이탄시노이드는 미국 특허 제4,424,219호, 제4,256,746호, 제4,294,757호, 제4,307,016호, 제4,313,946호, 제4,315,929호, 제4,331,598호, 제4,361,650호, 제4,362,663호, 제4,364,866호, 제4,450,254호, 제4,322,348호, 제4,371,533호, 제6,333,410호, 제5,475,092호, 제5,585,499호 및 제5,846,545호에 개시되어 있다.
예시적 아우리스타틴은 아우리스타틴 E(돌라스타틴(dolastatin)-10의 유도체로서도 공지되어 있음), 아우리스타틴 EB(AEB), 아우리스타틴 EFP(AEFP), 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 F, 아우리스타틴 F 페닐렌디아민(AFP), 아우리스타틴 F 하이드록실프로필아미드(AF HPA), 모노메틸 아우리스타틴 F 하이드록실프로필아미드(MMAF HPA) 및 돌라스타틴을 포함한다. 적합한 아우리스타틴은 개시내용이 전체로서 본원에 참고로 도입되는 미국 특허출원 공보 제2003/0083263호, 제2011/0020343호 및 제2011/0070248호; PCT 출원 공보 제WO 09/117531호, 제WO 2005/081711호, 제WO 04/010957호, 제WO 02/088172호 및 제WO 01/24763호; 및 미국 특허 제7,498,298호, 제6,884,869호, 제6,323,315호, 제6,239,104호, 제6,124,431호, 제6,034,065호, 제5,780,588호, 제5,767,237호, 제5,665,860호, 제5,663,149호, 제5,635,483호, 제5,599,902호, 제5,554,725호, 제5,530,097호, 제5,521,284호, 제5,504,191호, 제5,410,024호, 제5,138,036호, 제5,076,973호, 제4,986,988호, 제4,978,744호, 제4,879,278호, 제4,816,444호 및 제4,486,414호에도 기재되어 있다.
예시적 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 나벨빈(navelbine)(비노렐빈(vinorelbine))을 포함한다. 본 개시에서 사용될 수 있는 적합한 빈카 알칼로이드는 개시내용이 전체로서 본원에 참고로 도입되는 미국 특허출원 공보 제2002/0103136호 및 제2010/0305149호, 및 미국 특허 제7,303,749호(B1)에도 개시되어 있다.
예시적 에포틸론 화합물은 에포틸론 A, B, C, D, E 및 F, 및 이들의 유도체를 포함한다. 적합한 에포틸론 화합물 및 이의 유도체는 예를 들면, 개시내용이 전체로서 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제6,956,036호, 제6,989,450호, 제6,121,029호, 제6,117,659호, 제6,096,757호, 제6,043,372호, 제5,969,145호 및 제5,886,026호; 및 PCT 출원 공보 제WO 97/19086호, 제WO 98/08849호, 제WO 98/22461호, 제WO 98/25929호, 제WO 98/38192호, 제WO 99/01124호, 제WO 99/02514호, 제WO 99/03848호, 제WO 99/07692호, 제WO 99/27890호 및 제WO 99/28324호에 기재되어 있다.
예시적 크립토파이신 화합물은 미국 특허 제6,680,311호 및 제6,747,021호에 기재되어 있다.
예시적 백금 화합물은 시스플라틴(cisplatin)(PLATINOL®), 카보플라틴(carboplatin)(PARAPLATIN®), 옥살리플라틴((ELOXATINE®), 이프로플라틴(iproplatin), 오르마플라틴(ormaplatin) 및 테트라플라틴(tetraplatin)을 포함한다.
예를 들면, 미토마이신 C, 미토마이신 A, 다우노루비신, 독소루비신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 아미노프테린(aminopterin), 블레오마이신(bleomycin), 1-(클로로메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]인돌-5-올, 피롤로벤조디아제핀(PBD) 폴리아미드 및 이의 이량체를 포함하는, 다른 클래스의 화합물들 또는 이 세포독성 작용 방식 또는 다른 세포독성 작용 방식을 가진 화합물을 선택할 수 있다. 다른 적합한 세포독성제는 예를 들면, 퓨로마이신(puromycin), 테포테칸(topotecan), 리족신(rhizoxin), 에키노마이신(echinomycin), 콤브레타스타틴(combretastatin), 네트롭신(netropsin), 에스트라무스틴(estramustine), 크립토파이신, 세마도틴(cemadotin), 디스코데르몰라이드(discodermolide), 엘류테로빈(eleutherobin) 및 미톡산트론(mitoxantrone)을 포함한다.
예시적 토포이소머라제 I 억제제는 캄프토테신, 캄프토테신 유도체, 캄프토테신 유사체 및 비천연 캄프토테신, 예를 들면, CPT-11(이리노테칸(irinotecan)), SN-38, GI-147211C, 토포테칸(topotecan), 9-아미노캄프토테신, 7-하이드록실메틸 캄프토테신, 7-아미노메틸 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, (20S)-캄프토테신, 루비테칸(rubitecan), 기마테칸(gimatecan), 카레니테신(karenitecin), 실라테칸(silatecan), 루르토테칸(lurtotecan), 엑사테칸(exatecan), 디플로모테칸(diflomotecan), 벨로테칸(belotecan), 루르토테칸 및 S39625를 포함한다. 본 개시에서 사용될 수 있는 다른 캄프토테신 화합물은 예를 들면, 문헌(J. Med. Chem., 29:2358-2363 (1986)); 및 문헌(J. Med. Chem., 23:554 (1980)); 문헌(J. Med. Chem., 30:1774 (1987))에 기재된 화합물들을 포함한다.
혈관신생 억제제는 MetAP2 억제제, VEGF 억제제, PIGF 억제제, VGFR 억제제, PDGFR 억제제 및 MetAP2 억제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 예시적 VGFR 및 PDGFR 억제제는 소라페닙(sorafenib)(Nexavar), 수니티닙(sunitinib)(Sutent) 및 바탈라닙(vatalanib)을 포함한다. 예시적 MetAP2 억제제는 문헌(Rodeschini et al., J. Org. Chem., 69, 357-373, 2004) 및 문헌(Liu, et al., Science 282, 1324-1327, 1998)에 기재된 바와 같이 단백질로부터 NH2-말단 메티오닌을 제거하는 MetAP-2의 능력을 억제하는, 푸마길라민(fumagillamine)을 포함하는, 푸마길린 코어 구조를 포함하는 임의의 화합물을 의미하는 푸마길롤(fumagillol) 유사체를 포함한다. "푸마길롤 유사체"의 비한정적 예는 문헌(J. Org. Chem., 69, 357, 2004); 문헌(J. Org. Chem., 70, 6870, 2005); 유럽 특허출원 제0 354 787호; 문헌(J. Med. Chem., 49, 5645, 2006); 문헌(Bioorg. Med. Chem., 11, 5051, 2003); 문헌(Bioorg. Med. Chem., 14, 91, 2004); 문헌(Tet. Lett. 40, 4797, 1999); PCT 출원 공보 제WO99/61432호; 미국 특허 제6,603,812호, 제5,789,405호, 제5,767,293호, 제6,566,541호 및 제6,207,704호에 개시되어 있다.
예시적 세포 주기 진행 억제제는 CDK 억제제, 예를 들면, BMS-387032 및 PD0332991; Rho-키나제 억제제, 예를 들면, GSK429286; 체크포인트 키나제 억제제, 예를 들면, AZD7762; 아우로라(aurora) 키나제 억제제, 예를 들면, AZD1152, MLN8054 및 MLN8237; PLK 억제제, 예를 들면, BI2536, BI6727(볼라서팁(Volasertib)), GSK461364, ON-01910(Estybon); 및 KSP 억제제, 예를 들면, SB 743921, SB 715992(이스피네십(ispinesib)), MK-0731, AZD8477, AZ3146 및 ARRY-520을 포함한다.
예시적 PI3K/m-TOR/AKT 신호전달 경로 억제제는 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K) 억제제, GSK-3 억제제, ATM 억제제, DNA-PK 억제제 및 PDK-1 억제제를 포함한다.
예시적 PI3 키나제 억제제는 미국 특허 제6,608,053호에 개시되어 있고, BEZ235, BGT226, BKM120, CAL101, CAL263, 데메톡시비리딘, GDC-0941, GSK615, IC87114, LY294002, 팔로미드(Palomid) 529, 페리포신(perifosine), PI-103, PF-04691502, PX-866, SAR245408, SAR245409, SF1126, 보르트만닌(Wortmannin), XL147 및 XL765를 포함한다.
예시적 AKT 억제제는 AT7867을 포함하나 이것으로 한정되지 않는다.
예시적 MAPK 신호전달 경로 억제제는 MEK, Ras, JNK, B-Raf 및 p38 MAPK 억제제를 포함한다.
예시적 MEK 억제제는 미국 특허 제7,517,994호에 개시되어 있고, GDC-0973, GSK1120212, MSC1936369B, AS703026, RO5126766 및 RO4987655, PD0325901, AZD6244, AZD 8330 및 GDC-0973을 포함한다.
예시적 B-raf 억제제는 CDC-0879, PLX-4032 및 SB590885를 포함한다.
예시적 B p38 MAPK 억제제는 BIRB 796, LY2228820 및 SB 202190을 포함한다.
수용체 티로신 키나제(RTK)는 암 세포의 조절되지 않은 증식 및 신혈관형성을 자극하는 신호전달 경로와 종종 관련되어 있는 세포 표면 수용체이다. VEGFR, EGFR, FGFR, PDGFR, EphR 및 RET 수용체 패밀리 수용체를 포함하나 이들로 한정되지 않는, 과다발현되거나 수용체의 항시적 활성화를 유발하는 돌연변이를 가진 많은 RTK들이 확인되었다. 예시적 특정 RTK 표적은 ErbB2, FLT-3, c-Kit 및 c-Met를 포함한다.
ErbB2 수용체(EGFR 패밀리)의 예시적 억제제는 AEE788(NVP-AEE 788), BIBW2992, 아파티닙(Afatinib), 라파티닙(Lapatinib), 에를로티닙(Erlotinib)(Tarceva), 및 제피티닙(Gefitinib)(Iressa)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
하나 초과의 신호전달 경로를 표적화하는 예시적 RTK 억제제(다중표적화된 키나제 억제제)는 FGFR, FLT-3, VEGFR-PDGFR 및 Bcr-Abl 수용체를 표적화하는 AP24534(포나티닙(Ponatinib)); FLT-3 및 VEGFR-PDGFR 수용체를 표적화하는 ABT-869(리니파닙(Linifanib)); VEGFR-PDGFR, Flt-1 및 VEGF 수용체를 표적화하는 AZD2171; VEGFR-PDGFR, FGFR, Flt-3 및 c-Kit 수용체를 표적화하는 CHR-258(도비티닙(Dovitinib)); VEGFR, PDGFR, KIT, FLT-3 및 CSF-IR을 표적화하는 수니티닙(Sutent); VEGFR 및 PDGFR뿐만 아니라 Raf/Mek/Erk 경로의 세포내 세린/쓰레오닌 키나제도 표적화하는 소라페닙(Nexavar) 및 바탈라닙을 포함한다.
예시적 단백질 샤페론 억제제는 HSP90 억제제를 포함한다. 예시적 HSP90 억제제는 17AAG 유도체, BIIB021, BIIB028, SNX-5422, NVP-AUY-922 및 KW-2478을 포함한다.
예시적 HDAC 억제제는 벨리노스타트(Belinostat)(PXD101), CUDC-101, 드록시노스타트(Droxinostat), ITF2357(기비노스타트(Givinostat), 가비노스타트(Gavinostat)), JNJ-26481585, LAQ824(NVP-LAQ824, 다시노스타트(Dacinostat)), LBH-589(파노비노스타트(Panobinostat)), MC1568, MGCD0103(모세티노스타트(Mocetinostat)), MS-275(엔티노스타트(Entinostat)), PCI-24781, 피록스아미드(Pyroxamide)(NSC 696085), SB939, 트리코스타틴(Trichostatin) A 및 보리노스타트(Vorinostat)(SAHA)를 포함한다.
예시적 PARP 억제제는 이니파립(iniparib)(BSI 201), 올라파립(olaparib)(AZD-2281), ABT-888(벨리파립(Veliparib)), AG014699, CEP 9722, MK 4827, KU-0059436(AZD2281), LT-673, 3-아미노벤즈아미드, A-966492 및 AZD2461을 포함한다.
예시적 NAMPT 억제제는 FK866(APO866) 및 CHS828, GPP78, GMX1778(CHS828), STF-118804, STF-31, CB 300919, CB 30865, GNE-617, IS001, TP201565, Nampt-IN-1, P7C3, MPC-9528, CB30865, MPI0479883 및 (E)-N-(5-((4-(((2-(1H-인돌-3-일)에틸)(이소프로필)아미노)메틸)페닐)아미노)펜틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드를 포함한다.
예시적 Wnt/헤지호그 신호전달 경로 억제제는 비스모데깁(vismodegib)(RG3616/GDC-0449), 사이클로파민(11-데옥소저빈(deoxojervine))(헤지호그 경로 억제제) 및 XAV-939(Wnt 경로 억제제)를 포함한다.
예시적 RNA 중합효소 억제제는 아마톡신(amatoxin)을 포함한다. 예시적 아마톡신은 α-아마니틴(amanitin), β-아마니틴, γ-아마니틴, ε-아마니틴, 아마눌린(amanullin), 아마눌산(amanullic acid), 아마닌아미드(amaninamide), 아마닌(amanin) 및 프로아마눌린(proamanullin)을 포함한다.
예시적 단백질 합성 억제제는 트리코테센(trichothecene) 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 약물은 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 비천연 캄프토테신 화합물), 빈카 알칼로이드, 키나제 억제제(예를 들면, PI3 키나제 억제제(GDC-0941 및 PI-103)), MEK 억제제, KSP 억제제, RNA 중합효소 억제제, 단백질 합성 억제제, PARP 억제제, NAMPT 억제제, 도세탁셀, 파클리탁셀, 독소루비신, 듀오카마이신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 칼리케아미신, 토포테칸, SN38, 캄프토테신, 엑사테칸, 네모루비신 및 이의 유도체, PNU-159682, CC1065, 엘리나파이드, 트리코테센, 피롤로벤조디아제핀, 메이탄시노이드, DNA 결합 약물 또는 백금 화합물, 및 이들의 유사체이다. 특정 실시양태에서, 약물은 SN-38, 캄프토테신, 토포테칸, 엑사테칸, 칼리케아미신, 네모루비신, PNU-159682, 안쓰라사이클린, 메이탄시노이드, 탁산, 트리코테센, CC1065, 엘리나파이드, 빈데신, 빈블라스틴, PI-103, AZD 8330, 돌라스타틴, 아우리스타틴 E, 아우리스타틴 F, 듀오카마이신 화합물, 이스피네십(ispinesib), 피롤로벤조디아제핀, ARRY-520, 및 이들의 입체이성질체, 등배전자체 및 유사체의 유도체이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시에서 사용된 약물은 2종 이상의 약물들, 예를 들면, PI3 키나제 억제제와 MEK 억제제; 광범위 세포독성 화합물과 백금 화합물; PARP 억제제, NAMPT 억제제 및 백금 화합물; 또는 광범위 세포독성 화합물과 PARP 억제제의 조합물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시에서 사용된 약물은 아우리스타틴 F-하이드록시프로필아미드-L-알라닌이다.
한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드는 하기 화학식 (V1)의 화합물이다:
Figure pct00108
상기 식에서,
R14는 수소, -C(O)-C1-3 알킬 또는 -C(O)-클로로 치환된 C1-3 알킬이고;
R15는 수소, -CH3 또는 -CHO이고;
R17 및 R18이 독립적으로 존재할 때, R18은 수소이고, R16 또는 R17은 에틸이고 다른 하나는 하이드록실이고;
R17 및 R18이 이들에 부착된 탄소와 함께 옥시란 고리를 형성할 때, R16은 에틸이고;
R19는 수소, OH, 아미노 기, 알킬 아미노 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NH2, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23) 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 수소이거나, X2와 NR77은 질소 함유 헤테로사이클릭 모이어티를 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고;
f는 1 내지 12의 정수이다.
빈카 알칼로이드의 추가 예는 미국 특허 제8524214호(B2) 및 미국 특허출원 공보 제2002/0103136호에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (V1)의 빈카 알칼로이드는 하기 화학식 (VI1)의 화합물이다:
Figure pct00109
상기 식에서,
R40은 수소, -OH, -NH2, 또는 하기 구조들 중 임의의 구조이다:
Figure pct00110
Figure pct00111
상기 식에서,
a는 1 내지 6의 정수이고;
g는 2 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이다.
한 실시양태에서, 화학식 (VI1)에서, R40은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00112
또 다른 실시양태에서, R40은
Figure pct00113
이다.
또 다른 실시양태에서, R40은
Figure pct00114
이다.
또 다른 실시양태에서, R40은
Figure pct00115
이다.
또 다른 실시양태에서, R40은
Figure pct00116
이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI1)의 화합물은 하기 화학식 (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe) 또는 (VIf)의 화합물이다:
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
또 다른 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 하기 화학식 (VII1)의 캄프토테신 화합물이다:
Figure pct00120
상기 식에서,
R24는 -H, -Cl, -F, -OH 또는 알킬이거나; R24와 R25는 함께 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R25는 -H, -F, -OH, -CH3, -CH=N-O-t-부틸, -CH2CH2Si(CH3)3, -Si((CH3)2)-t-부틸, -O-C(O)-R29이고;
R29는 -NH2, -R28-C1-6 알킬-R22, 5원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, R28-C5-12 헤테로사이클로알킬-C1-6 알킬-R22 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이거나; R29는 본원에서 정의된 R47이고;
R26은 -H, -CH2-N(CH3)2, NH2 또는 NO2이고;
R27은 -H, 에틸, N-메틸 피페리딘, 사이클로알킬, -CH2OH, -CH2CH2NHCH(CH3)2 또는 -N-4-메틸사이클로헥실아민이고;
R79는 -H 또는 -C(O)-R28-[C(R20R21)]a-R22이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NH2, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23) 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 수소이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이거나;
R26과 R27은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자, 및 2개의 탄소 원자를 연결하는 제3 탄소 원자와 함께 임의적으로 치환된 6원 고리를 형성하고;
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고;
f는 1 내지 12의 정수이고;
u는 0 또는 1의 정수이고;
w는 0 또는 1의 정수이고;
단, 화학식 (VII1)의 화합물은 R29 및 R79 중 적어도 하나를 함유해야 한다.
한 실시양태에서, 화학식 (VII1)의 캄프토테신 화합물은 하기 화학식 (VIII1), (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물, 또는 하기 화학식 (XXV) 또는 (XXVa)의 화합물이다:
Figure pct00121
Figure pct00122
상기 식에서,
R30은 -NH2, -R28-[C(R20R21)]a-R22, -R28-C1-6 알킬-R22, 5원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, R28-C5-12 헤테로사이클로알킬-C1-6 알킬-R22 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이고;
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NH2, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23) 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NR23)d-R77이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 수소이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고;
f는 1 내지 12의 정수이다.
일부 실시양태에서, R30은 하기 구조들 중 어느 한 구조이다:
Figure pct00123
상기 식에서,
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
g는 2 내지 6의 정수이다.
한 실시양태에서, 화학식 (VII1)에서, R30은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00124
또 다른 실시양태에서, 화학식 (VII1)의 화합물은 하기 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIIe), (VIIf), (VIIg), (VIIh), (VIIi) 또는 (VIIj)의 화합물이다:
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
또 다른 실시양태에서, PI3 키나제 억제제는 하기 화학식 (IX1)의 화합물이다:
Figure pct00128
상기 식에서,
R47은 아미노 기, -R9-[C(R20R21)]a-R10, -R9-C5-12 헤테로사이클로알킬-C1-6 알킬-R10, 5원 내지 12원 헤테로사이클로알킬 또는 -R9-C6-10 아릴이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R10은 -OH, -NHR83, -N-(R83)R11, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23), -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77 또는 -R82-C(O)-[C(R20R21)]a-R82-R83이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 수소이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
R9는 부재하거나, N-(R83) 또는 산소이고;
R83은 수소 또는 CH3이거나;
R11은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00129
;
R12는 각각 독립적으로 수소, 클로라이드, -CH3 또는 -OCH3이고;
R13은 수소 또는 -C(O)-(CH2)d-(O-CH2-CH2)f-NH2이고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
X4는 라이신, 아르기닌, 시트룰린, 알라닌 또는 글리신의 측쇄이고;
X5는 페닐알라닌, 발린, 류신, 이소류신 또는 트립토판의 측쇄이고;
X6 및 X7은 각각 독립적으로 글리신, 알라닌, 세린, 발린 또는 프롤린의 측쇄이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고;
f는 1 내지 12의 정수이고;
u는 각각 독립적으로 정수 0 또는 1이거나;
R11은 -Yu-Wq-R88이고,
이때, Y는 하기 구조들 중 어느 한 구조이고:
Figure pct00130
이들 각각에서 Y의 말단 NR83 기는 R88에 인접하고;
R83은 수소 또는 CH3이고;
W는 각각 아미노산 유닛이고;
R12'는 각각 독립적으로 할로겐, -C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, 니트로 또는 시아노이고;
R88은 수소 또는 -C(O)-(CH2)ff-(NH-C(O))aa-Ej-(CH2)bb-R85이고;
R85는 NH2 또는 OH이고;
E는 -CH2- 또는 -CH2CH2O-이고;
u는 정수 0 또는 1이고;
q는 0 내지 12의 정수이고;
aa는 정수 0 또는 1이고;
bb는 정수 0 또는 2이고;
ff는 0 내지 10의 정수이고;
h는 0 내지 4의 정수이고;
j는 0 내지 12의 정수이고;
E가 -CH2-일 때, bb는 0이고 j는 0 내지 10의 정수이고; E가 -CH2CH2-O-일 때, bb는 2이고 j는 1 내지 12의 정수이거나;
R11은 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00131
상기 식에서,
R83은 수소 또는 CH3이고;
R84는 C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴이고;
R12'는 각각 독립적으로 할로겐, -C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, 니트로 또는 시아노이고;
h는 0 내지 4의 정수이고;
u는 정수 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, R11은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00132
상기 식에서,
R12'는 각각 독립적으로 클로라이드, -CH3 또는 -OCH3이고;
R88은 수소 또는 -C(O)-(CH2)ff-(CH2-CH2O)j-CH2-CH2-NH2이고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
X4는 라이신, 아르기닌, 시트룰린, 알라닌 또는 글리신의 측쇄이고;
X5는 페닐알라닌, 발린, 류신, 이소류신 또는 트립토판의 측쇄이고;
X6 및 X7은 각각 독립적으로 글리신, 알라닌, 세린, 발린 또는 프롤린의 측쇄이고;
ff는 1 내지 3의 정수이고;
j는 1 내지 12의 정수이고;
h는 0 내지 4의 정수이고;
u는 각각 독립적으로 정수 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00133
는 시트룰린-발린; 라이신-페닐알라닌; 시트룰린-페닐알라닌; 시트룰린-류신; 시트룰린-발린-글리신-글리신; 글리신-페닐알라닌-글리신-글리신; 발린; 프롤린; 류신 또는 이소류신이다.
또 다른 실시양태에서, R11은 하기 구조들 중 어느 한 구조이다:
Figure pct00134
Figure pct00135
일부 실시양태에서, R47은 하기 구조들 중 어느 한 구조이다:
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
상기 식에서,
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
g는 2 내지 6의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 아우리스타틴은 하기 화학식 (X)의 화합물이다:
Figure pct00139
상기 식에서,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고 R31 및 R32 중 기껏해야 하나는 수소이고;
R33은 수소, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클, C6-10 아릴, C1-8 알킬-C6-10 아릴, X1-(C3-8 카보사이클), C3-8 헤테로사이클 또는 X1-(C3-8 헤테로사이클)이고;
R34는 수소, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클, C6-10 아릴, X1-C6-10 아릴, X1-(C3-8 카보사이클), C3-8 헤테로사이클 또는 X1-(C3-8 헤테로사이클)이고;
R35는 수소 또는 메틸이거나;
R34 및 R35는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 식 -(CR55R41)b-를 가진 카보사이클릭 고리를 형성하고, 이때 R55 및 R41은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고 b는 3 내지 7의 정수이고;
R36은 수소 또는 C1-8 알킬이고;
R37은 수소, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클, C6-10 아릴, -X1-C6-10 아릴, -X1-(C3-8 카보사이클), C3-8 헤테로사이클 또는 -X1-(C3-8 헤테로사이클)이고;
R38은 각각 독립적으로 수소, OH, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클 또는 O-(C1-8 알킬)이고;
R53은
Figure pct00140
또는 R54이고;
R39는 H, C1-8 알킬, C6-10 아릴, -X1-C6-10 아릴, C3-8 카보사이클, C3-8 헤테로사이클, -X1-C3-8 헤테로사이클, -C1-8 알킬렌-NH2 또는 (CH2)2SCH3이고;
X1은 각각 독립적으로 C1-10 알킬렌 또는 C3-10 사이클로알킬렌이고;
R44는 수소 또는 C1-8 알킬이고;
R45는 X3-R42 또는 NH-R19이고;
X3은 O 또는 S이고;
R19는 수소, OH, 아미노 기, 알킬 아미노 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R42는 아미노 기, C1-6 알킬 아미노 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NHR23, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23) 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 수소이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
R54는 -C(R56)2-C(R56)2-C6-10 아릴, -C(R56)2-C(R56)2-C3-8 헤테로사이클 또는 -C(R56)2-C(R56)2-C3-8 카보사이클이고;
R56은 H, OH, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클, -O-C1-8 알킬, -O-C(O)-R29 및 -O-R23-O-C1-6 알킬-NH2로부터 독립적으로 선택되고;
R29는 아미노 기, 5원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, -R28-C1-6 알킬-R22, R28-C5-12 헤테로사이클로알킬-C1-6 알킬-R22, -[C(R20R21)]a-R22 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이거나; R29는 본원에서 정의된 R47이고;
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고;
f는 1 내지 12의 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (X)의 아우리스타틴 화합물에서, R39는 벤질 또는
Figure pct00141
이고; R44는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 아우리스타틴은 하기 화학식 (Xa)의 화합물이다:
Figure pct00142
상기 식에서,
R33 내지 R38, 및 R44는 본원에서 정의된 바와 같고,
R31 및 R32 중 하나는 수소 또는 C1-8 알킬이고 다른 하나는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00143
상기 식에서,
R83은 수소 또는 CH3이고;
R84는 C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴이고;
R12'는 각각 독립적으로 할로겐, -C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, 니트로 또는 시아노이고;
h는 0 내지 4의 정수이고;
u는 정수 0 또는 1이고;
R53은
Figure pct00144
또는 R54이고;
R39는 H, C1-8 알킬, C6-10 아릴, -X1-C6-10 아릴, C3-8 카보사이클, C3-8 헤테로사이클, -X1-C3-8 헤테로사이클, -C1-8 알킬렌-NH2 또는 (CH2)2SCH3이고;
X1은 각각 독립적으로 C1-10 알킬렌 또는 C3-10 사이클로알킬렌이고;
R45는 X3-R42 또는 NH-R19이고;
X3은 O 또는 S이고;
R19는 수소, OH, 아미노 기, 알킬 아미노 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R42는 H, 아미노 기, C1-6 알킬 아미노 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NHR23, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(O-CH2-CH2)f-N(H)(R23) 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 수소이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
R54는 -C(R56)2-C(R56)2-C6-10 아릴, -C(R56)2-C(R56)2-C3-8 헤테로사이클 또는 -C(R56)2-C(R56)2-C3-8 카보사이클이고;
R56은 H, OH, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클, -O-C1-8 알킬, -O-C(O)-R29 및 -O-R23-O-C1-6 알킬-NH2로부터 독립적으로 선택되고;
R29는 아미노 기, 5원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, -R28-C1-6 알킬-R22, R28-C5-12 헤테로사이클로알킬-C1-6 알킬-R22, -[C(R20R21)]a-R22 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이거나; R29는 본원에서 정의된 R47이고;
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고;
f는 1 내지 12의 정수이다.
한 실시양태에서, 화학식 (Xa)의 아우리스타틴 화합물은 하기 화학식 (XIa) 또는 화학식 (XIb)의 화합물이다:
Figure pct00145
상기 식에서,
R92는
Figure pct00146
이고;
R83은 수소 또는 CH3이다.
한 실시양태에서, 화학식 (X)의 아우리스타틴은 하기 화학식 (XI), 화학식 (XII) 또는 화학식 (XIII)의 화합물이고, 이때 화학식 (XI)의 화합물은 다음과 같고:
Figure pct00147
상기 식에서,
R31은 H 또는 CH3이고, R42는 -CH3 또는 하기 구조들 중 어느 한 구조이고:
Figure pct00148
Figure pct00149
상기 식에서,
a는 1 내지 6의 정수이고,
c는 0 내지 3의 정수이고,
g는 2 내지 6의 정수이고;
화학식 (XII)의 화합물은 다음과 같고:
Figure pct00150
상기 식에서,
R31은 H 또는 CH3이고, R40은 수소, -OH, -NH2 또는 하기 구조들 중 어느 한 구조이고:
Figure pct00151
Figure pct00152
상기 식에서,
a는 1 내지 6의 정수이고,
g는 2 내지 6의 정수이고,
c는 0 내지 3의 정수이고;
화학식 (XIII)의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00153
상기 식에서,
R31은 H 또는 CH3이고,
R29는 아미노 기, 5원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, -R28-C1-6 알킬-R22, R28-C5-12 헤테로사이클로알킬-C1-6 알킬-R22, -R28-[C(R20R21)]a-R22 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이거나, R29는 본원에서 정의된 R47이고,
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고,
R22는 -OH, -NHR23, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23) 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고,
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고,
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고,
R77은 수소이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고,
R82는 -NR23 또는 산소이고,
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고,
a는 1 내지 6의 정수이고,
c는 0 내지 3의 정수이고,
d는 1 내지 3의 정수이고,
f는 1 내지 12의 정수이다.
한 실시양태에서, 화학식 (XII)에서, R40은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00154
또 다른 실시양태에서, 화학식 (XII)의 화합물은 하기 화학식 (XIIa), (XIIb), (XIIc), (XIId), (XIIe), (XIIf), (XIIg) 또는 (XIIh)의 화합물이다:
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
한 실시양태에서, 화학식 (XIII)의 화합물에서, R29는 -NH2, 5원 헤테로사이클로알킬, -R28-C1-6 알킬-R22, R28-C5-12 헤테로사이클로알킬-C1-6 알킬-R22 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이거나, R29는 본원에서 정의된 R47이고;
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고;
R22는 -OH, -NHR23, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23) 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 수소이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고;
f는 1 내지 12의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, R29는 하기 구조들 중 어느 한 구조이다:
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
상기 식에서,
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
g는 2 내지 6의 정수이다.
한 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 화학식 (XIV)의 화합물이다:
Figure pct00161
상기 식에서,
R43은 H 또는 -R46-R47이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NH2, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23) 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 수소이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
R46은 -C(O)-, -C(O)-O- 또는 -C(O)-NH-이거나 부재하고;
R47은 본원에서 정의된 바와 같고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고;
f는 1 내지 12의 정수이다.
MEK 억제제의 추가 예는 미국 특허 제7,517,994호(B2)에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, R43은 -C(O)-(CH2)a-NH2 또는 -C(O)-C(H)(CH3)-(CH2)c-NH2이고, 이때 a는 1 내지 6의 정수이고, c는 0 내지 3의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 듀오카마이신 화합물은 하기 화학식 (XV)의 화합물이다:
Figure pct00162
상기 식에서,
R47은 본원에서 정의된 바와 같고;
R48은 수소, -COOC1-6 알킬, -COOH, -NH2 또는 -CH3이고;
R49는 Cl, Br 또는 -OH이고;
R50은 수소, -OCH3,
Figure pct00163
또는
Figure pct00164
이고;
R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소 또는 -OCH3이고;
고리 AA는 페닐 또는 피롤릴 고리이다.
듀오카마이신 화합물의 추가 예는 미국 특허 제7,553,816호에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (XV)의 듀오카마이신 화합물은 하기 화학식 (XVI), (XVII), (XVIII) 또는 (XIX)의 화합물이다:
Figure pct00165
Figure pct00166
상기 식에서,
R49는 Cl, Br 또는 -OH이고;
R47은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 듀오카마이신 화합물은 하기 화학식 (XX) 또는 (XXI)의 듀오카마이신 SA 화합물이다:
Figure pct00167
상기 식에서,
R42는 C1-6 알킬 아미노 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NH2, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23) 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 수소이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고;
f는 1 내지 12의 정수이다.
일부 실시양태에서, R42는 하기 구조들 중 어느 한 구조이다:
Figure pct00168
Figure pct00169
상기 식에서,
a는 1 내지 6의 정수이고;
g는 2 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, KSP 억제제 화합물은 하기 화학식 (XXVI)의 화합물이다:
Figure pct00170
상기 식에서,
R30은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R30은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00171
상기 식에서,
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
g는 2 내지 6의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 듀오카마이신 화합물은 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 D, CC-1065, 아도젤레신, 비젤레신 또는 카젤레신이다. 본 개시의 접합체, 스카폴드 및 방법에 적합한 추가 듀오카마이신 화합물은 미국 특허 제5101038호에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, KSP 억제제 화합물은 하기 화학식 (XXVII), (XXVIII) 또는 (XXIX)의 화합물이다:
Figure pct00172
상기 식에서,
R51은 결합, -C(O)-(CH2)-C(O)NH-(CH2)2-NH-, -C(O)-(CH2O-CH2)-C(O)NH-(CH2)2-NH-, 또는 본원에서 정의된 R11이다.
치료제의 분야에서 숙련된 자는 생성된 화합물이 원래의 화합물의 특이성 및/또는 활성을 여전히 보유하는 방식으로 본원에 기재된 치료제 각각을 변형시킬 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 숙련된 당업자는 이 화합물들 중 많은 화합물들이 본원에 기재된 치료제들 대신에 사용될 수 있다는 것도 이해할 것이다. 따라서, 본원에 개시된 치료제는 본원에 기재된 화합물의 유사체 및 유도체를 포함한다.
하기 표 A는 본 개시의 항체-약물 접합체 또는 약물 운반 스카폴드를 형성하기 위한 접합에 적합한 치료제들 및 이들의 유도체의 더 많은 예를 제공한다. 일부 화합물들의 분광 데이터도 제공되어 있다(표에서 ND는 "측정되지 않음"을 의미한다). 이 예들은 약물이 시험관내에서 또는 생체내에서 접합체로부터 방출될 때 약물의 활성 형태일 수도 있다.
[표 A]
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
친수성 기 또는 T 1
한 실시양태에서, 본 개시의 접합체 또는 스카폴드에 포함된 친수성 기는 수용성 및 실질적으로 비항원성 중합체이다. 친수성 기의 예로는 폴리알코올, 폴리에테르, 폴리음이온, 폴리양이온, 폴리인산, 폴리아민, 폴리사카라이드, 폴리하이드록시 화합물, 폴리라이신 및 이들의 유도체가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 친수성 기의 한 말단은 절단 불가능한 결합에 의해 또는 절단 가능한 결합을 통해 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들면, MA 링커의 아미노산)에 공유부착될 수 있도록 작용기화될 수 있다. 작용기화는 예를 들면, 아민, 티올, NHS 에스테르, 말레이미드, 알킨, 아지드, 카보닐 또는 다른 작용기를 통한 작용기화일 수 있다. 친수성 기의 다른 말단(또는 말단들)은 자유로울 것이고 속박되어 있지 않을 것이다. "속박되어 있지 않을"은 친수성 기가 본 개시의 접합체 또는 스카폴드의 또 다른 모이어티, 예컨대, D 또는 약물 유닛, 방출 가능한 조립 유닛 또는 다른 성분에 부착되어 있지 않을 것임을 의미한다. 친수성 기의 자유롭고 속박되어 있지 않은 말단은 메톡시, 카복실산, 알코올 또는 다른 적합한 작용기를 포함할 수 있다. 메톡시, 카복실산, 알코올 또는 다른 적합한 작용기는 친수성 기의 말단 또는 말단들에 대한 캡으로서 작용한다.
절단 가능한 결합은 혈장에서 순환하는 동안 절단에 실질적으로 민감하지 않으나 세포내 또는 종양내 환경에서 절단에 민감한 결합을 지칭한다. 절단 불가능한 결합은 임의의 생물학적 환경에서 절단에 실질적으로 민감하지 않은 결합이다. 하이드라존의 화학적 가수분해, 디설파이드의 환원, 및 펩타이드 결합 또는 글리코시드 결합의 효소 절단은 절단 가능한 결합의 예이다. 친수성 기의 예시적 부착은 아미드 결합, 에테르 결합, 에스테르 결합, 하이드라존 결합, 옥심 결합, 디설파이드 결합, 펩타이드 결합 또는 트리아졸 결합을 통한 부착이다. 일부 실시양태에서, 친수성 기와 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들면, MA 링커의 아미노산)의 부착은 아미드 결합을 통한 부착이다.
본 개시의 접합체 또는 스카폴드가 하나 초과의 친수성 기를 포함하는 실시양태의 경우, 다수의 친수성 기들은 동일한 또는 상이한 화학적 모이어티들일 수 있다(예를 들면, 상이한 분자량, 서브유닛 수 또는 화학적 구조의 친수성 기). 다수의 친수성 기들은 단일 부착 부위 또는 상이한 부위에서 다작용성 링커 또는 MA 링커에 부착될 수 있다.
친수성 기의 추가는 생성된 접합체의 약물동력학에 2종의 잠재적 영향을 미칠 수 있다. 원하는 영향은 약물 또는 약물-링커의 노출된 소수성 원소에 의해 유도된 비특이적 상호작용의 감소로부터 비롯된 제거의 감소(및 그로 인한 노출의 증가)이다. 제2 영향은 원치 않는 영향이고, 접합체의 분자량의 증가로부터 비롯될 수 있는 부피 및 분포 속도의 감소이다. 친수성 기의 분자량의 증가는 접합체의 수력학적 반경을 증가시켜, 종양 내로 침투하는 접합체의 능력을 감소시킬 수 있는 감소된 확산성을 초래한다. 이들 2종의 경쟁하는 약물동력학적 효과 때문에, 접합체 제거를 감소시킴으로써 혈장 노출을 증가시킬 정도로 충분히 크되, 그의 확산성을 크게 감소시켜, 의도된 표적 세포 집단에 도달하는 접합체의 능력을 감소시킬 정도로 크지 않은 친수성 기를 사용하는 것이 바람직하다.
일부 실시양태에서, 친수성 기는 (폴리알코올, 다가 알코올, 알디톨 또는 글리시톨, 예컨대, 이노시톨 글리세롤, 에리쓰리톨, 쓰레이톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 갈락티톨, 만니톨, 소르비톨 등으로서도 공지되어 있는) 당 알코올 또는 이의 유도체(예를 들면, 아미노 폴리알코올), 탄수화물(예를 들면, 사카라이드), 폴리비닐 알코올, 탄수화물 기반 중합체(예를 들면, 덱스트란), 하이드록시프로필메타크릴아미드(HPMA), 폴리알킬렌 옥사이드 및/또는 이들의 공중합체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
한 실시양태에서, 친수성 기는 복수의 하이드록실("-OH") 기들, 예컨대, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드 등을 포함하는 모이어티들을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 친수성 기는 복수의 -(CR58OH)- 기들을 포함하고, 이때 R58은 수소 또는 C1-8 알킬이다.
일부 실시양태에서, 친수성 기는 하기 화학식의 단편들 중 하나 이상의 단편을 포함한다:
Figure pct00182
상기 식에서,
n1은 0 내지 약 6의 정수이고;
R58은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고;
R60은 결합, C1-6 알킬 링커 또는 -CHR59-이고, 이때 R59는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이고;
R61은 하나 이상의 하이드록실로 치환된 CH2OR62, COOR62, -(CH2)n2COOR62 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R62는 H 또는 C1-8 알킬이고;
n2는 1 내지 약 5의 정수이다.
예를 들면, R58은 수소이고, R60은 결합 또는 C1-6 알킬 링커이고, n1은 1 내지 약 6의 정수이고, R61은 CH2OH 또는 COOH이다. 예를 들면, R58은 수소이고, R60은 -CHR59-이고, n1은 0이고, R61은 하나 이상의 하이드록실, 예를 들면, 모노사카라이드로 치환된 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 친수성 기는 글루코실-아민, 디-아민 또는 트리-아민을 포함한다.
일부 실시양태에서, 친수성 기는 하기 단편들 중 하나 이상의 단편 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00183
상기 식에서,
R59는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이고;
n1은 1 내지 약 6의 정수이고;
n2는 1 내지 약 5의 정수이고;
n3은 약 1 내지 약 3의 정수이다.
친수성 기의 모든 입체화학적 형태들이 본원에서 예상된다는 것이 이해된다. 예를 들면, 상기 화학식들에서, 친수성 기는 리보스, 자일로스, 글루코스, 만노스, 갈락토스 또는 다른 당으로부터 유래할 수 있고 이 분자들에 존재하는 펜던트 하이드록실 또는 알킬 기의 입체화학적 배열을 보유한다. 추가로, 상기 화학식들에서 다양한 데옥시 화합물들도 예상된다는 것을 이해해야 한다. 예시적으로, 적용될 수 있을 때 친수성 기에 대한 하기 특징들 중 하나 이상의 특징이 예상된다:
예를 들면, n3은 2 또는 3이다.
예를 들면, n1은 1, 2 또는 3이다.
예를 들면, n2는 1이다.
예를 들면, R59는 수소이다.
예를 들면, 친수성 기는
Figure pct00184
를 포함한다.
예를 들면, 친수성 기는
Figure pct00185
를 포함한다.
예를 들면, 친수성 기는
Figure pct00186
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 친수성 기는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00187
상기 식에서,
n4는 1 내지 약 25의 정수이고;
R63은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고;
R64는 결합 또는 C1-8 알킬 링커이고;
R65는 H, C1-8 알킬 또는 -(CH2)n2COOR62이고;
R62는 H 또는 C1-8 알킬이고;
n2는 1 내지 약 5의 정수이다.
일부 실시양태에서, 친수성 기는
Figure pct00188
를 포함한다.
예를 들면, n4는 약 2 내지 약 20, 약 4 내지 약 16, 약 6 내지 약 12, 또는 약 8 내지 약 12의 정수이다.
예를 들면, n4는 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다
다른 실시양태에서, 친수성 기는 폴리에테르, 예를 들면, 폴리알킬렌 글리콜(PAO)을 포함한다. PAO는 저급 알킬렌 옥사이드의 중합체, 특히, 에틸렌 옥사이드, 예를 들면, 프로필렌 옥사이드의 중합체, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리옥시에틸렌화된 폴리올, 이들의 공중합체 및 이들의 블록 공중합체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다른 실시양태에서, 폴리알킬렌 글리콜은 다분산 PEG, 단분산 PEG 및 불연속 PEG를 포함하나 이들로 한정되지 않는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 다분산 PEG는 크기 및 분자량의 불균질한 혼합물인 반면, 단분산 PEG는 전형적으로 불균질한 혼합물로부터 정제되므로, 단일 쇄 길이 및 분자량을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, PEG 유닛은 불연속 PEG이고, 규정되고 특정된 쇄 길이를 가진 단일 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 mPEG이다.
일부 실시양태에서, 친수성 기는 하나 또는 다수의 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 포함하는 PEG 유닛을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 쇄들은 예를 들면, 선형, 분지된 또는 별 모양 입체구조로 함께 연결될 수 있다. PEG 유닛은 반복 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛을 포함하는 것 이외에 (다수의 PEG 쇄들이 서로 커플링되는 것을 용이하게 하거나 아미노산에 커플링되는 것을 용이하게 하기 위해) 비-PEG 물질도 함유할 수 있다. 비-PEG 물질은 반복 -CH2CH2O- 서브유닛의 부분이 아닌 PEG 쇄의 원자를 지칭한다. 한 실시양태에서, PEG 쇄는 비-PEG 원소를 통해 서로 연결된 2개의 단량체성 PEG 쇄들을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, PEG 유닛은 아미노산에 부착된 중심 코어에 부착된 2개의 선형 PEG 쇄들을 포함할 수 있다(즉, PEG 유닛 자체가 분지되어 있다).
PEG 유닛은 반응성 기를 통해 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들면, MA 링커의 아미노산)에 공유결합될 수 있다. 반응성 기는 활성화된 PEG 분자가 결합될 수 있는 기(예를 들면, 유리 아미노 또는 카복실 기)이다. 예를 들면, N-말단 아미노산 및 라이신(K)은 유리 아미노 기를 갖고; C-말단 아미노산 잔기는 유리 카복실 기를 가진다. (예를 들면, 시스테인 잔기에서 발견되는) 설프하이드릴 기도 PEG를 부착시키기 위한 반응성 기로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 석신이미딜 석시네이트(SS), 석신이미딜 카보네이트(SC), mPEG-이미데이트, 파라-니트로페닐카보네이트(NPC), 석신이미딜 프로피오네이트(SPA) 및 시아누르산 클로라이드를 포함하나 이들로 한정되지 않는 상이한 반응성 모이어티를 가진 메톡실화된 PEG("mPEG")를 사용함으로써 PEG 유닛을 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들면, MA 링커의 아미노산)에 부착시킬 수 있다. mPEG의 예로는 mPEG-석신이미딜 석시네이트(mPEG-SS), mPEG2-석신이미딜 석시네이트(mPEG2-SS), mPEG-석신이미딜 카보네이트(mPEG-SC), mPEG2-석신이미딜 카보네이트(mPEG2-SC), mPEG-이미데이트, mPEG-파라-니트로페닐카보네이트(mPEG-NPC), mPEG-이미데이트, mPEG2-파라-니트로페닐카보네이트(mPEG2-NPC), mPEG-석신이미딜 프로피오네이트(mPEG-SPA), mPEG2-석신이미딜 프로피오네이트(mPEG2-SPA), mPEG-N-하이드록시-석신이미드(mPEG-NHS), mPEG2-N-하이드록시-석신이미드(mPEG2-NHS), mPEG-시아누르산 클로라이드, mPEG2-시아누르산 클로라이드, mPEG2-라이시놀-NPC 및 mPEG2-Lys-NHS가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 매우 다양한 PEG 종들이 사용될 수 있고, 실질적으로 임의의 적합한 반응성 PEG 시약이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응성 PEG 시약은 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들면, MA 링커의 아미노산)에의 부착 시 카바메이트 또는 아미드 결합의 형성을 야기할 것이다. 반응성 PEG 시약은 mPEG2-N-하이드록시-석신이미드(mPEG2-NHS), 이작용성 PEG 프로피온알데하이드(mPEG2-ALD), 다중-아암 PEG, 말레이미드 함유 PEG(mPEG(MAL)2, mPEG2(MAL)), mPEG-NH2, mPEG-석신이미딜 프로피오네이트(mPEG-SPA), mPEG 부타노에이트 산의 석신이미드(mPEG-SBA), mPEG-티오에스테르, mPEG-이중 에스테르, mPEG-BTC, mPEG-ButyrALD, mPEG-아세트알데하이드 디에틸 아세탈(mPEG-ACET), 이종작용성 PEG(예를 들면, NH2-PEG-COOH, Boc-PEG-NHS, Fmoc-PEG-NHS, NHS-PEG-비닐설폰(NHS-PEG-VS) 또는 NHS-PEG-MAL), PEG 아크릴레이트(ACRL-PEG-NHS), PEG-인지질(예를 들면, mPEG-DSPE), 당분야에서 숙련된 자에 의해 선택된 화학반응에 의해 활성화된 글리세린 기반 PEG를 포함하는 SUNBRITE™ 계열의 다중-아암 PEG, 임의의 SUNBRITE 활성화된 PEG(카복실-PEG, p-NP-PEG, 트레실-PEG, 알데하이드 PEG, 아세탈-PEG, 아미노-PEG, 티올-PEG, 말레이미도-PEG를 포함하나 이들로 한정되지 않음), 하이드록실-PEG-아민, 아미노-PEG-COOK 하이드록실-PEG-알데하이드, 카복실산 무수물 유형-PEG, 작용기화된 PEG-인지질, 및 다른 유사한 및/또는 적합한 반응성 PEG를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛, 적어도 12개의 서브유닛, 적어도 13개의 서브유닛, 적어도 14개의 서브유닛, 적어도 15개의 서브유닛, 적어도 16개의 서브유닛, 적어도 17개의 서브유닛, 적어도 18개의 서브유닛, 적어도 19개의 서브유닛, 적어도 20개의 서브유닛, 적어도 21개의 서브유닛, 적어도 22개의 서브유닛, 적어도 23개의 서브유닛 또는 적어도 24개의 서브유닛을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, PEG 유닛은 약 72개 이하의 서브유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛, 적어도 12개의 서브유닛, 적어도 13개의 서브유닛, 적어도 14개의 서브유닛, 적어도 15개의 서브유닛, 적어도 16개의 서브유닛, 적어도 17개의 서브유닛, 적어도 18개의 서브유닛, 적어도 19개의 서브유닛, 적어도 20개의 서브유닛, 적어도 21개의 서브유닛, 적어도 22개의 서브유닛, 적어도 23개의 서브유닛 또는 적어도 24개의 서브유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛, 적어도 12개의 서브유닛, 적어도 13개의 서브유닛, 적어도 14개의 서브유닛, 적어도 15개의 서브유닛, 적어도 16개의 서브유닛, 적어도 17개의 서브유닛 또는 적어도 18개의 서브유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛 또는 적어도 12개의 서브유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛 또는 적어도 12개의 서브유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛 또는 적어도 8개의 서브유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 적어도 2개의 서브유닛, 적어도 3개의 서브유닛, 적어도 4개의 서브유닛, 적어도 5개의 서브유닛, 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛, 적어도 12개의 서브유닛, 적어도 13개의 서브유닛, 적어도 14개의 서브유닛, 적어도 15개의 서브유닛, 적어도 16개의 서브유닛, 적어도 17개의 서브유닛, 적어도 18개의 서브유닛, 적어도 19개의 서브유닛, 적어도 20개의 서브유닛, 적어도 21개의 서브유닛, 적어도 22개의 서브유닛, 적어도 23개의 서브유닛 또는 적어도 24개의 서브유닛을 각각 가진 하나 이상의 선형 PEG 쇄를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PEG 유닛은 조합된 총 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛 또는 적어도 12개의 서브유닛을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, PEG 유닛은 조합된 총 약 72개 이하의 서브유닛, 바람직하게는 조합된 총 약 36개 이하의 서브유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 조합된 총 4개 내지 72개, 4개 내지 60개, 4개 내지 48개, 4개 내지 36개, 또는 4개 내지 24개의 서브유닛, 5개 내지 72개, 5개 내지 60개, 5개 내지 48개, 5개 내지 36개, 또는 5개 내지 24개의 서브유닛, 6개 내지 72개, 6개 내지 60개, 6개 내지 48개, 6개 내지 36개, 또는 6개 내지 24개의 서브유닛, 7개 내지 72개, 7개 내지 60개, 7개 내지 48개, 7개 내지 36개, 또는 7개 내지 24개의 서브유닛, 8개 내지 72개, 8개 내지 60개, 8개 내지 48개, 8개 내지 36개, 또는 8개 내지 24개의 서브유닛, 9개 내지 72개, 9개 내지 60개, 9개 내지 48개, 9개 내지 36개, 또는 9개 내지 24개의 서브유닛, 10개 내지 72개, 10개 내지 60개, 10개 내지 48개, 10개 내지 36개, 또는 10개 내지 24개의 서브유닛, 11개 내지 72개, 11개 내지 60개, 11개 내지 48개, 11개 내지 36개, 또는 11개 내지 24개의 서브유닛, 12개 내지 72개, 12개 내지 60개, 12개 내지 48개, 12개 내지 36개, 또는 12개 내지 24개의 서브유닛, 13개 내지 72개, 13개 내지 60개, 13개 내지 48개, 13개 내지 36개, 또는 13개 내지 24개의 서브유닛, 14개 내지 72개, 14개 내지 60개, 14개 내지 48개, 14개 내지 36개, 또는 14개 내지 24개의 서브유닛, 15개 내지 72개, 15개 내지 60개, 15개 내지 48개, 15개 내지 36개, 또는 15개 내지 24개의 서브유닛, 16개 내지 72개, 16개 내지 60개, 16개 내지 48개, 16개 내지 36개, 또는 16개 내지 24개의 서브유닛, 17개 내지 72개, 17개 내지 60개, 17개 내지 48개, 17개 내지 36개, 또는 17개 내지 24개의 서브유닛, 18개 내지 72개, 18개 내지 60개, 18개 내지 48개, 18개 내지 36개, 또는 18개 내지 24개의 서브유닛, 19개 내지 72개, 19개 내지 60개, 19개 내지 48개, 19개 내지 36개, 또는 19개 내지 24개의 서브유닛, 20개 내지 72개, 20개 내지 60개, 20개 내지 48개, 20개 내지 36개, 또는 20개 내지 24개의 서브유닛, 21개 내지 72개, 21개 내지 60개, 21개 내지 48개, 21개 내지 36개, 또는 21개 내지 24개의 서브유닛, 22개 내지 72개, 22개 내지 60개, 22개 내지 48개, 22개 내지 36개, 또는 22개 내지 24개의 서브유닛, 23개 내지 72개, 23개 내지 60개, 23개 내지 48개, 23개 내지 36개, 또는 23개 또는 24개의 서브유닛, 또는 24개 내지 72개, 24개 내지 60개, 24개 내지 48개, 24개 내지 36개, 또는 24개의 서브유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 조합된 총 4개 내지 72개, 4개 내지 60개, 4개 내지 48개, 4개 내지 36개, 또는 4개 내지 24개의 서브유닛, 5개 내지 72개, 5개 내지 60개, 5개 내지 48개, 5개 내지 36개, 또는 5개 내지 24개의 서브유닛, 6개 내지 72개, 6개 내지 60개, 6개 내지 48개, 6개 내지 36개, 또는 6개 내지 24개의 서브유닛, 7개 내지 72개, 7개 내지 60개, 7개 내지 48개, 7개 내지 36개, 또는 7개 내지 24개의 서브유닛, 8개 내지 72개, 8개 내지 60개, 8개 내지 48개, 8개 내지 36개, 또는 8개 내지 24개의 서브유닛, 9개 내지 72개, 9개 내지 60개, 9개 내지 48개, 9개 내지 36개, 또는 9개 내지 24개의 서브유닛, 10개 내지 72개, 10개 내지 60개, 10개 내지 48개, 10개 내지 36개, 또는 10개 내지 24개의 서브유닛, 11개 내지 72개, 11개 내지 60개, 11개 내지 48개, 11개 내지 36개, 또는 11개 내지 24개의 서브유닛, 12개 내지 72개, 12개 내지 60개, 12개 내지 48개, 12개 내지 36개, 또는 12개 내지 24개의 서브유닛, 13개 내지 72개, 13개 내지 60개, 13개 내지 48개, 13개 내지 36개, 또는 13개 내지 24개의 서브유닛, 14개 내지 72개, 14개 내지 60개, 14개 내지 48개, 14개 내지 36개, 또는 14개 내지 24개의 서브유닛, 15개 내지 72개, 15개 내지 60개, 15개 내지 48개, 15개 내지 36개, 또는 15개 내지 24개의 서브유닛, 16개 내지 72개, 16개 내지 60개, 16개 내지 48개, 16개 내지 36개, 또는 16개 내지 24개의 서브유닛, 17개 내지 72개, 17개 내지 60개, 17개 내지 48개, 17개 내지 36개, 또는 17개 내지 24개의 서브유닛, 18개 내지 72개, 18개 내지 60개, 18개 내지 48개, 18개 내지 36개, 또는 18개 내지 24개의 서브유닛, 19개 내지 72개, 19개 내지 60개, 19개 내지 48개, 19개 내지 36개, 또는 19개 내지 24개의 서브유닛, 20개 내지 72개, 20개 내지 60개, 20개 내지 48개, 20개 내지 36개, 또는 20개 내지 24개의 서브유닛, 21개 내지 72개, 21개 내지 60개, 21개 내지 48개, 21개 내지 36개, 또는 21개 내지 24개의 서브유닛, 22개 내지 72개, 22개 내지 60개, 22개 내지 48개, 22개 내지 36개, 또는 22개 내지 24개의 서브유닛, 23개 내지 72개, 23개 내지 60개, 23개 내지 48개, 23개 내지 36개, 또는 23개 또는 24개의 서브유닛, 또는 24개 내지 72개, 24개 내지 60개, 24개 내지 48개, 24개 내지 36개, 또는 24개의 서브유닛을 가진 하나 이상의 선형 PEG 쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 적어도 2개의 서브유닛, 적어도 3개의 서브유닛, 적어도 4개의 서브유닛, 적어도 5개의 서브유닛, 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛, 적어도 12개의 서브유닛, 적어도 13개의 서브유닛, 적어도 14개의 서브유닛, 적어도 15개의 서브유닛, 적어도 16개의 서브유닛, 적어도 17개의 서브유닛, 적어도 18개의 서브유닛, 적어도 19개의 서브유닛, 적어도 20개의 서브유닛, 적어도 21개의 서브유닛, 적어도 22개의 서브유닛, 적어도 23개의 서브유닛 또는 적어도 24개의 서브유닛을 가진 유도체화된 선형 단일 PEG 쇄이다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 6개 내지 72개, 6개 내지 60개, 6개 내지 48개, 6개 내지 36개, 또는 6개 내지 24개의 서브유닛, 7개 내지 72개, 7개 내지 60개, 7개 내지 48개, 7개 내지 36개, 또는 7개 내지 24개의 서브유닛, 8개 내지 72개, 8개 내지 60개, 8개 내지 48개, 8개 내지 36개, 또는 8개 내지 24개의 서브유닛, 9개 내지 72개, 9개 내지 60개, 9개 내지 48개, 9개 내지 36개, 또는 9개 내지 24개의 서브유닛, 10개 내지 72개, 10개 내지 60개, 10개 내지 48개, 10개 내지 36개, 또는 10개 내지 24개의 서브유닛, 11개 내지 72개, 11개 내지 60개, 11개 내지 48개, 11개 내지 36개, 또는 11개 내지 24개의 서브유닛, 12개 내지 72개, 12개 내지 60개, 12개 내지 48개, 12개 내지 36개, 또는 12개 내지 24개의 서브유닛, 13개 내지 72개, 13개 내지 60개, 13개 내지 48개, 13개 내지 36개, 또는 13개 내지 24개의 서브유닛, 14개 내지 72개, 14개 내지 60개, 14개 내지 48개, 14개 내지 36개, 또는 14개 내지 24개의 서브유닛, 15개 내지 72개, 15개 내지 60개, 15개 내지 48개, 15개 내지 36개, 또는 15개 내지 24개의 서브유닛, 16개 내지 72개, 16개 내지 60개, 16개 내지 48개, 16개 내지 36개, 또는 16개 내지 24개의 서브유닛, 17개 내지 72개, 17개 내지 60개, 17개 내지 48개, 17개 내지 36개, 또는 17개 내지 24개의 서브유닛, 18개 내지 72개, 18개 내지 60개, 18개 내지 48개, 18개 내지 36개, 또는 18개 내지 24개의 서브유닛, 19개 내지 72개, 19개 내지 60개, 19개 내지 48개, 19개 내지 36개, 또는 19개 내지 24개의 서브유닛, 20개 내지 72개, 20개 내지 60개, 20개 내지 48개, 20개 내지 36개, 또는 20개 내지 24개의 서브유닛, 21개 내지 72개, 21개 내지 60개, 21개 내지 48개, 21개 내지 36개, 또는 21개 내지 24개의 서브유닛, 22개 내지 72개, 22개 내지 60개, 22개 내지 48개, 22개 내지 36개, 또는 22개 내지 24개의 서브유닛, 23개 내지 72개, 23개 내지 60개, 23개 내지 48개, 23개 내지 36개, 또는 23개 또는 24개의 서브유닛, 또는 24개 내지 72개, 24개 내지 60개, 24개 내지 48개, 24개 내지 36개, 또는 24개의 서브유닛을 가진 유도체화된 선형 단일 PEG 쇄이다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛은 2개 내지 72개, 2개 내지 60개, 2개 내지 48개, 2개 내지 36개, 또는 2개 내지 24개의 서브유닛, 2개 내지 72개, 2개 내지 60개, 2개 내지 48개, 2개 내지 36개, 또는 2개 내지 24개의 서브유닛, 3개 내지 72개, 3개 내지 60개, 3개 내지 48개, 3개 내지 36개, 또는 3개 내지 24개의 서브유닛, 4개 내지 72개, 4개 내지 60개, 4개 내지 48개, 4개 내지 36개, 또는 4개 내지 24개의 서브유닛, 5개 내지 72개, 5개 내지 60개, 5개 내지 48개, 5개 내지 36개, 또는 5개 내지 24개의 서브유닛을 가진 유도체화된 선형 단일 PEG 쇄이다.
예를 들면, 선형 PEG 유닛은 다음과 같다:
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
상기 식에서,
물결선은 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들면, MA 링커의 아미노산)에의 부착 부위를 표시하고;
Y71은 PEG 부착 유닛이고;
Y72는 PEG 캡핑 유닛이고;
Y73은 PEG 커플링 유닛(즉, 다수의 PEG 서브유닛 쇄들을 함께 커플링시키기 위한 것)이고;
d9는 2 내지 72, 바람직하게는 4 내지 72, 보다 바람직하게는 6 내지 72, 8 내지 72, 10 내지 72, 12 내지 72, 또는 6 내지 24의 정수이고;
d10은 각각 독립적으로 1 내지 72의 정수이고;
d11은 2 내지 5의 정수이다.
일부 실시양태에서, PEG 유닛에 적어도 6개, 바람직하게는 적어도 8개, 적어도 10개 또는 적어도 12개의 PEG 서브유닛이 존재한다. 일부 실시양태에서, PEG 유닛에 72개 또는 36개 이하의 PEG 서브유닛이 존재한다.
일부 실시양태에서, d9는 8 또는 약 8, 12 또는 약 12, 24 또는 약 24이다.
일부 실시양태에서, Y72는 각각 독립적으로 -C1-10 알킬, -C2-10 알킬-CO2H, -C2-10 알킬-OH, -C2-10 알킬-NH2, -C2-10 알킬-NH(C1-3 알킬) 또는 C2-10 알킬-N(C1-3 알킬)2이다.
일부 실시양태에서, Y72는 -C1-10 알킬, -C2-10 알킬-CO2H, -C2-10 알킬-OH 또는 -C2-10 알킬-NH2이다.
PEG 커플링 유닛은 PEG 유닛의 부분이고, 반복 CH2CH2O- 서브유닛의 2개 이상의 쇄들을 연결하는 작용을 하는 비-PEG 물질이다. 일부 실시양태에서, PEG 커플링 유닛 Y73은 -C2-10 알킬-C(O)-NH-, -C2-10 알킬-NH-C(O)-, -C2-10 알킬-NH-, -C2-10 알킬-C(O)-, -C2-10 알킬-O- 또는 -C2-10 알킬-S-이다.
일부 실시양태에서, Y73은 각각 독립적으로 -C1-10 알킬-C(O)-NH-, -C1-10 알킬-NH-C(O)-, -C2-10 알킬-NH-, -C2-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-S- 또는 -C1-10 알킬-NH-이다.
PEG 부착 유닛은 PEG 유닛의 부분이고, PEG 유닛을 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들면, MA 링커의 아미노산)에 연결하는 작용을 한다. 예를 들면, 아미노산은 PEG 유닛과 결합을 형성하는 작용기를 가진다. PEG 유닛을 아미노산에 부착시키는 작용기는 디설파이드 결합 또는 티오에테르 결합을 형성하는 설프하이드릴 기, 하이드라존 결합을 형성하는 알데하이드, 케톤 또는 하이드라진 기, 옥심 결합을 형성하는 하이드록실아민, 펩타이드 결합을 형성하는 카복실 또는 아미노 기, 에스테르 결합을 형성하는 카복실 또는 하이드록시 기, 설폰아미드 결합을 형성하는 설폰산, 카바메이트 결합을 형성하는 알코올, 및 설폰아미드 결합 또는 카바메이트 결합 또는 아미드 결합을 형성하는 아민을 포함한다. 따라서, PEG 유닛은 예를 들면, 디설파이드, 티오에테르, 하이드라존, 옥심, 펩타이드, 에스테르, 설폰아미드, 카바메이트 또는 아미드 결합을 통해 아미노산에 부착될 수 있다. 전형적으로, PEG 유닛을 부착시키는 반응은 적용 가능할 때 사이클로추가, 추가, 추가/제거 또는 치환 반응, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 실시양태에서, PEG 부착 유닛 Y71은 결합, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5-, -C(O)O-, -C(O)-C1-10 알킬, -C(O)-C1-10 알킬-O-, -C(O)-C1-10 알킬-CO2-, -C(O)-C1-10 알킬-NR5-, -C(O)-C1-10 알킬-S-, -C(O)-C1-10 알킬-C(O)-NR5-, -C(O)-C1-10 알킬-NR5-C(O)-, -C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-CO2-, -C1-10 알킬-NR5-, -C1-10 알킬-S-, -C1-10 알킬-C(O)-NR5-, -C1-10 알킬-NR5-C(O)-, -CH2CH2SO2-C1-10 알킬-, -CH2C(O)-C1-10 알킬-, =N-(O 또는 N)-C1-10 알킬-O-, =N-(O 또는 N)-C1-10 알킬-NR5-, =N-(O 또는 N)-C1-10 알킬-CO2-, =N-(O 또는 N)-C1-10 알킬-S-,
Figure pct00192
또는
Figure pct00193
이다.
일부 실시양태에서, Y71은 -NH-, -C(O)-, 트리아졸 기, -S- 또는 말레이미도 기, 예컨대,
Figure pct00194
이고, 이때 물결선은 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들면, MA 링커의 아미노산)에의 부착을 표시하고, 별표는 PEG 유닛 내의 부착 부위를 표시한다.
선형 PEG 유닛의 예로는 하기 PEG 유닛들이 있다:
Figure pct00195
상기 식에서,
물결선은 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들면, MA 링커의 아미노산)에의 부착 부위를 표시하고, d9는 각각 독립적으로 4 내지 24, 6 내지 24, 8 내지 24, 10 내지 24, 12 내지 24, 14 내지 24, 또는 16 내지 24의 정수이다.
일부 실시양태에서, d9는 약 8, 약 12 또는 약 24이다.
다른 실시양태에서, PEG 유닛은 약 300 달톤 내지 약 5 킬로달톤; 약 300 달톤 내지 약 4 킬로달톤; 약 300 달톤 내지 약 3 킬로달톤; 약 300 달톤 내지 약 2 킬로달톤; 또는 약 300 달톤 내지 약 1 킬로달톤이다. 일부 이러한 양태에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 또는 적어도 8개, 10개 또는 12개의 서브유닛을 가진다. 일부 실시양태에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 또는 적어도 8개, 10개 또는 12개의 서브유닛을 갖되 72개 이하의 서브유닛, 바람직하게는 36개 이하의 서브유닛을 가진다.
적합한 폴리에틸렌 글리콜은 중합체 분자의 각각의 말단에서 유리 하이드록시 기를 가질 수 있거나, 저급 알킬, 예를 들면, 메틸 기에 의해 에테르화된 1개의 하이드록시 기를 가질 수 있다. 에스테르화 가능한 카복시 기를 가진 폴리에틸렌 글리콜의 유도체도 본 개시의 실시에 적합하다. 폴리에틸렌 글리콜은 통상적으로 평균 분자량을 특징으로 하는 중합체의 혼합물로서 상표명 PEG 하에 상업적으로 입수될 수 있다. 약 300 내지 약 5000의 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하고, 약 600 내지 약 1000의 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜이 특히 바람직하다.
본원에 개시된 접합체, 스카폴드 및 방법에 적합한 친수성 기의 다른 예는 예를 들면, 각각의 내용이 전체로서 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제8,367,065호 컬럼 13; 미국 특허 제8524696호 컬럼 6; PCT 출원 공보 제WO2015/057699호 및 제WO 2014/062697호에서 확인될 수 있다.
단백질 기반 인식 분자(PBRM)
단백질 기반 인식 분자는 펩타이드 링커를 포함하는 접합체가 특정 조직, 세포 또는 세포 내의 위치로 향하게 한다. 단백질 기반 인식 분자는 배양물, 전체 유기체 또는 이들 둘 다에서 접합체를 향하게 할 수 있다. 각각의 경우, 단백질 기반 인식 분자는 그 자신이 효과적인 특이성, 친화성 및 결합력으로 결합하는 표적화된 세포(들)의 세포 표면에 존재하는 리간드를 가진다. 일부 실시양태에서, 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 간 이외의 조직에 표적화한다. 다른 실시양태에서, 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 특정 조직, 예컨대, 간, 신장, 폐 또는 췌장에 표적화한다. 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 표적 세포, 예컨대, 암 세포, 예컨대, 암 세포와 같은 세포에서 발현된 수용체, 매트릭스 조직, 또는 암과 관련된 단백질, 예컨대, 종양 항원에 표적화할 수 있다. 대안적으로, 종양 혈관구조를 포함하는 세포가 표적화될 수 있다. 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 특정 유형의 세포로 향하게 할 수 있고, 예컨대, 접합체를 쿱퍼(Kupffer) 세포와 대비되는, 간 내의 간세포에 특이적으로 표적화할 수 있다. 다른 경우, 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 망상 내피 또는 림프 시스템의 세포, 또는 전문 식세포성 세포, 예컨대, 대식세포 또는 호산구로 향하게 할 수 있다. (이러한 경우, 접합체 그 자체도 특이적 표적화에 대한 필요성을 갖지 않는 효과적인 전달 시스템일 것이다.)
다른 실시양태에서, 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 세포 내의 위치, 예컨대, 핵, 세포질 또는 엔도좀에 표적화할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질 기반 인식 분자는 수용체에의 세포 결합, 또는 핵으로의 세포질 수송 및 핵 도입, 또는 엔도좀 또는 다른 세포내 소포체로부터의 방출을 향상시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 단백질 기반 인식 분자는 항체, 단백질, 및 펩타이드 또는 펩타이드 모방물질을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 단백질 기반 인식 분자는 설프하이드릴 기를 포함하고, 단백질 기반 인식 분자는 설프하이드릴 기 및 링커-약물 모이어티의 작용기를 통해 공유결합을 형성함으로써 링커-약물 모이어티에 접합된다.
세포 표면 마커에 특이적인 Fab, Fab2, scFv 또는 낙타 항체 중쇄 단편으로부터 유래한 예시적 항체들 또는 항체는 5T4, AOC3, ALK, AXL, C242, C4.4a, CA-125, CCL11, CCR5, CD2, CD3, CD4, CD5, CD15, CA15-3, CD18, CD19, CA19-9, CDH6, CD20, CD22, CD23, CD25, CD28, CD30, CD31, CD33, CD37, CD38, CD40, CD41, CD44, CD44 v6, CD51, CD52, CD54, CD56, CD62E, CD62P, CD62L, CD70, CD74, CD79-B, CD80, CD125, CD138, CD141, CD147, CD152, CD154, CD326, CEA, CEACAM-5, 응괴 인자, CTLA-4, CXCR2, EGFR(HER1), ErbB2, ErbB3, EpCAM, EPHA2, EPHB2, EPHB4, FGFR(즉, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4), FLT3, 폴레이트 수용체, FAP, GD2, GD3, GPNMB, GCC(GUCY2C), HGF, HER2, HER3, HMI.24, ICAM, ICOS-L, IGF-1 수용체, VEGFR1, EphA2, TRPV1, CFTR, gpNMB, CA9, 크립토(Cripto), c-KIT, c-MET, ACE, APP, 아드레날린성 수용체-베타2, 클라우딘(Claudine) 3, LIV1, LY6E, 메소텔린(Mesothelin), MUC1, MUC13, NaPi2b, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, RON, ROR1, PD-L1, PD-L2, PTK7, B7-H3, B7-B4, IL-2 수용체, IL-4 수용체, IL-13 수용체, TROP-2, 프리즐레드(frizzled)-7, 인테그린(α4, αvβ3, αvβ5, αvβ6, α1β4, α4β1, α4β7, α5β1, α6β4, αIIbβ3 인테그린을 포함함), IFN-α, IFN-γ, IgE, IGF-1 수용체, IL-1, IL-12, IL-23, IL-13, IL-22, IL-4, IL-5, IL-6, 인터페론 수용체, ITGB2(CD18), LFA-1(CD11a), L-셀렉틴(CD62L), 뮤신, 미오스타틴, NCA-90, NGF, PDGFRα, 포스파티딜세린, 전립선 암종 세포, 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 광견병, RANKL, 호흡 세포융합 바이러스, 리서스(Rhesus) 인자, SLAMF7, 스핑고신-1-포스페이트, TAG-72, T 세포 수용체, 테나신(tenascin) C, TGF-1, TGF-β2, TGF-β, TNF-α, TRAIL-R1, TRAIL-R2, 종양 항원 CTAA16.88, VEGF-A, VEGFR2, 비멘틴(vimentin) 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
한 실시양태에서, 세포 표면 마커에 특이적인 Fab, Fab2, scFv 또는 낙타 항체 중쇄 단편으로부터 유래한 항체들 또는 항체는 CA-125, C242, CD3, CD19, CD22, CD25, CD30, CD31, CD33, CD37, CD40, CD44, CD51, CD54, CD56, CD62E, CD62P, CD62L, CD70, CD138, CD141, CD326, CEA, CTLA-4, EGFR(HER1), ErbB2, ErbB3, FAP, 폴레이트 수용체, IGF-1 수용체, GD3, GPNMB, HGF, HER2, VEGF-A, VEGFR2, VEGFR1, EphA2, EpCAM, 5T4, TAG-72, 테나신 C, TRPV1, CFTR, gpNMB, CA9, 크립토, ACE, APP, PDGFRα, 포스파티딜세린, 전립선 암종 세포, 아드레날린성 수용체-베타2, 클라우딘 3, 뮤신, MUC1, NaPi2b, B7H3, B7H4, C4.4a, CEACAM-5, MUC13, TROP-2, 프리즐레드-7, 메소텔린, IL-2 수용체, IL-4 수용체, IL-13 수용체 및 인테그린(αvβ3, αvβ5, αvβ6, α1β4, α4β1, α5β1, α6β4 인테그린을 포함함), 테나신 C, TRAIL-R2 및 비멘틴을 포함한다.
예시적 항체는 3F8, 아바고보맙(abagovomab), 아브식시맙(abciximab)(REOPRO), 아달리무맙(adalimumab)(HUMIRA), 아데카투무맙(adecatumumab), 아펠리모맙(afelimomab), 아푸투주맙(afutuzumab), 알라시주맙(alacizumab), ALD518, 알렘투주맙(alemtuzumab)(CAMPATH), 알투모맙(altumomab), 아마툭시맙(amatuximab), 아나투모맙(anatumomab), 안루킨주맙(anrukinzumab), 아폴리주맙(apolizumab), 아시투모맙(arcitumomab)(CEA-SCAN), 아셀리주맙(aselizumab), 아틀리주맙(atlizumab)(토실리주맙(tocilizumab), 악템라(Actemra), 로악템라(RoActemra)), 아토롤리무맙(atorolimumab), 바피네우주맙(bapineuzumab), 바실릭시맙(basiliximab)(Simulect), 바비툭시맙(bavituximab), 벡투모맙(bectumomab)(LYMPHOSCAN), 벨리무맙(belimumab)(BENLYSTA), 벤랄리주맙(benralizumab), 버틸리무맙(bertilimumab), 베실레소맙(besilesomab)(SCINITIMUN), 베바시주맙(bevacizumab)(AVASTIN), 비시로맙(biciromab)(FIBRISCINT), 비바투주맙(bivatuzumab), 블리나투모맙(blinatumomab), 브렌툭시맙(brentuximab), 브리아키누맙(briakinumab), 카나키누맙(canakinumab)(ILARIS), 칸투주맙(cantuzumab), 카프로맙(capromab), 카투막소맙(catumaxomab)(REMOVAB), CC49, 세델리주맙(cedelizumab), 서톨리주맙(certolizumab), 세툭시맙(cetuximab)(ERBITUX), 시타투주맙(citatuzumab), 식수투무맙(cixutumumab), 클레놀릭시맙(clenoliximab), 클리바투주맙(clivatuzumab), 코나투무맙(conatumumab), CR6261, 다세투주맙(dacetuzumab), 다클리주맙(daclizumab)(ZENAPAX), 다라투무맙(daratumumab), 데노수맙(denosumab)(PROLIA), 데투모맙(detumomab), 도를리모맙(dorlimomab), 도를릭시주맙(dorlixizumab), 에크로멕시맙(ecromeximab), 에쿨리주맙(eculizumab)(SOLIRIS), 에도바코맙(edobacomab), 에드레콜로맙(edrecolomab)(PANOREX), 에팔리주맙(efalizumab)(RAPTIVA), 에펀구맙(efungumab)(MYCOGRAB), 엘로투주맙(elotuzumab), 엘실리모맙(elsilimomab), 엔리모맙(enlimomab), 에피투모맙(epitumomab), 에프라투주맙(epratuzumab), 에를리주맙(erlizumab), 에르투막소맙(ertumaxomab)(REXOMUN), 에타라시주맙(etaracizumab)(ABEGRIN), 엑스비비루맙(exbivirumab), 파놀레소맙(fanolesomab)(NEUTROSPEC), 파랄리모맙(faralimomab), 파를레투주맙(farletuzumab), 펠비주맙(felvizumab), 페자키누맙(fezakinumab), 피기투무맙(figitumumab), 폰톨리주맙(fontolizumab)(HuZAF), 포라비루맙(foravirumab), 프레솔리무맙(fresolimumab), 갈릭시맙(galiximab), 간테네루맙(gantenerumab), 가빌리모맙(gavilimomab), 겜투주맙(gemtuzumab), 기렌툭시맙(girentuximab), 글렘바투무맙(glembatumumab), 골리무맙(golimumab)(SIMPONI), 고밀릭시맙(gomiliximab), 이발리주맙(ibalizumab), 이브리투모맙(ibritumomab), 이고보맙(igovomab)(INDIMACIS-125), 임시로맙(imciromab)(MYOSCINT), 인플릭시맙(infliximab)(REMICADE), 인테투무맙(intetumumab), 이놀리모맙(inolimomab), 이노투주맙(inotuzumab), 이필리무맙(ipilimumab), 이라투무맙(iratumumab), 켈릭시맙(keliximab), 라베투주맙(labetuzumab)(CEA-CIDE), 레브리키주맙(lebrikizumab), 레말레소맙(lemalesomab), 레르델리무맙(lerdelimumab), 렉사투무맙(lexatumumab), 리비비루맙(libivirumab), 린투주맙(lintuzumab), 루카투무맙(lucatumumab), 루밀릭시맙(lumiliximab), 마파투무맙(mapatumumab), 마슬리모맙(maslimomab), 마투주맙(matuzumab), 메폴리주맙(mepolizumab)(BOSATRIA), 메텔리무맙(metelimumab), 밀라투주맙(milatuzumab), 민레투모맙(minretumomab), 미투모맙(mitumomab), 모롤리무맙(morolimumab), 모타비주맙(motavizumab)(NUMAX), 무로모납(muromonab)-CD3(ORTHOCLONE OKT3), 나콜로맙(nacolomab), 냅투모맙(naptumomab), 나탈리주맙(natalizumab)(TYSABRI), 네바쿠맙(nebacumab), 네시투무맙(necitumumab), 네렐리모맙(nerelimomab), 니모투주맙(nimotuzumab)(THERACIM), 노페투모맙(nofetumomab), 오크렐리주맙(ocrelizumab), 오둘리모맙(odulimomab), 오파투무맙(ofatumumab)(ARZERRA), 올라라투맙(olaratumab), 오말리주맙(omalizumab)(XOLAIR), 온테시주맙(ontecizumab), 오포르투주맙(oportuzumab), 오레고보맙(oregovomab)(OVAREX), 오텔릭시주맙(otelixizumab), 파기박시맙(pagibaximab), 팔리비주맙(palivizumab)(SYNAGIS), 파니투무맙(panitumumab)(VECTIBIX), 파노바쿠맙(panobacumab), 파스콜리주맙(pascolizumab), 펨투모맙(pemtumomab)(THERAGYN), 퍼투주맙(pertuzumab)(OMNITARG), 펙셀리주맙(pexelizumab), 핀투모맙(pintumomab), 프릴릭시맙(priliximab), 프리투무맙(pritumumab), PRO 140, 라피비루맙(rafivirumab), 라무시루맙(ramucirumab), 라니비주맙(ranibizumab)(LUCENTIS), 락시바쿠맙(raxibacumab), 레가비루맙(regavirumab), 레슬리주맙(reslizumab), 릴로투무맙(rilotumumab), 리툭시맙(rituximab)(RITUXAN), 로바투무맙(robatumumab), 론탈리주맙(rontalizumab), 로벨리주맙(rovelizumab)(LEUKARREST), 루플리주맙(ruplizumab)(ANTOVA), 사투모맙 펜데타이드(satumomab pendetide), 세비루맙(sevirumab), 시브로투주맙(sibrotuzumab), 시팔리무맙(sifalimumab), 실툭시맙(siltuximab), 시플리주맙(siplizumab), 솔라네주맙(solanezumab), 소넵시주맙(sonepcizumab), 손투주맙(sontuzumab), 스타물루맙(stamulumab), 술레소맙(sulesomab)(LEUKOSCAN), 타카투주맙(tacatuzumab)(AFP-CIDE), 테트락세탄(tetraxetan), 타도시주맙(tadocizumab), 탈리주맙(talizumab), 타네주맙(tanezumab), 타플리투모맙 팝톡스(taplitumomab paptox), 테피바주맙(tefibazumab)(AUREXIS), 텔리모맙(telimomab), 테나투모맙(tenatumomab), 테넬릭시맙(teneliximab), 테플리주맙(teplizumab), TGN1412, 티실리무맙(ticilimumab)(트레멜리무맙(tremelimumab)), 티가투주맙(tigatuzumab), TNX-650, 토실리주맙(tocilizumab)(아틀리주맙(atlizumab), ACTEMRA), 토랄리주맙(toralizumab), 토시투모맙(tositumomab)(BEXXAR), 트라스투주맙(HERCEPTIN), 트레멜리무맙(tremelimumab), 투코투주맙(tucotuzumab), 투비루맙(tuvirumab), 우르톡사주맙(urtoxazumab), 우스테키누맙(ustekinumab)(STELERA), 바팔릭시맙(vapaliximab), 베돌리주맙(vedolizumab), 벨투주맙(veltuzumab), 베팔리모맙(vepalimomab), 비실리주맙(visilizumab)(NUVION), 볼로식시맙(volociximab)(HUMASPECT), 보투무맙(votumumab), 잘루투무맙(zalutumumab)(HuMEX-EGFr), 자놀리무맙(zanolimumab)(HuMAX-CD4), 지랄리무맙(ziralimumab) 및 졸리모맙(zolimomab)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 5T4, CA-125, CEA, CDH6, CD3, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD40, CD44, CD51, CTLA-4, CEACAM5, EpCAM, HER2, EGFR(HER1), FAP, 폴레이트 수용체, GCC(GUCY2C), HGF, 인테그린 αvβ3, 인테그린 α5β1, IGF-1 수용체, GD3, GPNMB, 뮤신, LIV1, LY6E, 메소텔린, MUC1, MUC13, PTK7, 포스파티딜세린, 전립선 암종 세포, PDGFR α, TAG-72, 테나신 C, TRAIL-R2, VEGF-A 및 VEGFR2에 대한 세포 표면 마커에 대해 유도된다. 이 실시양태에서, 항체는 아바고보맙, 아데카투무맙, 알라시주맙, 알투모맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 베바시주맙(AVASTIN), 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, 카프로맙, 세툭시맙, 시타투주맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 에드레콜로맙, 에프라투주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피기투무맙, 겜투주맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 인테투무맙, 이노투주맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 루카투무맙, 마투주맙, 미투모맙, 냅투모맙 에스타페나톡스, 네시투무맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 펨투모맙, 퍼투주맙, 프리투무맙, 리툭시맙(RITUXAN), 릴로투무맙, 로바투무맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 티실리무맙(트레멜리무맙), 티가투주맙, 트라스투주맙(HERCEPTIN), 토시투모맙, 트레멜리무맙, 투코투주맙 셀모류킨, 볼로식시맙 및 잘루투무맙이다.
특정 실시양태에서, HER2에 대한 세포 표면 마커에 대해 유도된 항체는 퍼투주맙 또는 트라스투주맙이고, EGFR(HER1)에 대한 세포 표면 마커에 대해 유도된 항체는 세툭시맙 또는 파니투무맙이고; CD20에 대한 세포 표면 마커에 대해 유도된 항체는 리툭시맙이고, VEGF-A에 대한 세포 표면 마커에 대해 유도된 항체는 베바시주맙이고, CD-22에 대한 세포 표면 마커에 대해 유도된 항체는 에프라투주맙 또는 벨투주맙이고, CEA에 대한 세포 표면 마커에 대해 유도된 항체는 라베투주맙이다.
예시적 펩타이드 또는 펩타이드 모방물질은 인테그린 표적화 펩타이드(RGD 펩타이드), LHRH 수용체 표적화 펩타이드, ErbB2(HER2) 수용체 표적화 펩타이드, 전립선 특이적 막 결합된 항원(PSMA) 표적화 펩타이드, 지단백질 수용체 LRP1 표적화, ApoE 단백질 유래의 펩타이드, ApoA 단백질 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 표적화 펩타이드, 클로로독소 유래의 펩타이드 및 봄베신(bombesin)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 펩타이드 또는 펩타이드 모방물질은 LHRH 수용체 표적화 펩타이드 및 ErbB2(HER2) 수용체 표적화 펩타이드이다.
예시적 단백질은 인슐린, 트랜스페린, 피브리노겐-감마 단편, 트롬보스폰딘, 클라우딘, 아포지단백질 E, 아피바디(Affibody) 분자, 예를 들면, ABY-025, 안키린(Ankyrin) 반복부 단백질, 안키린 유사 반복부 단백질 및 합성 펩타이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단백질-약물 접합체는 HER2에 대한 세포 표면 마커와 조합되는 광범위 세포독소, 예컨대, 퍼투주맙 또는 트라스투주맙; EGFR에 대한 세포 표면 마커와 조합되는 광범위 세포독소, 예컨대, 세툭시맙 및 파니투무맙; CEA에 대한 세포 표면 마커와 조합되는 광범위 세포독소, 예컨대, 라베투주맙; CD20에 대한 세포 표면 마커와 조합되는 광범위 세포독소, 예컨대, 리툭시맙; VEGF-A에 대한 세포 표면 마커와 조합되는 광범위 세포독소, 예컨대, 베바시주맙; 또는 CD-22에 대한 세포 표면 마커와 조합되는 광범위 세포독소, 예컨대, 에프라투주맙 또는 벨투주맙을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 개시에서 사용된 단백질-약물 접합체 또는 단백질 접합체는 2종 이상의 단백질 기반 인식 분자들의 조합물, 예를 들면, 종양 세포의 EGF 수용체(EGFR), 및 T 세포의 CD3 및 CD28에 대해 유도된 이중특이적 항체들의 조합물; Fab, Fab2, scFv 또는 낙타 항체 중쇄 단편 및 펩타이드 또는 펩타이드 모방물질로부터 유래한 항체들 또는 항체의 조합물; Fab, Fab2, scFv 또는 낙타 항체 중쇄 단편 및 단백질로부터 유래한 항체들 또는 항체의 조합물; 2종의 이중특이적 항체들, 예컨대, CD3 x CD19 플러스 CD28 x CD22 이중특이적 항체들의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 개시에서 사용된 단백질-약물 접합체 또는 단백질 접합체는 항원에 대한 항체, 예를 들면, 트라스투주맙, 세툭시맙, 리툭시맙, 베바시주맙, 에프라투주맙, 벨투주맙, 라베투주맙, B7-H4, B7-H3, CA125, CDH6, CD33, CXCR2, CEACAM5, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, GCC(GUCY2C), HER2, LIV1, LY6E, NaPi2b, c-Met, 메소텔린, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PD-L1, PTK7, c-Kit, MUC1, MUC13 및 5T4인 단백질 기반 인식 분자를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 단백질-약물 접합체 또는 단백질 접합체는 5T4에 대한 항체, 예를 들면, 인간화된 항-5T4 scFvFc 항체인 단백질 기반 인식 분자를 포함한다.
적합한 5T4 표적화 리간드 또는 면역글로불린의 예로는 상업적으로 입수될 수 있거나 특허 또는 비-특허 문헌, 예를 들면, 미국 특허 제8,044,178호, 미국 특허 제8,309,094호, 미국 특허 제7,514,546호, 유럽 특허 제1036091호(TroVax™로서 상업적으로 입수될 수 있음, Oxford Biomedica), 유럽 특허 제2368914호(A1), PCT 출원 공보 제WO 2013041687호(A1)(Amgen), 미국 특허출원 공보 제2010/0173382호 및 문헌(P. Sapra, et al., Mol. Cancer Ther. 2013, 12:38-47)에 기재되어 있는 5T4 표적화 리간드 또는 면역글로불린을 포함한다. 항-5T4 항체는 2013년 9월 13일에 출원된 미국 가출원 제61/877,439호 및 2013년 6월 17일에 출원된 미국 가출원 제61/835,858호에 개시되어 있다. 특허 문헌들 및 과학 공개문헌들 각각의 내용은 전체로서 본원에 참고로 도입된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "5T4 항원 결합 부분"은 5T4 항원에 선택적으로 결합할 수 있는 폴리펩타이드 서열을 지칭한다. 예시적 접합체에서, 5T4 항원 결합 부분은 일반적으로 항-5T4 항체로부터 조작된 단일 쇄 scFv-Fc 형태를 포함한다. 단일 쇄 가변 단편(scFv-Fc)은 링커 펩타이드와 연결되어 있고 항체의 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 영역을 포함하는 Fc 영역에도 연결되어 있는, 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역들의 융합 단백질이다(항체 부분들 끼리, 또는 항체 부분과 다른 펩타이드 서열의 임의의 이러한 조합물은 종종 본원에서 "면역융합" 분자로서 지칭된다). 이러한 scFvFc 분자 내에서, scFv 분절은 C-말단에서 링커 펩타이드에 의해 Fc 분절의 N-말단에 연결될 수 있다.
다른 특정 실시양태에서, 본 개시의 단백질-약물 접합체 또는 단백질 접합체는 Her-2 또는 NaPi2b 항체인 단백질 기반 인식 분자를 포함한다.
예를 들면, 본 개시의 접합체 또는 스카폴드에 적합한 Her-2 항체는 아미노산 서열 FTFSSYSMN(서열번호 25)을 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDRH1); 아미노산 서열 YISSSSSTIYYADSVKG(서열번호 26)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 2(CDRH2); 아미노산 서열 GGHGYFDL(서열번호 27)을 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 3(CDRH3); 아미노산 서열 RASQSVSSSYLA(서열번호 28)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDRL1); 아미노산 서열 GASSRAT(서열번호 21)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 2(CDRL2); 및 아미노산 서열 QQYHHSPLT(서열번호 29)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 포함한다(예를 들면, 2015년 12월 24일에 공개된 미국 특허출원 공보 제20150366987호(A1) 참조).
예를 들면, 본 개시의 접합체 또는 스카폴드에 적합한 NaPi2b 항체는 아미노산 서열 SASQDIGNFLN(서열번호 8)을 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDRL1); 아미노산 서열 YTSSLYS(서열번호 9)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 2(CDRL2); 아미노산 서열 QQYSKLPLT(서열번호 10)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3); 아미노산 서열 GYTFTGYNIH(서열번호 5)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDRH1); 아미노산 서열 AIYPGNGDTSYKQKFRG(서열번호 6)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 2(CDRH2); 및 아미노산 서열 GETARATFAY(서열번호 7)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 3(CDRH3)을 포함한다(예를 들면, 2017년 3월 13일에 출원된 동시계류 미국 특허출원 제15/457,574호 참조).
PBRM-약물 접합체
본 개시의 접합체는 하나 이상 존재하는 D를 포함하고, 이때 D는 치료제, 예를 들면, 약물이고, 하나 이상 존재하는 D는 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 하나 이상 존재하는 PBRM은 링커-약물 모이어티에 부착되고, 이때 하나 이상 존재하는 PBRM은 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 하나 이상 존재하는 D를 함유하는 하나 이상의 링커-약물 모이어티는 1개의 PBRM(예를 들면, 항체)에 연결된다.
한 실시양태에서, D는 a) 아우리스타틴 화합물; (b) 칼리케아미신 화합물; (c) 듀오카마이신 화합물; (d) 토포이소머라제 억제제, (e) 피롤로벤조디아제핀 화합물; (f) 빈카 화합물; (g) 단백질 합성 억제제; (h) RNA 중합효소 억제제; (i) 튜불린 결합 화합물; (j) NAMPT 억제제; 또는 이들의 유사체이다.
일부 실시양태에서, D는 (a) 아우리스타틴 화합물; (b) 칼리케아미신 화합물; (c) 듀오카마이신 화합물; (d) 캄프토테신 화합물; (e) 피롤로벤조디아제핀 화합물; (f) 빈카 화합물; 또는 이들의 유사체이다.
예를 들면, 아우리스타틴 화합물은 아우리스타틴, 돌라스타틴, 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 F, AF HPA, MMAF HPA 또는 페닐렌디아민(AFP)이다.
예를 들면, 듀오카마이신 또는 이의 유사체는 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 D, 듀오카마이신 SA, CC-1065, 아도젤레신, 비젤레신 또는 카젤레신이다.
예를 들면, 캄프토테신 화합물은 캄프토테신, CPT-11(이리노테칸), SN-38 또는 토포테칸이다.
예를 들면, 피롤로벤조디아제핀 화합물은 피롤로벤조디아제핀 단량체, 대칭피롤로벤조디아제핀 이량체 또는 비대칭 피롤로벤조디아제핀 이량체이다.
본 개시의 PBRM-약물 접합체는 약 40 kDa 이상(예를 들면, 60 kDa 이상, 80 kDa 이상, 100 kDa 이상, 120 kDa 이상, 140 kDa 이상, 160 kDa 이상, 180 kDa 이상 또는 200 kDa 이상, 또는 약 40 내지 200 kDa, 40 내지 180 kDa, 40 내지 140 kDa, 60 내지 200 kDa, 60 내지 180 kDa, 60 내지 140 kDa, 80 내지 200 kDa, 80 내지 180 kDa, 80 내지 140 kDa, 100 내지 200 kDa, 100 내지 180 kDa, 또는 100 내지 140 kDa)의 분자량을 가진 PBRM을 포함한다.
예를 들면, PBRM은 약 40 kDa 이상(예를 들면, 60 kDa 이상, 80 kDa 이상, 100 kDa 이상, 120 kDa 이상, 140 kDa 이상, 160 kDa 이상, 180 kDa 이상 또는 200 kDa 이상, 또는 약 40 내지 200 kDa, 40 내지 180 kDa, 40 내지 140 kDa, 60 내지 200 kDa, 60 내지 180 kDa, 60 내지 140 kDa, 80 내지 200 kDa, 80 내지 180 kDa, 80 내지 140 kDa, 100 내지 200 kDa, 100 내지 180 kDa, 또는 100 내지 140 kDa)의 분자량을 갖고 설프하이드릴(즉, -SH 또는 티올) 기를 가진다.
예를 들면, PHF와 PBRM 사이에 형성된 설파이드 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 10 이하이다.
예를 들면, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와 접합시키는 경우, PBRM은 40 kDa 이상(예를 들면, 60 kDa 이상, 80 kDa 이상, 100 kDa 이상, 120 kDa 이상, 140 kDa 이상, 160 kDa 이상 또는 180 kDa 이상, 또는 약 40 내지 200 kDa, 40 내지 180 kDa, 40 내지 140 kDa, 60 내지 200 kDa, 60 내지 180 kDa, 60 내지 140 kDa, 80 내지 200 kDa, 80 내지 180 kDa, 80 내지 140 kDa, 100 내지 200 kDa, 100 내지 180 kDa, 또는 100 내지 140 kDa)의 분자량을 가진다.
예를 들면, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와 접합시키는 경우, PBRM은 40 kDa 내지 200 kDa의 분자량을 가진다.
예를 들면, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와 접합시키는 경우, PBRM은 40 kDa 내지 80 kDa의 분자량을 가진다.
이 분자량 범위 내의 PBRM은 예를 들면, 항체 단편, 예를 들면, Fab를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
예를 들면, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와 접합시키는 경우, PBRM은 60 kDa 내지 120 kDa의 분자량을 가진다.
이 분자량 범위 내의 PBRM은 예를 들면, 카멜리드, Fab2, scFvFc 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
예를 들면, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와 접합시키는 경우, PBRM은 140 kDa 내지 180 kDa의 분자량을 가진다.
이 분자량 범위 내의 PBRM은 예를 들면, 전체 길이 항체, 예컨대, IgG, IgM을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에 기재된 이 표적화 리간드, 링커 및 약물 또는 프로드러그 단편은 예를 들면, 개시된 기법 및 방법에 따라 본 개시의 접합체 또는 스카폴드로 조립될 수 있다. 본 개시의 치료 및 표적화 접합체, 및 이를 제조하는 방법은 비한정적 예로써 이하에 기재되어 있다.
예를 들면, 링커-약물 모이어티와 PBRM 사이에 형성된 설파이드 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 14 이하이다.
예를 들면, 링커-약물 모이어티와 PBRM 사이의 비는 1:1보다 더 크고 14:1 이하이다.
예를 들면, 링커-약물 모이어티 사이의 비는 약 14:1, 12:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10;1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 또는 2:1이다.
예를 들면, 링커-약물 모이어티와 PBRM 사이의 비는 2:1 내지 10:1이다.
예를 들면, 링커-약물 모이어티와 PBRM 사이의 비는 약 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 또는 2:1이다.
예를 들면, 링커-약물 모이어티와 PBRM 사이의 비는 2:1 내지 4:1이다.
예를 들면, 링커-약물 모이어티와 PBRM 사이의 비는 약 4:1, 3:1 또는 2:1이다.
일부 실시양태에서, 시스테인 기반 생체접합 방법을 이용함으로써 링커-약물 모이어티를 PBRM과 접합시킨다. 예를 들면, 내용이 전체로서 본원에 참고로 도입되는 PCT 출원 공보 제WO2010100430호 및 미국 특허 제7,595,292호를 참조한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티는 항체 힌지 영역에서 시스테인을 통해 PBRM(예를 들면, 항체)과 접합된다. 이론에 의해 구속되고자 하는 것은 아니지만, 생성된 접합체는 쇄간 가교 구조의 형성을 통해 안정화된다.
따라서, 본 개시는 단백질-링커-약물 접합체를 형성하도록 PBRM의 아미노산(예를 들면, 시스테인)으로부터의 티올 기와 각각 접합될 수 있는 적어도 2개의 모이어티를 포함하는 링커-약물 모이어티에 관한 것이기도 하다.
일부 실시양태에서, PBRM의 하나 이상의 유리 티올 기는 단백질을 환원시킴으로써 생성된다. 그 다음, PBRM의 하나 이상의 유리 티올 기는 PBRM을 링커-약물 모이어티와 접합시키도록 아미노산으로부터의 티올 기와 접합될 수 있는 하나 이상의 링커-약물 모이어티와 반응한다. 한 실시양태에서, PBRM에 연결된 적어도 2개의 모이어티는 말레이미드 기이다
일부 실시양태에서, 접합을 위해 사용되는 PBRM의 유리 티올 기는 천연 단백질의 디설파이드 가교, 또는 디설파이드 가교에 의해 연결된 2개 이상의 단백질 쇄로 구성된 단백질 복합체의 디설파이드 가교로부터 유래한다. 디설파이드 가교는 쇄내 또는 쇄간 가교일 수 있다. 대안적으로, PBRM의 유리 티올 기는 쇄간 또는 쇄내 디설파이드 가교 형성에 관여하지 않는, 천연 단백질의 시스테인 또는 쌍을 이루지 않은 티올 기로부터 유래한다.
통상적인 방법을 이용하여 예를 들면, 디티오쓰레이톨, 머캡토에탄올, 트리스-카복시에틸포스핀, 데하이드로아스코르브산, 황산구리로 디설파이드 결합을 환원시킬 수 있다. 단백질은 하나 이상의 디설파이드 가교를 함유할 수 있다. 유리 티올 기를 제공하기 위한 환원은 단백질에서 하나 이상의 특정 디설파이드 가교를 환원시키도록 조절될 수 있다. 링커-약물 모이어티 상의 모이어티의 디설파이드 환원 정도 및 화학양론에 따라, 하나 이상의 링커-약물 모이어티를 단백질에 접합시킬 수 있다. 상이한 반응 조건 또는 변성제의 첨가를 이용한 부분적 환원이 가능하기 때문에, 총 수 미만의 디설파이드를 환원시키는 것을 원하는 경우 고정된 환원제를 사용할 수 있다.
예를 들면, 링커-약물 모이어티의 접합의 경우, PBRM은 40 kDa 이상(예를 들면, 60 kDa 이상, 80 kDa 이상, 100 kDa 이상, 120 kDa 이상, 140 kDa 이상, 160 kDa 이상 또는 180 kDa 이상)의 분자량을 가진다. 이 실시양태에서, 링커-약물 모이어티당 PBRM의 비는 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:9, 약 1:1 내지 약 1:8, 약 1:1 내지 약 1:7, 약 1:1 내지 약 1:6, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:2 내지 약 1:6, 약 1:2 내지 약 1:5, 약 1:2 내지 약 1:4, 또는 약 1:2 내지 약 1:3이다.
이 분자량 범위 내의 PBRM은 예를 들면, 전체 길이 항체, 예컨대, IgG, IgM을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
예를 들면, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와 접합시키는 경우, PBRM은 60 kDa 내지 120 kDa의 분자량을 가진다. 이 실시양태에서, 링커-약물 모이어티당 PBRM의 비는 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:9, 약 1:1 내지 약 1:8, 약 1:1 내지 약 1:7, 약 1:1 내지 약 1:6, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:2 내지 약 1:6, 약 1:2 내지 약 1:5, 약 1:2 내지 약 1:4, 또는 약 1:2 내지 약 1:3이다.
이 분자량 범위 내의 PBRM은 예를 들면, 항체 단편, 예를 들면, Fab2, scFcFv 및 카멜리드를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
예를 들면, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와 접합시키는 경우, PBRM은 40 kDa 내지 80 kDa의 분자량을 가진다. 이 실시양태에서, 링커-약물 모이어티당 PBRM의 비는 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:9, 약 1:1 내지 약 1:8, 약 1:1 내지 약 1:7, 약 1:1 내지 약 1:6, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:2 내지 약 1:6, 약 1:2 내지 약 1:5, 약 1:2 내지 약 1:4, 또는 약 1:2 내지 약 1:3이다.
이 분자량 범위 내의 PBRM은 예를 들면, 항체 단편, 예컨대, Fab를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 단백질 기반 인식 분자(PBRM) 및 치료제(D) 중 어느 하나 또는 둘 다와 접합시키기에 유용한 스카폴드, 예를 들면, 본원에 개시된 화학식 (II) 내지 (IX) 중 임의의 화학식의 스카폴드를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약물 운반 스카폴드(즉, PBRM에 연결되지 않음)는 각각 전형적으로 1의 다분산성 지수(PDI)를 가진다.
본원에 개시된 접합체 및 스카폴드는 광범위한 정용여과에 의해 정제될 수 있다(즉, 임의의 출발 물질의 제거). 필요한 경우, 임의의 응집된 접합체를 제거하기 위해 크기 배제 크로마토그래피에 의한 추가 정제를 수행할 수 있다. 일반적으로, 정제된 접합체는 전형적으로 SEC에 의해 측정될 때 5% 미만(예를 들면, <2% w/w)의 응집된 접합체; RP-HPLC에 의해 측정될 때 0.5% 미만(예를 들면, <0.1% w/w)의 유리(응집되지 않은) 약물; SEC에 의해 측정될 때 1% 미만의 약물 운반 펩타이드 함유 스카폴드; 및 HIC-HPLC에 의해 측정될 때 2% 미만(예를 들면, <1% w/w)의 접합되지 않은 PBRM을 함유한다.
하기 표 B 및 C는 각각 본 개시의 약물 운반 펩타이드 함유 스카폴드 및 접합체의 예를 제공한다.
[표 B]
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
[표 C]
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
일부 실시양태에서, 단백질-약물 접합체는 하기 화학식 (XXX)의 접합체이다:
Figure pct00218
상기 식에서,
RA는 각각
Figure pct00219
,
Figure pct00220
또는
Figure pct00221
이다.
다른 실시양태에서, 단백질-약물 접합체는 하기 화학식 (XXX)의 접합체이다:
Figure pct00222
상기 식에서,
RA는 각각 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
예를 들면, 단백질-약물 접합체는 화학식 (XXX)의 접합체이고, 이때 RA는 각각 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00228
예를 들면, 단백질-약물 접합체는 화학식 (XXX)의 접합체이고, 이때 RA는 각각 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00229
예를 들면, 단백질-약물 접합체는 화학식 (XXX)의 접합체이고, 이때 RA는 각각 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00230
예를 들면, 단백질-약물 접합체는 화학식 (XXX)의 접합체이고, 이때 RA는 각각 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00231
예를 들면, 단백질-약물 접합체는 화학식 (XXX)의 접합체이고, 이때 RA는 각각 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00232
예를 들면, 단백질-약물 접합체는 화학식 (XXX)의 접합체이고, 이때 RA는 각각 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00233
예를 들면, 단백질-약물 접합체는 화학식 (XXX)의 접합체이고, 이때 RA는 각각 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00234
예를 들면, 단백질-약물 접합체는 화학식 (XXX)의 접합체이고, 이때 RA는 각각 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00235
예를 들면, 단백질-약물 접합체는 화학식 (XXX)의 접합체이고, 이때 RA는 각각 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00236
일부 실시양태에서, 단백질-약물 접합체는 하기 화학식 (XXXII-1), (XXXII-2), (XXXII-3) 또는 (XXXII-4)의 접합체이다:
Figure pct00237
Figure pct00238
일부 실시양태에서, 단백질-약물 접합체는 하기 화학식 (XXXIII)의 접합체이다:
Figure pct00239
상기 식에서,
RB는 각각 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00240
일부 실시양태에서, 단백질-약물 접합체는 하기 화학식 (XXXII-1), (XXXII-2), (XXXII-3), (XXXII-4) 또는 (XXXIII)의 접합체이고, 이때 가변 -LD-D는 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
Figure pct00241
Figure pct00242
다른 실시양태에서, 단백질-약물 접합체는 하기 화학식 (XXXIV-1), (XXXIV-2), (XXXXIV-3) 또는 (XXXIV-4)의 접합체이다:
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
또는
Figure pct00246
약학 조성물
허용 가능한 담체, 예컨대, 안정화제, 완충제 등 중에 본원에 개시된 하나 이상의 접합체를 포함하는 약학 조성물도 포함된다. 안정화제, 완충제 등을 사용하거나 사용하지 않고 표준 수단으로 접합체를 대상체 내로 투여하고 도입하여, 약학 조성물을 형성할 수 있다. 투여는 국소 투여(눈 투여, 및 질 및 직장 전달을 포함하는 점막에의 투여를 포함함), 폐 투여, 예를 들면, 분사기에 의한 투여를 포함하는, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의한 폐 투여; 기관내 투여, 코내 투여, 표피 및 경피 투여, 경구 투여, 또는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입을 포함하는 비경구 투여, 또는 두개내, 예를 들면, 척추강내 또는 뇌실내 투여일 수 있다. 접합체는 주사 투여를 위한 멸균 용액 및/또는 현탁액; 주사/주입 전 재구성을 위한 동결건조된 분말; 국소 조성물; 경구 투여를 위한 정제, 캡슐제 또는 엘릭시르; 또는 직장 투여를 위한 좌약, 및 당분야에서 공지되어 있는 다른 조성물로서 제제화되고 사용될 수 있다.
약학 조성물 또는 제제는 세포, 또는 인간을 비롯한 대상체 내로의 투여, 예를 들면, 전신 투여에 적합한 형태의 조성물 또는 제제를 지칭한다. 적합한 형태는 부분적으로 용도 또는 도입 경로, 예를 들면, 경구, 흡입, 경피, 또는 주사/주입에 의해 좌우된다. 이러한 형태는 조성물 또는 제제가 표적 세포(즉, 약물이 전달되기를 원하는 세포)에 도달하는 것을 방해해서는 안 된다. 예를 들면, 혈류 내로 주사된 약학 조성물은 가용성을 가져야 한다. 다른 인자는 당분야에서 공지되어 있고, 고려사항, 예컨대, 독성, 및 조성물 또는 제제가 그의 효과를 발휘하는 것을 방해하는 형태를 포함한다.
"전신 투여"는 혈류 내로의 접합체의 생체내 전신 흡수 또는 축적에 이은 전신 전체에 걸친 분포를 의미한다. 전신 흡수를 유발하는 투여 경로는 정맥내, 피하, 복강내, 흡입, 경구, 폐내 및 근육내를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 이들 투여 경로들 각각은 접합체를 접근 가능한 병든 조직에 노출시킨다. 순환계 내로의 활성 물질의 도입 속도는 분자량 또는 크기의 함수인 것으로 밝혀졌다. 본 개시의 접합체의 사용은 PBRM의 특이성을 통해 특정 세포, 예컨대, 암 세포로의 약물 전달을 국한시킬 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 제제"는 접합체의 원하는 활성에 가장 적합한 물리적 위치에서의 접합체의 효과적인 분포를 가능하게 하는 조성물 또는 제제를 의미한다. 한 실시양태에서, 효과적인 전달은 망상내피 시스템에 의한 제거, 또는 감소된 효능 또는 독성을 초래할 수 있는 표적 이탈 결합의 생성 전에 일어난다. 접합체와 함께 제제화하기에 적합한 물질의 비한정적 예로는 CNS 내로의 활성 물질의 도입을 향상시킬 수 있는 P-당단백질 억제제(예컨대, Pluronic P85); 뇌내 이식 후 지속 방출 전달을 위한 생체분해성 중합체, 예컨대, 폴리(DL-락타이드-코글리콜라이드); 및 혈액 뇌 장벽을 가로질러 활성 물질을 전달할 수 있고 신경 흡수 기작을 변경시킬 수 있는 적재된 나노입자, 예컨대, 폴리부틸시아노아크릴레이트로 만들어진 나노입자가 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 중에 약학적 유효량의 원하는 접합체를 포함하는, 저장 또는 투여를 위해 제조된 약학 조성물도 본원에 포함된다. 치료 용도를 위한 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제는 약학 분야에서 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 완충제, 보존제, 벌킹제, 분산제, 안정화제, 안료가 제공될 수 있다. 추가로, 항산화제 및 현탁제가 사용될 수 있다. 적합한 담체, 희석제 및/또는 부형제의 예로는 (1) 약 1 mg/㎖ 내지 25 mg/㎖의 인간 혈청 알부민을 함유하는 둘베코의 인산염 완충 식염수(pH 약 6.5), (2) 0.9% 식염수(0.9% w/v NaCl), 및 (3) 5%(w/v) 덱스트로스가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 유효량"은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나, 완화시키거나 예방하거나, 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 약제의 양을 지칭한다. 효과는 당분야에서 공지되어 있는 임의의 어세이 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체를 위한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제들의 조합물에 의해 좌우될 것이다. 소정의 상황에 대한 약학적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 통상의 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 질환 또는 상태는 유전자 침묵을 통해 치료될 수 있다.
임의의 접합체의 경우, 약학적 유효량은 예를 들면, 신생물성 세포의 세포 배양 어세이, 또는 동물 모델, 통상적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지 모델에서 먼저 추정될 수 있다. 동물 모델은 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데에도 사용될 수 있다. 그 다음, 이러한 정보는 인간에서 투여에 유용한 용량 및 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성, 예를 들면, ED50(집단의 50%에서 치료 효과적인 용량) 및 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량)은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이것은 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학 조성물이 바람직하다. 용량은 사용되는 제형, 환자의 민감성 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
예를 들면, Cell Titer Glo를 이용하여 여러 세포주들에서 종양 성장을 억제하는 약물 또는 이의 유도체, 약물-접합체 또는 PBRM-약물 접합체의 능력을 평가할 수 있다. SoftMax Pro 소프트웨어를 이용하여 용량 반응 곡선을 생성할 수 있고, 4-파라미터 곡선 피팅으로부터 IC50 값을 측정할 수 있다. 사용된 세포주는 PBRM의 표적인 세포주, 및 시험 접합체에 함유된 PBRM의 표적이 아닌 대조군 세포주를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 접합체는 통상적인 카테터화 기법 또는 주입의 이용을 포함하는 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제제화된다. 주사용 제제는 유닛 제형, 예를 들면, 보존제가 첨가된 앰플 또는 다회 용량 용기로 제공될 수 있다. 접합체는 멸균 매질로 비경구 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 따라 접합체는 비히클에 현탁될 수 있거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 보조제, 예컨대, 국소 마취제, 보존제 및 완충제가 비히클에 용해될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 경피, 피하, 혈관내(예를 들면, 정맥내), 근육내, 또는 기관내 주사 또는 주입 기법 등을 포함한다. 추가로, 접합체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 제제가 제공된다. 하나 이상의 접합체가 하나 이상의 무독성 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제, 및 원하는 경우 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다.
멸균 주사 가능한 제제는 무독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클들 및 용매들 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대, 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
본원에 기재된 접합체 및 조성물은 적절한 형태로, 바람직하게는 비경구, 보다 바람직하게는 정맥내로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 접합체 또는 조성물은 수성 또는 비수성 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수 있다. 프로필렌 글리콜, 식물성 오일 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트가 용매 또는 비히클로서 사용될 수 있다. 조성물은 보조제, 에멀전화제 또는 분산제를 함유할 수도 있다.
체중 킬로그램당 대략 약 0.001 mg 내지 약 140 mg의 용량 수준이 상기 표시된 상태의 치료에 유용하다(일당 대상체당 약 0.05 mg 내지 약 7 g). 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 용량은 대상체의 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 용량은 대상체의 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 용량은 대상체의 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 용량은 대상체의 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 용량은 대상체의 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 용량은 대상체의 체중 kg당 약 1 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 용량은 대상체의 체중 kg당 약 1 mg 내지 약 10 mg이다. 단일 제형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 접합체의 양은 치료되는 숙주 및 구체적인 투여 방식에 따라 달라진다. 유닛 제형은 일반적으로 약 0.001 mg 내지 약 100 mg; 약 0.01 mg 내지 약 75 mg; 또는 약 0.01 mg 내지 약 50 mg; 또는 약 0.01 mg 내지 약 25 mg의 접합체를 함유할 수 있다.
정맥내 투여의 경우, 용량 수준은 이전 단락에 기재된 범위, 또는 동물의 체중 kg당 약 0.01 내지 약 200 mg의 접합체를 포함할 수 있다. 한 양태에서, 조성물은 동물의 체중 kg당 약 1 내지 약 100 mg의 접합체를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 투여되는 양은 체중 kg당 약 0.1 내지 약 25 mg의 화합물의 범위 내에 있을 것이다.
일부 실시양태에서, 접합체는 다음과 같이 투여될 수 있다. 접합체는 약 5일 동안 매일 정맥내 볼루스 또는 약 5일 동안 연속 주입으로서 약 5일 동안 매일 제공될 수 있다.
대안적으로, 접합체는 6주 이상 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 또 다른 대안으로서, 접합체는 2주 또는 3주마다 1회 투여될 수 있다. 볼루스 용량은 약 5 내지 약 10 ㎖의 인간 혈청 알부민이 첨가될 수 있는 약 50 내지 약 400 ㎖의 생리 식염수로 제공된다. 연속 주입은 약 25 내지 약 50 ㎖의 인간 혈청 알부민이 첨가될 수 있는 약 250 내지 약 500 ㎖의 생리 식염수로 24시간마다 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료한 지 약 1주 내지 약 4주 후, 환자는 제2 치료 과정을 제공받을 수 있다. 투여 경로, 부형제, 희석제, 용량 및 시간에 대한 구체적인 임상 프로토콜은 임상 상황이 보장할 때 숙련된 당업자에 의해 결정될 수 있다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량은 또 다른 규칙적인 일정으로, 즉 매일, 매주, 매달 또는 매년 제공될 수 있거나, 투여 일, 주, 월 등을 달리함으로써 불규칙적인 일정으로 제공될 수 있다. 대안적으로, 투여되는 치료 유효량은 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 제1 용량을 위한 치료 유효량은 하나 이상의 후속 용량을 위한 치료 유효량보다 더 높다. 또 다른 실시양태에서, 제1 용량을 위한 치료 유효량은 하나 이상의 후속 용량을 위한 치료 유효량보다 더 낮다. 약 2시간마다, 약 6시간마다, 약 8시간마다, 약 12시간마다, 약 24시간마다, 약 36시간마다, 약 48시간마다, 약 72시간마다, 약 매주, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 매월, 및 약 2개월마다를 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 기간에 걸쳐 동등한 용량을 투여할 수 있다. 완료된 치료 과정에 상응하는 용량의 수 및 빈도는 관련 규제 기관의 권고 및 건강 관리 의사의 판단에 따라 결정될 것이다. 본원에 기재된 치료 유효량은 소정의 치료 기간 동안 투여된 총량을 지칭하고; 즉, 본원에 기재된 하나 초과의 상이한 접합체가 투여되는 경우, 치료 유효량은 투여되는 총량에 상응한다. 특정 대상체를 위한 특정 용량 수준은 특정 접합체의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도, 다른 활성 물질과의 조합, 및 치료받는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인들에 의해 좌우된다는 것이 이해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 접합체의 치료 유효량은 일반적으로 치료 목적을 달성하기 위해 요구된 양을 의미한다. 상기 인지된 바와 같이, 이것은 일부 경우 표적의 작용을 방해하는, 항체와 그의 표적 항원 사이의 결합 상호작용일 수 있다. 나아가 투여될 것이 요구된 양은 그의 특이적 항원에 대한 항체의 결합 친화성에 의해 좌우될 것이고, 투여된 항체가 이를 투여 받은 대상체의 자유 부피로부터 고갈되는 속도에 의해서도 좌우될 것이다. 본원에 개시된 접합체의 치료 유효 투약을 위한 통상의 범위는 비한정적 예로써 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중, 또는 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 150 mg/kg 체중일 수 있다. 통상의 투약 빈도는 예를 들면, 매일 2회 내지 매월 1회(예를 들면, 매일 1회; 매주 1회; 2주마다 1회; 3주마다 또는 매달 1회)일 수 있다. 예를 들면, 본원에 개시된 접합체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg(예를 들면, 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.67 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg)으로 (예를 들면, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 매월 1회 용량으로서) 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 개시된 접합체는 암을 치료하기 위해 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg(예를 들면, 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.67 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg)으로 (예를 들면, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 매월 1회 용량으로서) 투여될 수 있다.
비인간 동물에게 투여하기 위해, 접합체는 동물 사료 또는 식수에 첨가될 수도 있다. 동물이 그의 정규식과 함께 치료적으로 적절한 양의 접합체를 섭취하도록 동물 사료 및 식수를 제제화하는 것이 편리할 수 있다. 사료 또는 식수에 첨가하기 위한 프리믹스로서 접합체를 제공하는 것도 편리할 수 있다.
접합체는 전체 치료 효과를 증가시키기 위해 다른 치료 화합물과 함께 대상체에게 투여될 수도 있다. 적응증을 치료하기 위한 다수의 화합물들의 사용은 부작용의 존재를 감소시키면서 유리한 효과를 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 접합체는 화학요법제, 예컨대, 미국 특허 제7,303,749호에 개시된 화학요법제와 함께 사용된다. 다른 실시양태에서, 화학요법제는 레트로졸, 옥살리플라틴, 도세탁셀, 5-FU, 라파티닙, 카페시타빈, 류코보린, 에를로티닙, 퍼투주맙, 베바시주맙 및 겜시타빈을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본 개시는 하나 이상의 화학요법제를 포함하는, 본 개시의 접합체들 및/또는 조성물들 중 하나 이상의 접합체 및/또는 조성물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학 키트도 제공한다. 이러한 키트는 예를 들면, 다른 화합물 및/또는 조성물, 화합물 및/또는 조성물을 투여하기 위한 디바이스(들), 및 약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 관청에 의해 지정된 형태로 작성된 설명서도 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 일회 용량으로서 포장될 수 있거나, 연속 또는 주기적 불연속 투여를 위해 포장될 수 있다. 연속 투여의 경우, 팩키지 또는 키트는 각각의 용량 유닛(예를 들면, 전술되어 있거나 약물 전달에서 사용되는 용액 또는 다른 유닛) 중의 접합체, 및 임의적으로 소정의 기간 동안 또는 처방된 바와 같이 용량을 매일, 매주 또는 매월 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 조성물 또는 조성물의 성분의 농도, 또는 조성물 내의 접합체 또는 물질의 상대적 비를 시간의 경과에 따라 변경시키는 것이 요구되는 경우, 팩키지 또는 키트는 요구된 가변성을 제공하는 일련의 용량 유닛들을 함유할 수 있다.
주기적 경구 사용을 위해 약제를 분배하는 다수의 팩키지들 또는 키트들이 당분야에서 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 팩키지는 각각의 기간에 대한 표시자를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 팩키지는 표지된 블리스터 팩키지, 다이알 분배기 팩키지 또는 병이다. 키트의 포장 수단은 그 자체가 투여에 맞도록 설계될 수 있고, 예컨대, 제제는 주사기, 피펫, 점안제 또는 다른 이러한 장치로부터 신체의 영향 받은 영역에 적용될 수 있거나, 대상체 내로 주사될 수 있거나, 심지어 적용되고 키트의 다른 성분과 혼합될 수 있다.
사용 방법
치료 방법
일부 바람직한 실시양태에서, 본 개시의 단백질-약물 접합체는 동물(바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 남성, 여성, 유아, 소아 및 성인을 포함하는 인간)의 치료 방법에서 사용된다. 한 실시양태에서, 본 개시의 접합체는 본 개시의 생체분해성 생체적합성 접합체를 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 개시의 접합체는 가용성 선형 중합체, 공중합체, 접합체, 콜로이드, 입자, 겔, 고체 물품, 섬유, 필름 등의 형태로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 생체분해성 생체적합성 접합체는 저-침습 수술 절차 등을 위한 조절 약물 방출 제제의 시스템에서 약물 담체 및 약물 담체 성분으로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 주사 가능한 약학 제제, 이식 가능한 약학 제제 등일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 효율적인 양의 본 개시의 적어도 하나의 접합체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고; 이때 상기 접합체는 생체분해 시 하나 이상의 치료제를 방출한다.
또 다른 실시양태에서, 접합체는 환자를 치료하고/하거나, 예를 들면, 암을 포함하는, 선택된 세포 집단의 생장을 조절하기 위해 시험관내에서, 생체내에서 및/또는 생체외에서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 접합체로 치료할 수 있는 암의 구체적인 유형은 (1) 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 에윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 대장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 비강암, 인후암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신장 세포 암종, 간종양 담도 암종, 융모암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 자궁암, 정소암, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 방광 암종, 폐암, 상피 암종, 신경교종, 교모세포종, 다형성 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교모세포종, 수막종, 피부암, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 고형 종양; (2) 급성 림프모세포성 백혈병 "ALL", 급성 림프모세포성 B 세포 백혈병, 급성 림프모세포성 T 세포 백혈병, 급성 골수모세포성 백혈병 "AML", 급성 전골수세포성 백혈병 "APL", 급성 단핵모세포성 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거대핵모세포성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수세포성 백혈병 "CML", 만성 림프구성 백혈병 "CLL", 모발 세포 백혈병, 다발성 골수종, 급성 백혈병 및 만성 백혈병, 예를 들면, 림프모세포성 골수성 백혈병 및 림프구성 골수세포성 백혈병을 포함하나 이들로 한정되지 않는 혈액 유래의 암; 및 (3) 림프종, 예컨대, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄 질환 및 진성 다혈구증을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 접합체는 환자를 치료하고/하거나, 항문암, 성상세포종, 백혈병, 림프종, 두경부암, 간암, 정소암, 자궁경부암, 육종, 혈관종, 식도암, 안암, 후두암, 입암, 중피종, 피부암, 골수종, 구강암, 직장암, 인후암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암 또는 위암을 가진 환자에서 선택된 세포 집단의 생장을 조절하기 위해 시험관내에서, 생체내에서 및/또는 생체외에서 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 위암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 췌장암 및 난소암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 접합체는 일부 병리학적 상태 또는 장애, 예를 들면, 암을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 발생 위험을 감소시키고/시키거나 발병을 지연시키기 위해 시험관내에서, 생체내에서 및/또는 생체외에서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 개시의 접합체는 항문암, 성성세포종, 백혈병, 림프종, 두경부암, 간암, 정소암, 자궁경부암, 육종, 혈관종, 식도암, 안암, 후두암, 입암, 중피종, 피부암, 흑색종, 구강암, 직장암, 인후암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 결장암, 췌장암, 신장암 및 위암으로 구성된 군으로부터 선택된 암의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 진행을 지연시키거나 다른 방식으로 완화시키는 데 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 접합체는 자가면역 질환, 예컨대, 전신 루푸스, 류마티스성 관절염, 건선 및 다발성 경화증; 이식편 거부, 예컨대, 신장 이식 거부, 간 이식 거부, 폐 이식 거부, 심장 이식 거부 및 골수 이식 거부; 이식편 대 숙주 질환; 바이러스 감염, 예컨대, CMV 감염, HIV 감염 및 AIDS; 및 기생충 감염, 예컨대, 편모충증, 아메바증, 주혈흡충증 등을 치료하기 위해 시험관내에서, 생체내에서 및/또는 생체외에서 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 접합체는 예컨대, 세포의 비정상적인 생장(예를 들면, 암)을 특징으로 하는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 유용한 약물의 제조를 위해 사용될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 치료제는 특정 표적 세포, 조직 또는 장기에 국소 전달된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 방법을 실시하는 데 있어서, 접합체는 진단 표지를 추가로 포함하거나 진단 표지와 함께 존재한다. 일부 예시적 실시양태에서, 진단 표지는 감마 신티그래피 및 PET를 위한 방사성약물 또는 방사성 동위원소, 자기 공명 영상화(MRI)를 위한 조영제, 컴퓨터 단층촬영을 위한 조영제, X-선 영상화 방법을 위한 조영제, 초음파 진단 방법을 위한 물질, 중성자 활성화를 위한 물질, X-선, 초음파, 전파 및 마이크로파를 반사할 수 있거나, 산란시킬 수 있거나 영향을 미칠 수 있는 모이어티, 및 형광단으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 예시적 실시양태에서, 접합체는 생체내에서도 모니터링된다.
진단 표지의 예로는 감마 신티그래피 및 PET를 위한 진단 방사성약물 또는 방사성 동위원소, 자기 공명 영상화(MRI)를 위한 조영제(예를 들면, 상자성 원자 및 초상자성 나노결정), 컴퓨터 단층촬영을 위한 조영제, X-선 영상화 방법을 위한 조영제, 초음파 진단 방법을 위한 물질, 중성자 활성화를 위한 물질, X-선, 초음파, 전파 및 마이크로파를 반사할 수 있거나, 산란시킬 수 있거나 영향을 미칠 수 있는 모이어티, 다양한 광학 절차들에서의 형광단 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 진단 방사성약물은 □-방사 방사성핵종, 예를 들면, 인듐-111, 테크네튬-99m 및 요오드-131 등을 포함한다. MRI(지가 공명 영상화)를 위한 조영제는 자성 화합물, 예를 들면, 상자성 이온, 철, 망간, 가돌리늄, 란탄족원소, 유기 상자성 모이어티, 및 초상자성 화합물, 강자성 화합물 및 반강자성 화합물, 예를 들면, 산화철 콜로이드, 아철산염 콜로이드 등을 포함한다. 컴퓨터 단층촬영 및 다른 X-선 기반 영상화 방법을 위한 조영제는 X-선을 흡수하는 화합물, 예를 들면, 요오드, 바륨 등을 포함한다. 초음파 기반 방법을 위한 조영제는 초음파를 흡수할 수 있고 반사할 수 있고 산란시킬 수 있는 화합물, 예를 들면, 에멀전, 결정, 기포 등을 포함한다. 다른 예로는 중성자 활성화에 유용한 물질, 예컨대, 보론 및 가돌리늄이 있다. 추가로, X-선, 초음파, 전파, 마이크로파 및 진단 절차에서 유용한 다른 선을 반사할 수 있거나, 굴절시킬 수 있거나, 산란시킬 수 있거나 다른 방식으로 영향을 미칠 수 있는 표지가 사용될 수 있다. 형광 표지는 사진영상화를 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 변형제는 상자성 이온 또는 기를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 적어도 하나의 본 개시의 접합체의 수성 제제를 제조하는 단계 및 상기 제제를 대상체에게 비경구 주사하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 적어도 하나의 본 개시의 접합체를 포함하는 임플란트를 제조하는 단계, 및 상기 임플란트를 대상체에 이식하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 예시적 실시양태에서, 임플란트는 생체분해성 겔 매트릭스이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 동물을 치료하는 방법으로서, 전술된 방법에 따라 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 동물에서 면역 반응을 이끌어내는 방법으로서, 전술된 방법에 따라 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 동물에서 질환을 진단하는 방법으로서, 전술된 방법에 따라 검출 가능한 분자를 포함하는 접합체를 투여하는 단계; 및 검출 가능한 분자를 검출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 예시적 실시양태에서, 검출 가능한 분자를 검출하는 단계는 비-침습적으로 수행된다. 일부 예시적 실시양태에서, 검출 가능한 분자를 검출하는 단계는 적합한 영상화 장치를 이용함으로써 수행된다.
한 실시양태에서, 동물을 치료하는 방법은 종양 또는 성장물이 제거된 수술 상처를 위한 충전재로서 본 개시의 생체분해성 생체적합성 접합체를 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 생체분해성 생체적합성 접합체 충전재는 회복 동안 종양 부위를 대체할 것이고 상처가 치유될 때 분해되고 사라질 것이다.
일부 실시양태에서, 접합체는 생체내 모니터링을 위한 진단 표지와 함께 존재한다.
상기 접합체는 동물의 치료적, 예방적 및 분석적(진단) 처리를 위해 사용될 수 있다. 접합체는 일반적으로 비경구 투여를 위한 것이나, 일부 경우 다른 경로에 의해 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 가용성 또는 콜로이드 접합체는 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 가용성 또는 콜로이드 접합체는 국소(예를 들면, 피하, 근육내) 주사를 통해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 고체 접합체(예를 들면, 입자, 임플란트, 약물 전달 시스템)는 이식 또는 주사를 통해 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 검출 가능한 표지를 포함하는 접합체는 동물 체내에서의 표지 분포의 패턴 및 동력학을 연구하기 위해 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 접합체들 중 어느 하나 이상의 접합체는 본원에 기재된 방법들 중 임의의 방법을 실시하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 접합체의 약학 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩 또는 분배기 내에 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 치료되는 특정 적응증에 필요한 하나 초과의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 불리하게 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 가진 하나 초과의 활성 화합물을 함유할 수도 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 그의 기능을 향상시키는 물질, 예를 들면, 세포독성제, 사이토카인, 화학요법제 또는 생장 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 분자들은 적합하게는 의도된 목적에 효과적인 양으로 함께 존재한다.
한 실시양태에서, 활성 화합물(예를 들면, 본 개시의 접합체 또는 약물)은 병리학적 상태 또는 장애, 예컨대, 다양한 형태의 암, 자가면역 장애 및 염증성 질환을 치료하는 데 유용한 조합 요법으로 투여된다, 즉 다른 물질, 예를 들면, 치료제와 조합되어 투여된다. 이 문맥에서 용어 "조합"은 물질들이 실질적으로 동시에 동시적으로 또는 순차적으로 제공된다는 것을 의미한다. 순차적으로 제공되는 경우, 제2 화합물의 투여의 시작 시, 2종의 화합물들 중 제1 화합물은 바람직하게는 치료 부위에서 여전히 유효 농도로 검출될 수 있다.
예를 들면, 조합 요법은 접합체를 형성하는 데 사용된 항체와 동일한 항체 또는 상이한 항체일 수 있는 하나 이상의 추가 항체와 함께 공제제화되고/되거나 공투여되는, 본원에 개시된 하나 이상의 접합체를 포함할 수 있다.
예를 들면, 조합 요법은 하나 이상의 치료제 및/또는 보조제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 소분자 억제제, 또 다른 항체 기반 요법, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 기반 요법, 핵산 기반 요법 및/또는 다른 생물제제이다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 세포독성제, 화학요법제, 생장 억제제, 혈관신생 억제제, PARP(폴리(ADP)-리보스 중합효소) 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 항마이크로튜불 물질, 토포이소머라제 억제제, 세포독성 항생제, 임의의 다른 핵산 손상제 또는 면역 체크포인트 억제제이다. 한 실시양태에서, 암의 치료에 사용되는 치료제는 백금 화합물(예를 들면, 시스플라틴 또는 카보플라틴); 탁산(예를 들면, 파클리탁셀 또는 도세탁셀); 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 이리노테칸 또는 토포테칸); 안쓰라사이클린(예를 들면, 독소루비신(ADRIAMYCIN®) 또는 리포좀 독소루비신(DOXIL®)); 항대사물질(예를 들면, 겜시타빈, 페메트렉세드); 사이클로포스프아미드; 비노렐빈(NAVELBINE®); 헥사메틸멜라민; 이포스프아미드; 에토포사이드; 혈관신생 억제제(예를 들면, 베바시주맙(Avastin®)), 탈리도마이드, TNP-470, 혈소판 인자 4, 인터페론 또는 엔도스타틴); PARP 억제제(예를 들면, 올라파립(Lynparza™)); 면역 체크포인트 억제제, 예를 들면, PD-1 또는 PD-L을 표적화하는 단일클론 항체(펨브롤리주맙(Pembrolizumab)(Keytruda®), 아테졸리주맙(atezolizumab)(MPDL3280A) 또는 니볼루맙(Nivolumab)(Opdivo®)), 또는 CTLA-4를 표적화하는 단일클론 항체(이필리무맙(Yervoy®)), 키나제 억제제(예를 들면, 소라페닙 또는 에를로티닙), 프로테아좀 억제제(예를 들면, 보르테조밉 또는 카필조밉), 면역 조절제(예를 들면, 레날리도마이드 또는 IL-2), 방사선 물질, ALK 억제제(예를 들면, 크리조티닙(crizotinib)(Xalkori), 세리티닙(ceritinib)(Zykadia), 알렉티닙(alectinib)(Alecensa), 달란터셉트(dalantercept)(ACE-041), 브리가티닙(brigatinib)(AP26113), 엔트렉티닙(entrectinib)(NMS-E628), PF-06463922 TSR-011, CEP-37440 및 X-396), 및/또는 이들의 바이오시밀러(biosimilar) 및/또는 이들의 조합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다른 적합한 물질은 당분야에서 숙련된 자에 의해 표준 치료로서 간주되는 물질 및/또는 당분야에서 숙련된 자에게 잘 공지되어 있는 화학요법제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4에 대한 단일클론 항체이다. 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4에 대한 인간 또는 인간화된 항체이다. 한 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항원 제시 세포에서 발현된 CD80(B7-1) 및/또는 CD86(B7-2)에의 CTLA-4의 결합을 차단한다. CTLA-4에 대한 예시적 항체는 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Meyers Squibb)의 항-CTLA-4 항체 이필리무맙(Yervoy®, MDX-010, BMS-734016 및 MDX-101로서도 공지되어 있음); 밀리포어(Millipore)로부터의 항-CTLA-4 항체, 클론 9H10; 화이자(Pfizer)의 트레멜리무맙(tremelimumab)(CP-675,206, 티실리무맙(ticilimumab)); 및 아브캄(Abcam)으로부터의 항-CTLA-4 항체 클론 BNI3을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 (본원에 참고로 도입되는) 하기 특허 공개문헌들 중 임의의 특허 공개문헌에 개시된 항-CTLA-4 항체이다: PCT 출원 공보 제WO 2001014424호 및 제WO 2004035607호; 미국 특허출원 공보 제2005/0201994호; 유럽 특허 제1212422호(B1); 및 PCT 출원 공보 제WO2003086459호, 제WO2012120125호, 제WO2000037504호, 제WO2009100140호, 제W0200609649호, 제WO2005092380호, 제WO2007123737호, 제WO2006029219호, 제WO20100979597호, 제W0200612168호 및 제WO1997020574호. 추가 CTLA-4 항체는 (본원에 참고로 도입되는) 미국 특허 제5,811,097호, 제5,855,887호, 제6,051,227호 및 제6,984,720호; PCT 출원 공보 제WO 01/14424호 및 제WO 00/37504호; 및 미국 특허출원 공보 제2002/0039581호 및 제2002/086014호; 및/또는 미국 특허 제5,977,318호, 제6,682,736호, 제7,109,003호 및 제7,132,281호에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 예를 들면, (본원에 참고로 도입되는) PCT 출원 공보 제WO 98/42752호; 미국 특허 제6,682,736호 및 제6,207,156호; 문헌(Hurwitz et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(17): 10067-10071 (1998)); 문헌(Camacho et al, J. Clin. Oncol., 22(145): Abstract No. 2505 (2004))(항체 CP-675206); 및 문헌(Mokyr et al, Cancer Res., 58:5301-5304 (1998))에 개시된 항체이다.
일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 PCT 출원 공보 제WO1996040915호에 개시된 CTLA-4 리간드이다.
일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 CTLA-4 발현의 핵산 억제제이다. 예를 들면, 항-CTLA-4 RNAi 분자는 (본원에 참고로 도입되는) PCT 출원 공보 제WO 1999/032619호 및 제WO 2001/029058호(Mello and Fire); 미국 특허출원 공보 제2003/0051263호, 제2003/0055020호, 제2003/0056235호, 제2004/265839호, 제2005/0100913호, 제2006/0024798호, 제2008/0050342호, 제2008/0081373호, 제2008/0248576호 및 제2008/055443호; 및/또는 미국 특허 제6,506,559호, 제7,282,564호, 제7,538,095호 및 제7,560,438호에 기재된 분자의 형태를 취할 수 있다. 일부 경우, 항-CTLA-4 RNAi 분자는 (본원에 참고로 도입되는) 유럽 특허 제1309726호(Tuschl)에 기재된 이중 가닥 RNAi 분자의 형태를 취한다. 일부 경우, 항-CTLA-4 RNAi 분자는 (본원에 참고로 도입되는) 미국 특허 제7,056,704호 및 제7,078,196호(Tuschl)에 기재된 이중 가닥 RNAi 분자의 형태를 취한다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 PCT 출원 공보 제WO2004081021호에 기재된 앱타머이다.
추가로, 본 개시의 항-CTLA-4 RNAi 분자는 (본원에 참고로 도입되는) 미국 특허 제5,898,031호, 제6,107,094호, 제7,432,249호 및 제7,432,250호(Crooke), 및 유럽 특허출원 제0928290호에 기재된 RNA 분자의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1에 대한 단일클론 항체이다. 다른 또는 추가 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1에 대한 인간 또는 인간화된 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 하나 이상의 면역 체크포인트 단백질, 예컨대, PD-L1의 발현 또는 활성을 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1과 PL-L1 사이의 상호작용을 감소시킨다. 예시적 면역 체크포인트 억제제는 항체(예를 들면, 항-PD-L1 항체), RNAi 분자(예를 들면, 항-PD-L1 RNAi), 안티센스 분자(예를 들면, 항-PD-L1 안티센스 RNA), 우성 음성 단백질(예를 들면, 우성 음성 PD-L1 단백질) 및 소분자 억제제를 포함한다. 항체는 단일클론 항체, 인간화된 항체, 탈면역화된 항체 및 Ig 융합 단백질을 포함한다. 예시적 항-PD-L1 항체는 클론 EH12를 포함한다. PD-L1에 대한 예시적 항체는 하기 항체들을 포함한다: 제넨테크(Genentech)의 MPDL3280A(RG7446); 바이오엑셀(BioXcell)로부터의 항-마우스 PD-L1 항체 클론 10F.9G2(카탈로그 #BE0101); 브리스톨 마이어스 스퀴브로부터의 항-PD-L1 단일클론 항체 MDX-1105(BMS-936559) 및 BMS-935559; MSB0010718C; 마우스 항-PD-L1 클론 29E.2A3; 및 아스트라제네카(AstraZeneca)의 MEDI4736. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 (본원에 참고로 도입되는) 하기 특허 공개문헌들 중 임의의 특허 공개문헌에 개시된 항-PD-L1 항체이다: PCT 출원 공보 제WO2013079174호; 중국 특허 제CN101104640호; PCT 출원 공보 제WO2010036959호, 제WO2013056716호, 제WO2007005874호, 제WO2010089411호, 제WO2010077634호, 제WO2004004771호, 제WO2006133396호 및 제W0201309906호; 미국 특허출원 공보 제20140294898호; PCT 출원 공보 제WO2013181634호 또는 제WO2012145493호.
일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 PD-L1 발현의 핵산 억제제이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 (본원에 참고로 도입되는) 하기 특허 공개문헌들 중 한 특허 공개문헌에 개시되어 있다: PCT 출원 공보 제WO2011127180호 또는 제WO2011000841호. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 라파마이신이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L2의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L2에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L2에 대한 단일클론 항체이다. 다른 또는 추가 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L2에 대한 인간 또는 인간화된 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 하나 이상의 면역 체크포인트 단백질, 예컨대, PD-L2의 발현 또는 활성을 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1과 PD-L2 사이의 상호작용을 감소시킨다. 예시적 면역 체크포인트 억제제는 항체(예를 들면, 항-PD-L2 항체), RNAi 분자(예를 들면, 항-PD-L2 RNAi), 안티센스 분자(예를 들면, 항-PD-L2 안티센스 RNA), 우성 음성 단백질(예를 들면, 우성 음성 PD-L2 단백질) 및 소분자 억제제를 포함한다. 항체는 단일클론 항체, 인간화된 항체, 탈면역화된 항체 및 Ig 융합 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-L2 억제제는 글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline)의 AMP-224(Amplimmune)이다. 일부 실시양태에서, PD-L2 억제제는 rHIgM12B7이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1에 대한 단일클론 항체이다. 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1에 대한 인간 또는 인간화된 항체이다. 예를 들면, 미국 특허 제7,029,674호 및 제6,808,710호; 또는 미국 특허출원 공보 제20050250106호 및 제20050159351호에 개시된 PD-1 생물학적 활성의 억제제(또는 이의 리간드)가 본원에서 제공된 조합물에서 사용될 수 있다. PD-1에 대한 예시적 항체는 하기 항체들을 포함한다: 바이오엑셀로부터의 항-마우스 PD-1 항체 클론 J43(카탈로그 #BE0033-2); 바이오엑셀로부터의 항-마우스 PD-1 항체 클론 RMP1-14(카탈로그 #BE0146); 마우스 항-PD-1 항체 클론 EH12; 머크(Merck)의 MK-3475 항-마우스 PD-1 항체(Keytruda®, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, h409A11); 및 ANB011로서 공지되어 있는 아냅티스바이오(AnaptysBio)의 항-PD-1 항체; 항체 MDX-1106(ONO-4538); 브리스톨 마이어스 스퀴브의 인간 IgG4 단일클론 항체 니볼루맙(Opdivo®, BMS-936558, MDX1106); 아스트라제네카의 AMP-514 및 AMP-224; 및 피딜리주맙(Pidilizumab)(CT-011 또는 hBAT-1), 큐어테크 리미티드(CureTech Ltd).
추가 예시적 항-PD-1 항체는 본원에 명백히 참고로 각각 도입되는 문헌(Goldberg et al, Blood 1 10(1): 186-192 (2007)), 문헌(Thompson et al, Clin. Cancer Res. 13(6): 1757-1761 (2007)) 및 국제 출원 제PCT/JP2006/309606호(공보 제WO 2006/121168호(A1))(Korman et al.)에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 (본원에 참고로 도입되는) 하기 특허 공개문헌들 중 임의의 특허 공개문헌에 개시된 항-PD-1 항체이다: PCT 출원 공보 제W0014557호, 제WO2011110604호 및 제WO2008156712호; 미국 특허출원 공보 제2012023752호; PCT 출원 공보 제WO2011110621호, 제WO2004072286호, 제WO2004056875호, 제WO20100036959호, 제WO2010029434호, 제W0201213548호, 제WO2002078731호, 제WO2012145493호, 제WO2010089411호, 제WO2001014557호, 제WO2013022091호, 제WO2013019906호 및 제WO2003011911호; 미국 특허출원 공보 제20140294898호; 및 PCT 출원 공보 제WO2010001617호.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 (본원에 참고로 도입되는) PCT 출원 공보 제W0200914335호에 개시된 PD-1 결합 단백질이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 (본원에 참고로 도입되는) PCT 출원 공보 제WO2013132317호에 개시된 PD-1의 펩타이드 모방물질 억제제이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 항-마우스 PD-1 mAb: 클론 J43, 바이오엑셀(뉴햄프셔주 웨스트 레바논 소재)이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-L1 단백질, PD-L2 단백질 또는 단편, 및 일부 악성종양들의 치료를 위한 임상 연구에서 시험된 항체 MDX-1106(ONO-4538)이다(Brahmer et al., J Clin Oncol. 2010 28(19): 3167-75, Epub 2010 Jun. 1). 숙련된 자는 상기 논의된 바와 같이 PD-1과 PD-L1/PD-L2 사이의 상호작용의 공지된 도메인을 기반으로 다른 차단 항체를 용이하게 확인하고 제조할 수 있다. 예를 들면, PD-1 또는 PD-L1/PD-L2의 IgV 영역(또는 이 영역의 부분)에 상응하는 펩타이드는 당분야에서 잘 공지되어 있는 방법을 이용하여 차단 항체를 개발하는 데 있어서 항원으로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 IDO1의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 IDO1에 대한 소분자이다. IDO1에 대한 예시적 소분자는 인사이트(Incyte)의 INCB024360, NSC-721782(1-메틸-D-트립토판으로서도 공지되어 있음) 및 브리스톨 마이어스 스퀴브의 F001287을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG3(CD223)의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG3에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG3에 대한 단일클론 항체이다. 다른 또는 추가 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG3에 대한 인간 또는 인간화된 항체이다. 추가 실시양태에서, LAG3에 대한 항체는 LAG3과 주조직적합성 복합체(MHC) 클래스 II 분자의 상호작용을 차단한다. LAG3에 대한 예시적 항체는 이바이오사이언스(eBioscience)로부터의 항-Lag-3 항체 클론 eBioC9B7W(C9B7W); 라이프스판 바이오사이언시스(LifeSpan Biosciences)로부터의 항-Lag3 항체 LS-B2237; 임뮤텝(Immutep)으로부터의 IMP321(ImmuFact); 항-Lag3 항체 BMS-986016; 및 LAG-3 키메라 항체 A9H12를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 (본원에 참고로 도입되는) 하기 특허 공개문헌들 중 임의의 특허 공개문헌에 개시된 항-LAG3 항체이다: PCT 출원 공보 제WO2010019570호; 제WO2008132601호; 또는 제WO2004078928호.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM3에 대한 항체(HAVCR2로서도 공지되어 있음)이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM3에 대한 단일클론 항체이다. 다른 또는 추가 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM3에 대한 인간 또는 인간화된 항체이다. 추가 실시양태에서, TIM3에 대한 항체는 TIM3과 갈렉틴(galectin)-9(Gal9)의 상호작용을 차단한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 (본원에 참고로 도입되는) 하기 특허 공개문헌들 중 임의의 특허 공개문헌에 개시된 항-TIM3 항체이다: PCT 출원 공보 제WO2013006490호; 제W0201155607호; 제WO2011159877호; 또는 제W0200117057호. 또 다른 실시양태에서, TIM3 억제제는 PCT 출원 공보 제WO2009052623호에 개시된 TIM3 억제제이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 B7-H3에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 MGA271이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 MR에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 리릴루맙(Lirilumab)(IPH2101)이다. 일부 실시양태에서, MR에 대한 항체는 KIR과 HLA의 상호작용을 차단한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD137(4-1BB 또는 TNFRSF9로서도 공지되어 있음)에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 우렐루맙(urelumab)(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), PF-05082566(항-4-1BB, PF-2566, Pfizer) 또는 XmAb-5592(Xencor)이다. 한 실시양태에서, 항-CD137 항체는 미국 특허출원 공보 제2005/0095244호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제7,288,638호에 개시된 항체(예컨대, 20H4.9-IgG4[1007 또는 BMS-663513] 또는 20H4.9-IgG1[BMS-663031]); 발행된 미국 특허 제6,887,673호에 개시된 항체[4E9 또는 BMS-554271]; 발행된 미국 특허 제7,214,493호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제6,303,121호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제6,569,997호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제6,905,685호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제6,355,476호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제6,362,325호에 개시된 항체[1D8 또는 BMS-469492; 3H3 또는 BMS-469497; 또는 3E1]; 발행된 미국 특허 제6,974,863호에 개시된 항체(예컨대, 53A2); 또는 발행된 미국 특허 제6,210,669호에 개시된 항체(예컨대, 1D8, 3B8 또는 3E1)이다. 추가 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PCT 출원 공보 제WO 2014036412호에 개시된 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, CD137에 대한 항체는 CD137과 CD137L의 상호작용을 차단한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PS에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 바비툭시맙이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD52에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 알렘투주맙이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD30에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 브렌툭시맙 베도틴이다. 또 다른 실시양태에서, CD30에 대한 항체는 CD30과 CD30L의 상호작용을 차단한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD33에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 겜투주맙 오조가미신이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD20에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이브리투모맙 티욱세탄이다. 또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 오파투무맙이다. 또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 리툭시맙이다. 또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 토시투모맙이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD27(TNFRSF7로서도 공지되어 있음)에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CDX-1127(Celldex Therapeutics)이다. 또 다른 실시양태에서, CD27에 대한 항체는 CD27과 CD70의 상호작용을 차단한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 OX40(TNFRSF4 또는 CD134로서도 공지되어 있음)에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-OX40 마우스 IgG이다. 또 다른 실시양태에서, 0X40에 대한 항체는 OX40과 OX40L의 상호작용을 차단한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체(GITR)에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TRX518(GITR, Inc.)이다. 또 다른 실시양태에서, GITR에 대한 항체는 GITR과 GITRL의 상호작용을 차단한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 유도성 T 세포 보조자극제(CD278로서도 공지되어 있는 ICOS)에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 MEDI570(MedImmune, LLC) 또는 AMG557(Amgen)이다. 또 다른 실시양태에서, ICOS에 대한 항체는 ICOS와 ICOSL 및/또는 B7-H2의 상호작용을 차단한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 BTLA(CD272), CD160, 2B4, LAIR1, TIGHT, LIGHT, DR3, CD226, CD2 또는 SLAM에 대한 억제제이다. 본원의 임의의 곳에 기재된 바와 같이, 면역 체크포인트 억제제는 하나 이상의 결합 단백질, 면역 체크포인트 분자에 결합하는 항체(또는 이의 단편 또는 변이체), 면역 체크포인트 분자의 발현을 하향조절하는 핵산, 또는 면역 체크포인트 분자에 결합하는 임의의 다른 분자(즉, 유기 소분자, 펩타이드 모방물질, 앱타머 등)일 수 있다. 일부 경우, BTLA(CD272)의 억제제는 HVEM이다. 일부 경우, CD160의 억제제는 HVEM이다. 일부 경우, 2B4의 억제제는 CD48이다. 일부 경우, LAIR1의 억제제는 콜라겐이다. 일부 경우, TIGHT의 억제제는 CD112, CD113 또는 CD155이다. 일부 경우, CD28의 억제제는 CD80 또는 CD86이다. 일부 경우, LIGHT의 억제제는 HVEM이다. 일부 경우, DR3의 억제제는 TL1A이다. 일부 경우, CD226의 억제제는 CD155 또는 CD112이다. 일부 경우, CD2의 억제제는 CD48 또는 CD58이다. 일부 경우, SLAM의 억제제는 자가 억제성을 갖고, SLAM의 억제제는 SLAM이다.
특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4(CD152로서도 공지되어 있는 세포독성 T 림프구 항원 4), PD-L1(CD274로서도 공지되어 있는 프로그래밍된 세포 사멸 1 리간드 1), PDL2(프로그래밍된 세포 사멸 단백질 2), PD-1(CD279로서도 공지되어 있는 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1), B-7 패밀리 리간드(B7-H1, B7-H3, B7-H4), BTLA(CD272로서도 공지되어 있는 B 및 T 림프구 약화제), HVEM, TIM3(T 세포 막 단백질 3), GAL9, LAG-3(림프구 활성화 유전자-3; CD223), VISTA, KIR(킬러 면역글로불린 수용체), 2B4(CD244로서도 공지되어 있음), CD160, CGEN-15049, CHK1(체크포인트 키나제 1), CHK2(체크포인트 키나제 2), A2aR(아데노신 A2a 수용체), CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD226, CD276, DR3, GITR, HAVCR2, HVEM, IDO1(인돌아민 2,3-디옥시게나제 1), IDO2(인돌아민 2,3-디옥시게나제 2), ICOS(유도성 T 세포 보조자극제), LAIR1, LIGHT(TNFSF14로서도 공지되어 있음, TNF 패밀리 구성원), MARCO(콜라겐성 구조를 가진 대식세포 수용체), OX40(종양 괴사 인자 수용체 패밀리, 구성원 4, TNFRSF4, 및 CD134로서도 공지되어 있음) 및 이의 리간드 OX40L(CD252), SLAM, TIGHT, VTCN1 또는 이들의 조합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는 체크포인트 단백질을 억제한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PDl, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD226, CD276, DR3, GITR, HAVCR2, HVEM, IDO1, IDO2, ICOS(유도성 T 세포 보조자극제), LAIR1, LIGHT, MARCO(콜라겐성 구조를 가진 대식세포 수용체), OX-40, SLAM, TIGHT, VTCN1 또는 이들의 조합물을 포함하는 체크포인트 단백질의 리간드와 상호작용한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDL1, PD1 또는 이들의 조합물을 포함하는 체크포인트 단백질을 억제한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 및 PD1, 또는 이들의 조합물을 포함하는 체크포인트 단백질을 억제한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙(MK-3475), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(CT-011), AMP-224, MDX-1105, 두르발루맙(MEDI4736), MPDL3280A, BMS-936559, IPH2101, TSR-042, TSR-022, 이필리무맙, 리릴루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 트레멜리무맙 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙(BMS-936558), 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 트레멜리무맙, 두르발루맙, 아벨루맙 또는 이들의 조합물이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙이다.
명세서 전체에 걸쳐, 화합물, 스카폴드 및 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포괄하거나 포함하는 것으로서 기재되어 있는 경우, 조성물이 언급된 성분들로 본질적으로 구성되기도 하거나 언급된 성분들로 구성되기도 한다는 것이 예상된다. 유사하게, 방법 또는 과정이 특정 과정 단계를 갖거나, 포괄하거나 포함하는 것으로서 기재되어 있는 경우, 과정은 언급된 프로세싱 단계들로 본질적으로 구성되기도 하거나 언급된 프로세싱 단계들로 구성되기도 한다. 추가로, 본 발명이 작동 가능한 상태로 유지되는 한, 단계의 순서 또는 일부 작업을 수행하는 순서는 중요하지 않다는 것을 이해해야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계들 또는 작업들을 동시적으로 수행할 수 있다.
본원에 달리 표시되어 있거나 문맥상 달리 명확히 모순되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 방법들은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 달리 명시적으로 청구되어 있지 않은 한, 본원에서 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적 용어(예를 들면, "예컨대")의 사용은 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것일 뿐이고 청구범위에 대한 한정으로서 해석되어서는 안 된다. 본 명세서에서 어느 용어도 임의의 청구되지 않은 요소가 청구된 것에 필수적이라는 것을 표시하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
합성 방법
임의의 이용 가능한 기법을 이용하여 접합체 또는 이의 조성물, 및 이를 제조하는 데 유용한 중간체 및 성분(예를 들면, 스카폴드)을 제조할 수 있다. 예를 들면, 반합성 방법 및 전체 합성 방법을 이용할 수 있다.
본원에 개시된 접합체 또는 스카폴드를 제조하는 일반적인 방법은 하기 반응식 1 및 2에 예시되어 있다. 보다 구체적인 합성 방법은 실시예에 기재되어 있다. 달리 특정되어 있지 않은 한, 이 반응식들에서 가변 기(예를 들면, MP, MA, L3, WD, WM, LD 및 LP' 등)는 본원에 기재된 정의와 동일한 정의를 가진다.
반응식 1
Figure pct00247
반응식 2
Figure pct00248
본 개시의 합성 과정은 매우 다양한 작용기들을 용인할 수 있으므로; 다양한 치환된 출발 물질들을 사용할 수 있다. 일부 경우 화합물을 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그로 더 전환시키는 것이 바람직할 수 있을지라도, 상기 과정은 일반적으로 전체 과정의 말기에 또는 말기 근처에서 원하는 최종 화합물을 제공한다.
본 개시의 접합체를 위해 사용되는 약물 화합물은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있거나 본원의 교시에 비추어 볼 때 숙련된 당업자에게 자명할 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써 상업적으로 입수될 수 있는 출발 물질, 문헌에서 공지되어 있는 화합물 또는 용이하게 제조된 중간체를 사용하는 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조, 및 작용기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 당분야의 표준 교재로부터 수득될 수 있다. 어느 한 공급원 또는 여러 공급원들로 한정되지 않지만, 고전 교재, 예컨대, 본원에 참고로 도입되는 문헌(Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001) 및 문헌(Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999), 및 당업자에게 공지되어 있는 인정된 유기 합성 참고 교재가 유용하다. 합성 방법의 하기 설명은 본 개시의 화합물의 일반적인 제조 절차를 예시하되 한정하지 않도록 디자인되어 있다.
본 개시의 접합체 및 이에 포함된 약물 화합물은 당분야에서 숙련된 자에게 익숙한 다양한 방법들에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 본원에 기재된 각각의 화학식을 가진 본 개시의 접합체 또는 화합물은 상업적으로 입수될 수 있는 출발 물질, 또는 문헌 절차를 이용함으로써 제조될 수 있는 출발 물질로부터 하기 절차에 따라 제조될 수 있다. 이 절차는 본 개시의 대표적인 접합체의 제조를 보여준다.
상기 방법에 의해 디자인되고/되거나, 선택되고/되거나 최적화된 접합체가 일단 생성되면, 상기 접합체가 생물학적 활성을 갖는지를 확인하기 위해 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 다양한 어세이들을 이용하여 상기 접합체를 특징규명할 수 있다. 예를 들면, 상기 접합체가 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지를 확인하기 위해 이하에 기재된 어세이들을 포함하나 이들로 한정되지 않는 통상적인 어세이로 상기 접합체를 특징규명할 수 있다.
나아가, 이러한 어세이를 이용한 분석을 가속화하기 위해 고속대량 스크리닝을 이용할 수 있다. 결과적으로, 당분야에서 공지되어 있는 기법을 이용하여, 본원에 기재된 접합체 분자를 활성에 대해 신속히 스크리닝할 수 있다. 고속대량 스크리닝을 수행하는 일반적인 방법은 예를 들면, 문헌(Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker) 및 미국 특허 제5,763,263호에 기재되어 있다. 고속대량 어세이는 이하에 기재된 어세이 기법들을 포함하나 이들로 한정되지 않는 하나 이상의 상이한 어세이 기법을 이용할 수 있다.
본원에서 인용된 모든 공개문헌들 및 특허 문헌들은 각각의 이러한 공개문헌 또는 문헌이 본원에 참고로 도입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되어 있는 것처럼 본원에 참고로 도입된다. 공개문헌 및 특허 문헌의 인용은 임의의 공개문헌 또는 특허 문헌이 적절한 선행기술임을 인정하기 위한 것이 아니고, 이 문헌의 내용 또는 날짜에 대한 임의의 인정을 구성하지도 않는다. 본 발명이 작성된 설명으로써 기재되어 있지만, 당분야에서 숙련된 자는 본 발명이 다양한 실시양태들로 실시될 수 있고 상기 설명 및 하기 실시예가 하기 청구범위를 예시하기 위한 것이고 한정하기 위한 것이 아니라는 것을 인식할 것이다.
실시예
하기 실시예들은 링커, 약물 분자 및 항체 또는 항체 단편, 및 이를 제조하는 방법을 예시한다. 이들은 한정하기 위한 것이 아니고, 당분야에서 숙련된 자는 다른 시약 또는 방법이 이용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
약어
하기 약어는 하기 반응식 및 합성 실시예에서 사용된다. 유기 합성 분야에서 숙련된 자에 의해 용이하게 이해되는 추가 표준 약어도 합성 반응식 및 실시예에서 사용될 수 있기 때문에, 이 목록이 본원에서 사용된 약어의 모든 포괄적 목록이라는 것을 의미하는 것은 아니다.
약어:
ACN 아세토니트릴
Alloc 알릴옥시카보닐
AcOH 아세트산
BOC tert-부틸옥시카보닐
CDI 비스(1H-이미다졸-1-일)메탄온
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP N,N-디메틸피리딘-4-아민
DMF 디메틸포름아미드
EDC.HCl 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
NHS 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온(즉, N-하이드록시-석신이미드)
TEAA 트리에틸암모늄 아세테이트
TCEP 트리스[2-카복시에틸]포스핀
THF 테트라하이드로푸란
MI 말레이미드 또는 말레이미도
PDI 다분산성 지수
RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
SEC 크기 배제 크로마토그래피
WCX 약이온 교환 크로마토그래피
일반적인 정보
8,8-비스((2-카복시에톡시)메틸)-3,6-디옥소-1-페닐-2,10-디옥사-4,7-디아자도데칸-12-카복실산은 이노베이션 케미칼스 엘엘씨(eNovation Chemicals LLC)(뉴저지주 브리지워터 소재)로부터 구입되었다.
2,5-디옥소피롤리딘-1-일-3-(2-(2-(3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)에톡시)에톡시)프로파노에이트는 콴타바이오디자인 리미티드(QuantaBiodesign Ltd)로부터 구입되었다.
Boc-Glu(OtBu)-OH, 디-tert-부틸 디카보네이트, (S)-벤질 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시프로파노에이트, 3-메톡시-3-옥소프로판-1-암모늄 클로라이드, Boc-Asp(OAll)-OH는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입되었다.
2-(2-(2-(2-아미노아세트아미도)아세트아미도)아세트아미도)아세트산은 바켐 아메리카스 인코포레이티드(Bachem Americas Inc.)(캘리포니아주 토런스 소재)로부터 구입되었다.
H2N-PEG12-OMe는 콴타 바이오디자인 리미티드로부터 구입되었다.
H2N-PEG8-OMe는 켐펩 인코포레이티드(ChemPep Inc.)(플로리다주 웰링톤 소재)로부터 구입되었다.
H2N-PEG6-OMe는 브로드팜(BroadPharm)(캘리포니아주 샌 디에고 소재)으로부터 구입되었다.
글루카민은 티씨아이 아메리카(TCI America)로부터 구입되었다.
tert-부틸 (2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)카바메이트는 A1 바이오켐 랩스(BioChem Labs)(노쓰 캐롤라이나주 윌밍톤 소재)로부터 구입되었다.
XMT-1535는 2017년 3월 13일에 출원된 동시계류 미국 특허출원 제15/457,574호에 개시되어 있다.
종양 성장 억제(%TGI)는 처리군과 대조군 사이의 중간 종양 부피(MTV)의 퍼센트 차이로서 정의되었다.
치료 효능은 연구 동안 관찰된 종양 크기의 퇴행 반응의 발생률과 규모로부터 측정되었다. 치료는 동물에서 종양의 부분적 퇴행(PR) 또는 완전한 퇴행(CR)을 야기할 수 있다. PR 반응에서, 종양 부피는 연구의 과정 동안 3회 연속 측정 시 그의 1일째 날 부피의 50% 이하이고, 이들 3회 측정 중 1회 이상의 측정 시 13.5 mm3 이상이었다. CR 반응에서, 종양 부피는 연구의 과정 동안 3회 연속 측정 시 13.5 mm3 미만이었다. 연구를 종결할 때 CR 반응을 가진 동물은 종양 부재 생존자(TFS)로서 추가로 분류되었다. 동물을 퇴행 반응에 대해 모니터링하였다.
페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 5 ㎛ 110 Å, 250 x 10 mm, 5 마이크론, 반제조 컬럼 상에서 HPLC 정제를 수행하였다.
가능할 때마다, 크로마토그래피로 접합체의 약물 함량을 정량적으로 측정하였다.
단백질-중합체-약물 접합체의 단백질 함량을 280 nm에서 분광학적으로 측정하였거나 ELISA로 측정하였다.
항체-중합체-약물 접합체, 약물 운반 중합체성 스카폴드 또는 항체 운반 중합체 스카폴드는 광범위한 정용여과에 의해 정제될 수 있다(즉, 잔류 미반응 약물, 항체 또는 중합체성 출발 물질의 제거). 필요한 경우, 임의의 응집된 항체-중합체-약물 접합체를 제거하기 위해 크기 배제 크로마토그래피에 의한 추가 정제를 수행할 수 있다. 일반적으로, 정제된 항체-중합체-약물 접합체는 전형적으로 SEC에 의해 측정될 때 5% 미만(예를 들면, 2%(w/w) 미만)의 응집된 항체-중합체-약물 접합체; RP-HPLC 또는 LC-MS/MS에 의해 측정될 때 0.5%(w/w) 미만(예를 들면, 0.1%(w/w) 미만)의 유리(비접합된) 약물; SEC 및/또는 RP-HPLC에 의해 측정될 때 1%(w/w) 미만의 유리 중합체-약물 접합체; 및 HIC-HPLC 및/또는 WCX HPLC에 의해 측정될 때 2%(w/w) 미만(예를 들면, 1%(w/w) 미만)의 비접합된 항체 또는 항체 단편을 함유한다. 문헌에 기재된 절차를 이용하여 환원된 또는 부분적으로 환원된 항체를 제조하였다(예를 들면, 문헌(Francisco et al., Blood 102 (4): 1458-1465 (2003)) 참조). 총 약물(접합된 약물 및 비접합된 약물) 농도를 RP-HPLC로 측정하였거나, CE-SDS에 의해 측정된 DAR로부터 역계산하였다.
RP-HPLC 또는 CE-SDS를 이용하여, PBRM-중합체-약물 접합체에서 시스테인 생체접합 부위의 특이성 및 분포를 특징규명하였다. 결과는 PBRM의 중쇄(H) 및 경쇄(L) 상에서의 약물-중합체 접합체의 위치 분포를 제공하였다.
생물학적 샘플에서 유리 약물의 농도를 측정하기 위해, 산성화된 샘플을 아세토니트릴로 처리하였다. 유리 약물을 추출하였고, 아세토니트릴 상청액을 분석하였다. 접합된 AF-HPA의 농도를 측정하기 위해, 샘플에 대해 철저한 염기성 가수분해를 수행한 후, 항-IgG1 항체 자성 비드를 사용한 면역포획을 수행하였다. 방출된 AF-HPA 및 AF를 함유하는 아세토니트릴 상청액을 RP-HPLC로 분석하였다. 분해 후 유일무이한 펩타이드를 사용하여 총 항체를 측정하였다.
C-4 컬럼, 아세토니트릴 구배 및 UV 검출을 이용하여 RP-HPLC로 유리 AF 및 AF-HPA의 분석을 수행하였다. 피크 면적을 적분하고 AF 및 AF-HPA 표준물과 비교하였다. 방법은 혈장 및 조직 균질화물 중의 AF-HPA 및 AF의 경우 정량적이고 0.1 ng/㎖ 내지 150 ng/㎖의 농도 범위에 걸쳐 선형이다. 1 ng/㎖ 내지 5000 ng/㎖의 동역학적 범위를 이용하여 동일한 조건 하에서 NaOH에 의한 가수분해 후 방출된 총 약물(AF-HPA)을 측정하였다. 총 항체 표준물은 0.1 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖이다.
실시예 1: 단량체성 PEG8 스카폴드(7)의 합성
Figure pct00249
파트 A:
탄산칼륨(2.245 g, 16.25 mmol)을 실온에서 디옥산/물(2:1, 120 ㎖)에 용해시킨 후, 2-(2-(2-(2-아미노아세트아미도)아세트아미도)아세트아미도)아세트산(화합물 1, 2 g, 8.12 mmol)을 한 번에 첨가하였고, 시약들이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 그 다음, 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(3.55 g, 16.25 mmol)를 적가하였고, 반응 혼합물을 25시간 동안 실온에서 교반하였고, 이 시점에서 LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 표시하였다. 미정제 혼합물을 1 M HCl으로 약 pH 7까지 중화시킨 후, 구연산(0.9 당량)으로 pH 2까지 조절한 다음, 회전 증발로 농축하였고 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(2.57 g, 91% 수율)를 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06-8.20 ppm (m, 2H, 2NH), 8.01 (bs, 1H, NH), 6.98 (bs, 1H, NH), 3.73 (s, 6H, 3CH2), 3.5-3.6 (d, 2H, CH2), 1.37 (s, 9H, t-Bu). ESI MS: C13H22N4O7 [M+H]+ 347.16, 실측치 347.1.
파트 B:
CDI(0.659 g, 4.06 mmol)를 0℃에서 THF(5 ㎖) 중의 (S)-벤질 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시프로파노에이트(1 g, 3.39 mmol)에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 이 시점에서 LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 표시하였다. 그 다음, DMF(3 ㎖) 중의 3-메톡시-3-옥소프로판-1-암모늄 클로라이드(1.182 g, 8.47 mmol) 및 DIEA(1.774 ㎖, 10.16 mmol)를 첨가하였고 실온에서 3.5시간 동안 교반을 계속하였고, 이 시점에서 LC-MS는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 미정제 혼합물을 농축하고 중화시키고 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 정제하여 Boc-Ser(O-β-Ala-OMe)-O벤질(1.085 g, 75% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.3-5.42 (bs, 1H, NH), 5.1-5.28 (m, 3H, OCH2-Ar), 4.5-4.6 (bs, 1H, CHN), 4.25-4.38 (dd, 2H, CH2O), 3.71 (s, 3H, OMe), 3.35-3.50 (m, CH2N), 2.53 (t, 2H, CH2CO), 1.45 (s, 9H, t-Bu). ESI MS: C20H28N2O8 [M+Na]+ 447.17; 실측치 447.1.
Boc-Ser(β-Ala-OMe)-O벤질(1.085 g, 2.56 mmol)을, 1시간 동안 0℃에서 TFA(1.1 ㎖)를 함유하는 DCM(3.3 ㎖)에 용해시킨 후, LC-MS가 반응이 완료되었음을 표시할 때까지 30분 동안 실온에서 교반하였다. 벤질 2-아미노-3-(((3-메톡시-3-옥소프로필)카바모일)옥시)프로파노에이트의 TFA 염을 회전 증발로 농축하였다.
화합물 2(805 mg, 2.324 mmol)를 DMF(17 ㎖)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰고, NHS(401 mg, 3.49 mmol)를 첨가한 후 DMF(6 ㎖) 중의 EDC(668 mg, 3.49 mmol)를 첨가하였다. 별도로, 벤질 2-아미노-3-(((3-메톡시-3-옥소프로필)카바모일)옥시)프로파노에이트(829 mg, 2.56 mmol)의 TFA 염을 DMF(10 ㎖)에 용해시키고 10분 동안 0℃에서 교반한 후, DIEA(0.812 ㎖, 4.65 mmol)를 첨가하였다. 이 균질한 혼합물을, 화합물 2를 함유하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발로 농축하였고(pH 5 내지 7), RP HPLC로 정제하여 화합물 3(149 mg, 80% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C28H40N6O12 [M+H]+ 653.28, 실측치 653.2.
파트 C:
화합물 3(1.213 g, 1.859 mmol)을 가열하고 교반하면서 에탄올(80 ㎖)에 용해시킨 후, 실온까지 냉각시켰고, 10% Pd/C(198 mg)을 H2 하에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, LC-MS는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 미정제 생성물을 여과하고 회전 증발로 농축하여 화합물 4(1.103 g, 약 99% 수율)를 제공하였다. ESI MS: C21H34N6O12 [M+H]+ 563.23, 실측치 563.1.
파트 D:
화합물 4(1.05 g, 1.86 mmol)를 톨루엔/DMF의 혼합물에 용해시키고 회전 증발로 다회 농축하여 잔류 에탄올을 제거한 후, DMF(15 ㎖) 중의 H2N-PEG8-OMe(856 mg, 2.231 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, HOAt(380 mg, 2.79 mmol), HATU(848 mg, 2.231 mmol), DMF(5 ㎖) 및 DIEA(0.812 ㎖, 4.65 mmol)를 첨가하였다. LC-MS는 반응이 완료되지 않았음을 보여주었다. 추가 HOAt(253 mg) 및 HATU(353 mg)를 첨가하였고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 실온에서 5시간 후, LC-MS가 반응의 완료를 보여줄 때 반응 혼합물을 약 45분 동안 35℃까지 가온하였다. 미정제 반응 혼합물을 회전 증발로 농축하였고 HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 5(1.26 g, 73% 수율)를 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-8.25 (m, 5H, NH), 7.20 (t, 1H, NH), 7.00 (t, 1H, NH), 4.35-4.55 (m, 1H, CH), 3.93-4.20 (m, 2H, CH2), 3.65-3.85 (m, 6H, CH2), 3.58 (s, 3H, OMe), 3.55-3.63 (m, 2H, CH2), 3.50 (bs, 26H, CH2O), 3.35-3.45 (m, 4H, CH2), 3.23 (s, 3H, OMe), 3.12-3.25 (m, 4H, CH2N), 2.45 (t, 2H, CH2CO), 1.37 (s, 9H, Ot-Bu). ESI MS: C38H69N7O19 [M+H]+ 928.47, 실측치 928.3.
파트 E:
화합물 5(300 mg, 0.323 mmol)를 물(3.5 ㎖)에 용해시켰고, LiOH(77 ㎕의 4 M 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 1.5시간 후, 추가 수성 LiOH(38 ㎕의 4 M 용액)을 첨가하였다. 0℃에서 20분 후, 반응을 1 M HCl으로 중화시킨 후(pH 약 5), HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 C18 RP CombiFlash 컬럼 상에서 정제함으로써 화합물 6(253 mg, 86% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C37H67N7O19 [M+H]+ 914.45, 실측치 914.0.
파트 F:
화합물 6(117 mg, 0.128 mmol)을 DCM(3.75 ㎖)에 용해시키고 0℃에서 TFA(1.25 ㎖)로 처리하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 회전 증발로 농축하여 TFA 염을 제공하였다.
화합물 6의 TFA 염(119 mg, 0.128 mmol)을 DMF(1.7 ㎖)에 용해시킨 후, DIEA(5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, DMF(0.5 ㎖) 중의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일-3-(2-(2-(3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)에톡시)에톡시)프로파노에이트(109 mg, 0.256 mmol)를 첨가하였다. LC-MS 분석이 반응이 완료되었음을 표시하였을 때, 교반을 0℃에서 30분 동안 계속한 후, 실온에서 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 회전 증발로 농축하였고 HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 7(86 mg, 60% 수율)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 20 ㎕의 D2O) δ 12.07-12.25 (bs, 1H, CO2H), 7.9-8.37 (m, 7H, NH), 7.11 (t, 1H, NH), 6.90-7.05 (s, 2H, CH=CH), 4.35-4.57 (m, 1H, CH), 3.95-4.20 (m, 2H, CH2), 3.65-3.83 (m, 8H, CH2), 3.25-3.65 (m, 40H, CH2), 3.23 (s, 3H, OMe), 3.07-3.25 (m, 6H, CH2), 2.20-2.43 (m, 6H, CH2CO).
ESI MS: C46H77N9O23 [M+H]+ 1124.52, 실측치 1124.0.
실시예 2: 삼량체성 PEG8 스카폴드(17)의 합성
파트 A:
Figure pct00250
화합물 8(0.5 g, 0.946 mmol)을 DCM/DMF(90:10, 25 ㎖)에 용해시킨 후, HOAt(0.386 g, 2.84 mmol) 및 EDC(0.635 g, 3.31 mmol)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 15분 내지 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 별도로, DCM/DMF(9:1, 5 ㎖) 중의 β-Ala-OMe 하이드로클로라이드(0.462 g, 3.31 mmol)를 DIEA(0.578 ㎖, 3.31 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가 DIEA(0.578 ㎖)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 거의 완료되었음을 표시하였다. 미정제 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 HCl(염수 중의 0.2 M), 염수 및 수성 NaOH(염수 중의 0.2 M) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4으로 건조하고 여과하고 농축하여 그 자체로 사용되는 화합물 9를 제공하였다. ESI MS: C35H53N5O15 [M+H]+ 784.35; 실측치 784.0.
파트 B:
Figure pct00251
10% Pd/C(100 mg, 0.094 mmol)을 H2 하에서 에탄올(50 ㎖) 중의 화합물 9(735 mg, 0.938 mmol)에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 표시하였을 때, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 농축하여 화합물 10(0.565 g. 93% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C27H47N5O13 [M+H]+ 650.32; 실측치 650.0.
파트 C:
Figure pct00252
디하이드로푸란-2,5-디온(0.403 g, 4.03 mmol)을 0℃에서 CHCl3(25 ㎖) 중의 tert-부틸 (2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)카바메이트(1 g, 4.03 mmol)에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발로 농축하여 화합물 11(1.535 g)을 제공하였다. ESI MS: C15H28N2O7 [M-H]- 347.19; 실측치 347.2.
파트 D:
Figure pct00253
HOAt(115 mg, 0.847 mmol) 및 EDC(162 mg, 0.847 mmol)를 0℃에서 DMF(4.3 ㎖) 중의 화합물 11(201 mg, 0.576 mmol)에 첨가하였다. 15분 후, DMF(0.7 ㎖) 중의 화합물 10(220 mg, 0.339 mmol)을 첨가한 후, DIEA(0.148 ㎖, 0.847 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 하룻밤 동안 교반한 후, 회전 증발로 농축하였고 HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 12(250 mg, 75% 수율)를 제공하였다. ESI MS: C42H73N7O19 [M+H]+ 979.5; 실측치 980.0.
파트 E:
Figure pct00254
물(0.5 ㎖) 중의 NaOH(51.0 mg, 1.275 mmol)을 0℃에서 MeOH(4 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 화합물 12(250 mg, 0.255 mmol)에 첨가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 수성 HCl(1 M)로 중화시키고 농축하고 C18 RP 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13(207 mg, 87% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C39H67N7O19 [M+H]+ 938.45; 실측치 938.0.
파트 F:
Figure pct00255
NMP(350 ㎕) 중의 HOAt(65.3 mg, 0.480 mmol)를 0℃에서 물(1.5 ㎖) 중의 화합물 13(90 mg, 0.096 mmol)에 첨가한 후, EDC(92 mg, 0.480 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 별도로, TFA를 사용하여 화합물 5(294 mg, 0.355 mmol)를 탈보호하고 중화시키고 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물의 pH를 pH 7로 조절하였고, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 미정제 물질을 회전 증발로 농축하고 HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 14(258 mg, 80% 수율)를 제공하였다. ESI MS: C138H244N28O67 [M+2H]2+/2 = 1683.3; 실측치 1683.3.
파트 G:
Figure pct00256
실시예 1의 파트 E에 기재된 바와 같이 물(3 ㎖) 중의 화합물 14(222 mg, 0.066 mmol)를 LiOH(16 mg)과 반응시켜 화합물 15(180 mg, 82% 수율)를 제공하였다. ESI MS: C135H238N28O67 [M+2H]2+/2 = 1662.8; 실측치 1662.3.
파트 H:
Figure pct00257
NMP(500 ㎕) 중의 HOAt(32.1 mg, 0.236 mmol) 및 EDC(27.2 mg, 0.142 mmol)를 0℃에서 물(4.5 ㎖) 중의 화합물 15(157 mg, 0.047 mmol)에 첨가하였고, 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 별도로, 물(1.5 ㎖) 및 NMP(250 ㎕) 중의 아우리스타틴 F-하이드록시프로필 아미드-알라닌 TFA 염(182 mg, 0.165 mmol, 미국 특허 제8,865,383호에 기재된 바와 같이 제조됨)의 혼합물을 중화시킨 후, 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. LC-MS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 교반을 0℃에서 1.5시간 동안 계속한 후, 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 회전 증발로 농축하고 HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 16(177 mg, 63% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C273H469N49O91 [M+3H]3+/3 = 1964.46; 실측치 1964.5.
파트 I:
Figure pct00258
반응 혼합물이 염기성을 나타낼 때까지 DCM 중의 화합물 16(40.3 mg, 6.96 μmol)의 TFA 염을 DIEA로 처리한 후, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일-3-(2-(2-(3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)에톡시)에톡시)프로파노에이트(14.80 mg, 34.8 μmol)의 첨가 전에 0℃까지 냉각시켰다. 45분 후, LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 표시하였다. 미정제 반응 혼합물을 회전 증발로 농축하고 HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 정제함으로써 스카폴드 17(30 mg, 71% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C282H479N51O95 [M+5H]5+/5 = 1221.084, 실측치 1221.0; [M+7H]7+/7 = 872.49, 실측치 872.4.
실시예 3: 화합물 18의 합성
Figure pct00259
HOAt(3.40 mg, 0.025 mmol) 및 HATU(9.49 mg, 0.025 mmol)를 0℃에서 DMF(150 ㎕) 중의 2,2-디메틸-4,9-디옥소-3,11-디옥사-5,8-디아자트리데칸-13-산(4.60 mg, 0.017 mmol, PCT 출원 공보 제WO 2014/124317호(A1)에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 ARRY-520(7 mg, 0.017 mmol)에 첨가한 후, DIEA(5.82 ㎕, 0.033 mmol)를 첨가하였고, 교반을 95분 동안 계속하였다.
아세트산을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 미정제 혼합물을 C18 RP HPLC로 정제하여 Boc 보호된 화합물 18(7 mg, 62% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C31H40F2N6O7S [M+H] 679.26; 실측치 678.9. TFA로 처리하여 Boc 보호기를 제거하여 화합물 18을 제공하였다.
실시예 4: 화합물 19의 합성
Figure pct00260
2,2-디메틸-4,9-디옥소-3,11-디옥사-5,8-디아자트리데칸-13-산 대신에 2,2-디메틸-4,9-디옥소-3,11-디옥사-5,8-디아자트리데칸-13-산(5.86 mg, 0.024 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 화합물 19를 제조하였다. Boc 보호된 화합물 19: ESI MS: C30H38F2N6O6S [M+H]+ 649.25; 실측치 648.8.
실시예 5: 화합물 21의 합성
파트 A:
Figure pct00261
THF(65 ㎖) 중의 HOBt 수화물(1.725 g, 11.25 mmol)을 0℃에서 THF(380 ㎖) 중의 SN38(4.415 g, 11.25 mmol)에 서서히 첨가한 다음, THF(30 ㎖) 중의 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(4.54 g, 22.50 mmol)를 적가한 후 DIEA(9.83 ㎖, 56.6 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, THF(65 ㎖) 중의 추가 HOBt 수화물(1.725 g, 11.25 mmol), DIEA(9.83 ㎖, 56.6 mmol) 및 THF(10 ㎖) 중의 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(1.135 g, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 2.5시간 후, 순수한 2-(메틸아미노)에탄올(5.02 ㎖, 62.4 mmol)을 첨가하였고, 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온까지 가온하였다. 미정제 반응 혼합물을 회전 증발로 농축하고 HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 20(3.695 g, 71.4% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C26H27N3O7 [M+H]+ 494.18; 실측치 494.0.
파트 B:
Figure pct00262
EDC(1.554 g, 8.11 mmol)에 이어 DMAP(0.495 g, 4.05 mmol)를 0℃에서 무수 DCM(170 ㎖) 중의 Boc-알라닌(0.767 g, 4.05 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, 무수 DCM(55) 중의 화합물 20(2.0 g, 4.05 mmol)을 35분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 내지 1.5시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온하였다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 표시하였다. 미정제 반응 혼합물을 회전 증발로 농축하고 HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 정제함으로써 Boc 보호된 화합물 21(1.70 g, 63% 수율)을 제공하였다. TFA로 처리하여 Boc 보호기를 제거함으로써 화합물 21(1.97 g, 51% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C29H32N4O8 [M+H]+ 565.2; 실측치 565.4.
실시예 6: 이량체성 PEG8 스카폴드(24)의 합성
파트 A:
Figure pct00263
실시예 2의 파트 F에 기재된 절차를 이용하여 3,3'-((3-((tert-부톡시카보닐)아미노)펜탄디오일)비스(아잔디일))디프로피온산(105 mg, 0.271 mmol, 문헌(Atwell et al, Journal of Medicinal Chemistry, 29(1), 69-74; 1986) 및 PCT 출원 공보 제WO2004089362호에 기재된 절차를 이용함으로써 Boc 보호된 호모아스파르트산으로부터 제조됨) 및 화합물 5로부터 화합물 22의 메틸 에스테르(0.495 g, 91% 수율)를 합성하였다. ESI MS: C82H145N17O40 m/z: [M+2H]2+/2 1004.99, 실측치 1004.5. 실시예 1의 파트 E에 기재된 절차를 이용하여 LiOH으로 처리하여 화합물 22의 메틸 에스테르를 제거함으로써 화합물 22(456 mg, 93% 수율)를 제공하였다. ESI MS: C80H141N17O40: [M+H] 1980.95; 실측치 1980.9.
파트 B:
Figure pct00264
실시예 2의 파트 H에 기재된 절차를 이용하여 화합물 22(5.14 mg, 2.59 μmol) 및 화합물 18(3 mg, 5.18 μmol)로부터 Boc 보호된 화합물 23을 제조하였다. ESI MS: C132H201F4N29O48S2: [M+2H]2+/2 1551.18; 실측치 1550.7. TFA로 처리하여 Boc 보호기를 제거함으로써 화합물 23을 제공하였다.
파트 C
Figure pct00265
실시예 2의 파트 I에 기재된 절차를 이용하여 화합물 23으로부터 스카폴드 24(3.05 mg)를 제조하였다. ESI MS: C141H211F4N31O52S2: [M+3H]3+/3 1105.17; 실측치 1105.15.
실시예 7: 스카폴드 24의 트라스투주맙 접합체(접합체 25)의 합성
Figure pct00266
TCEP(0.077 mg, 0.270 μmol)의 용액을 TEAA 완충제(50 mM, 1 mM EDTA, pH 7, 1.03 ㎖) 중의 트라스투주맙(10 mg, 0.067 μmol) 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 TEAA 완충제(2.9 ㎖)로 희석하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 DMSO(0.5 ㎖) 중의 스카폴드 24(2.24 mg, 0.676 μmol)(실시예 6에 기재된 바와 같이 제조됨) 용액을 서서히 첨가하였다. 시스테인(0.82 mg, 6.77 μmol)으로 켄칭하기 전에 반응 혼합물을 약 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 생성물을 SEC(Biosep SEC 3000, pH 5.5, 50 mM 인산나트륨, 300 mM NaCl)로 정제한 후, 완충제를 제제화 완충제(25 mM 시트레이트, 75 mM NaCl, 50 mg/㎖ 트레할로스, pH 5.5)로 교환하여 접합체 25(3.85 mg, 38.5% 수율)를 제공하였다. 정제된 접합체는 UV-Vis에 의해 측정되었을 때 약 12.5의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌다.
실시예 8: 이량체성 PEG8 스카폴드(27)의 합성
파트 A:
Figure pct00267
실시예 2의 파트 H에 기재된 절차를 이용하여 화합물 22(8.76 mg, 4.42 μmol) 및 화합물 19(4.85 mg, 8.84 μmol)로부터 Boc 보호된 화합물 26을 제조하였다. ESI MS: C130H197F4N29O46S2 [M+2H]2+/2 1521.16, 실측치 1521.2. TFA로 처리하여 Boc 보호기를 제거함으로써 화합물 26을 제공하였다.
파트 B:
Figure pct00268
실시예 2의 파트 I에 기재된 절차를 이용하여 화합물 26으로부터 스카폴드 27(4.05 mg)을 제조하였다. ESI MS: C139H207F4N31O50S2 m/z: [MH+2H]2+/2 = 1626.7, 실측치 1626.70; [MH+3H]3+/3 = 1084.80, 실측치 1084.81.
실시예 9: 스카폴드 27의 트라스투주맙 접합체(접합체 28)의 합성
Figure pct00269
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 27로부터 접합체 28을 제조하였다. 정제된 접합체는 2.8의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌다.
실시예 10: 이량체성 PEG8 스카폴드(30)의 합성
파트 A:
Figure pct00270
EDC 대신에 HATU(7.20 mg, 0.019 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 2의 파트 H에 기재된 절차를 이용하여 화합물 2(27.5 mg, 3.79 μmol) 및 ARRY-520(1.910 mg, 4.54 μmol)으로부터 Boc 보호된 화합물 29를 제조하였다. ESI MS: C120H181F4N25O42S2: [M+2H]2+/2 1393.11; 실측치 1392.8. TFA로 처리하여 Boc 보호기를 제거함으로써 화합물 29를 제공하였다.
파트 B:
Figure pct00271
실시예 2의 파트 I에 기재된 절차를 이용하여 화합물 29로부터 스카폴드 30(5 mg, 75% 수율)을 제조하였다. ESI MS: C129H191F4N27O46S2 m/z [M+2H]2+/2 1498.14; 실측치 1497.8.
실시예 11: 스카폴드 30의 트라스투주맙 접합체(접합체 31A 및 31B)의 합성
Figure pct00272
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 30으로부터 접합체 31A 및 31B를 제조하였다. 정제된 접합체 30A는 7.8의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌고 접합체 30B는 7.6의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌다.
실시예 12: 이량체성 PEG8 스카폴드(33)의 합성
파트 A:
Figure pct00273
실시예 2의 파트 H에 기재된 절차를 이용하여 화합물 22(12 mg, 6.06 μmol) 및 화합물 21(13.32 mg, 18 μmol)로부터 Boc 보호된 화합물 32를 제조하였다. ESI MS: C138H201N25O54: [M+2H]2+/2 1537.19; 실측치 1537.3. TFA로 처리하여 Boc 보호기를 제거함으로써 화합물 32를 제공하였다.
파트 B:
Figure pct00274
실시예 2의 파트 I에 기재된 절차를 이용하여 화합물 32로부터 스카폴드 33(4.5 mg)을 제조하였다. ESI MS: C147H211N27O58 [M+2H]2+/2 1642.22; 실측치 1641.8; [M+3H]3+/3 1095.17, 실측치 1095.0.
실시예 13: 스카폴드 33의 트라스투주맙 접합체(접합체 34A 및 34B)의 합성
Figure pct00275
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 33으로부터 접합체 34A 및 34B를 제조하였다. 정제된 접합체 34A는 6.4의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌고 접합체 34B는 6.3의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌다.
실시예 14: 화합물 35의 합성
Figure pct00276
0℃에서 DMF(1.5 ㎖) 중의 Boc-Glu(OtBu)-OH(128 mg, 0.422 mmol)를 NHS(81 mg, 0.704 mmol)로 처리한 후 EDC(135 mg, 0.704 mmol)로 처리함으로써 Boc 보호된 화합물 35를 제조하였다. 별도로, DMF(1 ㎖) 중의 아우리스타틴 F-하이드록시프로필 아미드-알라닌 TFA 염(400 mg, 0.352 mmol, 미국 특허 제8,865,383호에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 DIEA(0.184 ㎖, 1.056 mmol)를 0℃에서 10분 동안 교반하고 첨가하였다. 이 균질한 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발로 농축한 후 RP HPLC로 정제하였다(297 mg, 73% 수율). TFA로 처리하여 Boc 보호기를 제거함으로써 화합물 35(114 mg, 75% 수율)를 제공하였다. ESI MS: C55H94N8O12 [M+H]+ 1059.70, 실측치 1059.4.
실시예 15: 화합물 36의 합성
Figure pct00277
Boc-Glu(OtBu)-OH 대신에 Boc-Asp(OAll)-OH(80 mg, 0.292 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 14에 기재된 바와 같이 화합물 36을 제조하였다. ESI MS(Boc 보호된 화합물 36): C58H96N8O14 [M+H]+ 1129.70; 실측치 1129.6.
실시예 16: 화합물 37의 합성
Figure pct00278
Boc-Glu(OtBu)-OH 대신에 Boc-Asp(OtBu)-OH(1 g, 0.857 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 14에 기재된 바와 같이 화합물 37을 제조하였다. ESI MS: C58H96N8O14 [M+H]+ 1129.70; 실측치 1129.6.
실시예 17: 글루카민 스카폴드 42의 합성
Figure pct00279
파트 A:
실시예 1의 파트 B에 기재된 절차에 따라 0℃에서 DMF(5 ㎖) 중의 Boc-Glu-OH(837 mg, 2.76 mmol)를 NHS(476 mg, 4.14 mmol) 및 EDC(794 mg, 4.14 mmol)와 반응시킨 후, 8 ㎖의 DMF(8 ㎖) 및 물(2.5 ㎖) 중의 D-글루카민(500 mg, 2.76 mmol)을 첨가함으로써 Boc 보호된 화합물 38을 제조하였다. HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다(737 mg, 57% 수율). ESI MS: C20H38N2O10 [M+H]+ 467.25; 실측치 467.3. TFA로 처리하여 Boc 보호기를 제거함으로써 화합물 38을 제공하였다. ESI MS: C15H30N2O8 [M+H]+ 367.2; 실측치 367.1.
실시예 1의 파트 D에 기재된 절차를 이용하여 화합물 4(80 mg, 0.143 mmol) 및 화합물 38(80 mg, 0.218 mmol)로부터 화합물 39를 합성하였다(72 mg, 55% 수율). ESI MS: C36H62N8O19 [M+H]+ 911.4; 실측치 911.3.
파트 B:
문헌(Nicolaou, K.C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 44, 1378-1382, 2005)에 기재된 절차를 이용하여 화합물 39(21 mg, 0.023 mmol) 및 트리메틸스타난올(29.2 mg, 0.161 mmol)로부터 화합물 40을 합성한 후, HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 정제하였다(15 mg, 72.5% 수율). ESI MS: C35H60N8O19 [M+H]+ 897.4; 실측치 897.3.
파트 C:
실시예 2의 파트 H에 기재된 절차를 이용하여 화합물 40(15.0 mg, 0.017 mmol) 및 아우리스타틴 F-하이드록시프로필 아미드-알라닌 TFA 염(19.52 mg, 0.017 mmol, 미국 특허 제8,865,383호에 기재된 바와 같이 제조됨)으로부터 화합물 41을 합성하였다(18 mg, 61% 수율). ESI MS: C81H137N15O27 m/z: [M+2H]2+/2 877.5; 실측치 877.5.
파트 D:
실시예 2의 파트 I에 기재된 절차를 이용하여 화합물 41(18 mg, 10.27 μmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일-3-(2-(2-(3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)에톡시)에톡시) 프로파노에이트(6.39 mg, 0.015 mmol)로부터 스카폴드 42를 합성하였다(7 mg, 53% 수율). ESI MS: C86H139N17O31 m/z: [M+2H]2+/2 953.99; 실측치 953.9.
실시예 18: 스카폴드 42의 트라스투주맙 접합체(접합체 43A 및 43B)의 합성
Figure pct00280
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 42로부터 접합체 43A 및 43B를 제조하였다. 정제된 접합체 43A는 6.6의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌고 접합체 43B는 6.5의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌다.
실시예 19: 단량체성 PEG8 스카폴드(45)의 합성
Figure pct00281
파트 A:
실시예 2의 파트 H에 기재된 절차를 이용하여 화합물 6(20 mg, 0.022 mmol) 및 아우리스타틴 F-하이드록시프로필 아미드-알라닌 TFA 염(25.5 mg, 0.022 mmol, 미국 특허 제8,865,383호에 기재된 바와 같이 제조됨)으로부터 화합물 44를 합성하였다(10 mg, 25% 수율). ESI MS: C83H144N14O27 m/z: [M+2H]2+/2 885.5, 실측치 885.6.
파트 B:
실시예 2의 파트 I에 기재된 절차를 이용하여 화합물 44(9.5 mg, 5.65 μmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일-3-(2-(2-(3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)에톡시)에톡시) 프로파노에이트(4.84 mg, 0.011 μmol)로부터 스카폴드 45를 합성하였다(8 mg, 71% 수율). ESI MS: C92H154N16O31 [M+H]2+/2 990.55, 실측치 990.6.
실시예 20: 스카폴드 45의 트라스투주맙 접합체(접합체 46A 및 46B)의 합성
Figure pct00282
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 45로부터 접합체 46A 및 46B를 제조하였다. 정제된 접합체 46A는 6.8의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌고 접합체 46B는 6.5의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌다.
실시예 21: 스카폴드 47의 트라스투주맙 접합체(접합체 48)의 합성
Figure pct00283
화합물 6(20 mg, 0.024 mmol)의 PEG6 유사체 및 아우리스타틴 F-하이드록시프로필 아미드-알라닌 TFA 염(29.7 mg, 0.025 mmol, 미국 특허 제8,865,383호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 19의 파트 A에서 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 19에 기재된 바와 같이 스카폴드 47을 합성하였다. ESI MS(화합물 47): C88H146N16O29 [M+2H]2+/2 946.52; 실측치 946.5.
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 47로부터 접합체 48을 제조하였다. 정제된 접합체 48은 5.5의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌다.
실시예 22: 스카폴드 49의 트라스투주맙 접합체(접합체 50)의 합성
Figure pct00284
실시예 19의 파트 A에서 화합물 6의 PEG12 유사체(101 mg, 0.092 mmol) 및 화합물 36(95 mg, 0.092 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 19에 기재된 바와 같이 스카폴드 49를 합성하였다. ESI MS(화합물 49): C103H172N16O35: [M+2H]2+/2 1097.6, 실측치 1098.0; [M+Na+H]2+/2 1108.6; 실측치 1108.5.
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 49로부터 접합체 50을 제조하였다.
실시예 23: 스카폴드 51의 트라스투주맙 접합체(접합체 52)의 합성
Figure pct00285
실시예 19의 파트 A에서 화합물 6의 PEG12 유사체(101 mg, 0.092 mmol) 및 화합물 35(102 mg, 0.096 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 19에 기재된 바와 같이 스카폴드 51을 합성하였다. ESI MS(화합물 51): C105H177N17O38 [M+2H]+/2 1143.8, 실측치 1143.6.
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 51로부터 접합체 52를 제조하였다. 정제된 접합체 52는 12.6의 약물 대 트라스투주맙 비를 가졌다.
실시예 24: 스카폴드 17의 XMT-1535 접합체(접합체 53A, 53B, 53C, 53D, 53E)의 합성
Figure pct00286
트라스투주맙 대신에 XMT-1535를 사용하였고 XMT-1535의 환원에 사용된 TCEP의 양을 표 1에 표시된 바와 같이 변경시켰다는 점을 제외하고 실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 17로부터 접합체 53A 내지 53E를 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00287
실시예 25 - 스카폴드 54의 XMT-1535 접합체(접합체 55A, 55B, 55C)의 합성
Figure pct00288
실시예 2의 파트 H에서 화합물 35(104 mg, 0.068 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 스카폴드 54를 합성하였다. ESI MS: C297H500N54O104 m/z: [M+5H]5+/5 = 1298.51; 실측치 1298.4; [M+6H]6+/6 = 1082.258; 실측치 1082.2; [M+7H]7+/7 = 927.793; 실측치 927.8.
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 54 및 XMT-1535로부터 접합체 55를 제조하였다. 정제된 접합체 55A는 24.7의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌고, 접합체 55B는 19.7의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌고, 접합체 55C는 14.5의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 26: 스카폴드 56의 XMT-1535 접합체(접합체 57)의 합성
Figure pct00289
실시예 2의 파트 H에서 화합물 37(138 mg, 0.116 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 스카폴드 56을 합성하였다. ESI MS: C294H494N54O104: [M+5H]5+/5 = 1290.10, 실측치 1289.7; [M+7H]7+/7 = 921.78, 실측치 921.8.
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 56 및 XMT-1535로부터 접합체 57을 제조하였다. 정제된 접합체 57은 16.5의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 27: 스카폴드 58의 XMT-1535 접합체(접합체 59)의 합성
Figure pct00290
실시예 2의 파트 H에서 화합물 15의 PEG12 유사체(152 mg, 0.039 mmol) 및 화합물 35(176 mg, 0.146 mmol)를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 스카폴드 58을 합성하였다. ESI MS(화합물 58): C321H548N54O116 [M] 7015.86; 실측치 7015.86.
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 58 및 XMT-1535로부터 접합체 59를 제조하였다. 정제된 접합체 59는 15.9의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 28: 스카폴드 60의 XMT-1535 접합체(접합체 61)의 합성
Figure pct00291
실시예 2의 파트 H에서 화합물 15의 PEG12 유사체(170 mg, 0.044 mmol) 및 아우리스타틴 F-하이드록시프로필 아미드-알라닌 TFA 염(179 mg, 0.163 mmol, 미국 특허 제8,865,383호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 스카폴드 60을 합성하였다. ESI MS: C306H527N51O107 [M] 6628.74; 실측치 6628.75.
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 60 및 XMT-1535로부터 접합체 61을 제조하였다. 정제된 접합체 61은 16.3의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 29: 스카폴드 65의 XMT-1535 접합체(접합체 66)의 합성
Figure pct00292
파트 A:
화합물 62(5.03 mg, 5.71 μmol, 화합물 10 대신에 디메틸 3,3'-(2-아미노-2-((3-메톡시-3-옥소프로폭시)메틸)프로판-1,3-디일)비스(옥시)디프로파노에이트를 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 2의 파트 E에 기재된 바와 같이 제조됨)를 화합물 63(40 mg, 0.019 mmol, 실시예 2의 파트 H에 기재된 절차를 이용하여 화합물 6(100 mg, 0.092 mmol)을 화합물 36(153 mg, 0.135 mmol)과 반응시킴으로써 제조됨)과 반응시킴으로써 화합물 64를 제조하였다. ESI MS(화합물 64): C316H541N51O111 [M] 6826.83; 실측치 6826.842.
실시예 2의 파트 I에 기재된 바와 같이 스카폴드 65를 합성하였다. ESI MS(스카폴드 65): C316H539N53O115 [M] 6916.795; 실측치 6916.752.
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 58 및 XMT-1535로부터 접합체 66을 제조하였다. 정제된 접합체 66은 15의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 30: 스카폴드 54의 트라스투주맙 접합체(접합체 67)의 합성
Figure pct00293
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 54 및 트라스투주맙으로부터 접합체 67을 제조하였다. 정제된 접합체 61은 13.0의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 31: 스카폴드 58의 트라스투주맙 접합체(접합체 68)의 합성
Figure pct00294
실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 58 및 트라스투주맙으로부터 접합체 68을 제조하였다. 정제된 접합체 68은 12.1의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 32: 비스-글루카민 스카폴드 75의 합성
파트 A:
Figure pct00295
탄산칼륨(0.491 g, 3.56 mmol)을 물(75 ㎖) 중의 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)펜탄디오산(2 g, 7.11 mmol)에 첨가하였다. 0℃에서 HOAt(2.420 g, 17.78 mmol) 및 EDC(4.09 g, 21.33 mmol)를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 10분 내지 15분 후, 물(20 ㎖) 중의 D-글루카민(2.96 g, 16.35 mmol)을 첨가한 후, 물(1 ㎖) 중의 추가 탄산칼륨(0.491 g, 3.56 mmol)을 pH 약 7까지 첨가하였다. 24시간 후, LC-MS는 반응이 완료되지 않았음을 표시하였다. 추가 HOAt(500 mg), 물(3 ㎖) 중의 D-글루카민(0.9 g) 및 EDC(1.5 g)를 첨가하였고, 생성된 혼합물의 pH를 K2CO3(250 mg)으로 7 내지 8로 조절하였다. 건조될 때까지 농축되고 DCM 중의 10% MeOH에 용해된 반응 혼합물을, 먼저 EtOAc/DCM 10-50%를 용출제로서 사용하여 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 더 정제하여 화합물 69(2.02 g, 47% 수율)를 제공하였다. ESI MS: C25H42N3O14 [M+H]: = 608.27; 실측치 608.3.
화합물 69(2.015 g, 3.32 mmol)를 실시예 1의 파트 C에 기재된 바와 같이 H2 하에서 10% Pd/C(0.35 g, 0.332 mmol)으로 처리하여 미정제 화합물 70을 정량적으로 제공하였다. ESI MS: C17H36N3O12 [M+H]: = 474.2; 실측치 474.3.
파트 B:
Figure pct00296
실시예 1의 파트 D에 기재된 절차를 이용하여 0℃에서 DMF 중의 화합물 4(750 mg, 1.333 mmol)를 화합물 70(574 mg, 1.212 mmol)과 반응시켜 화합물 71(559 mg, 45% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C38H68N9O23 [M+H]+ 1018.4, 실측치 1018.3.
파트 C:
Figure pct00297
0℃에서 물 중의 화합물 71(555 mg, 0.545 mmol)을 2시간에 걸쳐 LiOH(408 ㎕의 2 M 용액) 전체로 처리한 후, HOAc(35 ㎕)와 반응시킴으로써 켄칭하였다. HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제함으로써 화합물 72(333 mg, 61% 수율)를 제공하였다. ESI MS: C37H66N9O23 [M+H]+ 1004.4, 실측치 1004.4.
파트 D:
Figure pct00298
실시예 2의 파트 H에 기재된 절차를 이용하여 화합물 72(175.0 mg, 0.174 mmol) 및 아우리스타틴 F-하이드록시프로필 아미드-알라닌 TFA 염(168 mg, 0.192 mmol)으로부터 화합물 73을 합성하였다(67 mg, 21% 수율). ESI MS: C83H142N16O31 m/z: [M+2H]2+/2 930.5; 실측치 930.5.
파트 E:
Figure pct00299
실시예 2의 파트 H에 기재된 절차를 이용하여 화합물 13(5.72 mg, 6.10 μmol 5.72 mg, 6.10 μmol)을 탈보호된 화합물 73(40 mg, 0.021 mmol)과 반응시켜 화합물 74를 제조하였다. ESI HRMS(화합물 74): C273H463N55O103 [M] 6160.3; 실측치 6160.3.
실시예 2의 파트 I에 기재된 바와 같이 화합물 74로부터 스카폴드 75를 합성하였다. ESI MS(스카폴드 75): C282H473N57O107 [M] 6370.33; 실측치 6370.35.
실시예 33: 스카폴드 75의 XMT-1535 접합체(접합체 76)의 합성
TCEP 대 항체 비가 3.25이었다는 점을 제외하고 실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 75 및 XMT-1535로부터 접합체 76을 제조하였다. 정제된 접합체 76은 9.3의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 34: 스카폴드 77의 XMT-1535 접합체(접합체 78)의 합성
Figure pct00301
벤질 보호된 화합물 35(259 mg, 0.214 mmol)를 실시예 32의 파트 D에서 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 32에 기재된 바와 같이 스카폴드 77을 합성하였다. ESI MS(스카폴드 77 MK2-079): C297H494N60O116 m/z: [M+6H]6+/6 1127.20, 실측치 1127.24.
TCEP 대 항체 비가 3.25이었다는 점을 제외하고 실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 75 및 XMT-1535로부터 접합체 78을 제조하였다. 정제된 접합체 78은 16.3의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 35: XMT-1535 접합체 79A 및 접합체 79B의 합성
Figure pct00302
TCEP 대 항체 비가 4.0이었다는 점을 제외하고 실시예 25에 기재된 바와 같이 접합체 79A 및 79B를 제조하였다. 정제된 접합체 79A는 15.5의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌고 정제된 접합체 79B는 13.7의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 36: 비스-글루카민 스카폴드 75의 합성
파트 A:
Figure pct00303
실시예 2의 파트 F에 기재된 바와 같이, NMP/물(1:2) 중의 화합물 13의 Cbz 보호된 유사체(93 mg, 0.096 mmol)를 그의 HCl 염 형태의 탈보호된 화합물 71(291 mg, 0.317 mmol)과 반응시켜 화합물 80(276 mg, 78% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C141H237N34O79 [M+H]+ 3670.56; 실측치 3670.25.
파트 B:
Figure pct00304
0℃에서 4.9 ㎖의 물(4.9 ㎖) 중의 화합물 80(175 mg, 0.048 mmol)을 수성 LiOH(1 M 용액, 총 6 당량)으로 처리하여 가수분해된 산 화합물을 제공하였다. HOAc(0.1%) 구배를 함유하는 ACN/물을 용출제로서 사용하여 RP C18 컬럼 CombiFlash 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제함으로써 화합물 81(105 mg, 35% 수율)을 제공하였다. ESI MS: C138H231N34O79 [M+H]+ 3628.51; 실측치 3628.57.
파트 C:
Figure pct00305
실시예 2의 파트 H에 기재된 절차를 이용하여 화합물 81(88 mg, 0.024 mmol) 및 아우리스타틴 F-하이드록시프로필 아미드-알라닌 TFA 염(84 mg, 0.085 mmol)으로부터 CBz 보호된 화합물 82를 합성하였다(40.5 mg, 27% 수율). ESI MS: C276H462N55O103 [M+H]+: 6195.26; 실측치 6195.37.
실시예 2의 파트 B에 기재된 바와 같이 H2 하에서 EtOH/물(1:1) 중의 10% Pd/C(198 mg)을 사용하여 보호기를 제거함으로써 화합물 82(10 mg, 43% 수율)를 제공하였다. ESI MS: C268H456N55O101 [M+H]+: 6061.23; 실측치 6061.27.
파트 D:
Figure pct00306
실시예 2의 파트 I에 기재된 바와 같이 화합물 82로부터 스카폴드 75를 합성하였고 1 kDa 막을 갖춘 투석 셀을 이용하여 정제하였다(수율 82%). ESI MS(스카폴드 75): C282H473N57O107 [M] 6370.33; 실측치 6370.50.
실시예 37: 스카폴드 75의 XMT-1535 접합체(접합체 83)의 합성
Figure pct00307
TCEP 대 항체 비가 4.0이었다는 점을 제외하고 실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 75(실시예 36에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 XMT-1535로부터 접합체 83을 제조하였다. 정제된 접합체 83은 15.7의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 38: 스카폴드 84의 XMT-1535 접합체(접합체 85)의 합성
Figure pct00308
화합물 35의 벤질 유도체(13.97 mg, 0.012 mmol)를 파트 C에서 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 36에 기재된 바와 같이 스카폴드 84를 제조하였다. ESI MS(스카폴드 84): C297H494N60O116 m/z: [M+6H]6+ 1127.25; 실측치 1127.20.
TCEP 대 항체 비가 4.0이었다는 점을 제외하고 실시예 7에 기재된 절차를 이용하여 스카폴드 84 및 XMT-1535로부터 접합체 85를 제조하였다. 정제된 접합체 85는 13.1의 약물 대 XMT-1535 비를 가졌다.
실시예 39: PBRM-약물 접합체에 대한 세포 생존율 어세이
CellTiter-Glo®(Promega Corp)를 이용하여 시험관내에서 종양 세포주에서 접합체의 항증식 성질을 평가하였다. 세포를 흑색 벽 96웰 플레이트에 웰당 5,000개 세포의 밀도로 플레이팅하고 5% CO2의 습한 대기 하에서 37℃에서 하룻밤 동안 부착시켰다. BT474, SKBR3, NCI-N87 세포(HER2 발현 세포), JIMT1 세포(HER2 중간 발현 수준 세포), MCF7 세포(HER2 낮은 발현 수준 세포) 및 OVCAR3(난소 선암종 세포주, 증폭되지 않음)을 플레이팅하였다. CellTiter-Glo® 시약을 실온에서 웰에 첨가하였고, 10분 후 SpectraMax M5 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 이용하여 발광 신호를 측정하였다. SoftMax Pro 소프트웨어를 이용하여 용량 반응 곡선을 생성하였다. 4-파라미터 곡선 피팅으로부터 IC50 값을 측정하였다.
표 I 및 표 II는 PBRM-약물 접합체의 항증식 성질에 대한 예시적 결과를 제공한다.
[표 I]
Figure pct00309
[표 II]
Figure pct00310
표 I 및 II에 나타낸 바와 같이, PBRM-약물 접합체는 시험된 세포주에서 효능을 보인다.
실시예 40: PBRM-약물 접합체의 투여에 대한 종양 성장 반응
NCI-N87 세포를 암컷 CB-17 SCID 마우스에게 피하 접종하였다(각각의 군에 대해 n=10). 시험 화합물 또는 비히클을 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투약하였다. 디지털 칼리퍼를 이용하여 도 1에 표시된 시간에서 종양 크기를 측정하였다. 종양 부피를 계산하였고 종양 성장의 지연을 측정하는 데 사용하였다. 종양 부피는 각각의 군에 대한 평균 ± SEM으로서 보고되어 있다. 도 1은 1.5 mg/kg의 비히클 및 트라스투주맙-약물 접합체, 즉 실시예 18의 접합체 43B를 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투여한 후, NCI-N87 세포가 피하 접종된 마우스에서 종양 반응에 대한 결과를 제공한다(각각의 군에 대해 n=10). 결과는 70일째 날 접합체 43B가 10마리 완전한 반응으로 구성된 100% 목표 퇴행을 야기하였다는 것을 보여준다.
OVCAR-3을 암컷 CB-17 SCID 마우스에 피하 이식하였다(각각의 군에 대해 n=10). 시험 화합물 또는 비히클을 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투약하였다. 디지털 칼리퍼를 이용하여 도 2 및 3에 표시된 시간에서 종양 크기를 측정하였다. 종양 부피를 계산하였고 종양 성장의 지연을 측정하는 데 사용하였다. 종양이 1000 mm3의 크기에 도달하였을 때 마우스를 희생시켰다. 종양 부피는 각각의 군에 대한 평균 ± SEM으로서 보고되어 있다.
도 2는 각각 3 mg/kg의 비히클; 및 XMT-1535-약물 접합체, 즉 실시예 24의 접합체 53D, 실시예 25의 접합체 55A 및 실시예 29의 접합체 66을 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투여한 후, OVCAR-3 종양 단편이 피하 이식된 마우스에서 종양 반응에 대한 결과를 제공한다(각각의 군에 대해 n=10). 64일째 날, 접합체 53D는 6마리 부분적 반응, 3마리 완전한 반응 및 1마리 종양 부재 생존자를 가졌고; 접합체 66은 1마리 부분적 반응, 9마리 완전한 반응 및 5마리 종양 부재 생존자를 가졌고; 접합체 55A는 10마리 완전한 반응 및 8마리 종양 부재 생존자를 가졌다.
도 3은 각각 3 mg/kg의 비히클; 및 하기 XMT-1535-약물 접합체들을 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투여한 후, OVCAR-3 종양 단편이 피하 이식된 마우스에서 종양 반응에 대한 결과를 제공한다(각각의 군에 대해 n=10): 실시예 25의 접합체 55C는 6마리 부분적 반응, 4마리 완전한 반응 및 1마리 종양 부재 생존자를 가졌고; 실시예 26의 접합체 57은 4마리 부분적 반응, 6마리 완전한 반응 및 5마리 종양 부재 생존자를 가졌고; 실시예 28의 접합체 61은 2마리 부분적 반응을 가졌고; 실시예 27의 접합체 59는 7마리 부분적 반응 및 1마리 완전한 반응을 가졌다.
도 5는 각각 3 mg/kg의 비히클; 및 하기 XMT-1535-약물 접합체들을 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투여하고, 3.72 mg/kg의 실시예 27의 접합체 59를 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투여한 후, OVCAR-3 종양 단편이 피하 이식된 마우스에서 종양 반응에 대한 결과를 제공한다(각각의 군에 대해 n=10): 실시예 33의 접합체 76은 1마리 부분적 반응, 9마리 완전한 반응 및 4마리 종양 부재 생존자를 가졌고; 실시예 26의 접합체 57은 1마리 부분적 반응, 8마리 완전한 반응 및 7마리 종양 부재 생존자를 가졌고; 실시예 25의 접합체 55C는 2마리 부분적 반응, 8마리 완전한 반응 및 5마리 종양 부재 생존자를 가졌고; 실시예 27의 접합체 59는 1마리 부분적 반응, 6마리 완전한 반응 및 2마리 종양 부재 생존자를 가졌다.
도 6은 각각 1.5 mg/kg의 비히클; 및 XMT-1535-약물 접합체, 즉 실시예 26의 접합체 57, 실시예 33의 접합체 76 및 실시예 34의 접합체 78을 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투여하고, 3.0 mg/kg의 실시예 34의 접합체 78을 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투여한 후, OVCAR-3 종양 단편이 피하 이식된 마우스에서 종양 반응에 대한 결과를 제공한다(각각의 군에 대해 n=10). 상기 접합체는 4마리 부분적 반응, 6마리 완전한 반응 및 3마리 종양 부재 생존자를 가졌다.
Calu-3 세포를 암컷 CB-17 SCID 마우스에 피하 이식하였다(각각의 군에 대해 n=10). 시험 화합물 또는 비히클을 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투약하였다. 디지털 칼리퍼를 이용하여 도 4에 표시된 시간에서 종양 크기를 측정하였다. 종양 부피를 계산하였고 종양 성장의 지연을 측정하는 데 사용하였다. 종양 부피는 각각의 군에 대한 평균 ± SEM으로서 보고되어 있다.
도 4는 각각 1 mg/kg의 비히클; 및 트라스투주맙-약물 접합체, 즉 실시예 30의 접합체 67 및 실시예 31의 접합체 68을 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투여한 후, Calu-3 세포가 피하 이식된 마우스에서 종양 반응에 대한 결과를 제공한다(각각의 군에 대해 n=10).
실시예 41. PBRM-중합체-약물 접합체의 투여 후 마우스 혈장 PK
초기 투약 전에 적어도 4일 동안 암컷 CD-1 마우스를 순화시켰다. 모든 마우스들은 규칙적인 음식 및 물을 임의로 제공받았고 화합물 투여 전에 금식하지 않았다. 시험 화합물 또는 비히클을 1일째 날에 일회 용량으로서 정맥내로 투약하였다.
각각 3 mg/kg의 비히클(n= 3) 또는 PBRM-중합체-약물 접합체, 즉 실시예 35의 접합체 79A, 실시예 35의 접합체 7B, 실시예 37의 접합체 83 및 실시예 38의 접합체 85를 마우스에게 정맥내로 주사하였다(각각의 군에 대해 n=27). 투약 후 5분, 1시간, 3시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 7일째 날 및 14일째 날에 혈장을 채취하였다. 1일째 날 투약 전, 및 1일째 날, 7일째 날 및 14일째 날에 체중을 측정하였다. 14일 전체에 걸쳐 모든 동물들을 사망률 및 이환율에 대해 관찰하였다.
총 AF-HPA(접합된 AF-HPA 및 접합되지 않은(유리) 약물, 즉 AF-HPA 및 AF) 농도 및 접합된 AF-HPA 농도를 LC-MS/MS 분석으로 측정하였다.
표 III은 혈장 pK를 제공한다. 도 7a는 총 항체 농도를 보여주고; 도 7b는 총 AF-HPA 농도를 보여주고; 도 7c는 PBRM-중합체-약물 접합체에 대한 접합된 AF-HPA 농도를 보여준다.
[표 III]
Figure pct00311
표 III의 결과는 PBRM-중합체-약물 접합체가 약 402 내지 718 ㎍·hr/㎖의 AUC0-336과 함께 약 114시간 내지 202시간(약 4.75일 내지 8.42일)의 반감기를 가졌고 PBRM-중합체-약물 접합체의 AF-HPA 대 항체 비와 무관하다는 것을 보여주었다.
본 명세서에서 인용된, 예를 들면, 비-특허 문헌, 특허출원 및 특허를 포함하는 모든 공개문헌들은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 도입된다. 본 발명은 그의 사상 또는 본질적 특징을 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태들은 모든 관점에서 본원에 기재된 본 발명을 한정하기보다는 오히려 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명보다는 오히려 첨부된 청구범위에 의해 표시되고, 청구범위의 균등의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화들은 청구범위에 포함된다.

Claims (57)

  1. 표적화 모이어티, 및 표적화 모이어티에 공유결합된 하나 이상의 링커-약물 모이어티를 포함하는 접합체로서,
    각각의 링커-약물 모이어티는, 각각의 약물 유닛에 대한 방출 가능한 조립 유닛의 매개를 통해 표적화 모이어티를 하나 이상의 약물 유닛에 연결하고 친수성 기를 각각의 링커-약물 모이어티의 약물 유닛에 연결하는 다작용성 링커를 포함하고, 방출 가능한 조립 유닛은 표적화 모이어티에 의해 표적화된 표적 부위 근처에서 유리 약물을 방출시킬 수 있고,
    다작용성 링커는, 표적화 모이어티와 친수성 기 사이에, 적어도 2개의 아미노산을 포함하는 펩타이드 모이어티를 포함하는 것인 접합체.
  2. 제1항에 있어서, 표적화 모이어티는 단백질 기반 인식 분자(PBRM)인 접합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, PBRM은 항체 또는 항체 단편인 접합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드 모이어티는 3개 내지 약 10개의 아미노산을 포함하는 것인 접합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드 모이어티는 적어도 4개의 아미노산 또는 적어도 5개의 아미노산을 포함하는 것인 접합체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는 폴리알코올 또는 이의 유도체, 폴리에테르 또는 이의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 접합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는 아미노 폴리알코올을 포함하는 것인 접합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노 폴리알코올은
    Figure pct00312
    이고, 이때 n1은 0 내지 약 6의 정수이고; R58은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고; R60은 결합, C1-6 알킬 링커 또는 -CHR59-이고, 이때 R59는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이고; R61은 하나 이상의 하이드록실로 치환된 CH2OR62, COOR62, -(CH2)n2COOR62 또는 헤테로사이클로알킬이고; R62는 H 또는 C1-8 알킬이고; n2는 1 내지 약 5의 정수인 접합체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는 글루카민을 포함하는 것인 접합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는
    Figure pct00313
    또는
    Figure pct00314
    를 포함하는 것인 접합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는
    Figure pct00315
    를 포함하고, 이때 n4는 1 내지 약 25의 정수이고; R63은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고; R64는 결합 또는 C1-8 알킬 링커이고; R65는 H, C1-8 알킬 또는 -(CH2)n2COOR62이고; R62는 H 또는 C1-8 알킬이고; n2는 1 내지 약 5의 정수인 접합체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 접합체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는 약 6개 내지 약 24개의 PEG 서브유닛, 바람직하게는 약 6개 내지 약 12개의 PEG 서브유닛 또는 약 8개 내지 약 12개의 PEG 서브유닛을 가진 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 접합체.
  14. 표적화 모이어티, 및 표적화 모이어티에 공유결합된 하나 이상의 링커-약물 모이어티를 포함하는 접합체로서, 각각의 링커-약물 모이어티는, 각각의 약물 유닛에 대한 방출 가능한 조립 유닛의 매개를 통해 표적화 모이어티를 하나 이상의 약물 유닛에 연결하고 폴리알코올 또는 이의 유도체를 각각의 링커-약물 모이어티의 약물 유닛에 연결하는 다작용성 링커를 포함하고, 방출 가능한 조립 유닛은 표적화 모이어티에 의해 표적화된 표적 부위 근처에서 유리 약물을 방출시킬 수 있는 것인 접합체.
  15. 제14항에 있어서, 폴리알코올 또는 이의 유도체는 아미노 폴리알코올을 포함하는 것인 접합체.
  16. 제15항에 있어서, 아미노 폴리알코올은
    Figure pct00316
    이고, 이때 n1은 0 내지 약 6의 정수이고; R58은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고; R60은 결합, C1-6 알킬 링커 또는 -CHR59-이고, 이때 R59는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이고; R61은 하나 이상의 하이드록실로 치환된 CH2OR62, COOR62, -(CH2)n2COOR62, -(CH2)1-5COOH 또는 헤테로사이클로알킬이고; R62는 H 또는 C1-8 알킬이고; n2는 1 내지 약 5의 정수인 접합체.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리알코올 또는 이의 유도체는 글루카민을 포함하는 것인 접합체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 접합체인 접합체:
    Figure pct00317

    상기 식에서,
    a1은 0 내지 1의 정수이고;
    a2는 1 내지 3의 정수이고;
    a3은 0 내지 1의 정수이고;
    a4는 1 내지 약 5의 정수이고;
    a5는 1 내지 3의 정수이고;
    d13은 1 내지 약 14의 정수이고;
    PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 표시하고;
    LP'는 PBRM을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, 이의 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 작용기와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 함유하고;
    MP는 스트레처(Stretcher) 유닛이고;
    LM은 결합, 또는 3가 또는 4가 링커이고, LM이 결합일 때, a2는 1이거나, LM이 3가 링커일 때, a2는 2이거나, LM이 4가 링커일 때, a2는 3이고;
    L3은 카보닐 함유 모이어티이고;
    MA는 적어도 2개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하고;
    T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
    Figure pct00318
    는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 표시하고;
    각각의 경우 D는 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제이고;
    각각의 경우 LD는 독립적으로 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, 결합이 깨질 때, D가 그의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
  19. 하기 화학식 (II) 내지 (XIV) 중 임의의 화학식의 펩타이드 함유 스카폴드(scaffold):
    Figure pct00319

    Figure pct00320

    Figure pct00321

    상기 식에서,
    a1은 0 내지 1의 정수이고;
    a2는 1 내지 3의 정수이고;
    a3은 0 내지 1의 정수이고;
    a4는 1 내지 약 5의 정수이고;
    a5는 1 내지 3의 정수이고;
    d13은 1 내지 약 14의 정수이고;
    PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 표시하고;
    LP'는 PBRM을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, 이의 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 작용기와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 함유하고;
    MP는 스트레처 유닛이고;
    LM은 결합, 또는 3가 또는 4가 링커이고, LM이 결합일 때, a2는 1이거나, LM이 3가 링커일 때, a2는 2이거나, LM이 4가 링커일 때, a2는 3이고;
    L3은 카보닐 함유 모이어티이고;
    MA는 적어도 2개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하고;
    T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
    Figure pct00322
    는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 표시하고;
    각각의 경우 WM은 독립적으로 수소, 보호기, 이탈기, 또는 공유결합을 형성함으로써 LM을 MP에 연결할 수 있는 작용기이고;
    각각의 경우 WD는 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제("D")의 작용기와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기이고;
    각각의 경우 LD는 독립적으로 WD 또는 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, LD는 결합이 깨질 때 D가 그의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 존재할 때 LM에 직접적으로 연결된 X를 가진 -X-C1-10 알킬렌-C(O)-를 포함하고, 이때 X는 CH2, O 또는 NR5이고, R5는 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, COOH 또는 COO-C1-6 알킬인 접합체 또는 스카폴드.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 존재할 때 -NR5-(CH2)v-C(O)- 또는 -CH2-(CH2)v-C(O)-NR5-(CH2)v-C(O)-이고, 이때 v는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수인 접합체 또는 스카폴드.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 존재할 때 -NH-(CH2)2-C(O)- 또는 -(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-인 접합체 또는 스카폴드.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, v는 각각 독립적으로 1 내지 6 또는 2 내지 4의 정수이거나 2인 접합체 또는 스카폴드.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, a4는 1, 2 또는 3인 접합체 또는 스카폴드.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, d13은 4 또는 5인 접합체 또는 스카폴드.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, WP는 존재할 때 각각 독립적으로 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기인 접합체 또는 스카폴드:
    Figure pct00323

    Figure pct00324

    상기 식에서,
    고리 A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1K는 이탈기이고;
    R1A는 황 보호기이고;
    R1J는 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티이고;
    R2J는 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 카보사이클릭 모이어티이고;
    R3J는 C1-6 알킬이고, Z1, Z2, Z3 및 Z7은 각각 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
    R4j는 수소, 할로겐, OR, -NO2, -CN, -S(O)2R, C1-24 알킬, 또는 6원 내지 24원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 C1-24 알킬, 또는 6원 내지 24원 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나; 2개의 R4j는 함께 고리화된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; R은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R5j는 C(R4j)2, O, S 또는 NR이고;
    z1은 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1K는 할로 또는 RC(O)O-이고, 이때 R은 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티인 접합체 또는 스카폴드.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1A는
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    또는
    Figure pct00328
    이고, 이때 r은 1 또는 2이고, Rs1, Rs2 및 Rs3은 각각 수소, 지방족, 헤테로지방족, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티인 접합체 또는 스카폴드.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, MP는 존재할 때 Z4가 LP'에 연결되거나 또는 LP 및 Z6이 LM에 연결된 -(Z4)-[(Z5)-(Z6)]z-이고, 이때
    z는 1, 2 또는 3이고;
    Z4는 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이고:
    Figure pct00329

    상기 식에서,
    *는 LP' 또는 LP에의 부착을 표시하고, **는 존재할 때 Z5 또는 Z6에의 부착, 또는 Z5 및 Z6 둘 다가 부재할 때 LM에의 부착을 표시하고;
    b1은 0 내지 6의 정수이고;
    e1은 0 내지 8의 정수이고;
    R17은 C1-10 알킬렌, C1-10 헤테로알킬렌, C3-8 사이클로알킬렌, O-(C1-8 알킬렌), 아릴렌, -C1-10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-8 사이클로알킬렌-C(=O)-, -O-(C1-8 알킬)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-8 사이클로알킬렌-NH-, -O-(C1-8 알킬)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-NH-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-NH-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 헤테로알킬렌-S-, -C3-8 사이클로알킬렌-S-, -O-(C1-8 알킬)-S-, -아릴렌-S-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-S-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-S- 또는 -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-C10 알킬렌-S-이고;
    Z5는 각각 독립적으로 부재하거나, R57-R17 또는 폴리에테르 유닛이고;
    R57은 각각 독립적으로 결합, NR23, S 또는 O이고;
    R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
    Z6은 각각 독립적으로 부재하거나, -C1-10 알킬-R3-, -C1-10 알킬-NR5-, -C1-10 알킬-C(O)-, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-S- 또는 -(C1-10 알킬-R3)g1-C1-10 알킬-C(O)-이고;
    R3은 각각 독립적으로 -C(O)-NR5- 또는 -NR5-C(O)-이고;
    R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, COOH 또는 COO-C1-6 알킬이고;
    g1은 1 내지 4의 정수인 접합체 또는 스카폴드.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, MP는 존재할 때 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기인 접합체 또는 스카폴드:
    Figure pct00330

    상기 식에서,
    *는 LP' 또는 LP에의 부착을 표시하고, **는 LM에의 부착을 표시하고;
    R3은 -C(O)-NR5 또는 -NR5-C(O)-이고;
    R4는 결합 또는 -NR5-(CR20R21)-C(O)-이고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
    R17은 C1-10 알킬렌, C1-10 헤테로알킬렌, C3-8 사이클로알킬렌, O-(C1-8 알킬렌), 아릴렌, -C1-10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-8 사이클로알킬렌-C(=O)-, -O-(C1-8 알킬)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C(=O)-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-8 사이클로알킬렌-NH-, -O-(C1-8 알킬)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-NH-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-NH-, -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 헤테로알킬렌-S-, -C3-8 사이클로알킬렌-S-, -O-(C1-8 알킬)-S-, -아릴렌-S-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬렌)-S-, -(C3-8 사이클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-, -4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-S- 또는 -(4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬렌)-C1-C10 알킬렌-S-이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5원 내지 12원 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 사이클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
    R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
    b1은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
    e1은 0 내지 8의 정수이고;
    f1은 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
    g2는 1 내지 4의 정수이다.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, MP는 존재할 때 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기인 접합체 또는 스카폴드:
    Figure pct00331

    상기 식에서,
    *는 LP' 또는 LP에의 부착을 표시하고, **는 LM에의 부착을 표시한다.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, LM은 결합이고 a2는 1인 접합체 또는 스카폴드.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, a2는 2이고, LM은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기인 접합체 또는 스카폴드:
    Figure pct00332

    Figure pct00333

    상기 식에서,
    Figure pct00334
    는 존재할 때 MP에의 부착, 또는 MP가 부재할 때 LP 또는 LP'에의 부착을 표시하고;
    Y1은 존재할 때 L3에의 부착, 또는 L3이 부재할 때 MA에의 부착을 표시하고;
    R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 C2-6 알케닐, 임의적으로 치환된 C2-6 알키닐, 임의적으로 치환된 C3-19 분지된 알킬, 임의적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 치환된 알카노일옥시, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
    c1, c2, c3, c4, c5, c7 및 c8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    d1, d2, d3, d4, d5 및 d7은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, a2는 2이고 LM은
    Figure pct00335
    인 접합체 또는 스카폴드.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, a2는 3이고, LM은 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기인 접합체 또는 스카폴드:
    Figure pct00336

    Figure pct00337

    Figure pct00338

    상기 식에서,
    Figure pct00339
    는 존재할 때 MP에의 부착, 또는 MP가 부재할 때 LP 또는 LP'에의 부착을 표시하고;
    Y1은 존재할 때 L3에의 부착, 또는 L3이 부재할 때 MA에의 부착을 표시하고;
    R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 C2-6 알케닐, 임의적으로 치환된 C2-6 알키닐, 임의적으로 치환된 C3-19 분지된 알킬, 임의적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일, 임의적으로 치환된 C2-6 알카노일옥시, 임의적으로 치환된 C2-6 치환된 알카노일옥시, -COOH 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
    c1, c2, c3, c4, c5, c6, c7 및 c8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    d1, d2, d3, d4, d5, d6, d7 및 d8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    e1, e2, e3, e4, e5, e6, e7 및 e8은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, a2는 3이고 LM은
    Figure pct00340
    인 접합체 또는 스카폴드.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 적어도 약 5개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하는 것인 접합체 또는 스카폴드.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 약 10개 이하의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하는 것인 접합체 또는 스카폴드.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 글리신, 세린, 글루탐산, 아스파르트산, 라이신, 시스테인 및 이들의 조합으로부터 선택된 3개 내지 약 10개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하는 것인 접합체 또는 스카폴드.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 세린을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하는 것인 접합체 또는 스카폴드.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 글루탐산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하는 것인 접합체 또는 스카폴드.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 적어도 4개의 글리신, 적어도 1개의 세린 및 적어도 1개의 글루탐산을 함유하는 펩타이드 모이어티를 포함하는 것인 접합체 또는 스카폴드.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 표 B의 접합체들로부터 선택된 접합체.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 표 C의 스카폴드들로부터 선택된 스카폴드.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (XXX)의 접합체인 접합체:
    Figure pct00341

    상기 식에서,
    RA는 각각 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    , 또는
    Figure pct00344
    .
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (XXX)의 접합체인 접합체:
    Figure pct00345

    상기 식에서,
    RA는 각각 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 기이다:
    Figure pct00346

    Figure pct00347

    Figure pct00348

    Figure pct00349

    Figure pct00350
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 각각 하기 화학식의 기인 접합체:
    Figure pct00351
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 각각 하기 화학식의 기인 접합체:
    Figure pct00352
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 각각 하기 화학식의 기인 접합체:
    Figure pct00353
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 각각 하기 화학식의 기인 접합체:
    Figure pct00354
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 각각 하기 화학식의 기인 접합체:
    Figure pct00355
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 각각 하기 화학식의 기인 접합체:
    Figure pct00356
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 각각 하기 화학식의 기인 접합체:
    Figure pct00357
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 각각 하기 화학식의 기인 접합체:
    Figure pct00358
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 각각 하기 화학식의 기인 접합체:
    Figure pct00359
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 접합체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항의 접합체를 유효량으로 질병의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체에서 질병의 치료 방법.
KR1020197017953A 2016-11-23 2017-11-22 항체-약물 접합체를 위한 펩타이드 함유 링커 Ceased KR20190087535A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020247003928A KR20240018696A (ko) 2016-11-23 2017-11-22 항체-약물 접합체를 위한 펩타이드 함유 링커

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662425895P 2016-11-23 2016-11-23
US62/425,895 2016-11-23
US201762572010P 2017-10-13 2017-10-13
US62/572,010 2017-10-13
US15/819,650 2017-11-21
US15/819,650 US11135307B2 (en) 2016-11-23 2017-11-21 Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
PCT/US2017/063002 WO2018098269A2 (en) 2016-11-23 2017-11-22 Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247003928A Division KR20240018696A (ko) 2016-11-23 2017-11-22 항체-약물 접합체를 위한 펩타이드 함유 링커

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190087535A true KR20190087535A (ko) 2019-07-24

Family

ID=62196072

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247003928A Pending KR20240018696A (ko) 2016-11-23 2017-11-22 항체-약물 접합체를 위한 펩타이드 함유 링커
KR1020197017953A Ceased KR20190087535A (ko) 2016-11-23 2017-11-22 항체-약물 접합체를 위한 펩타이드 함유 링커

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247003928A Pending KR20240018696A (ko) 2016-11-23 2017-11-22 항체-약물 접합체를 위한 펩타이드 함유 링커

Country Status (11)

Country Link
US (3) US11135307B2 (ko)
EP (1) EP3544635A2 (ko)
JP (3) JP7291629B2 (ko)
KR (2) KR20240018696A (ko)
CN (1) CN110234357A (ko)
AU (1) AU2017363246B2 (ko)
CA (1) CA3041559A1 (ko)
IL (2) IL266310B2 (ko)
MX (2) MX2019005879A (ko)
TW (1) TW201827082A (ko)
WO (1) WO2018098269A2 (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11135307B2 (en) * 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CA3117050A1 (en) * 2018-10-29 2020-05-07 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
CA3122316A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Seagen Inc. Adcs with thiol multiplex linkers
CN119613486A (zh) * 2019-05-20 2025-03-14 诺华股份有限公司 具有包含亲水性基团的接头的抗体药物缀合物
CN110176861B (zh) * 2019-06-24 2021-03-30 湘潭大学 基于重构积分滑膜变结构的vic控制装置
JP2022543086A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物
MX2022003517A (es) * 2019-10-04 2022-04-25 Seagen Inc Anticuerpos anti-pd l1 y conjugados de anticuerpo-farmaco.
WO2021102052A1 (en) * 2019-11-18 2021-05-27 Kleo Pharmaceuticals, Inc. Directed conjugation technologies
EP4087614A1 (en) * 2020-01-09 2022-11-16 Mersana Therapeutics, Inc. Site specific antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
JP2023520513A (ja) * 2020-04-02 2023-05-17 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｓｔｉｎｇアゴニストを含む抗体薬物コンジュゲート
IL299001A (en) * 2020-06-19 2023-02-01 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Conjugates of a cell-binding molecule with camptothecin analogs
US20230339997A1 (en) * 2020-09-11 2023-10-26 Shanghai Haiju Biological Technology Co., Ltd. Class of platinum compounds for treating cancer, and method for preparation thereof
WO2022078279A1 (zh) * 2020-10-12 2022-04-21 昆山新蕴达生物科技有限公司 抗体-药物偶联物及其应用
BR112023013263A2 (pt) 2021-01-04 2023-12-12 Mersana Therapeutics Inc Conjugados anticorpo-fármaco alvejados a b7h4 e métodos de uso dos mesmos
KR20230137295A (ko) * 2021-01-28 2023-10-04 난징 챔피언 바이오테크놀로지 컴퍼니 리미티드 접합체 및 이의 용도
TW202320857A (zh) * 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
TW202342105A (zh) * 2021-12-17 2023-11-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 包含可用作sting激動劑的化合物的化合物-連接基構建體及其用途
WO2023138682A1 (zh) * 2022-01-24 2023-07-27 北京桦冠生物技术有限公司 缀合物及其用途
CA3254233A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Mersana Therapeutics, Inc. ANTIBODY-DRUG CONJUGATES TARGETING B7-H4 FOR CANCER TREATMENT
CN117338949A (zh) 2022-09-30 2024-01-05 成都百利多特生物药业有限责任公司 一种带有高稳定性亲水连接单元的奥瑞他汀类药物及其偶联物
TW202434289A (zh) * 2022-11-17 2024-09-01 德商拜耳廠股份有限公司 具有酵素可切割基團之抗體藥物結合物(a2dcs)
CN116036303B (zh) * 2023-01-10 2025-06-24 金麦安博生物制药(苏州)有限公司 一种抗体-药物偶联物及其制备方法和应用
AU2024207542A1 (en) * 2023-01-11 2025-07-03 Genmab A/S Linkers, drug linkers and conjugates thereof and methods of using the same
KR20250133764A (ko) * 2023-01-11 2025-09-08 젠맵 에이/에스 링커, 약물 링커 및 그의 접합체 및 그의 사용 방법
WO2025106278A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Mersana Therapeutics, Inc. Treatment of cancer using b7-h4-targeted antibody-drug conjugates
WO2025228172A1 (zh) * 2024-04-28 2025-11-06 上海拓济医药有限责任公司 艾日布林衍生物及其抗体药物偶联物和医药用途
WO2025248500A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Janssen Biotech, Inc. Antibody drug conjugates that target enpp3

Family Cites Families (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT7867B (de) 1901-02-14 1902-06-10 Victor Petit Förderstuhl für Bohrrohre.
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4486414A (en) 1983-03-21 1984-12-04 Arizona Board Of Reagents Dolastatins A and B cell growth inhibitory substances
US4816444A (en) 1987-07-10 1989-03-28 Arizona Board Of Regents, Arizona State University Cell growth inhibitory substance
PH26256A (en) 1988-08-12 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxaspiro [2,5] octane derivative
US5076973A (en) 1988-10-24 1991-12-31 Arizona Board Of Regents Synthesis of dolastatin 3
US6303121B1 (en) 1992-07-30 2001-10-16 Advanced Research And Technology Method of using human receptor protein 4-1BB
US6362325B1 (en) 1988-11-07 2002-03-26 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Murine 4-1BB gene
US6355476B1 (en) 1988-11-07 2002-03-12 Advanced Research And Technologyinc Nucleic acid encoding MIP-1α Lymphokine
JP2598116B2 (ja) 1988-12-28 1997-04-09 協和醗酵工業株式会社 新規物質ｄｃ１１３
US4978744A (en) 1989-01-27 1990-12-18 Arizona Board Of Regents Synthesis of dolastatin 10
US4879278A (en) 1989-05-16 1989-11-07 Arizona Board Of Regents Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15
US4986988A (en) 1989-05-18 1991-01-22 Arizona Board Of Regents Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptides dolastatin 13 and dehydrodolastatin 13
US5187186A (en) 1989-07-03 1993-02-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pyrroloindole derivatives
JP2510335B2 (ja) 1989-07-03 1996-06-26 協和醗酵工業株式会社 Ｄｃ―８８ａ誘導体
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5138036A (en) 1989-11-13 1992-08-11 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Isolation and structural elucidation of the cytostatic cyclodepsipeptide dolastatin 14
US5851795A (en) 1991-06-27 1998-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Soluble CTLA4 molecules and uses thereof
CA2076465C (en) 1992-03-25 2002-11-26 Ravi V. J. Chari Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065
US6034065A (en) 1992-12-03 2000-03-07 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide phenethylamides of dolastatin 10
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5410024A (en) 1993-01-21 1995-04-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6084067A (en) 1993-07-26 2000-07-04 Dana-Farber Cancer Institute CTLA4/CD28 ligands and uses therefor
US5767237A (en) 1993-10-01 1998-06-16 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Peptide derivatives
GB9320575D0 (en) 1993-10-06 1993-11-24 Amp Gmbh Coaxial connector having improved locking mechanism
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5530097A (en) 1994-08-01 1996-06-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory peptide amides
US5521284A (en) 1994-08-01 1996-05-28 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide amides and esters
US5504191A (en) 1994-08-01 1996-04-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters
US5554725A (en) 1994-09-14 1996-09-10 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Synthesis of dolastatin 15
US5599902A (en) 1994-11-10 1997-02-04 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Cancer inhibitory peptides
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
JPH11513391A (ja) 1995-10-03 1999-11-16 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート Ｃｃ−１０６５ 及びズオカーマイシンのｃｂｉ 類縁体
PT873341E (pt) 1995-11-17 2004-02-27 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados de epotilona preparacao e utilizacao
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
US5969145A (en) 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
US6680311B1 (en) 1996-08-30 2004-01-20 Eli Lilly And Company Cryptophycin compounds
WO1998016249A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for immunomodulation
WO1998022461A1 (de) 1996-11-18 1998-05-28 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone c, d, e und f, deren herstellung und deren verwendung als cytostatische mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
HU228851B1 (en) 1997-02-25 2013-06-28 Biotechnolog Forschung Gmbh Process for preparing epothilones with a modified side chain and compounds prepared by this process
DE69832158T2 (de) 1997-02-25 2006-08-10 Arizona Board Of Regents, Tempe Isolierung und strukturelle aufklärung der kryostatischen linearen und cyclo-depsipeptide dolastatin 16, dolastatin 17, und dolastatin 18
WO1998042752A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Brigham And Women's Hospital Inc. Immunotherapeutic ctla-4 binding peptides
JP2002505574A (ja) 1997-04-30 2002-02-19 エンゾン，インコーポレイテッド ポリアルキレンオキシド修飾された単鎖ポリペプチド
US6117659A (en) 1997-04-30 2000-09-12 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant narbonolide polyketide synthase
WO1998056372A1 (en) 1997-06-09 1998-12-17 Massachusetts Institute Of Technology TYPE 2 METHIONINE AMINOPEPTIDASE (MetAP2) INHIBITORS AND USES THEROF
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DK1001951T3 (da) 1997-07-16 2002-12-23 Schering Ag Thiazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af disse
EP1005465B1 (de) 1997-08-09 2007-07-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
DE69818304T2 (de) 1997-12-04 2004-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Verfahren zur reduktion von oxiranyl-epothilonen zu olefinischen epothilonen
US6096757A (en) 1998-12-21 2000-08-01 Schering Corporation Method for treating proliferative diseases
US6506559B1 (en) 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
US20020103136A1 (en) 1998-03-05 2002-08-01 Dong-Mei Feng Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
WO1999061432A1 (en) 1998-05-12 1999-12-02 Biochem Pharma Inc. Fumagillin analogs and their use as angiogenesis inhibitors
US6121029A (en) 1998-06-18 2000-09-19 Novartis Ag Genes for the biosynthesis of epothilones
US6603812B1 (en) 1998-08-17 2003-08-05 Linear Technology Corporation Hardware implementation of a decimating finite impulse response filter
AU766954B2 (en) 1998-11-18 2003-10-30 Oxford Biomedica (Uk) Limited Polypeptide
US7109003B2 (en) 1998-12-23 2006-09-19 Abgenix, Inc. Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
HRP20010551B1 (hr) 1998-12-23 2013-05-31 Pfizer Inc. Humana monoklonalna antitijela za ctla-4
US20080070981A1 (en) 2000-02-23 2008-03-20 Henryk Borowy-Borowski Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
FR2795937B1 (fr) 1999-07-09 2001-09-14 Air Liquide Machine de croutage en ligne
HU228477B1 (en) 1999-08-23 2013-03-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
CA2589418A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
DE19941311C1 (de) 1999-08-31 2001-06-07 Cryoelectra Ges Fuer Kryoelek Bandfilter
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7303749B1 (en) 1999-10-01 2007-12-04 Immunogen Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
EP1235842A4 (en) 1999-10-15 2003-04-23 Univ Massachusetts Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference
AU1290001A (en) 1999-11-18 2001-05-30 Oxford Biomedica (Uk) Limited Antibodies
AU765588C (en) 1999-11-24 2004-12-16 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
NZ518764A (en) 1999-12-29 2004-02-27 Immunogen Inc Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
JP2003520828A (ja) 2000-01-27 2003-07-08 ジェネティクス インスティテュート，エルエルシー Ｃｔｌａ４（ｃｄ１５２）に対する抗体、これを含む結合体、およびその使用
WO2001062827A2 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Shearwater Corporation N-maleimidyl polymer derivatives
US6956036B1 (en) 2000-03-17 2005-10-18 Alcon, Inc. 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma
EP1309726B2 (en) 2000-03-30 2018-10-03 Whitehead Institute For Biomedical Research Rna sequence-specific mediators of rna interference
US6777387B2 (en) 2000-03-31 2004-08-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6333410B1 (en) 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
JP5010089B2 (ja) 2000-09-19 2012-08-29 スピロジェン リミテッド Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのアキラルアナログの組成物およびその使用方法
US6747021B2 (en) 2000-10-02 2004-06-08 Eli Lilly And Company Cryptophycin compound
CA2425828A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 The University Of Mississippi Synthesis of epothilones and related analogs
US20040259247A1 (en) 2000-12-01 2004-12-23 Thomas Tuschl Rna interference mediating small rna molecules
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
US20030083263A1 (en) 2001-04-30 2003-05-01 Svetlana Doronina Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
ATE524495T1 (de) 2001-07-31 2011-09-15 Ono Pharmaceutical Co Pd-1-spezifische substanz
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
US7026440B2 (en) 2001-11-07 2006-04-11 Nektar Therapeutics Al, Corporation Branched polymers and their conjugates
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US6534660B1 (en) 2002-04-05 2003-03-18 Immunogen, Inc. CC-1065 analog synthesis
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
SI1503794T1 (sl) 2002-04-12 2012-09-28 Medarex Inc Postopek zdravljenja z uporabo ctla-4 antiteles
US6596757B1 (en) 2002-05-14 2003-07-22 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use
EP2243493A1 (en) 2002-07-03 2010-10-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiative composition
PL375144A1 (en) 2002-07-30 2005-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Humanized antibodies against human 4-1bb
PT2357006E (pt) 2002-07-31 2016-01-22 Seattle Genetics Inc Conjugados de fármacos e sua utilização para tratamento do cancro, de uma doença autoimune ou de uma doença infeciosa
ES2524694T3 (es) 2002-10-17 2014-12-11 Genmab A/S Anticuerpos monoclonales humanos contra CD20
US8039443B2 (en) 2002-11-21 2011-10-18 Archemix Corporation Stabilized aptamers to platelet derived growth factor and their use as oncology therapeutics
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
KR20050107399A (ko) 2003-01-23 2005-11-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 인간 ｐｄ-1에 대하여 특이성을 갖는 물질
US7888536B2 (en) 2004-02-13 2011-02-15 Quanta Biodesign, Ltd. Selective and specific preparation of discrete PEG compounds
AU2004217526B2 (en) 2003-02-28 2010-02-04 St. Jude Children's Research Hospital Inc. T cell regulation
EP1601681A4 (en) 2003-03-12 2006-11-29 Univ Duke oligonucleotide mimetics
WO2004089362A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
US20050250106A1 (en) 2003-04-24 2005-11-10 David Epstein Gene knock-down by intracellular expression of aptamers
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
GB0316294D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Polytherics Ltd Conjugated biological molecules and their preparation
US7288638B2 (en) 2003-10-10 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fully human antibodies against human 4-1BB
PT1725249E (pt) 2003-11-06 2014-04-10 Seattle Genetics Inc Compostos de monometilvalina capazes de conjugação a ligandos
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
KR100845354B1 (ko) 2004-03-26 2008-07-09 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 항－ｃｔｌａ－4 항체의 용도
CA2847655C (en) 2004-06-18 2020-08-04 The Regents Of The University Of California Brassica indehiscent1 sequences
US8239749B2 (en) 2004-06-25 2012-08-07 Apple Inc. Procedurally expressing graphic objects for web pages
EP1793858A4 (en) 2004-09-08 2008-12-10 Univ Ohio State Res Found HUMAN MONOCLONAL ANTI-CTLA4 ANTIBODIES FOR CANCER TREATMENT
WO2006031653A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Wyeth Humanized anti-5t4 antibodies and anti-5t4 antibody / calicheamicin conjugates
US8012488B2 (en) 2005-02-18 2011-09-06 Nof Corporation Polyoxyalkylene derivative
MX2007013978A (es) 2005-05-09 2008-02-22 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos a muerte programada 1 (pd-1) y metodos para tratamiento de cancer utilizando anticuerpos anti-pd-1 solos o en combinacion con otros inmunoterapeuticos.
NZ593388A (en) 2005-06-08 2012-08-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Methods and compositions for the treatment of persistent infections and cancer by inhibiting the programmed cell death 1 (pd-1) pathway
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
EP1912671B1 (en) 2005-07-18 2017-09-06 Seattle Genetics, Inc. Beta-glucuronide-linker drug conjugates
ES2712942T3 (es) 2006-03-10 2019-05-16 Wyeth Llc Anticuerpos anti-5T4 y usos de los mismos
WO2007123737A2 (en) 2006-03-30 2007-11-01 University Of California Methods and compositions for localized secretion of anti-ctla-4 antibodies
CN101104640A (zh) 2006-07-10 2008-01-16 苏州大学 抗人pd-l1单克隆抗体制备及应用
JP2008066402A (ja) 2006-09-05 2008-03-21 Fujifilm Corp 撮像素子および撮像装置
US8367065B2 (en) 2006-09-15 2013-02-05 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Targeted polymeric prodrugs containing multifunctional linkers
JP2010503414A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 エンゾン ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 正に荷電した部分を含有するポリマー複合体
KR20090057383A (ko) * 2006-09-15 2009-06-05 엔존 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 다기능성 링커를 포함하는 표적화된 고분자 전구약물
WO2008112873A2 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Endocyte, Inc. Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
KR101562580B1 (ko) 2007-06-18 2015-10-22 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
KR20090010580A (ko) 2007-07-24 2009-01-30 조용식 페트용 토이렛
CA2699366C (en) 2007-09-11 2013-12-03 Nicolai Bovin Peptide-lipid constructs and their use in diagnostic and therapeutic applications
CA2703947C (en) 2007-10-26 2018-12-04 Governing Council Of The University Of Toronto Therapeutic and diagnostic methods using tim-3
EP2240204A1 (en) 2008-02-04 2010-10-20 Medarex, Inc. Anti-clta-4 antibodies with reduced blocking of binding of ctla-4 to b7 and uses thereof
GB2457346B (en) 2008-02-12 2012-03-28 Scott Cutters Uk Ltd Cutting tools
PL2265283T3 (pl) 2008-03-18 2015-03-31 Seattle Genetics Inc Koniugaty aurystatyny lek łącznik
US8460886B2 (en) 2008-07-04 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Use of an efficacy marker for optimizing therapeutic efficacy of an anti-human PD-1 antibody on cancers
US8132578B2 (en) 2008-07-17 2012-03-13 Elc Management Llc Sifter dish insert for cosmetic package
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
US9181342B2 (en) 2008-09-12 2015-11-10 Isis Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
CN102264762B (zh) 2008-09-26 2018-03-27 达纳-法伯癌症研究公司 人抗pd‑1、pd‑l1和pd‑l2的抗体及其应用
EP2352892B1 (en) 2008-12-05 2014-06-11 Compagnie Générale des Etablissements Michelin Mold comprising a twist lock device
BRPI0917592B1 (pt) 2008-12-09 2021-08-17 Genentech, Inc Anticorpo anti-pd-l1, composição, artigos manufaturados e usos de uma composição
US8741295B2 (en) 2009-02-09 2014-06-03 Universite De La Mediterranee PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof
WO2010097959A1 (ja) 2009-02-25 2010-09-02 株式会社リッチストーン スクロール流体機械
US9005598B2 (en) 2009-03-04 2015-04-14 Polytherics Limited Conjugated proteins and peptides
JP2012528240A (ja) 2009-05-28 2012-11-12 メルサナ セラピューティックス， インコーポレイテッド 可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲート
US8605955B2 (en) 2009-06-29 2013-12-10 DigitalOptics Corporation Europe Limited Methods and apparatuses for half-face detection
CA2775350A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 Seattle Genetics, Inc. Dr5 ligand drug conjugates
JP5409275B2 (ja) 2009-11-06 2014-02-05 アズビル株式会社 監視制御システム
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CA2791930A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Kerry Louise Tyson Pd-1 antibody
JP2013523162A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｄ２７４／ｐｄ−ｌ１遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
FR2963448A1 (fr) 2010-07-29 2012-02-03 Sagem Defense Securite Procede et systeme d'analyse de donnees de vol enregistrees au cours d'un vol d'un avion.
JP5594591B2 (ja) 2010-09-30 2014-09-24 株式会社リコー 電子写真用トナー、並びに該トナーを用いた現像剤、画像形成装置、画像形成方法、プロセスカートリッジ
US9409950B2 (en) 2010-12-23 2016-08-09 Biogen Ma Inc. Linker peptides and polypeptides comprising same
GB201103955D0 (en) 2011-03-09 2011-04-20 Antitope Ltd Antibodies
JP5925875B2 (ja) 2011-04-01 2016-05-25 ワイス・エルエルシー 抗体−薬剤コンジュゲート
WO2012145493A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
WO2013006490A2 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to tim3
US20130018499A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 The Boeing Company Producibility analysis during engineering design of composite parts
SG10201606284UA (en) 2011-08-01 2016-09-29 Genentech Inc Methods Of Treating Cancer Using Pd-1 Axis Binding Antagonists And Mek Inhibitors
ES2893855T3 (es) 2011-08-11 2022-02-10 Ono Pharmaceutical Co Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1
EP2758438A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Amgen Research (Munich) GmbH Bispecific binding molecules for 5t4 and cd3
BR112014009526B8 (pt) 2011-10-17 2023-01-17 Herlev Hospital Composição de vacina compreendendo pd-l1, kit de partes compreendendo tal composição e uso dos mesmos para tratar ou prevenir câncer
EP2785375B1 (en) 2011-11-28 2020-07-22 Merck Patent GmbH Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
CN104159911A (zh) 2012-03-07 2014-11-19 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的模拟肽化合物
JP2015519375A (ja) 2012-05-31 2015-07-09 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−ｌ１に結合する抗原結合蛋白質
AU2013308595C1 (en) 2012-08-30 2019-01-17 Amgen Inc. A method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor
MX2015004757A (es) 2012-10-16 2015-07-17 Endocyte Inc Conjugados de suministro de farmacos que contienen aminoacidos no naturales y metodo para usarlos.
WO2014124317A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Regents Of The University Of Minnesota Analgesic conjugates
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
AU2014337555C1 (en) 2013-10-15 2021-01-28 Seagen Inc. PEGylated drug-linkers for improved Ligand-Drug Conjugate pharmacokinetics
EA201691023A1 (ru) 2013-12-16 2016-10-31 Дженентек, Инк. Пептидомиметические соединения и их конъюгаты антитела с лекарственным средством
MX371092B (es) 2013-12-16 2020-01-16 Genentech Inc Compuestos peptidomimeticos y conjugados de anticuerpo-farmaco de los mismos.
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
US20170266303A1 (en) 2014-11-25 2017-09-21 Endocyte, Inc. Methods of treating cancer by targeting tumor-associated macrophages
CN107847609A (zh) 2015-03-13 2018-03-27 恩多塞特公司 用于治疗疾病的缀合物
MA48709A (fr) 2015-05-12 2020-04-08 Blinkbio Inc Conjugués de médicament à base de silicium et leurs procédés d'utilisation
US11135307B2 (en) * 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
NZ752774A (en) 2025-06-27
KR20240018696A (ko) 2024-02-13
TW201827082A (zh) 2018-08-01
BR112019008854A2 (pt) 2019-07-09
AU2017363246A1 (en) 2019-05-16
MX2024002632A (es) 2024-03-22
IL266310B1 (en) 2024-06-01
IL266310B2 (en) 2024-10-01
US20240382611A1 (en) 2024-11-21
EP3544635A2 (en) 2019-10-02
CA3041559A1 (en) 2018-05-31
JP7291629B2 (ja) 2023-06-15
IL266310A (en) 2019-06-30
US20180154018A1 (en) 2018-06-07
JP2023058642A (ja) 2023-04-25
WO2018098269A2 (en) 2018-05-31
US11964025B2 (en) 2024-04-23
MX2019005879A (es) 2019-12-09
US20230043447A1 (en) 2023-02-09
CN110234357A (zh) 2019-09-13
IL312814A (en) 2024-07-01
JP2020510669A (ja) 2020-04-09
US11135307B2 (en) 2021-10-05
AU2017363246B2 (en) 2025-01-30
WO2018098269A3 (en) 2018-06-28
JP2025114641A (ja) 2025-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11964025B2 (en) Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
CA2927022C (en) Protein-polymer-drug conjugates
US20220305127A1 (en) Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
EP3054991B1 (en) Protein-polymer-drug conjugates
US11638760B2 (en) Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
US20230021500A1 (en) Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
WO2015195925A1 (en) Protein-polymer-drug conjugates and methods of using same
BR112019008854B1 (pt) Conjugados, estruturas contendo peptídeo, composição farmacêutica e usos dos mesmos
HK40060223A (en) Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
BR122024022174A2 (pt) Conjugados, estruturas contendo peptídeo, composição farmacêutica e usos dos mesmos
HK40008174A (en) Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
HK1227286A1 (en) Protein-polymer-drug conjugates
HK1227286B (en) Protein-polymer-drug conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20190621

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20201119

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20230208

Patent event code: PE09021S01D

E90F Notification of reason for final refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Final Notice of Reason for Refusal

Patent event date: 20230901

Patent event code: PE09021S02D

A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20240201

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20240519

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20230901

Comment text: Final Notice of Reason for Refusal

Patent event code: PE06011S02I

Patent event date: 20230208

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I