KR20170095804A - 이차원 막 소재에 기반을 둔 혈액 투석 및 혈액 여과 막과 이를 이용하는 방법 - Google Patents

Abstract

천공된 그래핀 및 다른 천공된 이차원 소재는 체내 및 탈체의 혈액으로부터 성분들을 선택적으로 제거하기 위한 혈액투석 막들 및 혈액 여과 막들에 사용될 수 있다. 막들은 향상된 환자의 케어를 위한 혈액투석 및 혈액여과 기술에 사용하기에 적합하다. 혈액투석 시스템들은 다공성 지지 구조 상에 배치된 천공된 그래핀 또는 다른 천공된 이차원 소재로부터 형성된 혈액투석 막을 포함할 수 있다. 혈액여과 시스템은 다공성 지지 구조 상에 배치된 천공된 그래핀 또는 다른 천공된 이차원 소재로부터 형성된 하나 이상, 바람직하게는, 둘 이상의 혈액 여과 막을 포함할 수 있다. 혈액투석을 수행하는 방법은 환자의 혈액을 천공된 이차원 소재로부터 형성된 혈액투석 막에 노출시키는 단계를 포함한다. 탈체의 투석 기술들은 유사하게 수행될 수 있다. 혈액의 여과 방법은 하나 이상의 필터 막들에 혈액을 통과시키거나, 복수의 필터 막들을 통하여 연속적으로 혈액을 통과시키는 단계를 포함한다.

Description

이차원 막 소재에 기반을 둔 혈액 투석 및 혈액 여과 막과 이를 이용하는 방법 {HEMODIALYSIS AND HEMOFILTRATION MEMBRANES BASED UPON A TWO-DIMENSIONAL MEMBRANE MATERIAL AND METHODS EMPLOYING SAME}

본 발명은 그 전체를 참조함으로써 여기에 포함된 2014. 9. 2자로 출원된 미국 임시출원 62/044,877의 이득을 주장한다.

본 발명은 의학적 적용(medical application)에 나노소재들을 사용하는 것에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 그래핀(graphene) 기반 소재들과 다른 이차원 소재들에 기반하는 혈액투석 및 혈액여과 막들에 관한 것이다.

혈액투석은 현재 의료 시설들에 제공된 가장 흔한 치료들 중 하나이며, 이러한 치료들을 위한 시장은 갈수록 커지고 있다. 2013 글로벌 진단 시장의 가치는 616억 달러에 달하고, 연평균 성장률(CAGR, compound annual growth rate)은 전 세계적인 말기 신장질환(ESRD, end stage renal disease) 환자 수의 증가 및 당뇨병과 고혈압의 유병률(prevalence)과 함께 이후의 5년동안 6.2% 증가할 것으로 기대된다. 추가로, 시장의 발전, 민간 투자의 증가, 및 새로운 제품의 개발을 지원하기 위한 벤처 펀딩 뿐만아닌 투석 설비들(dialysis facilities)의 발전에 따른 수량의 증가는 글로벌 시장의 성장의 원인이 되고 있다. 투석 센터들로의 절감된 보험 지급금, 높은 치료 비용들, 및 신장(kidney[신장]) 관련 질병들의 낮은 관심(awareness)과 그 치료법(treatment modalities)들은 시장 성장을 지속적으로 저해하는 요인들이다.

혈액여과는 일반적으로 급성(acute) 신장 질환을 나타내는 환자들에게 사용될 수 있다. 혈액여과에서, 물과 상대적으로 낮은 분자량(molecular weight)의 성분들(20-30 kDa 까지의)은 혈액여과 막을 통한 대류(convection)에 의하여 제거된다. 물과 전해질들이 환자 내에서 교체된다. 혈액여과는 혈액투석과 조합될 수 있다.

도 1은 종래의 일 실시예의 혈액투석 시스템과 기술을 나타낸다. 도시된 시스템에서, 혈액으로부터 독성 종(toxic species[독성종])들을 선택적으로 제거하기 위하여 펌프(3)의 작동에 의하여 환자로부터 혈액이 적절한 도관(11)을 통하여 적절한 필터(2), 바람직하게는 할로우(hallow) 파이버 필터를 포함하는 투석기 유닛(dialyzer Unit)(5)으로 흐른다. 신선한 투석액은 펌프(7)를 사용하여 적절한 도관(14)를 통하여 투석기 내부를 통과하고, 사용된 투석액은 적절한 도관(12)을 통하여 투석기 유닛 내에 존재한다. 투석액 공급원(source)(22)과 폐기물 용기(21)가 추가로 제공된다. 정화된 혈액은 적절한 도관(13)을 통하여 공기 검출기(air detector)와 트랩(9)을 통과하여 환자로 반환된다. 투석기 내의 유압에 있어서, 정맥압(venous pressure)과 동맥압(arterial pressure)이 모니터링(4, 6, 8)된다. 응고(clotting)를 방지하기 위하여 밸브들 또는 관련된 유체 계측 장치들(fluid metering device)(18, 19)을 통하여 요구되는 염류용액(saline)(16) 및 헤파린(heparin)(17)의 공급원이 염류용액 도관(15)을 통하여 제공된다. 도 2는 이온들(33)과 작은 분자들(34)을 통과시키고, 큰 마이크로분자들(35)의 통과를 방지하도록 선택된 크기의 구멍들(pore[구멍]s)(32)을 갖는 종래의 혈액투석 막(30)의 확대도를 나타낸다. 종래의 막의 두께(t)는 50 미크론(micron)의 범위안에 존재한다. 현재 상황의 해결책(solotion)들, 또는 투석기들은 경질 플라스틱 쉘(shell) 내의 중공섬유(hollow fiber) 막(30) 장치이다. 혈액은 섬유의 내강(lumen)을 통하여 흐르고, 투석액은 섬유들 밖의 투석기를 통하여 흐른다. 섬유들은 셀룰로오스 트리아세테이트(cellulose triacetate), 폴리술폰(polysulfone), 폴리에테르술폰(polyethersulfone), 폴리메타크릴산 메틸(polymethylmethacrylate), 폴리에스터계 폴리머 합금(polyester polymer alloy), 에틸렌비닐알코올공중합체(ethylene vinyl alcohol copolymer) 또는 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile)과 같은 종래 기술 만들어진 다공성 소재들이다. 섬유들은 소분자들이 혈액으로부터 투석액으로 분산되도록 하는 미소공성(microporous[다공성]) 구조를 갖는다. 분산률(diffusion rate)은 분자들의 투석기 청소율(clearance) 면에서 표현될 수 있다. 다양한 분자들의 청소율들은 다양한 혈액과 투석액 유량(flow rate) 상태 하의 다른 비율에서 발생할 수 있다. 투석기 구성의 큰 다양성은 의사가 혈액투석 치료가 환자의 요구사항을 달성하도록 적절히 구체적으로 명시할 수 있게 한다. 환자들을 보살피는 현재의 표준을 제공하기 위한 이러한 필터 기술을 중심으로 만들어진 전체 시스템이 있다. 그러나, 성능은 투석기 막의 투과성(permeability), 선택성(selectivity) 및 거칠기(roughness)에 의하여 제한된다.

전술한 관점에서, 향상된 혈액투석 막들과 혈액여과 막들 및 방법들은 해당 기술 분야에서 상당한 이득(benefit)이 될 것이다. 특히, 증가된 투과성과 선택성을 갖는 혈액투석 막들과 혈액여과 막들은 특히 장점이 될 것이다. 여기에 기술된 사항들은 전술한 요구사항들을 만족시키고 또한 이와 관련한 장점들을 제공한다.

본 발명은 혈액 투석 및 혈액 여과 어플리케이션들에 사용하기 위한 다공성 지지 구조 상에 배치된 천공된 이차원 소재를 포함하는 막들을 기술한다. 이러한 이차원 소재들은 혈액으로부터 하나 이상의 성분(component)들을 선택적으로 제거하도록 선택적으로 천공된다.

본 발명의 일 실시예는 천공된 그래핀 기반 소재와 다른 천공된 이차원 소재들이 종래의 혈액투석 시스템들의 폴리머 막들을 대체하여 사용되는혈액투석 막들과 시스템들을 기술한다. 그래핀 기반 소재 및 그래핀과 같은 천공된 이차원 소재는 그래핀의 얇기에 의한 현저히 큰 투과성을 제공하는 동시에 종래의 막즐에 사용되는 것과 유사한 규모(magnitude)의 구멍 크기를 가질 수 있다. 또한, 그래핀 기반 소재와 같은 이차원 소재 내의 구멍들 또는 천공들은 선택적으로 크기가 이루어지거나, 기능화되거나(functionalized), 또는 혈액투석 분리(separation) 절차의 선택성을 조정하기 위하여 다르게 다루어질 수 있다.

본 발명은 또한 혈액이 그래핀 기반 소재와 같은 천공된 이차원 소재로부터 형성된 혈액투석 막에 노출되고, 천공된 그래핀과 접촉하여 최소한 하나 이상의 성분이 혈액으로부터 제거되는혈액투석 방법을 기술한다. 일 실시예에서, 제거된 최소한 하나 이상의 성분은 요소(urea)이고, 그 제거 정도의 측정은, 저 분자량(molecular weight) 독성종, 예를 들어, 질병의 원인이 되는 저 분자량 독성종을 제거하기 위하여 주어진 혈액투석 방법의 유효성(effectiveness)을 평가하기 위하여 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 저 분자량 독성종, 또는 요소 또는 주어진 환자에게 해로운 레벨의 알부민의 제거를 제외한 다른 장애의 원인이 되는 저 분자량(예를 들어, 35kDa 이하) 단백질과 같은 최소한 하나 이상의 요구되지않은 성분이 제거된다.

전술한 사항들은 본 발명을 개략적으로 기술한 것으로, 상세 사항들은 이하의 기술된 사항들을 통하여 보다 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명의 추가적은 특징들과 장점들은 이하에 기술될 것이다. 이러한 또는 다른 장점들 및 특징들은 이하의 서술을 통하여 보다 명확해질 것이다.

본 발명과 그 장점들을 보다 완전하게 이해하도록, 첨부된 도면을 참조로 하여 구체적인 실시예로서 이하에 보다 상세히 기술된다.
도 1은 종래의 혈액투석 시스템과 기술을 나타낸다.
도 2는 종래의 혈액투석 막의 확대도를 나타낸다. 이 도면에서 투석 막은 Na+와 같은 이온들과 요소와 같은 소분자들의 통과를 허용하고, 혈청 알부민(serum albumin)과 같은 구형의 마이크로분자들의 통과를 허용하지 않는 선택된 크기(예를 들어, 대략 2.4nm의 지름)의 구멍을 갖는 것으로 도시되었다. 종래의 혈액투석 막들은 50 미크론 범위의 두께를 가진다.
도 3은 추적-에칭된 폴리카보네이트 지지 구조 상의 천공된 단일 레이어 그래핀 기반 소재의 주사전자현미경(SEM, scanning electron microscope) 이미지를 나타낸다.
도 4a 내지 4e는 단일 레이어 그래핀(대략 0.3nm의 공칭 두께)과 그 안의 구멍들을 나타낸다. 도 4a는 대략 1nm의 구멍들을 갖는 단일 레이어 그래핀의 주사형 투과전자현미경(STEM, scanning transmission electron microscope) 이미지를 나타낸다. 도 4b는 대략 0.5 내지 1nm 범위의 구멍들을 나타내는 CDV 그래핀 기반 소재의 마이크로그래프이다. 도 4c는 크기가 대략 2.5 내지 7nm 범위의 구멍들을 나타내는 CDV 그래핀 기반 소재의 마이크로그래프이다. 도 4d는 평균 구멍 크기가 대략 6.3nm이고, 대략 1x1011 pores/cm2으로 대략 4% 개방된 CDV 그래핀 기반 소재의 마이크로그래프이다. 천공들은 도 4a 내지 4d의 CDV 그래핀 내에 이온 빔 조사(ion beam irradiation)를 사용하여 생성된다. 도 4E는 구멍들이 집속 이온 빔(focused ion beam) 드릴링을 사용하여 삽입되고(introduced), 평균 구멍 크기가 20nm이 CDV 그래핀 기반 소재의 마이크로그래프이다.
도 5는 그래핀 기반 막(55)와 2-챔버 직교류(cross-flow) 용기(51)를 포함하는 혈액투석 시스템을 나타낸다. 이 도면은 또한 물의 사용을 저감하기 위하여 사용된 투석액이 신선한 투석액과 혼합되는 부가의(optional) 도관(65)을 통하여 실시되는 부가의 다중 통과 혈액투석 구조를 나타낸다.
도 6은 다른 구멍 크기들을 갖는, 예를 들어, 평균 구멍 크기가 71A에서부터 71F로 갈수록 증가하는 둘 이상의(6개가 도시됨) 그래핀 기반 막들(71A 내지 71F)을 포함하는 혈액 여과 구조를 나타낸다. 필터 구조를 통과하는 혈액의 통로(passage)는 필터들의 구멍 크기들에 기반하는 분리된 성분들의 크기를 포함하는 둘 이상의 흐름(flow stream)(6개가 도시됨, 72A 내지 72F)을 생성한다. 예를 들어, 여기에서 평균 구멍 크기는 71A에서 71F로 증가하고, 72A 내지 72F의 흐름은 크기가 감소하는 성분들을 포함할 수 있다.

본 발명은 혈액 투석 및 혈액 여과 어플리케이션들에 사용하기 위한 다공성 지지 구조상에 배치된 천공된 이차원 소재를 포함하는 막에 관한 것이다. 이러한 이차원 소재들은 선택적으로 천공된다. 이러한 이차원 소재들은 혈액으로부터 하나 이상의 성분(component)들을 선택적으로 제거하도록 선택적으로 천공된다. 특정 실시예들에서, 이러한 이차원 소재들은 하나 이상의 선택된 요구된 성분들을 혈액 안에 유지한 동안, 하나 이상의 선택된 요구되지않은 성분들을 혈액으로부터 선택적으로 제거하기 위하여 선택적으로 천공된다.

본 발명은 부분적으로는 선택적으로 천공된 그래핀 또는 다른 선택적으로 천공된 이차원 소재를 포함하는 혈액투석 막들과 혈액투석 시스템들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 부분적으로는 이러한 천공된 그래핀 또는 다른 이러한 천공된 이차원 소재를 포함하는 혈액투석 시스템을 사용하여 혈액투석 치료를 수행하기 위한 방법에 관한 것이다. 여기에 기술된 방법들은 혈액투석 직교류 구조들을 포함한다. 여기에 기술된 방법들은 투석액이 재순환(recirculated) 되지 않는 단일-통과(single-pass) 방법들과 사용된 투석액이 신선한 투석액과 혼합되고 재사용되는 다중-통과 시스템들을 포함한다.

본 발명은 부분적으로는 선택적으로 천공된 그래핀 또는 다른 선택적으로 천공된 이차원 소재를 포함하는 혈액 여과 막들과 혈액 여과 시스템들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 부분적으로는 이러한 천공된 그래핀 또는 다른 이러한 천공된 이차원 소재를 포함하는 혈액투석 시스템을 사용하여 혈액투석 치료를 수행하는 방법에 관한 것이다.

그래핀은 그 유리한 기계적 및 전기적 특성들에 의하여 다수의 어플리케이션들에 사용하기 위한 널리퍼지는 관심을 얻고있다. 그래핀은 카본 원자들이 근접하여 이격된 원자들과 일반적인 격자 위치로 존재하는 카본의 원자단위로(atomically) 얇은 레이어(또는 적은 카본 레이어들)를 대표한다. 일반적인 격자 구조들은 자연적(natively)으로 발생하거나, 또는 고의로 그래핀 기저면에 삽입될 수 있는다수의 결함(defects)들을 나타낸다. 이러한 결함들은 본 발명에서 "구멍(aperture)", "천공", 또는 "홀"들로서 동등하게 참조될 것이다. "천공된 그래핀"은 자연적으로 존재하거나, 또는 고의로 생성되었는지와 무관하게 기저면에 결함들을 갖는 그래핀 시트(sheet)를 의미하기 위하여 사용될 것이다. 이러한 구멍들을 제외하고, 그래핀 및 다른 이차원 소재들(예를 들어, 그래핀 산화물 등)은 많은 소재들(substances)의 불침투성(impermeable) 레이어를 대표할 수 있다. 따라서, 적절한 크기로 이루어지는 경우, 불침투성 레이어의 구멍들은 효과적인 구멍 크기보다 큰 독립체(entities)들을 유지하는데(retaining) 유용할 수 있다. 이와 관련하여, 요구된 크기, 갯수 및 주변(perimeter)에 대한 화학적 성질(chemistry)을 갖는 복수의 천공들을 그래핀 및 다른 이차원 소재들로 주입하기 위한 다수의 기술들이 개발되어왔다. 구멍들의 화학적 수정은, 독립체들이 우선적으로 유지되거나 또는 제거되어야 할 특정 화학적 특성들을 갖도록 할 수 있다.

이차원 소재들은 대부분 일반적으로 단일 레이어 서브-나노미터(sub-nanometer) 두께에서 몇 나노미터까지의 두께의 원자단위로 얇고, 일반적으로 고 표면 영역(high surface area)을 갖는다. 이차원 소재들은 메탈 칼로게나이드(chalogenides)(예를 들어, 전이 메탈 디칼로게나이드), 전이 금속 산화물(transition metal oxides), 육방정 질화 붕소(hexagonal boron nitride), 그래핀, 실리신(silicene), 및 게르마닌(germanene)(Xu 외. (2013) “그래핀-유사 이차원 소재들” 참조)을 포함한다. 그래핀은 확장된 Sp2-혼성화 카본 평면 격자를 형성하는 융합된 6 원자 고리들(ring)의 단일 원자단위로 얇은 시트 또는 몇개의 레이어화된 시트들(예를 들어, 20개 이하)내에 존재하는 카본 원자의 형태를 대표한다. 그 다양한 형태들 안에서, 그래핀은 높은 전기 및 열 전도성 값들, 좋은 평면내 기계적 강도, 및 고유의 광학 및 전기적 특성들의 주로 유리한 조합으로 인하여, 다수의 어플리케이션 내에서 사용을 위한 널리 퍼지는 관심을 얻고 있다. 몇 나노미터 또는 그보다 적은 두께를 가지고, 확장된 평면 격자를 갖는 다른 이차원 소재들 또한, 다양한 어플리케이션을 윈한 관심을 받고 있다. 일 실시예에서, 이차원 소재는 0.3 내지 1.2 nm의 두께를 가진다. 다른 실시예들에서, 이차원 소재는 0.3 내지 3 nm의 두께를 가진다.

다양한 실시예들에서, 이차원 소재는 그래핀 기반 소재의 시트를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 그래핀 기반 소재의 시트는 단일 또는 멀티 레이어 그래핀 시트 또는 복수의 서로연결된(interconnected[서로연결된]) 단일 또는 멀티 레이어 그래핀 도메인들을 포함하는 시트일 수 있다. 일 실시예에서, 멀티레이어 그래핀 도메인들은 2 내지 5 레이어들 또는 2 내지 10 레이어들을 가질 수 있다. 일 실시예에서, 레이어는 그래핀 기반 소재의 시트 상에 위치된 비-그래핀화 카본 기반 소재를 더 포함하는 그래핀 기반 소재의 시트를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 비 그래핀화 카본 기반 소재의 양은 그래핀의 양 보다 적다. 실시예들에서, 그래핀 기반 소재 내의 그래핀의 양은 60% 내지 95% 또는 75% 내지 100%이다.

여기에 기술된 실시예들 내에서 그래핀 또는 그래핀 기반 소재를 형성하는데 사용된 기술은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 몇몇 실시예들에서, CVD 그래핀 또는 그래핀 기반 소재가 사용될 수 있다. 다양한 실시예들에서, CVD 그래핀 또는 그래핀 기반 소재는 그것의 성장 기질(growth substrate)(예를 들어, Cu)로부터 해방되고, 폴리머 받침(polymer backing)으로 전달될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 성장 기질은 고 표면 영역을 갖는 그래핀 또는 그래핀 기반 소재를 생성하는 그래핀 적층(deposition) 절차 이전 또는 이후에 주름지어질(corrugated) 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 성장 기질은 그래핀 또는 그래핀 기반 소재의 슬리브(sleeve)를 형성하고, 따라서, 봉입체(enclosure[봉입체])를 형성하기 위하여 봉인되어야 하는 심스(seams)의 개수를 저감하기 위하여 실린더 형태로 이루어질 수 있다.

본 발명의 발명자들은 그래핀 기반 소재와 다른 이차원 소재들로 천공들을 주입하는데 사용되는 많은 기술들은 종래의 혈액투석 막들에 주어진 것과 유사한 구멍 크기를 갖는 천공들을 형성한다는 것을 인정했다(recognized). 따라서, 그것들은 종래의 혈액투석 막들을 사용하여 분리되는 것과 비교할만한 크기를 갖는 불순물들을 분리하기 위하여 사용될 수 있다. 그러나, 단일 레이어 또는 다중 레이어 그래핀은 종래의 혈액투석 막들 보다 대단히 얇기 때문에, 대단히 큰 전달율이 이하의 공식(formula)과 함께 보여지는 바와 같이, 실현될 수 있다. 따라서, 매우 얇은 그래핀 막들은 종래의 혈액투석 막들 보다 최소 1000배 빠른 대단히 큰 전달율을 실현시킬 수 있다. 일 실시예에서, 그래핀 막들은 종래의 혈액투석 막들을 위한 드롭인(drop-in)교체로 사용될 수 있다.

증가된 전달율에 추가로, 크기 선택성은 투석 중 발생하는 부수적인 대사소재 손실을 유리하게 감소시킬 수 있다. 또한, 그래핀 막의 평활도(smoothness)는 투석 절차 중 사용될 수 있는 항응고제(anticoagulant) 부하를 낮출 수 있으며, 응고 발생률을 저감시킬 수 있다. 마지막으로, 전술한 사항들의 결과로, 저감된 발자국 크기와 낮은 전력 요구사항들을 갖는 혈액투석 시스템을 실현시킬 수 있다. 이러한 요인들은 혈액투석 센터의 수익성(profitability)을 증가시킬 수 있다.

비슷하게, 그래핀 또는 그래핀 기반 소재로 천공들을 주입하기 위한 기술은 특별히 한정되지 않고, 요구된 크기 범위 내의 천공들을 생성하기 위하여 선택될 수 있다. 천공들은 주어진 어플리케이션들을 위한 요구된 종들(원자, 분자, 단백질, 바이러스, 세포, 등)의 선택적 투과성을 제공하기 위한 여기에 기술된 바와 같은 크기로 이루어질 수 있다. 선택적 투과성은 하나 이상의 종들의 (다른 종들과 비교하여)보다 쉽거나 보다 빠른 통과(또는 전송)을 가능하게 하는 다공성 소재 또는 천공된 이차원 소재의 성향과 관련이 있다. 선택적 투과성은 다른 경로 또는 전송율을 나타내는 종들의 분리를 허용한다. 이차원 소재들에서 선택적 투과성은 구멍들의 크기(예를 들어, 지름) 및 상대적인 종들의 실질적인 크기와 관련이 있다. 그래핀 기반 소재들과 같은 이차원 소재들의 천공들의 선택적 투과성은 분리되어야 할 천공들 및 특정 종들의 기능화(functionalization)에 의존할 수 있다. 혼합물 내의 둘 이상의 종들의 분리는 천공된 이차원 소재를 혼합물이 통관한 이후에 혼합물 내의 둘 이상의 종들의 비율(ratio)(무게 또는 분자비(molar ratio)) 변화를 포함한다.

그래핀 기분 소재들은 단일 레이어 그래핀, 다중 레이어 그래핀 또는 서로연결된 단일 또는 다중레이어 그래핀 도메인들과 그 조합들을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.

일 실시예에서, 그래핀 기반 소재들은 또한, 단일 레이어 또는 다중 레이어 그래핀 시트들을 적층함으로써 형성된 소재들을 포함할 수 있다. 실시예들에서, 다중 레이어 그래핀은 2 내지 20 레이어들, 2 내지 10 레이어들 또는 2 내지 5 레이어들을 포함한다. 일 실시예들에서, 그래핀은 그래핀 기반 소재 내에서 우성(dominant) 소재다. 예를 들어, 그래핀 기반 소재는 최소한 30%의 그래핀, 최소한 40%의 그래핀, 최소한 50%의 그래핀, 최소한 60%의 그래핀, 최소한 70%의 그래핀, 최소한 80%의 그래핀, 또는 최소한 90%의 그래핀, 또는 최소한 95%의 그래핀을 포함한다. 실시예들에서, 그래핀 기반 소재는 30% 내지 95%, 40% 내지 80%, 50% 내지 70%, 60% 내지 95%, 또는 75% 내지 100%로부터 선택된 그래핀 범위를 포함한다.

여기에 기술된 “도메인”은 원자들이 결정격자(crystal lattice)로 일정하게 정돈된 소재의 영역을 나타낸다. 도메인은 그 경계(boundaries)가 일정하나, 인접한 영역과는 다르게 이루어진다. 예를 들어, 단일 결정성 소재(crystalline material)은 정돈된 원자들의 단일 도메인을 갖는다. 일 실시예에서, 최소한 몇몇 그래핀 도메인들은 1 내지 100nm 도는 10 내지 100nm의 도메인 크기를 갖는 나노결정들(nanocrystals)로 이루어진다. 일 실시예에서, 최소한 몇몇 그래핀 도메인들은 100nm 내지 1 미크론, 또는 200nm 내지 800nm, 또는 300nm 내지 500nm의 도메인 크기를 갖는다. “그래핀 경계”는 인접한 결정격자들을 구분하여 각 도메인의 가장자리에서 결정학상의(crystallographic) 결함들에 의하여 형성된다. 몇몇 실시예들에서, 제1 결정격자는 “결정격자 지향” 에 대하여 두개의 격자들이 다르도록 시트의 평면과 수직인 축에 대한 회전에 따라 제2 결정격자에 대하여 회전될 수 있다.

일 실시예에서, 그래핀 기반 소재의 시트는 단일 레이어 또는 다중 레이어 그래핀 또는 그 조합의 시트를 포함한다. 일 실시예에서, 그래핀 기반 소재의 시트는 단일 레리어 또는 다중 레이어 그래핀 또는 그 조합의 시트이다. 다른 실시예에서, 그래핀 기반 소재의 시트는 복수의 서로연결된 단일 또는 다중 레이어 그래핀 도메인들을 포함하는 시트이다. 일 실시예에서, 서로연결된 도메인들은 시트를 형성하기 위하여 서로 공유 결합으로(covalently) 묶인다(bound). 시트 내의 도메인들이 결정격자 지향에 대하여 다른 경우, 시트는 다결정질(polycrystalline) 이다.

실시예들에서, 그래핀 기반 소재의 시트의 두께는 0.34 내지 10 nm, 0.34 내지 5 nm, 또는 0.34 내지 3 nm 이다. 일 실시예에서, 그래핀 기반 소재의 시트는 내재 결함(intrinsic defect)들을 포함한다. 내재 결함은 그래핀 기반 소재의 시트 또는 그래핀 시트 안으로 선택적으로 주입된 천공들과는 대조적으로 그래핀 기반 소재의 준비(preparation)로부터 야기되는 것들이다. 이러한 내재 결함들은 격자 이상(lattice anomalies), 구멍, 찢김(tears), 갈라짐 또는 주름 들을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 격자 이상은 6 멤버들 외의(예를 들어, 5, 7, 또는 9 멤버 링) 멤버들을 갖는 카본 고리들, 빈격자점(vacancies), 사이(interstitial) 결함들(격자 내의 비-카본 원자들의 혼합을 포함하는), 및 입계(grain boundaries)를 포함하나 이에 한정하는 것은 아니다.

일 실시예에서, 그래핀 기반 소재의 시트를 포함하는 레이어는 그래핀 기반 소재 시트의 표면 상에 위치된 비-그래핀 카본 기반 소재를 더 포함한다. 일 실시예에서, 비-그래핀 카본 기반 소재는 긴 범위의 정리(order)를 가지지 않고, 무정형(amorphous)으로 구분될 수 있다. 실시예들에서, 비-그래핀 카본 기반 소재는 카본 및/또는 탄화수소(hydrocarbons)와 다른 소재들을 더 포함한다. 비-그래핀 카본과 통합될 수 있는 비-카본 소재들은 수소, 산소, 실리콘, 구리 및 철을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 실시예들에서, 카본은 비-그래핀 카본 기반 소재 내에서 우성 소재다. 예를 들어, 비-그래핀 카본 기반 소재는 최소한 30%의 카본, 최소한 40%의 카본, 최소한 50%의 카본, 최소한 60%의 카본, 최소한 70%의 카본, 최소한 80%의 카본, 최소한 90%의 카본, 또는 최소한 95%의 카본을 포함한다. 실시예들에서, 비-그래핀 카본 기반 소재는 30% 내지 95%, 40% 내지 80% 또는 50% 내지 70%로부터 선택된 카본 범위를 포함한다.

구멍이 고의로 생성된 이러한 나노소재들은 여기에서 “천공된 그래핀”, “ 천공된 그래핀 기반 소재들” 또는 “천공된 이차원 소재들”을 나타낼 수 있다. 본 발명은 또한 부분적으로, 다수의 주어진 봉입체 적용을 위한 적절한 크기(또는 크기 범위)의 홀들을 포함하는 천공된 그래핀, 천공된 그래핀 기반 소재들 및 다른 천공된 이차원 소재들에 관한 것이다. 홀들의 크기 분포는 좁을 수 있으며, 예를 들어, 1 내지 10%의 크기 편차 또는 1 내지 20%의 크기로 한정될 수 있다. 일 실시예에서, 홀들의 특징적 크기(dimension)는 적용을 위하여 선택될 수 있다. 원형 홀들을 위하여, 특징적 크기는 홀의 지름이다. 비 원형 구멍들과 관련한 실시예들에서, 특징적 크기는 홀을 가로지르는(spanning) 가장 큰 거리, 홀을 가로지르는 가장 작은 거리, 홀을 가로지르는 가장 크고 가장 작은 거리의 평균, 또는 구멍의 평면내(in-plane) 영역에 근거한 상당 지름(equivalent diameter)으로서 취해질 수 있다. 기술된 바와 같이, 천공된 그래핀 기반 소재들은 구멍들의 가장자리에서 통합된 비-카본 원자들을 포함한다.

다양한 실시예들에서, 이차원 소재는 그래핀, 이황화 몰리브덴(molybdenum disulfide), 질화 붕소(boron nitride)를 포함한다. 특정 실시예들에서, 이차원 소재는 그래핀으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 실시예들에 따른 그래핀은 단일 레이어 그래핀, 다중 레이어 그래핀, 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 확장된 이차원 분자 구조를 갖는 다른 나노소재들이 또한 본 발명의 다양한 실시예들 내의 이차원 소재를 구성할 수 있다. 예를 들어, 이황화 몰리브덴은 이차원 분자구조를 갖는 칼코게나이드를 대표하고, 다른 다양한 칼코게나이드들은 본 발명의 실시예들 내의 이차원 소재를 구성할 수 있다. 특정한 적용을 위한 적절한 이차원 소재의 선택은 그래핀 또는 다른 이차원 소재가 말단부에 배치된 화학적 및 물리적 환경을 포함하는 다수의 요인들에 의하여 이루어질 수 있다. 본 발명의 적용을 위하여, 봉입체를 만드는데 사용되는 소재들은 바람직하게 생체에 적합하거나, 또는 생체에 적합하게 만들어질 수 있다.

그래핀 및 다른 이차원 소재들 내에 구멍들을 형성하는 절차는 “천공”으로 표현될 수 있고, 이러한 나노소재들은 “천공된”으로 표현될 수 있다. 그래핀 시트에서, 간질 구멍(interstitial aperture)이 시트 내의 각 6 카본 원자 고리 구조에 의하여 형성되고, 이 간질 구멍은 가로로 1 나노미터 이하이다. 특히, 이 간질 구멍은 가장 긴 길이가 대략 0.3 나노미터로 여겨진다(카본 원자들 사이의 중심대 중심이 대략 0.28 nm이고 구멍이 이 거리보다 작은). 이차원 네트워크 구조를 포함하는 시트들의 천공은 네크워크 구조 내의 간질 구멍 보다 큰 구멍을 형성하는 것을 의미한다.

그래핀 및 다른 이차원 소재들의 원자 레벨의 두께로 인하여, 1 내지 200 nm, 1 내지 100 nm, 1 내지 50 nm, 또는 1 내지 20 nm의 구멍들로도 분리 또는 여과 절차 중의 높은 액체 처리 흐름(liquid throughput fluxes)을 달성할 수 있다.

그래핀 및 다른 이차원 소재들 내에 구멍들을 형성하기 위하여 화학 기술들이 사용될 수 있다. 그래핀 또는 다른 이차원 소재들을 오존 또는 대기압 플라즈마(예를 들어, 산소/아르곤 또는 질소/아르곤 플라즈마)에 노출하는 것은 천공에 효과적일 수 있다. 이온 충격(bombardment)과 같은 다른 기술들 또한 홀들을 형성하기 위하여 이차원 소재들의 평면 구조로부터 소재를 제거하는데 사용될 수 있다. 여기에 기술된 이러한 모든 방법들은 주어진 적용을 위한 구멍 크기들 또는 구멍 크기 범위에 근거한 사용을 위한 천공된 이차원 소재들의 준비를 위하여 적용될 수 있다.

본 발명의 다양한 실시예들에서, 그래핀 기반 소재 또는 다른 이차원 소재 내에 형성된 홀들은 대략 0.3 nm 내지 대략 50nm 범위의 크기로 이루어질 수 있다. 보다 구체적인 실시예에서, 구멍 크기는 1 nm 내지 50nm의 크기로 이루어질 수 있다. 보다 구체적인 실시예에서, 구멍 크기는 1 nm 내지 10nm의 크기로 이루어질 수 있다. 보다 구체적인 실시예에서, 구멍 크기는 5 nm 내지 10nm의 크기로 이루어질 수 있다. 보다 구체적인 실시예에서, 구멍 크기는 1 nm 내지 5nm의 크기로 이루어질 수 있다. 보다 구체적인 실시예에서, 구멍 크기는 0.5 nm 내지 2.5 nm의 크기로 이루어질 수 있다. 추가적인 실시예에서, 구멍 크기는 0.3 nm 내지 0.5 nm의 크기로 이루어질 수 있다. 추가적인 실시예에서, 구멍 크기는 0.5 nm 내지 10 nm의 크기로 이루어질 수 있다. 추가적인 실시예에서, 구멍 크기는 5 nm 내지 20nm의 크기로 이루어질 수 있다. 추가적인 실시예에서, 구멍 크기는 0.7 nm 내지 1.2nm의 크기로 이루어질 수 있다. 추가적인 실시예에서, 구멍 크기는 10 nm 내지 50nm의 크기로 이루어질 수 있다.

도 3은 추적-에칭된 폴리카보네이트 지지 구조 상의 천공된 단일 레이어 그래핀의 SEM 이미지를 나타낸다. 이러한 구조들은 본 발명의 다양한 실시예들 내의 혈액투석 막으로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 혈액에 적절하게 생체적합한 어떠한 다공성 지지 구조라도 본 발명의 막들의 다양한 실시예들 내의 천공된 그래핀을 지지하기 위하여 사용될 수 있다.. 도 4a는 단일 레이어 그래핀과 그 안의 구멍들을 나타내는 고 배율(magnification) STEM 이미지를 나타낸다. 도 4b 내지 4d는 다른 구멍 크기 범위들(또는 평균 구멍 크기) 및 다른 구멍 밀도들을 나타내는 단일 레이어 그래핀의 마이크로그래프이다. 도 4b는 분산된 배경 가스(1x10-4 Torr의 공기)와 동시에 이온 빔(Xe, 500V 가속 전압, (60nAs = 3.75 x 1013 ions/cm2) 중화물 사용됨)으로 천공된 CDV 그래핀 기반 소재를 나타낸다. 도 4c는 분산된 배경 가스(1x10-4 Torr의 공기)와 동시에 이온 빔(Xe, 500V 가속 전압, 60 nAs 플루엔스(fluence) (1.14초 동안 52nA flux), 중화물 사용되지 않음)으로 천공된 CDV 그래핀 기반 소재를 나타낸다. 도 4d는 분산되는 동안 분산된 배경 가스(1x10-4 Torr의 공기)와 동시에 이온 빔(고-플루엔스 (2000nAs = 1.25 x 1015 ions/cm2), 저 에너지(23V 가속 전압) Xe 이온들) 플루엔스(fluence) (1.14초 동안 52nA flux), 중화물 사용되지 않음)으로 천공된 CDV 그래핀 기반 소재를 나타낸다.

그래핀 기반 소재들과 그래핀을 포함하는 이차원 소재들을 천공하는 방법은 해당 기술 분야에서 기술되어왔고, 그 중에서, 이온 조사, 입자 충격, 에칭 공정 및 집속 이온 빔 드릴링(focus ion beam drilling)을 포함한다. 선택된 크기로 구멍들 또는 천공들을 형성하는 방법이 바람직하다. 구멍들은 어떠한 유용한 형태라도 가질 수 있거나, 실질적으로 원형으로 이루어지거나, 또는, 예를 들어, 슬릿-형태(slit-shaped)와 같이 연장될 수 있다. 구멍의 크기는 구멍의 형상에 기반한 가장넓은 구멍 크기를 나타낼 수 있다. 바람직한 실시예에서, 투석 막들과 필터들의 구멍 크기는 대략 1 nm 내지 대략 30nm이거나, 대략 1 nm 내지 대략 20nm이거나, 대략 1 nm 내지 대략 10nm이거나, 또는 대략 1 nm 내지 대략 7nm의 범위로 이루어질 수 있다. 보다 구체적인 실시예들에서, 막들과 필터들의 구멍 크기는 7nm의 범위로 이루어질 수 있다.

일 실시예에서, 막들은 파울링(fouling)을 저감하기 위하여 높은 시어(sheer)가 적용된 여과 적용에 유용하다.

도 4e는 집속 이온 빔 드릴링을 사용하여 평균 구멍 크기가 20nm로 형성된 구멍들을 나타낸다. 적은-레이어 그래핀(대략 20 그래핀 레이어들 까지)이 본 발명의 다양한 실시예들에 사용될 수 있다. 그래핀 내의 구멍들의 일 예의 크기는 대략 30nm 이하, 대략 20nm 이하, 대략 10nm 이하, 대략 7nm 이하, 대략 5nm 이하, 대략 2nm 이하, 또는 대략 1nm 이하의 크기가 될 수 있다.

기술된 바에 따라, 적절한 생체적합 지지 구조 상에 고정된 천공된 그래핀 막은 현재의 폴리머 혈액투석 막들과 유사한 방법으로 예를 들어, 두개의 챔버 직교류 용기 내에서 구성될 수 있다. 도 5는 2챔버 직교류 용기 내에 그래핀 기반 막을 포함하는 혈액투석 시스템을 나타낸다. 이 실시예의 구조(50)에서, 2챔버 직교류 용기(51)는 그래핀 기반 소재(55)의 선택적으로 천공된 막이 제공된 드로우 용액(draw solution)(예를 들어, 투석액)의 흐름을 위한 제1챔버(52)와 혈액의 흐름을 위한 제2챔버(53)를 가진다. 판형 또는 평판형의 시트 막 구조가 도시된다. 나권형(spiral wound) 막 구조와 같은 대안의 막 구조들이 사용될 수 있다. 이 막(55)에서, 천공된 그래핀 소재는 생체 적합 다공성 폴리머 상에서 지지된다. 막은 적절한 기밀 봉인(leak-proof seal)을 제공하는 임의의 통상의 방법을 사용하여 용기(51) 내에 적절히 고정되고 봉인된다. 예를 들어, 막은 적절한 생체 적합 개스킷들과 함께 두개의 생체 적합 메이팅 프레임들(mating frames) 사이에 고정될 수 있다. 대안으로, 막은 생체 적합 접착제를 사용하여 고정되고 봉인될 수 있다.

일반적으로, 도관(56)을 통하여 들어오는 오염된 혈액은 그래핀 막(55)의 제1면을 가로질러 이동하고, 제어된 전송 채널과 그 표면(공칭 1 원자 두께 및 천공들의 구멍 사이즈로 정의된)은 혈액으로부터 매우 효과적으로 제거되어야 할 오염물질들의 높은 유량(flow rate)을 허용하고, 막을 통과하여 적절한 드로우 용액(투석액과 같은)이 도관(58)을 통하여 들어오는 챔버(52)의 다른 측면으로 전송하며, 오염물질을 가용성화(solubilizes) 또는 흡수폐기(entrains)하고, 도관(59)를 통하여 폐기하도록 멀리 운반한다. 도 1에 도시된 바와 같은 도관(57)을 통하여 시스템 내에 존재하는 깨끗해진 혈액은 사이에 존재하는 에어 트랩을 통하여 환자로 반환될 수 있다. 다른 이차원 소재들 뿐만 아니라, 다중 레이어 천공된 그래핀 소재가 이와 유사한 방법으로 사용될 수 있다. 투석액은 펌프(60)를 사용하여 시스템을 통과한다. 혈액 펌프(미도시)는 챔버(53)를 통과하는 혈액의 통과를 위하여 사용될 수 있다(도 1에 도시된 바와 같이). 시스템 내의 유압은 도 1에 도시된 바와 같이 모니터링 될 수 있다. 신선한 투석액 용기(61)와 폐기 투석액 용기(62)가 제공될 수 있다.

관련된 다중-통과 구조에서, 도관(59)를 통하여 존재하는 사용된 투석액은 재활용을 하여 신선한 투석액과 혼합되도록 전체, 또는 부분적으로 도관(65)를 통하여 시스템을 통하여 전송될 수 있다. 투석액의 재활용은 필요한 투석액의 양을 감소시킨다. 다중 통과 구조의 일 실시예에서, 도관(59)를 통하여 존재하는 것과 같은 사용된 투석액은 사용된 투석액 내의 요구되지 않은 오염물질의 레벨들을 제거/감소하기 위하여 선택된 구멍 크기를 갖는 기술된 바와 같은 막을 사용하여 여과될 수 있다.

요구되지 않은 성분들을 최소화한 투석액을 사용하는 것이 중요할 수 있다는 것은 혈액투석 기술분야에 공지되어 있다. 따라서, 그래핀과 같은 선택적으로 천공된 이차원 소재들을 포함하는 본 발명의 막들을 사용하는 여과 장치들은 투석액의 준비를 위하여, 또는 투석기로 주입되기 전의 사전 여과 투석액을 위하여 사용될 수 있다.

그래핀 막을 가로지르는 변형(transformational) 전송을 최적화하는 대안의 유체 구조가 사용될 수 있다. 연쇄된(concatenated) 필터 챔버들의 시퀀스를 포함하는 다른 실시예는 활성 드로우 용액의 확산성을 위한 요구를 완화시킬 수 있다.

활용된 막 구조와는 무관하게, 증가된 전송 효율의 결과로서, 환자의 치료 시간이 크게 감소될 수 있고, 그래핀 표면 중립성 및 평활도(응고 시퀀스를 촉발할킬 수 있는 스터링(stirring)과 교반(agitation)을 최소화하는)를 이유로, 현재 단계의 주입된 혈액응고 방지제(anti-coagulants)(헤파린과 같은)는 크게 저감될 수 있다. 보조의 대사소재 제거 비율은 요구되지 않은 오염물질들을 제거함과 동시에, 유익한 전해질들이 감소(depletion)하는 것을 최소화하도록 신중히 제어될 수 있다. 기술된 막들의 사용은 치료 중에 알레르기 반응을 유발하고, 또한, 급성 투석중(intradialytic) 폐의(pulmonary) 고혈압, 만성 저등급 전신 염증(systemic inflammation), 및 백혈구 기능장애(leukocyte dysfunction)를 유발하는 보체 활성화(complement activation)를 감소시키는 잠재능력을 가지고 있다.

몇몇 실시예들에서, 그래핀 또는 다른 이차원 소재는 기능화될 수 있다. 특히, 그래핀 내의 구멍들의 둘레(perimeter)가 기능화될 수 있다. 그래핀을 기능화하기 위한 적절한 테크닉들이 해당 기술 분야의 기술자들에게 잘 알려져 있을 것이다. 또한, 본발명의 주어진 장점과 구성은 해당 기술 분야의 기술을 포함하여 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이며, 해당 기술 분야의 기술자는 체액(biological fluid)과 같은 유체내의 독립체의 요구된 상호작용을 생성하기 위한 적절한 기능을 선택할 수 있을 것이다. 예를 들어, 그래핀 내의 구멍들은 유사한 크기의 다른 생물학적 독립체들과는 달리 우선적으로 단백질 또는 단백질들의 클래스와 상호작용하고, 따라서, 화학적 특성들에 근거하여 분리가 일어나도록 기능화될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 주어진 이차원 소재의 구멍들은 생리적 PH(예를 들어, 하나 이상의 아민(amine) 그룹들을 운반하는)에서 양성으로 충전되는 화학종(chemical species)들과 함께 기능화될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 주어진 이차원 소재의 구멍들은 생리적 PH(예를 들어, 하나 이상의 카르복시기(carboxyl) 또는 술폰산염(sulfonate) 그룹들을 운반하는)에서 양성으로 음성으로 충전되는 화학종(chemical species)들과 함께 기능화될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 주어진 이차원 소재의 구멍들은 소수성(hydrophobic)인 화학종(chemical species)들과 함께 기능화되고, 다른 실시예들에서, 주어진 이차원 소재의 구멍들은 친수성(hydrophilic)인 화학종(chemical species)들과 함께 기능화될 수 있다.

몇몇 실시예들에서, 그래핀 또는 이차원 소재는 기능화가 생물학적 독립체의 특정 타입(예를 들어, 화학적 상호작용에 의한)과 우선적으로 상호작용하도록 화학종들과 함께 기능화될 수 있다. 몇몇 또는 다른 실시예들에서, 그래핀 또는 다른 이차원 소재는 생물학적 독립체와 전기적으로 상호작용하도록(예를 들어, 우선적 정전기 상호작용(preferential electrostatic interaction)에 의한) 화학종들과 함께 기능화될 수 있다. 생물학적 인식에 근거한 선택적 상호작용 또한 가능하다.

여기에 기술된 막들은 다공성 기질 상에 지지된 천공된 이차원 소재를 포함한다. 다공성 소재는 바람직하게는 생체에 적합하게 이루어지고, 몇몇 실시예들에서는 사람 또는 동물 신체에 사용하기에 바람직하게 적합하다. 다공성 기질은 폴리머, 세라믹 또는 메탈로 이루어질 수 있다. 적절한 소재들은 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate), 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라 플루오로에틸렌(PTFE, polytetrafluoroethylene), 폴리플루오르화비닐리덴(PVDF, polyvinylidene fluoride), 폴리카보네이트, 폴리에텔에텔-케톤 폴리머, 예를 들어, PEEKTM 폴리머(Victrex, USA 사의 상표) 및 특정 폴리아릴에텔에텔케톤, 폴리염화비닐(PVC, polyvinyl chloride), 및 혼합물들, 코폴리머들 및 블록 코폴리머들 등을 포함한다. 추가로, Si, SiN, 양극산화 알루미나(anodized alumina), 다공성 세라믹, 또는 소결 합금(sintered metals) 등과 같은 비 폴리머 기질이 사용될 수 있다. 특정 실시예들에서, 기질은 생체에 적합한 폴리머이다. 일 실시예에서, 다공성 또는 투과성 섬유(fibrous) 레이어를 형성하기 위한 적절한 폴리머들은 생체에 적합한, 생체비활성(bioinert) 및/또는 의학 등급(medical grade) 소재들이다. 특정 실시예들에서, 기질은 추적-에칭된(track-etched) 폴리머이다. 특정 실시예들에서, 기질은 추적-에칭된 폴리카보네이트이다.

일 실시예에서, 지지수단(support)은 그 자체로 구멍들이 이차원 소재의 그것보다 큰 다공성 구조를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 지지구조는 전체적으로 다공성구조이다. 실시예들에서, 지지구조는 최소한 부분적으로 비-다공성이다.

실시예들에서, 이차원 소재는 그래핀 기반 소재다. 실시예들에서 이차원 소재는 그래핀이다.

실시예들에서, 막들의 이차원 소재들 내의 구멍들의 최소한 일부는 기능화된다.

실시예들에서, 이차원 소재의 최소한 일부는 전도성이고, 전압이 상기 전도성 이차원 소재의 최소한 일부로 공급될 수 있다. 전압은 AC 또는 DC 전압일 수 있다. 전압은 막의 최부의 소스로부터 공급될 수 있다. 일 실시예에서, 막은 외부 소스로부터 이차원 소재로 전압을 적용하기 위한 커넥터들 및 리드들(leads)을 더 포함할 수 있다. 전도성 막으로의 전하(electrical charge)의 적용은, 혈액, 투석액, 및/또는 물로부터 성분들의 선택적인 또는 목표화된 제거를 추가적으로 가능하게 할 수 있다. 추가로, 그래핀 기반 또는 다른 이차원 막들의 전도성 특성들은 외부 소스로부터 대전(electrification)이 일어나도록 할 수 있다. 실시예들에서, AC 또는 DC 전압이 봉입체의 전도성 이차원 소재들에 적용될 수 있다. 그래핀 기반 소재들 및 그래핀의 전도성 특성들은 충전된 분자들의 추가적인 통문(gating)을 제공할 수 있다. 대전은 영구적으로 발생하거나, 또는 통문이 일어나는 일부 시간 동안 발생할 수 있다. 충전된 전하들의 지향성 통문은 흡수 또는 결속(bind)을 위하여 구멍들을 통한 것 뿐만 아니라, 그래핀의 표면을 향하여 직접 발생할 수 있다.

기술된 막들은 또한 혈액 여과 적용들에 사용될 수 있다. 이러한 적용들에서, 혈액은 성분들이 혈액으로부터 크기에 따라 선택적으로 제거되도록 하나 이상, 바람직하게는, 둘 이상의 막들을 순차적으로 통과한다. 주어진 구멍 크기를 갖는 막에서, 구멍들과 비교하여 충분히 작은 크기의 성분들은 통과하고, 구멍들과 비교하여 충분히 큰 크기의 성분들은 통과하지 못한다. 따라서, 선택된 혈액 성분들의 여과는 하나 이상의선택된 구멍 크기를 갖는 막들을 통과하는 경로에 의하여 달성될 수 있다.

일 실시예의 여과 구조가 도 6에 도시된다. 이 구조에서, 혈액은 최소한 둘 이상이 다른 구멍 크기 또는 구멍 밀도를 갖는 다수의 막들을 연속하여 통과한다. 바람직하게는, 최소한 둘 이상의 다수의 막들은 다른 구멍 크기를 가진다. 이 실시예에서, 6개의 막들이 제공된다(71A 내지 71F). 바람직하게는, 여과구조 내의 각각의 막들은 다른 구멍 크기를 가진다. 특정 실시예에서, 막들의 구멍 크기는 혈액의 흐름 방향으로 감소한다. 막들을 연속으로 통과하는 혈액의 흐름은 크기에 의하여 분리된 혈액 성분들을 포함하는 흐름들(72A 내지 72F이 도시됨)을 생성한다. 분리된 흐름들은 개별적으로 수집되거나, 개별적으로 폐기되거나, 또는 적절한 사용을 위하여 둘 이상의 흐름들이 결합될 수 있다.

전술한 바와 같이, 혈액투석 및 혈액여과는 일반적인 신장의 기능을 대체하고 보충하도록 크레아티닌 및 요소와 같은 독성소재들(toxic substances)을 혈액으로부터 제거하기 위하여 사용된다. 본 명세서 상에 표기된 “제거된”은 투석 또는 여과 후의 성분 레벨의 감소를 포함한다. “제거된”의 표기는 혈액 내의 독성종의 레벨이 비-독성 레벨 또는 일반적인 신장 기능을 갖는 개인들의 농도 범위로의 감소를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 혈액투석 및 혈액여과 중에, 바람직하지 않은, 그리고 해당 기술분야에서 알려진 바와 같이, 특정 성분들의 농도가 일반적인 신장 기능을 갖는 개인들의 일반적인 농도 범위 이하로 제거되거나 또는 현저히 감소된다. 이러한 성분중 하나는 혈청 알부민(serum albumin)이고, 너무 많이 제거되면 개인에게 해로울 수 있다. 혈액 내의 성분들의 보통의 농도 레벨 내의 성분 레벨들을 달성하기 위하여 어떤 성분들이 혈액으로부터 제거되어야 하고, 어떤 성분들이 유지되어야 하는지는 해당 기술분야에 공지되어 있다. 몇몇 경우들에서, 혈액투석 및 혈액여과는 혈액 내에 독성종의 레벨을 보통의 신장 기능을 갖는 개인과 동일한 농도에서 유지시키기 위한 노력으로서 연속적으로 수행된다. 그러나, 많은 경우들에서, 혈액투석과 혈액여과는 혈액 내의 독성종의 레벨을 보통으로 또는 보통의 레벨들 보다 낮게 낮추기 위하여 간헐적으로(intermittently) 수행된다(예를 들어, 한 세트의 스케줄로서). 치료들 간의 시간 중에, 혈액 내에서 독성종 레벨이 올라갈 수 있다.

이차원 소재의 시트들 또는 레이어들로 선택적 크기의 구멍들을 주입함으로써 형성된 본 발명의 막들은 크기에 따른 성분들의 추적된 제거에 특히 알맞다. 도 4a 내지 4e에 도시된 바와 같이, 이러한 추적된 제거를 가능하게 하는 다른 크기의 구멍들의 주입 방법은 해당 기술 분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 평균 구멍 크기 또는 20nm의 크기를 갖는 이차원 소재는 물, 이온 및 대부분의 작은 분자들(500 또는 그 이하의 분자량)의 통과를 허용하고, 또한, 많은 단백질들의 통과를 허용한다. 7nm의 평균 구멍 크기를 갖는 이차원 소재들은 물, 이온 및 대부분의 작은 분자들(500 또는 그 이하의 분자량)의 통과를 허용하나, 혈청 알부민과 같은 많은 단백질 종의 통과는 허용하지 않는다. 1nm의 평균 구멍 크기를 갖는 이차원 소재들은, 물과 원자 이온의 통과를 허용하나, 많은 분자 성분들의 통과는 허용하지 않는다. 주어진 막의 구멍 크기의 선택은 혈액과 같은 액체로부터 성분들의 추적된 제거를 허용한다.

비록 본 발명이 그래핀 소재들로 형성된 혈액투석 막과 혈액여과 막들에 관하여 기술되었다 하더라도, 산화 그래핀(GO, graphene oxide) 및 저감된 산화 그래핀(rGO, reduced graphene oxide)가 다른 실시예들에서 사용될 수 있다. 여기에 기술된 막들을 포함하는 여과 장치들과 막들은 이차원 소재들의 조합으로부터 준비될 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 다른 천공된 이차원 소재들 역시 사용될 수 있다. 체내의(in vivo) 혈액투석 및 혈액여과 기술들에 추가로, 탈체(ex vivo)의 투석 및 여과 기술들이 고려될 수 있다.

기술된 막들을 사용하여 환자를 치료하는 방법 또한 고려된다. 이 치료 방법들은 기술된 막들을 사용하여 종래의 혈액투석 또는 혈액여과 기술들과 유사한 방법으로 수행된다. 간단히말해서, 상기 방법들은 환자의 혈액으로부터 하나 이상의 오염물질들을 제거하기 위하여 환자의 혈액을 그래핀 기반의 혈액투석 또는 혈액여과 막(또는 도 6에 도시된 막 구조)에 접촉시키는 것을 포함한다. 혈액투석에 의하여 혈액으로부터 제거된 오염물질들은 투석액으로부터 제거될 수 있거나, 분리된 흐름 내의 여과에 의하여 제거된 것들은 요구된 바와 같이 제거되거나 또는 수집될 수 있다. 정화된 혈액은 이후 환자로 재활용될 수 있다. 일 실시예에서, 혈액투석 방법들은 혈액 여과 방법들과 조합될 수 있다. 일 실시예에서, 종래의 혈액투석 방법들은 여기에 기술된 혈액 여과 방법들과 조합될 수 있다. 혈액투석 막들과 혈액 여과 막들은 인공-고려된(art-contemplated) 인공 신장 및 생체인공(bioartifical) 신장 등과 같은 체내삽입 의료기기(implantable devices)에 사용될 수 있다.

막들은 복막(peritoneal) 투석 및 신장 보조 장치들에 더 사용될 수 있다. 복막 투석은 보통의 신장 기능을 잃었거나 또는 장애가 있는 경우에 혈액으로부터 폐기물을 제거하기 위하여 더 사용될 수 있다. 투석액이 복막 공간으로 흘러 들어오거나 흘러 나가면, 복부 라이닝(abdominal lining)(배막(peritoneum)) 내의 혈액 용기가 신장의 기능을 대체한다. 막들은 복막 투석의 투석액의 여과를 위하여 사용될 수 있다. 신장 보조 장치들은 혈액투석 및 복막 투석을 위한 착용 가능하거나, 신체주입 가능한 장치를 포함한다. 막들은 투석 막들 및/또는 여과 장치들로서 상기한 장치들을 실행하기 위하여 사용될 수 있다. 특정 신장 보조 장치(예를 들어, 생체인공 신장)는 특정 대사 기능들을 수행하기 위한 생물학적 셀(cell)들을 포함한다. 예를 들어, 적용가능한 인공 신장은 신장의 대사 및 물 기반 기능들을 모방하는 신장 세관(tubule) 셀의 바이오-카트리지를 포함한다. 이차원 소재들, 특히, 그래핀 기반 소재들은 선택적 투과성 봉입체가 이러한 셀들을 유지하기 위하여 그리고, 성분들이 상기 봉입체로 선택적으로 들어가도록 허용하기 위하여, 그리고, 성분들이 상기 봉입체에서 선택적으로 나오도록 허용하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 봉입체들은 바이오-카트리지를 포함하는 인공 신장에 사용될 수 있다. 이러한 봉입체는 그 전체를 참조함으로써 여기에 포함된 미국 출원 제14/656,190ㅇ 기술되었다.

탈체 투석 기술은 유사하게 실시될 수 있다. 이러한 투석 기술들은 혈액과 같은 생물학적 액체 상에서 실시될 수 있거나, 또는 오염물질의 제거를 위하여 요구되는 투석가능한 액체들 상에서 실시될 수 있다.

본 발명은 기재된 실시예를 참조하여 설명되었지만, 당업자는 이것들이 단지 본 발명의 예시일 뿐임을 쉽게 알 것이다. 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 지금까지 기술되지 않았지만 본 발명의 사상 및 범위와 상응하는 임의의 수의 변형, 변경, 대체 또는 균등한 구성을 포함하도록 변형될 수 있다.게다가, 본 발명의 다양한 실시 예들이 설명되었지만, 본 발명의 양상들은 기술된 실시예 중 일부만을 포함 할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 전술한 설명에 의해 제한되는 것으로 이해되어서는 안 된다.

설명되거나 예시된 모든 제형(formulation) 또는 성분들의 조합은 달리 언급되지 않는 한 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 당업자가 동일한 화합물을 다르게 명명 할 수 있는 것으로 알려져 있으므로, 화합물의 특정한 명칭은 예시적인 것으로 의도된다. 특정 이성질체(isomer) 또는 거울상이성질체(enantiomer)가 예를 들어, 화학식 또는 화학적 명칭으로 특정되지 않도록 화합물을 본원에 기술하는 경우, 이 설명은 개별적으로 또는 어떠한 조합으로 된 상기 화합물의 각각의 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 특별히 예시된 것 이외의 방법, 장치 요소, 개시 소재 및 합성 방법이 과도한 실험에 의하지 않고 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 알 것이다. 어떠한 방법, 장치 요소, 개시 소재 및 합성 방법의 모든 공지된 기능적 등가물(equivalents)이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

예를 들어, 온도 범위, 시간 범위 또는 조성 범위와 같은, 명세서 내에 범위가 주어질 때마다, 모든 중간 범위 및 하위 범위, 뿐만 아니라 주어진 범위에 포함된 모든 개별 값은 본원의 개시 내용에 포함되는 것으로 의도된다. Markush 그룹 또는 다른 그룹이 여기에 사용 된 경우, 그룹의 모든 개별 구성원 및 그룹의 가능한 모든 조합 및 하위 조합은 개별적으로 본원의 개시 내용에 포함되는 것으로 의도된다.

본원에 기재된, “포함하다(comprising)”은 “포함하다(including)”, “포함하다(containing)”, 또는 “특징 지어지다(characterized by)” 와 동의어이며, 포괄적이거나 제한이 없으며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서에 사용된, “~로 이루어진(consisting of)”은 청구항 요소에 특정되지 않은 어떠한 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본 명세서에 사용된, “본질적으로 이루어진(consisting essentially of)”은 청구항의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 소재 또는 단계를 배제하지 않는다. 특히 조성물의 성분의 설명 또는 장치의 요소에 있어서, 본 명세서에서 "포함하는(comprising)" 이라는 용어의 기재는, 열거된 성분 또는 요소로 본질적으로 이루어지며 구성되는 이의 조성물 및 방법을 포함하는 것으로 이해된다. 여기에 예시적으로 기술된 본 발명은 본 발명에 구체적으로 기재되지 않은 어떠한 요소(element) 또는 요소들(elements), 제한(limitation) 또는 제한들(limitations)이 없는 경우에 적합하게 실시될 수 있다.

사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되며, 도시되고 기술된 특징 또는 그 일부의 등가물을 제외하는 그러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능함을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시예 및 선택적 특징들에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본 명세서에 개시된 개념들의 수정 및 변형이 당업자에 의해 가능할 수 있고, 그러한 수정들 및 변형들은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있다.

일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 용어 및 어구는 당업자에게 공지된 표준 텍스트, 저널 참조 및 문맥(contexts)을 참조하여 발견될 수 있는 당업계에서 인정한 의미를 갖는다. 전술한 정의들은 본 발명의 문맥에서의 특정 용도를 명확히 하기 위해 제공된다.

본 출원 전반에 걸쳐 모든 참조 문헌, 예를 들어, 발행된 또는 부여된 특허 또는 등가물을 포함하는 특허 문헌; 특허 출원 간행물; 및 비 특허 문헌 또는 기타 원 자료;는 각각의 참조문헌이 적어도 본 출원의 개시 내용과 부분적으로 모순되지 않는 한, 마치 개별적으로 참조문헌에 의해 통합된 것처럼, 전체적으로 참조문헌에 의해 통합된다.

본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공보는 본 발명이 속하는 당업자의 기술 수준을 나타낸다. 여기에 인용된 참조문헌은 최신기술을 나타내기 위하여, 그것들의 출원일 기준으로 몇몇 경우에서, 전체적으로 여기에 참조문헌에 의해 통합되며, 필요하다면 이 정보는 종래기술에 있는 특정한 실시예를 배제하고(예를 들어, 부정하고) 여기에 이용될 수 있다는 것이 의도된다. 예를 들어, 화합물이 청구되는 경우, 본원에 개시된 참고 문헌(특히 참조된 특허 문헌)에 개시된 특정 화합물을 포함하는 종래기술에서 공지된 화합물은 청구 범위에 포함되는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다.

Claims (12)

1. 의학 시스템에 있어서,
   천공된 이차원 소재를 포함하는 혈액투석 또는 혈액여과 막;
   을 포함하고,
   천공된 이차원 소재는 다공성 지지 구조 상에 배치되는 것을 특징으로 하는 의학 시스템.
   
2. 제 1항에 있어서,
   천공된 이차원 소재는 그래핀 기반 소재인 것을 특징으로 하는 의학 시스템.
   
3. 제 2항에 있어서,
   그래핀 기반 소재는 단일 레이어 그래핀인 것을 특징으로 하는 의학 시스템.
   
4. 제 1항에 있어서,
   천공된 이차원 소재는 그래핀 산화물인 것을 특징으로 하는 의학 시스템
   
5. 환자로부터 혈액을 제공하는 단계;
   혈액을 다공성 지지 구조 상에 배치된 천공된 이차원 소재를 포함하는 혈액투석 막에 노출시키는 단계;
   혈액으로부터 혈액투석 막으로 오염물질을 제거하는 단계; 및
   정화된 혈액을 환자로 재순환시키는 단계;
   를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
   
6. 제 5항에 있어서,
   천공된 이차원 소재는 그래핀 기반 소재인 것을 특징으로 하는 방법.
   
7. 제 6항에 있어서,
   그래핀 기반 소재는 단일 레이어 그래핀인 것을 특징으로 하는 방법.
   
8. 제 5항에 있어서,
   천공된 이차원 소재는 그래핀 산화물인 것을 특징으로 하는 의학 시스템.
   
9. 오염물질을 포함하는 투석가능한 액체를 다공성 지지 구조 상에 배치된 천공된 이차원 소재를 포함하는 혈액투석 막에 노출시키는 단계; 및
   정화된 투석가능한 액체를 제공하기 위하여 투석가능한 액체로부터 오염물질을 제거하는 단계;
   를 포함하는 방법.
   
10. 다공성 지지 구조 상에 배치된 천공된 이차원 소재를 각각 포함하는 둘 이상의 막들을 포함하는 혈액 여과 장치.
    
11. 제 10항에 있어서,
    각 막은 다른 구멍(pore) 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 혈액 여과 장치.
    
12. 제 10항의 혈액 여과 장치를 통하여 혈액을 여과시키는 단계;
    를 포함하는 혈액으로부터 하나 이상의 성분들을 제거하는 방법.
    

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