KR20010021936A

KR20010021936A - 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용

Info

Publication number: KR20010021936A
Application number: KR1020007000501A
Authority: KR
Inventors: 니엘젠플레밍엘메드룬트; 한젠존본도; 한젠홀거클라우스; 타그모제티나묄러; 모겐젠존패트릭
Original assignee: 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느; 노보 노르디스크 에이/에스
Priority date: 1997-07-16
Filing date: 1998-06-30
Publication date: 2001-03-15
Also published as: HUP0003999A2; JP2001510195A; RU2215004C2; AU8101898A; HUP0003999A3; BR9810592A; NO20000185L; NO20000185D0; CN1264384A; WO1999003861A1; IL133604A0; AU757693B2; NO315470B1; CA2294830A1; PL338013A1; EP1000066A1

Abstract

A,B,D,R¹,R²,R³와 R⁴가 발명의 상세한 설명에서 정의되는 화학식I에 의해 나타내지는 1,2,4-티아디아진과 1,4-티아진 유도체, 이의 조성물과 이 화합물들의 제조방법이 기술된다. 화합물들은 중추신경계, 심장혈관계, 폐질환계, 위장계 그리고 내분비계 질환의 치료에 유용하다.

(화학식 I)

Description

융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용{FUSED 1,2,4-THIADIAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE}

칼륨채널은 세포막 전위의 생리적, 약리학적 조절에 있어 중요한 역할을 한다. 칼륨채널의 여러 유형들 중에서 ATP-민감성(K_ATP-)채널이 있는데 이는 아데노신 삼인산의 세포내 농도 변화로 조절된다. K_ATP-채널은 심장세포, 췌장세포, 골격근, 평활근, 중추뉴런, 선하수체 세포와 같이 다양한 조직의 세포에서 발견된다. 이 채널은 다양한 세포기능과 관련되는데 예를 들면 호르몬 분비(췌장의 베타 세포로부터 인슐린, 선하수체 세포로부터 성장호르몬과 프롤락틴), 혈관확장(평활근에 있어), 심장의 활동전위유지, 중추신경계에 있어 신경전달물질 방출이 있다.

K_ATP-채널의 조절자가 다양한 질환의 치료에 있어 중요함이 알려져 왔다. 어떤 술포닐우레아는 췌장 베타-세포에 있는 K_ATP-채널의 저해를 통해 인슐린 방출을 자극함으로써 비-인슐린 의존성 당뇨병 치료에 사용되어 왔다.

이종기의 화합물을 포함하는 칼륨채널 개시자는 혈관평활근을 이완시킬 수 있음을 알아왔고 따라서 고혈압 치료에 사용되어 왔다.

또한 칼륨채널 개시자는 천식과 여러 다른 질환의 치료에서 기관지 확장제로 사용될 수 있다.

게다가 칼륨채널 개시자는 머리카락 성장을 촉진함이 알려져왔고 대머리 치료에도 사용되어 왔다.

칼륨채널 개시자는 또한 방광의 평활근을 이완시킬 수 있고 따라서 요실금 치료에도 사용될 수 있다. 자궁의 평활근을 이완시키는 칼륨채널 개시자는 조산 치료에도 사용될 수 있다.

중추신경계의 칼륨채널에 이들 화합물을 가함으로써 알츠하이머, 간질발작, 대뇌의 국소빈혈 같은 다양한 신경학적, 정신병적 질환의 치료에 사용될 수 있다.

나아가 양성전립선과형성, 발기부전, 피임의 치료에도 유용함이 밝혀졌다.

본 발명의 화합물들은 베타-세포의 칼륨채널을 활성화시킴으로써 인슐린 분비를 억제하고, 비-인슐린 의존성 당뇨병과 인슐린 의존성 당뇨병 치료에 사용될 수 있는 다른 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 예로 인슐린 , 티아졸리딘다이온류 같은 인슐린 증감제, 레파글리딘, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글루카곤 유사 펩티드(GLP1) 같은 인슐린 분비촉진제, 글루코오스의 생합성과 관련있는 α-글루코시다제 저해제와 간효소 등이 있다.

최근에는 디아조옥시드 (7-클로로-3-메틸-2H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드)와 3-(알킬아미노)-4H-피리도[4,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드의 몇몇 유도체들이 췌장의 베타-세포에 있는 K_ATP-채널을 활성화시킴으로써 인슐린 방출을 억제함이 밝혀졌다(Pirotte B.et.al. Biochem. Parmacol,47,1381-1386 (1994);Pirotte B.et.al.,J.Med.Chem.,36,3211-3213 (1993)). 게다가 디아조옥시드는 BB-래트에 있어 당뇨병의 개시를 지연시킴이 밝혀졌다( Vlahos WD et al. Metabolism 40, 39-46 (1991)). 뚱뚱한 zucker 래트에 있어 디아조옥시드는 인슐린 분비를 감소시키고 인슐린 수용체의 결합을 증대시켜 그결과로 글루코스 내성을 개선시켜 몸무게 증가를 감소시키는 것으로 나타났다.(Alemzadeh R.et al.Endocrinol.133,705-712, 1993). K_ATP-채널을 활성화하는 화합물들이 인슐린 과다생산으로 특징되어지는 질환의 치료와 당뇨병의 예방과 치료에 사용될 수 있을 것으로 예상된다.

EP 618 209는 티아디아진 링의 3번 위치에 알킬이나 알킬아미노기를 가지는 피리도티아디아진 유도체 한 부류를 밝히고 있다. 이들 화합물들은 AMPA-글루타메이트 수용체에 대해 효능제인 것으로 주장된다.

J.Med.Chem. 1980,23,575-577 에는 4(5)-아미노- 와 포르밀아미노이미다조-5(4) 카르복사미드의 합성과 화합요법제로서 이들의 성질이 기술되어 있다. 특히 화합물 3-아미노이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드와 N-벤조일아미노이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드가 보여진다.

본 발명은 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 이들의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 조성물과, 이들 화합물들의 의약으로서의 사용, 그리고 예를들어서 중추신경계, 심장혈관계, 폐질환계, 위장계, 내분비계 등의 질환의 치료와 같은 치료에 있어 그들의 사용에 관련된다.

본 발명은 화학식 I의 융합된 1,2,4-티아디아진과 융합된 1,4-티아진 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염과 관련된다.

상기식에서 B는 >NR⁵또는 >CR⁵R⁶를 나타내고 여기서 R⁵와 R⁶는 독립적으로 수소;히드록시;C_1-6-알콕시;또는 할로겐으로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고; 또는 R⁴와 R⁵는 함께 화학식 I의 2,3번 원자 사이의 이중결합의 결합중의 하나를 나타내며;

D는 -S(=O)₂- 또는 -S(=O)-를 나타낸다;또는

D-B는 -S(=O)(R⁷)=N-을 나타내고;

여기서 R⁷은 C_1-6-알킬;또는 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노, 시아노, 아실 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 아릴이나 헤테로아릴을 나타내고;

R¹은 수소;히드록시;C_1-6-알콕시;또는 할로겐으로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고; 또는 R⁴와 R⁵는 함께 화학식 I의 2,3번 원자 사이의 이중결합의 결합중의 하나를 나타내며;또는 R¹와 R⁴는 함께 화학식 I의 3,4번 원자 사이의 이중결합의 결합중의 하나를 나타내고;

R²는 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 할로겐으로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고;

R³는 R⁸; -OR⁸; -C(=X)R⁸; -NR⁸R⁹; 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노, 시아노, 옥소, 아실 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬; 또는 C_1-6-알킬로 치환된 아릴이고;

여기서 R⁸은 수소; C_3-6-시클로알킬이나 (C_3-6-시클로알킬)C_1-6-알킬(C_3-6-시클로알킬기는 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환됨); 한가지 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 3-6원 포화 고리계; 또는 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, C_3-6-시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노, 시아노, 옥소, 포르밀, 아실, 카르복시, C_1-6-알콕시카르보닐 또는 카르바모일로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 곧은 또는 분지 C_1-18-알킬이고;

X는 O 또는 S이고;

R⁹는 수소; C_1-6-알킬; C_2-6-알케닐; C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C_3-6-시클로알킬이고; 또는

R⁸과 R⁹는 질소와 함께 3-12원 단일 또는 2고리계를 이루고 여기서 하나 이상의 탄소원자가 질소, 산소 또는 황으로 교환될 수 있고, 이 고리계 각각은 할로겐, C_1-6-알킬,히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노, 옥소로 선택적으로 일치환 또는 다치환되고; 또는 R³는

이며, 여기서 n,m,p 는 독립적으로 0,1,2,3 이고 R¹⁰은 수소; 히드록시;C_1-6-알콕시; C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C_3-6-시클로알킬; 할로겐으로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고; 또는

R²와 R³는 질소원자와 함께 3-12원 단일 또는 2고리계를 형성하고 여기서 하나 이상의 탄소원자가 질소, 산소 또는 황으로 교환될 수 있고 이 고리계 각각은 할로겐, C_1-6-알킬,히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노 또는 옥소로 선택적으로 일치환 또는 다치환되고;

A는 화학식 I의 탄소원자 5,6과 함께 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 5또는 6원 헤테로고리계를 나타내고, 이 헤테로고리계는 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 히드록시; C_1-6-알콕시; C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬; 니트로; 아미노; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노; 술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; C_1-6-알킬카르보닐아미노; 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐 (아릴기는 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환됨); C_1-6-알콕시카르보닐; C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀; 카르바밀-메틸; C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노카르보닐; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노티오카르보닐; 우레이도; C_1-6-모노알킬-또는 디알킬아미노카르보닐아미노, 티오우레이도; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노티오카르보닐- 아미노; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노술포닐; 카르복시; 카르복시-C_1-6-알킬; 아실; 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시(아릴기는 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환됨); (1,2,4-옥사디아졸-5-일)-또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)-C_1-6-알킬(옥사디아졸일기는 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 선택적으로 일치환 또는 다치환됨); 또는 페닐이나 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 질소를 포함하는 5-6원고리로 선택적으로 일치환 또는 다치환되고;

단, A는 화학식 I의 탄소원자 5,6과 함께 피리딘링을 형성하지 않으며, 다음 화합물 3-아미노이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드와 3-(벤조일아미노)이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드는 포함되지 않는다.

본 발명의 범위내에 화학식 I 화합물의 모든 광학적 이성질체들과 광학적으로 활성인 몇몇 화합물들, 그리고 이들의 라세미 혼합물을 포함하여 그들의 혼합물들이 포함된다.

또한 화학식 I 화합물의 모든 토토머형들이 본 발명의 범위에 포함된다.

염은 약제학적으로 허용되는 산부가염, 약제학적으로 허용되는 금속염 또는 선택적으로 알킬화된 암모늄염을 포함하는데, 예를 들면 히드로클로릭, 히드로브로믹, 히드로요오딕, 포스포릭, 술퍼릭, 트리플루오로아세틱, 트리클로로아세틱, 옥살릭, 말레익, 피루빅, 말로닉, 숙시닉, 시트릭, 타르타릭, 퓨마릭, 만델릭, 벤조익, 신나믹, 메탄술포닉, 에탄 술포닉, 피크릭 등이 있고, 참고문헌으로써 여기에 반영된 Journal of Pharmaceutical Science, 66,2(1977)에 포함된 약제학적으로 허용되는 염과 관련된 산을 포함하고, 또는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 등을 포함한다.

여기서 단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "C_1-6-알콕시"는 에테르 산소로부터 그것의 자유 원자가 결합(free valence bond)을 가지고 그리고 1-6개의 탄소원자를 가지는 에테르 산소를 통해 연결된 C_1-6-알킬기를 포함하는 곧은 또는 분지 1가의 치환기를 나타내며 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시가 있다.

여기서 단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "C_1-6-알킬티오"는 황원자로부터 그것의 자유 원자가 결합(free valence bond)을 가지고 그리고 1-6개의 탄소원자를 가지는 2가의 황원자를 통해 연결된 분자량이 적은 알킬기를 포함하는 곧은 또는 분지 1가의 치환기를 나타내며 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오가 있다.

여기서 사용되는 용어 "C_2-6-알케닐"은 2-6개의 탄소원자와 1개의 이중결합을 가지는 불포화 탄화수소사슬, 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, n-부테닐, n-펜테닐, n-헥세닐을 나타낸다.

여기서 사용되는 용어 "C_3-6-시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 같은 지시된 수의 탄소를 가지는 포화 고리형 탄화수소의 라디칼을 나타낸다.

여기서 사용되는 용어 "C_2-6-알키닐"은 -C≡CH, -C≡CCH₃, -CH₂C≡CH, -CH₂CH₂C≡CH, -CH(CH₃)C≡CH 등 같이 삼중결합을 포함하는 불포화 탄화수소류를 나타낸다.

여기서 사용되는 용어 "C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬"은 CH₂-O-CH₃, CH₂-O-CH₂-CH₃, CH₂-O-CH(CH₃)₂등 같이 산소가 중간에 끼어있는 2-12개의 탄소원자기를 나타낸다.

용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.

용어 "퍼할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸,또는 트리요오도메틸을 의미한다.

여기서 단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "C_1-6-알킬", "C_1-12-알킬", "C_1-18-알킬"은 지시된 수의 탄소원자를 가지는 곧은 또는 분지 포화 탄화수소사슬을 나타내며 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸,4-메틸펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필 등이 있다. 또한 용어 "C_1-18-알킬"은 이차 C_3-6-알킬과 삼차 C_4-6-알킬을 포함한다.

여기서 사용되는 용어 "C_1-6-모노알킬아미노"는 수소원자중의 하나가 지시된 수의 탄소원자를 가지는 곧은 또는 분지 포화 탄화수소사슬으로 치환된 아미노기를 나타내며, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 2-메틸부틸아미노, n-헥실아미노, 4-메틸펜틸아미노, 네오펜틸아미노, n-헥실아미노, 2,2-디메틸프로필아미노 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "C_1-6-디알킬아미노"는 수소원자 중의 2개가 독립적으로 지시된 수만큼의 탄소원자를 가지는 곧은 또는 분지 포화 탄화수소사슬으로 치환된 아미노기를 나타내며 예를 들면 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-(n-부틸)-N-메틸아미노, 디(n-펜틸)아미노 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "아실"은 카르보닐기를 통해 연결된 C_1-6-알킬기를 포함하는 1가의 치환기를 나타내며 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피바로일, 발레릴 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "C_1-6-알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 연결된 C_1-6-알콕시기를 포함하는 1가의 치환기를 나타내며 예를 들면 메톡시카르보닐, 카르브에톡시, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 3-메틸부톡시카르보닐, n-헥소시카르보닐 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "3-12원 모노- 또는 비시클릭계"는 화학식 -NR²R³또는 -NR⁸R⁹의 1가 치환기를 나타내며 이때 R²와 R³또는 R⁸와 R⁹는 질소원자와 함께 3-12원자 단일 또는 2고리계를 구성하고 하나 이상의 탄소원자가 질소, 산소, 또는 황으로 치환될 수 있다. 예를 들면 1-피롤리딜, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 트로파닐 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "3-6원 포화 고리계"는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고 3-6개의 원자를 가지고 탄소원자로부터 자유원자가를 갖는 단일고리 포화계를 포함하는 1가의 치환기를 나타내며 예를 들면 2-피롤리딜, 4-피페리딜, 3-모르폴리닐, 1,4-디옥산-2-일, 5-옥사졸리디닐, 4-이소옥사졸리디닐,또는 2-티오모르폴리닐이 있다.

여기서 사용된 용어 "비시클로알킬"은 6-12개의 탄소원자로 만들어지는 비시클릭 구조를 포함하는 1가의 치환기를 나타내며 예로 2-노르보닐, 7-노르보닐, 2-비시클로[2.2.2]옥틸, 그리고 9-비시클로[3.3.1]노나닐이 있다.

여기서 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 1-나프틸, 또는 2-나프틸을 나타낸다.

여기서 단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 한가지 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 단일고리 방향족계 또는 9-10원 2고리 방향족계를 포함하는 1가의 치환기를 나타내며 예를 들면 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘,피라진, 피리미딘, 피리다진, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란, 프테리딘, 퓨린이 있다.

여기서 사용된 용어 "아릴알킬"은 방향족 카르보히드리드로 치환된 1-6개의 탄소를 포함하는 곧은 또는 분지 포화 탄소사슬을 나타내며 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸 등이 있다.

여기서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 페녹시,1-나프틸록시,또는 2-나프틸록시를 나타낸다.

여기서 사용된 용어 "아릴알콕시"는 방향족 카르보히드리드로 치환된 C_1-6-알콕시기를 나타내며 벤질록시, 펜에톡시, 3-페닐프로폭시, 1-나프틸메톡시, 2-(1-나프틸)에톡시 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 1-6개의 탄소를 포함하는 곧은 또는 분지 포화 탄소사슬을 나타내며 (2-푸릴)메틸, (3-푸릴)메틸, (2-티에닐)메틸, (3-티에닐)메틸, (2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(2-피리미딜)에틸 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "C_1-6-알킬술포닐"은 술포닐기를 통해 연결된 C_1-6-알킬기를 포함하는 1가의 치환기를 나타내며, 예를 들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 2-메틸부틸술포닐, 3-메틸부틸술포닐, n-헥실술포닐, 4-메틸펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, n-헥실술포닐 그리고 2,2-디메틸프로필술포닐이 있다.

여기서 사용된 용어 "C_1-6-모노알킬아미노술포닐" 은 술포닐기를 통해 연결된 C_1-6-모노알킬아미노기를 포함하는 1가의 치환기를 나타내며, 예를 들면 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, n-프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, n-부틸아미노술포닐, sec-부틸아미노술포닐, 이소부틸아미노술포닐, tert-부틸아미노술포닐, n-펜틸아미노술포닐, 2-메틸부틸아미노술포닐, 3-메틸부틸아미노술포닐, n-헥실아미노술포닐, 4-메틸펜틸아미노술포닐, 네오펜틸아미노술포닐, n-헥실아미노술포닐 그리고 2,2-디메틸프로필아미노술포닐이 있다.

여기서 사용된 용어 "C_1-6-디알킬아미노술포닐"은 술포닐기를 통해 연결된 C_1-6-디알킬아미노기를 포함하는 1가의 치환기를 나타내며 디메틸아미노술포닐, N-에틸-N-메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 디프로필아미노술포닐, N-(n-부틸)-N-메틸아미노술포닐, 디(n-펜틸)아미노술포닐 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "C_1-6-알킬술피닐"은 술피닐기(-S(=O)-)를 통해 연결된 곧은 또는 분지 C_1-6-알킬기를 포함하는 1가의 치환기를 나타내며 예를 들면 메틸술피닐, 에틸술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "C_1-6-알킬카르보닐아미노"는 수소원자 중의 하나가 아실기로 치환된 아미노기를 나타내며, 예를 들면 아세트아미도, 프로피온아미도, 이소프로필카르보닐아미노 등이 있다.

단독으로 또는 조합으로 여기서 사용된 용어 "(C_3-6-시클로알킬)C_1-6-알킬"은 1-6개의 탄소원자를 가지고 하나의 C_3-6-시클로알킬기로 치환된 곧은 또는 분지 포화탄화수소 사슬을 나타내며 이때 시클로알킬기는 선택적으로 한가지 이상의 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시, 또는 C_1-6-알콕시로 치환되어 있다; 예를 들면 시클로프로필메틸, (1-메틸시클로프로필)메틸, 1-(시클로프로필)에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등이 있다.

단독으로 또는 조합으로 여기서 사용된 용어 "아릴티오"는 황원자로부터 그것의 자유 원자가 결합을 가지고 2가의 황원자를 통해 연결된 아릴기를 나타내며 이때 아릴기는 선택적으로 한가지 이상의 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 치환되어 있다; 예를 들면 페닐티오, (4-메틸페닐)-티오, (2-클로로페닐)티오 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "아릴술피닐"은 술피닐기(-S(=O)-)를 통해 연결된 아릴기를 나타내고, 이때 아릴기는 선택적으로 한가지 이상의 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 치환되어 있다;예를들면 페닐술피닐, (4-클로로페닐)술피닐 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "아릴술포닐"은 술포닐기를 통해 연결된 아릴기를 나타내고, 이때 아릴기는 선택적으로 한가지 이상의 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 치환되어 있다;예를들면 페닐술포닐, 토실 등이 있다.

여기서 사용된 용어 " C_1-6-모노알킬아미노카르보닐"은 카르보닐기를 통해 연결된 C_1-6-모노알킬아미노기를 포함하는 1가의 치환기를 나타내며 예를들면 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, sec-부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, 2-메틸부틸아미노카르보닐, 3-메틸부틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐, 4-메틸펜틸아미노카르보닐,네오펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐, 2,2-디메틸프로필아미노카르보닐이 있다.

여기서 사용된 용어 "C_1-6-디알킬아미노카르보닐"은 카르보닐기를 통해 연결된 C_1-6-디알킬아미노기를 포함하는 1가의 치환기를 나타내며 디메틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, N-(n-부틸)-N-메틸아미노카르보닐, 디(n-펜틸)아미노카르보닐 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "C_1-6-모노알킬아미노카르보닐아미노"는 수소원자 중의 하나가 C_1-6-모노알킬아미노카르보닐기로 치환된 아미노기를 나타내며 예를 들면 메틸아미노카르보닐아미노, 에틸아미노카르보닐아미노, n-프로필아미노카르보닐아미노, 이소프로필아미노카르보닐아미노, n-부틸아미노카르보닐아미노, sec-부틸아미노카르보닐아미노, 이소부틸아미노카르보닐아미노, tert-부틸아미노카르보닐아미노, 2-메틸부틸아미노카르보닐아미노가 있다.

여기서 사용된 용어 "C_1-6-디알킬아미노카르보닐아미노"는 수소원자 중의 하나가 C_1-6-디알킬아미노카르보닐기로 치환된 아미노기를 나타내며 예를 들면 디메틸아미노카르보닐아미노, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐아미노, 디에틸아미노카르보닐아미노, 디(n-펜틸)아미노카르보닐아미노 등이 있다.

여기서 사용된 용어 "5- 또는 6-원 헤테로고리계"는 다음을 나타낸다: 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세개의 헤테로 원자를 포함하고 5개의 구성원자를 가지는 불포화 또는 포화계, 예를 들면 피롤, 퓨란, 티오펜, 피롤린, 디히드로퓨란, 디히드로티오펜, 이미다졸, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 퓨라존, 1,2,3-트리아졸, 1,2,3-티아디아졸 또는 2,1,3-티아디아졸; 둘 이상의 질소원자를 포함하고 6원 방향족 단일고리계, 예를 들면 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진, 또는 테트라진; 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 한가지 이상의 헤테로 원자를 포함하고 6개의 구성원자를 가지는 비방향족 단일고리계, 예를 들면 피란, 티오피란, 피페리딘, 디옥산, 옥사진, 이소옥사진, 디티안, 옥사틴, 티아진, 피페라진, 티아디아진, 디티아진 또는 옥사디아진이 있다.

여기서 사용된 용어 "질소를 포함하는 5 또는 6원고리"는 하나 이상의 질소원자를 가지고 5또는 6개의 구성원자를 가지는 단일고리 불포화 또는 포화계를 포함하는 1가의 치환기를 나타내고 예를 들면 피롤리딜, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤일, 2H-피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 이소티아졸일, 이소옥사졸일, 옥사졸일,옥사디아졸일, 티아디아졸일, 1,3-디옥소라닐, 그리고 1,4-디옥소라닐이 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어 화학식 I의 일반식은 다음으로부터 선택된다.

상기식에서 R¹와 R⁵는 독립적으로 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 선택적으로 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고 R⁴는 수소이다; 또는

R⁵와 함께 R⁴는 화학식 I의 2,3번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내고 R¹은 앞에 정의된 것과 같다; 또는

R¹과 함께 R⁴는 화학식 I의 3,4번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내고 R⁵는 앞에 정의된 것과 같다;

D는 -S(=O)₂-또는 -S(=O)-를 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에 있어 화학식 I의 일반식은 다음으로부터 선택된다.

상기식에서 R¹은 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 선택적으로 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고 R⁴는 수소이다; 또는

R⁴는 R¹과 함께 화학식 I의 3,4번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타낸다;

D는 -S(=O)R⁷=을 나타내고

여기서 R⁷은 C_1-6-알킬; 또는 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노, 시아노, 아실 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 화학식 I의 일반식은 다음으로부터 선택된다.

상기식에서 R¹,R⁵,R⁶는 독립적으로 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 선택적으로 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고 R⁴는 수소이다; 또는

R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 2,3번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내고 R¹과 R⁶는 앞에 정의된 것과 같다; 또는

R⁴는 R¹과 함께 화학식 I의 3,4번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내고 R⁵와 R⁶는 앞에 정의된 것과 같다;

D는 -S(=O)₂-또는 -S(=O)를 나타낸다.

바람직하게는 화학식 I의 일반식은 (1a)이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서는 D는 -S(=O)₂-이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서는 R¹은 수소, C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 또는 C_2-6-알케닐로부터 선택된다. 바람직하게는 R¹은 수소나 C_1-6-알킬이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서는 R⁴와 함께 R¹은 화학식 I의 3,4번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서는 R⁵와 함께 R⁴는화학식 I의 2,3번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 R²는 수소, 히드록시, C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 또는 C_2-6-알케닐로부터 선택된다. 바람직하게는 R²은 수소나 C_1-6-알킬이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 R³는 R⁸, -OR⁸,-NR⁸R⁹또는 아릴이고, 아릴기는 선택적으로 C_1-6-알킬로 치환된다; 여기서 R⁸은 수소; C_3-6-시클로알킬; (C_3-6-시클로알킬)C_1-6-알킬; 하나, 둘, 또는 세개의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 3-6원 포화고리계; 또는 선택적으로 수소, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, C_3-6-시클로알킬 또는 아릴로 치환된 곧은 또는 분지 C_1-18-알킬; R⁹는 수소, C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬; 또는 질소원자와 함께 R⁸과 R⁹는 4-6원 고리를 이루고 바람직하게는 1-피롤리딜, 피페리딘 또는 모르폴리노가 있다.

본 발명의 또하나의 바람직한 구체예에 있어 R³는 선택적으로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일치환 또는 다치환된 2차 C_3-6-알킬, 3차 C_4-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 또는 (C_3-6-시클로알킬)메틸로부터 선택된다. 바람직하게는 R³는 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 2,3-디메틸부틸, 1-에틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1-에틸-2,2-디메틸프로필, 2,3,3-트리메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,5-디메틸헥실, 3-메틸부틸, 3-메틸헥실, 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 1-(시클로프로필)에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸로부터 선택된다.

본 발명의 더 바람직한 구체예에 있어 R²와 R³는 질소원자와 함께 6원고리를 만들고 이때 선택적으로 2번 위치가 C_1-6-알킬기(메틸,에틸 또는 이소프로필로부터 선택되는 것이 바람직한)로 치환될 수 있다. 바람직하게는 6원 고리는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리이다.

본 발명의 다른 구체예에 있어 R⁷는 C_1-6-알킬, 페닐 또는 피리딜로부터 선택된다.

본 발명의 다른 구체예에서 A는 화학식 I의 5,6번 탄소원자와 함께 질소와 황으로부터 선택된 헤테로원자 하나를 포함하는 5원 헤테로고리계, 질소, 산소 그리고 황으로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로고리계, 2 또는 3개의 질소원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로고리계, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로원자를 포함하는 6원 비방향족 헤테로고리계를 구성한다; 이 헤테로고리계는 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸;술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐(아릴기는 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환됨); C_1-6-알콕시카르보닐- C_1-6-알킬; 카르바밀메틸; 카르복시- C_1-6-알킬; 아릴옥시; (1,2,4-옥사디아졸-5-일) 또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일) C_1-6-알킬(옥사디아졸일기는 선택적으로 C_1-6-알킬이나 C_3-6-시클로알킬로 치환됨); 아실; 또는 선택적으로 페닐이나 C_1-6-알킬로 치환되고 질소를 포함하는 5-6원 고리;로 치환된다.

바람직하게는 탄소원자 5,6과 A는 티에노[3,2-e]- 또는 피롤로[3,2-e]-고리, 티오펜, 이미다졸, 티아졸, 피라졸, 이소옥사졸 또는 이소티아졸, 피라지노[2,3-e]-, 피리미도[4,5-e]-, 피리미도[5,4-e]-, 피리다지노[4,5-e]- 또는 피리다지노[4,3-e]-고리, 티오피란, 피페리딘, 디옥산, 옥사진 또는 디티아네를 형성한다.

본 발명의 바람직한 화합물들은 다음과 같다.

7-시아노-3-이소프로필아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

7-시아노-6-메틸-3-프로필아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-이소펜틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(1-메틸헵틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(1-에틸펜틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(2-메틸부틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(1-메틸헥실)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로헥실메틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

에틸 3-(6-클로로-1,4-디히드로-1,1-디옥소티에노[3,2-e]-1λ⁶,2,4-티아디아진-3-일아미노)부타노에이트

3-(6-클로로-1,4-디히드로-1,1-디옥소티에노[3,2-e]-1λ⁶,2,4-티아디아진-3-일아미노)부탄산

6-클로로-3-(3-히드록시-1-메틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

(R)-6-클로로-3-(1-페닐에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

(S)-3-sec-부틸아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-브로모-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-플루오로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-시클로부틸아미노-5,6-디메틸-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-시클로펜틸아미노-5,6-디메틸-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-이소프로필아미노-6,7-디메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-시클로부틸아미노-6,7-디메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-시클로펜틸아미노-6,7-디메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-클로로-3-프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-클로로-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-클로로-6-메틸-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-이소프로필아미노-5-메틸-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로펜틸아미노-5-메틸-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-플루오로-3-프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-플루오로-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-플루오로-3-프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-플루오로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-이소프로필아미노-7-메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로부틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(2-히드록시에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

(±)-3-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

(R)-6-클로로-3-(2-히드록시프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5,6-디브로모-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로헥실아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(퓨란-2-일메틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(1-에틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-브로모-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(2-메틸알릴)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

또는

6-시아노-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

본 발명의 화합물들은 칼륨채널과 상호작용하여 ATP로 조절되는 칼륨채널의 개시자 또는 방해자로 작용하고 이것이 본 화합물들을 대뇌 국소빈혈, 고혈압, 허혈성 심질환, 협심증 그리고 관상동맥심질환 같은 심장혈관계; 폐질환계; 위장계; 중추신경계 그리고 내분비계의 여러 질환의 치료에 있어 유용하게 만든다.

어떤 K_ATP-개시자들은 뇌저동맥 또는 대뇌동맥의 혈관경련과 길항적으로 작용할 수 있으므로 본 발명의 화합물들은 거미막하출혈과 편두통 같은 혈관경축 장애의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 또한 레이노 병과 간헐성 파행 같은 감소된 골격근 혈류와 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다.

나아가 본 발명의 화합물들은 천식을 포함한 만성적인 기도 질환의 치료와 방광유출폐쇄에 부차적인 방광배뇨근 불안정 치료에 사용되며 따라서 요도를 따른 그들의 치료를 도움으로써 신장결석의 치료에 사용될 수도 있다.

본 발명의 화합물들은 또한 과민성대장증후군 같은 위장관운동에서의 장애와 관련된 증상의 치료에 사용될 수 있다. 이에 더하여 이들 화합물들은 조산과 월경곤란의 치료에도 사용될 수 있다.

칼륨채널 개시자들은 뉴런을 과분극시키며 신경전달물질의 방출을 저해시키므로 그러한 화합물들은 간질, 국소빈혈 그리고 신경변성 질환 같은 중추신경계의 다양한 질환의 치료와 통증 관리에 사용될 수 있다.

나아가 칼륨채널 개시자들은 모발 성장을 촉진하고 따라서 본 발명의 화합물들은 대머리 치료에 사용될 수 있다.

칼륨채널 개시자들은 또한 방광 평활근을 이완시키고 따라서 본 발명의 화합물들은 요실금 치료에 사용될 수 있다.

인슐린의 과다분비가 심한 저혈당증을 일으키는 네시디오블라스토시스와 인슐리노마 같은 질환에 있어, 본 발명의 화합물들은 인슐린 분비를 감소시키는데 사용될 수 있다. 비만증에 있어, 고인슐린혈증과 인슐린저항성이 매우 빈번히 관찰된다.이 조건은 비인슐린의존성 당뇨병(NIDDM) 발생을 유도한다. 따라서 본 발명의 화합물들인 칼륨채널 개시자들은 고인슐린혈증을 감소시키는데 사용될 수 있고 그것에 의해 당뇨병을 예방하고 비만증을 줄일 것으로 예상된다. 따라서 칼륨채널 개시자들로 고인슐린혈증의 현성(顯性) NIDDM을 치료하는데 있어, 본 발명의 화합물들은 포도당 민감도(glucose sensitivity) 저장과 정상적인 인슐린 분비에 있어 도움이 될 수 있다.

인슐린의존성 당뇨병의 초기 경우나 당뇨병전기의 경우에, 칼륨채널 개시자 따라서 본 발명의 화합물들은 자가면역질환의 진행을 예방할 수 있는 췌장 세포 휴식을 유도하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 칼륨채널 개시자들은 면역억제제와 결합되어 또는 베타-세포의 자가면역 퇴화를 감소시키는 니코틴아미드 같은 약제와 결합되어 투약될 수 있다.

시토키닌이 중개하는 베타-세포 손상/세포독성으로부터 베타-세포를 보호하는 치료와 베타-세포 휴식을 결합하는 것은 본 발명의 다른 측면이다.

늦게 발병하는 IDDM(뒤에 인슐린을 필요로 하는 당뇨병으로 되는 베타-세포 항원요소에 대해 자가반응성을 가진 인슐린을 필요로 하지 않는 Type 2(NIIDM) 환자와 같이 Type 1.5로 또한 알려진) 뿐만 아니라 인슐린을 필요로 하는 또는 Type 1 당뇨병(IDDM)은 소도세포/베타-세포로 돌아가고 그들의 시토키닌을 방출하는 순환하는 자가반응성의 단핵구/림프구를 가진다. 이들 시토키닌(예를 들면 인터루킨-1b(IL-1b), 종양 괴사 요소 a(TNFa) 그리고 인터페론 g(IFNg))의 몇몇은 산화질소(NO)와 다른 자유 라디칼을 유도하는 것과 같이 베타-세포에 대해 특히 독성이 있다. 니코틴아미드(NA), 이의 유도체 또는 다른 시토키닌 보호 화합물을 PCO로 치료된 당뇨병전기/당뇨병 환자에게 투여하는 것과 같은 이러한 세포독성의 저해는 이런 측면의 예이다. 니코틴아미드는 비타민 B군에 속하고 니코틴산로부터 카르복실기의 아미드화에 의해 유도된다. 이것은 니코틴의 약리학적 성질의 어느것도 가공하지 않는다. NA는 NAD+로 변환된고 NAD+는 조직호흡에 관련된 단백질의 조효소로써 작용한다. NA는 베타-세포에 대한 면역성 공격에 뒤따르는 여러 추정적인 세포내 분자 활동에 영향을 미치는 것으로 생각되어왔다. 동물실험과 사람의 초기 비맹검 실험은 베타-세포 파괴를 중개하는 시토키닌/면역체에서 뿐만 아니라 IDDM에 대한 이 화합물의 보호작용을 나타내었다.

그러나 이 실험의 다른 측면은 소도세포를 당뇨병 환자에게 이식하는 것과 같은 이식에 있어서 베타-세포 손상을 중개하는 시토키닌/면역체의 저해제와의 결합에 의해 또는 단독으로 PCO 화합물을 사용하는 것과 관련된다. 이들 치료의 단독 또는 병용 사용은 이식된 소도세포/베타-세포/엔지니어링된 베타-세포/췌장의 거부 위험을 줄일 수 있다.

K_ATP-채널 방해제로써 행동하는 본 발명의 화합물들은 NIDDM 치료에 사용될 수 있다.

바람직하게는 본 발명의 화합물들은 고인슐린혈증과 당뇨병 같은 내분비계 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

따라서 다른 측면에서, 본 발명은 화학식I 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 물질로서의 사용에 있어, 바람직하게는 고인슐린혈증의 치료와 당뇨병의 치료와 예방에 있어 치료학적으로 허용되는 물질로서의 사용에 있어 이 화합물과 약제학적으로 허용되는 산부가염과 관련된다.

나아가 본 발명은 또한 고인슐린혈증 치료와 당뇨병 치료 또는 예방에 유용한 의약으로서 화학식Ⅰ 발명 화합물의 사용과 관련된다.

또 다른 측면에서 본 발명은 위에 언급한 화합물들의 제조방법과 관련된다. 그 방법은 다음을 포함한다.

a)화학식Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성한다;

(상기식에서 A,B,D,R¹과 R⁴는 앞에서 정의된 대로이며 Z는 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도, 트리메틸아미노 또는 메틸술포닐 같은 이탈기이다)

(여기서 R²와 R³는 앞에서 정의된 것과 같다)

b) 화학식Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그것의 적절한 염과 오산화인과 높은 끓는점의 3차 아민 또는 그것의 적절한 염의 존재하에서 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성한다.

(여기서 R¹은 수소원자 그리고 A,B,D 그리고 X는 앞에서 정의된 대로이며, 또는 B는 NH이고 R¹,A, D 그리고 X는 앞에서 정의된 대로이다)

c)화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그것의 적절한 염과 티타늄 테트라클로라이드와 테트라히드로퓨란이나 톨루엔과 아니솔의 혼합물 같이 착체를 형성하는 용매 존재하에서 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성한다;

(화학식 Ⅳ)

(여기서 R¹은 수소이고 A,B,D와 X는 앞에서 정의된 것과 같거나 B는 NH이고 R¹,A,D와 X는 앞에서 정의된 것과 같다)

d)화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응시켜 D가 SO₂이고 B는 >NR⁵이고, R²는 H 이고, 그리고 R⁴와 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성한다;

(여기서 R¹과 A는 앞에서 정의된 것과 같다)

R³NCO

(여기서 R³는 앞에 정의된 것과 같다)

e)화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시켜 D가 SO₂이고 B는 >NR⁵, R²는 H, 그리고 R⁴와 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성한다;

(화학식 Ⅴ)

(여기서 R¹과 A는 앞에서 정의된 대로이다)

R³NHC(=O)Cl

(여기서 R³는 정의된 것과 같다)

f) 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 그것의 적절한 염과 반응시켜 D가 SO₂이고 B는 >NR⁵, R²와 R³는 H, 그리고 R⁴와 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성한다;

(화학식Ⅴ)

(여기서 R¹과 A는 앞에서 정의된 것과 같다)

(여기서 Y는 NH 또는 S 이다)

g) 염기의 존재하에서 화학식 Ⅸ 화합물 또는 그것의 적절한 염을 화학식 Ⅹ 화합물과 반응시켜 화학식 XI 또는 XII의 두 구조중의 하나 또는 이들 둘의 혼합물을 가지는 부가물을 형성하고,

(여기서 R¹¹은 R¹또는 EtOC(=0) 이고 R¹과 A는 앞에서 정의된 것과 같다)

R³N=C=S

(여기서 R³는 앞에서 정의된 것과 같다)

두 구조중 어느 하나를 적절한 용매에서 포스겐으로 처리하는 것과 같은 방법으로 고리-닫기 함으로써, R¹¹이 R¹이라면 D는 S(=O)₂이고 B는 >NR⁵, R²는 H이고 R⁴과 R⁵은 함께 결합을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성하고, R¹¹이 EtOC(=O)라면 화학식 XIII의 화합물을 형성한다.

h) 화학식 XIII의 화합물을 수성 염기에서 가열하는 것 같은 방법으로 가수분해하고 탈카르복실화하여 D는 S(=O)₂이고, B는 >NR⁵이고 R¹과 R²는 H이고 R⁴와 R⁵는 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물을 형성한다.

(화학식 XIII)

출발 물질은 알려진 화합물이거나 또는 알려진 화합물의 제조방법과 유사하게 제조되는 화합물 또는 예를들면 Huang B.-S.,et al., J.Med.Chem., 23,575-7 (1980), Ofitserov V.I.et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1119-22(russ.) (1976), Topliss J.G., U.S. 3,641,017 (1972), Kotovskaya S. K. et al., Khim.-Farm. Zh.,13, 54-57 (russ.) (1979), Meyer R.F., J.Heterocycl. Chem., 6, 407-408 (1969) 그리고 Hattori M., Yoneda M., Goto M.,Bull.Chem.Soc.Jap., 46, 1890-1 (1973), Williams T.R. 와 Cram D.J., J. Org. Chem., 38, 20-26 (1973), Barnes A.C.,Kennewell P.D.와 Taylor J.B., J.B.,J.Chem.Soc.Chem. Commun., 1973, 776-777, Stoss와 Satzinger, Chem. Ber., 109, 2097 (1976), Kresze G., Hatjiissaak A., Phosphorus Sulfur, 29, 41-47 (1987), Dillard R.D., Yen T.T., Stark P., Pavey D.E., J. Med. Chem., 23, 717-722 (1980)에 기술된 것으로서 알려진 방법과 유사하게 제조되는 화합물이다.

약리학적 방법

칼륨채널과 상호작용하는 화합물의 능력은 다양한 방법에 의해 결정된다. 조각 집게법(Hamil O.P., Marty A., Neher E., Sakmann B. 와 Sigworth F.J., Plugers Arch., 391,85-100 (1981))을 사용하여 세포의 단일채널을 통한 이온전류를 기록할 수 있다.

칼륨채널 개시자로서 화합물의 능력은 또한 다음 과정에 따른 래트 대동맥환의 이완으로 측정될 수 있다.

대동맥궁과 횡격막 사이의 래트 흉부대동맥 부분을 절개해내고 Taylor P.D.et al, Brit J.Pharmacol, 111, 42-48 (1994)에 기술된 환 제조와 같이 준비하였다.

2g 장력하에서 45분 평형기 후에, 제조물을 페닐에피린의 필요농도를 사용하여 최대반응의 80%를 달성하도록 수축시켰다. 페닐에피린 반응이 고평부에 도달했을때 잠재적 혈관확장제를 2분 간격으로 반 로그 몰씩 증가시키면서 작은 부피에서 욕에 점증적으로 가하였다. 이완을 수축된 장력의 퍼센트에서 표시하였다. 화합물의 효능을 조직의 50% 이완을 일으키는데 필요한 농도로 표시하였다.

래트 대동맥환의 이완

실시예 EC50 micro M

4 2.8

6 20.5

췌장의 b-세포에서 K_ATP-채널의 개시는 Arkhammar P.et al., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987)의 방법에 따라 세포질 자유 Ca²⁺농도의 농도에서 뒤따르는 변화를 측정함으로써 결정할 수 있다.

β-세포주로부터⁸⁶Rb⁺의 유출

RIN 5F 세포주를 Glutamax I으로 RPMI 1640에서 기르고 10% 태아 송아지 혈청(영국, 스코틀랜드, GibcoBRL사제)을 보충하고 37℃에서 5% CO₂/95% 공기 분위기에서 유지시켰다. 세포를 트립신-EDTA 용액(영국, 스코틀랜드, GibcoBRL사제)으로 분리하고, 배지에 재현탁시키고, 1 mCi/ml⁸⁶Rb⁺를 가하고, 미크로적정 플레이트(무균된 96 웰 클러스터 3596, 미국 메사츄세츠 Costar Corporation)에 100㎕/well 중의 50000 cells/well의 밀도로 재플레이트하고 분석에서 사용전에 24시간동안 성장시켰다.

플레이트를 링거 완충액(150 mM NaCl, 10mM Hepes, 3.0 mM KCl, 1.0 mM CaCl₂, 20 mM 슈크로오스, pH 7.1) 으로 4번 씻었다. 80 ㎕ 링거 완충액과 DMSO에 용해된 1㎕ 조정- 또는 시험 화합물을 가했다. 뚜껑을 덮고 실온에서 1시간 동안 배양한 후에 상징액 50㎕를 PicoPlates(미국, 커네티컷, Packard Instrument company)로 옮기고 100㎕ MicroScint40(미국, 커네티컷, Packard Instrument company)을 가했다. 플레이트를³²P 프로그램에서 1 min/well 동안 TopCount(미국, 커네티컷, Packard Instrument company)로 계수하였다.

EC₅₀과 E_MAX를 4변수 로그 곡선: y=(a-d)/(1+(x/c)^b+d, 이때 a=농도 0에서 추정된 활동도, b=기울기 인자, c=곡선 중간에서 농도, d=무한 농도일때 추정된 활동도 을 사용하여 SlideWrite(미국, 캘리포니아, Advanced Graphics Software, Inc.,)로 계산하였다. 곡선을 무한 농도에서 그렸을때 EC₅₀=c이고 E_MAX=d 였다.

rin 5F cell에서 증가된 Rb-유출

실시예 EC50 micro M

4 5.5

6 31

본 발명에 따른 화합물들은 넓은 복용 범위에 걸쳐 효과적이다. 일반적으로 약 0.05에서 약 1000mg까지 복용으로 만족스런 결과를 얻었으며 바람직하게는 하루에 약 0.1에서 약 500mg 정도이다. 가장 바람직한 복용량은 하루에 약 1에서 약 100mg 정도이다. 정확한 복용량은 투약 방식 즉, 투약되는 형태와 치료 대상, 치료 대상의 체중 그리고 담당인 의사 또는 수의사의 선호도와 경험에 의존한다.

투여 경로는 경구적 경로 또는 직장, 경피적, 피하의, 정맥내의, 근육내의, 비강내 등의 비경구적 경로 같이 작용화합물을 적당한 또는 원하는 작용점으로 효과적으로 수송하는 어느 경로로도 할수 있으나 경구적 경로가 선호된다.

전형적인 조성물은 화학식I 화합물 또는 담체거나 희석제일 수 있고 또는 담체에 의해 희석될 수 있고, 또는 캡슐, 새세(sachet), 페이퍼 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 둘러쌓인 약제학적으로 허용되는 부형제와 관련된 화학식I 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함한다. 조성물을 만드는데 있어 약제학적 조성물 제조의 전통적 기술이 사용될 수 있다. 예를 들면 활성 화합물은 보통 담체와 혼합되거나 담체에 의해 희석되거나 앰플, 캡슐, 새세(sachet), 페이퍼 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에 둘러쌓인다. 담체가 희석제로 작용할 때는 그것은 고체, 반고체 또는 운반자, 부형제, 또는 활성 화합물의 매질로서 행동하는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은 예를들면 새세(sachet)에 있는 것 같이 과립성 고체 용기에 흡수될 수 있다. 적절한 담체의 몇몇예로 물, 소금용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실레이트 캐스터 오일, 겔라틴, 락토오스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 지방산 모노글리세리드와 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오즈와 폴리비닐피롤리돈이 있다. 그러한 조제물은 또한 습윤제, 유화제와 현탁제, 방부제, 감미제 또는 풍미제를 포함한다. 본 발명의 조제물은 당업계에서 잘 알려진 과정을 사용하여 환자에게 투여후에 활성성분의 빠르고 지속적이고 또는 지연되는 방출을 제공하기위해 조제될 수 있다.

약제학적 제조는 무균적으로 될수 있고 원한다면 활성화합물과 유독하게 반응하지 않는 보조제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충액 및/또는 색소 등과 혼합될 수 있다.

비경구적 투여에 있어 주사액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리히드록실레이티드 캐스터 오일에 용해된 활성화합물이 있는 수성용제가 특히 적절하다.

탈크 및/또는 탄수화물 담체 또는 접합제 또는 그 유사물을 가지는 정제, 당의정 또는 캡슐은 경구투여에 특히 적절하다. 정제, 당의정, 또는 캡술에 있어 바람직한 담체는 락토오스, 옥수수 전분 및/또는 감자 전분을 포함한다. 시럽 또는 엘릭실은 감미제를 함유한 운반체가 사용되는 경우에 사용될 수 있다.

일반적으로 화합물들은 단위 복용량에 대한 약제학적으로 허용되는 담체에 있어 약 1에서 100mg까지 포함하는 단위체에 포장될 수 있다.

이 방법에서 사용하기에 적당한 전형적인 정제(tablet)는 전통적인 정제기법으로 제조할 수 있고 다음을 함유한다:

활성화합물 5.0mg

락토즘 67.8mg Ph.Eur

Avicel31.4mg

Amberlite1.0mg

Magnesii stearas 0.25mg Ph.Eur.

실시예

화학식 I 화합물을 제조하는 방법이 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안되는 다음의 실시예에서 더 상술된다.

실시예1

a)4-시아노-2-히드라지노카르보닐-5-메틸-티오펜-3-술폰아미드

예를 들면 F.Junquera et al., Eur. J.Med. Chem. 23, 329 (1988)에 기술된 방법 같은 알려진 방법과 유사한 방법으로 메틸 3-아미노-4-시아노-5-메틸-티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조된 메틸 4-시아노-5-메틸-3-술파모일-티오펜-2-카르복실레이트(2.9g)을 10ml 에탄올에 현탁시켰다. 히드라진 일수화물(2ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 증발시켰다. 오일성 잔여물을(3.3g) 10ml물로 분쇄하고 침전되는 결정을 여과하여 모으고 물로 씻고 건조하여 표제화합물을 노란 결정으로 얻었다(수율 1.62g); 녹는점 186-91℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ(ppm): 7.25(br, 5H, NH/NH₂), 2.51(s, 3H, CH₃).

b) 4-시아노-5-메틸-3-술파모일-티오펜-2-카르보닐 아지드

물 5ml중의 질산나트륨 (0.47g)용액을 0℃에서, 1M 염산용액 38ml중의 4-시아노-2-히드라지노카르보닐-5-메틸-티오펜-3-술폰아미드(1.6g)의 교반된 용액에 방울씩 가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 물로 씻고 진공에서 건조한 다음 1.35g의 표제화합물을 얻었다;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ(ppm): 7.75(br, 1H, NH₂), 2.75(s, 1H, CH₃).

c)4-시아노-2-에톡시카르보닐아미노-5-메틸-티오펜-3-술폰아미드

4-시아노-5-메틸-3-술파모일-티오펜-2-카르보닐 아지드 (1.35g)을 환류온도에서 무수에탄올 50ml에 5분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 생성되는 용액을 5분간 환류한 다음 증발시켰다. 잔여물을 20ml 에틸 아세테이트로 분쇄하여 결정화하였다. 결정을 여과해 얻고 에틸 아세테이트로 씻고 건조하여 표제화합물을 얻었다;¹H-NMR(DMSO-d₆),δ(ppm): 9.45(s, 1H, NH), 7.82(br, 2H, NH₂), 4.23(q, 2H, CH₂), 2.51(s, 3H, CH₃), 1.25(t, 3H, CH₃).

d) N-(4-시아노-2-에톡시카르보닐아미노-5-메틸-3-티에닐술포닐)-N′-이소프로필티오우레아

10ml 건조 아세톤 중의 4-시아노-2-에톡시카르보닐아미노-5-메틸-티오펜-3-술폰아미드 (0.50g)와 탄산칼륨(0.36g), 이소프로필 이소티오시아네이트(300μl) 혼합액을 55℃에서 18시간동안 가열하고 그다음 건조해질때까지 증발시켰다. 잔여물을 10ml의 물에 용해시키고 1M 염산용액을 방울씩 가하여 pH가 2가 되도록 조절하였다. 침전물을 여과해 분리하고 소량의 물로 씻고 건조하여 0.34g의 표제화합물을 얻었다; 녹는점 169-171℃.

e) 에틸 7-시아노-3-이소프로필아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드

0℃에 있는 10ml 의 건조 THF중의 N-(4-시아노-2-에톡시카르보닐아미노-5-메틸-3-티에닐술포닐)-N′-이소프로필티오우레아(0.3g)와 트리에틸아민(320μl)의 교반된 용액에 툴루엔중의 포스겐 20% 용액 750μl를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음 건조해질때까지 증발시켰다. 잔여물을 10ml 물로 분쇄하고 여과해 분리하고, 물로 씻고 건조하여 0.24g 의 조 표제화합물을 얻었다; 녹는점 116-119℃. 생성물을 다음단계에서 정제없이 사용하였다.

f)7-시아노-3-이소프로필아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

에틸 7-시아노-3-이소프로필아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드(0.15g)와 1M 수성 수산화나트륨 5ml의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그다음 혼합물을 여과하고 4M 염산용액을 방울씩 가하여 pH를 1-2로 조정하였다. 30분동안 교반한 후에 침전물을 여과해 얻고 소량의 물로 씻고 건조하여 표제화합물을 얻었다; 녹는점 235-238℃;¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm): 11.35(s, 1H, NH), 7.55(br d, 1H,NH), 3.98-3.77(m, 1H, CH), 2.50(s, 1H, CH₃), 1.15(d, 6H, CH₃).

실시예2

a) N-(4-시아노-2-에톡시카르보닐아미노-5-메틸-3-티에닐술포닐)-N′-프로필티오우레아

표제화합물을 실시예 1-d에 기술된 합성법과 유사한 방법에 의해 4-시아노-2-에톡시카르보닐아미노-5-메틸-티오펜-3-술폰아미드와 프로필 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; 녹는점 167-168℃.

b) 에틸 7-시아노-6-메틸-3-프로필아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드

표제화합물을 실시예 1-e에 기술된 합성법과 유사한 방법에 의해 N-(4-시아노-2-에톡시카르보닐아미노-5-메틸-3-티에닐술포닐)-N′-프로필티오우레아의 고리닫기에 의해 제조하였다; 녹는점 175-179℃.

c) 7-시아노-6-메틸-3-프로필아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제화합물을 실시예 1-f에 기술된 합성법과 유사한 방법에 의해 에틸 7-시아노-6-메틸-3-프로필아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드를 가수분해하고 뒤이어 탈탄산하여 제조하였다; 녹는점 293-98℃;¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm): 11.6(s, 1H, NH), 7.65(br, 1H, NH), 3.14(dd, 2H, CH₂), 2.58(s, 1H, CH₃), 1.65-1.4(m, 2H, CH₂), 0.89(t, 3H, CH₃).

실시예3

6-클로로-3-(3-메틸부틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

a) N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(3-메틸부틸)티오우레아

칼륨 tert-부톡시드 (0.49g, 4.4mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (5ml) 중의 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 (0.5g, 2.0mmol)용액에 얼음욕에서 교반하면서 가했다. 10분 후에, 3-메틸부틸 이소티오시아네이트(0.31g, 2.4mmol)을 생성하는 현탁액에 방울씩 가하고 혼합액을 0에서 20℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 40℃에서 증발시키고 잔여물을 25ml 물에 흡수시키고 탈색 숯으로 처리하고 여과하였다. 여과액을 아세트산으로 산성화하여 pH를 3-4로 하고 여과하여 0.21g(29%)의 표제화합물을 얻었다; 녹는점 114-115℃ (분해).,¹H-NMR(DMSO-d₆):δ0.85(d, 6H, 2 X CH₃), 1.40(q, 2H, CH₂), 1.50(m, 1H, CH), 3.45(q, 2H, CH₂), 6.45(br, 2H, NH₂), 6.65(s, 1H, H-4), 8.30(br t, 1H,NH), 11.3(br s, 1H).

b) 6-클로로-3-(3-메틸부틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

포스겐(0.242ml,톨루엔 중의 20%)을 N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N'-(3-메틸부틸)티오우레아 (0.153g, 0.42mmol)과 건조 테트라히드로퓨란(3ml)중의 건조 트리에틸렌아민(0.118ml, 0.85mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 방울씩 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 건조해질때까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 결정화를 얻고 침전물을 여과하여 분리한 다음 물로 씻고 건조하여 38mg(27%)의 표제화합물을 얻었다. 녹는점 230-231.5℃,¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 0.90(d, 6H, 2 X CH₃), 1.40(q, 2H, CH₂), 1.60(m, 1H, CH), 3.20(q, 2H, CH₂), 7.05(s, 1H, H-5), 7.25(br s, 1H, NH), 10.95(s, 1H, NH). MS: M/e 307(M+)

실시예4

a) N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(1-메틸헵틸)티오우레아

표제화합물을 실시예 3-a에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염과 1-메틸헵틸 이소티오시아네이트로부터 제조하였다;시럽형태로 얻었다(수율 29%),¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 0.90(t, 3H, CH₃), 1.10(d, 3H, CH₃), 1.25(m, 8H), 1.47(m, 2H, CH₂), 4.25(p, 1H, CH), 6.5(br s, 2H, NH₂), 6.65(s, 1H, H-4), 7.95(br, 1H, NH), 11.2(br s, 1H).

b)6-클로로-3-(1-메틸헵틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제화합물을 실시예 3-b에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(1-메틸헵틸)티오우레아로부터 제조하였다(수율 71%); 녹는점 179-181℃,¹H-NMR(DMSO-d₆), δ 0.85(t, 3H, CH₃), 1.15(d, 3H, CH₃), 1.30(m, 8H), 1.45(m, 2H, CH₂), 3.75(p, 1H, CH), 7.05(s, 1H, H-5), 7.10(br s, 1H, NH), 10.65(s, 1H,NH), MS: M/e 349(M+).

실시예5

a) N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(1-에틸펜틸)티오우레아

표제화합물을 실시예 3-a에 기술된 과정과 유사한과정에 의해 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염과 1-에틸펜틸 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; 시럽형태로 얻었다(수율 36%),¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 0.8(2q, 6H, 2 x CH₃), 1.2(m, 4H), 1.5(m, 4H), 4.20(sextet, 1H, CH), 6.55(br, 2H, NH₂), 6.65(s, 1H, H-4), 7.85(br d, 1H, NH), 11.3(br s, 1H, NH).

b) 6-클로로-3-(1-에틸펜틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제화합물을 실시예 3-b에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(1-에틸펜틸)티오우레아로부터 제조하였다(수율 35%); 녹는점 165-167.5℃,¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 0.85(2q, 6H, 2 x CH₃), 1.25(m, 4H), 1.45(m, 4H), 3.65(m, 1H, CH), 7.0(br, 1H, NH), 7.05(s, 1H, H-5), 10.65(br s, 1H, NH). MS: M/e 335(M+).

실시예6

a)N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(2-메틸부틸)티오우레아

표제화합물을 실시예 3-a에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염과 2-메틸부틸 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(수율 28%); 녹는점 116.5-118℃,¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 0.8(2d, 6H, 2 x CH₃), 1.10(m, 1H), 1.30(m, 1H), 1.65(m, 1H), 3.40(m, 2H+HDO, CH₂), 6.45(br, 2H, NH₂), 6.65(s, 1H, H-4), 8.25(br t, 1H, NH), 11.3(br s, 1H).

b) 6-클로로-3-(2-메틸부틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1,-디옥시드

표제화합물을 실시예 3-b에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(2-메틸부틸)티오우레아로부터 제조하였다(수율 49%); 녹는점 232-234℃,¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 0.85(2d, 6H, 2 x CH₃), 1.15(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.60(m, 1H), 3.10(m, 2H, CH₂), 7.05(s, 1H,H-5), 7.25(br, 1H, NH), 10.85(br s, 1H, NH). MS: M/e 307(M+).

분석: C₁₀H₁₄ClN₃O₂S₂에 대해 계산치 C 39.02 H 4.58 N 13.65, 실측치 C 38.98 H 4.72 N 13.40

실시예 7

a) N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(1-메틸헥실)티오우레아

표제화합물을 실시예 3-a에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염과 1-메틸헥실 이소티오시아네이트로부터 제조하였다;시럽형태로 얻었다(수율 43%),¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 0.85(t, 3H, CH₃), 1.10(d, 3H, CH₃), 1.25(m, 6H), 1.45(m, 2H), 4.25(m, 1H, CH), 6.50(br, 2H, NH₂), 6.65(s, 1H, H-4), 7.93(br, 1H, NH), 11.3(br s, 1H, NH).

b) 6-클로로-3-(1-메틸헥실)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제화합물을 실시예 3-b에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(1-메틸헥실)티오우레아로부터 제조하였다(수율 63%); 녹는점 158-162℃,¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 0.85(t, 3H, CH₃), 1.15(d, 3H, CH₃), 1.25(m, 6H), 1.45(m, 2H), 3.75(m, 1H, CH), 7.05(s, 1H, H-5), 7.15(br s, 1H, NH), 10.75(br s, 1H, NH). MS: M/e 335(M+).

실시예 8

6-클로로-3-(시클로펜틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

a) N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-시클로펜틸티오우레아

표제화합물을 실시예 3-a에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염과 시클로펜틸 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(수율 46%);¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 1.30-1.70(m, 6H), 1.90(m, 2H), 4.40(sextet, 1H, CH), 6.55(br, 2H, NH₂), 6.65(s, 1H, H-4), 8.15(br d, 1H, NH), 11.2(br s, 1H, NH).

b)6-클로로-3-(시클로펜틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제화합물을 실시예 3-b에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N'-시클로펜틸티오우레아로부터 제조하였다(수율 57%); 녹는점 291-292℃,¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.40-1.70(m,6H,CH₃),1.90(m,2H), 3.95(sextet, 1H, CH), 7.05(s, 1H, H-5), 7.3(br, 1H, NH), 10.70(br s, 1H, NH). MS: M/e 305(M+).

실시예 9

6-클로로-3-(시클로헥실메틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

a) N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-시클로헥실메틸티오우레아

표제화합물을 실시예 3-a에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염과 시클로헥실메틸 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; 시럽형태를 얻었다(수율 8%),¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.95(m, 2H), 1.25(m, 3H), 1.70(m, 6H), 3.45(d, 2H, CH₂), 4.45(br, HDO + NH), 6.65(s, 1H, H-4).

b) 6-클로로-3-(시클로헥실메틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제화합물을 실시예 3-b에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N'-시클로헥실메틸티오우레아로부터 제조하였다(수율 68%); 녹는점 >200℃(분해),¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 0.90(m, 2H), 1.15(M, 3H), 1.70(m, 6H), 3.05(t, 2H, CH₂), 7.05(s, 1H, H-5), 7.25(br, 1H, NH), 10.95(br s, 1H, NH). MS: M/e 333(M+).

실시예 10

에틸 3-(6-클로로-1,4-디히드로-1,1-디옥소티에노[3,2-e]-1λ⁶,2,4,-티아디아진-3-일아미노)부타노에이트

a) 에틸 3-｛3[(3-아미노-5-클로로티엔-2-일)술포닐]티오우레이도｝부타노에이트

표제화합물을 실시예 3-a에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염과 에틸 3-이소티오시아나토부티레이트로부터 제조하였다(수율 93%);¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 1.18(d, 3H, CH₃), 1.20(t, 3H, CH₃), 2.61(m, 2H, CH₂), 4.08(q, 2H, CH₂), 4.58(m, 1H, CH), 6.46(br s, 2H, NH₂), 6.65(s, 1H, H-4), 8.34(br d, 1H, NH), 11.35(br s, 1H).

b) 에틸 3-(6-클로로-1,4-디히드로-1,1-디옥소티에노[3,2-e]-1λ⁶,2,4-티아디아진-3-일아미노)부타노에이트

표제화합물을 생성물이 관 크로마토그래피에 의해 정제되는 것을 제외한 실시예 3-b에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 에틸 3-｛3[(3-아미노-5-클로로티엔-2-일)술포닐]티오우레이도｝부타노에이트로부터 제조하였다 (수율 71%); 녹는점 151-155℃ (에틸 아세테이트);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.18(t, 3H, CH₃), 1.20(d, 3H, CH₃), 2.57(m, 2H, CH₂), 4.07(q, 2H, CH₂), 4.17(m, 1H, CH), 7.05(s, 1H, H-5), 7.25(br, 1H, NH), 10.99(s, 1H, NH); MS: m/e 351/353(M+); (C₁₁H₁₄N₃Cl₁O₄S₂·0.2 에틸 아세테이트) 계산치 C 38.36 H 4.26 N 11.37, 실측치 C 38.35 H 4.18 N 11.58.

실시예 11

3-(6-클로로-1,4-디히드로-1,1-디옥소티에노[3,2-e]-1-λ⁶,2,4-티아디아진 3-일아미노)부탄산

에틸 3-(6-클로로-1,4-디히드로-1,1-디옥소티에노[3,2-e]-1λ⁶,2,4-티아디아진-3-일아미노)부타노에이트(0.5g, 1.42mmol)을 2N 수산화나트륨 5ml에서 실온에서 2시간동안 교반하여 산으로 가수분해하였다. 용액을 탈색숯으로 처리하고, 여과하고, 4M 염산용액으로 pH 2까지 산성화 하였다.생성되는 침전물을 여과하여 분리해내고 물로 씻은 다음 건조하여 294mg(수율 64%)의 표제화합물을 얻었다; 녹는점 218-223℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.19(d, 3H, CH₃), 2.49(m, 2H, CH₂), 4.10(m, 1H, CH), 7.06(s,1H, H-5), 7.25(br, 1H, NH), 10.99(s, 1H, NH), 12.38(br s, 1H, OH); MS: m/e 305/307(M-H₂O); (C₉H₁₀N₃Cl₁O₄S₂) 계산치 C 33.39 H 3.11 N 12.98, 실측치 C 33.62 H 3.11 N 12.81.

실시예 12

톨루엔(5ml)을 10℃까지 냉각하고 수소화 알루미늄 리튬 (114ml, 3mmol)을 가한 다음 0.53ml의 테트라히드로퓨란을 가했다. 에틸 3-(6-클로로-1,4-디히드로-1,1-디옥소티에노[3,2-e]-1λ⁶,2,4-티아디아진-3-일아미노)부타노에이트(352mg, 1mmol)을 냉각한 용액에 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 다음 실온에서 밤시간동안 방치했다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 10ml의 물을 방울씩 가한 다음 5-10ml의 20% 황산용액을 가했다. 혼합물을 에테르(3×30ml)로 추출하고 유기층을 물로 씻고 건조하고 건조해질때까지 증발시켰다. 조생성물을 수층에 형성된 고체와 혼합하고 마지막으로 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)로 실리카 겔 상에서 관 크로마토그래피로 정제하였다. 120mg(39%)의 표제화합물을 얻었다; 녹는점 199-203℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.14(d, 3H, CH₃), 1.65(m, 2H, CH₂), 3.48(m, 2H, CH₂), 3.90(m, 1H, CH), 4.60(br s, 1H, 0H), 7.06(s, 1H, H-5), 7.17(br, 1H, NH), 10.86(s, 1H, NH); MS: m/e 309/311(M⁺); (C₉H₁₂N₃Cl₁O₃S₂·0.15 에틸 아세테이트) 계산치 C 35.70 H 4.12 N 13.01, 실측치 C 35.7 H 4.1 N 13.1.

실시예 13

a)(R)-N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(1-페닐에틸)티오우레아

표제화합물을 실시예 3-a에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염과 D-α-메틸벤질 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(수율 96% 불순한 생성물);¹H-NMR(DMSO-d₆), δ 1.46(d, 3H, CH₃), 5.36(quint, 1H, CH), 6.45(br s, 2H, NH₂), 6.64(s, 1H, H-4), 7.2-7.4(m, 5H, ArH), 8.53(br d, 1H, NH), 11.3(br s, 1H).

b)(R)-6-클로로-3-(1-페닐에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제화합물을 생성물을 디클로로메탄/메탄올(19:1)로 실리카 겔 상에서 관 크로마토그래피로 정제하는 것을 제외한 실시예 3-b에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 정제되지 않은 (R)-N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(1-페닐에틸)티오우레아로부터 제조하였다(수율 17%); 녹는점 218-220℃ (에틸 아세테이트);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.48(d, 3H, CH₃), 4.97(quint, 1H, CH), 7.10(s, 1H, H-5), 7.2-7.4(m, 5H, ArH), 7.73(br, 1H, NH), 10.81(s, 1H, NH); MS: m/e 341/343(M+); (C₁₃H₁₂N₃Cl₁O₂S₂) 계산치 C 45.68 H 3.54 N 12.29 , 실측치 C 45.83 H 3.55 N 12.04

실시예 14

3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(257mg, 1.0mmol)과 (S)-(+)-sec-부틸아민(0.31ml, 3.0mmol) 용액을 무수 에탄올 10ml에서 밀봉플라스크에 넣고 80℃에서 4일간 교반하였다.냉각된 용액을 진공에서 농축시키고 잔여물을 물(10ml)로 교반한 뒤에 4M 염산용액으로 pH를 2로 조정하였다. 처음에 생성된 끈적끈적한 생성물을 0℃에서 교반하면서 결정화시켰다. 침전물을 여과하여 분리해내고 물로 씻고 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정한 뒤에 진공상태에서 30℃로 밤시간동안 건조시켰다. 순수한 표제화합물 181mg(62%)를 얻었다; 녹는점 228-230℃(에틸 아세테이트);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.88(t, 3H, CH₃), 1.14(d, 3H, CH₃), 1.49(m, 2H, CH₂), 3.68(m, 1H, CH), 7.08(s, 1H, H-5), 7.13(br, 1H, NH), 10.73(br s, 1H, NH); MS: m/e 293/295(M+); (C₉H₁₂N₃Cl₁O₂S₂) 계산치 C 36.79 H 4.12 N 14.30, 실측치 C 36.9 H 4.1 N 14.2

실시예 15

a) N-[5-클로로-3-(이소프로필티오카르바모일)술파모일티오펜-2-일]아세트아미드

칼륨 tert-부톡시드(135mg, 1.2mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드(5ml)중의 N-(5-클로로-3-술파모일티오펜-2-일)-아세트아미드(225mg, 1.0mmol) 용액에 얼음욕에서 교반하면서 가하였다. 5분후에 이소프로필 이소티오시아네이트(0.128ml, 1.2mmol)을 방울씩 가하고 용액을 0℃에서 30분동안 교반한 다음 실온에서 3시간동안 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드(135mg, 1.2mmol)를 한번 더 용액에 가하고 실온에서 1시간동안 계속 교반하였다. 용매를 <50℃에서 증발시키고 잔여물을 10ml 물에 흡수시킨후 4M 염산용액으로 pH2로 맞추었다. 생성되는 침전물을 여과하여 분리해내고 물로 씻고 건조하여 274mg(77%)의 조 표제화합물을 얻었다;¹H-NMR(DMSO-d₆), δ 1.12(d, 6H, 2 x CH₃), 2.28(s, 3H, COCH₃), 4.21(m, 1H, NCH), 7.15(s, 1H, H-4), 8.34(br d, 1H, NH), 10.26(s, 1H, NH).

b)6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

건조 테트라히드로퓨란(5ml)중의 N-[5-클로로-3-(이소프로필티오카르바모일)술파모일티오펜-2-일]아세트아미드(261mg, 0.73mmol)과 건조 트리에틸아민(0.209ml , 1.5mmol) 용액에 포스겐(0.416 ml, 톨루엔 중의 20%)을 0℃에서 교반하면서 방울씩 가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 건조해질때까지 증발시켰다. 잔여물을 10ml 물로 분쇄하고 침전물을 여과하여 분리한 다음 물로 씻고 마지막에는 실온에서 90분동안 2N 수산화나트륨 2ml에서 교반하면서 탈아세틸화하였다. 용액을 4M 염산용액으로 pH2로 산성화시키고 침전물을 여과해낸 다음 탈색숯과 함께 에틸 아세테이트로 재결정하였다. 44mg(21%)의 순수한 표제화합물을 얻었다; 녹는점 272-274℃ (에틸 아세테이트);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.16(d, 6H, 2 x CH₃), 3.85(m, 1H, NCH), 7.23(s, 1H, H-7), 7.48(br d, 1H, NH), 11.12(s, 1H, NH); MS: m/e 279/281(M+).

실시예 16

a) N-[5-클로로-3-(시클로펜틸티오카르바모일)술파모일티오펜-2일]아세트아미드

표제화합물을 실시예 15a에 기술된 과정과 유사한 과정에의해 N-(5-클로로-3-술파모일티오펜-2-일)-아세트아미드와 시클로펜틸 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(조생성물의 수율:93%);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.3-2.0(m, 8H, (CH₂)₄), 2.28(s, 3H, CH₃), 4.32(sext, 1H, CH), 7.16(s, 1H, H-4), 8.48(br d, 1H, NH), 10.23(br s, 1H, NH).

b)6-클로로-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1,-디옥시드

표제화합물을 실시예 15b에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 N-[5-클로로-3-(시클로펜틸티오카르바모일)술파모일티오펜-2일]아세트아미드로부터 제조하였다(수율 32%); 녹는점 280-282℃(수성 에탄올);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.4-2.0(m, 8H, (CH₂)₄), 3.96(sext, 1H, CH), 7.23(s, 1H, H-7), 7.62(br, 1H, NH), 11.09(s, 1H, NH); MS: m/s 305/307(M+).

실시예 17

브롬(0.12ml, 2.3mmol)을 10ml 아세트산 중의 6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(280mg, 1.0mmol) 용액에 방울씩 가하고 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 100℃에서 24시간동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 건조해질때까지 증발시키고 잔여물을 물로 분쇄하여 고체를 얻고 이를 에탄올/물(1:1)로부터 재결정시켰다. 출발물질 10%로 오염된 118mg(39%)의 표제화합물을 얻었다; 녹는점 ca.279℃ (수성 에탄올);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.16(d, 6H, 2 x CH₃), 3.86(m, 1H, CH), 7.14(s, 1H, H-5), 7.18(br, 1H, NH), 10.74(s, 1H, NH); MS: m/e 323/325(M+).

실시예 18

분쇄된 수산화칼륨(128mg, 2.28mmol)을 25ml메탄올 중의 6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(319mg, 1.14mmol) 용액에 가하고 혼합물을 실온과 대기압에서 3일동안 탄소상의 10% 팔라듐 150mg으로 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 에탄올과 물로 씻었다. 결합된 여과액을 4M 염산용액으로 산성화하고 건조해질때까지 증발시켰다. 잔여물을 물/에탄올로부터 재결정하고 마지막으로 탈색숯과 함께 에틸 아세테이트로부터 재결정하였다. 실리카 겔 관 크로마토그래피에 의해 제거될 수 있는 출발물질로 오염된 표제화합물을 얻었다;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.16(d, 6H, 2 x CH₃) 3.88(m, 1H, CH), 6.95(d, 1H, H-5), 7.03(br d, 1H, NH), 7.88(d, 1H, H-6), 10.70(br s, 1H).

실시예 19

a) 시아노메탄술폰아미드

건조 THF(200ml)를 -10℃에서 암모니아로 포화시켰다. 그다음 건조 THF 10ml 중의시아노메탄-술포닐 클로라이드(13.9g; Sammes et al, J.Chem. Soc., 1971, 2151-5155 에 따라 제조된) 용액을 -10℃에서 20분간 교반하면서 소량 가하였다. 그후에 온도를 0℃까지 올리고 반응혼합물을 여과하였다. 여과액으로부터 용매를 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 상에서 관 크로마토그래피로 정제하였다. 베이지색 결정의 표제화합물을 얻었다; 녹는점 97-99℃; IR(KBr), ν(cm^-1): 3316,3328 (N-H), 2266(C≡N), 1371, 1151 (SO₂).

b) 2-아미노-4-메틸-티오펜-3-술폰아미드

무수에탄올(7ml)중의 시아노메탄술폰아미드 (1.0g), 2,5-디히드록시-2,5-디메틸-1,4-디티아네(0.75g), 그리고 트리에틸아민(100μl)의 혼합물을 질소하에서

3시간동안 45-50℃에서 가열하였다. 그다음 용매를 증발시키고 잔여물을 물(30ml)과 에틸 아세테이트(50ml)에서 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 4×50ml로 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 용리하면서 관 크로마토그래피로 정제하였다. 표제화합물을 노란 고체로 얻었고 수율은 0.65g(41%)이었다; 녹는점 142-144℃;¹H-NMR(CD₃OD), δ(ppm): 7.19(S, 1H, C(5)H), 4,88(br, 4H, SO₂NH₂+H₂O), 4.71(s, 2H, NH₂), 2.41(s, 3H, CH₃); MS: 192(M⁺), 112(M⁺-SO₂NH₂), 72(CH₃-C₂HS⁺).

c) N-(2-아미노-4-메틸-3-티에닐술포닐)-N′-이소프로필티오우레아

건조 아세톤(5ml)중의 2-아미노-4-메틸-티오펜-3-술폰아미드(0.30g), 탄산 칼륨(0.32g), 그리고 이소프로필 이소티오시아네이트(272μl)의 혼합물을 질소하에서 50-55℃에서 밤시간동안 가열하였다.그다음 용매를 증발시키고 잔여물을 물(15ml)에 용해하였다; 4M 염산용액을 가하여 pH를 2로 조절하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 침전되는 결정을 여과해내고 소량의 물로 씻고 건조하여 0.24g(수율 54%)의 표제화합물을 얻었다; 녹는점 118-120℃.

d) 3-이소프로필아미노-7-메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

톨루엔(715μl)중의 포스겐 20% 용액을 온도가 5℃ 이하로 유지되는 건조 THF(5ml)중의 N-(2-아미노-4-메틸-3-티에닐술포닐)-N′-이소프로필티오우레아(0.22g)와 트리에틸아민(313μl)의 교반되고 냉각된 용액에 가하였다. 1.5시간동안 교반한 후에, 혼합물을 증발시키고 10ml 물로 분쇄하였다. 침전물을 여과하여 모으고 건조하여 0.14g의 조생성물을 얻었다. 결정을 에틸 아세테이트 5ml와 함께 70℃에서 가열하고 생성되는 혼합물을 10분동안 0℃까지 냉각시킨 다음 여과하였다. 여과물을 소량의 에틸 아세테이트로 씻고 건조하여 0.087g(수율 45%)의 표제화합물을 황갈색 결정으로 얻었다; 녹는점 152-154℃;¹H-NMR(DMSO-d₆):δ(ppm): 7.10(br d, 1H, NH), 6.61(s, 1H, N(4)H), 6.52(s, 1H, C(6)H), 3.89(m, 1H, CH), 2.32(s, 3H, CH₃), 1.18(d, 6H, CH₃).

실시예 20

시클로부틸아민(1.0ml)중의 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(257mg, 1.0mmol) 용액을 밀봉된 플라스크에서 90℃에서 18시간동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공에서 농축시키고 잔여물을 0℃에서 물(10ml)로 교반한 다음 4M 염산용액으로 pH2로 조절하였다. 생성물을 여과하여 분리하고 물로 씻고 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정한 다음 실온에서 진공에서 건조하여 155mg(53%)의 순수한 표제화합물을 얻었다; 녹는점 315-317℃ (분해);¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 1.58-1.75(m, 2H), 1.89-2.05(m, 2H), 2.19-2.30(m, 2H), 4.16(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.62(br s, 1H), 10.83(br s, 1H); MS: m/e 291/293(M⁺); (C₉H₁₀N₃Cl₁O₂S₂) 계산치 C 37.05 H 3.45 N 14.40, 실측치 C 37.18 H 3.48 N 14.19.

실시예 21

에탄올아민(1.0ml)중의 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(206mg, 0.8mmol) 용액을 밀봉된 플라스크에서 100℃에서 18시간동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공에서 농축시키고 잔여물을 0℃에서 물(5ml)과 함께 교반한 다음 4M 염산용액으로 pH2로 조절하였다. 생성물을 여과하여 분리하고 물로 씻고 에탄올/물로부터 재결정하여 135mg(60%)의 순수한 표제화합물을 얻었다: 녹는점 260-261℃(분해);¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 3.26(distorted q, 2H), 3.50(t, 2H), 4.85(br s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.20(br s, 1H), 10.9(br s, 1H); MS: m/e 281/283(M⁺); (C₇H₈N₃Cl₁O₃S₂) 계산치 C 29.84 H 2.86 N 14.91, 실측치 C 30.13 H 2.84 N 14.79.

실시예 22

(±)-3-exo-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

exo-2-아미노노보난(1.0ml)중의 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(206mg, 0.8mmol) 용액을 밀봉된 플라스크에서 100℃에서 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물(10ml)과 함께 교반한 뒤에 4M 염산용액으로 pH2로 조절하였다. 생성물을 여과하여 분리하고 물로 씻고 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정하여 168mg(63%)의 순수한 표제화합물을 얻었다: 녹는점 323-324℃(분해);¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 1.05-1.55(m, 7H), 1.68-1.77(m, 1H), 2.18-2.28(m, 2H), 3.51(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.2(br s, 1H), ca. 10.5(br s, 1H).; MS: m/e 331/333(M⁺); (C₁₂H₁₄N₃Cl₁O₂S₂) 계산치 C 43.43 H 4.25 N 12.66, 실측치 C 43.67 H 4.26 N 12.55

실시예 23

(R)-(-)-1-아미노-2-프로파놀(1.0ml) 중의 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(200mg, 0.78mmol) 용액을 밀봉된 플라스크에서 100℃에서 18시간동안 교반하였다. 냉각된 용액을 0℃에서 물(3ml)과 함께 교반한 뒤에 4M 염산용액으로 pH2로 조절하였다. 생성물을 여과하여 분리하고 물로 씻고 실온, 진공에서 건조하여 170mg(74%)의 순수한 표제화합물을 얻었다; 녹는점 210-211℃;¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 1.08(d, 3H), 3.0-3.1(m, 1H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.72-3.82(m, 1H), 4.91(br s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.14(br s, 1H), 10.95(br s, 1H).; MS: m/e 297/295(M⁺); (C₈H₁₀N₃Cl₁O₃S₂·0.5 H₂O) 계산치 C 31.53 H 3.64 N 13.79, 실측치 C 31.57 H 3.58 N 13.58.

실시예 24

브롬(1.26 ml, 25mmol)을 25ml 아세트산중의 6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(2.3g, 8.2mmol) 용액에 방울씩 가하고 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 100℃에서 48시간동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 건조해질때까지 증발시키고 두개의 주된 생성물로 이루어진 잔여물을 물로 분쇄하여 고체를 얻었다. 이를 탈색숯과 함께 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정하여 538mg(20%)의 표제화합물을 얻었다. 용리액으로 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴/물(20:80)을 사용하여 Source RPC 15 칼럼 상에서 제조용 hplc에 의해 분석적으로 순수한 샘플을 얻었다; 녹는점 282-283℃;¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 1.16(d, 6H), 3.86(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.18(br, 1H), 10.74(s, 1H); MS: m/e 323/325(M⁺); (C₈H₁₀N₃Br₁O₂S₂); 계산치 C 29.64 H 3.11 N 12.96; 실측치 C 29.49 H 3.04 N 12.59.

실시예 25

앞에 기술된 6-브로모-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드의 결정화로부터 모액을 건조해질때까지 증발시키고 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 가지고 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 270mg(8%)의 순수한 표제화합물을 얻었다; 녹는점 250-251℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.18(d, 6H), 3.86(m, 1H),7.18(br, 1H), 10.31(s, 1H); MS: m/e 405/403/401(M⁺); (C₈H₉N₃Br₂O₂S₂); 계산치 C 23.84 H 2.25 N 10.42; 실측치 C 24.14 H 2.18 N 10.25.

실시예 26

a)N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(시클로헥실)티오우레아

표제화합물을 실시예 3-a에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염과 시클로헥실 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(수율 78%);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.1-1.9(m, 10H), 4.0(m, 1H), 6.45(br s, 2H), 6.66(s, 1H), 8.05(br d, 1H), 11.2(br s, 1H).

b) 6-클로로-3-시클로헥실아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제화합물을 실시예 3-b에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(시클로헥실)티오우레아로부터 제조하였다(수율 66%); 녹는점 282-284℃(에틸 아세테이트/메탄올);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.1-1.9(m, 10H), 3.55(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.19(br, 1H), 10.73(br s, 1H); MS: m/e 321/319(M⁺); (C₁₁H₁₄N₃Cl₁O₂S₂) 계산치 C 41.31 H 4.41 N 13.14, 실측치 C 41.66 H 4.45 N 12.99.

실시예 27

a) N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(퓨란-2-일메틸)티오우레아

표제화합물을 실시예 3-a에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염과 푸르푸릴 이소티오시아네이트로부터 제조하였다(조생성물의 수율:92%).

b) 6-클로로-3-(퓨란-2-일메틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제화합물을 디클로로메탄/메탄올(19:1)로 실리카 상에서 관 크로마토그래피에 의해 정제되는 것을 제외한 실시예 3-b에 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 조 N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N′-(퓨란-2-일메틸)티오우레아로부터 제조하였다 (수율 11%); 녹는점 224-225℃;¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 4.41(d, 2H), 6.33(m, 1H), 6.41(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.75(br t, 1H), 11.2(br s, 1H); (C₁₀H₈N₃Cl₁O₃S₂); 계산치 C 37.80 H 2.54 N 13.22; 실측치 C 37.87 H 2.51 N 13.10.

실시예 28

건조 N,N-디메틸포름아미드(2ml)중의 6-브로모-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(243mg, 0.75mmol) 용액에 시안화구리(I) (135mg, 1.5mmol)을 가하고 혼합물을 질소하에 150℃에서 2시간동안 가열하였다. 어두운 색의 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 가했다. 현탁액을 1N 수산화나트륨을 가하여 염기성으로 만들고, 여과하고, 여과액을 4M 염산용액을 가하여 산성화하였다. 생성되는 침전물을 용리액으로 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴/물(20:80)을 사용하여 Source RPC 15 칼럼 상에서 제조용 hplc로 정제하여 4mg(2%)의 순수한 표제화합물을 얻었다; LC-MS: m/e 271 ((M+1)⁺).

실시예 29

브롬(0.12 ml, 2.3mmol)을 10ml 아세트산중의 6-클로로-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(305mg, 1.0mmol) 용액에 방울씩 가하고 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 100℃에서 21시간동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 건조해질때까지 증발시키고 잔여물을 물로 분쇄하여 고체를 얻었다. 이를 에틸 아세테이트와 에탄올로부터 재결정하여 출발물질 33%로 오염된 표제화합물(166mg, 47%)을 얻었다. 제조용 HPLC로 정제하여 출발물질 3%로 오염된 표제화합물(65mg, 18%)을 얻었다.¹H-NMR(DMSO):δ 10.7(s, 1H, NH); 7.35(br s, 1H, NH); 7.13(s, 1H, H-7); 4.00(sextet, 1H); 1.9(m, 2H); 1.7 to 1.4ppm(m, 6H).

분해: 287-294℃

실시예 30

메틸알릴아민(0.5 ml)중의 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(128mg, 0.5mmol) 용액을 밀봉된 플라스크에서 90℃에서 48시간동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공에서 농축시키고 잔여물을 물(3ml)과 함께 교반하고 4M 염산용액으로 pH2로 조절하였다. 생성물을 여과하여 분리하고 물로 씻고 92mg(64%)의 순수한 표제화합물을 얻었다; 녹는점 224-226℃(분해);¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 1.72(s, 3H), 3.75(d, 2H), 4.83(s, 2H),7.05(s, 1H), 7.45(br s, 1H), 11.0(br s, 1H).

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염, 또는 어떤 광학이성질체 또는 라세미 화합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 어떤 토토머형.

(화학식 I)

여기서 B는 >NR⁵또는 >CR⁵R⁶를 나타내고 여기서 R⁵와 R⁶는 독립적으로 수소;히드록시;C_1-6-알콕시;또는 할로겐으로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고; 또는 R⁴와 R⁵는 함께 화학식 I의 2,3번 원자 사이의 이중결합의 결합중의 하나를 나타내며;

D는 -S(=O)₂- 또는 -S(=O)-를 나타내고;또는

D-B는 -S(=O)(R⁷)=N-을 나타내고;

여기서 R⁷은 C_1-6-알킬;또는 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노, 시아노, 아실 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 아릴이나 헤테로아릴을 나타내고;

R¹은 수소;히드록시;C_1-6-알콕시;또는 할로겐으로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고; 또는 R⁴와 R⁵는 함께 화학식 I의 2,3번 원자 사이의 이중결합의 결합중의 하나를 나타내며;또는 R¹와 R⁴는 함께 화학식 I의 3,4번 원자 사이의 이중결합의 결합중의 하나를 나타내고;

R²는 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 할로겐으로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고;

R³는 R⁸; -OR⁸; -C(=X)R⁸; -NR⁸R⁹; 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노, 시아노, 옥소, 아실 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬; 또는 C_1-6-알킬로 치환된 아릴이고;

여기서 R⁸은 수소; C_3-6-시클로알킬이나 (C_3-6-시클로알킬)C_1-6-알킬(C_3-6-시클로알킬기는 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환됨); 한가지 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 3-6원 포화 고리계; 또는 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, C_3-6-시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노, 시아노, 옥소, 포르밀, 아실, 카르복시, C_1-6-알콕시카르보닐 또는 카르바모일로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 곧은 또는 분지 C_1-18-알킬이고;

X는 O 또는 S이고;

R⁹는 수소; C_1-6-알킬; C_2-6-알케닐; C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환된 C_3-6-시클로알킬이고; 또는

R⁸과 R⁹는 질소와 함께 3-12원 단일 또는 2고리계를 이루고 여기서 하나 이상의 탄소원자가 질소, 산소 또는 황으로 교환될 수 있고, 이 고리계 각각은 할로겐, C_1-6-알킬,히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노, 옥소로 선택적으로 일치환 또는 다치환되고; 또는 R³는

이며, 여기서 n,m,p 는 독립적으로 0,1,2,3 이고 R¹⁰은 수소; 히드록시;C_1-6-알콕시; C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C_3-6-시클로알킬; 할로겐으로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고; 또는

R²와 R³는 질소원자와 함께 3-12원 단일 또는 2고리계를 형성하고 여기서 하나 이상의 탄소원자가 질소, 산소 또는 황으로 교환될 수 있고 이 고리계 각각은 할로겐, C_1-6-알킬,히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노 또는 옥소로 선택적으로 일치환 또는 다치환되고;

A는 화학식 I의 탄소원자 5,6과 함께 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 5또는 6원 헤테로고리계를 나타내고, 이 헤테로고리계는 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 히드록시; C_1-6-알콕시; C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬; 니트로; 아미노; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노; 술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; C_1-6-알킬카르보닐아미노; 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐 (아릴기는 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환됨); C_1-6-알콕시카르보닐; C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀; 카르바밀-메틸; C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노카르보닐; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노티오카르보닐; 우레이도; C_1-6-모노알킬-또는 디알킬아미노카르보닐아미노, 티오우레이도; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노티오카르보닐- 아미노; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노술포닐; 카르복시; 카르복시-C_1-6-알킬; 아실; 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시(아릴기는 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환됨); (1,2,4-옥사디아졸-5-일)-또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)-C_1-6-알킬(옥사디아졸일기는 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 선택적으로 치환됨); 또는 페닐이나 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 질소를 포함하는 5-6원고리로 선택적으로 일치환 또는 다치환되고;

단, A는 화학식 I의 탄소원자 5,6과 함께 피리딘링을 형성하지 않으며, 다음 화합물 3-아미노이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드와 3-(벤조일아미노)이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드는 포함되지 않는다.
제 1 항에 있어서, R²가 수소 또는 C_1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³는 R⁸, -0R⁸, NR⁸R⁹또는 아릴이고,아릴기는 선택적으로 C_1-6-알킬로 치환되며; 여기서

R⁸은 수소; C_3-6-시클로알킬; (C_3-6-시클로알킬)C_1-6-알킬; 하나, 둘 또는 세개의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 3-6원 포화고리계; 또는 선택적으로 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, C_3-6-시클로알킬 또는 아릴로 치환된 곧은 또는 분지 C_1-18-알킬이고,

R⁹는 수소, C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬이고; 또는

질소원자와 함께 R⁸와 R⁹는 4-6원 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 이차 C_3-6-알킬, 삼차 C_4-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 또는 (C_3-6-시클로알킬)메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, A는 화학식 I의 탄소원자 5,6과 함께 질소 또는 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로고리계를 형성하고, 이 헤테로고리계는 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; 술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐(아릴기는 선택적으로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일치환 또는 다치환됨); C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀메틸; 카르복시-C_1-6-알킬; 아릴옥시; (1,2,4-옥사디아졸-5-일)-또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)-C_1-6-알킬(옥사디아졸일기는 선택적으로 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 치환됨); 아실 또는 페닐이나 C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 질소를 포함하는 5-6원고리로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 것을특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, A는 화학식 I의 탄소원자 5,6과 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 두개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로고리계를 이루고, 이 헤테로고리계는 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; 술파모일; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐(아릴기는 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환됨); C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀메틸; 카르복시-C_1-6-알킬; 아릴옥시; (1,2,4-옥사디아졸-5-일)-또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)C_1-6-알킬(옥시디아졸일기는 선택적으로 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 치환됨); 아실; 또는 선택적으로 페닐이나 C_1-6-알킬로 치환되는 질소를 포함하는 5-6원고리로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, A는 화학식 I의 탄소원자 5,6과 함께 두개 또는 세개의 질소원자를 포함하는 6원 방향족 헤테로고리계를 형성하고, 이 헤테로고리계는 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; 술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐(아릴기는 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환됨); C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀메틸; 카르복시-C_1-6-알킬; 아릴옥시; (1,2,4-옥사디아졸-5-일)-또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)C_1-6-알킬(옥사디아졸일기는 선택적으로 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 치환됨); 아실;또는 선택적으로 페닐이나 C_1-6-알킬로 치환되는 질소를 포함하는 5-6원고리로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, A는 화학식 I의 탄소원자 5,6과 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하는 6원 비방향족 헤테로고리계를 이루고, 이 헤테로고리계는 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; 술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐(아릴기는 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 일치환 또는 다치환됨); C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀메틸; 카르복시-C_1-6-알킬; 아릴옥시; (1,2,4-옥사디아졸-5-일)-또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)C_1-6-알킬(옥사디아졸일기는 선택적으로 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 치환됨); 아실;또는 선택적으로 페닐이나 C_1-6-알킬로 치환되는 질소를 포함하는 5-6원 고리로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I이 다음과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.

(화학식 Ia)

상기 식에서 R¹와 R⁵는 독립적으로 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 선택적으로 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고 R⁴는 수소이고; 또는

R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 2,3번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내고 R¹은 앞에 정의된 것과 같고; 또는

R⁴는 R¹과 함께 화학식 I의 3,4번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내고 R⁵는 앞에 정의된 것과 같고;

D는 -S(=O)₂-또는 -S(=O)-를 나타내고; 그리고

A, R²와 R³는 앞에 정의된 것과 같다.
제 9 항에 있어서, R¹과 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, R¹이 R⁴와 함께 화학식 I의 3,4번 원자사이에 있는 이중결합의 결합중의 하나를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 9 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서, R⁴가 R⁵와 함께 화학식 I의 2,3번 원자사이에 있는 이중결합의 결합중의 하나를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 9 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 있어서, D는 -S(=O)₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I이 다음과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.

(화학식 Ib)

상기 식에서 R¹은 수소; 히드록시;C_1-6-알콕시; 또는 선택적으로 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고 R⁴는 수소이고; 또는

R⁴는 R¹과 함께 화학식 I의 3,4번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내고;

D는 -S(=O)R⁷=을 나타내고

여기서 R⁷은 C_1-6-알킬; 또는 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬 또는 디알킬아미노, 시아노, 아실 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 선택적으로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고

A, R²그리고 R³은 앞에 정의된 것과 같다.
제 14 항에 있어서, R¹이 수소 또는 C_1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, R¹이 R⁴와 함께 화학식 I의 3,4번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷이 C_1-6-알킬,페닐

또는 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I이 다음과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.

(화학식 Ic)

상기 식에서 R¹,R⁵,R⁶는 독립적으로 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 선택적으로 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이고 R⁴는 수소이고; 또는

R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 2,3번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내고 R¹과 R⁶는 앞에 정의된 것과 같고; 또는

R⁴는 R¹과 함께 화학식 I의 3,4번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내고 R⁵와 R⁶는 앞에 정의된 것과 같고;

D는 -S(=O)₂-또는 -S(=O)-를 나타내고;

A, R², R³는 앞에 정의된 것과 같다.
제 18 항에 있어서, R¹,R⁵,R⁶는 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, R¹이 R⁴와 함께 화학식 I의 3,4번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 R⁵과 함께 화학식 I의 2,3번 원자 사이에 있는 이중결합의 결합 중의 하나를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, D는 -S(=O)₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
다음으로부터 선택된 화합물:

7-시아노-3-이소프로필아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

7-시아노-6-메틸-3-프로필아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-이소펜틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(1-메틸헵틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(1-에틸펜틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(2-메틸부틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(1-메틸헥실)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로헥실메틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

에틸 3-(6-클로로-1,4-디히드로-1,1-디옥소티에노[3,2-e]-1λ⁶,2,4-티아디아진-3-일아미노)부타노에이트

3-(6-클로로-1,4-디히드로-1,1-디옥소티에노[3,2-e]-1λ⁶,2,4-티아디아진-3-일아미노)부탄산

6-클로로-3-(3-히드록시-1-메틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

(R)-6-클로로-3-(1-페닐에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

(S)-3-sec-부틸아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-브로모-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-플루오로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-시클로부틸아미노-5,6-디메틸-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-시클로펜틸아미노-5,6-디메틸-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-이소프로필아미노-6,7-디메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-시클로부틸아미노-6,7-디메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-시클로펜틸아미노-6,7-디메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-클로로-3-프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-클로로-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-클로로-6-메틸-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-이소프로필아미노-5-메틸-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로펜틸아미노-5-메틸-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-플루오로-3-프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-플루오로-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-플루오로-3-프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-플루오로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

3-이소프로필아미노-7-메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로부틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(2-히드록시에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

(±)-3-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

(R)-6-클로로-3-(2-히드록시프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-브로모-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5,6-디브로모-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-시클로헥실아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(퓨란-2-일메틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(1-에틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-브로모-3-시클로펜틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

6-클로로-3-(2-메틸알릴)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

또는

6-시아노-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드
제 1 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서, K_ATP-조절 칼륨채널의 개시자로서 행동하는 것을 특징으로 하는 화합물.
a)화학식Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성함;

(화학식 Ⅱ)

(상기식에서 A,B,D,R¹과 R⁴는 앞에서 정의된 대로이며 Z는 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도, 트리메틸아미노 또는 메틸술포닐 같은 이탈기이다)

(화학식 Ⅲ)

(상기식에서 R²와 R³는 앞에서 정의된 대로이다)

b) 화학식Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그것의 적절한 염과 오산화인과 높은 끓는점의 3차 아민 또는 그것의 적절한 염의 존재하에서 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성함;

(화학식 Ⅳ)

(상기식에서 R¹은 수소원자 그리고 A,B,D 그리고 X는 앞에서 정의된 대로이며, 또는 B는 NH이고 R¹,A, D 그리고 X는 앞에서 정의된 대로이다)

c)화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그것의 적절한 염과 티타늄 테트라클로라이드와 테트라히드로퓨란이나 톨루엔과 아니솔의 혼합물 같이 착체를 형성하는 용매 존재하에서 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성함;

(화학식 Ⅳ)

(상기식에서 R¹은 수소이고 A,B,D와 X는 앞에서 정의된 것과 같거나 B는 NH이고 R¹,A,D와 X는 앞에서 정의된 것과 같다)

d)화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응시켜 D가 SO₂이고 B는 >NR⁵, R²는 H, 그리고 R⁴와 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성함;

(화학식 Ⅴ)

(상기식에서 R¹과 A는 앞에서 정의된 것과 같다)

(화학식 Ⅵ)

R³NCO

(상기식에서 R³는 앞에 정의된 것과 같다)

e)화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시켜 D가 SO₂이고 B는 >NR⁵, R²는 H, 그리고 R⁴와 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성함;

(화학식 Ⅴ)

(상기식에서 R¹과 A는 앞에서 정의된 대로이다)

(화학식 Ⅶ)

R³NHC(=O)Cl

(상기식에서 R³는 정의된 것과 같다)

f) 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅷ 화합물 또는 그것의 적절한 염과 반응시켜 D가 SO₂이고 B는 >NR⁵, R²와 R³는 H, 그리고 R⁴와 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성함;

(화학식Ⅴ)

(상기식에서 R¹과 A는 앞에서 정의된 것과 같다)

(화학식 Ⅷ)

(상기식에서 Y는 NH 또는 S이다)

g) 염기 존재하에서 화학식 Ⅸ 화합물 또는 그것의 적절한 염을 화학식 Ⅹ 화합물과 반응시켜 화학식 XI 또는 XII의 두 구조중의 하나 또는 이들 둘의 혼합물을 가지는 부가물을 형성하고,

(화학식 IX)

(상기식에서 R¹¹은 R¹또는 EtOC(=0) 이고 R¹과 A는 앞에서 정의된 것과 같다)

(화학식 X)

R³N=C=S

(상기식에서 R³는 앞에서 정의된 것과 같다)

(화학식 XI)

(화학식 XII)

두 구조중 어느 하나를 적절한 용매에서 포스겐으로 처리하는 것과 같은 방법으로 고리-닫기 함으로써, R¹¹이 R¹이라면 D는 S(=O)₂이고 B는 >NR⁵, R²는 H이고 R⁴과 R⁵은 함께 결합을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성하고, R¹¹이 EtOC(=O)라면 화학식 XIII의 화합물을 형성함;

(화학식 XIII)

h) 화학식 XIII의 화합물을 수성 염기에서 가열하는 것 같은 방법으로 가수분해하고 탈카르복실화하여 D는 S(=O)₂이고, B는 >NR⁵이고 R¹과 R²는 H이고 R⁴와 R⁵는 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물을 형성함

(화학식 XIII)

을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
한가지 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 제 1항 내지 제 24항 중의 어느 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 어느 광학이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 어느 토토머형태를 포함하는 약제학적 조성물.
한가지 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 제 1항 내지 제 24항 중의 어느 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 어느 광학이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 어느 토토머형태를 포함하는 고인슐린혈증과 당뇨병 같은 내분비계 질환의 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 경구적 복용 단위체 또는 비경구적 복용 단위체 형태인 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 상기 화합물이 하루에 약 0.05-1000mg, 바람직하게는 약 0.1-500mg, 특히 50-200mg의 범위의 약용량으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
치료적 사용을 위한, 제 1항 내지 제 24항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 어느 광학이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 어느 토토머형태.
고인슐린혈증과 당뇨병 같은 내분비계 질환의 치료 또는 예방에 있어 치료적 사용을 위한, 제 1항 내지 제 24항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 어느 광학이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 어느 토토머형태.
제 1 항 내지 제 24 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 어느 광학이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 어느 토토머형태의 의약으로서의 사용.
의약 제조를 위해 제 1항 내지 제 24항 중의 어느 항에 따른 화합물의 사용.
고인슐린혈증과 당뇨병 같은 내분비계 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위해 제 1항 내지 제 24항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 어느 광학이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 토토머형태의 사용.
제 1 항 내지 제 24 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이 화합물을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 고인슐린혈증과 당뇨병 같은 내분비계 질환의 치료 또는 예방방법.
제 1 항 내지 제 24 항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 생약의 복용 형태로 하는 과정을 포함하는, 고인슐린혈증과 당뇨병 같은 내분비계 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 점을 특징으로 하는 의약의 제조방법.
여기서 기술된 것으로서 어느 참신한 특징 또는 특징들의 조합.