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KR102806160B1 - 신규 3,5-이치환 피리딘 및 3,5-이치환 피리다진 유도체 및 그의 의약 용도 - Google Patents

신규 3,5-이치환 피리딘 및 3,5-이치환 피리다진 유도체 및 그의 의약 용도 Download PDF

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KR102806160B1
KR102806160B1 KR1020217004752A KR20217004752A KR102806160B1 KR 102806160 B1 KR102806160 B1 KR 102806160B1 KR 1020217004752 A KR1020217004752 A KR 1020217004752A KR 20217004752 A KR20217004752 A KR 20217004752A KR 102806160 B1 KR102806160 B1 KR 102806160B1
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KR
South Korea
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compound
methoxy
trans
alkyl
pyridin
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KR1020217004752A
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English (en)
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다이치 다카하시
히사유키 다카마츠
다이스케 이이지마
슈조 다케다
Original Assignee
미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은, ATX 저해 작용이 뛰어나고, ATX가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 하기 일반식 (1)로 표시되는 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이다. {식 중, 각 기호는 명세서 중에서 정의한대로임.}

Description

신규 3,5-이치환 피리딘 및 3,5-이치환 피리다진 유도체 및 그의 의약 용도
본 발명은, 오토택신 저해 작용을 갖고, 인간을 포함하는 포유동물에 있어서의 오토택신에 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 유효한 신규 3,5-이치환 피리딘 및 3,5-이치환 피리다진 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
오토택신(autotaxin; 이하, ATX라고 기재하는 경우도 있음)은 인간 악성 흑색종 세포주 A2058의 배양 상청으로부터 단리(單離)되어, 세포 유주 촉진 인자로서 동정되었다. ATX는, 분비형의 리소포스포리파아제 D(lysophospholipase D; 이하, lysoPLD라고 기재함) 및 ENPP2(Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 2)라고도 불리며, lysoPLD 활성의 주체이고, 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine; LPC)을 가수분해하여 다양한 생리 활성을 갖는 지질 메디에이터인 리소포스파티딘산(lysophosphatidic acid; 이하, LPA로 기재함)을 산생한다.
ATX에 의해 산생된 LPA는, G 단백 공역형 수용체(G protein-coupled receptor; GPCR)에 결합하여 세포 내에 시그널을 전달하여, 다양한 생리 작용을 나타낸다. LPA 수용체로는, LPA1부터 LPA6까지의 6종류의 서브타입이 알려져 있다. LPA 수용체 서브타입은 생체 내의 도처에 분포하지만, 서브타입에 따라 국재(局在) 조직이 다르며, 각종 수용체 서브타입이 조직에 의해 각각의 생체 기능에 관여하고 있다. LPA 수용체는 2개의 서브 패밀리로 분류된다. LPA1부터 LPA3는, endothelial differentiation gene(Edg) family로 분류된다. LPA4부터 LPA6는, non-Edg family LPA receptors이며, purinergic receptor family와 유사한 수용체이다(비특허문헌 1 및 2). 이들 LPA 수용체를 통하여, LPA는 생리학적(항상성 유지 및 병태의 쌍방에 대하여)으로 다방면에 걸친 생명 현상에 관계되어 있다.
한편, 질환과의 관계로는, ATX 및 LPA 수용체를 통한 세포 내 시그널 경로가 여러 가지의 암이나 다양한 염증 질환에 관여하는 것이 명백하게 되어 있다. 구체적으로는, 암, 종양, 신생물, 악성 흑색종, 뇌종양, 신경아세포종, 다형성 신경 교아종, EBV 양성 호지킨 림프종, 교아종, 비소세포폐암, 폐종양, 유방 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 전립선 상피내 종양, 전립선 종양, 갑상선 종양, 여포성 림프종, 간 종양, 신장 세포암 등의 여러 가지의 암, 폐섬유증, 강피증, 간섬유증, 신장섬유증, 당뇨병성 신증 또는 아테롬성 동맥 경화 등의 여러 가지의 섬유증, 천식, COPD, 관절 류머티즘, 변형성 관절염, NASH, NAFLD, Ⅱ형 당뇨병 관련 비만, 급성 관증후군, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 신경인성 동통, 소양 등의 여러 가지의 염증성 질환, 녹내장 등의 안질환, 전립선 비대증 등의 비뇨기 질환 등의 다양한 질환과 관련지어진다(비특허문헌 2∼13).
또한, ATX 및 LPA 수용체를 통한 세포 내 시그널 경로가, 각종의 섬유화 질환에 관여하는 것이 명백하게 되어 있다.
상기 질환과의 관여에 관해, 폐섬유화에 대해서는, 특발성 폐섬유증 환자의 폐포 세정액 중에서 LPA 농도가 상승하는 것 및 블레오마이신 유발 폐섬유증 모델의 폐 조직 중에서 ATX의 농도가 상승하는 것이 나타내어져 있다. 또한 LPA1 결손 마우스에서는 블레오마이신 유발 폐섬유증의 진행과 사망이 현저하게 억제되고 있는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 14 및 15).
간섬유화에 대해서는, LPA가 간섬유화에 있어서 중심적인 역할을 담당하는 간성세포의 수축 및 증식을 촉진하여 아포토시스를 억제하는 것, 만성 C형 간염 환자에 있어서 간섬유화 진전에 수반하여 혈청 오토택신 활성 및 혈장 LPA량이 항진하고 있는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 16∼18).
신장섬유화에 대해서는, 편측 요관 결찰 모델에 있어서 LPA의 산생이나 LPA1의 발현이 항진하고, LPA1 결손 마우스는 섬유화에 저항성을 나타내며, LPA 수용체 길항약이 섬유화 진행을 억제하는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 19).
강피증에 대해서는, 강피증 환자의 피부에 있어서 ATX의 발현이 항진하고 있다. 또한 블레오마이신 유발 강피증 모델에 있어서, 피부의 ATX 발현이 항진하고, ATX 저해제가 피부의 IL-6 산생과 CD3 양성 세포 침윤을 억제하고, 피부 경화와 히드록시프롤린 산생을 억제하는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 20).
비뇨기 질환의 하나인 전립선 비대증에 있어서의 뇨배출 장해에 대해서는, LPA를 단리한 래트 요도에 작용시킴으로써 요도 수축을 일으키는 것이 나타내어져 있다. 또한 ATX 저해제를 래트에 투여함으로써 요도내압을 저하할 수 있는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 21).
녹내장에 대해서는, 정상 안압 녹내장, 원발성 개방 우각 녹내장, 속발 개방 우각 녹내장 및 낙설 녹내장의 각각의 환자의 안방수(眼房水)에 있어서 ATX 농도와 LPA 농도가 항진하고 있으며, LPA 농도, ATX 농도 및 LysoPLD 활성이 각각 안내압과 정(正)의 상관관계에 있는 것이 나타내어져 있다. 또한 토끼 안압 시험(Dutch belted rabbits)에 있어서 ATX 저해약이 안내압을 저하시키는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 22 및 23).
신경인성 동통에 대해서는, LPA를 마우스에 척수 지주막하강 내 투여함으로써 통각 과민 응답과 알로디니아가 야기되는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 24). 또한 래트 교액성 신경 손상(CCI) 모델에 있어서 ATX 저해약이 진통 작용 및 항알로디니아 작용을 나타내고 있다(비특허문헌 25).
COPD에 대해서는, 담배 연기 폭로 마우스 COPD 모델에 있어서 ATX 저해약이 폐 중 CCL2, SSA3, TIMP1, SLC26A4, LCN2, MMP12의 유전자 발현을 억제했다(특허문헌 6 및 7).
NASH, NAFLD 등의 염증성 질환에 대해서는, 간경변 환자에 있어서 혈청 ATX 농도가 항진하고, 또한 혈청 ATX 농도가 Child-Pugh 스테이지 및 MELD 스코어와 정 상관관계에 있는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 26). 또 스트렙토조토신(STZ) 투여에 고지방식 부하를 조합하는 마우스 STAM-NASH 모델에 있어서 ATX 저해약이 항염증 작용 및 간세포의 풍선상(狀) 비대 억제 작용에 의해 NAS 스코어의 개선을 나타냈다. 또한 콜린 결핍 고지방식 사료(CDAHFD)를 이용한 마우스 NASH 모델에 있어서 ATX 저해약이 간의 섬유화를 억제하는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 27).
관절 류머티즘에 대해서는, 관절 류머티즘 환자의 섬유아세포양 활막 세포(SFC)에 있어서 ATX 농도가 항진하고 있는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 28). 또한 콜라겐 유도 관절염 모델에 있어서 활막의 ATX 농도가 항진하고(비특허문헌 5), ATX 저해약이 관절의 병리 스코어를 개선하는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 29).
변형성 관절염에 대해서는, 변형성 관절염 환자의 활액(滑液)에 있어서 ATX 농도가 항진하고 있는 것이 나타내어져 있다. 또한 Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index(WOMAC)와 활액의 ATX 농도가 정 상관관계에 있는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 30). 또한 모노요오드아세테이트 유발 변형성 관절염 모델에 있어서 ATX 저해약이 동통을 억제하는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 31).
ATX 저해제로서, 지질 유사체(비특허문헌 32), 테트라히드로카르볼린 유도체(특허문헌 1), 1H-인돌 화합물(특허문헌 2), 피페리딘 또는 피페라진 유도체(특허문헌 3), 피리다진 유도체(특허문헌 4), 2-아미노-피리딘 및 2-아미노-피리미딘 유도체(특허문헌 5)가 알려져 있다. 이들은 본 발명 화합물인 3,5-이치환 피리딘 및 3,5-이치환 피리다진 유도체와는 다른 구조를 갖고 있다.
국제특허공보 WO2012/005227 국제특허공보 WO2012/024620 국제특허공보 WO2009/046841 국제특허공보 WO2013/061297 국제특허공보 WO2015/163435 국제특허공보 WO2014/139882 국제특허공보 WO2014/202458
Choi 등, Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010, 50:157 -186 Houben 등, Cancer Metastasis Rev. 2011, 30(3-4):557-565 Benesch 등, FEBS Lett. 2014; 588:2712-2727 Inoue 등, Mol Pain. 2008; 4:6 Nikitopoulou 등, J Exp Med. 2012; 209(5):925-933 Siess 등, Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96(12):6931-6936 Zhou 등, Cell Metab. 2011; 13(5):592-600 Im 등, Clinical Lipidology 2015; 10(2):177-190 Valdes-Rives 등, Mediators Inflamm. 2017; 2017:9173090 D'Souza 등, Nutrients. 2018; 10(4):E399 Kremer 등, Hepatology 2012; 56(4):1391-1400 Hegade 등, Frontline Gastroenterol. 2016; 7(3):158-166 Chu 등, Int J Clin Exp Med. 2015; 8(10):17117-17122 Tager 등, Nat Med. 2008; 14(1):45-54 Oikonomou 등, Am J Respir Cell Mol Biol. 2012; 47(5):566-574 Ikeda 등, Biochem Biophys Res Commun. 1998; 248(2):436-440 Yanase 등, Biochem Biophys Res Commun. 2000; 277(1):72-78 Ikeda 등, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003; 285(5):G880-G886 Pradere 등, J Am Soc Nephrol. 2007; 18(12):3110-3118 Castelino 등, Arthritis Rheumatol. 2016; 68(12):2964-2974 Saga 등, PLoS One 2014; 9(4):e93230 Honjo 등, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018; 59(2):693-701 Iyer 등, PLoS One. 2012; 7(8):e42627 Inoue 등, Nat Med. 2004; 10(7):712-718 Kakiuchi 등, Mol Pain. 2011; 7:33 Pleli, PLoS One. 2014; 9(7):e103532 Bain, J Pharmacol Exp Ther. 2017; 360(1):1-13 Kehlen 등, Clin Exp Immunol. 2001; 123(1):147-154 Nikitopoulou 등, PLoS One 2013; 8(7):e70941 Mabey 등, Clin Chim Acta. 2015; 444 72-77 Thirunavukkarasu 등, Osteoarthritis Cartilage. 2017; 25(6):935-942 Peng 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17:1634-1640
본 발명은 ATX 저해 작용이 뛰어나고, ATX가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결할 수 있도록 예의 연구한 결과, ATX를 저해하는 화합물을 발견하고, ATX가 관여하는 질환의 예방 또는 치료약을 제공할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 요지는, 이하의 [1]∼[24]에 관한 것이지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
[1] 하기 일반식 (1)로 표시되는 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염(본 명세서 중, 「화합물 (1)」로 약기하는 경우가 있음).
[화학식 1]
{식 중, R1은,
[화학식 2]
[식 중, X1a는, -C(R1a)2-(식 중, R1a는 동일 또는 상이해도 되고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C2 퍼플루오로알킬, C1∼C2 퍼플루오로알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내거나, 또는 R1a는 결합하여 1,1-C3∼C6 시클로알킬렌을 형성함) 또는 -NR1b-(식 중, R1b는 수소 원자 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬을 나타냄)를 나타내고,
X1b 및 X1c는, 동일 또는 상이하고, 각각 -O- 또는 -CH2-를 나타내며(단, X1b 및 X1c가 동시에 -O-를 나타내는 경우는 없음),
R1c는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C2 퍼플루오로알킬, C1∼C2 퍼플루오로알콕시, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬티오를 나타내고,
R1d는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며,
R1e는, 수소 원자, C1∼C2 퍼플루오로알킬 또는 C1∼C2 퍼플루오로알콕시를 나타냄]를 나타내고,
X는, -N= 또는 -CH=를 나타내며,
환(環) A는,
[화학식 3]
[식 중, X2a는, -N= 또는 -CR2a=(식 중, R2a는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C6 알콕시를 나타냄)를 나타내고,
R2b는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C6 알콕시를 나타내며,
R2c는 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고,
X2b는 -O-, -NR2d-(식 중, R2d는 수소 원자 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬을 나타냄) 또는 -CHR2e-(식 중, R2e는 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)를 나타내며,
X2c는 -(CH2)n'-(식 중, n'은 0 또는 1을 나타냄) 또는 -O-를 나타냄]을 나타내고,
L은, -(CHR3a)n-(식 중, n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며, R3a는 동일 또는 상이해도 되고, 각각 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄), -(CH2)m-O-(CH2)m'-(식 중, m 및 m'은, 동일 또는 상이하며, 각각 0, 1 또는 2를 나타냄), C2∼C3 알케닐렌,
[화학식 4]
(식 중, R3b 및 R3c는, 동일 또는 상이해도 되고, 각각 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며, R3d는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬을 나타내고, R3e는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬을 나타냄)를 나타냄.}.
[2] R1이
[화학식 5]
(식 중, X1aa는, -C(R1aa)2-(식 중, R1aa는, 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1∼C2 퍼플루오로알킬 또는 C1∼C6 알킬을 나타내거나, 또는 R1aa는 결합하여 1,1-C3∼C6 시클로알킬렌을 형성함) 또는 -NR1ba-(식 중, R1ba는 수소 원자 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬을 나타냄)를 나타내고, R1ca는, C1∼C2 퍼플루오로알킬, C1∼C2 퍼플루오로알콕시 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬티오를 나타내며, R1da는, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)인 상기 [1]에 기재의 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[3] 환 A가,
[화학식 6]
(식 중, R2ab는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R2bb는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며, R2cb는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)인 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 것에 기재의 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[4] 환 A가,
[화학식 7]
(식 중, R2ac는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R2bc는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며, R2cc는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)인 상기 [1]∼[3] 중 어느 것에 기재의 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[5] 환 A가
[화학식 8]
(식 중, R2ad는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R2bd는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며, R2cd는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)인 상기 [1]∼[4] 중 어느 것에 기재의 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[6] L이, -(CH2)n-(식 중, n은 1 또는 2를 나타냄) 또는
[화학식 9]
(식 중, R3ab 및 R3bb는, 동일 또는 상이해도 되고, 각각 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)인 상기 [1]∼[5] 중 어느 것에 기재의 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[7] X가, -N=인 상기 [1]∼[6] 중 어느 것에 기재의 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[8] 일반식 (1)로 표시되는 화합물이 이하의 어느 것인 상기 [1]에 기재의 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
트랜스-2-[2-메톡시-5-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
트랜스-2-[2-메톡시-5-(6-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[2-메톡시-5-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[2-메톡시-5-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-(5-메톡시-5'-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[4-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[4-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-(5'-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-(5'-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[2-에톡시-5-(6-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
3-[(2S)-4-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S)-4-(5-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S)-4-(5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S)-4-(5-{[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S)-4-(5-{[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S,6R)-6-메틸-4-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
(1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산, 또는
(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산.
[9] 상기 [1]∼[8] 중 어느 것에 기재의 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 제약상 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.
[10] 오토택신 저해약으로서 이용되는 상기 [9]에 기재의 의약 조성물.
[11] 오토택신이 관여하는 질환의 치료 또는 예방을 위해 이용되는 상기 [9] 에 기재의 의약 조성물.
[12] 오토택신이 관여하는 질환이, 암 또는 종양, 섬유증 질환, 염증성 질환, 안질환, 비뇨기 질환, Ⅱ형 당뇨병 관련 비만 또는 급성 관증후군인 상기 [11]에 기재의 의약 조성물.
[13] 암 또는 종양이, 악성 흑색종, 뇌종양, 신경아세포종, 다형성 신경 교아종, EBV 양성 호지킨 림프종, 교아종, 비소세포폐암, 폐종양, 유방 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 전립선 상피내 종양, 전립선 종양, 갑상선 종양, 여포성 림프종, 간 종양 또는 신장 세포암인 상기 [12]에 기재의 의약 조성물.
[14] 섬유증 질환이, 폐섬유증, 강피증, 간섬유증, 신장섬유증, 당뇨병성 신증 또는 아테롬성 동맥경화증인 상기 [12]에 기재의 의약 조성물.
[15] 섬유증 질환이, 폐섬유증, 강피증, 간섬유증 또는 신장섬유증인 상기 [14]에 기재의 의약 조성물.
[16] 염증성 질환이, 천식, COPD, 관절 류머티즘, 변형성 관절염, NASH, NAFLD, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 신경인성 동통 또는 소양인 상기 [12]에 기재의 의약 조성물.
[17] 염증성 질환이, 천식 또는 COPD인 상기 [16]에 기재의 의약 조성물.
[18] 염증성 질환이, 관절 류머티즘 또는 변형성 관절염인 상기 [16]에 기재의 의약 조성물.
[19] 염증성 질환이, NASH 또는 NAFLD인 상기 [16]에 기재의 의약 조성물.
[20] 염증성 질환이, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 대장염인 상기 [16] 에 기재의 의약 조성물.
[21] 염증성 질환이, 신경인성 동통 또는 소양인 상기 [16]에 기재의 의약 조성물.
[22] 급성 관증후군이, 협심증 또는 심근경색인 상기 [12]에 기재의 의약 조성물.
[23] 안질환이, 녹내장인 상기 [12]에 기재의 의약 조성물.
[24] 비뇨기 질환이, 전립선 비대증인 상기 [12]에 기재의 의약 조성물.
[25] 상기 [1]∼[8] 중 어느 것에 기재의 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 피검체에 투여하는 것을 특징으로 하는, 해당 피검체에 있어서의 오토택신이 관여하는 질환의 치료 또는 예방 방법.
[26] 오토택신이 관여하는 질환이, 암 또는 종양, 섬유증 질환, 염증성 질환, 안질환, 비뇨기 질환, Ⅱ형 당뇨병 관련 비만 또는 급성 관증후군인 상기 [25]에 기재의 방법.
[27] 오토택신이 관여하는 질환의 치료 또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 [1]∼[8] 중 어느 것에 기재의 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
[28] 오토택신이 관여하는 질환이, 암 또는 종양, 섬유증 질환, 염증성 질환, 안질환, 비뇨기 질환, Ⅱ형 당뇨병 관련 비만 또는 급성 관증후군인 상기 [27]에 기재의 사용.
본 발명은, ATX 저해 작용이 뛰어나고, ATX가 관여하는 질환, 예를 들면, 암, 종양, 섬유증 질환, 염증성 질환, 안질환, 비뇨기 질환, Ⅱ형 당뇨병 관련 비만 또는 급성 관증후군의 예방 또는 치료약으로서 유효한 화합물을 제공하는 것이 가능하다.
도 1은 실험예 3의 결과로서 Plasma 중의 SP-D량을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실험예 3의 결과로서 폐 조직 중의 Col1a1mRNA량을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실험예 3의 결과로서 폐 조직 중의 CTGFmRNA량을 나타내는 그래프이다.
도 4는 실험예 3의 결과로서 폐 조직 중의 IL-6mRNA량을 나타내는 그래프이다.
도 5는 실험예 3의 결과로서 Plasma 중의 ATX 활성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 실험예 3의 결과로서 BALF 중의 LPA(18:2)량을 나타내는 그래프이다.
도 7은 실험예 4의 결과로서 필리핀원숭이 안압에 대한 ATX 저해약의 경구 투여 시의 작용을 나타내는 그래프이다.
도 8은 실험예 4의 결과로서 필리핀원숭이 안압에 대한 ATX 저해약의 점안 투여 시의 작용을 나타내는 그래프이다.
본 명세서에 있어서의 각 기(基)의 정의는, 특별히 명기하지 않는 한, 자유롭게 조합할 수 있다.
본 명세서 중의 각 기호의 정의는 다음과 같다.
R1a, R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R2e, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R1aa, R1da, R2ab, R2bb, R2cb, R2ac, R2bc, R2cc, R2ad, R2bd, R2cd, R3bb 및 R3bc에 있어서의 C1∼C6 알킬이란, 탄소수 1∼6개의 직쇄상 또는 분기쇄상의 포화 탄화수소기를 말한다. 특히 탄소수 1∼4(C1∼C4)의 기가 바람직하다. 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 특히, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이 바람직하다.
R1a, R1c, R1d, R2a, R2b 및 R1da에 있어서의 할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다. 특히, 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.
R1a, R1b, R1c, R1e, R2d, R3d, R3e, R1aa, R1ba 및 R1ca에 있어서의 C1∼C2 퍼플루오로알킬이란, 메틸 또는 에틸에 1∼5개의 불소가 치환한 것이다. 구체적으로는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 나타낸다. 특히, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이 바람직하다.
R1a, R1c, R1e 및 R1ca에 있어서의 C1∼C2 퍼플루오로알콕시란, 상기의 퍼플루오로알킬이 산소와 결합한 1가 기를 말하며, 탄소수 1∼2(C1∼C2)의 퍼플루오로알킬-O-를 들 수 있다. 구체적으로는, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 등을 나타낸다. 특히, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시가 바람직하다.
R1a 및 R1aa에 있어서의 1,1-C3∼C6 시클로알킬렌이란, 1,1-시클로프로필렌, 1,1-시클로부틸렌, 1,1-시클로펜틸렌 또는 1,1-시클로헥실렌 등의 탄소수 3∼6개의 1,1-시클로알킬렌을 나타낸다.
R1c 및 R1ca에 있어서의 C1∼C2 퍼플루오로알킬티오란, 상기의 퍼플루오로알킬이 유황과 결합한 1가 기를 말하며, 탄소수 1∼2(C1∼C2)의 퍼플루오로알킬-S-를 들 수 있다. 구체적으로는, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 등을 나타낸다. 특히, 트리플루오로메틸티오 또는 2,2,2-트리플루오로에틸티오가 바람직하다.
R2a, R2b, R3d, R3e, R2ab, R2bb, R2ac, R2bc, R2ad 및 R2bd에 있어서의 C1∼C6 알콕시란, R1a에 있어서 나타낸 C1∼C6 알킬이 산소와 결합한 1가 기를 말하며, 탄소수 1∼6(C1∼C6)의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬-O-를 들 수 있다. 특히, 탄소수 1∼4(C1∼C 4)의 알킬-O-가 바람직하고, 특히 탄소수 1∼2(C1∼C2)의 알킬-O-가 바람직하다. 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있다. 특히, 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.
L에 있어서의 C2∼C3 알케닐렌이란, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄소수 2∼3(C2∼C3)의 직쇄상의 탄화수소 2가 기를 나타낸다. 구체적으로는, 비닐렌 또는 프로페닐렌을 들 수 있다.
오토택신이 관여하는 질환이란, 예를 들면, 암 또는 종양, 섬유증 질환, 염증성 질환, 안질환, 비뇨기 질환, Ⅱ형 당뇨병 관련 비만 또는 급성 관증후군을 들 수 있다. 암 또는 종양으로는, 악성 흑색종, 뇌종양, 신경아세포종, 다형성 신경 교아종, EBV 양성 호지킨 림프종, 교아종, 비소세포폐암, 폐종양, 유방 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 전립선 상피내 종양, 전립선 종양, 갑상선 종양, 여포성 림프종, 간 종양, 신장 세포암 등을 들 수 있고, 섬유증 질환으로는, 폐섬유증, 강피증, 간섬유증, 신장섬유증, 당뇨병성 신증, 아테롬성 동맥 경화 등을 들 수 있으며, 염증성 질환으로는, 천식, COPD, 관절 류머티즘, 변형성 관절염, NASH, NAFLD, 급성 관증후군, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 신경인성 동통, 소양 등을 들 수 있고, 안질환으로는, 녹내장 등을 들 수 있으며, 비뇨기 질환으로는, 전립선 비대증 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 오토택신이 관여하는 질환은, 폐섬유증, 강피증, 간섬유증, 신장섬유증 등의 섬유증 질환, 천식, COPD, 관절 류머티즘, 변형성 관절염, NASH, NAFLD, 신경인성 동통 또는 소양 등의 염증성 질환, 녹내장 등의 안질환으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 오토택신이 관여하는 질환은, 폐섬유증, 강피증, 간섬유증, 신장섬유증 등의 섬유증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일반식 (1) 중에 나타내어지는 R1은, 바람직하게는 하기 일반식으로 표시되는 어느 기이다.
[화학식 10]
(식 중, RA는, 바람직하게는, 수소 원자, C1∼C2의 퍼플루오로알킬 또는 C1∼C6의 알킬이고, 보다 바람직하게는, C1∼C2의 퍼플루오로알킬 또는 C1∼C6의 알킬이며,
RB는, 바람직하게는, C1∼C2 퍼플루오로알킬, C1∼C2 퍼플루오로알콕시 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬티오이고, 보다 바람직하게는, C1∼C2 퍼플루오로알킬 또는 C1∼C2 퍼플루오로알콕시이며,
RC는, 바람직하게는, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬이고, 보다 바람직하게는, C1∼C6 알킬임.).
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 일반식 (1) 중에 나타내어지는 R1은, 바람직하게는,
[화학식 11]
(식 중, X1aa는, -C(R1aa)2-(식 중, R1aa는, 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1∼C2 퍼플루오로알킬 또는 C1∼C6 알킬을 나타내거나, 또는 R1aa는 결합하여 1,1-C3∼C6 시클로알킬렌을 형성함) 또는 -NR1ba-(식 중, R1ba는 수소 원자 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬을 나타냄)를 나타내고, R1ca는, C1∼C2 퍼플루오로알킬, C1∼C2 퍼플루오로알콕시 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬티오를 나타내며, R1da는, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)이다.
일반식 (1) 중의 환 A를 포함하는 하기 치환기
[화학식 12]
는, 바람직하게는 하기 일반식으로 표시되는 어느 기이고:
[화학식 13]
(식 중, RD는, 바람직하게는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬이고, 보다 바람직하게는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알콕시이며, RE는, 바람직하게는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬이고, 보다 바람직하게는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알콕시임)
보다 바람직하게는 하기 일반식으로 표시되는 어느 기이다.
[화학식 14]
(식 중, RD 및 RE는, 상기와 동일함).
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 일반식 (1) 중에 나타내어지는 환 A는, 바람직하게는,
[화학식 15]
(식 중, R2ab는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R2bb는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며, R2cb는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)이고, 보다 바람직하게는,
[화학식 16]
(식 중, R2ac는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R2bc는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며, R2cc는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)이고, 더욱 바람직하게는,
[화학식 17]
(식 중, R2ad는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R2bd는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며, R2cd는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 일반식 (1) 중에 나타내어지는 X는, 바람직하게는 -N=이다.
일반식 (1) 중에 나타내어지는 L은, 바람직하게는, -(CH2)n-(식 중, n은 1 또는 2를 나타냄) 또는
[화학식 18]
(식 중, R3ab 및 R3bb는, 동일 또는 상이해도 되고, 각각 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)이며, 보다 바람직하게는,
[화학식 19]
(식 중, R3ab 및 R3bb는, 상기와 동일함)이다.
화합물 (1)의 적합한 예로는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
[화합물 1-A]
R1이,
[화학식 20]
[식 중, X1a는, -C(R1a)2-(식 중, R1a는 동일 또는 상이해도 되고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자(예, 불소 원자), C1∼C2 퍼플루오로알킬(예, 트리플루오로메틸) 또는 C1∼C6 알킬(예, 메틸)이거나, 또는 R1a는 결합하여 1,1-C3∼C6 시클로알킬렌(예, 1,1-시클로프로필렌, 1,1-시클로부틸렌)을 형성함) 또는 -NR1b-(식 중, R1b는 C1∼C2 퍼플루오로알킬(예, 트리플루오로에틸)임)이고,
X1b 및 X1c는, 동일 또는 상이하며, 각각 -O- 또는 -CH2-이고(단, X1b 및 X1c가 동시에 -O-를 나타내는 경우는 없음),
R1c는, 수소 원자, 할로겐 원자(예, 불소 원자, 염소 원자), C1∼C2 퍼플루오로알킬(예, 트리플루오로메틸), C1∼C2 퍼플루오로알콕시(예, 트리플루오로메톡시) 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬티오(예, 트리플루오로메틸티오)이며,
R1d는, 수소 원자, 할로겐 원자(예, 불소 원자, 염소 원자) 또는 C1∼C6 알킬(예, 메틸)이고,
R1e는, C1∼C2 퍼플루오로알콕시(예, 트리플루오로메톡시)임]이며;
　X가, -N= 또는 -CH=이고;
　환 A가,
[화학식 21]
[식 중, X2a는, -CR2a=(식 중, R2a는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알콕시(예, 메톡시)임)이며,
R2b는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시)이고,
R2c는 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬(예, 메틸)이며,
X2b는 -O-, -NR2d-(식 중, R2d는 C1∼C2 퍼플루오로알킬(예, 트리플루오로에틸)임) 또는 -CHR2e-(식 중, R2e는 수소 원자임)이고,
X2c는 -(CH2)n'-(식 중, n'은 0 또는 1임) 또는 -O-임]이며;
L이, -(CHR3a)n-(식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R3a는 동일 또는 상이해도 되며, 각각 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬(예, 메틸)임), -(CH2)m-O-(CH2)m'-(식 중, m 및 m'은, 각각 1임), C2∼C3 알케닐렌(예, 비닐렌, 프로페닐렌),
[화학식 22]
(식 중, R3b 및 R3c는, 동일 또는 상이해도 되며, 각각 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬(예, 메틸)이고, R3d는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시(예, 메톡시), C1∼C6 알킬(예, 메틸) 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬(예, 트리플루오로메틸)이며, R3e는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알콕시(예, 메톡시)임)인;
화합물 (1).
화합물 (1)의 구체예로는, 예를 들면, 후술의 실시예 1∼101의 화합물을 들 수 있고, 바람직하게는,
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(1R,2R)-2-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[4-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[4-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-(5'-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-(5'-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[2-에톡시-5-(6-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
3-[(2S)-4-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S)-4-(5-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S)-4-(5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S)-4-(5-{[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S)-4-(5-{[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
3-[(2S,6R)-6-메틸-4-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
(1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산, 또는
(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산이며, 더욱 바람직하게는,
트랜스-2-[2-메톡시-5-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
트랜스-2-[2-메톡시-5-(6-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[2-메톡시-5-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[2-메톡시-5-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-(5-메톡시-5'-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[4-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[4-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-(5'-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-(5'-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산,
(1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복시산, 또는
(1S,2S)-2-[2-에톡시-5-(6-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산이다.
예방이란, 병이나 질환이나 증상을 발증하고 있지 않은 개체에 대하여 본 발명 화합물 또는 이것을 함유하는 의약 조성물을 투여하는 행위를 의미하고 있다. 또, 치료란, 이미 병이나 질환이나 증상을 발증한 개체에 대하여 본 발명 화합물 또는 이것을 함유하는 의약 조성물을 투여하는 행위를 의미하고 있다. 따라서, 이미 병이나 질환이나 증상을 발증한 개체에 대하여, 증상 등의 악화 방지나 발작 방지나 재발 방지를 위해 투여하는 행위는 치료의 한 종류이다.
본 발명 화합물을 의약으로서 이용하는 경우, 본 발명 화합물을 제약상 허용할 수 있는 담체(부형제, 결합제, 붕괴제, 교미제(corrigent), 교취제(flavor), 유화제, 희석제, 용해 보조제 등)와 혼합하여 얻어지는 의약 조성물 또는 제제(경구제, 주사제 등)의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 의약 조성물은, 통상의 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제의 예로는, 정제, 캅셀제, 산제, 세립제, 과립제, 액제, 또는 시럽제 등을 들 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제제로는, 주사제, 점적제, 또는 좌제 등을 들 수 있다. 경구 투여에 적합한 제제로는, 첨가물로서, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅제 또는 기제(基劑) 등을 이용할 수 있다. 또, 본 발명의 화합물을 치료의 대상이 되는 환자에 대하여 투여하는 경우, 대상 질환의 치료를 위해 적절한 타제(他劑)와 본 발명의 화합물을 병용해도 된다.
비경구 투여란, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 점적법 또는 국소 투여(경피적 투여, 경안적 투여, 경폐·기관지적 투여, 경비적 투여 또는 경직장적 투여 등) 등을 포함하는 것이다.
본 발명 화합물은, 경우에 따라서는, 다른 의약 등과 조합하여 이용할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제는, 각각의 활성 성분을 포함하는 2종류의 제제로서 투여되어도 되고, 양쪽의 활성 성분을 포함하는 단일의 제제로서 투여되어도 된다.
본 발명 화합물의 투여량은, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 환자의 그 때에 치료를 행하고 있는 병상(病狀)의 정도에 따라서, 그것들, 또는 그 외의 요인을 고려하여 결정된다. 본 발명 화합물의 1일당의 투여량은, 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들면 비경구적으로는 피하, 정맥내, 근육내, 경피적, 경안적, 경폐·기관지적, 경비적 또는 직장내에, 약 0.0001∼500mg/인(人)/일 투여되고, 또 경구적으로는 약 0.001∼5000mg/인/일 투여된다.
본 발명의 화합물 (1)은, 예를 들면, 하기 제조 방법 1∼29에 따라 제조할 수 있다.
제조 방법 1(A가 페닐 또는 피리딜 등의 아릴이나 헤테로아릴인 경우)
[화학식 23]
(식 중, R4는 알킬이고, XA 및 XB는 할로겐 원자이며, Q1은 붕산에스테르이고, 다른 기호는 상기와 같음.)
[공정 1a]
화합물 (A2)는, 화합물 (A1)과 비스(피나콜라토)디보란을 용매 중, 천이 금속 착체 및 염기 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등을 적절히 이용할 수 있다.
천이 금속 착체로는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0)과 같은 0가의 팔라듐 착체, 초산팔라듐(Ⅱ), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(트리-O-톨릴포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(벤조니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(Ⅱ)와 같은 2가의 팔라듐 착체가 이용된다.
또, 천이 금속 착체에 적당한 배위자를 첨가해도 되며, 적당한 배위자로서, 예를 들면 트리-tert-부틸포스핀, 트리-시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리(ortho-톨릴)포스핀, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, (S)-1-[(1R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 등을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 초산나트륨, 초산칼륨, 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨 등을 들 수 있다. 천이 금속 착체의 사용량으로는, 화합물 (A1)에 대하여 0.01∼0.5 당량, 바람직하게는 0.03∼0.1 당량으로 할 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (A1)에 대하여, 1∼10 당량, 바람직하게는 2∼7 당량으로 할 수 있다. 특히, J.Org.Chem., 1995, 60, 7508-7510에 기재되어 있는 바와 같은 반응 조건을 이용하는 방법에 의해, 적합하게 제조할 수 있다.
[공정 1b]
화합물 (A4)는, 화합물 (A2)와 화합물 (A3)를 용매 중, 천이 금속 착체 및 염기 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부틸알코올, 물 또는 혼합 용매를 적절히 이용할 수 있다. 천이 금속 착체로는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0)와 같은 0가의 팔라듐 착체, 초산팔라듐(Ⅱ), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(트리-O-톨릴포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(벤조니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(Ⅱ)와 같은 2가의 팔라듐 착체가 이용된다.
또, 천이 금속 착체에 적당한 배위자를 첨가해도 되며, 적당한 배위자로서, 예를 들면 트리-tert-부틸포스핀, 트리-시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리(ortho-톨릴)포스핀, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, (S)-1-[(1R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 등을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨 등을 들 수 있다. 천이 금속 착체의 사용량으로는, 화합물 (A3)에 대하여 0.01∼0.5 당량, 바람직하게는 0.03∼0.1 당량으로 할 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (A3)에 대하여, 1∼10 당량, 바람직하게는 2∼7 당량으로 할 수 있다. 특히, Acc.Chem.Res., 2008, 41, 1461-1473에 기재되어 있는 바와 같은 반응 조건을 이용하는 방법에 의해, 적합하게 제조할 수 있다. 또, J.Am.Chem.Soc., 2010, 132, 14073-14075에 기재되어 있는 바와 같은, 적당한 배위자를 포함한 팔라듐 촉매 전구체를 이용하는 방법에 의해, 적합하게 제조할 수 있다.
[공정 1c]
화합물 (A5)는, 화합물 (A4)를 통상 이용되는 방법으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 적당한 혼합 수용액 중, 염기 존재하, 가수분해함으로써, 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등을 혼합 수용액으로 함으로써, 적합하게 이용할 수 있다. 염기로는, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 적합하게 이용할 수 있다.
제조 방법 2(A가 페닐 또는 피리딜 등의 아릴이나 헤테로아릴인 경우)
[화학식 24]
(식 중, R4는 알킬이고, XA 및 XB는 할로겐 원자이며, Q1은 붕산에스테르이고, 다른 기호는 상기와 같음.)
[공정 2a]
화합물 (B1)은, 화합물 (A3)와 비스(피나콜라토)디보란을 [공정 1a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 2b]
화합물 (A4)는, 화합물 (B1)과 화합물 (A1)을 [공정 1b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 3(A가 페닐 또는 피리딜 등의 아릴이나 헤테로아릴인 경우)
[화학식 25]
(식 중, R4는 알킬이고, XB는 할로겐 원자이며, Q1은 붕산에스테르이고, 다른 기호는 상기와 같음.)
[공정 3a]
화합물 (C2)는, 화합물 (C1)과 화합물 (B1)을 [공정 1b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 3b]
화합물 (C4)는, 화합물 (C2)와 화합물 (C3)를 용매 중, 미츠노부 시약( Mitsunobu reagent) 및 포스핀 시약 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 미츠노부 시약으로서, 예를 들면 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 디-p-니트로벤질 아조디카르복실레이트, 1,1'-아조비스(N,N'-디이소프로필포름아미드), 1,6-디메틸-1,5,7-헥사히드로-1,4,6,7-테트라조신-2,5-디온, N,N,N',N'-테트라메틸 아조디카르복사미드, 디-p-클로로벤질 아조디카르복실레이트, 디-2-메톡시에틸 아조디카르복실레이트 등을 들 수 있다. 포스핀 시약으로는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-n-옥틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 디페닐-2-피리딜포스핀 등을 들 수 있다. 또, 본 반응은, 시아노메틸렌트리부틸포스포란, 시아노메틸렌트리메틸포스포란 등의 츠노다 시약(Tsunoda reagent)을 이용했을 때에는, 포스핀 시약 비존재하에서도 적합하게 진행한다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 본 반응은 -40℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼70℃에서 적합하게 진행한다.
[공정 3c]
화합물 (C5)는, 화합물 (C4)를 [공정 1c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 4(A가 페닐 또는 피리딜 등의 아릴이나 헤테로아릴인 경우)
[화학식 26]
(식 중, R4 및 R5는 알킬이고, XA 및 XB는 할로겐 원자이며, Q1은 붕산에스테르이며, 다른 기호는 상기와 같음.)
[공정 4a]
화합물 (D2)는, 화합물 (D1)과 화합물 (B1)을 [공정 1b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 4b]
화합물 (D3)는, 화합물 (D2)를 용매 중, 천이 금속 착체 및 염기 존재하, 일산화탄소 분위기하에서 반응시킴으로써, 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부틸알코올 등의 알코올 용매를 들 수 있고, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈과의 혼합 용매여도 된다. 천이 금속 착체로는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0)과 같은 0가의 팔라듐 착체, 초산팔라듐(Ⅱ), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(트리-O-톨릴포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(벤조니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(Ⅱ)와 같은 2가의 팔라듐 착체가 이용된다.
또, 천이 금속 착체에 적당한 배위자를 첨가해도 되며, 적당한 배위자로서, 예를 들면 트리-tert-부틸포스핀, 트리-시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리(ortho-톨릴)포스핀, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, (S)-1-[(1R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 등을 들 수 있다. 염기로는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 초산나트륨, 초산칼륨, 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등을 들 수 있다. 천이 금속 착체의 사용량으로는, 화합물 (D2)에 대하여 0.01∼0.3 당량, 바람직하게는 0.03∼0.1 당량으로 할 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (D2)에 대하여, 1∼10 당량, 바람직하게는 2∼7 당량으로 할 수 있다. 특히, Organometallics, 2008, 27, 5402-5422에 기재되어 있는 바와 같은 반응 조건을 이용하는 방법에 의해, 적합하게 제조할 수 있다.
[공정 4c]
화합물 (D4)는, 화합물 (D3)를 용매 중, 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다. 용매는, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 등을 들 수 있고, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매와의 혼합 용매여도 된다. 환원제로는, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 리튬, 수소화 알루미늄 리튬, 디이소부틸알루미늄히드리드 등이 이용된다. 본 반응은 -78℃∼100℃, 바람직하게는 -10℃∼실온에서 적합하게 진행한다.
[공정 4d]
화합물 (D6)는, 화합물 (D4)와 화합물 (D5)를 용매 중, 염기 존재하, 상간 이동 촉매 존재하 및 비존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈을 들 수 있다. 염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬 등을 들 수 있다. 상간 이동 촉매로는, 할로겐화 제4급 암모늄염 또는 크라운에테르 등을 들 수 있다. 본 반응은 0℃∼200℃, 바람직하게는 실온∼100℃에서 적합하게 진행한다.
[공정 4e]
화합물 (D7)은, 화합물 (D6)를 [공정 1c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 5(A가 페닐 또는 피리딜 등의 아릴이나 헤테로아릴인 경우)
[화학식 27]
(식 중, R4는 알킬이고, XB는 할로겐 원자이며, Q1은 붕산에스테르이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 5a]
화합물 (E2)는, 화합물 (E1)과 화합물 (B1)을 [공정 1b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 5b]
화합물 (E3)는, 화합물 (E2)를 용매 중, 천이 금속 촉매 존재하, 수소 분위기하에서 접촉 수소화 반응시킴으로써, 제조할 수 있다. 용매로는, 본 반응에 지장이 없는 것이면 좋고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 초산에틸, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 천이 금속 촉매로는, 팔라듐 탄소(Pd/C), 수산화 팔라듐 탄소(Pd(OH)2/C) 등이 이용된다. 본 반응은 0℃∼100℃, 바람직하게는 실온에서 적합하게 진행한다.
[공정 5c]
화합물 (E4)는, 화합물 (E3)를 [공정 1c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 6(A가 페닐 또는 피리딜 등의 아릴이나 헤테로아릴인 경우)
[화학식 28]
(식 중, R4는 알킬이고, XA 및 XB는 할로겐 원자이며, Q1은 붕산에스테르이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 6a]
화합물 (F2)는, 화합물 (F1)과 비스(피나콜라토)디보란을 [공정 1a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 6b]
화합물 (F3)는, 화합물 (F2)와 화합물 (A3)를 [공정 1b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 6c]
화합물 (E3)는, 화합물 (F3)를 [공정 5b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 7(A가 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 인돌리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 29]
(식 중, R4는 알킬이고, XB는 할로겐 원자이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 7a]
화합물 (G2)는, 화합물 (G1)과 (A1)을 적당한 용매 중, 천이 금속 착체 및 염기 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등을 적절히 이용할 수 있다. 천이 금속 착체로는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0)와 같은 0가의 팔라듐 착체, 초산팔라듐(Ⅱ), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(트리-O-톨릴포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(벤조니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(Ⅱ)와 같은 2가의 팔라듐 착체가 이용된다. 또, 천이 금속 착체에 적당한 배위자를 첨가해도 되며, 적당한 배위자로서, 예를 들면 트리-tert-부틸포스핀, 트리-시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리(ortho-톨릴)포스핀, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, (S)-1-[(1R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 등을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 인산삼칼륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데카-5-엔 등을 들 수 있다. 천이 금속 착체의 사용량으로는, 화합물 (A1)에 대하여, 0.01∼0.5 당량, 바람직하게는 0.03∼0.1 당량으로 할 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (A1)에 대하여, 1∼10 당량, 바람직하게는 2∼5 당량으로 할 수 있다. 특히, Angew.Chem.Int.Ed., 2008, 47, 6338-6361에 기재되어 있는 바와 같은 반응 조건에 있어서, 적합하게 제조할 수 있다. 또, Chemical Science, 2013, 4, 916-920에 기재되어 있는 바와 같은, 적당한 배위자를 포함한 팔라듐 촉매 전구체를 이용하는 방법에 의해, 적합하게 제조할 수 있다.
[공정 7b]
화합물 (G3)는, 화합물 (G2)를 [공정 1c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 8(A가 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 인돌리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 30]
(식 중, XB는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 8a]
화합물 (H2)는, 화합물 (H1)과 화합물 (A1)을 [공정 7a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 8b]
화합물 (G3)는, 화합물 (H2)를 적당한 혼합 수용액 중, 염기 존재하, 가수분해함으로써, 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜 등을 혼합 수용액으로 함으로써, 적합하게 이용할 수 있다. 염기로는, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 적합하게 이용할 수 있다. 본 반응은 0℃∼200℃, 바람직하게는 실온∼120℃에서 적합하게 진행한다.
제조 방법 9(A가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 31]
(식 중, R4는 알킬이고, XB는 할로겐 원자이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 9a]
화합물 (I2)는, 화합물 (I1)과 화합물 (A1)을 [공정 7a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 9b]
화합물 (I3)는, 화합물 (I2)를 적당한 용매 중, 2 당량의 염기 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매는, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매를 이용할 수 있다. 염기로서, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등을 이용할 수 있다. 본 반응은 0℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 적합하게 진행한다.
[공정 9c]
화합물 (I4)는, 화합물 (I3)를 [공정 1c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 10(A가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 32]
(식 중, R4는 알킬이고, XB는 할로겐 원자이며, PG1은 수산기의 보호기이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 10a]
화합물 (J2)는, 화합물 (J1)과 화합물 (I1)을 [공정 7a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 10b]
화합물 (J3)는, 화합물 (J2)를 [공정 9b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 10c]
화합물 (J4)는 화합물 (J3)의 PG1을, 통상의 수법을 이용하여 제거함으로써 제조할 수 있다.
[공정 10d]
화합물 (J5)는, 화합물 (J4)와 화합물 (C3)를 [공정 3b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 10e]
화합물 (J6)는, 화합물 (J5)를 [공정 1c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 11(A가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 33]
(식 중, R4는 알킬이고, R5는 알킬 또는 아릴이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 11a]
화합물 (K3)는, 화합물 (K1)과 화합물 (K2)를 용매 중, 염기 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈을 들 수 있다. 염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 초산나트륨, 초산칼륨, 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 본 반응은 -40℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 적합하게 진행한다.
[공정 11b]
화합물 (K4)는, 화합물 (K3)와 화합물 (J4)를 용매 중, 염기 존재하, 상간 이동 촉매 존재하 또는 비존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈을 들 수 있다. 염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 부틸리튬 등을 들 수 있다. 상간 이동 촉매로는, 할로겐화 제4급 암모늄염 또는 크라운에테르 등을 들 수 있다. 본 반응은 -40℃∼120℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 적합하게 진행한다.
[공정 11c]
화합물 (K5)는, 화합물 (K4)를 [공정 1c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 12(A가 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 34]
(식 중, R4는 알킬이고, XB는 할로겐 원자이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 12a]
화합물 (L2)는, 화합물 (L1)과 화합물 (A1)을 [공정 7a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 12b]
화합물 (L3)는, 화합물 (L2)를 적당한 용매 중, 염기 존재하에서 반응시킨 후에, 산 존재하에서 가열함으로써 제조할 수 있다. 용매는, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매를 적절히 이용할 수 있다. 염기로서, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등을 적절히 이용할 수 있다. 산으로는, 초산, 염산, 황산 등을 적절히 이용할 수 있다. 본 반응은 염기 존재하 0℃∼실온에서 진행시킨 후에, 산 존재하에서 실온∼100℃로 승온함으로써 적합하게 진행한다.
제조 방법 13(A가 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 인돌리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 35]
(식 중, R4는 알킬이고, XB는 할로겐 원자이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 13a]
화합물 (M1)은, 화합물 (G1)과 화합물 (F1)을 [공정 7a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 13b]
화합물 (M2)는, 화합물 (M1)을 [공정 5b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 13c]
화합물 (M3)는, 화합물 (M2)를 [공정 1c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 14(A가 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 인돌리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 36]
(식 중, R4는 알킬이고, XB는 할로겐 원자이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 14a]
화합물 (N2)는, 화합물 (N1)과 화합물 (A1)을 [공정 7a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 14b]
화합물 (N3)는, 화합물 (N2)를 [공정 5b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 14c]
화합물 (N4)는, 화합물 (N3)를 [공정 1c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 15(A가 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 인돌리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 37]
(식 중, R4는 알킬이고, XA 및 XB는 할로겐 원자이며, PG1은 수산기의 보호기이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 15a]
화합물 (O2)는, 화합물 (O1)과 화합물 (A1)을 [공정 7a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 15b]
화합물 (O3)는 화합물 (O2)의 PG1을, 통상의 수법을 이용하여 제거함으로써 제조할 수 있다.
[공정 15c]
화합물 (O5)는, 화합물 (O3)와 화합물 (O4)를 용매 중, 염기 존재하, 상간 이동 촉매 존재하 또는 비존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈을 들 수 있다. 염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 부틸리튬 등을 들 수 있다. 상간 이동 촉매로는, 할로겐화 제4급 암모늄염 또는 크라운에테르 등을 들 수 있다. 본 반응은 -40℃∼120℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 적합하게 진행한다.
[공정 15d]
화합물 (O6)는, 화합물 (O5)를 [공정 1c]과 마찬가지의 수법을 이용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 16(A가 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 인돌리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 38]
(식 중, R4 및 R5는 알킬이고, XA 및 XB는 할로겐 원자이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 16a]
화합물 (P2)는, 화합물 (P1)과 화합물 (A1)을 [공정 7a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 16b]
화합물 (P3)는, 화합물 (P2)를 [공정 4c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 환원하는 것으로 제조할 수 있다.
[공정 16c]
화합물 (O5)는, 화합물 (P3)와 화합물 (O4)를 [공정 15c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 17(A가 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 인돌리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 39]
(식 중, R4 및 R5는 알킬이고, XB는 할로겐 원자이며, PG1은 수산기의 보호기이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 17a]
화합물 (Q2)는, 화합물 (Q1)과 화합물 (A1)을 [공정 7a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 17b]
화합물 (Q3)는, 화합물 (Q2)의 PG1을, 통상의 수법을 이용하여 제거함으로써 제조할 수 있다.
[공정 17c]
화합물 (Q4)는, 화합물 (Q3)의 1급 알코올을 알데히드로 산화하는 통상의 수법에 의해 제조할 수 있다. 특히, Tetrahedron, 1978, 34, 1651-1660에 기재되어 있는 바와 같은 디메틸술폭시드에 의한 산화 반응 조건이나, Org.Synth., 1990, 69, 212-217에 기재되어 있는 바와 같은 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 프리라디칼(free radical)을 이용하는 산화 반응 조건, J.Org.Chem., 1983, 48, 4155-4156에 기재되어 있는 바와 같은 Dess-Martin 페리오디난을 이용하는 산화 반응 조건 등에 있어서, 적합하게 제조할 수 있다.
[공정 17d]
화합물 (Q6)는, 화합물 (Q4)와 Wittig-Horner 시약 (Q5)를 용매 중, 염기 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 들 수 있다. 본 반응은 -20℃∼100℃, 특히, 0℃∼60℃에서 적합하게 진행한다.
[공정 17e]
화합물 (Q7)은, 화합물 (Q6)를 [공정 1c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 18(A가 페닐 또는 피리딜 등의 아릴이나 헤테로아릴인 경우)
[화학식 40]
(식 중, R4 및 R5는 알킬이고, XA 및 XB는 할로겐 원자이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 18a]
화합물 (R2)는, 화합물 (R1)과 Wittig-Horner 시약 (Q5)를, [공정 17d]와 동일한 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 18b]
화합물 (R4)는, 화합물 (R2)와 화합물 (R3)와의 Corey-Chaykovsky 반응에 의해 제조할 수 있다. 특히, J.Am.Chem.Soc., 1965, 87, 1353-1364에 기재되어 있는 바와 같은 반응 조건을 이용하는 방법에 의해, 적합하게 제조할 수 있다.
제조 방법 19(A가 페닐 또는 피리딜 등의 아릴이나 헤테로아릴인 경우)
[화학식 41]
(식 중, R4 및 R5는 알킬이고, XA 및 XB는 할로겐 원자이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 19a]
화합물 (S3)는, 화합물 (S1)과 화합물 (S2)를 용매 중, 염기 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매는, 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매를 이용할 수 있다. 염기로는, 예를 들면 부틸리튬이나 이소프로필마그네슘클로리드 등의 알킬 금속을 이용할 수 있다. 본 반응은 -78℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 적합하게 진행한다.
[공정 19b]
화합물 (S4)는, 화합물 (S3)를 용매 중, 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다. 용매는, 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매와, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매와의 혼합 용매를 이용할 수 있다. 환원제로서, 수소화 붕소 나트륨 등이 이용된다. 본 반응은 -78℃∼100℃, 바람직하게는 -10℃∼실온에서 적합하게 진행한다. 또, J.Am.Chem.Soc., 1996, 118, 2521-2522에 기재되어 있는 바와 같은, 노요리 비대칭 수소 이동 반응을 이용함으로써, 광학 활성체를 적합하게 제조할 수 있다.
[공정 19c]
화합물 (S5)는, 화합물 (S4)를 용매 중, 염기 존재하, 상간 이동 촉매 존재하 또는 비존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈을 들 수 있다. 염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 디이소프로필아미드, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 상간 이동 촉매로는, 할로겐화 제4급 암모늄염 또는 크라운에테르 등을 들 수 있다. 본 반응은 -40℃∼120℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 적합하게 진행한다.
[공정 19d]
화합물 (R4)는, 화합물 (S5)와 Wittig-Horner 시약 (Q5)를 용매 중, 염기 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 들 수 있다. 본 반응은 0℃∼120℃, 바람직하게는 실온∼60℃에서 적합하게 진행한다.
제조 방법 20(A가 페닐 또는 피리딜 등의 아릴이나 헤테로아릴인 경우)
[화학식 42]
(식 중, R4 및 R5는 알킬이고, XA 및 XB는 할로겐 원자이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 20a]
화합물 (T2)는, 화합물 (T1)과 화합물 (R3)와의 Corey-Chaykovsky 반응에 의해 제조할 수 있다. 특히 J.Am.Chem.Soc., 1965, 87, 1353-1364에 기재되어 있는 바와 같은 반응 조건을 이용하는 방법에 의해, 적합하게 제조할 수 있다.
[공정 20b]
화합물 (T3)는, 화합물 (T2)와 Wittig-Horner 시약 (Q5)를 [공정 19d]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 21(A가 모르폴리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 43]
(식 중, R4는 알킬이고, R5는 알킬 또는 아릴이며, PG2는 아미노기의 보호기이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 21a]
화합물 (T2)는, 화합물 (T1)과 화합물 (K2)를 [공정 11a]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 21b]
화합물 (T4)는, 화합물 (T2)와 화합물 (T3)를 용매 중, 염기 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈을 들 수 있다. 염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 또, 반응을 가속화하기 위해 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화세슘 등을 첨가하는 경우도 있다. 본 반응은 0℃∼120℃, 바람직하게는 실온∼100℃에서 적합하게 진행한다.
[공정 21c]
화합물 (T5)는, 화합물 (T4)의 PG2를 통상의 수법을 이용하여 제거함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 22(A가 모르폴리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 44]
(식 중, R4 및 R5는 알킬이고, PG1은 수산기의 보호기이며, PG2는 아미노기의 보호기이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 22a]
화합물 (U2)는, 화합물 (U1)을 [공정 4c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 22b]
화합물 (U3)는, 화합물 (U2)의 수산기를 통상의 수법을 이용하여 PG1로 보호함으로써 제조할 수 있다.
[공정 22c]
화합물 (U4)는, 화합물 (U3)에 Simmons-Smith 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 특히, Tetrahedron Lett., 1966, 28, 3353-3354에 기재되어 있는 바와 같은 반응 조건을 이용하는 방법에 의해, 적합하게 제조할 수 있다.
[공정 22d]
화합물 (U5)는, 화합물 (U4)의 PG1을 통상의 수법을 이용하여 제거함으로써 제조할 수 있다.
[공정 22e]
화합물 (U6)는, 화합물 (U5)의 1급 알코올을 카르복시산으로 산화하는 통상의 수법에 의해 제조할 수 있다. 특히, Org.Synth., 2005, 81, 195-203에 기재되어 있는 바와 같은 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 프리라디칼을 이용하는 산화 반응 조건이나, Tetrahedron, 1972, 28, 4259-4266에 기재되어 있는 바와 같은 산화루테늄(IV)을 이용하는 산화 반응 조건에 있어서, 적합하게 제조할 수 있다.
[공정 22f]
화합물 (U7)은, 화합물 (U6)를 축합제 존재하 알코올과 반응시키는 수법, 또는 염기 존재하 알킬화제와 반응시키는 수법 등의, 카르복시산을 에스테르로 변환하는 통상의 수법에 의해 제조할 수 있다.
[공정 22g]
화합물 (U8)은, 화합물 (U7)의 PG2를 통상의 수법을 이용하여 제거함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 23(A가 모르폴리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 45]
(식 중, Z1은 -N= 또는 -CH=이고, R4는 알킬이며, XA는 할로겐 원자이고, PG2는 아미노기의 보호기이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 23a]
화합물 (V2)는, 화합물 (V1)과 비닐보론산 에스테르를 [공정 1b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 23b]
화합물 (V3)는, 화합물 (V2)를 용매 중, 할로겐화 시약과 반응시킨 후, 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 용매는, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, tert-부틸알코올 등을 혼합 수용액으로 함으로써, 적합하게 이용할 수 있다. 할로겐화 시약으로는, 예를 들면, N-요오드 호박산 이미드, N-브로모 호박산 이미드 등을 들 수 있다. 염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 인산삼칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 본 반응은 -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼60℃에서 적합하게 진행한다.
[공정 23c]
화합물 (V5)는, 화합물 (V3)와 화합물 (V4)를 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈을 들 수 있다. 염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 들 수 있다. 본 반응은 0℃∼180℃, 바람직하게는 실온∼100℃에서 적합하게 진행한다.
[공정 23d]
화합물 (V6)는, 화합물 (V5)를 용매 중, 미츠노부 시약 및 포스핀 시약 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 미츠노부 시약으로는, 예를 들면 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 디-p-니트로벤질 아조디카르복실레이트, 1,1'-아조비스(N,N'-디이소프로필포름아미드), 1,6-디메틸-1,5,7-헥사히드로-1,4,6,7-테트라조신-2,5-디온, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드, 디-p-클로로벤질 아조디카르복실레이트, 디-2-메톡시에틸 아조디카르복실레이트 등을 들 수 있다. 포스핀 시약으로는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-n-옥틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 디페닐-2-피리딜포스핀 등을 들 수 있다. 또, 본 반응은, 시아노메틸렌트리부틸포스포란, 시아노메틸렌트리메틸포스포란 등의 츠노다 시약(Tsunoda reagent)을 이용했을 때에는, 포스핀 시약 비존재하에서도 적합하게 진행한다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 본 반응은 -40℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼70℃에서 적합하게 진행한다.
[공정 23e]
화합물 (V7)은, 화합물 (V6)의 PG2를 통상의 수법을 이용하여 제거함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 24(A가 모르폴리닐 등의 헤테로환기인 경우)
[화학식 46]
(식 중, R4 및 R5는 알킬이고, PG2는 아미노기의 보호기이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 24a]
화합물 (W2)는, 화합물 (W1)을 [공정 17c]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 24b]
화합물 (W3)는, 화합물 (W2)와 Wittig-Horner 시약 (Q5)를 [공정 17d]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[공정 24c]
화합물 (W4)는 화합물 (W3)의 PG2를 통상의 수법을 이용하여 제거함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 25
[화학식 47]
(식 중, XA 및 XB는 할로겐 원자이고, 환 B는
[화학식 48]
이며, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 25a]
화합물 (X3)는, 화합물 (X1)과 화합물 (X2)를 용매 중, 염기 존재하, 상간 이동 촉매 존재하 또는 비존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈을 들 수 있다. 염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 부틸리튬 등을 들 수 있다. 본 반응은, 특히 수소화나트륨, 부틸리튬을 이용하여 적합하게 진행한다. 상간 이동 촉매로는, 할로겐화 제4급 암모늄염 또는 크라운에테르 등을 들 수 있다. 본 반응은 0℃∼120℃, 바람직하게는 실온∼60℃에서 적합하게 진행한다.
제조 방법 26
[화학식 49]
(식 중, XB는 할로겐 원자이며, 환 B는
[화학식 50]
이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 26a]
화합물 (Y1)은, 화합물 (X1)과 화합물 (C1)을 [공정 3b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 27
[화학식 51]
(식 중, XA 및 XB는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 27a]
화합물 (E1)는, 화합물 (Z1)과 화합물 (D1)을 용매 중, 촉매량의 요오드화 구리 존재하 또는 비존재하, 천이 금속 착체 및 염기 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등을 적절히 이용할 수 있다. 천이 금속 착체로는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0)과 같은 0가의 팔라듐 착체, 초산팔라듐(Ⅱ), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(트리-O-톨릴포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(벤조니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로리드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(Ⅱ)과 같은 2가의 팔라듐 착체가 이용된다.
또, 천이 금속 착체에 적당한 배위자를 첨가해도 되며, 적당한 배위자로서, 예를 들면 트리-tert-부틸포스핀, 트리-시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리(ortho-톨릴)포스핀, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, (S)-1-[(1R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 등을 들 수 있다. 염기로는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 초산나트륨, 초산칼륨, 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민 등을 들 수 있다. 천이 금속 착체의 사용량으로는, 화합물 (Z1)에 대하여 0.01∼0.5 당량, 바람직하게는 0.03∼0.1 당량으로 할 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (Z1)에 대하여, 1∼10 당량, 바람직하게는 2∼7 당량으로 할 수 있다. 특히, J.Organomet.Chem., 2002, 653, 46-49에 기재되어 있는 바와 같은 반응 조건을 사용하는 방법에 의해, 적합하게 제조할 수 있다.
제조 방법 28
[화학식 52]
(식 중, XA 및 XB는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 28a]
화합물 (F1)은, 화합물 (AA1)과 화합물 (AA2)를 용매 중, 염기 존재하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매는, 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매나, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드계 용매를 적절히 이용할 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 부틸리튬 등을 들 수 있다. 본 반응은 -78℃∼60℃, 바람직하게는 -10℃∼실온에서 적합하게 진행한다.
제조 방법 29
[화학식 53]
(식 중, XB는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기대로임.)
[공정 29a]
화합물 (AB3)는, 화합물 (AB1)과 화합물 (AB2)를 [공정 3b]와 마찬가지의 수법을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
그렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물은, 자체 공지의 분리 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 정출(晶出), 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 단리, 정제할 수 있다. 본 발명 화합물이 유리체로서 얻어진 경우에는, 자체 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 목적으로 하는 염으로 변환할 수 있고, 반대로 염으로서 얻어진 경우에는, 자체 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해, 유리체 또는 목적으로 하는 다른 염으로 변환할 수 있다.
본 발명의 화합물은 분자 내에 염기성기 및 산성기를 갖기 때문에, 그의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들면, 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 아미노산과의 염, 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
금속염의 적합한 예로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등의 알칼리 토류 금속염; 알루미늄염 등을 들 수 있다.
유기 염기와의 염의 적합한 예로는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다.
무기산과의 염의 적합한 예로는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다.
유기산과의 염의 적합한 예로는, 포름산, 초산, 트리플루오로 초산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 주석산, 말레인산, 구연산, 호박산, 사과산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.
염기성 아미노산과의 염의 적합한 예로는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다.
산성 아미노산과의 염의 적합한 예로는, 아스파라긴산, 글루타민산 등과의 염을 들 수 있다.
또, 본 발명 화합물에는 상기 화합물 (1) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염 외에 그들의 수화물 및 용매화물도 포함된다.
본 발명 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 한쪽의 이성체도 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다. 예를 들면, 본 발명 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지의 합성 수법, 분리 수법(예, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정)에 의해 각각을 단품으로서 얻을 수 있다.
또한, 표준 물질에 대한 키랄 HPLC를 이용하여, 거울상체 과잉률(％ee)을 결정할 수 있다. 거울상체 과잉률은, 이하와 같이 산출할 수 있다:
[(R몰-S몰)/(R몰＋S몰)]×100％
식 중, R몰 및 S몰은, R몰＋S몰＝1이 되는 바와 같은, 혼합물 중의 R 및 S몰 분율이다. 또는, 거울상체 과잉률은, 이하와 같이, 원하는 거울상체 및 조제된 혼합물의 비선광도로부터 산출할 수도 있다:
ee＝([α-Obs]/[α-max])×100％
본 발명 화합물은, 결정이어도 되고, 결정형이 단일이어도 결정형 혼합물이어도 본 발명 화합물에 포함된다. 결정은, 자체 공지의 결정화법을 적용하여, 결정화하는 것에 의해 제조할 수 있다. 또, 본 발명 화합물은, 약학적으로 허용될 수 있는 공결정 또는 공결정염이어도 된다. 여기에서, 공결정 또는 공결정염이란, 각각이 다른 물리적 성질(예, 구조, 융점, 융해열, 흡습성, 안정성)을 갖는, 실온에서 2종 또는 그 이상의 독특한 고체로 구성되는 결정성 물질을 의미한다. 공결정 또는 공결정염은, 자체 공지의 공결정화법에 따라 제조할 수 있다.
동위 원소(예, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 35S) 등으로 표식된 화합물도, 본 발명 화합물에 포함된다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 하등 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에 있어서는 하기의 약호를 사용한다.
Me: 메틸
Et: 에틸
iPr: 이소프로필
tBu: tert-부틸
Ph: 페닐
Bn: 벤질
Boc: tert-부톡시카르보닐
TBDPS: tert-부틸디페닐실릴
Ms: 메탄술포닐
Tf: 트리플루오로메탄술포닐
Ts: 4-톨루엔술포닐
HPLC: 고속 액체 크로마토그래피
실시예 1
(1S,2S)-2-[2-메톡시-5-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
(1R,2R)-2-[2-메톡시-5-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산
[화학식 54]
[공정 a]
참고예 44의 공정 a에서 얻어진 화합물 1(200mg, 679μmol)과, 참고예 1의 공정 c에서 얻어진 화합물 2(508mg, 1.36mmol)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에, 탄산칼륨(188mg, 1.36mmol)의 수(水)(1.0mL) 용액, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(62mg, 68μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(129mg, 271μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 가열 환류하, 하룻밤 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 초산에틸로 희석하여, 셀라이트로 여과했다. 여과액을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사(殘渣)를 NH 실리카겔 크로마토그래피와 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(207mg, 60.2％)을 얻었다. MS(ESI)m/z:507(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(170mg)를 키랄 HPLC(CHIRAL PAK IA, 30×250, tert-부틸메틸에테르:메탄올:디에틸아민＝95:5:0.1, 20mL/분)를 이용하여, 키랄 분할함으로써, 화합물 3a(82.4mg, 99.9％ee, 홀딩 시간 17분의 피크) 및 화합물 3b(81.1mg, 99.3％ee, 홀딩 시간 23분의 피크)를 얻었다.
[공정 c]
화합물 3a(82.4mg, 160μmol)의 디클로로메탄(2.0mL) 용액에, 트리플루오로 초산(249μL)을 첨가하고, 실온하 4시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4a(54.3mg, 74.1％)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 1-1로 한다. MS(ESI)m/z:451(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 3b(81.1mg, 160μmol)의 디클로로메탄(2.0mL) 용액에, 트리플루오로 초산(245μL)을 첨가하고, 실온하 4시간 교반했다. 반응 용액에 추가로 트리플루오로 초산(122μL)을 첨가하고, 실온하 4시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4b(56.1mg, 77.8％)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 1-2로 한다. MS(ESI)m/z:451(M＋1)＋.
실시예 2
트랜스-2-[2-메톡시-5-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)페닐]시클로프로판카르복시산
[화학식 55]
[공정 a]
참고예 1의 공정 c에서 얻어진 화합물 1(2.37g, 6.33mmol)과 화합물 2(1.00g, 5.75mmol)의 1,4-디옥산(20mL) 용액에, 인산삼칼륨(3.66g, 17.2mmol)의 수(2mL) 용액, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(Ⅱ)(204mg, 287μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 중 80℃ 가열하, 하룻밤 교반했다. 반응액에 1M-염산을 첨가하여 중화하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(894mg, 45.6％)를 얻었다. MS(APCI)m/z:342(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(60.0mg, 176μmol)와 화합물 4(64.0μL, 439μmol)의 테트라히드로푸란(1.0mL) 용액에, 트리페닐포스핀(115mg, 439μmol)과 아조디카르복시산 비스(2-메톡시에틸)(103mg, 439μmol)을 첨가하고, 실온하 2일간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(46.2mg, 51.0％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:516(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 5(44.0mg, 85.4μmol)의 디클로로메탄(1.0mL) 용액에, 트리플루오로 초산(653μL)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 양이온 교환 수지 컬럼(Waters, PoraPakTM, RxnCX)으로 고상(固相) 추출 정제 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 6(23.9mg, 61.0％)를 얻었다. MS(APCI)m/z:460(M＋1)＋.
실시예 3
트랜스-2-[2-메톡시-5-(6-{[4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산
[화학식 56]
[공정 a]
참고예 1의 공정 c에서 얻어진 화합물 1(1.26g, 3.36mmol)과 화합물 2(500mg, 3.36mmol)의 톨루엔(13mL) 용액에, 불화 칼륨(487mg, 8.39mmol)의 수(3.4mL) 용액, 초산팔라듐(Ⅱ)(37.7mg, 168μmol), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센(119mg, 168μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 70℃ 가열하, 19시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 셀라이트로 여과하여, 초산에틸(50mL)로 세정했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(398mg, 32.9％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:361,363(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(370mg, 1.03mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(4.0mL)와 에탄올(1.0mL)의 혼합 용액에, 초산나트륨(168mg, 2.05mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드(83.7mg, 103μmol)를 첨가하고, 일산화탄소 분위기 중 90℃ 가열하, 4시간 교반했다. 반응액에 추가로, 에탄올(1.0mL)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드(83.7mg, 103μmol)를 첨가하고, 일산화탄소 분위기 중 90℃ 가열하, 하룻밤 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물(30mL)과 초산에틸(30mL)을 첨가하고, 셀라이트로 여과했다. 여과액을 상 분리하고, 유기층을 물(30mL), 포화 식염수(30mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 NH 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(98.3mg, 24.1％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:399(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(95.0mg, 239μmol)의 에탄올(3.0mL)과 테트라히드로푸란(0.50mL)의 혼합 현탁액에, 빙냉하, 수소화 붕소 나트륨(18.0mg, 477μmol)을 첨가하고, 실온까지 승온하면서 1.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(45.5mg, 53.5％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:357(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 5(68.6mg, 160μmol)와 화합물 6(66.3mg, 404μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.1mL) 용액에, 수소화나트륨(60 중량％, 41.2mg, 1.03mmol)을 첨가하고, 100℃ 가열하, 2시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 7(14.6mg, 28.9％)을 얻었다. MS(ESI)m/z:501(M＋1)＋.
[공정 e]
화합물 7(14.6mg, 29.2μmol)의 디클로로메탄(1.0mL) 용액에, 트리플루오로 초산(100μL)을 첨가하고, 실온하 5시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 8(11.2mg, 86.4％)을 얻었다. MS(ESI)m/z:445(M＋1)＋.
실시예 4
트랜스-2-[2-메톡시-5-(6-{2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산
[화학식 57]
[공정 a]
참고예 46의 공정 a에서 얻어진 화합물 1(80.0mg, 268μmol)과, 참고예 1의 공정 c에서 얻어진 화합물 2(201mg, 536μmol)의 1,4-디옥산(2.4mL) 용액에, 탄산칼륨(74.1mg, 536μmol)의 수(0.24mL) 용액, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(25mg, 27μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(51.1mg, 107μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 가열 환류하, 하룻밤 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, NH 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(52.2mg, 38.2％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:511(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(50mg, 98μmol)의 메탄올(3.0mL) 용액에, 10％-팔라듐/탄소(10mg)를 첨가하고, 수소 분위기 중, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석한 후, 셀라이트로 여과하여, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 메탄올(3.0mL)에서 용해하고, 10％-팔라듐/탄소(10mg)를 첨가하고, 수소 분위기 중, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 셀라이트로 여과했다. 여과액을 감압 농축함으로써, 화합물 4(44mg, 88％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:515(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(40mg, 78μmol)의 디클로로메탄(1.6mL) 용액에, 트리플루오로 초산(0.80mL)을 첨가하고, 실온하 3일간 교반했다. 반응 용액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(36mg)를 얻었다. MS(ESI)m/z:459(M＋1)＋.
실시예 5
(1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산
[화학식 58]
[공정 a]
참고예 44의 공정 a에서 얻어진 화합물 1(1.81g, 6.14mmol)과 비스(피나콜라토)디보란(2.49g, 9.82mmol)의 1,4-디옥산(61mL) 용액에, 초산칼륨(1.81g, 18.4mmol)과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(337mg, 368μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(351mg, 736μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 100℃ 가열하, 3시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 발생한 고체를 물로 희석한 후, 여과하여 취하여, 물로 세정했다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정함으로써, 화합물 2(1.78g, 75.2％)를 얻었다. MS(APCI)m/z:387(M＋1)＋.
[공정 b]
참고예 2의 공정 d에서 얻어진 화합물 3(384mg, 1.50mmol)와, 화합물 2(645mg, 1.67mmol)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에, 인산삼칼륨(1.95g, 9.19mmol)의 수(3.0mL) 용액, X-Phos 아미노비페닐 팔라듐클로리드 전촉매(precatalyst)(66mg, 84μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 중 80℃ 가열하, 4시간 교반했다. 반응액에 추가로, X-Phos 아미노비페닐 팔라듐클로리드 전촉매(65.7mg, 83.5μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 중 80℃ 가열하, 2.5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물(25mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 NH 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(380mg, 38.0％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:480(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(73.0mg, 152μmol)의 테트라히드로푸란(2.0mL)과 메탄올(2.0mL)의 혼합 용액에, 4M-수산화나트륨 수용액(0.50mL, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온하 밤새 교반했다. 반응액을 물(4mL)로 희석하여, 1M-염산(2mL)을 첨가하여 중화하고, 발생한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정함으로써, 화합물 5(57.0mg, 82.9％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:452(M＋1)＋.
실시예 6
(1S,2S)-2-(5-메톡시-5'-{2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산
[화학식 59]
[공정 a]
참고예 45의 공정 b에서 얻어진 화합물 1(600mg, 1.74mmol)과 비스(피나콜라토)디보란(487mg, 1.92mmol)의 1,4-디옥산(12mL) 용액에, 초산칼륨(513mg, 5.23mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드(64mg, 87μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 중 100℃ 가열하, 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물(40mL)을 첨가하여 초산에틸(40mL)로 2회 추출했다. 유기층을 물(20mL), 포화 식염수(20mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 시스/트랜스 혼합물인 화합물 2(746mg)를 얻었다. MS(ESI)m/z:310(M＋1)＋.
[공정 b]
참고예 2의 공정 d에서 얻어진 화합물 3(196mg, 767μmol)와, 화합물 2(300mg, 767μmol)의 1,4-디옥산(5.4mL) 용액에, 인산삼칼륨(488mg, 2.30mmol)의 수(0.60mL) 용액, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(Ⅱ)(27mg, 37μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 중 100℃ 가열하, 4시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 추가로 양이온 교환 수지 컬럼(Waters, PoraPakTM, RxnCX)으로 고상 추출 정제함으로써, 화합물 4(125mg, 33.7％)와 화합물 5(75mg, 20％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:485(M＋1)＋. 485(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(120mg, 248μmol)의 메탄올(2.4mL) 용액에, 10％-팔라듐/탄소(24mg)를 첨가하고, 수소 분위기 중, 실온하 1일 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 클로로포름으로 세정 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 6(87.5mg, 72.6％)를 얻었다. MS(APCI)m/z:487(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 6(85.0mg, 175μmol)의 테트라히드로푸란(1.7mL)과 메탄올(1.7mL)의 혼합 용액에, 4M-수산화나트륨 수용액(218μL, 0.87mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응액에, 1M-염산(0.88mL)을 첨가하여 중화하고, 물(10mL)로 희석했다. 발생한 고체를 여과하여 취하여, 물(15mL)로 세정했다. 얻어진 고체를 초산에틸(5.0mL)로 세정함으로써, 화합물 7(42.5mg, 53.1％)을 얻었다. MS(ESI)m/z:459(M＋1)＋.
실시예 7
(1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복시산
(1R,2R)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복시산
[화학식 60]
[공정 a]
실시예 5의 공정 a에서 얻어진 화합물 1(200mg, 440μmol)과, 화합물 2(119mg, 440μmol, 참고예 5)의 1,4-디옥산(4.0mL) 용액에, 인산삼칼륨(93.4mg, 440μmol)의 수(0.40mL) 용액, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(20mg, 22μmol), 트리시클로헥실포스핀(18.5mg, 66μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 105℃ 가열하, 4시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물과 초산에틸을 첨가하여 셀라이트로 여과했다. 여과액을 상 분리하여, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(35mg, 16％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:494(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(35mg)를 키랄 HPLC(CHIRAL PAK IF, 30×250, tert-부틸메틸에테르:메탄올:디에틸아민＝96:4:0.1, 20mL/분)를 이용하여, 키랄 분할함으로써, 화합물 3a(13mg, 99.9％ee, 홀딩 시간 15분의 피크) 및 화합물 3b(13mg, 99.3％ee, 홀딩 시간 22분의 피크)를 얻었다.
[공정 c]
화합물 3a(13mg, 26μmol)의 테트라히드로푸란(1.0mL)과 메탄올(0.50mL)의 혼합 용액에, 2M-수산화나트륨 수용액(0.50mL, 1.0mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 0.5M-염산(2.1mL)을 첨가하여 중화하고, 물(8mL)로 희석했다. 반응액으로부터 유기용매를 감압 여과제거하여, 발생한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정함으로써, 화합물 4a(11mg, 90％)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 7-1로 한다. MS(ESI)m/z:466(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 3b(13mg, 26μmol)의 테트라히드로푸란(1.0mL)과 메탄올(0.50mL)의 혼합 용액에, 2M-수산화나트륨 수용액(0.50mL, 1.0mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 0.5M-염산(2.1mL)을 첨가하여 중화하고, 물(8mL)로 희석했다. 반응액으로부터 유기용매를 감압 여과제거하여, 발생한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정함으로써, 화합물 4b(9.0mg, 73％)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 7-2로 한다. MS(ESI)m/z:466(M＋1)＋.
실시예 8
(1S,2S)-2-(5'-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산
(1R,2R)-2-(5'-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산
[화학식 61]
[공정 a]
참고예 42의 공정 b에서 얻어진 화합물 1(380mg, 1.12mmol)과 비스(피나콜라토)디보란(342mg, 1.35mmol)의 디메틸술폭시드(2.7mL) 용액에, 초산칼륨(331mg, 3.37mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드(41.1mg, 56.2μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 중 80℃ 가열하, 하룻밤 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 초산에틸로 희석하여, 셀라이트 여과했다. 여과액을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과, 감압 농축에 의해, 화합물 2(727mg)를 얻었다. MS(ESI)m/z:304(보론산의 M＋1)＋.
[공정 b]
참고예 3의 공정 b에서 얻어진 화합물 3(180mg, 666μmol)와, 화합물 2(1.44g, 2.02mmol)의 1,4-디옥산(6.0mL) 용액에, 인산삼칼륨(424mg, 2.00mmol)의 수(1.2mL) 용액, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(Ⅱ)(42mg, 67μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 중 105℃ 가열하, 3시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피와 NH 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(400mg, 100％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:449(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(400mg)를 키랄 HPLC(CHIRAL PAK IF, 30×250, 에탄올:디에틸아민＝100:0.1, 15mL/분)를 이용하여, 키랄 분할함으로써, 화합물 4a(119mg, 99.8％ee, 홀딩 시간 22분의 피크) 및 화합물 4b(128mg, 99.9％ee, 홀딩 시간 18분의 피크)를 얻었다.
[공정 d]
화합물 4a(119mg, 265μmol)의 테트라히드로푸란(3.0mL)과 메탄올(1.5mL)의 혼합 용액에, 2M-수산화나트륨 수용액(1.5mL, 3.0mmol)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반했다. 반응 용액에, 0.2M-염산(15mL)을 첨가하여 중화하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 발생한 고체를 디에틸에테르-헥산으로 세정함으로써, 화합물 5a(92.0mg, 82.5％)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 8-1로 한다. MS(ESI)m/z:421(M＋1)＋.
[공정 e]
화합물 4b(128mg, 285μmol)의 테트라히드로푸란(3.0mL)과 메탄올(1.5mL)의 혼합 용액에, 2M-수산화나트륨 수용액(1.5mL, 3.0mmol)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반했다. 반응 용액에, 0.2M-염산(15mL)을 첨가하여 중화하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 발생한 고체를 디에틸에테르-헥산으로 세정함으로써, 화합물 5b(95.0mg, 79.2％)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 8-2로 한다. MS(ESI)m/z:421(M＋1)＋.
실시예 9
(1S,2S)-2-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산
(1R,2R)-2-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산
[화학식 62]
[공정 a]
실시예 8의 공정 a에서 얻어진 화합물 1(719mg, 1.11mmol)과, 화합물 2(200mg, 740μmol, 참고예 6)의 1,4-디옥산(3.6mL) 용액에, 인산삼칼륨(472mg, 2.22mol)의 수(0.40mL) 용액, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(Ⅱ)(52mg, 74μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 중 가열 환류하, 3시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 NH 실리카겔 크로마토그래피와 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(115mg, 34.5％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:449(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(110mg)를 키랄 HPLC(CHIRAL PAK IA, 30×250, 메탄올:테트라히드로푸란:디에틸아민＝90:10:0.1, 20mL/분)를 이용하여, 키랄 분할함으로써, 화합물 3a(54mg, 99.9％ee, 홀딩 시간 18분의 피크) 및 화합물 3b(54mg, 99.8％ee, 홀딩 시간 13분의 피크)를 얻었다.
[공정 c]
화합물 3a(54mg, 122μmol)의 테트라히드로푸란(2.0mL)과 메탄올(1.0mL)의 혼합 용액에, 2M-수산화나트륨 수용액(1.0mL, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 1M-염산(2.2mL)을 첨가하여 중화하고, 포화 식염수(10mL)로 희석하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 디에틸에테르로 세정함으로써, 화합물 4a(28mg, 54％)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 9-1로 한다. MS(ESI)m/z:421(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 3b(54mg, 122μmol)의 테트라히드로푸란(2.0mL)과 메탄올(1.0mL)의 혼합 용액에, 2M-수산화나트륨 수용액(1.0mL, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 1M-염산(2.0mL)을 첨가하여 중화하고, 물(10mL)로 희석했다. 반응액으로부터 유기용매를 감압 여과제거하여, 발생한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정함으로써, 화합물 4b(16mg, 33％)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 9-2로 한다. MS(ESI)m/z:421(M＋1)＋.
실시예 10
(1S,2S)-2-[4-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산
(1R,2R)-2-[4-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산
[화학식 63]
[공정 a]
실시예 5의 공정 a에서 얻어진 화합물 1과 화합물 2로부터, 실시예 7의 공정 a와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 3를 얻었다. MS(ESI)m/z:450(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(30mg)를 키랄 HPLC(CHIRAL PAK IF, 30×250, tert-부틸메틸에테르:2-프로판올:디에틸아민＝93:7:0.1, 20mL/분, 1회 리사이클 후에 분취(分取))를 이용하여, 키랄 분할함으로써, 화합물 3a(9.0mg, 99.9％ee, 홀딩 시간 38분의 피크) 및 화합물 3b(9.0mg, 99.9％ee, 홀딩 시간 58분의 피크)를 얻었다.
[공정 c]
화합물 3a로부터, 실시예 7의 공정 c와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 4a를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 10-1로 한다. MS(ESI)m/z:422(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 3b로부터, 실시예 7의 공정 c와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 4b를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 10-2로 한다. MS(ESI)m/z:422(M＋1)＋.
실시예 11
(1S,2S)-2-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산
(1R,2R)-2-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산
[화학식 64]
[공정 a]
화합물 1(3.00g, 8.62mmol, 참고예 49)과 비스(피나콜라토)디보란(2.85g, 11.2mmol)의 1,4-디옥산(30mL) 용액에, 초산칼륨(2.11g, 21.6mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드(352mg, 431μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 중 110℃ 가열하, 3시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 초산에틸로 희석하여, 셀라이트 여과했다. 여과액을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과, 감압 농축에 의해, 화합물 2(5.64g)를 얻었다. MS(ESI)m/z:314(보론산의 M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 2와 화합물 3로부터, 실시예 9의 공정 a와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 4를 얻었다. MS(ESI)m/z:459(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4로부터, 실시예 7의 공정 c와 마찬가지의 방법에 의해, 화합물 5를 얻었다. MS(ESI)m/z:431(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 5(60mg)를 키랄 HPLC(CHIRAL PAK IA, 30×250, 에탄올:초산＝100:0.1, 10mL/분)를 이용하여, 키랄 분할함으로써, 화합물 5a(25mg, 99.9％ee, 홀딩 시간 38분의 피크) 및 화합물 5b(25mg, 99.9％ee, 홀딩 시간 23분의 피크)를 얻었다. 화합물 5a를 실시예 11-1, 화합물 5b를 실시예 11-2로 한다.
실시예 11-1: MS(ESI)m/z:431(M＋1)＋.
실시예 11-2: MS(ESI)m/z:431(M＋1)＋.
실시예 12
1-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복시산
[화학식 65]
[공정 a]
참고예 42의 공정 b에서 얻어진 화합물 1(100mg, 296μmol)과 화합물 2(78.6mg, 444μmol)의 1,4-디옥산(3.0mL) 용액에, 탄산세슘(289mg, 887μmol)과 초산팔라듐(Ⅱ)(3.3mg, 15μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(14mg, 30μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 가열 환류하, 5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 셀라이트로 여과하여, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(109mg, 84.9％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:435(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(109mg, 251μmol)의 테트라히드로푸란(3mL)과 메탄올(1.0mL)의 혼합 용액에, 4M-수산화나트륨 수용액(0.20mL, 0.80mmol)을 첨가하고, 실온하 15시간 교반한 후, 60℃ 가열하 4시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 1M-염산(0.8mL)을 첨가하여 중화하고, 물을 첨가하여 발생한 고체를 여과하여 취하여, 50％메탄올 수용액으로 세정함으로써, 화합물 4(85.0mg, 80.6％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:421(M＋1)＋.
실시예 13
3-[4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]안식향산
[화학식 66]
[공정 a]
화합물 2의 염산염(133mg, 591μmol, 참고예 15)에, 포화 중조수와 클로로포름을 첨가하여 교반 후, 유기상을 분리하고, 감압 농축했다. 잔사를 1,4-디옥산(3.0mL)에 용해하고, 참고예 42의 공정 b에서 얻어진 화합물 1(100mg, 296μmol)과 탄산세슘(289mg, 887μmol), 초산팔라듐(Ⅱ)(3.3mg, 15μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(14mg, 30μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 100℃ 가열하, 3시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 셀라이트로 여과하여, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(100mg, 75.9％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:446(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(100mg, 225μmol)의 에틸렌글리콜(3.0mL) 용액에, 수산화칼륨(85 중량％, 74mg, 1.1mmol)을 첨가하고, 150℃ 가열하, 3시간반 교반했다. 반응 용액을 실온까지 방냉 후, 1M-염산을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 발생한 고체를 초산에틸-헥산으로 세정함으로써, 화합물 4(80mg, 76.7％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:465(M＋1)＋.
실시예 14
3-[(2S)-4-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산
[화학식 67]
[공정 a]
참고예 9의 공정 c에서 얻어진 화합물 2(1.39g, 4.19mmol)와 화합물 1(1.81g, 5.45mmol, 참고예 49)의 1,4-디옥산(28mL) 용액에, 탄산세슘(3.42g, 10.5mmol)과 초산팔라듐(Ⅱ)(141mg, 629μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(587mg, 1.26mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 가열 환류하, 4시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(1.93g, 76.4％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:599(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(1.93g, 3.15mmol)의 에탄올(39mL) 용액에, 수산화칼륨(85 중량％, 415mg, 6.29mmol)을 첨가하고, 실온하 4일간 교반했다. 반응 용액에, 1M-염산(6.29mL)을 첨가하여 중화하고, 물(100mL)을 첨가하여 클로로포름(150mL)으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 톨루엔(35mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(545μL, 3.15mmol)을 첨가하고, 가열 환류하, 2시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(1.34g, 90.2％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:455(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(1.34g, 2.83mmol)의 테트라히드로푸란(8.0mL)과 메탄올(2.7mL)의 혼합 용액에, 4M-수산화나트륨 수용액(2.83mL, 11.3mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 10％구연산수용액(25mL)을 첨가하여 중화하고, 유기용매를 감압 여과제거했다. 잔사를 정치(靜置)함으로써 발생한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정함으로써, 화합물 5(1.13g, 93.3％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:427(M＋1)＋.
실시예 15
3-[(2S)-4-(5-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산
[화학식 68]
[공정 a]
참고예 9의 공정 c에서 얻어진 화합물 1(4.80g, 11.6mmol)과 화합물 2(4.09g, 13.9mmol)의 1,4-디옥산(120mL) 용액에, 탄산세슘(9.44g, 29.0mmol)과 초산팔라듐(Ⅱ)(390mg, 1.74mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(1.62g, 3.48mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 가열 환류하, 3시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 셀라이트로 여과했다. 여과액을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(5.46g, 86.5％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:545(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(5.46g, 10.0mmol)의 에탄올(150mL) 용액에, 수산화칼륨(85 중량％, 1.32g, 20.1mmol)을 첨가하고, 실온하 14시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 물(500mL)에 용해하고, 1M-염산(20mL)을 첨가하여 중화하고, 클로로포름(100mL)으로 6회 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 톨루엔(150mL)으로 현탁시켜, 디이소프로필에틸아민(1.62mL, 9.36mmol)을 첨가하고, 가열 환류하, 1시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(2.88g, 76.8％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:401(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(2.88g, 7.19mmol)의 디클로로메탄(150mL) 용액에, 트리플루오로 초산(10.0mL)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(1.33g, 66.0％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:281(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 5(80.0mg, 285μmol)와 화합물 6(65.4mg, 371μmol)의 테트라히드로푸란(2.4mL) 용액에, 트리부틸포스핀(75.1mg, 371μmol)과 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(93.6mg, 371μmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 현탁액을 테트라히드로푸란(6.0mL)과 헥산(12mL)으로 희석하고, 불용물을 여과제거한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 양이온 교환 수지 컬럼(Waters, PoraPakTM, RxnCX)로 고상 추출 정제함으로써, 화합물 7(66.9mg, 53.5％)을 얻었다. MS(ESI)m/z:439(M＋1)＋.
[공정 e]
화합물 7(60.0mg, 137μmol)의 테트라히드로푸란(1.8mL)과 메탄올(1.8mL)의 혼합 용액에, 4M-수산화나트륨 수용액(0.17mL, 0.68mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 1M-염산(0.78mL)을 첨가하여 중화하고, 물(12mL)로 희석했다. 발생한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정함으로써, 화합물 8(46.3mg, 82.4％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:411(M＋1)＋.
실시예 16
3-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산
[화학식 69]
[공정 a]
실시예 15의 공정 c에서 얻어진 화합물 1(60.0mg, 214μmol)과, 참고예 48의 공정 a에서 얻어진 화합물 2(72.0mg, 214μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.8mL) 용액에, 탄산칼륨(59.2mg, 428μmol)을 첨가하고, 80℃ 가열하, 5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 초산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(63.0g, 66.2％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:445(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(60.0mg, 135μmol)의 테트라히드로푸란(1.5mL)과 메탄올(1.5mL)의 혼합 용액에, 4M-수산화나트륨 수용액(0.17mL, 0.68mmol)을 첨가하고, 실온하 2일간 교반했다. 반응 용액에, 1M-염산(0.68mL)을 첨가하여 중화하고, 물(20mL)로 희석했다. 발생한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정함으로써, 화합물 4(44.2mg, 78.6％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:417(M＋1)＋.
실시예 17
2-메틸-3-[(2S)-4-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산
[화학식 70]
[공정 a]
화합물 1(270mg, 775μmol, 참고예 49)과 화합물 2(230mg, 547μmol, 참고예 33)의 1,4-디옥산(5.0mL) 용액에, 탄산세슘(530mg, 1.63mmol)과 초산팔라듐(Ⅱ)(12mg, 55μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(51.0mg, 109μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 105℃ 가열하, 7시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(300mg, 87.2％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:541(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(100mg, 160μmol)의 에탄올(1.0mL) 용액에, 4M-수산화나트륨 수용액(0.50mL, 2.0mmol)을 첨가하고, 85℃ 가열하, 2.5시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 방냉 후, 초산(114μL, 2.0mmol)을 첨가하여 중화하고, 감압 농축했다. 잔사를 초산(3.0mL)에 용해하고, 125℃ 가열하, 5.5시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 방냉 후, 양이온 교환 수지 컬럼(Waters, PoraPakTM, RxnCX)으로 고상 추출 정제함으로써, 화합물 4(65.0g, 92.5％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:441(M＋1)＋.
실시예 18
3-[(2S)-4-(5-{2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산
[화학식 71]
[공정 a]
참고예 45의 공정 b에서 얻어진 화합물 1(190mg, 552μmol), 화합물 2(50.0mg, 267μmol, 참고예 39)의 1,4-디옥산(5.0mL) 용액에, 탄산세슘(220mg, 675μmol)과 초산팔라듐(Ⅱ)(7.0mg, 31μmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(25mg, 54μmol)을 첨가하고, 마이크로 웨이브 조사하 160℃에서 가열하여, 30분간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(155mg)를 얻었다. MS(ESI)m/z:451(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(150mg, 267μmol)의 에탄올(6.0mL) 용액에, 10％-팔라듐/탄소(100mg)를 첨가하고, 수소 분위기 중, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 셀라이트로 여과하여, 클로로포름으로 세정했다. 여과액을 감압 농축함으로써, 화합물 4(135mg)를 얻었다. MS(ESI)m/z:453(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(135mg, 267μmol)의 테트라히드로푸란(3.0mL)과 메탄올(1.5mL)의 혼합 용액에, 2M-수산화나트륨 수용액(1.5mL, 3.0mmol)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반했다. 반응 용액에, 0.5M-염산(6.5mL)을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 양이온 교환 수지 컬럼(Waters, PoraPakTM, RxnCX)으로 고상 추출 정제함으로써, 화합물 5(70mg, 61％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:425(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 5(170mg)를 키랄 HPLC(CHIRAL PAK IA, 30×250, 헥산:메탄올:테트라히드로푸란:초산＝70:15:15:0.5, 20mL/분)를 이용하여, 키랄 분할함으로써, 화합물 5a(28mg, 99.8％ee, 홀딩 시간 17분의 피크) 및 화합물 5b(27mg, 99.9％ee, 홀딩 시간 13분의 피크)를 얻었다. 화합물 5a를 실시예 18-1, 화합물 5b를 실시예 18-2로 한다.
실시예 18-1: MS(ESI)m/z:425(M＋1)＋.
실시예 18-2: MS(ESI)m/z:425(M＋1)＋.
실시예 19
(1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산
(1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산
(1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산
(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산
[화학식 72]
[화학식 73]
[공정 a]
참고예 42의 공정 b에서 얻어진 화합물 1(463mg, 1.37mmol)과, 참고예 10의 공정 f에서 얻어진 화합물 2a(140mg, 702μmol, 2b의 디아스테레오머)의 1,4-디옥산(3.5mL) 용액에, 탄산세슘(558mg, 1.71mmol)과 초산팔라듐(Ⅱ)(15mg, 68μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(63.9mg, 137μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 110℃ 가열하, 5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(220mg, 65.5％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:457(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(220mg)를 키랄 HPLC(CHIRAL PAK IA, 30×250, tert-부틸메틸에테르:에탄올:디에틸아민＝85:15:0.1, 20mL/분)를 이용하여, 키랄 분할함으로써, 화합물 3a(95mg, 99.9％ee, 홀딩 시간 12분의 피크) 및 화합물 3b(65mg, 99.3％ee, 홀딩 시간 16분의 피크)를 얻었다.
[공정 c]
화합물 3a(95mg, 0.21mmol)의 테트라히드로푸란(2.0mL)과 메탄올(1.0mL)의 혼합 용액에, 2M-수산화나트륨 수용액(1.0mL, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 1M-염산(2.1mL)을 첨가하여 중화하고, 포화 식염수(10mL)를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 4a(90mg, 94％)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 19-1로 한다. MS(ESI)m/z:429(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 3b(65mg, 0.14mmol)의 테트라히드로푸란(2.0mL)과 메탄올(1.0mL)의 혼합 용액에, 2M-수산화나트륨 수용액(1.0mL, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 1M-염산(2.1mL)을 첨가하여 중화하고, 포화 식염수(10mL)를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 4b(55mg, 90％)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 19-2로 한다. MS(ESI)m/z:429(M＋1)＋.
[공정 e]
참고예 42의 공정 b에서 얻어진 화합물 1(543mg, 1.61mmol)과, 참고예 10의 공정 g에서 얻어진 화합물 2b(160mg, 803μmol, 2a의 디아스테레오머)의 1,4-디옥산(3.5mL) 용액에, 탄산세슘(654mg, 2.01mmol)과 초산팔라듐(Ⅱ)(18mg, 80μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(74.9mg, 161μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 110℃ 가열하, 5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(26mg, 64.5％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:457(M＋1)＋.
[공정 f]
화합물 5(260mg)를 키랄 HPLC(CHIRAL PAK IC, 30×250, 메탄올:디에틸아민＝100:0.1, 20mL/분)를 이용하여, 키랄 분할함으로써, 화합물 5a(186mg, 99.8％ee, 홀딩 시간 14분의 피크) 및 화합물 5b(140mg, 97.7％ee, 홀딩 시간 19분의 피크)를 얻었다.
[공정 g]
화합물 5a(186mg)의 테트라히드로푸란(2.4mL)과 메탄올(1.2mL)의 혼합 용액에, 2M-수산화나트륨 수용액(1.2mL, 2.4mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 1M-염산(2.5mL)을 첨가하여 중화하고, 포화 식염수(10mL)를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 6a(125mg)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 19-3으로 한다. MS(ESI)m/z:429(M＋1)＋.
[공정 h]
화합물 5b(140mg)의 테트라히드로푸란(2.4mL)과 메탄올(1.2mL)의 혼합 용액에, 2M-수산화나트륨 수용액(1.2mL, 2.4mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 1M-염산(2.5mL)을 첨가하여 중화하고, 포화 식염수(10mL)를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 6b(83mg)를 얻었다. 이 에난티오머를 실시예 19-4로 한다. MS(ESI)m/z:429(M＋1)＋.
실시예 20
트랜스-1-메틸-2-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산
[화학식 74]
[공정 a]
참고예 42의 공정 b에서 얻어진 화합물 1(289mg, 855μmol)과, 참고예 11의 공정 g에서 얻어진 화합물 2(91.2mg, 428mol)의 1,4-디옥산(4.0mL) 용액에, 탄산세슘(348mg, 1.07mmol)과 초산팔라듐(Ⅱ)(14mg, 64μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(59.9mg, 128μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 110℃ 가열하, 8시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 NH 실리카겔 크로마토그래피와 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(130mg, 60.7％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:471(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(130mg, 260μmol)의 테트라히드로푸란(1.3mL)과 메탄올(1.3mL)의 혼합 용액에, 4M-수산화나트륨 수용액(1.3mL)을 첨가하고, 실온하 5시간 교반했다. 반응 용액을 물(7.0mL)로 희석하여, 디이소프로필에테르로 세정했다. 수층에 4M-염산(1.35mL)을 첨가하여 중화하고, 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 4(103mg, 85.1％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:443(M＋1)＋.
실시예 21
{[(3S)-4-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-3-일]메톡시} 초산
[화학식 75]
[공정 a]
화합물 1(368mg, 1.06mmol, 참고예 49)과 화합물 2(145mg, 756μmol, 참고예 38)의 1,4-디옥산(4.0mL) 용액에, 나트륨 tert-부톡시드(182mg, 1.89mmol)와 초산팔라듐(Ⅱ)(17mg, 76μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(70.5mg, 151μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 105℃ 가열하, 3시간 교반했다. 반응액에 추가로, 초산팔라듐(Ⅱ)(17mg, 76μmol)와 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(70.5mg, 151μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 105℃ 가열하, 3시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물과 초산에틸을 첨가하여 셀라이트로 여과했다. 여과액을 상 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(160mg, 49.4％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:429(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(155mg, 362μmol)의 테트라히드로푸란(2.0mL) 용액에, 6M-염산(2.0mL, 12mmol)을 첨가하고, 실온하 10시간 교반했다. 반응 용액을 2M-수산화나트륨 수용액(5.0mL)으로 중화한 후, 양이온 교환 수지 컬럼(Waters, PoraPakTM, RxnCX)으로 고상 추출 정제함으로써, 화합물 4(70mg, 50％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:385(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(60mg, 156μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 용액에 빙냉하, 수소화나트륨(60 중량％, 9.4mg, 0.23mmol)을 첨가하고, 빙냉하 10분간 교반했다. 반응 용액에 빙냉하, 브로모초산 tert-부틸(33mg, 0.17mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.50mL) 용액을 적하하여 첨가하고, 실온하 4시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(35mg, 45％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:499(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 5(35mg, 70μmol)의 테트라히드로푸란(1.0mL)과 메탄올(0.50mL)의 혼합 용액에, 4M-수산화나트륨 수용액(0.50mL, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반했다. 반응 용액을 물(20mL)로 희석하여, 디이소프로필에테르-헥산으로 세정했다. 수층에 1M-염산(2.1mL)을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 6(32mg, 99％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:443(M＋1)＋.
실시예 22
(2E)-4-[(3R)-4-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-3-일]-2-부텐산
[화학식 76]
[공정 a]
참고예 12의 공정 c에서 얻어진 화합물 2(594mg, 3.39mmol)와 화합물 1(1.42g, 4.07mmol, 참고예 49)의 1,4-디옥산(30mL) 용액에, 탄산세슘(2.76g, 8.48mmol)과 초산팔라듐(Ⅱ)(114mg, 508μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(475mg, 1.02mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 가열 환류하, 4시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 초산에틸(200mL)로 희석하여, 셀라이트로 여과했다. 여과액을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(731mg, 48.7％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:443(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(731mg, 1.65mmol)의 테트라히드로푸란(9.0mL) 용액에, 6M-염산(9.0mL, 54mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 1M-수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 초산에틸(240mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(404mg, 61.4％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:399(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(404mg, 1.01mmol)의 디클로로메탄(9.0mL)과 디메틸술폭시드(3.0mL)의 혼합 용액에, 트리에틸아민(705μL, 5.07mmol)과 삼산화 유황 피리딘 복합체(526mg, 3.04mmol)를 첨가하고, 실온하 6시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, tert-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(334mg, 83.1％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:397(M＋1)＋.
[공정 d]
디에틸포스포노 초산에틸(682mg, 3.04mmol)의 테트라히드로푸란(6.0mL) 용액에 빙냉하, 수소화나트륨(60 중량％, 101mg, 2.54mmol)을 첨가하고, 빙냉하 20분간 교반했다. 반응 용액에 빙냉하, 화합물 5(334mg, 843μmol)의 테트라히드로푸란(6.0mL) 용액을 적하하여 첨가하고, 실온까지 승온하면서 1.5시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하고, 잔사를 HPLC(Capcellpak C18 UG80, 30×250, 35mL/분, 0.05％ TFA 수용액/0.05％ TFA 아세토니트릴 용액＝35％→55％, 15분)로 정제함으로써, 화합물 6(212mg, 44.8％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:467(M＋1)＋.
[공정 e]
화합물 6(50.0mg, 107μmol)의 테트라히드로푸란(1.0mL)과 메탄올(0.5mL)의 혼합 용액에, 4M-수산화나트륨 수용액(0.5mL, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온하 60시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 물(2mL)에 용해하고, 1M-염산(2.0mL)을 첨가하여 중화했다. 발생한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정함으로써, 화합물 7(30.0mg, 63.8％)을 얻었다. MS(ESI)m/z:439(M＋1)＋.
[공정 f]
화합물 7(21mg)을 키랄 HPLC(CHIRAL PAK IA, 30×250, 헥산:에탄올:테트라히드로푸란:초산＝60:30:10:0.1, 10mL/분, 0.5회 리사이클 후에 분취)를 이용하여, 키랄 분할함으로써, 화합물 7a(4.1mg, 99.8％ee, 홀딩 시간 27분의 피크) 및 화합물 7b(5.2mg, 99.1％ee, 홀딩 시간 17분의 피크)를 얻었다. 화합물 7a를 실시예 22-1, 화합물 7b를 실시예 22-2로 한다.
실시예 22-1: MS(ESI)m/z:439(M＋1)＋.
실시예 22-2: MS(ESI)m/z:439(M＋1)＋.
실시예 23
4-[1-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)피롤리딘-2-일]부탄산
[화학식 77]
[공정 a]
참고예 14의 공정 c에서 얻어진 화합물 2(197mg, 1.08mmol)와 화합물 1(250mg, 718μmol, 참고예 49)의 1,4-디옥산(7.2mL) 용액에, 탄산세슘(702mg, 2.16mmol)과 초산팔라듐(Ⅱ)(8.1mg, 36μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(34mg, 72μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 100℃ 가열하, 15시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(138mg, 42.7％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:451(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(138mg, 306μmol)의 에탄올(2.0mL) 용액에, 10％-팔라듐/탄소(30mg)를 첨가하고, 수소 분위기 중, 실온하 6시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과 후, 여과액을 농축했다. 잔사를 에탄올(2.0mL)에 용해하고, 10％-팔라듐/탄소(30mg)를 첨가하고, 수소 분위기 중, 실온하 20시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과 후, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(97.0mg, 70.0％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:453(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(97.0mg, 214μmol)의 테트라히드로푸란(1.0mL)과 메탄올(1.0mL)의 혼합 용액에, 4M-수산화나트륨 수용액(0.11mL, 0.44mmol)을 첨가하고, 실온하 2시간 교반했다. 반응 용액에, 1M-염산(0.44mL)을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(81.0mg, 89.0％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:425(M＋1)＋.
실시예 24
{[(2R)-1-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)피롤리딘-2-일]메톡시}초산
[화학식 78]
[공정 a]
화합물 1(1.89g, 5.43mmol, 참고예 49)과 D-프롤린 tert-부틸(2.32g, 13.5mmol)의 톨루엔(20mL) 용액에, 나트륨 tert-부톡시드(1.04g, 10.9mmol)와 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(199mg, 217μmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(270mg, 434μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 105℃ 가열하, 2.5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 포화 염화암모늄 수용액과 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(1.74g, 67.4％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:439(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 2(830mg, 1.52mmol)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에 빙냉하, 수소화리튬 알루미늄(86.2mg, 2.27mmol)을 첨가하고, 빙냉하 3시간 교반했다. 반응액에 추가로 빙냉하, 수소화리튬 알루미늄(57.5mg, 1.52mmol)을 첨가하고, 빙냉하 5시간 교반했다. 반응액에 빙냉하, 물(0.15mL)을 적하하여 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 반응 현탁액에 4M-수산화나트륨 수용액(0.15mL)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반한 후에, 물(0.45mL)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 현탁액을 셀라이트로 여과하여, 테트라히드로푸란(60mL)으로 세정했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(490mg, 79.9％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:369(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 3(240mg, 593μmol)의 디메틸술폭시드(2.5mL) 용액에 빙냉하, 수소화나트륨(60 중량％, 30.8mg, 771μmol)을 첨가하고, 빙냉하 20분간 교반했다. 반응 용액에 빙냉하, 브로모초산 tert-부틸(127mg, 652μmol)의 디메틸술폭시드(0.50mL) 용액을 적하하여 첨가하고, 실온하 10시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액과 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피와 NH 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(120mg, 42.0％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:483(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 4(115mg, 238μmol)의 디클로로메탄(3.0mL) 용액에, 트리플루오로 초산(1.0mL)을 첨가하고, 실온하 3.5시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 양이온 교환 수지 컬럼(Waters, PoraPakTM, RxnCX)으로 고상 추출 정제했다. 잔사를 테트라히드로푸란(2.0mL)과 메탄올(1.0mL)에 용해하고, 2M-수산화나트륨 수용액(1.0mL, 2.0mmol)을 첨가하고, 실온하 1시간 교반했다. 반응 용액에, 0.5M-염산(4.1mL)을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 5(95.0mg, 93.5％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:427(M＋1)＋.
이하의 화합물을 제조 방법 1∼6 및 실시예 1∼11에 준하여 제조했다.
[표 1]
[표 2]
이하의 화합물을 제조 방법 7∼8 및 실시예 12∼13에 준하여 제조했다.
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
이하의 화합물은 제조 방법 7, 9∼11 및 실시예 14∼16에 준하여 제조했다.
[표 9]
[표 10]
[표 11]
이하의 화합물은 제조 방법 7, 14∼17 및 실시예 19∼24에 준하여 제조했다.
[표 12]
[표 13]
참고예 1
[화학식 79]
[공정 a]
디에틸포스포노 초산 tert-부틸(14.1g, 55.8mmol)의 테트라히드로푸란(200mL) 용액에 빙냉하, 1M-칼륨 tert-부톡시드의 테트라히드로푸란 용액(55.8mL, 55.8mmol)을 적하하여 첨가하고, 30분간 교반했다. 반응 용액에, 빙냉하, 화합물 1(10.0g, 46.5mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액을 적하하여 첨가하고, 빙냉하 3시간 교반했다. 반응 용액에 1M-염산(55mL)과 물(100mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(14.8g, 101％)를 얻었다. MS(APCI)m/z:257,259(M-tBu＋1)＋.
[공정 b]
칼륨 tert-부톡시드(1.75g, 15.6mmol)의 디메틸술폭시드(40mL) 용액에, 트리메틸술폭소늄요오디드(3.43g, 15.6mmol)를 첨가하고 30분 교반했다. 반응액에 화합물 2(4.07g, 13.0mmol)의 디메틸술폭시드(40mL) 용액을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액과 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 3(2.77g, 65.2％)를 얻었다. MS(APCI)m/z:327,329(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 3(2.72g, 8.31mmol)와 비스(피나콜라토)디보란(3.16g, 12.5mmol)의 1,4-디옥산(60mL) 용액에, 초산칼륨(2.45g, 24.9mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드(243mg, 333μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 중 80℃ 가열하, 하룻밤 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 셀라이트로 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(3.38g, 109％)를 얻었다. MS(APCI)m/z:319(M-tBu＋1)＋.
참고예 2
[화학식 80]
[공정 a]
2M-이소프로필마그네슘클로리드의 테트라히드로푸란 용액(24.5mL, 49.0mmol)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 화합물 1(12.0g, 44.5mmol)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 질소 분위기 중, 실온하 적하하여 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응 용액에 추가로, 2M-이소프로필마그네슘클로리드의 테트라히드로푸란 용액(4.45mL, 8.91mmol)을 적하하여 첨가하고, 실온하 1시간 교반했다. 반응 용액에 빙냉하, 화합물 2(6.43g, 46.8mmol)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 첨가하고, 2시간 교반 후, 실온까지 승온하면서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물(40mL)과 포화 염화암모늄 수용액(160mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 클로로포름(50mL)-헥산(100mL)으로 세정함으로써, 화합물 3(5.84g, 59.6％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:220,222(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(14.2g, 64.5mmol)와 클로로[(1S,2S)-N-(2',6'-디메틸벤질술포닐)-1,2-디페닐에탄디아민](p-시멘)루테늄(Ⅱ)(777mg, 1.29mmol)의 N-메틸피롤리돈(129mL) 용액에, 포름산(12.2mL, 323mmol)과 트리에틸아민(17.9mL, 129mmol)의 혼합액을 빙냉하, 적하하여 첨가하고, 빙냉하 7시간 교반했다. 반응액에 물(700mL)를 첨가하고, 초산에틸(700mL)로 추출했다. 유기층을 포화 중조수(390mL), 물(520mL), 포화 식염수(260mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(14.5g, 95.3％ee)를 얻었다. MS(ESI)m/z:222,224(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(14.5g, 65.3mmol)의 디에틸에테르(140mL) 용액에, 수산화칼륨(85 중량％, 11.0g, 166mmol)의 수(140mL) 용액을 첨가하고, 하룻밤 교반했다. 반응 현탁액을 초산에틸(280mL)로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 5(11.78g, 99.2％, 90.1％ee)를 얻었다. MS(ESI)m/z:186,188(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 6(28.9mL, 146mmol)의 테트라히드로푸란(40mL) 용액에, 1M-칼륨 tert-부톡시드의 테트라히드로푸란 용액(127mL, 127mmol)을 적하하여 첨가한 후, 화합물 5(11.8g, 63.3mmol)의 테트라히드로푸란(19mL) 용액을 첨가하고, 질소 분위기 중 가열 환류하, 1일간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물(740mL)을 첨가하고, 발생한 고체를 여과하여 취하고, 물(185mL)로 세정했다. 얻어진 고체를 에탄올(150mL)로 재결정함으로써, 화합물 7(11.8g, 73.2％, 99.7％ee)을 얻었다. MS(ESI)m/z:256,258(M＋1)＋.
참고예 3
[화학식 81]
[공정 a]
수소화나트륨(60 중량％, 421mg, 10.5mmol)의 디메틸술폭시드(35mL) 현탁액을, 질소 분위기 중 60℃ 가열하, 30분간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 방냉 후, 트리메틸술폭소늄요오디드(2.70g, 12.3mmol)를 첨가하고, 30분 교반했다. 반응 용액에, 화합물 1(1.63g, 8.76mmol)의 디메틸술폭시드(15mL) 용액을 첨가하고, 실온하 2시간 교반했다. 반응액에 물(200mL)을 첨가하고, tert-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(910mg, 45.7％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:200,202(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(2.13g, 9.50mmol)의 테트라히드로푸란(2.0mL) 용액에 빙냉하, 1M-칼륨 tert-부톡시드의 테트라히드로푸란 용액(7.92mL, 7.92mmol)을 적하하여 첨가한 후, 반응 용액에 화합물 2(900mg, 3.96mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 가열 환류하, 1일간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물(40mL)을 첨가하고, 초산에틸(50mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(735mg, 68.7％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:270,272(M＋1)＋.
이하의 화합물은 제조 방법 18∼20 및 참고예 1∼3에 준하여 제조했다.
[표 14]
참고예 7
[화학식 82]
[공정 a]
화합물 1(3.00g, 12.2mmol)과 비닐보론산무수물 피리딘 착체(2.36g, 9.79mmol)의 1,2-디메톡시에탄(122mL)과 물(10mL)의 혼합 용액에, 탄산칼륨(3.38g, 24.5mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(354mg, 306μmol)을 첨가하고, 질소 분위기 중 가열 환류하, 2시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 셀라이트로 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(2.35g, 99.9％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:193(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 2(2.35g, 12.2mmol)의 tert-부틸알코올(30mL)과 물(40mL)의 혼합 용액에, N-브로모 호박산 이미드(2.39g, 13.4mmol)를 첨가하고, 45℃ 가열하, 2시간반 교반했다. 반응 용액을 실온까지 방냉 후, 4M-수산화나트륨 수용액(23.06mL, 12.2mL)을 첨가하고, 실온하 10분 교반했다. 반응액에 추가로 4M-수산화나트륨 수용액(3.06mL, 12.2mL)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과, 농축에 의해, 화합물 3(2.48g, 97.4％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.76(1H, m), 3.17(1H, m), 3.88(1H, m), 3.88(3H, s), 3.91(3H, s), 6.87(1H, d, J＝1.5Hz), 6.93(1H, dd, J＝8.2, 1.5Hz), 7.78(1H, d, J＝8.2Hz).
[공정 c]
화합물 3(2.48g, 11.9mmol)의 2-메틸-2-부탄올(60mL) 용액에, 화합물 4(1.89g, 12.5mmol)를 첨가하고, 110℃ 가열하, 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(2.17g, 50.7％)를 얻었다. MS(APCI)m/z:360(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 5(2.17g, 6.04mmol)의 테트라히드로푸란(60mL) 용액에, 트리부틸포스핀(2.23mL, 9.06mmol)과 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(2.29g, 9.06mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 현탁액으로부터 불용물을 여과제거한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 6(1.18g, 57.2％)를 얻었다. MS(APCI)m/z:342(M＋1)＋.
[공정 e]
화합물 6(307mg, 899μmol)의 메탄올(45mL) 용액에, 10％-팔라듐/탄소(92mg)를 첨가하고, 수소 분위기 중, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 7(187mg, 82.8％)을 얻었다. MS(APCI)m/z:252(M＋1)＋.
참고예 8
[화학식 83]
[공정 a]
화합물 1(400mg, 1.77mmol)의 테트라히드로푸란(18mL)과 메탄올(3.0mL)의 혼합 용액에, 디-tert-부틸디카보네이트(425mg, 1.95mmol)와 트리에틸아민(377μL, 2.65mmol)을 첨가하고, 실온하 15시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 물과 초산에틸을 첨가하여, 상 분리했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(400mg, 69.3％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.48(9H, s), 1.96(1H, m), 2.25(1H, m), 3.22-3.44(3H, m), 3.53-3.66(1H, m), 3.75-3.85(1H, m), 7.15-7.21(2H, m), 7.36-7.38(1H, d, J＝7Hz), 7.38(1H, s).
[공정 b]
화합물 2(400mg, 1.23mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0mL)와 에탄올(15mL)의 혼합 용액에, 초산나트륨(168mg, 2.05mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)디클로리드(289mg, 354μmol), 디이소프로필에틸아민(918μL, 5.31mmol)을 첨가하고, 일산화탄소 분위기 중 70℃ 가열하, 2일간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물과 초산에틸을 첨가하고, 셀라이트로 여과했다. 여과액을 상 분리하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(224mg, 41.5％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:250(M-tBu＋1)＋.
[공정 c]
화합물 3(224mg, 724μmol)의 클로로포름(2.0mL) 용액에, 트리플루오로 초산(0.56mL)을 첨가하고, 실온하 2시간 교반했다. 반응 용액을 양이온 교환 수지 컬럼(Waters, PoraPakTM, RxnCX)으로 고상 추출 정제함으로써, 화합물 4(142mg, 94.3％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:206(M＋1)＋.
참고예 9
[화학식 84]
[공정 a]
화합물 1(20.0g, 92.1mmol)과 트리에틸아민(16.6mL, 120mol)의 디클로로메탄(180mL) 용액에, 메실클로리드(7.84mL, 101mmol)의 디클로로메탄(8.0mL) 용액을 빙냉하, 적하하여 첨가한 후, 빙냉하 2시간 교반했다. 반응 용액에 빙냉하, 물(60mL)을 첨가하고, 상 분리했다. 유기층을 포화 중조수(40mL), 포화 식염수(60mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 농축함으로써, 화합물 2(30.3g)를 얻었다. MS(ESI)m/z:296(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 2(30.3g, 92.3mmol)와 화합물 3(39.2mL, 185mmol)의 N-메틸피롤리돈(230mL) 용액에, 탄산칼륨(63.8g, 462mmol)과 요오드화나트륨(4.15g, 27.7mmol)을 첨가하고, 120℃ 가열하, 3시간반 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 물(500mL)을 첨가하고, 초산에틸(400mL)로 추출했다. 유기층을 물(100mL), 포화 식염수(50mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(41.6g, 90.4％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:432(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(2.00g, 4.17mmol)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 트리플루오로 초산(4.0mL)을 첨가하고, 실온하 1시간 교반했다. 반응 용액에 포화 중조수(100mL)를 적하하여 첨가하고, 클로로포름(50mL)으로 3회 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 5(1.40g)를 얻었다. MS(ESI)m/z:332(M＋1)＋.
참고예 10
[화학식 85]
[공정 a]
화합물 1(5.00g, 23.0mmol)의 디클로로메탄(60mL)과 디메틸술폭시드(20mL)의 혼합 용액에 빙냉하, 트리에틸아민(19.2mL, 138mmol)과 삼산화 유황 피리딘 복합체(11.0g, 69.0mmol)를 첨가하고, 실온하 4시간 교반했다. 반응 용액에 물(60mL)을 첨가하고, 클로로포름(40mL)으로 추출했다. 유기층을 포화 중조수(30mL), 포화 식염수(30mL)로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해하고, 디에틸포스포노 초산에틸(7.73g, 34.5mmol)과 수소화나트륨(60 중량％, 1.20g, 34.5mmol)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 빙냉하에서 적하하여 첨가한 후, 실온까지 승온하면서 하룻밤 교반했다. 반응 용액에 물(60mL)을 첨가하고, 초산에틸(60mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(2.92g, 38.3％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:286(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 2(3.32g, 10.2mmol)의 테트라히드로푸란(35mL) 용액에 빙냉하, 1M-디이소부틸알루미늄히드리드의 디클로로메탄 용액(30.5mL, 30.5mmol)을 적하하여 첨가하고, 빙냉하 1시간반 교반했다. 반응 용액에 빙냉하, 포화 로셸염(Rochelle salt) 수용액(30mL)을 적하하여 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한 후, 초산에틸(30mL)로 3회 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(1.55g, 57.7％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:188(M-tBu＋1)＋.
[공정 c]
화합물 3(780mg, 2.94mmol)의 1,2-디클로로에탄(15mL) 용액에 빙냉하, 1M-디에틸 아연의 톨루엔 용액(5.90mL, 5.90mmol)과 클로로요오도메탄(860μL, 11.8mmol)을 적하하여 첨가한 후, 실온까지 승온하면서 5시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(5.0mL)과 포화 로셸염 수용액(30mL), 클로로포름(30mL)을 첨가하고 실온하 하룻밤 교반한 후, 클로로포름(30mL)으로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(145mg, 19％)와 화합물 5(140mg, 18％)를 얻었다. 화합물 4와 화합물 5는 디아스테레오 이성체이다.
화합물 4: MS(ESI)m/z:258(M＋1)＋.
화합물 5: MS(ESI)m/z:258(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 4(280mg, 1.01mmol)의 아세토니트릴(6.0mL)과 사염화탄소(6.0mL)의 혼합 용액에, 과요오드산나트륨(645mg, 3.02mmol)의 수(9.0mL) 용액과 산화루테늄(IV) 수화물(4.6mg, 30μmol)을 첨가하고, 실온하 1시간 교반했다. 반응액에 2-프로판올(3.0mL)을 첨가하고, 실온하 1시간 교반한 후에, 셀라이트로 여과했다. 여과액에 포화 염화암모늄 수용액(9.0mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(4.0mL)에 용해하고, 탄산칼륨(443mg, 3.21mmol)과 요오드 에탄(257μL, 3.21mmol)을 첨가하고, 실온하 2일간 교반했다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하고, 초산에틸(40mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 6(290mg, 64.1％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:300(M＋1)＋.
[공정 e]
화합물 5(260mg, 900μmol)의 아세토니트릴(5.0mL)과 사염화탄소(5.0mL)의 혼합 용액에, 과요오드산나트륨(578mg, 2.70mmol)의 수(7.5mL) 용액과 산화루테늄(IV) 수화물(4.1mg, 27μmol)을 첨가하고, 실온하 1시간 교반했다. 반응액에 2-프로판올(2.5mL)를 첨가하고, 실온하 1시간 교반한 후에, 셀라이트로 여과했다. 여과액에 포화 염화암모늄 수용액(7.5mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(3.5mL)에 용해하고, 탄산칼륨(377mg, 2.73mmol)과 요오드 에탄(218μL, 2.73mmol)을 첨가하고, 실온하 4일간 교반했다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하고, 초산에틸(40mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 7(210mg, 77.2％)을 얻었다. MS(ESI)m/z:300(M＋1)＋.
[공정 f]
화합물 6(205mg, 685μmol)의 디클로로메탄(3.5mL) 용액에, 트리플루오로 초산(1.0mL)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 8(140mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.01(1H, m), 1.15(1H, m), 1.25(3H, t, J＝7.2Hz), 1.50(1H, m), 1.60(1H, m), 2.68(1H, m), 2.78(1H, m), 2.85(1H, m), 2.98(1H, m), 3.09(1H, m), 3.54(1H, m), 3.85(1H, m), 4.12(2H, m).
MS(ESI)m/z:200(M＋1)＋.
[공정 g]
화합물 7(210mg, 701μmol)의 디클로로메탄(3.5mL) 용액에, 트리플루오로 초산(1.0mL)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 9(160mg)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.87(1H, m), 1.14(1H, m), 1.25(3H, t, J＝7.2Hz), 1.50(1H, m), 1.70(1H, m), 2.71(1H, m), 2.79(1H, m), 2.86(1H, m), 2.94-2.99(2H, m), 3.54(1H, m), 3.86(1H, m), 4.11(2H, m).
MS(ESI)m/z:200(M＋1)＋.
참고예 11
[화학식 86]
[공정 a]
화합물 1(2.50g, 11.5mmol)과, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 프리라디칼(36.0mg, 230μmol)의 디클로로메탄(35mL) 용액에, 브롬화나트륨(118mg, 1.15mmol)의 수(2.0mL) 용액과 포화 중조수(5.5mL), 5％ 차아염소산나트륨 수용액(17.1mL, 11.5mmol)을, 빙냉하에서 45분에 걸쳐 적하하여 첨가하고, 빙냉하 30분간 교반했다. 반응액에 포화 식염수(30mL)를 첨가하고, 클로로포름(30mL)으로 3회 추출했다. 유기층을 포화 중조수(30mL), 포화 식염수(30mL)로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 테트라히드로푸란(20mL)에 용해하고, 디에틸포스포노프로피온산 에틸(3.47g, 14.6mmol)과 수소화나트륨(60 중량％, 499mg, 12.5mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 빙냉하에서 적하하여 첨가한 후, 실온까지 승온하면서 하룻밤 교반했다. 반응 용액에 물(40mL)을 첨가하고, 초산에틸(80mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(1.74g, 53.6％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:300(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 2(1.74g, 5.81mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 1M-디이소부틸알루미늄히드리드의 디클로로메탄 용액(20.3mL, 20.3mmol)을, -50℃에서 40분에 걸쳐 적하하여 첨가한 후, -30℃까지 승온하면서 2시간 교반했다. 반응 용액에, 메탄올(1.0mL)과 테트라히드로푸란(10mL)의 혼합액을, -30℃에서 적하하여 첨가한 후, -10℃까지 승온하면서 1시간 교반했다. 반응 용액에 -10℃에서, 포화 로셸염 수용액(10mL)을 첨가하고 실온하 하룻밤 교반한 후, 초산에틸(40mL)로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(950mg, 58.4％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:258(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 3(950mg, 3.40mmol)의 디클로로메탄(15mL) 용액에, 이미다졸(694mg, 10.2mmol)과 tert-부틸클로로디페닐실란(1.32mL, 5.10mmol)을 첨가하고, 실온하 9시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(2.20g)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.06(9H, s), 1.48(9H, s), 1.66(3H, s), 2.71(1H, m), 2.96(1H, m), 3.57(1H, m), 3.84-3.91(3H, m), 4.05(2H, s), 4.12(1H, m), 5.52(1H, d, J＝8Hz), 7.35-7.44(6H, m), 7.64-7.68(4H, m).
[공정 d]
화합물 4(2.20g, 3.40mmol)의 1,2-디클로로에탄(35mL) 용액에, 1M-디에틸 아연의 톨루엔 용액(11.1mL, 11.1mmol)과 클로로요오도메탄(1.61mL, 22.1mmol)을, 빙냉하 45분에 걸쳐 적하하여 첨가한 후, 빙냉하 4시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(5.0mL)과 포화 로셸염 수용액(10mL), 클로로포름(10mL)을 첨가하고 실온하 하룻밤 교반한 후, 클로로포름(30mL)으로 2회 추출했다. 유기층을 포화 로셸염 수용액(10mL), 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(1.35g, 70.9％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.36(1H, t, J＝5Hz), 0.69-0.76(2H, m), 1.06(9H, s), 1.20(3H, s), 1.46(9H, s), 2.74(1H, m), 2.93(1H, m), 3.20(1H, m), 3.45-3.56(2H, m), 3.84-3.98(3H, m), 7.35-7.44(6H, m), 7.62-7.65(4H, m).
[공정 e]
화합물 5(1.35g, 2.41mmol)의 테트라히드로푸란(8.0mL) 용액에, 1M-테트라부틸암모늄 플루오리드의 테트라히드로푸란 용액(4.82mL, 4.82mmol)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 6(720mg, 94.7％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:272(M＋1)＋.
[공정 f]
화합물 6(360mg, 1.33mmol)의 아세토니트릴(8.0mL)과 사염화탄소(8.0mL)의 혼합 용액에, 과요오드산나트륨(851mg, 3.98mmol)의 수(12mL) 용액과 산화루테늄(IV) 수화물(10mg, 66μmol)을 첨가하고, 실온하 1시간반 교반했다. 반응액에 2-프로판올(4.0mL)을 첨가하고, 실온하 1시간 교반한 후에, 셀라이트로 여과했다. 여과액에 포화 염화암모늄 수용액(10mL)과 10％ 구연산수용액(10mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(5.0mL)에 용해하고, 탄산칼륨(564mg, 3.95mmol)과 요오드 에탄(316μL, 3.95mmol)을 첨가하고, 실온하 3일간 교반했다. 반응액에 물(30mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 7(270mg, 62.8％)을 얻었다. MS(ESI)m/z:314(M＋1)＋.
[공정 g]
화합물 7(270mg, 827μmol)의 디클로로메탄(4.5mL) 용액에, 트리플루오로 초산(1.5mL)을 첨가하고, 실온하 8시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 8(195mg)을 얻었다. MS(ESI)m/z:214(M＋1)＋.
참고예 12
[화학식 87]
[공정 a]
화합물 1(1.00g, 4.08mmol)의 1,2-디메톡시에탄(6.0mL) 용액에, 4-메틸모르폴린(493μL, 4.48mmol)과 클로로포름산 이소부틸(586μL, 4.48mmol)을 빙냉하에서 첨가하고, 빙냉하 2시간 교반했다. 반응 현탁액을 여과하고, 여과액에 빙냉하, 수소화 붕소 나트륨(231mg, 6.12mmol)과 물(3.0mL)을 첨가하고, 빙냉하 2시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(836mg, 88.7％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:176(M-tBu＋1)＋.
[공정 b]
화합물 2(836mg, 3.61mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 빙냉하, 디이소프로필에틸아민(1.88mL, 10.8mmol)과 클로로메틸 메틸에테르(851μL, 11.21mmol)를 적하하여 첨가하고, 실온까지 승온하면서 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(926mg, 93.1％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:276(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 3(926mg, 3.36mmol)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 트리플루오로 초산(2.6mL)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반했다. 반응 용액을 2M-탄산칼륨 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄(30mL)으로 3회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 4(594mg)를 얻었다. MS(ESI)m/z:176(M＋1)＋.
참고예 13
[화학식 88]
[공정 a]
화합물 1(400mg, 1.73mmol)의 디클로로메탄(12mL) 용액에 빙냉하, Dess-Martin 페리오디난(1.10g, 2.59mmol)을 첨가하고, 실온하 3시간 교반했다. 반응 용액에 빙냉하, 포화 중조수와 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(399mg)를 얻었다. MS(ESI)m/z:174(M-tBu＋1)＋.
[공정 b]
화합물 2(399mg, 1.74mmol)와 디에틸포스포노 초산에틸(587mg, 2.62mmol)의 테트라히드로푸란(12.0mL) 용액에 빙냉하, 수소화나트륨(60 중량％, 90.7mg, 2.27mmol)을 첨가하고, 15분간 교반했다. 실온까지 승온하면서 하룻밤 교반했다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(325mg, 2.1％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:244(M-tBu＋1)＋.
[공정 c]
화합물 3(320mg, 1.07mmol)의 메탄올(13mL) 용액에, 10％-팔라듐/탄소(64mg)를 첨가하고, 수소 분위기 중, 실온하 2시간 교반했다. 반응액을 클로로포름(10mL)으로 희석하여, 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 화합물 4(321mg, 99.7％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:302(M＋1)＋.
[공정 d]
화합물 4(130mg, 431μmol)의 디클로로메탄(2.6mL) 용액에, 트리플루오로 초산(0.26mL)을 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 양이온 교환 수지 컬럼(Waters, PoraPakTM, RxnCX)으로 고상 추출 정제함으로써, 화합물 5(81.6mg, 94.0％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:202(M＋1)＋.
참고예 14
[화학식 89]
[공정 a]
화합물 1(450mg, 2.09mmol)의 디클로로메탄(21mL) 용액에 빙냉하, Dess-Martin 페리오디난(1.33g, 3.14mmol)을 첨가하고, 실온하 1시간반 교반했다. 반응 용액에 빙냉하, 포화 중조수와 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 2(295mg, 66.2％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:214(M＋1)＋.
[공정 b]
디에틸포스포노 초산에틸(457mg, 2.04mmol)의 테트라히드로푸란(14.0mL) 용액에, 빙냉하, 수소화나트륨(60 중량％, 70.7mg, 1.77mmol)을 첨가하고, 15분간 교반했다. 반응 용액에 빙냉하, 화합물 2(290mg, 1.36mmol)를 적하하여 첨가하고, 빙냉하 1시간반 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축함으로써, 화합물 3(612mg)를 얻었다. MS(ESI)m/z:228(M-tBu＋1)＋.
[공정 c]
화합물 3(612mg, 2.04mmol)의 클로로포름(1.0mL) 용액에, 트리플루오로 초산(1.0mL)을 첨가하고, 실온하 1시간 교반했다. 반응 용액을 양이온 교환 수지 컬럼(Waters, PoraPakTM, RxnCX)으로 고상 추출 정제함으로써, 화합물 4(220mg, 88.2％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:184(M＋1)＋.
이하의 화합물은 제조 방법 21∼24 및 참고예 7∼14에 준하여 제조했다.
[표 15]
[표 16]
[표 17]
참고예 42
[화학식 90]
[공정 a]
수소화리튬 알루미늄(2.90g, 76.5mmol)의 테트라히드로푸란(150mL) 용액에 빙냉하, 화합물 1(10.0g, 51.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 빙냉하, 물(3.0mL)의 테트라히드로푸란(150mL) 용액을 적하하여 첨가하고, 실온에서 45분간 교반했다. 반응 현탁액에 4M-수산화나트륨 수용액(3.0mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후에, 물(3.0mL)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 테트라히드로푸란(50mL)으로 세정했다. 여과액을 감압 농축함으로써, 화합물 2(8.70g, 93.7％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.94-1.05(2H, m), 1.27-1.38(3H, m), 1.49(1H, m), 1.90-2.01(5H, m), 3.48(2H, t, J＝6Hz).
[공정 b]
화합물 2(678mg, 3.72mmol)와 화합물 3(540mg, 3.10mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 트리페닐포스핀(1.22g, 4.66mmol)과 아조디카르복시산 디이소프로필(941mg, 4.66mmol)을 첨가하고, 실온하 1.5시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 50％ N,N-디메틸포름아미드 수용액을 첨가하고, 헵탄으로 추출했다. 유기상을 50％ N,N-디메틸포름아미드 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(972mg, 92.6％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:338,340(M＋1)＋.
참고예 43
[화학식 91]
[공정 a]
화합물 1(2.04g, 9.48mmol)과 화합물 2(1.50g, 8.62mmol)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에, 트리페닐포스핀(2.71g, 10.3mmol)과 아조디카르복시산 디이소프로필(2.18g, 10.8mmol)을 첨가하고, 실온하 5시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(2.90g, 90.6％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:371,373(M＋1)＋.
[공정 b]
화합물 3(2.90g, 7.81mmol)의 초산에틸(10mL) 용액에, 4M-염산의 초산에틸 용액(19.5mL, 78.0mmol)을 첨가하고, 실온하 2시간 교반했다. 반응액에 2M-수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 상 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과, 감압 농축에 의해, 화합물 4(1.94g, 91.5％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:271,273(M＋1)＋.
[공정 c]
화합물 4(1.29g, 4.76mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL)와 디이소프로필에틸아민(1.65mL, 9.52mmol)의 혼합 용액에, 화합물 5(1.37mL, 9.52mmol)를 첨가하고, 실온하 3시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 6(1.61g, 95.5％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:353,355(M＋1)＋.
참고예 44
[화학식 92]
[공정 a]
참고예 42의 공정 a에서 얻어진 화합물 1(12.6g, 61.7mmol)의 테트라히드로푸란(225mL) 용액에 빙냉하, 수소화나트륨(60 중량％, 2.69g, 67.3mmol)을 소량씩 첨가하고, 30분간 교반했다. 반응 용액에 빙냉하, 화합물 2(8.35g, 56.1mmol)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 적하하여 첨가하고, 실온까지 승온하면서 하룻밤 교반했다. 반응 용액에 물(150mL)을 첨가하고, 초산에틸(250mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(4.95g, 30.0％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:295,297(M＋1)＋.
참고예 45
[화학식 93]
[공정 a]
화합물 1(5.00g, 19.6mmol)의 톨루엔(100mL) 용액에, 트리페닐포스핀(5.66g, 21.6mmol)을 첨가하고, 가열 환류하 1시간 교반했다. 반응액을 톨루엔(50mL)으로 희석하고, 추가로 가열 환류하 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 헥산(150mL)으로 희석하고, 발생한 고체를 여과하여 취하고, 헥산(100mL)으로 세정함으로써, 화합물 2(8.78g, 86.6％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:437
[공정 b]
화합물 2(3.62g, 6.99mmol)의 테트라히드로푸란(40mL)과 N,N-디메틸포름아미드(10mL)의 혼합 용액에 빙냉하, 수소화나트륨(60 중량％, 155mg, 6.45mmol)을 첨가하고, 빙냉하 30분간 교반했다. 반응 용액에 빙냉하, 화합물 3(1.00g, 5.38mmol)를 소량씩 첨가하고, 빙냉하 30분간 교반했다. 반응 현탁액으로부터 불용물을 여과하고, 초산에틸(50mL)로 세정했다. 여과액을 초산에틸(50mL)로 희석 후, 물(100mL), 포화 식염수(100mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 4(864mg, 46.7％)와 화합물 5(193mg, 10.5％)와, 시스/트랜스 혼합물인 화합물 6(619mg, 33.5％)를 얻었다.
화합물 4: MS(ESI)m/z:344,346(M＋1)＋.
화합물 5: MS(ESI)m/z:344,346(M＋1)＋.
화합물 6: MS(ESI)m/z:344,346(M＋1)＋.
참고예 46
[화학식 94]
[공정 a]
화합물 1(200mg, 1.34mmol)과 화합물 2(250mg, 1.34mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(4.0mL)와 트리에틸아민(2.0mL)과의 혼합 용액에, 비스트리페닐포스핀팔라듐(Ⅱ)디클로리드(94.2mg, 134μmol)와 트리페닐포스핀(70.4mg, 268μmol), 요오드화 구리(25.6mg, 134μmol)를 첨가하고, 질소 분위기 중 50℃ 가열하, 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물(30mL)을 첨가하여 초산에틸(50mL)로 추출했다. 유기층을 물(30mL), 포화 식염수(30mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(160mg, 40.0％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:299,301(M＋1)＋.
참고예 47
[화학식 95]
[공정 a]
화합물 1(200mg, 1.06mmol)과 화합물 2(224mg, 1.38mmol)의 테트라히드로푸란(6.0mL) 용액에, 트리부틸포스핀(341μL, 1.38mmol)과 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(349mg, 1.38mmol)을 소량씩 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 현탁액을 헥산(6.0mL)으로 희석하고, 불용물을 여과제거한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(324mg, 91.8％)를 얻었다. MS(ESI)m/z:332,334(M＋1)＋.
참고예 48
[화학식 96]
[공정 a]
참고예 42의 공정 a에서 얻어진 화합물 1(100mg, 549μmol)의 디클로로메탄(2.0mL) 용액에, 피리딘(133μL, 1.65mmol)과 p-톨루엔술포닐클로리드(126mg, 659μmol)를 첨가하고, 실온하 6시간 교반했다. 반응 용액에 추가로, p-톨루엔술포닐클로리드(62.8mg, 329μmol)를 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 초산에틸(20mL)로 희석하고, 1M-염산(10mL), 포화 중조수(10mL)로 세정 후, 감압 농축함으로써, 화합물 2(176mg, 95.2％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.92-1.03(2H, m), 1.22-1.33(2H, m), 1.68(1H, m), 1.81-1.86(2H, m), 1.89-2.00(3H, m), 2.46(3H, s), 3.84(2H, d, J＝6.2Hz), 7.35(2H, d, J＝8.2Hz), 7.78(2H, d, J＝8.2Hz).
이하의 화합물은 제조 방법 25∼29 및 참고예 42∼48에 준하여 제조했다.
[표 18]
실험예 1:
[효소 저해 시험 방법]
Assay buffer(50mM Tris(pH 8.0), 140mM NaCl, 5mM KCl, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0.1％ BSA(Albumin from bovine serum, SIGMA), 0.0025％ Triton X-100)로 조제한 기질 및 콜린 정량 시약 일식의 혼합액(200μM LPC(1-Oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Sigma #L1881), 25μM Amplex UltraRed reagent(Invitrogen), 0.1U/mL Peroxidase(TOYOBO), 1U/mL Choline oxidase(TOYOBO)) 10μL, 효소(0.4ng/μL human recombinant ATX) 10μL, 화합물 함유 용액 100nL를 384-well plate에 분주(分注)하고, 실온에서 1시간 인큐베이션한 후의 형광(Ex.525nm/Em.598nm)을 측정했다. 스탠다드로서 염화 콜린을 이용했다. 효소를 첨가하지 않는 blank를 저해율 100％, 저해제를 첨가하지 않는 control을 저해율 0％로 하여, 저해율을 산출하고, 각 농도의 저해 활성 백분율로부터 IC50치를 산출했다.
실험예 2:
[혈장 중에 있어서의 ATX 활성 측정(ex vivo)]
믹서 밀(형식: MM400)로 10분간 습식 분쇄하고 0.5％ Carboxymethylcellulose 수용액으로 소정의 농도가 되도록 조제한 화합물 투여액을 5mL/kg의 비율로 웅성(雄性) Wistar 래트(사용 시 5주령)에 경구 투여했다. 투여 후 8 내지 24시간 후에 경 정맥으로부터 경시(經時)적으로 채혈했다. 혈액은 소량 채혈 용기 캐피젝트(Capiject)(CJ-AL, 테루모)를 이용하여 헤파린 처리하고, 원심분리(4℃, 12,000rpm, 2분)에 의해 혈장을 분리 후, -80℃에서 보존했다. 또한, 채혈 후의 래트는 이소플루란 흡입 마취하에 후대정맥으로부터 방혈(放血)하여 안락사시켰다. 혈장 중에 있어서의 ATX 활성 측정은, ATX의 lysophospholipase D 활성에 의해 lysophosphatidylcholine(ATX의 기질)으로부터 유리(遊離)한 혈장 중 choline 농도를 지표로 평가했다. 혈장 12μL에 등량의 2×assay buffer(200mM Tris-HCl pH 9.0, 10mM MgCl2, 1M NaCl, 0.1％Triton X-100)를 첨가하고, 37℃에서 6시간 반응시켰다. 6시간 반응시킨 반응액 10μL 및 45μL의 시약 R1액(100mM Tris-HCl pH 8.0, 0.5mM TOOS, 10U/mL peroxidase, 0.01％ Triton X-100)을 첨가하여 혼합한 후, 550-700nm에 있어서의 흡광도를 측정하고, 프리값(prevalue)으로 했다. 스탠다드로서 염화 콜린을 이용했다. 1mM 염화 콜린을 2배 단계 희석으로 7단계까지 2×assay buffer로 희석하고, R1액을 마찬가지로 처리하여 흡광도를 측정했다. 또한 15μL의 시약 R2액(100mM Tris-HCl pH 8.0, 1mM 4-aminoantipyrine, 10U/mL choline oxidase, 0.01％ Triton X-100)을 첨가하고, 실온에서 10분간 반응시켜 550-700nm에 있어서의 흡광도를 측정했다. R2액 첨가 후의 흡광도와 R2 첨가 전에 측정한 프리값과의 차이부터 반응 시간당의 choline 농도를 산출하여, ATX 활성치로 했다. ＜산출식＞ 저해 활성(％)＝100 ×{1-[시험 물질 투여군의 choline 농도(μM)/ 용매 대조군의 choline 농도(μM)]}
실험예 1 및 2에서 얻어진 결과를 이하의 표에 나타낸다.
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
실험예 3:
[마우스 블레오마이신 유발 폐섬유증 모델에 대한 ATX 저해약의 작용 검토]
ATX 저해약(실시예 5, 이하, 도면 중에는 example 5라고 기재함)의 블레오마이신(BLM) 유발 폐섬유증 모델에 대한 유효성을, 혈장 중, 또는 BALF 중의 각 섬유화 지표 마커, 또는 폐 중의 섬유화 관련 유전자의 변동을 지표로 평가했다. 그 결과, 혈장 중 SP-D(도 1)를 억제하고, 폐 중 유전자에 관해서는, Col1a1(도 2), CTGF(도 3), IL-6(도 4)의 발현 억제 작용을 나타냈다. 또, 혈장 중의 ATX 활성을 완전히 억제하여(도 5), BALF 중의 LPA(C18:2) 산생에 대해서도 억제 작용을 나타냈다(도 6).
＜블레오마이신 유발 폐섬유증 모델의 작성＞
8주령의 마우스를, 표 24에 나타내는 군 구성으로, 블레오마이신 투여의 전날까지 체중이 균일해지도록 시뮬레이션법을 이용하여 군을 나누었다(SOP/STA/RA-0003). 마우스를 이소플루란으로 마취하고, 0.5mg/mL의 블레오마이신 용액을 50μL/head로 기관 내 투여하여, 블레오마이신 유발 폐섬유증 모델을 제작했다(1.25U/kg). Saline군은, 블레오마이신 대신 생리식염액을 투여했다. ATX 저해약(실시예 5)을, 블레오마이신 투여일로부터 1일 2회, 경구 투여했다. 또, 군을 나눈 날부터 1일 1회, 체중 측정을 행하였다.
[표 24]
＜ATX 저해약의 조제 방법＞
ATX 저해약(실시예 5)에 대하여 1 당량의 1N NaOH와 0.5％ CMC 용액의 혼합액(합쳐서 100μL)을 첨가하고, φ3mm 지르코니아제 비즈 10개를 첨가하고, 믹서 밀 MM400(frequency 28.01/분, 분쇄 시간 10분)을 이용하여 분쇄했다. 30mg/mL가 되도록 0.5％ CMC를 첨가하고 현탁하여, 초음파 처리를 10분간 행하였다. 투여 용량은, 10mL/Kg으로 실시하고, 투여량은 30mg/kg으로 했다. 1일 2회 투여하고, 첫회 투여는 BLM 투여의 30분 전에 행하였다.
＜시약＞
주사용 염산 블레오마이신(BLM, 제품명: 블레오(5mg/앰플), 제조원: 닛폰가야쿠 가부시키가이샤, 제조 번호: 250590, 조제 방법: BLM은 1mg/mL의 농도가 되도록 생리식염액에 용해 후, 생리식염액으로 희석한 후에 0.5mg/mL의 용액을 조제하고, 50μL/head의 비율로 기관 내 투여했다.
오츠카 생식수(physiological saline)(오츠카 세이야쿠 고죠 가부시키가이샤, 보존 상태: 실온 보존).
Sircol Soluble/Insoluble Collagen Assay kit(Biocolor, S1111).
래트/마우스 SP-D 키트 「야마사」 EIA(야마사 쇼유, 80072).
＜시험 동물＞
동물종: 자성(雌性) C57BL/6J 마우스, 공급사: 닛폰 찰스·리버 가부시키가이샤, 사용 마리 수: 10마리/1군(입하 시 주령: 7주령).
＜사육 환경＞
설정 온도(허용 범위): 23℃(20∼26℃), 설정 습도(허용 범위): 55％(30∼70％), 설정 명암기: 12시간 조명(AM 7:00∼PM 7:00 명(明)), 물·먹이(水餌): 자유 섭취.
＜샘플링, 및 각 지표의 측정＞
블레오마이신 투여 14일 후에 혈장, BALF, 및 폐 조직의 채재(採材)를 행하였다. BALF를 회수하고, BALF 중의 LPA(18:2)(도 6) 농도를 측정했다. 혈장은, 복부 대정맥으로부터 채혈 후, 전(全) 혈액을 헤파린을 이용하여 항응고 처리하고, 원심하여 회수했다. 그 후 혈장 중의 ATX 활성(도 5), SP-D(도 1)를 측정했다. 추가로 개흉(開胸)하여 전(全) 폐 조직을 회수하고, 폐에 있어서의 Col1a1(도 2), CTGF(도 3), IL-6(도 4)의 각 유전자 발현 해석을 실시했다. 유전자 발현 해석은, TRIzol을 이용하여 폐 조직 중 mRNA를 추출 후, Life technologies사의 kit로 역전사를 행하고, Taqman probe를 이용하여 qPCR를 실시했다.
＜BALF 중 LPA 농도의 측정＞
채재한 BALF 200μL에 유기용매 및 내표준 물질로서 LPA(17:0) 용액을 첨가하고, 35℃에서 감압 건고(乾固)를 행하였다. 건고 후의 잔사에 50μL의 50％ 에탄올 수용액을 첨가하고, 재용해시킨 용액을 분석용 시료로 했다. 분석용 시료는 역상 컬럼으로 분리 후, QTRAP6500 시스템(ABSciex)으로 LPA(18:2)의 검출을 행하였다. 또, BALF의 회수에 이용한 PBS 완충액에 LPA(18:2) 합성 표품을 첨가하고, 마찬가지의 전처리를 행한 검량선 시료와 비교함으로써 BALF 중에 포함되는 LPA(18:2)의 농도를 산출했다(도 6).
＜혈장 중 ATX 활성의 측정＞
채취한 혈장으로부터 실험예 2와 마찬가지의 수법으로 측정·산출하여, ATX 활성치로 했다(도 5).
＜통계 해석＞
Saline군과 BLM 투여군과의 차 그리고 BLM 투여군과 화합물 투여군과의 차는 Student's t-test로 해석하고, 유의 수준은 양측 5％로 했다. 통계 해석은 SAS를 이용하여 실시했다.
실험예 4:
[필리핀원숭이 안압에 대한 ATX 저해약의 작용 검토]
ATX 저해약(실시예 5, 이하, 도면 중에는 example 5로 기재함)의 필리핀원숭이 레이저 유발 고안압 모델에 대한 유효성에 대해서 안압 하강 작용을 지표로 평가했다. 그 결과, ATX 저해약(실시예 5)은, 피험약의 단회 경구 투여(도 7), 단 회 점안 투여(도 8) 중 어느 투여 경로에 있어서도 통계학적으로 유의한 안압 하강 작용을 나타냈다.
＜필리핀원숭이 레이저 유발 고안압 모델의 작성＞
좌안(左眼)에만 파장 532nm의 녹색 레이저광을 안방수(眼房水)의 배출로인 섬유주대(trabecular meshwork)의 360° 주변에 균일하게 조사하여 고안압을 유도했다. 우안(右眼)은 정상인 채로 유지했다. 7일간의 순화(馴化, acclimation) 기간 후에, 표 25에 나타내는 군 구성으로 군 나누기를 행하였다. 또, 투여는 표 26에 나타내는 바와 같이, ATX 저해약, 매체 및 양성 대조 물질에 대해서 동물을 반복 사용하는 크로스오버 시험으로 행하였다.
[표 25]
[표 26]
＜ATX 저해약의 경구 투여 용액 조제 방법＞
필요량의 ATX 저해약(실시예 5)을 칭량하고, 마노 유발(Agate mortar)에 옮겨 가볍게 마찰했다. 경구용 매체(0.5％ w/v CMC-Na)를 몇 방울 적하하고, ATX 저해약(실시예 5)과 혼합했다. 혼합물에 경구용 매체의 적하와 혼합을 반복하여, 페이스트로 했다. 페이스트를 미터 글라스에 옮겨, 최종 조제량의 60％까지 경구용 매체를 더했다. 스터러로 교반하면서 매체(0.5mol/L NaOH 함유 0.5％ w/v CMC-Na)를 첨가했다(실시예 5의 1mol에 대하여, NaOH가 0.75mol이 되도록 했다). 경구용 매체를 첨가하여 메스 업하고, pH 11.0을 넘지 않은 것을 확인했다(실측치: pH 10.55∼10.88).
＜ATX 저해약의 점안 투여 용액 조제 방법＞
0.04mol/L의 붕산/인산/초산 혼액 307mL와 0.2mol/L 수산화나트륨 수용액 193mL를 혼합한 후(pH 약 8.4), 1mol/L의 염산으로 pH 8.5로 조정한 Britton-Robinson 완충액(pH 8.5)을 제작했다. 상기에, kolliphor EL을 5％ 용해시킨 용액을 점안 투여용 매체(5％ w/v kolliphor EL 용액(pH 8.5))로 했다. 10mL 메스 플라스크에 4.5mg의 ATX 저해약(실시예 5)을 칭량하여 취하고, 점안 투여용 매체를 9.6mL 첨가하고, 40℃ 전후의 온도로 설정한 초음파 세척기로 30분간 초음파 처리했다. 균일하게 현탁하고 있는 것을 확인 후, 점안 투여용 매체로 메스 플라스크의 표선까지 채우고, 상기와 같이 40분간 초음파 처리하여, 육안으로 완전 용해를 확인했다. 이 시점에서 현탁한 경우는, 완전 용해할 때까지 초음파 처리를 계속했다.
＜시약＞
·CMC-Na(Sigma-Aldrich Co. LLC)
·Kolliphor EL(Sigma-Aldrich Co. LLC, C5156)
·붕산(Sigma-Aldrich Co. LLC, B6768)
·인산(후지 필름 와코 준야쿠 가부시키가이샤, 162-20492)
·초산(후지 필름 와코 준야쿠 가부시키가이샤, 017-00256)
·주사용수(가부시키가이샤 오츠카 세이야쿠 고죠)
·그라나텍 점안액 0.4％(고와 가부시키가이샤): 양성 대조 물질
＜시험 동물＞
동물종: 웅성 필리핀원숭이
공급사: 신닛폰가가쿠 가부시키가이샤
사용 마리 수: 10마리(순화 개시 시 연령 7∼8세)
＜사육 환경＞
온도: 실측치: 25.4∼27.5℃, 허용 범위 23∼29℃
습도: 실측치: 47∼74％, 허용 범위 30∼70％
환기 횟수: 15회/시간
조명: 1일 12시간(07:00∼19:00 점등)의 인공 조명
사료: 고형 사료(Purina Mills LLC, HF Primate J 12G 5K9J) 약 108g(약 12g ×9개)를 1일 1회, 14:00∼16:00에 주고, 다음날의 11:00까지(투여일은 투여 전) 남은 먹이를 회수했다.
음수: 자동 급수 장치를 이용하여 자유롭게 섭취시켰다.
＜안압의 측정＞
안압은 무마취하에 동물을 홀딩(保定)하고 반조식(反跳式, recoil) 안압 측정 장치(TonoVet Tonometer TV01, Tiolat Oy)를 이용하여 3회의 측정치를 얻었다. 채용치는 3회의 측정치 중의 중앙치로 했다. 또한, 표면 마취제의 빈회(頻回) 투여에 의한 각막에의 자극성을 고려하여, 표면 마취제는 사용하지 않았다.
＜안압 측정 포인트＞
화합물 투여 전, 투여 후 약 1, 2, 4, 8 및 24시간(각 투여일에 6포인트)
＜통계 해석＞
좌안(고안압안) 안압에 대해서 측정 시점마다 채용치의 평균치 및 표준오차, 각 투여 전부터의 변화율의 평균치 및 표준오차 그리고 각 투여 전부터의 변화량의 평균치 및 표준오차를 산출했다.
[점안 투여에 대해서]
1) 시점마다 투여 후의 안압 하강 작용의 효과 유무를 검토하기 위해, 투여 후의 시점마다, 개체를 변량, 투여군을 고정 인자, 투여 전의 안압을 공변량으로 하는 공분산 분석을 행하여, 점안용 매체(점안 투여)군과 피험 물질(점안 투여)군 및 양성 대조 물질군과의 비교 검정을 행하였다(다중성은 조정하지 않았다).
2) 안압의 각 투여 전부터의 변화율 및 변화량에 대해서는, 투여 후의 시점마다 개체를 변량, 투여군과 투여일을 고정 인자로 하는 분산 분석을 행하여, 점안용 매체(점안 투여)군과 피험 물질(점안 투여)군 및 양성 대조 물질군과의 비교 검정을 행하였다.
[경구 투여에 대해서]
1) 시점마다 투여 후의 안압 하강 작용의 효과 유무를 검토하기 위해, 투여 후의 시점마다, 개체를 변량, 투여군을 고정 인자, 투여 전의 안압을 공변량으로 하는 공분산 분석을 행하여, 경구용 매체(경구 투여)군과 피험 물질(경구 투여)군과의 비교 검정을 행하였다.
2) 안압의 각 투여 전부터의 변화율 및 변화량에 대해서는, 투여 후의 시점마다 개체를 변량, 투여군과 투여일을 고정 인자로 하는 분산 분석을 행하여, 경구용 매체(경구 투여)군과 피험 물질(경구 투여)군과의 비교 검정을 행하였다.
이들 검정에는 SAS System for windows, Release 9.3(SAS Institute Inc.)을 사용했다. 검정의 유의 수준은 양측 5％로 했다.
산업상 이용 가능성
본 발명 화합물은, 뛰어난 오토택신 저해 작용을 갖고, 오토택신에 기인하는 질환, 예를 들면, 암 또는 종양(예를 들면, 악성 흑색종, 뇌종양, 신경아세포종, 다형성 신경 교아종, EBV 양성 호지킨 림프종, 교아종, 비소세포폐암, 폐종양, 유방 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 전립선 상피내 종양, 전립선 종양, 갑상선 종양, 여포성 림프종, 간 종양, 신장 세포암 등), 섬유성 질환(예를 들면, 폐섬유증, 강피증, 간섬유증, 신장섬유증, 당뇨병성 신증, 아테롬성 동맥 경화 등), 염증성 질환(예를 들면, 천식, COPD, 관절 류머티즘, 변형성 관절염, NASH, NAFLD, Ⅱ형 당뇨병 관련 비만, 급성 관증후군, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 신경인성 동통, 소양 등), 안질환(예를 들면, 녹내장 등), 비뇨기 질환(예를 들면, 전립선 비대증 등) 등의 다양한 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
본 출원은, 일본에서 출원된 특원 2018-141254를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.

Claims (31)

  1. 하기 일반식 (1)로 표시되는 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]

    {식 중, R1은,
    [화학식 2]

    [식 중, X1a는, -C(R1a)2-(식 중, R1a는 동일 또는 상이해도 되고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C2 퍼플루오로알킬, C1∼C2 퍼플루오로알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내거나, 또는 R1a는, 결합하여 1,1-C3∼C6 시클로알킬렌을 형성함) 또는 -NR1b-(식 중, R1b는, 수소 원자 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬을 나타냄)를 나타내고,
    X1b 및 X1c는, 동일 또는 상이하고, 각각 -O- 또는 -CH2-를 나타내며(단, X1b 및 X1c가 동시에 -O-를 나타내는 경우는 없음),
    R1c는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C2 퍼플루오로알킬, C1∼C2 퍼플루오로알콕시, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬티오를 나타내고,
    R1d는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며,
    R1e는, 수소 원자, C1∼C2 퍼플루오로알킬 또는 C1∼C2 퍼플루오로알콕시를 나타냄]를 나타내고,
    X는, -N= 또는 -CH=를 나타내며,
    환(環) A는,
    [화학식 3]

    [식 중, X2a는, -N= 또는 -CR2a=(식 중, R2a는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C6 알콕시를 나타냄)를 나타내고,
    R2b는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C6 알콕시를 나타내며,
    R2c는 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고,
    X2b는 -O-, -NR2d-(식 중, R2d는 수소 원자 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬을 나타냄) 또는 -CHR2e-(식 중, R2e는 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)를 나타내며,
    X2c는 -(CH2)n'-(식 중, n'은 0 또는 1을 나타냄) 또는 -O-를 나타냄]를 나타내고,
    L은, -(CHR3a)n-(식 중, n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며, R3a는 동일 또는 상이해도 되고, 각각 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄), -(CH2)m-O-(CH2)m'-(식 중, m 및 m'은, 동일 또는 상이하며, 각각 0, 1 또는 2를 나타냄), C2∼C3 알케닐렌,
    [화학식 4]

    (식 중, R3b 및 R3c는, 동일 또는 상이해도 되고, 각각 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며, R3d는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬을 나타내고, R3e는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬을 나타냄)를 나타냄.}.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    [화학식 5]

    (식 중, X1aa는, -C(R1aa)2-(식 중, R1aa는, 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1∼C2 퍼플루오로알킬 또는 C1∼C6 알킬을 나타내거나, 또는 R1aa는 결합하여 1,1-C3∼C6 시클로알킬렌을 형성함) 또는 -NR1ba-(식 중, R1ba는 수소 원자 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬을 나타냄)를 나타내고, R1ca는, C1∼C2 퍼플루오로알킬, C1∼C2 퍼플루오로알콕시 또는 C1∼C2 퍼플루오로알킬티오를 나타내며, R1da는, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)인 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    환 A가,
    [화학식 6]

    (식 중, R2ab는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R2bb는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며, R2cb는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)인 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    환 A가,
    [화학식 7]

    (식 중, R2ac는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R2bc는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며, R2cc는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)인 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    환 A가
    [화학식 8]

    (식 중, R2ad는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R2bd는, 수소 원자, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 알킬을 나타내며, R2cd는, 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)인 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L이, -(CH2)n-(식 중, n은 1 또는 2를 나타냄) 또는
    [화학식 9]

    (식 중, R3ab 및 R3bb는, 동일 또는 상이해도 되고, 각각 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)인 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가, -N=인 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1)로 표시되는 화합물이 이하의 어느 것인 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    트랜스-2-[2-메톡시-5-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
    트랜스-2-[2-메톡시-5-(6-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
    (1S,2S)-2-[2-메톡시-5-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
    (1R,2R)-2-[2-메톡시-5-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
    (1S,2S)-2-(5-메톡시-5'-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산,
    (1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
    (1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
    (1S,2S)-2-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
    (1R,2R)-2-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
    (1S,2S)-2-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
    (1R,2R)-2-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로프로판카르복시산,
    (1S,2S)-2-[4-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
    (1R,2R)-2-[4-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산,
    (1S,2S)-2-(5'-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산,
    (1R,2R)-2-(5'-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}-2,3'-비피리딘-6-일)시클로프로판카르복시산,
    (1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복시산,
    (1R,2R)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복시산,
    (1S,2S)-2-[2-에톡시-5-(6-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산,
    3-[(2S)-4-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
    3-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
    3-[(2S)-4-(5-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
    3-[(2S)-4-(5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
    3-[(2S)-4-(5-{[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
    3-[(2S)-4-(5-{[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
    3-[(2S,6R)-6-메틸-4-(5-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]프로판산,
    (1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산,
    (1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산,
    (1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산 또는 (1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리딘-3-일)모르폴린-2-일]시클로프로판카르복시산.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재한 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 제약상 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물로서,
    암 또는 종양, 섬유증 질환, 염증성 질환, 안질환, 비뇨기 질환, Ⅱ형 당뇨병 관련 비만 또는 급성 관증후군의 치료 또는 예방을 위해 이용되는 의약 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    암 또는 종양이, 악성 흑색종, 뇌종양, 신경아세포종, 다형성 신경 교아종, EBV 양성 호지킨 림프종, 교아종, 비소세포폐암, 폐종양, 유방 종양, 난소 종양, 췌장 종양, 전립선 상피내 종양, 전립선 종양, 갑상선 종양, 여포성 림프종, 간 종양 또는 신장 세포암인 의약 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    섬유증 질환이, 폐섬유증, 간섬유증, 강피증, 신장섬유증, 당뇨병성 신증 또는 아테롬성 동맥경화증인 의약 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    섬유증 질환이, 폐섬유증, 강피증, 간섬유증 또는 신장섬유증인 의약 조성물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    염증성 질환이, 천식, COPD, 관절 류머티즘, 변형성 관절염, NASH, NAFLD, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 신경인성 동통 또는 소양인 의약 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    염증성 질환이, 천식 또는 COPD인 의약 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    염증성 질환이, 관절 류머티즘 또는 변형성 관절염인 의약 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    염증성 질환이, NASH 또는 NAFLD인 의약 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서,
    염증성 질환이, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 대장염인 의약 조성물.
  20. 제 15 항에 있어서,
    염증성 질환이, 신경인성 동통 또는 소양인 의약 조성물.
  21. 제 11 항에 있어서,
    급성 관증후군이, 협심증 또는 심근경색인 의약 조성물.
  22. 제 11 항에 있어서,
    안질환이, 녹내장인 의약 조성물.
  23. 제 11 항에 있어서,
    비뇨기 질환이, 전립선 비대증인 의약 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1)로 표시되는 카르복시산 화합물이 (1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복시산인, 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  30. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1)로 표시되는 카르복시산 화합물이 (1S,2S)-2-[2-메톡시-5-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)페닐]시클로프로판카르복시산인, 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  31. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1)로 표시되는 카르복시산 화합물이 (1S,2S)-2-[3-메톡시-6-(6-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메톡시}피리다진-4-일)피리딘-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복시산인, 카르복시산 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
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