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WO2019069973A1 - 含窒素ヘテロアリール化合物およびその医薬用途 - Google Patents

含窒素ヘテロアリール化合物およびその医薬用途 Download PDF

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WO2019069973A1
WO2019069973A1 PCT/JP2018/037007 JP2018037007W WO2019069973A1 WO 2019069973 A1 WO2019069973 A1 WO 2019069973A1 JP 2018037007 W JP2018037007 W JP 2018037007W WO 2019069973 A1 WO2019069973 A1 WO 2019069973A1
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WO
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
alkyl
alkoxy
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PCT/JP2018/037007
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English (en)
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弘将 長森
達也 西丸
正樹 ▲高▼木
育生 三谷
祐一 中川
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Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
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Priority to EP18864398.5A priority patent/EP3693358B1/en
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    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heteroaryl compound having GLUT9 inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, and its pharmaceutical use.
  • Uric acid is a poorly soluble substance having a molecular weight of 168 and a dissociation constant (pKa value) of 5.75, and is present in the body fluid as uric acid or its conjugate base urate depending on the pH.
  • uric acid is the final metabolite of purine metabolism.
  • About 70% of the uric acid in the body due to dietary intake or endogenous production is excreted in the urine from the kidney and the remaining 30% is excreted in the feces via the intestinal tract.
  • GLUT9 is a glucose transporter family encoded by the SLC2A9 (Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 9) gene, and has been cloned as a molecule expressed in kidney, liver, placenta, etc. in humans (non-patented) Literature 1). After that, it was successively reported that mutation of this molecule shows correlation with blood uric acid level by genome-wide association analysis, and that this molecule has a function as a high affinity, high capacity uric acid transporter ( Non Patent Literatures 2 and 3).
  • GLUT9 is considered to be an important molecule responsible for uric acid reabsorption in this kidney and controlling blood uric acid levels. Therefore, GLUT9 inhibitors can lower blood uric acid levels, and can be expected to be effective against hyperuricemia and the pathological conditions associated therewith.
  • Non-patent Document 8 the state in which the serum uric acid value exceeds 7.0 mg / dL is defined as hyperuricemia based on the concentration of dissolved uric acid in blood. If hyperuricemia persists, urate crystals precipitate in the tissue, causing gouty arthritis and kidney injury (gouty kidney). In addition, gouty nodules, which are granulomas with a focus on urate, are produced in patients with a long history of gouty arthritis.
  • hyperuricemia has recently been recognized as one of lifestyle-related diseases, and association with various pathological conditions has been reported. Correcting hyperuricemia may lead to the treatment and prevention of those conditions.
  • Pathologies that are known to be associated with hyperuricemia and have been suggested to be associated with high uric acid are listed below.
  • Non-patent Documents 9, 10, 11 Chronic kidney disease
  • hypouricemic drugs There is a report of an intervention test that an effect was recognized (nonpatent literature 12).
  • nonpatent literature 13 it has also been reported that the gene polymorphism of GLUT9 is involved in CKD onset (nonpatent literature 13).
  • Non-patent Document 16 Hypertension Hyperuricemia has been found to be closely associated with the onset of hypertension in clinical studies. In addition, clinical results have also been reported that blood pressure drops when hyperuricemia is treated (Non-patent Document 16).
  • Non-patent Document 17 In a meta-analysis of multiple prospective clinical studies, hyperuricemia has been reported to be an independent risk factor for type 2 diabetes (Non-patent Document 17). In addition, in studies using mice and cultured cells, it has been shown that high concentrations of uric acid cause suppression of insulin secretion and induction of insulin resistance (Non-patent Documents 18 and 19).
  • Non-Patent Document 23 In recent years, the merger of hyperuricemia and atrial fibrillation has also been attracting attention. The prevalence of atrial fibrillation increases according to serum uric acid levels, and it has been reported that hyperuricemia greater than 8 mg / dL is significantly higher than 6.9 mg / dL or less.
  • Atherosclerotic disease The frequency of hyperuricemia in hypertriglyceridemia patients is as high as about 30%, and it is believed that hyperuricemia and dyslipidemia are closely related (Non-patent Document 24). ,twenty five).
  • Non-alcoholic fatty liver disease NAFLD
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • There are many patients with hyperuricemia associated with NAFLD and serum uric acid level is regarded as an independent risk factor of NAFLD.
  • a meta-analysis result is reported that the risk of developing NAFLD is increased by 21% due to an increase in serum uric acid level of 1 mg / dL (Non-patent Document 26).
  • Non-patent Document 27 uric acid levels are higher than that of healthy people, such as hyperuricemia is observed in about half of psoriasis patients.
  • Non-patent Document 28 cardiovascular disease risk and kidney injury are significantly higher in psoriatic patients as compared to healthy persons, and hyperuricemia may increase these risks.
  • GLUT9 inhibitor is considered to be a therapeutic or preventive agent for pathologies involving high blood uric acid levels, specifically, hyperuricemia, gout (eg, gouty arthritis, gouty kidney, gouty nodules), etc. Conceivable.
  • pathologies that are frequently associated with hyperuricemia and have been suggested to be associated with hyperuric acid specifically, chronic kidney disease (CKD), hypertension, diabetes, heart disease (eg, cardiovascular disease, heart failure, Atrial fibrillation), arteriosclerosis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), psoriasis etc. may be useful as therapeutic or preventive agents .
  • CKD chronic kidney disease
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • psoriasis etc.
  • the present invention provides a nitrogen-containing heteroaryl compound having GLUT9 inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, and its pharmaceutical use and the like. That is, the present invention includes the embodiments exemplified below.
  • the ring atom bonded to is a carbon atom
  • Group A is (a) hydroxy, (b) C 1-3 alkoxy optionally substituted with one hydroxy or one C 1-3 alkoxy, (c) haloC 1-3 alkoxy, (d) C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with one hydroxy, and (e) consists of phenyl and R 5 is hydrogen, halogen or C 1-3 alkyl, or R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkane; R 6 is each independently halogen, hydroxy, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy; and R 71 , R 72 , R 73 , R 74 , R 75 , R 76 , R 77 , And R 78 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl]
  • Item 4 The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein —L—COOH is —COOH.
  • Item 8 The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0 or 1.
  • Item 8 The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0.
  • R 3 is (1) Hydrogen or (2) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 12, which is a halogen.
  • Item 13 The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is a halogen.
  • R 4 is (1) C 1-8 alkyl optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the following group A, (2) halo C 1-6 alkyl, or (3) -CON (R 41) (R 42) ( wherein, R 41 and R 42 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl) And group A, (a) hydroxy, (b) C 1-3 alkoxy optionally substituted with one hydroxy or one C 1-3 alkoxy, (c) haloC 1-3 alkoxy, (d) C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with one hydroxy, and (e) The compound according to any one of items 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising phenyl.
  • R 4 is C 1-8 alkyl optionally substituted with one to three groups independently selected from group A below, and group A is (a) hydroxy, (b) C 1-3 alkoxy optionally substituted with one hydroxy or one C 1-3 alkoxy, (c) haloC 1-3 alkoxy, (d) C 3-6 cycloalkyl, and (e) The compound according to any one of items 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising phenyl.
  • [Section 30] 30 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a GLUT9 inhibitor comprising the compound according to any one of Items 1 to 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • GLUT9 in said mammal comprises administering a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs 1 to 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a mammal in need of the inhibition of GLUT9. How to inhibit.
  • a therapeutically effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is required for the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of hyperuricemia and gout.
  • the dashed line indicates the omission of the binding partner.
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C 1-3 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms. “C 1-3 alkyl” includes methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl and n-hexyl.
  • C 1-8 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • Examples of “C 1-8 alkyl” include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, And n-octyl.
  • Halo C 1-3 alkyl means the above “C 1-3 alkyl” substituted with one to five halogens independently selected from the above “halogen” group.
  • halo C 1-3 alkyl include, for example, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2- Included are trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 1,1-difluoropropyl, and 3,3,3-trifluoropropyl.
  • Halo C 1-6 alkyl means the above “C 1-6 alkyl” substituted with one to five halogens independently selected from the above “halogen” group.
  • halo C 1-6 alkyl include, for example, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2- Trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 1,1-difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 5,5,5 Trifluoropentyl and 6,6,6-trifluorohexyl are included.
  • C 1-3 alkoxy means a group in which the above “C 1-3 alkyl” is bonded to an oxygen atom. “C 1-3 alkoxy” includes methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy.
  • C 1-6 alkoxy means a group in which the above “C 1-6 alkyl” is bonded to an oxygen atom.
  • Examples of “C 1-6 alkoxy” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy and n-hexyl Contains oxy.
  • Halo C 1-3 alkoxy means the above “C 1-3 alkoxy” substituted with one to five halogens independently selected from the above “halogen” group.
  • halo C 1-3 alkoxy include, for example, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 2,2, Included are 2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 3-fluoropropoxy, 3-chloropropoxy, 1,1-difluoropropoxy, and 3,3,3-trifluoropropoxy.
  • Halo C 1-6 alkoxy means the above “C 1-6 alkoxy” substituted with one to five halogens independently selected from the above “halogen” group.
  • halo C 1-6 alkoxy include, for example, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 2,2, 2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 3-fluoropropoxy, 3-chloropropoxy, 1,1-difluoropropoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, 5,5 And 5,6 trifluoropentyloxy, and 6,6, 6 trifluorohexyloxy.
  • C 3-6 cycloalkyl means a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms.
  • C 3-6 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • C 3-6 cycloalkane means a monocyclic saturated hydrocarbon having 3 to 6 carbon atoms.
  • the term “C 3-6 cycloalkane” includes cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane.
  • C 3-6 cycloalkane formed by R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached has the following rings:
  • a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms as ring atoms in addition to carbon atoms, wherein the heteroatoms are independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms ] includes, for example, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, and piperidyl.
  • the ring atom bonded to is a carbon atom, for example,
  • a 4- to 6-membered saturated heterocycle containing one or two heteroatoms as ring atoms in addition to carbon atoms, wherein the heteroatoms are independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms “Includes, for example, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, pyrrolidine and piperidine.
  • a 4- to 6-membered saturated heterocycle containing one or two heteroatoms as ring atoms in addition to carbon atoms formed by R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached (Wherein the heteroatom is independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) ”, for example,
  • substituted for example, in (4) of R 2 , “optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of cyano and C 1-3 alkoxy” C 1-6 With alkyl, C 1-6 alkyl is unsubstituted or C 1-6 alkyl is independently selected from the group consisting of cyano and C 1-3 alkoxy at any substitutable position thereof. To be substituted with three groups.
  • each substituent of compound [I] is not limited to the specific embodiment, and compound [I] is each substituent And combinations of two or more specific embodiments appropriately selected from the specific embodiments in the above.
  • -L-COOH is preferably (1) -COOH, (2) -C ( R71 ) ( R72 ) -COOH, or (3) -C ( R73 ) ( R74 ) -C ( R75 ) ( R76 ) -COOH It is. -L-COOH is more preferably -COOH.
  • N is preferably 0 or 1.
  • n is preferably 0, 1 or 2. m is more preferably 0 or 1.
  • R 2 is preferably (1) Halogen, (2) Hydroxy, (3) Cyano, (4) C 1-6 alkyl optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of cyano and C 1-3 alkoxy, (5) halo C 1-6 alkyl, (6) C 1-6 alkoxy, (7) Halo C 1-6 alkoxy, (8) -COOR 21 (where R 21 is hydrogen or C 1-3 alkyl), or (9) -CON (R 22) (R 23) ( wherein, R 22 and R 23 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl) It is. More preferably, R 2 is (2) Hydroxy, (6) C 1-6 alkoxy, or (7) Halo C 1-6 alkoxy, It is.
  • R 3 is preferably (1) Hydrogen, (2) Halogen, (3) Cyano, (4) C 1-3 alkyl, (5) Halo C 1-3 alkyl, (6) C 1-3 alkoxy or (7) -COOR 31 (wherein R 31 is hydrogen or C 1-3 alkyl) It is. More preferably, R 3 is (1) Hydrogen or (2) It is a halogen.
  • R 4 is preferably (1) C 1-8 alkyl optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the following group A, (2) halo C 1-6 alkyl, or (3) -CON (R 41) (R 42) ( wherein, R 41 and R 42 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl) It is.
  • Group A is (a) hydroxy, (b) C 1-3 alkoxy optionally substituted with one hydroxy or one C 1-3 alkoxy, (c) haloC 1-3 alkoxy, (d) C 3-6 cycloalkyl, and (e) It consists of phenyl.
  • Group A is preferably (a) hydroxy, (b) C 1-3 alkoxy optionally substituted with one hydroxy or one C 1-3 alkoxy, and (c) consisting of haloC 1-3 alkoxy.
  • R 5 is preferably hydrogen.
  • Another preferred embodiment is a compound of formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another preferred embodiment is a compound of formula [III] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” may be any salt known in the art without excessive toxicity. Specifically, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, and the like can be mentioned. Various forms of pharmaceutically acceptable salts are well known in the art and are described, for example, in the following references: (a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977); (b) Stahl et al., “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002); (c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007). A pharmaceutically acceptable salt can be obtained by reacting compound [I] with an inorganic acid, an organic acid, an inorganic base or an organic base according to a known method.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid or sulfuric acid.
  • organic acids acetic acid, adipic acid, alginic acid, 4-aminosalicylic acid, anhydromethylene citric acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, carbonic acid, citric acid, edetic acid Ethane-1,2-disulfonic acid, dodecyl sulfuric acid, ethane sulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glycolyl arsanilic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxy-1-ethane sulfonic acid, lactic acid , Lactobionic acid, malic acid, maleic acid, mandelic acid, methanes
  • salts with inorganic bases include salts with lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, barium, aluminum, zinc, bismuth or ammonium.
  • salts with organic bases include salts with arecoline, betaine, choline, clemizole, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, arginine or lysine.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid.
  • organic acids oxalic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oleic acid, pamoic acid, methanesulfone
  • salts with inorganic bases include salts with sodium, potassium, calcium, magnesium or zinc.
  • salts with organic bases include salts with tris (hydroxymethyl) methylamine, N-methylglucamine or lysine.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a solvate.
  • the “solvate” is a compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which the molecule of the solvent is coordinated, and also includes hydrates.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate, and includes a hydrate, an ethanolate, and a dimethyl sulfoxide solvate of Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the hemihydrate, monohydrate, dihydrate or monoethanolate of Compound [I], or 2 / of the monohydrate or dihydrochloride of hydrochloride of Compound [I] 3 ethanol hydrate etc. are mentioned. These solvates can be obtained according to known methods.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a tautomer. In that case, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as individual tautomers or a mixture of tautomers.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a carbon-carbon double bond.
  • compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as E form, Z form or a mixture of E form and Z form.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a stereoisomer to be recognized as a cis / trans isomer. In that case, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as cis form, trans form, or a mixture of cis form and trans form.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have one or more asymmetric carbons.
  • compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as an atropisomer. In that case, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as individual atropisomers or a mixture of atropisomers.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may simultaneously contain a plurality of structural features derived from the above-mentioned isomers.
  • compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may contain the above-mentioned isomers in any ratio.
  • a mixture of diastereomers can be separated into each diastereomer by a commonly used method such as chromatography or crystallization.
  • the respective diastereomers can also be made by using starting materials that are stereochemically single or by synthetic methods using stereoselective reactions.
  • the separation of mixtures of enantiomers into their respective single enantiomers can be performed by methods well known in the art. For example, fractional crystallization or chromatography from a diastereomeric mixture formed by reacting a mixture of enantiomers with a substantially pure enantiomer, a compound known as a chiral auxiliary. Standard procedures can be used to separate single isomer diastereomers of increased or substantially pure isomer ratio. The separated diastereomers can be converted to the desired enantiomers by removing the added chiral auxiliary by a cleavage reaction. Also, mixtures of enantiomers can be separated directly into their respective enantiomers by chromatographic methods well known in the art using chiral stationary phases.
  • either one of the enantiomers can be stereoselectively synthesized (by using a substantially pure optically active starting material, or by using a chiral auxiliary or asymmetric catalyst for a prochiral intermediate). It can also be obtained by performing
  • the absolute configuration can be determined by X-ray crystallography of crystalline products or intermediates. At that time, if necessary, crystalline products or intermediates derivatized with a reagent having an asymmetric center whose configuration is known may be used.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be labeled with an isotope element (eg, 2 H, 3 H, 14 C, and 35 S).
  • an isotope element eg, 2 H, 3 H, 14 C, and 35 S.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably substantially pure, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a purity of 80% or more.
  • the pharmaceutical composition comprises Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one or more pharmaceutically acceptable carrier etc. according to a method known in the technical field of pharmaceutical preparation. It may be manufactured by mixing an appropriate amount of the solvent.
  • the content of compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage and the like, and is, for example, 0.1 to 100% by weight of the whole composition.
  • dosage forms of compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof include tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions, oral preparations such as suspensions, or external preparations, suppositories And parenteral agents such as injections, eye drops, transnasal agents, pulmonary agents and the like.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” includes various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical ingredients, and specifically, excipients, disintegrants, binders, fluidizers, and lubricants in solid preparations. Solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, and soothing agents; bases in semisolid preparations, emulsifiers, wetting agents, stabilizers, stabilizers, Dispersants, plasticizers, pH adjusters, absorption enhancers, gelling agents, preservatives, fillers, solvents, solubilizers, and suspending agents are included. Furthermore, if necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, and sweeteners may be used.
  • excipient for example, lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low substituted hydroxypropyl And cellulose and gum arabic.
  • Disintegrators include, for example, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and crystalline cellulose.
  • Binders include, for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, povidone, microcrystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, and gum arabic.
  • the "fluidizer” includes, for example, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, and talc.
  • solvents include, for example, purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
  • the "solubilizing agents” include, for example, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
  • “Suspension agents” include, for example, benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropyl cellulose, propylene glycol, povidone, methyl cellulose, and glyceryl monostearate.
  • Tonicity agents include, for example, glucose, D-sorbitol, sodium chloride, and D-mannitol.
  • Buffering agents include, for example, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, and sodium citrate.
  • the soothing agent for example, benzyl alcohol is mentioned.
  • base examples include water, animal and vegetable oils (eg, olive oil, corn oil, peanut oil, sesame oil and castor oil), lower alcohols (eg, ethanol, propanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol) And phenols), higher fatty acids and their esters, waxes, higher alcohols, polyhydric alcohols, hydrocarbons (eg, white petrolatum, liquid paraffin and paraffin), hydrophilic petrolatum, purified lanolin, water-absorbent ointment, hydrolanolin, hydrophilic Ointments, starch, pullulan, gum arabic, tragacanth gum, gelatin, dextran, cellulose derivatives (eg, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose), synthetic polymers (eg, carboxy vinyl polymer, polyvinyl acetate, polyvinyl cellulose) Examples include sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, and polyvin
  • Preservatives include, for example, ethyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, and sorbic acid.
  • Antioxidants include, for example, sodium sulfite and ascorbic acid.
  • coloring agent examples include food dyes (such as food red No. 2 or No. 3 and food yellow No. 4 or No. 5), and ⁇ -carotene.
  • sweetening agent for example, saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate and aspartame can be mentioned.
  • the pharmaceutical composition is also for non-human mammals (eg, mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep and monkeys) and humans. It can be administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, intramuscularly and subcutaneously).
  • the dose varies depending on the administration subject, disease, condition, dosage form, administration route etc.
  • the dose per day as the active ingredient ie, Compound [I]
  • the dose per day as the active ingredient is It is usually in the range of about 0.01 mg to 1 g. These amounts can be administered in one to several doses.
  • the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a GLUT9 inhibitor since it has a GLUT9 inhibitory action.
  • GLUT9 inhibitory action means inhibiting the function as GLUT9 to eliminate or attenuate its activity, for example, based on the conditions of Test Example 1 described later, It means specifically inhibiting the function of GLUT9.
  • GLUT9 inhibitor is meant a substance that inhibits the function of GLUT9.
  • GLUT9 is preferably “human GLUT9”.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has GLUT9 inhibitory activity, and thus can be expected to be effective against diseases in which GLUT9 is involved.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is expected to be useful for the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of hyperuricemia and gout.
  • Gout includes, for example, gouty arthritis, gout kidney, and gout nodules.
  • compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for treating chronic kidney disease (CKD), hypertension, diabetes, heart disease, arteriosclerosis, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic fatty acid It is expected to be useful for the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of alcoholic steatohepatitis (NASH) and psoriasis.
  • CKD chronic kidney disease
  • NAFLD nonalcoholic fatty liver disease
  • NASH nonalcoholic fatty liver disease
  • psoriasis non-alcoholic fatty acid
  • Heart disease includes, for example, cardiovascular disease, heart failure, and atrial fibrillation.
  • treatment includes amelioration of symptoms, prevention of aggravation, maintenance of remission, prevention of relapse, and further prevention of recurrence.
  • preventing means suppressing the onset of symptoms.
  • the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with a single agent or a plurality of other agents (hereinafter also referred to as “combination drugs”) in a general method practiced in the pharmaceutical field Hereinafter, it can also be referred to as “in combination use”.
  • the administration time of the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the concomitant drug is not limited, and these may be administered as a combination drug to the administration subject, and both formulations may be administered simultaneously or at certain intervals. May be administered.
  • the pharmaceutical composition and the concomitant drug containing the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in the form of a kit.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, disease, condition, dosage form, administration route, administration time, combination and the like.
  • the administration mode of the concomitant drug is not particularly limited as long as Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the concomitant drug are combined.
  • a concomitant drug for example, (1) Therapeutic and / or preventive agent for hyperuricemia, and (2) Therapeutic and / or prophylactic agents for gout, And at least one of these agents and compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in combination.
  • the method for producing compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is described below. However, the method for producing compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited to these methods.
  • the salts of the respective compounds in the general production method can be appropriately selected from the above-mentioned "pharmaceutically acceptable salts" unless otherwise mentioned.
  • the compound obtained in each step can be isolated or purified by a known method such as distillation, recrystallization, column chromatography, etc. if necessary, but in some cases, the next step without isolation or purification. You may proceed to
  • Preparation method A1 Preparation method of compound [IA] or its salt
  • R 4a is (1) C 1-8 alkenyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from group A, (2) halo C 1-6 alkenyl, (4) C 3-6 cycloalkenyl which may be substituted by 1 to 3 groups independently selected from C 1-3 alkoxy, or (5) A 4- to 6-membered unsaturated heterocyclic group containing one or two hetero atoms as ring atoms in addition to carbon atoms, including one carbon-carbon double bond (wherein hetero atoms are oxygen, nitrogen) And a sulfur atom independently selected from the group consisting of and sulfur atoms, and in the case of the compound [A1-Q2] in the heterocyclic group, the ring atom to be bonded to boron is a carbon atom, and the compound In the case of A1-4]
  • R 4A is (1) C 1-8 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from group A, (2) halo C 1-6 alkyl, (4) C 3-6 cycloalkyl which may be substituted by 1 to 3 groups independently selected from C 1-3 alkoxy, or (5) 4- to 6-membered saturated heterocyclic group containing one or two hetero atoms as ring atoms in addition to carbon atoms (wherein the hetero atoms are independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms And in the heterocyclic group,
  • the ring atom bonded to is a carbon atom
  • Group A is as defined above
  • Q 11 and Q 21 are each independently halogen
  • Q 31 is a leaving group (eg, halogen and sulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, and toluenesulfonyloxy))
  • Q 12 , Q 13 , Q 22 , Q 23 , Q 32 and Q 33 are hydroxy or Q 12 and Q 13 , Q 22 and Q 23 , and Q 32 and Q 33 are each independently , Together with the boron atom to which they are attached, may form a borate ester
  • Q 41 is a carboxy-protecting group (eg, methyl, benzyl and tert-butyl), Other symbols are as defined above.]
  • Step A1-1) Compound [A1-2] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [A1-1] or a salt thereof and compound [A1-Q3] to a Suzuki coupling reaction.
  • compound [A1-2] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A1-1] or a salt thereof with compound [A1-Q3] in the presence of a base and a palladium catalyst under heating in a solvent.
  • a base and a palladium catalyst under heating in a solvent.
  • the solvent examples include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; alcohol solvents such as methanol and ethanol; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; N, N -Polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile; mixed solvents thereof; and mixed solvents of the above solvents and water.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene
  • N, N -Polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile
  • mixed solvents thereof and mixed solvents of the above solvents and water.
  • the preferred solvent is a mixed solvent of 1,4-dioxane and water, a mixed solvent of tetrahydrofuran and water, a mixed solvent of 1,2-dimethoxyethane and water, a mixed solvent of toluene and water, or an alcohol such as the above mixed solvent and ethanol. It is a mixed solvent with a system solvent.
  • a base potassium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and cesium fluoride are mentioned, for example.
  • Preferred bases are potassium phosphate, potassium carbonate or sodium carbonate.
  • a palladium catalyst for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, [1,1′-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] palladium (II) dichloride And palladium compounds (eg, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)), and phosphine ligands (eg, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6 ′ Palladium complexes formed in the reaction system from -dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl) can be mentioned.
  • palladium compounds eg, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone
  • Preferred palladium catalysts are tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or [1,1′-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] palladium (II) dichloride, but when Q 31 is chlorine, palladium acetate Preferred is a method using (II) and 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl.
  • the reaction temperature under heating is, for example, 40 ° C. to 140 ° C., preferably 70 ° C. to 110 ° C.
  • Compound [A1-1] or a salt thereof is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Compound [A1-Q3] is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Step A1-2 Compound [A1-3] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [A1-2] or a salt thereof to a halogenation reaction.
  • compound [A1-3] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A1-2] or a salt thereof with a halogenating agent in a solvent.
  • the solvent include polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and acetic acid; and halogen solvents such as dichloromethane and chloroform.
  • Preferred solvents are N, N-dimethylformamide or acetonitrile.
  • Halogenating agents include, for example, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, N-chlorosuccinimide, and bromine.
  • Preferred halogenating agents are N-bromosuccinimide or N-iodosuccinimide.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature (about 25 ° C.).
  • Step A1-3 Compound [A1-4] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A1-3] or a salt thereof with compound [A1-Q2] according to step A1-1.
  • Compound [A1-Q2] is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Step A1-4 Compound [A1-5] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [A1-4] or a salt thereof to a hydrogenation reaction.
  • compound [A1-5] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A1-4] or a salt thereof in a hydrogen gas atmosphere in a solvent in the presence of a palladium catalyst.
  • the solvent include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ester solvents such as ethyl acetate and isobutyl acetate, and mixtures thereof Solvent etc. are mentioned.
  • Preferred solvents are methanol, ethyl acetate, or a mixed solvent of methanol or ethyl acetate and tetrahydrofuran.
  • the palladium catalyst includes, for example, 5% or 10% palladium carbon (dry product, wet product).
  • the preferred palladium catalyst is 10% palladium on carbon (wet).
  • the reaction temperature is, for example, room temperature (about 25 ° C.) to 50 ° C., preferably room temperature (about 25 ° C.).
  • the pressure is, for example, 1 to 4 atm, preferably 1 atm.
  • Step A1-5 Compound [A1-6] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [A1-5] or a salt thereof to a Sandmeyer reaction.
  • compound [A1-6] or a salt thereof can be obtained by diazotizing compound [A1-5] or a salt thereof in a solvent and then reacting it with a halogenating agent.
  • Solvents include, for example, dibromomethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and water. The preferred solvent is dibromomethane.
  • diazotizing agent examples include isobutyl nitrite, t-butyl nitrite, nitrites such as isopentyl nitrite, and sodium nitrite.
  • Preferred diazotizing agents are isobutyl nitrite, t-butyl nitrite, isopentyl nitrite or sodium nitrite.
  • the halogenating agent includes, for example, bromotrimethylsilane and copper (II) bromide.
  • the preferred halogenating agent is bromotrimethylsilane.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature (about 25 ° C.).
  • Step A1-6 Compound [A1-7] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A1-6] or a salt thereof with compound [A1-Q1] according to step A1-1.
  • Compound [A1-Q1] is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Step A1-7 Compound [IA] or a salt thereof can be obtained by removing Q 41 of compound [A1-7] or a salt thereof by a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out at conditions suitable depending on the type of Q 41.
  • Q 41 is methyl
  • compound [IA] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [A1-7] or a salt thereof to hydrolysis in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include mixed solvents of alcohol solvents such as methanol and ethanol with water, and mixed solvents of alcohol solvents with water and tetrahydrofuran.
  • the preferred solvent is a mixed solvent of methanol and water.
  • the base for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide can be mentioned.
  • the preferred base is sodium hydroxide.
  • the reaction temperature is, for example, room temperature (about 25 ° C.) to 80 ° C., preferably room temperature (about 25 ° C.) to 50 ° C.
  • Production method A2 alternative process of process A1-3 and process A1-4
  • R 4AA is (1) C 1-8 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from group A, or (2) halo C 1-6 alkyl, Group A is as defined above, Q 24 is halogen, Other symbols are as defined above.
  • Step A2-1 Compound [A2-1] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [A1-3] or a salt thereof and compound [A2-Q2] to a Negishi coupling reaction.
  • compound [A2-1] or a salt thereof is obtained by reacting compound [A1-3] or a salt thereof with compound [A2-Q2] in the presence of a palladium catalyst and a ligand in a solvent be able to.
  • the solvent include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene.
  • Palladium catalysts include, for example, palladium (II) acetate, and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
  • the preferred palladium catalyst is palladium (II) acetate.
  • a ligand for example, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-diisopropyloxybiphenyl, and 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6 '-Bis (N, N-dimethylamino) biphenyl is mentioned.
  • the preferred ligand is 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-bis (N, N-dimethylamino) biphenyl.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature (about 25 ° C.).
  • Compound [A2-Q2] is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Production method A3 Alternative method of compound [IA] or a salt thereof
  • Q 31 is or lower group reactivity is equivalent to Q 11 (e.g., when Q 11 is chlorine, Q 31 is chlorine) with Are preferred and such preferred embodiments can be readily selected by one of ordinary skill in the art]
  • Step A3-1 Compound [A3-2] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A3-1] or a salt thereof with compound [A1-Q1] according to step A1-1.
  • Compound [A3-1] or a salt thereof is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Step A3-2 Compound [A3-3] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A3-2] or a salt thereof with compound [A1-Q3] according to step A1-1.
  • Step A3-3 Compound [A3-4] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A3-3] or a salt thereof according to step A1-5.
  • Step A3-4 Compound [A3-5] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A3-4] or a salt thereof with compound [A1-Q2] according to step A1-1.
  • Step A3-5 Compound [A1-7] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A3-5] or a salt thereof according to step A1-4.
  • Production method A4 alternative process of process A3-4 and process A3-5
  • Step A4-1 Compound [A4-1] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A3-4] or a salt thereof with compound [A2-Q2] according to step A2-1.
  • Preparation method A5 Preparation method of compound [IAA] or a salt thereof
  • Step A5-1 Compound [A5-2] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A5-1] or a salt thereof with compound [A1-Q3] according to step A1-1.
  • Compound [A5-1] or a salt thereof is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Step A5-2 Compound [A5-3] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A5-2] or a salt thereof according to step A1-5.
  • Step A5-3 Compound [A5-4] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A5-3] or a salt thereof with compound [A1-Q1] according to step A1-1.
  • Step A5-4 Compound [IAA] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A5-4] or a salt thereof according to step A1-7.
  • Production method A6 Production method of compound [IAAA] or a salt thereof
  • R 4 AAA is selected from group A, Other symbols are as defined above.
  • Step A6-1 Compound [A6-2] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A6-1] or a salt thereof with a metal alkoxide in a solvent.
  • solvents and metal alkoxides include combinations of methanol and sodium methoxide, combinations of ethanol and sodium ethoxide, combinations of benzyl alcohol and sodium benzyl oxide, combinations of tert-butanol and potassium tert-butoxide, and tetrahydrofuran or A combination of N, N-dimethylformamide and sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium benzyl oxide or potassium tert-butoxide may be mentioned.
  • the combination of solvent and metal alkoxide is preferably tetrahydrofuran and potassium tert-butoxide.
  • the reaction temperature is, for example, -5 ° C to 30 ° C, preferably 0 ° C to 15 ° C.
  • Compound [A6-1] or a salt thereof is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Step A6-2 Compound [A6-3] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A6-2] or a salt thereof with compound [A1-Q3] according to step A1-1.
  • Step A6-3 Compound [A6-4] or a salt thereof can be obtained by removing Q 34 of compound [A6-3] or a salt thereof by a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out at conditions suitable depending on the type of Q 34.
  • Q 34 is tert- butyl
  • compound [A6-4] or a salt thereof, in a solvent can be obtained by the compound [A6-3] or by reacting the salt with an acid.
  • the solvent include methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the preferred solvent is a mixed solvent of ethanol and tetrahydrofuran.
  • Acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and trifluoroacetic acid.
  • the preferred acid is hydrochloric acid.
  • the reaction temperature is, for example, 15 ° C. to 60 ° C., preferably 30 ° C. to 40 ° C.
  • Step A6-4 Compound [A6-5] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [A6-4] or a salt thereof to a halogenation reaction according to step A1-2.
  • Step A6-5a Compound [A6-6a] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [A6-5] or a salt thereof and compound [A1-R4a] to a Sonogashira coupling reaction.
  • compound [A6-6a] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A6-5] or a salt thereof with compound [A1-R4a] in the presence of a base, a palladium catalyst and a copper catalyst in a solvent Can.
  • the solvent includes, for example, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and tetrahydrofuran.
  • the preferred solvent is acetonitrile.
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine and diisopropylamine can be mentioned.
  • the preferred base is triethylamine.
  • the palladium catalyst includes, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride.
  • the preferred palladium catalyst is bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride.
  • Examples of copper catalysts include cuprous iodide and cuprous bromide.
  • the preferred copper catalyst is cuprous iodide.
  • the reaction temperature is, for example, 15 ° C. to 50 ° C., preferably 25 ° C. to 40 ° C.
  • Step A6-5b Compound [A6-6b] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [A6-5] or a salt thereof and compound [A1-R4b] to Heck reaction.
  • compound [A6-6b] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A6-5] or a salt thereof with compound [A1-R4b] in the presence of a base and a palladium catalyst in a solvent.
  • Step A6-6-6 Compound [A6-7] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [A6-6a] or a salt thereof or compound [A6-6b] or a salt thereof to a hydrogenation reaction according to step A1-4.
  • Step A6-7 Compound [A6-8] or a salt thereof can be obtained by subjecting hydroxy of compound [A6-7] or a salt thereof to a sulfonylation reaction.
  • Sulfonylation reaction may be carried out at conditions suitable depending on the type of Q 14.
  • Q 14 is trifluoromethanesulfonyloxy
  • compound [A6-8] or a salt thereof may be produced by reacting compound [A6-7] or a salt thereof with trifluoromethanesulfonic acid in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include toluene, dichloromethane, pyridine, and a mixed solvent of the above solvent and water.
  • the preferred solvent is a mixed solvent of toluene and water.
  • the base include inorganic bases such as dipotassium hydrogen phosphate, tripotassium phosphate and potassium carbonate, and organic bases such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, triethylamine and diisopropylethylamine. .
  • the preferred base is dipotassium hydrogen phosphate.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 30 ° C., preferably 5 ° C. to 10 ° C.
  • Step A6-8 Compound [A6-9] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [A6-8] or a salt thereof with compound [A1-Q1] according to step A1-6.
  • Step A6-9 Compound [IAAA] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [A6-9] or a salt thereof to hydrolysis according to step A1-7.
  • Preparation method B1 Preparation method of compound [IB] or its salt
  • Step B1-1 Compound [B1-2] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [B1-1] or a salt thereof with compound [A1-Q1] according to step A1-1.
  • Compound [B1-1] or a salt thereof is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Step B1-2 Compound [B1-3] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [B1-2] or a salt thereof according to step A1-5.
  • Step B1-3 Compound [B1-4] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [B1-3] or a salt thereof with compound [A1-Q3] according to step A1-1.
  • Step B1-4 Compound [B1-5] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [B1-4] or a salt thereof according to step A1-7 at room temperature (about 25 ° C.).
  • Step B1-5 Compound [B1-6] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [B1-5] or a salt thereof and compound [B1-R4] or a salt thereof to an amidation reaction.
  • compound [B1-6] or a salt thereof is prepared by reacting compound [B1-5] or a salt thereof with compound [B1-R4] or a salt thereof in a solvent in the presence of a condensing agent and any base.
  • the solvent examples include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; halogen solvents such as dichloromethane and chloroform; and polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile.
  • Be Preferred solvents are N, N-dimethylformamide or acetonitrile.
  • the condensing agent for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, and HATU [O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N , N ', N'-Tetramethyluronium hexafluorophosphate] [alias 2- (7-Aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophos Fart] is mentioned.
  • the preferred condensing agent is HATU.
  • Optional bases include, for example, triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • the preferred base is triethylamine.
  • the reaction temperature is, for example, room temperature (about 25 ° C.) to 60 ° C., preferably room temperature (about 25 ° C.).
  • Compound [B1-R4] or a salt thereof is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Step B1-6 Compound [IB] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [B1-6] or a salt thereof according to step A1-7.
  • Production method C1 Production method of compound [IC] or a salt thereof
  • L 4C is C 1-8 alkylene or C 3-6 cycloalkylene
  • R 4C is one hydroxy or one C 1-3 which may be C 1-3 alkyl substituted by alkoxy or halo C 1-3 alkyl
  • Q 25 is halogen
  • Other symbols are as defined above.
  • Step C1-1-1 Compound [C1-2] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [C1-1] or a salt thereof with compound [A1-Q1] according to step A1-1.
  • Compound [C1-1] or a salt thereof is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Step C1-2 Compound [C1-3] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [C1-2] or a salt thereof and compound [C1-Q2] to an alkylation reaction.
  • compound [C1-3] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [C1-2] or a salt thereof with compound [C1-Q2] in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and the like, and N, N-dimethylformamide.
  • the preferred solvent is tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
  • Bases include, for example, sodium hydride, potassium t-butoxide, and sodium t-butoxide.
  • the preferred base is sodium hydride.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 70 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature (about 25 ° C.).
  • Compound [C1-Q2] is a commercially available product or can be obtained by a known method.
  • Step C1-3 Compound [C1-4] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [C1-3] or a salt thereof with compound [A1-Q3] according to step A1-1.
  • Step C1-4 Compound [IC] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [C1-4] or a salt thereof according to step A1-7.
  • HATU O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate [alias 2- (7-aza-1H-benzotriazole-1-) Yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate]
  • Step 1-1 Methyl 4- (3-aminopyrazin-2-yl) benzoate
  • the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate and partitioned.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After sodium sulfate was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1-2 Methyl 4- (3-amino-6-bromopyrazin-2-yl) benzoate
  • Step 1-3 Methyl (E) -4- (3-amino-6- (3-methoxyprop-1-en-1-yl) pyrazin-2-yl) benzoate
  • Step 1-4 Methyl 4- (3-amino-6- (3-methoxypropyl) pyrazin-2-yl) benzoate
  • Step 1-5 Methyl 4- (3-bromo-6- (3-methoxypropyl) pyrazin-2-yl) benzoic acid
  • Step 1-6 Methyl 4- (3- (3,5-difluoro-4-methoxyphenyl) -6- (3-methoxypropyl) pyrazin-2-yl) benzoic acid
  • Step 1-7 4- (3- (3,5-Difluoro-4-methoxyphenyl) -6- (3-methoxypropyl) pyrazin-2-yl) benzoic acid
  • Process 1-8 Crystal of 4- (3- (3,5-difluoro-4-methoxyphenyl) -6- (3-methoxypropyl) pyrazin-2-yl) benzoic acid 4- (3- (3,5-Difluoro-4-methoxyphenyl) -6- (3-methoxypropyl) pyrazin-2-yl) benzoic acid (50 mg) in 2-propanol (0.075 mL) and n-heptane (0.025 mL) was added and dissolved by stirring at 100 ° C.
  • Step 2-1 Methyl 5-amino-6- (4-methoxyphenyl) nicotinate
  • the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, and the insolubles were removed by filtration.
  • the organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. After sodium sulfate was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and 4N-hydrogen chloride ethyl acetate solution (2 mL) was added. The precipitated solid was collected by filtration and dissolved in water (20 mL).
  • Step 2-2 Methyl 5-bromo-6- (4-methoxyphenyl) nicotinate
  • Step 2-3 Methyl 5- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -6- (4-methoxyphenyl) nicotinate
  • the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, and the insolubles were removed by filtration.
  • the organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. After sodium sulfate was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2-4 5- (4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl) -6- (4-methoxyphenyl) nicotinic acid
  • Step 2-5 tert-butyl 4- (5- (butylcarbamoyl) -2- (4-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) benzoate
  • Step 2-6 4- (5- (Butylcarbamoyl) -2- (4-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) benzoic acid hydrochloride
  • Step 3-1 3- (benzyloxy) -5-bromo-2-chloropyridine
  • Step 3-2 (E) -3- (benzyloxy) -2-chloro-5- (3-methoxyprop-1-en-1-yl) pyridine
  • Step 3-3 (E) -3- (benzyloxy) -2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxyprop-1-en-1-yl) pyridine
  • Step 3-4 2- (4-Methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-ol
  • Step 3-5 2- (4-Methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate
  • Step 3-6 Methyl 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) benzoate
  • Step 3-7 4- (2- (4-Methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) benzoic acid
  • Step 3-8 Crystal of 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) benzoic acid (Form II) Methyl t-butyl ether (3 mL) was added to 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) benzoic acid (300 mg) and dissolved by stirring at 70 ° C. did. After cooling to room temperature with stirring, the mixture was further stirred for 3 days.
  • Step 3-9 Crystallization of 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) benzoic acid
  • Step 3-10 Crystal of 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) benzoic acid (Form VIII) Methanol (3.6 mL) was added to 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) benzoic acid (600 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. A small amount of crystal X was added to this, and the mixture was further stirred for 3 days. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) benzoic acid crystals (Form VIII).
  • Step 3-11 Crystallization of 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) benzoic acid (Form XV)
  • crystal II (15 mg)
  • crystal VIII (15 mg) of 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) benzoic acid with 1-propanol (0.24 mL)
  • a suspension of a mixture of water (0.24 mL) was stirred at room temperature for 11 days.
  • the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give crystals of 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) benzoic acid (Form XV).
  • Step 4-1 Methyl 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) -2-methylbenzoate
  • Step 4-2 4- (2- (4-Methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) -2-methylbenzoic acid
  • Step 4-3 Crystallization of 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl) -2-methylbenzoic acid
  • 2-propanol (0.300 mL) was added and dissolved by stirring at 100 ° C. After stopping the stirring and leaving to cool to room temperature, the precipitated solid is collected by filtration and dried under reduced pressure to give 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methoxypropyl) pyridin-3-yl.
  • Crystals of (2-methylbenzoic acid) 36 mg, 72% yield
  • Step 5-1 (5-Chloro-6- (4-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) methanol
  • Step 5-2 3-Chloro-2- (4-methoxyphenyl) -5- (propoxymethyl) pyridine
  • Step 5-3 Methyl 4- (2- (4-methoxyphenyl) -5- (propoxymethyl) pyridin-3-yl) benzoate
  • Step 5-4 4- (2- (4-Methoxyphenyl) -5- (propoxymethyl) pyridin-3-yl) benzoic acid
  • 2,3-dichloropyrazine (150.0 g, 1007 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (450 mL), and under ice cooling, a solution of potassium tert-butoxide (129.9 g, 1158 mmol) in tetrahydrofuran (600 mL) is added dropwise from a dropping funnel. did.
  • the dropping funnel was washed with tetrahydrofuran (150 mL) and the washings were added dropwise to the reaction mixture.
  • the reaction mixture was stirred under ice-cooling for 1 hour, water (450 mL) was added, and the mixture was stirred and separated.
  • Step 6-2 Ethyl 4- (3- (tert-butoxy) pyrazin-2-yl) benzoate
  • the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to an inner volume of 400 mL to obtain a tetrahydrofuran solution of ethyl 4- (3- (tert-butoxy) pyrazin-2-yl) benzoate.
  • the obtained tetrahydrofuran solution of ethyl 4- (3- (tert-butoxy) pyrazin-2-yl) benzoate was used in the next step with a yield of 100%.
  • the tetrahydrofuran solution of ethyl 4- (3- (tert-butoxy) pyrazin-2-yl) benzoate synthesized by the same method is concentrated to dryness, and the solid is collected by filtration using an ethanol / water mixture (2/1). The NMR was measured.
  • Step 6-3 Ethyl 4- (3-hydroxypyrazin-2-yl) benzoate
  • Step 6-4 Ethyl 4- (3-hydroxy-6-iodopyrazin-2-yl) benzoate
  • Acetonitrile 500 mL is added to ethyl 4- (3-hydroxypyrazin-2-yl) benzoate (100 g, 409 mmol) under nitrogen atmosphere, and then 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (31.2) g, 205 mmol) were added.
  • To this mixture was added dropwise a solution of N-iodosuccinimide (101 g, 450 mmol) in acetonitrile (750 mL) at room temperature over about 1 hour from a dropping funnel.
  • the dropping funnel was washed with acetonitrile (50 mL), added dropwise to the reaction mixture, and stirred at room temperature for about 2 hours.
  • Step 6-5 Ethyl 4- (3-hydroxy-6- (3-methoxyprop-1-yn-1-yl) pyrazin-2-yl) benzoate
  • Acetonitrile (1200 mL) is added to ethyl 4- (3-hydroxy-6-iodopyrazin-2-yl) benzoate (200 g, 540 mmol) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (164 g, 1621 mmol) is added, followed by copper iodide (I) (4.12 g, 21.6 mmol), triphenylphosphine (2.83 g, 10.8 mmol) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (3.79 g, 5.40 mmol) are added and degassed under vacuum The replacement operation was repeated three times.
  • Step 6-6 Ethyl 4- (3-hydroxy-6- (3-methoxypropyl) pyrazin-2-yl) benzoate
  • Step 6-7 Ethyl 4- (6- (3-methoxypropyl) -3-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) pyrazin-2-yl) benzoate
  • Step 6-8 Ethyl 4- (3- (3,5-difluoro-4-methoxyphenyl) -6- (3-methoxypropyl) pyrazin-2-yl) benzoate
  • Tetrahydrofuran (34 mL) in a toluene solution (equivalent to 53.7 mmol) of ethyl 4- (6- (3-methoxypropyl) -3-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) pyrazin-2-yl) benzoate under nitrogen atmosphere Is added, (3,5-difluoro-4-methoxyphenyl) boric acid (12.1 g, 64.5 mmol) is added, and the used container is washed with tetrahydrofuran (17 mL) and then bis (triphenylphosphine) palladium is added.
  • Toluene was added to the residue to make the total volume 136 mL, activated carbon (3.4 g) and a metal scavenger (Fuji Silysia Chemical, SAVENGER SH SILICA, 1.0 g) were added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the activated carbon and metal scavengers were filtered off and washed with toluene (51 mL).
  • the combined filtrate was concentrated under reduced pressure, and 2-propanol (102 mL) was added to the residue, and the operation of concentration under reduced pressure was repeated twice.
  • Step 6-9 4- (3- (3,5-Difluoro-4-methoxyphenyl) -6- (3-methoxypropyl) pyrazin-2-yl) benzoic acid
  • Formulation Example 1 Preparation of a capsule 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) microcrystalline cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg Mix 1), 2), 3) and 4) and fill in gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Preparation of a tablet 1) 10 g of the compound of Example 1 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15g 4) Carmellose calcium 44g 5) Magnesium stearate 1g The whole amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, dried under vacuum and then sized. The sieved powder is mixed with 14 g of 4) and 1 g of 5) and compressed with a tablet press. In this way, 1000 tablets containing 10 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
  • Test Example 1 Evaluation of Human GLUT9 Inhibitory Activity
  • IC 50 value The GLUT9 inhibitory activity (IC 50 value) of the test substance was calculated based on the amount of cellular uptake of the label of uric acid ([ 14 C] uric acid) transported by GLUT9.
  • XL10-Gold Competent Cells (Agilent Technology) were transformed with the In-Fusion reaction solution, and the obtained transformant was shake-cultured overnight in LB medium supplemented with Blasticidin S HCl (Thermo Fisher Scientific). Human GLUT9 expression plasmid DNA was prepared from the recovered transformant using an EndoFree Plasmid Kit (Takara Bio).
  • the transfected cells are diluted to 4 ⁇ 10 5 cells / well in a 6-well plate and replated, and drug selection is carried out in the presence of 30 ⁇ g / mL of Blasticidin S HCl to reduce Blasticidin-resistant human GLUT9 stable expression cell line was established.
  • mock cells were similarly prepared by introducing pEBMulti-Bsd vector into HEK293T cells.
  • Uricase / Hyper expression Plasmid The Uricase / Hyper expression plasmid was constructed by ligating the translation regions of the Aspergillus Flavus-derived uricase gene and the pHyPer-Cyto vector (Evrogen) into the pEBMulti-Hyg vector (Wako Pure Chemical Industries) Made by introducing it. Although the method of preparation referred to gout and nucleic acid metabolism 2013, 37 (2), 93-101, in this test example, the linker sequence of glycine-glycine-glycine-serine was repeated seven times. .
  • Equal volume of medium with High K + buffer (129.8 mM KCl, 1.2 mM KH 2 PO 4 , 1.2 mM MgSO 4 ⁇ 7 H 2 O, 1.3 mM CaCl 2 ⁇ 2 H 2 O, 25 mM HEPES, pH 7.4 with 1 M Tris) Mix and prepare Assay Buffer.
  • the medium in each well was removed, and a test substance solution (final 1% DMSO) diluted with Assay Buffer (final 1% DMSO) was added at 50 ⁇ l / well, and allowed to stand at room temperature for 30 to 60 minutes.
  • 50 ⁇ l / well of Assay Buffer containing only DMSO was added, and left at room temperature for 30 to 60 minutes.
  • uric acid solution (containing [ 14 C] uric acid as a tracer) diluted with Assay Buffer was added at 15 ⁇ l / well to each well (final 300 ⁇ M uric acid), and the uptake reaction was carried out at room temperature for 6 minutes. After completion of the reaction, wash the cells three times with 150 ⁇ l / well of ice-cold Wash Buffer (Hank's Balanced Salt Solution containing 0.01% Bovine Serum Albumin), add 0.1 N NaOH aqueous solution at 25 ⁇ l / well to dissolve the cells. I did.
  • MicroScint-20 (Perkin-Elmer) was added at 150 ⁇ l / well, the plate was shaken, and CPM of [ 14 C] was measured with TopCount NXT (Perkin-Elmer). The value obtained by subtracting the average CPM of blank wells from the average CPM of wells treated with each treatment was used as data.
  • the inhibition rate of each concentration of the test substance was calculated from the following formula: [(AB) / A] ⁇ 100, A: data of the solvent control, B: data of the test substance treatment.
  • the IC 50 value (50% inhibitory concentration) of the test substance was calculated by applying the inhibition rate of each test substance concentration to a logistic curve.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has GLUT9 inhibitory activity, it may be useful for the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of hyperuricemia and gout.

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Abstract

本発明は、GLUT9阻害活性を有する化合物を提供する。　本発明は、式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。（式中の記号は明細書における定義と同義である）

Description

含窒素ヘテロアリール化合物およびその医薬用途
　本発明は、GLUT9阻害活性を有する含窒素ヘテロアリール化合物またはその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、およびその医薬用途に関する。
　尿酸（uric acid）は分子量168、解離定数（pKa値）5.75の難溶性物質であり、体液中においては、pHに依存して尿酸あるいはその共役塩基である尿酸塩（urate）として存在する。ヒトや他の霊長類の多くでは、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）を機能的に欠損しており、尿酸がプリン代謝の最終代謝産物となる。食事性の摂取または内因性産生による体内の尿酸は、約7割が腎臓から尿中に、残り3割が腸管を介して糞便中に排泄される。
　GLUT9は、SLC2A9（Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 9）遺伝子にコードされるグルコーストランスポーターファミリーの１つであり、ヒトにおいて腎臓、肝臓、胎盤等に発現する分子としてクローニングされた（非特許文献1）。その後、ゲノムワイド関連解析により本分子の変異が血中尿酸値と相関を示すこと、また、本分子が高親和性、高容量の尿酸トランスポーターとしての機能を有することが相次いで報告された（非特許文献2、3）。また、GLUT9にはN末端の細胞内部分のスプライスにより2つのアイソフォーム（GLUT9SとGLUT9L）が存在するが、両者は同等の尿酸輸送活性を有することが報告されている（非特許文献4、5）。更に、GLUT9の遺伝性変異家系の解析において、本分子の機能低下が極度の低尿酸血症を引き起こすことが明らかとなった（非特許文献6、7）。
　腎臓での尿酸輸送動態については古くから研究がなされている。すなわち、尿酸は糸球体を通過した後、トランスポーターを介した再吸収と分泌の両方向性の輸送が行われ、最終的に糸球体濾過量の約90%が再吸収される。前述の情報から、GLUT9はこの腎臓における尿酸再吸収を司り、血中尿酸値を制御する重要な分子であると考えられる。よって、GLUT9阻害剤は、血中尿酸値を低下させ、高尿酸血症およびそれに付随する病態に対して有効性が期待できる。
　日本においては、血中の尿酸溶解濃度に基づき、血清尿酸値が7.0 mg/dLを超える状態を高尿酸血症と定義している（非特許文献8）。高尿酸血症が持続すると、組織内に尿酸塩結晶が析出し、痛風関節炎や腎障害（痛風腎）を引き起こす。また、痛風関節炎の罹病期間が長い症例では尿酸塩を中心とした肉芽腫である痛風結節が生じる。
　更に、近年になり高尿酸血症は生活習慣病の1つとして認知されつつあり、様々な病態との関連が報告されている。高尿酸血症を是正することにより、それら病態の治療、予防につながる可能性がある。高尿酸血症と合併していることが知られ、高尿酸との関連が示唆されている病態を以下に列挙する。
　1) 慢性腎臓病（CKD）
　多くの疫学的研究で高尿酸血症が末期腎不全への進展あるいはCKD発症の危険因子であることが示されており（非特許文献9、10、11）、尿酸降下薬の使用により腎保護効果が認められたという介入試験の報告がある（非特許文献12）。また、GLUT9の遺伝子多型がCKD発症に関与することも報告されている（非特許文献13）。
　2) 高血圧
　臨床研究において、高尿酸血症は高血圧の発症と密接に関連することが明らかとなってきている（非特許文献14、15）。また、高尿酸血症を治療すると血圧が下がるという臨床成績も報告されている（非特許文献16）。
　3) 糖尿病
　複数の前向き臨床研究をまとめたメタ解析で、高尿酸血症は2型糖尿病の独立した危険因子であることが報告されている（非特許文献17）。また、マウスや培養細胞を用いた研究において、高濃度の尿酸がインスリンの分泌の抑制とインスリン抵抗性を惹起することが示されている（非特許文献18、19）。
　4) 心疾患（心血管疾患、心不全、心房細動）
　血中尿酸値が心血管イベントの独立した危険因子であることが報告されている（非特許文献20）。また、イベントのみならず、intravascular ultrasound (IVUS) を用いた冠動脈の性状と尿酸の関連の研究において、高尿酸血症はプラーク量や石灰化病変と関連していることが示されている（非特許文献21）。慢性心不全患者においても、高尿酸血症が多く見られる。本邦における疫学研究のJapanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology (J-CARE-CARD) 試験では、高尿酸血症の心不全患者は全死亡および心臓死が有意に増加していることが示された（非特許文献22）。近年、高尿酸血症と心房細動の合併も注目されている。心房細動の有病率は血清尿酸値に応じて上昇し、8 mg/dL以上の高尿酸血症では6.9 mg/dL以下と比較して有意に有病率が高いことが報告されている（非特許文献23）。
　5) 動脈硬化性疾患
　高中性脂肪血症患者における高尿酸血症の頻度は約30%程度と高く、高尿酸血症と脂質異常症が密接に関連しているとされる（非特許文献24、25）。
　6) 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）・非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）
　NAFLDは脂肪肝を伴う非飲酒者に好発する原因不明の慢性肝疾患であるが、更に炎症・線維化が進行する病態はNASHと呼ばれ、肝硬変や肝細胞癌を引き起こす可能性がある。NAFLDには高尿酸血症合併患者が多く、血清尿酸値はNAFLDの独立した危険因子とされる。血清尿酸値1 mg/dL上昇により、NAFLD発症リスクが21%上昇するとのメタ解析結果が報告されている（非特許文献26）。
　7) 乾癬
　乾癬患者の約半数で高尿酸血症が認められているなど、健常人と比較して尿酸値が高いことは古くから知られている（非特許文献27）。また、乾癬患者において心血管疾患リスクや腎障害が健常人と比較して有意に高いという報告があり、高尿酸血症がこれらのリスクを上昇させている可能性がある（非特許文献28、29）。
　以上より、GLUT9阻害剤は、高い血中尿酸値が関与する病態、具体的には、高尿酸血症、痛風（例えば、痛風関節炎、痛風腎、痛風結節）等の治療薬または予防薬になると考えられる。更に、高尿酸血症の合併が多く、高尿酸との関連が示唆されている病態、具体的には、慢性腎臓病（CKD）、高血圧、糖尿病、心疾患（例えば、心血管疾患、心不全、心房細動）、動脈硬化性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、乾癬等の治療薬または予防薬として有用となる可能性があると考えられる。
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　本発明は、GLUT9阻害活性を有する含窒素ヘテロアリール化合物またはその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、およびその医薬用途等を提供する。すなわち、本発明は、以下に例示する態様を含む。
[項1]
　式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　=X-は、=C(R5)-または=N-であり;
　-L-COOHは、
(1) -COOH、
(2) -C(R71)(R72)-COOH、
(3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH、または
(4) -O-C(R77)(R78)-COOHであり;
　nは、0、1、または2であり;
　mは、0、1、2、または3であり;
　R1は、各々独立して、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
　R2は、
(1) ハロゲン、
(2) ヒドロキシ、
(3) シアノ、
(4) シアノおよびC1-3アルコキシからなる群より独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-6アルキル、
(5) ハロC1-6アルキル、
(6) C1-6アルコキシ、
(7) ハロC1-6アルコキシ、
(8) -COOR21 (ここで、R21は水素またはC1-3アルキルである)、
(9) -CON(R22)(R23) (ここで、R22およびR23は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである)、
(10) C3-6シクロアルキル、または
(11) 1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であり、かつ
　R3は、
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) C1-3アルキル、
(5) ハロC1-3アルキル、
(6) C1-3アルコキシ、または
(7) -COOR31 (ここで、R31は水素またはC1-3アルキルである)であるか、あるいは、
　R2とR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)を形成し;
　R4は、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)、
(4) C1-3アルコキシより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、または
(5) 1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であって、かつ、該ヘテロ環基において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
と結合する環原子は炭素原子であり、
　群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) 1個のヒドロキシで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなり、かつ
　R5は、水素、ハロゲン、またはC1-3アルキルであるか、あるいは、
　R4とR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルカンを形成し;
　R6は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシであり;並びに
　R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、およびR78は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである]
[項2]
　=X-が=C(R5)-である、項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項3]
　=X-が=N-である、項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項4]
　-L-COOHが-COOHである、項1から3のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項5]
　nが0または1である、項1から4のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項6]
　nが0である、項1から4のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項7]
　nが1である、項1から4のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項8]
　mが0または1である、項1から7のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項9]
　mが0である、項1から7のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項10]
　mが1である、項1から7のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項11]
　R1がハロゲンである、項1から10のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項12]
　R1がC1-3アルキルである、項1から10のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項13]
　R3が、
(1) 水素、または
(2) ハロゲン
である、項1から12のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項14]
　R3が水素である、項1から12のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項15]
　R3がハロゲンである、項1から12のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項16]
　R4が、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
であり、かつ
　群Aが、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) 1個のヒドロキシで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなる、項1から15のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項17]
　R4が、以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキルであり、かつ
　群Aが、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなる、項1から15のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項18]
　R4が、-CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)である、項1から15のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項19]
　以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項20]
　以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項21]
　以下の式：
の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項22]
　以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項23]
　以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項24]
　以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項25]
　以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項26]
　以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項27]
　以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項28]
　以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項29]
　以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項30]
　項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
[項31]
　項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、GLUT9阻害剤。
[項32]
　項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療剤または予防剤。
[項33]
　治療上有効量の項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、GLUT9の阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるGLUT9を阻害する方法。
[項34]
　治療上有効量の項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患を治療または予防する方法。
[項35]
　GLUT9阻害剤を製造するための、項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
[項36]
　高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療剤または予防剤を製造するための、項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
[項37]
　GLUT9の阻害に使用するための、項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項38]
　高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防に使用するための、項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[項39]
　項30に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、商業パッケージ。
[項40]
　項30に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット。
　本明細書における用語の定義は以下の通りである。
　部分構造における以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
の波線は、結合相手の省略を示す。
　「ハロゲン」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
　「C1-3アルキル」とは、炭素数1から3の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1-3アルキル」には、メチル、エチル、n-プロピル、およびイソプロピルが含まれる。
　「C1-6アルキル」とは、炭素数1から6の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1-6アルキル」には、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、およびn-ヘキシルが含まれる。
　「C1-8アルキル」とは、炭素数1から8の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1-8アルキル」には、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、およびn-オクチルが含まれる。
　「ハロC1-3アルキル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される1から5個のハロゲンで置換された上記「C1-3アルキル」を意味する。「ハロC1-3アルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、および3,3,3-トリフルオロプロピルが含まれる。
　「ハロC1-6アルキル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される1から5個のハロゲンで置換された上記「C1-6アルキル」を意味する。「ハロC1-6アルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、および6,6,6-トリフルオロヘキシルが含まれる。
　「C1-3アルコキシ」とは、上記「C1-3アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。「C1-3アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、およびイソプロポキシが含まれる。
　「C1-6アルコキシ」とは、上記「C1-6アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。「C1-6アルコキシ」には、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、およびn-ヘキシルオキシが含まれる。
　「ハロC1-3アルコキシ」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される1から5個のハロゲンで置換された上記「C1-3アルコキシ」を意味する。「ハロC1-3アルコキシ」には、例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2-ブロモエトキシ、1,1-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、1,1-ジフルオロプロポキシ、および3,3,3-トリフルオロプロポキシが含まれる。
　「ハロC1-6アルコキシ」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される1から5個のハロゲンで置換された上記「C1-6アルコキシ」を意味する。「ハロC1-6アルコキシ」には、例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2-ブロモエトキシ、1,1-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、1,1-ジフルオロプロポキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、5,5,5-トリフルオロペンチルオキシ、および6,6,6-トリフルオロヘキシルオキシが含まれる。
　「C3-6シクロアルキル」とは、炭素数3から6の単環式飽和炭化水素基を意味する。「C3-6シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
　「C3-6シクロアルカン」とは、炭素数3から6の単環式飽和炭化水素を意味する。「C3-6シクロアルカン」には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンが含まれる。例えば、R4とR5により、それらが結合している炭素原子と一緒になって、形成される「C3-6シクロアルカン」には、以下の環：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
が含まれる。
　「1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)」には、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジルが含まれる。
　例えば、R4の(5)において、「1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であって、かつ、該ヘテロ環基において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
と結合する環原子は炭素原子である」には、例えば、以下の基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
が含まれる。
　「1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)」には、例えば、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、ピロリジン、およびピペリジンが含まれる。
　例えば、R2とR3により、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成される「1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)」には、例えば、以下の環：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
が含まれる。
　「置換」について、例えば、R2の(4)において、「シアノおよびC1-3アルコキシからなる群より独立して選択される1から3個の基で置換されてもよい」C1-6アルキルとは、C1-6アルキルが無置換であるか、またはC1-6アルキルが、その置換可能な任意位置において、シアノおよびC1-3アルコキシからなる群より独立して選択される1から3個の基で置換される、ことを意味する。
　「式[I]の化合物」は、以下「化合物[I]」とも称する。
　化合物[I]の各置換基の具体的態様を以下に例示するが、化合物[I]の各置換基はその具体的態様に限定されるものではなく、また、化合物[I]は各置換基における具体的態様から適宜選択される二以上の具体的態様の組合せも含む。
　-L-COOHは、好ましくは、
(1) -COOH、
(2) -C(R71)(R72)-COOH、または
(3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH
である。
　-L-COOHは、より好ましくは、-COOHである。
　nは、好ましくは、0または1である。
　mは、好ましくは、0、1、または2である。
　mは、より好ましくは、0または1である。
　R2は、好ましくは、
(1) ハロゲン、
(2) ヒドロキシ、
(3) シアノ、
(4) シアノおよびC1-3アルコキシからなる群より独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-6アルキル、
(5) ハロC1-6アルキル、
(6) C1-6アルコキシ、
(7) ハロC1-6アルコキシ、
(8) -COOR21 (ここで、R21は水素またはC1-3アルキルである)、または
(9) -CON(R22)(R23) (ここで、R22およびR23は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである)
である。
　R2は、より好ましくは、
(2) ヒドロキシ、
(6) C1-6アルコキシ、または
(7) ハロC1-6アルコキシ、
である。
　R3は、好ましくは、
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) C1-3アルキル、
(5) ハロC1-3アルキル、
(6) C1-3アルコキシ、または
(7) -COOR31 (ここで、R31は水素またはC1-3アルキルである)
である。
　R3は、より好ましくは、
(1) 水素、または
(2) ハロゲン
である。
　R4は、好ましくは、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
である。
　群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなる。
　群Aは、好ましくは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、および
(c) ハロC1-3アルコキシ
からなる。
　R5は、好ましくは、水素である。
　好ましい態様では、化合物[I]において、
　=X-は、=C(R5)-または=N-であり;
　-L-COOHは、
(1) -COOH、
(2) -C(R71)(R72)-COOH、または
(3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH
であり;
　nは、0または1であり;
　mは、0、1、または2であり;
　R1は、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
　R2は、
(1) ハロゲン、
(2) ヒドロキシ、
(3) シアノ、
(4) シアノおよびC1-3アルコキシからなる群より独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-6アルキル、
(5) ハロC1-6アルキル、
(6) C1-6アルコキシ、
(7) ハロC1-6アルコキシ、
(8) -COOR21 (ここで、R21は水素またはC1-3アルキルである)、または
(9) -CON(R22)(R23) (ここで、R22およびR23は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである)
であり；
　R3は、
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) C1-3アルキル、
(5) ハロC1-3アルキル、
(6) C1-3アルコキシ、または
(7) -COOR31 (ここで、R31は水素またはC1-3アルキルである)
であり;
　R4は、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
であり、かつ
　群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなり；
　R5は、水素であり;
　R6は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシであり;かつ
　R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、およびR78は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである。
　より好ましい態様では、化合物[I]において、
　=X-は、=C(R5)-または=N-であり;
　-L-COOHは、-COOHであり;
　nは、0または1であり;
　mは、0または1であり;
　R1は、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
　R2は、
(2) ヒドロキシ、
(6) C1-6アルコキシ、または
(7) ハロC1-6アルコキシ
であり；
　R3は、
(1) 水素、または
(2) ハロゲン
であり;
　R4は、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
であり、かつ
　群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなり；
　R5は、水素であり;かつ
　R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシである。
　別の好ましい態様では、式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
[式中、
　nは、0または1であり;
　mは、0または1であり;
　R1は、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
　R2は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、またはハロC1-6アルコキシであり；
　R3は、水素またはハロゲンであり;
　R4は、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
であり、かつ
　群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなり；かつ
　R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシである]
　別の好ましい態様では、式[III]の化合物またはその製薬上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
[式中、
　nは、0または1であり;
　mは、0または1であり;
　R1は、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
　R2は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、またはハロC1-6アルコキシであり；
　R3は、水素またはハロゲンであり;
　R4は、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
であり、かつ
　群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなり；かつ
　R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシである]
　「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で知られている過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩等が挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当技術分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977); 
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002); 
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
　公知の方法に従って、化合物[I]と、無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
　無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸または硫酸との塩が例示される。
　有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、4-アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファ-10-スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グリコリルアルサニル酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス(サリチル酸)、ガラクタル酸、ナフタレン-2-スルホン酸、2-ナフトエ酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸との塩が例示される。
　無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマスまたはアンモニウムとの塩が例示される。
　有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、アルギニンまたはリジンとの塩が例示される。
　「製薬上許容される塩」の好ましい態様は以下の通りである。
　無機酸との塩としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸または臭化水素酸との塩が例示される。
　有機酸との塩としては、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸または2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸との塩が例示される。
　無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたは亜鉛との塩が例示される。
　有機塩基との塩としては、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N-メチルグルカミンまたはリジンとの塩が例示される。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物として存在する場合がある。
　「溶媒和物」とは、化合物[I]またはその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、化合物[I]またはその製薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、およびジメチルスルホキシド和物が挙げられる。
　具体的には、化合物[I]の半水和物、1水和物、2水和物または1エタノール和物、あるいは化合物[I]の塩酸塩の1水和物または2塩酸塩の2/3エタノール和物等が挙げられる。これらの溶媒和物は、公知の方法に従って得ることができる。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、個々の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、炭素-炭素二重結合を有する場合がある。その場合、化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、E体、Z体、またはE体とZ体の混合物として存在し得る。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体を有する場合がある。その場合、化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、シス体、トランス体、またはシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、1またはそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、個々のアトロプ異性体またはアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、上記の異性体由来の構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
　本明細書に立体化学を特定せずに表記した式、化学構造もしくは化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。
　ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化等の慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、または立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
　エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当技術分野でよく知られた方法で行うことができる。
　例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤(chiral auxiliary)として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めたもしくは実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。付加されたキラル補助剤を開裂反応で除去することにより、分離されたジアステレオマーを目的のエナンチオマーに変換することができる。
　また、当技術分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接、各エナンチオマーに分離することもできる。あるいは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、または、プロキラル(prochiral)な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成(不斉誘導)を行うことによって得ることもできる。
　絶対立体配置は結晶性の生成物または中間体のX線結晶構造解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物または中間体を用いてもよい。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、同位体元素(例、2H、3H、14C、および35S)で標識されていてもよい。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、実質的に純粋な、化合物[I]またはその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、80%以上の純度を有する、化合物[I]またはその製薬上許容される塩である。
　本明細書において、医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、化合物[I]またはその製薬上許容される塩を、少なくとも1種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の化合物[I]またはその製薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の0.1から100重量%である。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩の剤形には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、あるいは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
　「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が挙げられ、具体的には、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、および滑沢剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、および無痛化剤；および半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、pH調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶剤、溶解補助剤、および懸濁化剤が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。
　「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、D-ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびアラビアゴムが挙げられる。
　「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および結晶セルロースが挙げられる。
　「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、およびアラビアゴムが挙げられる。
　「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、およびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
　「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
　「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、およびオリーブ油が挙げられる。
　「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムが挙げられる。
　「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、およびモノステアリン酸グリセリンが挙げられる。
　「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、およびD-マンニトールが挙げられる。
　「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムが挙げられる。
　「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
　「基剤」としては、例えば、水、動植物油(例、オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、およびヒマシ油)、低級アルコール類(例、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、およびフェノール)、高級脂肪酸およびそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類(例、白色ワセリン、流動パラフィン、およびパラフィン)、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体(例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース)、合成高分子(例、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン)、プロピレングリコール、マクロゴール(例、マクロゴール200～600)、およびそれらの2種以上の組合せが挙げられる。
　「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
　「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、およびアスコルビン酸が挙げられる。
　「着色剤」としては、例えば、食用色素(食用赤色2号または3号、および食用黄色4号または5号等)、およびβ-カロテンが挙げられる。
　「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、およびアスパルテームが挙げられる。
　本明細書において、医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびサル)およびヒトに対しても、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与、筋肉内、および皮下)に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人患者に経口投与する場合の投与量は、有効成分(即ち化合物[I])として、1日あたり、通常約0.01mgから1gの範囲である。これらの量を1回から数回に分けて投与することができる。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、GLUT9阻害作用を有するので、GLUT9阻害剤として有用である。
　「GLUT9阻害作用を有する」または「GLUT9を阻害する」とは、GLUT9としての機能を阻害してその活性を消失または減弱することを意味し、例えば、後述する試験例1の条件に基づいて、GLUT9の機能を特異的に阻害することを意味する。
　「GLUT9阻害剤」とは、GLUT9の機能を阻害する物質を意味する。
　「GLUT9」とは、好ましくは「ヒトGLUT9」である。
　ある態様において、化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、GLUT9阻害作用を有するので、GLUT9が関与する疾患に対して有効性が期待できる。
　すなわち、化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防に有用であることが期待される。
　「痛風」には、例えば、痛風関節炎、痛風腎、および痛風結節が含まれる。
　別の態様において、化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、慢性腎臓病（CKD）、高血圧、糖尿病、心疾患、動脈硬化性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、および乾癬からなる群より選択される疾患の治療または予防に有用であることが期待される。
　「心疾患」には、例えば、心血管疾患、心不全、および心房細動が含まれる。
　本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
　本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩を、医薬分野で行われている一般的な方法で、単剤または複数の他の薬剤（以下、「併用薬剤」ともいう）と組み合わせて使用（以下、「併用」ともいう）することができる。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時にまたは一定の間隔をおいて投与してもよい。また、化合物[I]またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物および併用薬剤をキットの形態で用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、化合物[I]またはその製薬上許容される塩と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
　併用薬剤としては、例えば、
(1) 高尿酸血症の治療剤および／または予防剤、並びに
(2) 痛風の治療剤および／または予防剤、
が挙げられ、これらのうち少なくとも一つの薬剤と化合物[I]またはその製薬上許容される塩とを組み合わせて用いることができる。
　本明細書において開示される一つの態様と別の箇所で開示される態様とが矛盾のない限り、これらの任意の二以上の組合せも、本発明に包含されることを意図する。
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩の製造方法を以下に説明する。しかしながら、化合物[I]またはその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造方法に限定されるものではない。また、一般製法における各化合物の塩は、特に言及しない限り、上記「製薬上許容される塩」から適宜選択することができる。
　各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離または精製することができるが、場合によっては、単離または精製せず次の工程に進んでもよい。
[一般製法]
製法A1：化合物[IA]またはその塩の製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
[式中、
　R4aは、
(1) 群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルケニル、
(2) ハロC1-6アルケニル、
(4) C1-3アルコキシより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC3-6シクロアルケニル、または
(5) 1つの炭素-炭素二重結合を含む、1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員不飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であって、かつ、該ヘテロ環基において、化合物[A1-Q2]の場合はホウ素と結合する環原子は炭素原子であり、化合物[A1-4]の場合は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
と結合する環原子は炭素原子であり、
　R4Aは、
(1) 群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、
(4) C1-3アルコキシより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、または
(5) 1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であって、かつ、該ヘテロ環基において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
と結合する環原子は炭素原子であり、
　群Aは前記における定義と同義であり、
　Q11およびQ21は、各々独立して、ハロゲンであり、
　Q31は、脱離基（例えば、ハロゲンおよびスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、およびトルエンスルホニルオキシ)）であり、
　Q12、Q13、Q22、Q23、Q32、およびQ33はヒドロキシであるか、あるいは、Q12とQ13、Q22とQ23、およびQ32とQ33は、各々独立して、それらが結合するホウ素原子と一緒になってホウ酸エステルを形成してもよく、
　Q41は、カルボキシ基の保護基（例えば、メチル、ベンジル、およびtert-ブチル）であり、
その他の記号は、前記における定義と同義である]
(工程A1-1)
　化合物[A1-2]またはその塩は、化合物[A1-1]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、鈴木カップリング反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A1-2]またはその塩は、溶媒中、加熱下で塩基およびパラジウム触媒の存在下、化合物[A1-1]またはその塩と化合物[A1-Q3]を反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；これらの混合溶媒、および上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、1,4-ジオキサンと水の混合溶媒、テトラヒドロフランと水の混合溶媒、1,2-ジメトキシエタンと水の混合溶媒、トルエンと水の混合溶媒、または上記混合溶媒とエタノール等のアルコール系溶媒との混合溶媒である。
　塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、およびフッ化セシウムが挙げられる。好ましい塩基は、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。
　パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド等のパラジウム錯体；および、パラジウム化合物(例、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))と、ホスフィン配位子(例、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)とから反応系中で生じるパラジウム錯体が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドであるが、Q31が塩素のときは、酢酸パラジウム(II)と2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルを用いる方法が好ましい。
　加熱下の反応温度は、例えば40℃から140℃であり、好ましくは70℃から110℃である。
　化合物[A1-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
　化合物[A1-Q3]は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
(工程A1-2)
　化合物[A1-3]またはその塩は、化合物[A1-2]またはその塩をハロゲン化反応することにより得ることができる。例えば、化合物[A1-3]またはその塩は、化合物[A1-2]またはその塩を溶媒中、ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸等の極性溶媒；ジクロロメタン、およびクロロホルムなどのハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。
　ハロゲン化剤としては、例えば、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、および臭素が挙げられる。好ましいハロゲン化剤は、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドである。
　反応温度は、例えば、0℃から120℃であり、好ましくは0℃から室温（約25℃）である。
(工程A1-3)
　化合物[A1-4]またはその塩は、化合物[A1-3]またはその塩と化合物[A1-Q2]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
　化合物[A1-Q2]は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
(工程A1-4)
　化合物[A1-5]またはその塩は、化合物[A1-4]またはその塩を、水素添加反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A1-5]またはその塩は、化合物[A1-4]またはその塩を水素ガス雰囲気下、溶媒中、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノール、酢酸エチル、またはメタノールまたは酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
　パラジウム触媒としては、例えば、5%または10% パラジウム炭素（ドライ品、ウェット品）が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、10% パラジウム炭素（ウェット品）である。
　反応温度は、例えば、室温（約25℃）から50℃であり、好ましくは室温（約25℃）である。
　気圧は、例えば、1気圧から4気圧であり、好ましくは1気圧である。
(工程A1-5)
　化合物[A1-6]またはその塩は、化合物[A1-5]またはその塩を、ザンドマイヤー(Sandmeyer)反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A1-6]またはその塩は、化合物[A1-5]またはその塩を溶媒中、ジアゾ化後、ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、ジブロモメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、および水が挙げられる。好ましい溶媒は、ジブロモメタンである。
　ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸イソブチル、亜硝酸t-ブチル、亜硝酸イソペンチル等の亜硝酸エステル、および亜硝酸ナトリウムが挙げられる。好ましいジアゾ化剤は、亜硝酸イソブチル、亜硝酸t-ブチル、亜硝酸イソペンチルまたは亜硝酸ナトリウムである。
　ハロゲン化剤としては、例えば、ブロモトリメチルシラン、および臭化銅(II)が挙げられる。好ましいハロゲン化剤は、ブロモトリメチルシランである。
　反応温度は、例えば、0℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温（約25℃）である。
(工程A1-6)
　化合物[A1-7]またはその塩は、化合物[A1-6]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
　化合物[A1-Q1]は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
(工程A1-7)
　化合物[IA]またはその塩は、化合物[A1-7]またはその塩のQ41を脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、Q41の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
　例えば、Q41がメチルの場合、化合物[IA]またはその塩は、化合物[A1-7]またはその塩を、溶媒中、塩基の存在下、加水分解反応に付することにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒、およびアルコール系溶媒と水とテトラヒドロフランとの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノールと水との混合溶媒である。
　塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
　反応温度は、例えば、室温（約25℃）から80℃であり、好ましくは室温（約25℃）から50℃である。
製法A2：工程A1-3と工程A1-4の代替工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
[式中、
　R4AAは、
(1) 群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、または
(2) ハロC1-6アルキルであり、
　群Aは前記における定義と同義であり、
　Q24は、ハロゲンであり、
その他の記号は、前記における定義と同義である]
(工程A2-1)
　化合物[A2-1]またはその塩は、化合物[A1-3]またはその塩と化合物[A2-Q2]を、根岸カップリング反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A2-1]またはその塩は、化合物[A1-3]またはその塩と化合物[A2-Q2]を、溶媒中、パラジウム触媒、および配位子の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；およびベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランまたはトルエンである。
　パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)である。
　配位子としては、例えば、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロピルオキシビフェニル、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルが挙げられる。好ましい配位子は、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルである。
　反応温度は、例えば、0℃から50℃であり、好ましくは0℃から室温（約25℃）である。
　化合物[A2-Q2]は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
製法A3：化合物[IA]またはその塩の別法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
[式中、各記号は、前記における定義と同義であるが、但し、Q31は反応性がQ11と同等であるか低い基（例えば、Q11が塩素の場合、Q31は塩素）であることが好ましく、このような好ましい態様は当業者にとって容易に選択することができる]
(工程A3-1)
　化合物[A3-2]またはその塩は、化合物[A3-1]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
　化合物[A3-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
(工程A3-2)
　化合物[A3-3]またはその塩は、化合物[A3-2]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
(工程A3-3)
　化合物[A3-4]またはその塩は、化合物[A3-3]またはその塩を、工程A1-5に従って反応させることにより得ることができる。
(工程A3-4)
　化合物[A3-5]またはその塩は、化合物[A3-4]またはその塩と化合物[A1-Q2]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
(工程A3-5)
　化合物[A1-7]またはその塩は、化合物[A3-5]またはその塩を、工程A1-4に従って反応させることにより得ることができる。
製法A4：工程A3-4と工程A3-5の代替工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
[式中、各記号は、前記における定義と同義である]
(工程A4-1)
　化合物[A4-1]またはその塩は、化合物[A3-4]またはその塩と化合物[A2-Q2]を、工程A2-1に従って反応させることにより得ることができる。
製法A5： 化合物[IAA]またはその塩の製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
[式中、
　R4XとR5Aはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルカンを形成し、
その他の記号は、前記における定義と同義である。]
(工程A5-1)
　化合物[A5-2]またはその塩は、化合物[A5-1]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
　化合物[A5-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
(工程A5-2)
　化合物[A5-3]またはその塩は、化合物[A5-2]またはその塩を、工程A1-5に従って反応させることにより得ることができる。
(工程A5-3)
　化合物[A5-4]またはその塩は、化合物[A5-3]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
(工程A5-4)
　化合物[IAA]またはその塩は、化合物[A5-4]またはその塩を、工程A1-7に従って反応させることにより得ることができる。
製法A6： 化合物[IAAA]またはその塩の製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
[式中、
　pは、1、2、3、4、5、または6であり、
　Q34は、メチル、エチル、ベンジル、またはtert-ブチルであり、
　Q14は、スルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、およびトルエンスルホニルオキシ)）であり、
　R4AAAは、群Aより選択され、
その他の記号は、前記における定義と同義である。]
(工程A6-1)
　化合物[A6-2]またはその塩は、溶媒中、化合物[A6-1]またはその塩と金属アルコキシドと反応させることにより得ることができる。
　溶媒と金属アルコキシドの組み合わせとしては、例えば、メタノールとナトリウムメトキシドの組み合わせ、エタノールとナトリウムエトキシドの組み合わせ、ベンジルアルコールとナトリウム ベンジルオキシドの組み合わせ、tert-ブタノールとカリウム tert-ブトキシドの組み合わせ、およびテトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドと、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムベンジルオキシドまたはカリウムtert-ブトキシドの組み合わせが挙げられる。溶媒と金属アルコキシドの組み合わせは好ましくは、テトラヒドロフランとカリウム tert-ブトキシドである。
　反応温度は、例えば、－５℃から３０℃であり、好ましくは０℃から１５℃である。
　化合物[A6-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
(工程A6-2)
　化合物[A6-3]またはその塩は、化合物[A6-2]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
(工程A6-3)
　化合物[A6-4]またはその塩は、化合物[A6-3]またはその塩のQ34を脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、Q34の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
　例えば、Q34がtert-ブチルの場合、化合物[A6-4]またはその塩は、溶媒中、化合物[A6-3]またはその塩と酸を反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
　酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
　反応温度は、例えば、１５℃から６０℃であり、好ましくは３０℃から４０℃である。
(工程A6-4)
　化合物[A6-5]またはその塩は、化合物[A6-4]またはその塩を、工程A1-2に従ってハロゲン化反応に付することにより得ることができる。
(工程A6-5a)
　化合物[A6-6a]またはその塩は、化合物[A6-5]またはその塩と化合物[A1-R4a]を、薗頭カップリング反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A6-6a]またはその塩は、溶媒中、塩基、パラジウム触媒および銅触媒の存在下、化合物[A6-5]またはその塩と化合物[A1-R4a]を反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられる。好ましい溶媒は、アセトニトリルである。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびジイソプロピルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドである。
　銅触媒としては、例えば、ヨウ化第一銅、および臭化第一銅が挙げられる。好ましい銅触媒は、ヨウ化第一銅である。
　反応温度は、例えば、１５℃から５０℃であり、好ましくは２５℃から４０℃である。
(工程A6-5b)
　化合物[A6-6b]またはその塩は、化合物[A6-5]またはその塩と化合物[A1-R4b]を、ヘック反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A6-6b]またはその塩は、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下、化合物[A6-5]またはその塩と化合物[A1-R4b]を反応させることにより得ることができる。
(工程A6-6)
　化合物[A6-7]またはその塩は、化合物[A6-6a]またはその塩または化合物[A6-6b]またはその塩を、工程A1-4に従って水素添加反応に付すことにより得ることができる。
(工程A6-7)
　化合物[A6-8]またはその塩は、化合物[A6-7]またはその塩のヒドロキシをスルホニル化反応に付することより得ることができる。スルホニル化反応は、Q14の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
　例えば、Q14がトリフルオロメタンスルホニルオキシの場合、化合物[A6-8]またはその塩は、溶媒中、塩基の存在下、化合物[A6-7]またはその塩と無水トリフルオロメタンスルホン酸を反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、トルエン、ジクロロメタン、ピリジン、および上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
　塩基としては、例えば、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、およびピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、2,6-ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基は、リン酸水素二カリウムである。
　溶媒がピリジンの場合には、塩基は不要である。
　反応温度は、例えば、０℃から３０℃であり、好ましくは５℃から１０℃である。
(工程A6-8)
　化合物[A6-9]またはその塩は、化合物[A6-8]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-6に従って反応させることにより得ることができる。
(工程A6-9)
　化合物[IAAA]またはその塩は、化合物[A6-9]またはその塩を、工程A1-7に従って加水分解反応に付することにより得ることができる。
製法B1：化合物[IB]またはその塩の製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
[式中、各記号は、前記における定義と同義である]
(工程B1-1)
　化合物[B1-2]またはその塩は、化合物[B1-1]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
　化合物[B1-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
(工程B1-2)
　化合物[B1-3]またはその塩は、化合物[B1-2]またはその塩を、工程A1-5に従って反応させることにより得ることができる。
(工程B1-3)
　化合物[B1-4]またはその塩は、化合物[B1-3]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
(工程B1-4)
　化合物[B1-5]またはその塩は、化合物[B1-4]またはその塩を、工程A1-7に従って、室温（約25℃）で反応させることにより得ることができる。
(工程B1-5)
　化合物[B1-6]またはその塩は、化合物[B1-5]またはその塩と化合物[B1-R4]またはその塩を、アミド化反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[B1-6]またはその塩は、化合物[B1-5]またはその塩と化合物[B1-R4]またはその塩を、溶媒中、縮合剤および任意の塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；およびN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。
　縮合剤としては、例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、およびHATU［O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］［別名2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート］が挙げられる。好ましい縮合剤は、HATUである。
　任意の塩基としては、例えば、トリエチルアミン、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、例えば、室温（約25℃）から60℃であり、好ましくは室温（約25℃）である。
　化合物[B1-R4]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
(工程B1-6)
　化合物[IB]またはその塩は、化合物[B1-6]またはその塩を、工程A1-7に従って反応させることにより得ることができる。
製法C1：化合物[IC]またはその塩の製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
[式中、
　L4Cは、C1-8アルキレンまたはC3-6シクロアルキレンであり、
　R4Cは、1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルキル、またはハロC1-3アルキルであり、
　Q25は、ハロゲンであり、
その他の記号は、前記における定義と同義である]
(工程C1-1)
　化合物[C1-2]またはその塩は、化合物[C1-1]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
　化合物[C1-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
(工程C1-2)
　化合物[C1-3]またはその塩は、化合物[C1-2]またはその塩と化合物[C1-Q2]を、アルキル化反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[C1-3]またはその塩は、化合物[C1-2]またはその塩と化合物[C1-Q2]を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、およびN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドである。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、およびナトリウム t-ブトキシドが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
　反応温度は、例えば、0℃から70℃であり、好ましくは0℃から室温（約25℃）である。
　化合物[C1-Q2]は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
(工程C1-3)
　化合物[C1-4]またはその塩は、化合物[C1-3]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
(工程C1-4)
　化合物[IC]またはその塩は、化合物[C1-4]またはその塩を、工程A1-7に従って反応させることにより得ることができる。
　次に、化合物[I]またはその製薬上許容される塩の製造方法を実施例によって、具体的に説明する。しかしながら、化合物[I]またはその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造方法に限定されるものではない。
　以下の実施例では、下記の略号を使用する。
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート［別名2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート］
製造例1
4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸(実施例67)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
工程1-1：4-(3-アミノピラジン-2-イル)安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　不活性ガス雰囲気下、3-クロロピラジン-2-アミン(3.00g, 23.2mmol)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ホウ酸(5.00g, 27.8mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.378g, 0.463mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、2M-リン酸カリウム水溶液(23.2mL, 46.3mmol)を加えた後、70℃で1時間攪拌した。反応液を水、酢酸エチルで希釈して分層後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1から1:2)で精製することにより、4-(3-アミノピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(2.56g, 収率48%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.87 (3H, s), 6.27 (2H, br s), 7.84 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.04 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz).
工程1-2：4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　4-(3-アミノピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(3.15g, 13.7mmol)のアセトニトリル(80mL)懸濁液に、氷冷下、N-ブロモスクシンイミド(2.56g, 14.4mmol)を加えて30分間攪拌した。反応液に水(160mL)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取、減圧乾燥することで4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(3.93g, 収率92%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.88 (3H, s), 6.57 (2H, br s), 7.82 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.05 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.12 (1H, s).
工程1-3：(E)-4-(3-アミノ-6-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　不活性ガス雰囲気下、4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(2.00g,6.49mmol)、(E)-2-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.54g, 7.79mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.106g, 0.130mmol)のトルエン(20mL)懸濁液に、2M-リン酸カリウム水溶液(4.87mL, 9.74mmol)を加えた後、100℃で2時間攪拌した。室温まで放冷した後に酢酸エチル(50mL)で希釈し、不溶物をセライトろ過で取り除いた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除いた後、ろ液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1から1:4)で精製することにより、(E)-4-(3-アミノ-6-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(1.78g, 収率91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.27 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.04 (2H, dd, J = 5.4, 1.3 Hz),6.37 (2H, br s), 6.46-6.53 (1H, m), 6.59 (1H, dt, J = 15.7, 1.2 Hz), 7.86 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.03-8.06 (3H, m).
工程1-4：4-(3-アミノ-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　(E)-4-(3-アミノ-6-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(777mg, 2.60mmol)にメタノール(13mL)、10%パラジウム炭素触媒(50%wet, 155mg)を加えた後、水素ガス雰囲気下、24時間攪拌した。ろ過により、反応液からパラジウム炭素触媒を取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)で精製することにより、4-(3-アミノ-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(772mg, 収率98%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.80-1.88 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.87 (3H, s), 6.02 (2H, br s), 7.84-7.87 (3H, m), 8.03(2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz).
工程1-5：4-(3-ブロモ-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　4-(3-アミノ-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(5.00g, 16.6mmol)のジブロモメタン(140mL)溶液を室温で攪拌し、亜硝酸イソペンチル(2.40mL, 18.3mmol)を加えた。反応液にブロモトリメチルシラン(2.41mL, 18.3mmol)のジブロモメタン(20mL)溶液を10分かけて滴下した後、反応液を室温で24時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えた後、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1から2:1)で精製することにより、4-(3-ブロモ-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(4.31g, 収率71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.89-1.96 (2H, m), 2.82-2.87 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.89 (3H, s), 7.85 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.08 (2H, dt, J= 8.4, 1.8 Hz), 8.43 (1H, s).
工程1-6：4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　4-(3-ブロモ-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(4.30g, 11.8mmol)、(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ホウ酸(2.66g, 14.1mmol)のトルエン(44mL)溶液に、不活性ガス雰囲気下、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.192g, 0.235mmol)、2M-リン酸カリウム水溶液(8.83mL, 17.7mmol)を加えて、100℃で4時間攪拌した。室温まで放冷した後に水(100mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除いた後、ろ液の減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1から2:1)で精製することにより、4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(4.86g, 収率96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.94-2.01 (2H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.05-7.12 (2H, m), 7.56 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.95 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.65 (1H, s).
工程1-7：4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 メチル(1.00g, 2.33mmol)のメタノール(14mL)溶液に、4N-水酸化ナトリウム水溶液(3.50mL, 14.0mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。室温まで放冷した後に10wt%-クエン酸水溶液(10.5mL)、水(15mL)を加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸(824mg, 収率85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.92-2.02 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.53 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, s), 13.10 (1H, s).
工程1-8：4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸の結晶 
　4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸(50mg)に、2-プロパノール(0.075mL)とn-ヘプタン(0.025mL)を加え、100℃で攪拌して溶解した。攪拌を止めて室温まで放冷した後に、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸の結晶(31mg, 収率62%)を得た。
製造例2
4-(5-(ブチルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)安息香酸 塩酸塩(実施例76)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
工程2-1：5-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　5-アミノ-6-ブロモニコチン酸 メチル(0.500g, 2.16mmol)、(4-メトキシフェニル)ホウ酸(0.660g, 4.34mmol)、リン酸カリウム(1.43g, 6.73mmol)の混合物に、1,2-ジメトキシエタン(12mL)、水(4mL)を加えた。不活性ガス雰囲気下、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.180g, 0.220mmol)を加えた後、100℃で3.5時間攪拌した。反応液を水、酢酸エチルで希釈した後、不溶物をろ過により取り除いた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、4N-塩化水素 酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。析出した固体をろ取して、水(20mL)に溶解した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた固体をろ取し、減圧乾燥することで5-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸 メチル(0.448g, 収率80%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.36 (2H, br s), 7.02 (2H, dt, J = 9.5, 2.4 Hz), 7.63-7.68 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程2-2：5-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　不活性ガス雰囲気下、5-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸 メチル(0.448g, 1.74mmol)のジブロモメタン溶液を室温で攪拌し、亜硝酸イソペンチル(0.256mL, 1.91mmol)を加えた。反応液にブロモトリメチルシラン(0.249mL, 1.91mmol)のジブロモメタン溶液を滴下した後、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除いた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1から4:1)で精製することにより、5-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸 メチル(0.308g, 収率55%)を得た。
工程2-3：5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　5-ブロモ-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸 メチル(0.308g, 0.956mmol)、(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ホウ酸(0.425g, 1.91mmol)、リン酸カリウム(0.609g, 2.87mmol)の混合物に、トルエン(4.5mL)、水(1.5mL)を加えた。不活性ガス雰囲気下、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.078g, 0.096mmol)を加えた後、100℃で4時間攪拌した。反応液を水、酢酸エチルで希釈した後、不溶物をろ過により取り除いた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1から3:1)で精製した後、酢酸エチル(1mL)、ヘキサン(10mL)を加えて懸濁液を攪拌した。不溶物をろ取、減圧乾燥することにより、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸 メチル(0.149mg, 収率37%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.53 (9H, s), 3.73 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (2H, dt, J =9.4, 2.5 Hz), 7.29 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.37 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.86 (2H, dt, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.14 (1H, d, J = 2.1 Hz).
工程2-4：5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸 メチル(137mg, 0.327mmol)に、メタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)を加えて溶解した。これに4M-水酸化リチウム水溶液(0.50mL, 2.00mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液に1M-塩酸(2.0mL)を加えた後、メタノールとテトラヒドロフランを減圧留去し、水(1mL)で希釈した。析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸(56mg)を得た。
工程2-5：4-(5-(ブチルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)安息香酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　前工程で得られた5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸(56mg, 0.138mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、ブタン-1-アミン(0.050mL, 0.51mmol)、トリエチルアミン(0.060mL, 0.43mmol)、HATU(80mg, 0.21mmol)を順次加えた後、室温で23時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除いた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1から1:1)で精製することにより、4-(5-(ブチルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)安息香酸 tert-ブチル(19mg, 収率29%)を得た。
工程2-6：4-(5-(ブチルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)安息香酸 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　4-(5-(ブチルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)安息香酸 tert-ブチル(18mg, 0.039mmol)に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えて溶解し、室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣に、4N-塩化水素 酢酸エチル溶液を加えた。生じた析出物をろ取、減圧乾燥することにより、4-(5-(ブチルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)安息香酸 塩酸塩(7.9mg, 収率45%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32-1.40 (2H, m), 1.50-1.57 (2H,m), 3.31 (2H, dd, J = 12.8, 6.8 Hz), 3.74 (3H, d, J = 0.7 Hz), 6.86 (2H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, br s), 8.74 (1H, br s), 9.07 (1H, s).
製造例3
4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸(実施例84)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
工程3-1：3-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-クロロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール(50.2g, 241mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、ベンジルブロミド(33.0mL, 278mmol)、炭酸カリウム(48.6g, 352mmol)を順次加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水(600mL)を加え、2時間攪拌した後に析出物をろ取した。ろ取物を減圧乾燥することにより、3-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-クロロピリジン(69.7g, 収率96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.29 (2H, s), 7.33-7.47 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程3-2：(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-5-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　3-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-クロロピリジン(25.7mg, 86.0mmol)とリン酸カリウム(54.9g, 259mmol)のテトラヒドロフラン(180mL)懸濁液に、水(130mL)、(E)-2-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(20.1mL, 95.0mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(3.54g, 4.33mmol)を順次加えて、室温で2時間攪拌した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(1.70g, 2.04mmol)を追加した後、室温で3時間、更に33℃まで加温して1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(180mL)で希釈した後、ろ過により不溶物を取り除いた。ろ液の有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲル(50g)を加えて、室温で1時間攪拌した。ろ過によりシリカゲルを取り除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=15:1から4:3)で精製することにより、(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-5-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン(20.9g, 収率83%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.29 (3H, s), 4.06-4.07 (2H, m), 5.29 (2H, s), 6.59-6.60 (2H, m), 7.32-7.49 (5H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.1 Hz).
工程3-3：(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-5-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン(17.8g, 61.4mmol)、4-メトキシフェニルホウ酸(11.2g, 73.7mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.276g, 1.13mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(1.01g,2.46mmol)の1,2-ジメトキシエタン(138mL)溶液に、2M-リン酸カリウム水溶液(46.1mL, 92.2mmol)を加え、50℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水(100mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過により取り除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1から1:1)で精製することにより、(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン(23.1g, 収率104%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.30 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.07-4.09 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.52-6.66 (2H, m), 6.95 (2H, dt, J = 9.6, 2.5 Hz), 7.30-7.46 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.93 (2H, dt, J = 9.6, 2.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.6 Hz).
工程3-4：2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　前工程で得られた(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン(23.1g)にメタノール(230mL)、10%パラジウム炭素触媒(50%wet, 4.62g)を加えた後、水素ガス雰囲気下、24時間攪拌した。ろ過により、反応液からパラジウム炭素触媒を取り除き、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗結晶に酢酸エチル(50mL)を加えて80℃で20分間攪拌した後、ヘキサン(150mL)を加えた。これを室温まで放冷しながら、更に2時間攪拌した。析出物をろ取して減圧乾燥することにより、2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-オール(13.6g, 2工程収率81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.74-1.81 (2H, m), 2.54-2.58 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 6.95 (2H, dt, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95-7.99 (3H, m), 9.94 (1H, br s).
工程3-5：2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-オール(13.7g, 50.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、炭酸カリウム(15.2g, 110mmol)を加えた。反応液を氷冷した後に、N-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,1,1-トリフルオロ-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(21.6g, 55.0mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過により取り除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1から1:1)で精製することにより、2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート(18.9g, 収率93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.82-1.89 (2H, m), 2.73-2.77 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.81 (3H, s), 7.06 (2H, dt, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.68 (2H, dt, J= 9.6, 2.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.6 Hz).
工程3-6：4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート(18.9g, 46.7mmol)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ホウ酸(10.1g, 56.1mmol)の1,2-ジメトキシエタン(105mL)溶液に、2M-リン酸カリウム水溶液(35.0mL, 70.0mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.763g, 0.934mmol)を順次加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過により取り除き、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(50mL)、ヘキサン(150mL)を加え、室温で30分間攪拌後、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1から1:1)で精製することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸 メチル(16.9g, 43.4mmol)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.83-1.90 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.71 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.79 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.18 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.33 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.88 (2H, dt, J = 8.5, 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz).
工程3-7：4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸 メチル(2.00g, 5.11mmol)のメタノール(30.6mL)溶液に、4N-水酸化ナトリウム水溶液(7.66mL,30.6mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。室温まで放冷した後に10wt%-クエン酸水溶液(23.0mL)、水(46mL)を加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸(1.66g, 収率86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.84-1.93 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.99 (1H, br s).
工程3-8：4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶 (Form II)
　4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸(300mg)に、メチルt-ブチルエーテル(3mL)を加え、70℃で攪拌して溶解した。攪拌しながら室温まで放冷した後に、更に3日間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶(Form II)(191mg, 収率64%)を得た。
工程3-9：4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶 (Form X)
　4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸(20mg)に、メタノール(0.12mL)を加えた懸濁液を室温で2週間攪拌した。固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶(Form X)(8.3mg, 収率42%)を得た。
工程3-10：4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶 (Form VIII)
　4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸(600mg)に、メタノール(3.6mL)を加え、室温で4日間攪拌した。これにX晶を微量加え、更に3日間攪拌した。固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶(Form VIII)を得た。
工程3-11：4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶 (Form XV)
　4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸のII晶(15mg)とVIII晶(15mg)に、1-プロパノール(0.24mL)と水(0.24mL)の混合液を加えた懸濁液を室温で11日間攪拌した。固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶(Form XV)を得た。
製造例4
4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸（実施例116）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
工程4-1：4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　製造例3の工程3-5と同様に合成した2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート(2.00g, 4.93mmol)、(4-(メトキシカルボニル)-3-メチルフェニル)ホウ酸(1.05g, 5.43mmol)の1,2-ジメトキシエタン(11.1mL)溶液に、2M-リン酸カリウム水溶液(3.70mL, 7.40mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.081g, 0.099mmol)を順次加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過により取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1から1:1)で精製することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸 メチル(1.85g, 収率92%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.83-1.90 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.68-2.72 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.71 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.80 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.20 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.1 Hz).
工程4-2：4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸 メチル(2.30g, 5.67mmol)のメタノール(34mL)溶液に、4N-水酸化ナトリウム水溶液(8.51mL, 34.0mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。室温まで放冷した後に10wt%-クエン酸水溶液(25.5mL)、水(55mL)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸(2.05g, 収率92%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.81-1.91 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.71 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.18-7.24 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.81 (1H, br s).
工程4-3：4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸の結晶
　4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸(50mg)に、2-プロパノール(0.300mL)を加え、100℃で攪拌して溶解した。攪拌を止めて室温まで放冷した後に、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸の結晶 (36mg, 収率72%)を得た。
製造例5
4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(プロポキシメチル)ピリジン-3-イル)安息香酸(実施例118)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
工程5-1：(5-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)メタノール(200mg, 1.12mmol)、(4-メトキシフェニル)ホウ酸(188mg, 1.24mmol)の混合物に、トルエン(5mL)を加えた。不活性ガス雰囲気下、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(45.9mg, 0.056mmol)、2M-リン酸カリウム水溶液(1.12mL, 2.24mmol)を順次加えた後、70℃で1時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を水、酢酸エチルで希釈して分層した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除いた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1から1:2)で精製することにより、(5-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メタノール(250mg, 収率89%)を得た。
工程5-2：3-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-5-(プロポキシメチル)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　不活性ガス雰囲気下、水素化ナトリウム(44.0mg, 1.10mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に、1-ブロモプロパン(0.455mL, 5.01mmol)、(5-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メタノール(250mg, 1.00mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を順次加えた後、100℃で24時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除いた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1から1:1)で精製することにより、3-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-5-(プロポキシメチル)ピリジン(123mg, 収率42%)を得た。
工程5-3：4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(プロポキシメチル)ピリジン-3-イル)安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　不活性ガス雰囲気下、3-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-5-(プロポキシメチル)ピリジン(50.0mg, 0.171mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.9mg, 0.017mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(14.1mg, 0.034mmol)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ホウ酸(93.0mg, 0.514mmol)の混合物に、トルエン(2mL)、2M-リン酸カリウム水溶液(0.343mL, 0.685mmol)を順次加えた後、100℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除いた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1から1:2)で精製することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(プロポキシメチル)ピリジン-3-イル)安息香酸 メチル(47.4mg, 収率70%)を得た。
工程5-4：4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(プロポキシメチル)ピリジン-3-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(プロポキシメチル)ピリジン-3-イル)安息香酸 メチル(47.4mg, 0.121mmol)のメタノール(0.90mL)溶液に、4N-水酸化ナトリウム水溶液(0.182mL,0.726mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、10wt%-クエン酸水溶液(0.546mL)、水(2mL)を加えて攪拌した。析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(プロポキシメチル)ピリジン-3-イル)安息香酸(43.5mg, 収率95%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 3.45 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.71 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.01 (1H, br s).
製造例6
4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸(実施例67)の代替製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
工程6-1：2-(tert-ブトキシ)-3-クロロピラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　窒素雰囲気下、2,3-ジクロロピラジン (150.0g, 1007mmol)をテトラヒドロフラン(450ｍL)に溶解し、氷冷下、カリウムtert-ブトキシド(129.9g,1158mmol)のテトラヒドロフラン(600ｍL)溶液を滴下ロートから滴下した。滴下ロートをテトラヒドロフラン(150ｍL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に滴下した。反応混合液を氷冷下で1時間攪拌した後、水(450ｍL)を添加して攪拌後、分層した。有機層を10％食塩水で洗浄し、2-(tert-ブトキシ)-3-クロロピラジンのテトラヒドロフラン溶液を得た。得られた2-(tert-ブトキシ)-3-クロロピラジンのテトラヒドロフラン溶液を収率100％として次工程に使用した。
　同じ製法で合成した2-(tert-ブトキシ)-3-クロロピラジンのテトラヒドロフラン溶液を濃縮し、NMRを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.60 (9H, s), 8.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.8 Hz).
工程6-2：4-(3-(tert-ブトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　窒素雰囲気下、2-(tert-ブトキシ)-3-クロロピラジンのテトラヒドロフラン溶液(1007mmol相当)に(4-(エトキシカルボニル)フェニル)ホウ酸(195.3g, 1007mmol)およびテトラヒドロフラン(150mL)を添加した。2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(8.27g, 20.1mmol)および酢酸パラジウム(II)(2.26g, 10.1mmol)を添加した後、減圧脱気し窒素置換する操作を3回繰り返した。この混合液に40℃でリン酸三カリウム(363.3g, 1712mmol)の水(600mL)溶液を約30分で滴下した。反応液を同温で約1時間攪拌した後、放冷し分層した。有機層を10％食塩水(600ｍL)で2回洗浄した。有機層に活性炭(15.00g)を加え室温で2時間攪拌した後、活性炭をろ過により除去し、テトラヒドロフラン(450ｍL)で洗浄した。合わせたろ液を内容量が400ｍLになるまで減圧濃縮し、4-(3-(tert-ブトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチルのテトラヒドロフラン溶液を得た。得られた4-(3-(tert-ブトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチルのテトラヒドロフラン溶液を収率100％として次工程に使用した。
　同じ製法で合成した4-(3-(tert-ブトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチルのテトラヒドロフラン溶液を濃縮乾固し、固体をエタノール/水の混合液(2/1)を用いてろ取し、NMRを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62 (9H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.05 (2H, dt, J = 6.8, 2.0 Hz), 8.14 (2H, dt, J = 6.8, 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz).
工程6-3：4-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)安息香酸 エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　窒素雰囲気下、4-(3-(tert-ブトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチルのテトラヒドロフラン溶液(1007mmol相当)にエタノール(300ｍL)を加え、室温下4N塩酸(300mL, 1200mmol)を滴下し、約1時間攪拌した。反応懸濁液に水(750mL)を添加し、室温で1時間攪拌した。更に水(750mL)を添加し、室温下2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を水/エタノールの混合液(4/1, 300mL)で2回洗浄後、減圧下60℃で乾燥し、4-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)安息香酸 エチル(232.1g, 950.6mmol)を2,3-ジクロロピラジンより収率94.4％で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.02 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.46 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 12.67 (1H, s).
工程6-4：4-(3-ヒドロキシ-6-ヨードピラジン-2-イル)安息香酸 エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　窒素雰囲気下、4-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)安息香酸 エチル(100g, 409mmol)にアセトニトリル(500ｍL)を加え、次いで1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(31.2g, 205mmol)を添加した。この混合液に室温でN-ヨードスクシンイミド(101g, 450mmol)のアセトニトリル(750ｍL)溶液を約1時間で滴下ロートから滴下した。滴下ロートをアセトニトリル(50ｍL)で洗浄し、反応混合液に滴下し、室温で約2時間攪拌した。反応懸濁液に亜硫酸ナトリウム(12.4g, 123mmol)の水(600ｍL)溶液を滴下し、20分間攪拌した。次いで濃塩酸(21.3g, 205mmol)の水(600ｍL)溶液を滴下し、45から55℃で30分間攪拌した後、室温で約30分間攪拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体をアセトニトリル/水の混合液(1/2, 300mL)で2回洗浄後、減圧下50℃で乾燥し、4-(3-ヒドロキシ-6-ヨードピラジン-2-イル)安息香酸 エチル(135g, 収率89.3％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.98 (1H, br s), 8.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.85 (1H, s).
工程6-5：4-(3-ヒドロキシ-6-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　窒素雰囲気下、4-(3-ヒドロキシ-6-ヨードピラジン-2-イル)安息香酸 エチル(200g, 540mmol)にアセトニトリル(1200ｍL)を加え、トリエチルアミン(164g, 1621mmol)を添加した後、ヨウ化銅(I)(4.12g, 21.6mmol)、トリフェニルホスフィン(2.83g, 10.8mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3.79g, 5.40mmol)を添加し、減圧脱気して窒素置換する操作を3回繰り返した。この混合液に40℃にてメチルプロパルギルエーテル(56.8g, 810mmol)のアセトニトリル(200ｍL)溶液を約1時間かけて滴下し、同温で約2時間攪拌した。反応液にアセトニトリル(600ｍL)を追加した後、内容量が1000ｍLになるまで減圧濃縮した。残渣に40℃で酢酸(64.89g, 1081mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した後、室温で更に1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、アセトニトリル(400ｍL)で洗浄した。得られた固体をアセトニトリル(1600ｍL)に懸濁し、70℃で1時間攪拌し、更に室温で10時間攪拌した後、固体をろ取し、アセトニトリル(400ｍL)で2回洗浄後、減圧下50℃で乾燥し、4-(3-ヒドロキシ-6-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチル(121g, 収率71.7％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.34 (3H, s), 4.35 (4H, q, J = 7.2 Hz), 7.85 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.96 (1H, s).
工程6-6：4-(3-ヒドロキシ-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　窒素雰囲気下、4-(3-ヒドロキシ-6-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチル(30.0g, 96.1mmol)にテトラヒドロフラン(360ｍL)を加え、次いで5％パラジウム炭素触媒(50％wet, 1.50g)を添加後、水素で置換し、0.2MPaの水素圧下で4時間攪拌した。5％パラジウム炭素触媒をろ過で除去し、テトラヒドロフラン(120ｍL)で洗浄した後、合わせたろ液を内容量が150ｍLになるまで減圧濃縮した。残渣に40℃でヘプタン(120ｍL)を滴下し、同温で10分間攪拌した。45℃でヘプタン(480ｍL)を滴下し、同温で30分間攪拌した後、更に室温で30分間攪拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体をヘプタン(150ｍL)で洗浄した後、減圧下50℃で乾燥し、4-(3-ヒドロキシ-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチル(28.0g, 収率92.1％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.84-1.91 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.37 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.49 (1H, s).
工程6-7：4-(6-(3-メトキシプロピル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　窒素雰囲気下、リン酸水素二カリウム(42.1g, 242mmol)の水(85mL)溶液にトルエン(153mL)を添加し、4-(3-ヒドロキシ-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチル(17.0g, 53.7mmol)を加えた。この混合液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(22.7g, 80.5mmol)を5から10℃で1時間かけて滴下し、同温で1時間攪拌した。反応混合液を分層した後、有機層を20％食塩水(68g)で洗浄し、4-(6-(3-メトキシプロピル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチルのトルエン溶液を得た。得られた4-(6-(3-メトキシプロピル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチルのトルエン溶液を収率100％として次工程に使用した。
　同じ製法で合成した4-(6-(3-メトキシプロピル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチルのトルエン溶液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝4:1)で精製し、NMRを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.97-2.04 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.00 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.15 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.53 (1H, s).
工程6-8：4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　窒素雰囲気下、4-(6-(3-メトキシプロピル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチルのトルエン溶液(53.7mmol相当)にテトラヒドロフラン(34mL)を加え、(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ホウ酸(12.1g, 64.5mmol)を添加し、使用した容器をテトラヒドロフラン(17mL)で洗い込んだ後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.377g, 0.537mmol)を添加し、減圧脱気して窒素置換した。この混合液にリン酸三カリウム(13.7g, 64.5mmol)の水(65mL)溶液を70℃で2時間かけて滴下し、同温で2時間攪拌した。反応混合液を分層し、有機層を20％食塩水(68g)で2回洗浄後、内容量が68mLになるまで減圧濃縮した。残渣にトルエンを加えて全量を136mLとし、活性炭(3.4g)および金属スカベンジャ―(富士シリシア化学製、SCAVENGER SH SILICA、1.0g)を加えて室温で2時間攪拌した。活性炭および金属スカベンジャ―をろ過で除去し、トルエン(51mL)で洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣に2-プロパノール(102ｍL)を添加して減圧濃縮する操作を2回繰り返した。残渣に2-プロパノールを添加して全量を85ｍLに調整し、室温で1時間攪拌し、更に氷冷下で2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、冷却した2-プロパノール(51ｍL)で洗浄後、減圧下50℃で乾燥し、4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチル(21.9g, 収率92.1％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96-2.03 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.57 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.96 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.66 (1H, s).
工程6-9：4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　窒素雰囲気下、4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチル(5.0g, 11.3mmol)にエタノール(15ｍL)を添加し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(7.5mL, 15.0mmol)を加えて、40℃で1.5時間攪拌した。反応液を0.45μMのメンブランフィルターでろ過し、エタノール/水の混液(3/1.4, 22mL)で洗浄した。合わせたろ液に室温で３Ｎ塩酸(5.5mL, 16.5mmol)を滴下後、室温で0.5時間攪拌した。この混合液に35℃で水(10mL)を滴下し、同温で30分間攪拌した後、更に室温で約2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体をエタノール/水の混合液(1/2, 22.5mL)と水(30mL)で順次洗浄した後、減圧下50℃で乾燥し、4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸(4.45g, 収率95.1％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96-2.03 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 7.07-7.14 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.66 (1H, s), 13.11 (1H, s).
　上記一般製法および製造例と同様の方法により、また必要に応じてその他の公知の方法を用いることにより、その他の実施例の化合物を得た。実施例1から153の化合物の構造式および物性データを以下の表１－１～表１－２０に示す。なお、表中の「-COOH」が付記されたＭＳ値は、脱炭酸後フラグメントの値を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
　本発明の製剤例として、下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例1:カプセルの製造
　1)実施例1の化合物　　　　　　　　　30mg
　2)微結晶セルロース　　　　　　　　　10mg
　3)乳糖　　　　　　　　　　　　　　　19mg
　4)ステアリン酸マグネシウム　　　　　 1mg
　1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2:錠剤の製造
　1)実施例1の化合物　　　　　　　　　10g
　2)乳糖　　　　　　　　　　　　　　　50g
　3)トウモロコシデンプン　　　　　　　15g
　4)カルメロースカルシウム　　　　　　44g
　5)ステアリン酸マグネシウム　　　　　1g
　1)、2)および3)の全量並びに30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
試験例1：ヒトGLUT9阻害活性の評価
　Uricase/Hyperを導入したヒトGLUT9発現細胞を用いて、GLUT9阻害活性を測定する方法を以下に示す。被験物質のGLUT9阻害活性（IC50値）は、GLUT9によって輸送される尿酸のラベル体（[14C]尿酸）の細胞内取り込み量を基に算出した。
1.ヒトGLUT9発現プラスミドの作製
　ヒトGLUT9S翻訳領域（NM_001001290.1）をPrimeSTAR MAX DNA Polymerase（タカラバイオ）を用いてPCR法により増幅した。得られたPCR産物をアガロースゲルで電気泳動し、目的サイズのPCR産物をQIAquick Gel Extraction Kit（QIAGEN）を用いて精製した。次に、pEBMulti-Bsdベクター（和光純薬工業）を制限酵素SalIとEcoR Vで消化し、In-Fusion HDCloning Kit（タカラバイオ）を用いたIn-Fusion反応によりGLUT9Sを含むPCR産物と連結させた。In-Fusion反応液でXL10-Gold Competent Cells（アジレント・テクノロジー）を形質転換し、得られた形質転換体をBlasticidin S HCl（Thermo Fisher Scientific）を添加したLB培地中で一晩振とう培養した。回収した形質転換体から、EndoFree Plasmid Kit（タカラバイオ）を用いてヒトGLUT9発現プラスミドDNAを調製した。
2.ヒトGLUT9安定発現細胞の樹立
　HEK293T細胞（American Type Culture Collection、DSファーマバイオメディカル株式会社）を6ウェルプレートに1×106cells/wellとなるように播種し、翌日、ヒトGLUT9発現プラスミドをLipofectamine 3000 Reagent（Thermo Fisher Scientific）を用いて以下のようにトランスフェクションした。5 μLの Lipofectamine 3000 Reagentを125 μLのOpti-MEM（Thermo Fisher Scientific）で希釈したものと、2.5 μgのプラスミドDNAを125μLのOpti-MEMで希釈し、さらに5 μLのP3000 Reagentを添加したものを混合し、室温で5分間静置した後、細胞に添加した。翌日、トランスフェクションした細胞を6ウェルプレートに4×105 cells/wellとなるように希釈して再播種し、30 μg/mLのBlasticidin S HCl存在下で薬剤選抜を実施することによりBlasticidin耐性ヒトGLUT9安定発現細胞株を樹立した。また、mock細胞はHEK293T細胞にpEBMulti-Bsdベクターを導入して同様に作製した。
3.Uricase/Hyper発現プラスミドの作製
　Uricase/Hyper発現プラスミドは、pEBMulti-Hygベクター（和光純薬工業）にAspergillus Flavus由来ウリカーゼ遺伝子とpHyPer-Cytoベクター（Evrogen社）のHyPer遺伝子の翻訳領域を連結して導入することで作製した。作製の方法は、痛風と核酸代謝2013, 37(2), 93-101を参考にしたが、本試験例では、glycine-glycine-glycine-serineのリンカー配列が7回繰り返されたものを作製した。
4.ヒトGLUT9とUricase/Hyper共発現細胞の調製
　ヒトGLUT9安定発現細胞を225cm2フラスコあたり3.6×107 cellsで播種し、翌日、Uricase/Hyper発現プラスミドをLipofectamine 3000 Reagentを用いて以下のようにトランスフェクションした。40 μLのLipofectamine 3000 Reagentを750 μLのOpti-MEMで希釈したものと、20 μgのプラスミドDNAを750 μLのOpti-MEMで希釈し、さらに40 μLのP3000 Reagentを添加したものを混合し、室温で5分間静置した後、細胞に添加した。翌日、トランスフェクションした細胞を回収しヒトGLUT9とUricase/Hyper共発現細胞を調製した。
5.GLUT9阻害活性の評価
　Uricase/Hyperを一過性導入したヒトGLUT9安定発現細胞またはmock細胞（ブランク）を96well plate (Corning社)に1.6×105 cells/wellで播種し、37℃、5%CO2で一晩培養した。培地は、10% Fetal Bovine Serum (Lifetechnology社)、 100units/ml penicillin/100μg/ml streptomycin (GIBCO社)を含むD-MEM/high glucose (和光純薬工業)を使用した。High K+buffer (129.8 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4・7H2O, 1.3 mM CaCl2・2H2O, 25 mM HEPES, pH 7.4 with 1 M Tris)と培地を等量混合し、Assay Bufferを調製した。各ウェルの培地を除去し、Assay Bufferで希釈した被験物質溶液（最終1%DMSO）を50 μl/wellで添加し、30～60分間室温で静置した。溶媒対照およびブランクにはDMSOのみを含むAssay Bufferを50 μl/wellで添加し、30～60分間室温で静置した。更に、各ウェルにAssay Bufferで希釈した尿酸溶液（トレーサーとしての[14C]尿酸を含む）を15 μl/wellで添加し（最終300 μM尿酸）、6分間室温で取り込み反応を行った。反応終了後、氷冷したWash Buffer (0.01% Bovine Serum Albuminを含むHank’s Balanced Salt Solution)150 μl/wellで細胞を3回洗浄し、0.1N NaOH水溶液を25 μl/wellで添加して細胞を溶解させた。MicroScint-20 (Perkin-Elmer社)を150 μl/wellで添加してプレートを振とうし、TopCount NXT (Perkin-Elmer社)で[14C]のCPMを測定した。
　各処置をしたウェルのCPMの平均値からブランクウェルのCPMの平均値を差し引いた値をデータとした。被験物質の各濃度の阻害率は、以下の式から算出した：[(A-B)/A]×100、Aは溶媒対照のデータ、Bは被験物質処置のデータ。被験物質のIC50値 (50%阻害濃度)は、被験物質各濃度の阻害率をロジスティック曲線に当てはめることで算出した。
　結果を以下の表２－１～表２－６に示す。なお、表中の実施例7、15、22、33、47、54、60、および76に関しては、それらの化合物10μMにおけるGLUT9の阻害率を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
　化合物[I]またはその製薬上許容される塩は、GLUT9阻害活性を有するため、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防に有用でありうる。

Claims (26)

  1. 　式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [式中、
    　=X-は、=C(R5)-または=N-であり;
    　-L-COOHは、
    (1) -COOH、
    (2) -C(R71)(R72)-COOH、
    (3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH、または
    (4) -O-C(R77)(R78)-COOHであり;
    　nは、0、1、または2であり;
    　mは、0、1、2、または3であり;
    　R1は、各々独立して、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
    　R2は、
    (1) ハロゲン、
    (2) ヒドロキシ、
    (3) シアノ、
    (4) シアノおよびC1-3アルコキシからなる群より独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-6アルキル、
    (5) ハロC1-6アルキル、
    (6) C1-6アルコキシ、
    (7) ハロC1-6アルコキシ、
    (8) -COOR21 (ここで、R21は水素またはC1-3アルキルである)、
    (9) -CON(R22)(R23) (ここで、R22およびR23は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである)、
    (10) C3-6シクロアルキル、または
    (11) 1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であり、かつ
    　R3は、
    (1) 水素、
    (2) ハロゲン、
    (3) シアノ、
    (4) C1-3アルキル、
    (5) ハロC1-3アルキル、
    (6) C1-3アルコキシ、または
    (7) -COOR31 (ここで、R31は水素またはC1-3アルキルである)であるか、あるいは、
    　R2とR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)を形成し;
    　R4は、
    (1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
    (2) ハロC1-6アルキル、
    (3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)、
    (4) C1-3アルコキシより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、または
    (5) 1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であって、かつ、該ヘテロ環基において、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    と結合する環原子は炭素原子であり、
    　群Aは、
    (a) ヒドロキシ、
    (b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
    (c) ハロC1-3アルコキシ、
    (d) 1個のヒドロキシで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、および
    (e) フェニル
    からなり、かつ
    　R5は、水素、ハロゲン、またはC1-3アルキルであるか、あるいは、
    　R4とR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルカンを形成し;
    　R6は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシであり;並びに
    　R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、およびR78は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである]
  2. 　-L-COOHが-COOHである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. 　nが0または1である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. 　mが0または1である、請求項１から３のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. 　R3が、
    (1) 水素または
    (2) ハロゲン
    である、請求項１から４のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. 　R4が、
    (1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
    (2) ハロC1-6アルキル、または
    (3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
    であり、かつ
    　群Aが、
    (a) ヒドロキシ、
    (b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
    (c) ハロC1-3アルコキシ、
    (d) 1個のヒドロキシで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、および
    (e) フェニル
    からなる、請求項１から５のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. 　以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. 　以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. 　以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. 　以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. 　以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. 　以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. 　以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
  14. 　以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. 　以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
  16. 　以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
  17. 　以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     の化合物またはその製薬上許容される塩。
  18. 　請求項１から１７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
  19. 　請求項１から１７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、GLUT9阻害剤。
  20. 　請求項１から１７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療剤または予防剤。
  21. 　治療上有効量の請求項１から１７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、GLUT9の阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるGLUT9を阻害する方法。
  22. 　治療上有効量の請求項１から１７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患を治療または予防する方法。
  23. 　GLUT9阻害剤を製造するための、請求項１から１７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  24. 　高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療剤または予防剤を製造するための、請求項１から１７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  25. 　GLUT9の阻害に使用するための、請求項１から１７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  26. 　高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防に使用するための、請求項１から１７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
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