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KR102514971B1 - 로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 약제 조성물 - Google Patents

로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 약제 조성물 Download PDF

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KR102514971B1
KR102514971B1 KR1020177033536A KR20177033536A KR102514971B1 KR 102514971 B1 KR102514971 B1 KR 102514971B1 KR 1020177033536 A KR1020177033536 A KR 1020177033536A KR 20177033536 A KR20177033536 A KR 20177033536A KR 102514971 B1 KR102514971 B1 KR 102514971B1
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KR
South Korea
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
lonafarnib
ritonavir
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Prior art date
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KR20170138540A (ko
Inventor
패트릭 고슬린
아이메스더 베탄코르트
Original Assignee
아이거 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

로나파르닙(lonafarnib) 및 리토나버(ritonavir), 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 함께 HDV 감염증을 치료하기 위해 사용된다. 일 양태에서, 로나파르닙, 리토나버 및 코폴리머(co-polymer)를 포함하는, 비정질 공동-침전물(amorphous co-precipitate)이 제공된다.

Description

로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 약제 조성물
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2015년 4월 21일 출원된 미국 가특허출원 62/150,721호, 및 2015년 4월 28일 출원된 미국 가특허출원 62/153,815호의 우선권을 주장하며, 각각의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 분야
로나파르닙(lonafarnib) 및 리토나버(ritonavir) 공동요법을 제공하기 위한 약제 조성물 및 델타 간염 바이러스(HDV) 감염에 기인한 바이러스 간염을 치료하기 위한 상기 조성물의 이용 방법이 제공된다. 따라서, 본 발명은 생물학, 화학, 의약 화학, 의학, 분자 생물학, 및 약리학의 분야에 관한 것이다.
발명의 배경
델타 간염 바이러스(HDV)는 가장 심각한 형태의 바이러스 간염을 일으키는 바이러스이고, 현재 이에 대한 효과적인 의학 요법은 존재하지 않는다. HDV는 항상 B형 간염 바이러스(HBV)와 공동-감염으로 나타나고, 공동-감염된 환자는 HBV 단독으로 감염된 환자보다 바이러스 감염의 합병증으로 사망할 가능성이 훨씬 크다.
HDV 대형 델타 항원 단백질은 이것이 프레닐 지질 파르네실트랜스퍼라제에 의한(문헌[Glenn et al., 1992, Science 256:1331-1333, and Otto and Casey, 1996, J. Biol. Chem. 271:4569-4572]을 참조하라) 프레닐화를 위한 기질이 되게 하는 CXXX 박스를 함유한다(문헌[Zhang and Casey, 1996, Annu. Rev. Biochem. 65:241-269]을 참조하라). FTase에 의해 촉매화된 단백질의 파르네실화는 다양한 단백질을 처리하는데 있어서 필수적인 단계이며 종종 CAAX 박스로도 언급되는 구조적 모티프에서 단백질의 C-말단 테트라펩티드에 있는 시스테인으로 파르네실 피로포스페이트의 파르네실기의 전달에 의해 발생한다. CAAX 박스의 시스테인 잔기에서의 단백질분해 절단 및 시스테인 카르복실의 메틸화를 포함하는, 파르네실화된 단백질의 추가 번역 후 변형이 일반적으로 파르네실화 뒤에 온다. 분자 유전학 실험은 대형 델타 항원의 프레닐화 부위의 특이적 돌연변이가 이의 프레닐화 및 HDV 입자 형성 둘 모두를 방지한다는 것을 입증하였다(Glenn et al., 1992 참조, 상술함). 본원에 참조로서 포함된 PCT 공개 WO 2011/088126호는 HDV 감염을 치료하기 위해, 인간에서 로나파르닙을 포함하는 프레닐트랜스퍼라제 억제제를 이용할 가능성을 기술하고 있다. 그러나, HDV 감염을 치료하기 위한 작용제에 대한 지속적인 요구가 계속되고 있다.
발명의 간단한 개요
로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 포함하는 비정질 공동-침전물(amorphous co-precipitate)이 제공된다.
본원에서 기술되는 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 포함하는 치료학적 유효량의 비정질 공동-침전물을 포함하는, 인간에서 델타 간염 바이러스(HDV) 감염을 치료하는 방법 또는 HDV에 감염된 인간에서 델타 간염 바이러스 리보핵산(HDV-RNA)을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 약제 조성물이 또한 제공된다.
인간에서 델타 간염 바이러스(HDV) 감염을 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 본원에서 기술되는 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 포함하는 약제 조성물을 델타 간염 바이러스(HDV) 감염의 치료한 필요한 인간에 투여하여, HDV 감염을 치료하는 것을 포함한다.
HDV에 감염된 인간에서 델타 간염 바이러스 리보핵산(HDV-RNA)을 감소시키는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 인간에 본원에서 기술되는 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 포함하는 약제 조성물을 투여하여, HDV의 바이러스 로드(viral load)를 적어도 2 log HDV-RNA 복사체/mL 만큼 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 기술되는 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 포함하는 비정질 공동-침전물을 제조하기 위한 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 이러한 및 다른 양태 및 구체예는 아래에서 더 상세하게 설명된다.
도면의 간단한 설명
도 1a-b. X-선 회절 패턴. (A) 실시예 1에 기재된 대로 제조된 비정질형의 (1:1:2), (1:2:3), 및 (1:1:5) EBP994(로나파르닙) 및 리토나버 공동-침전물의 특징적인 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴. (B) 출발 물질로서 이용된 결정질 리토나버의 특징적인 XRPD 패턴.
도 2a-b. 열중량 분석(TGA). (A) 실시예 1에 기재된 대로 제조된 리토나버-포비돈(1:1) 및 리토나버-로나파르닙-포비돈(1:1:2), (1:2:3), 및 (1:1:5) 공동-침전물의 특징적인 분말 TGA 서모그램. (B) 실시예 1에 기재된 대로 제조된 리토나버-로나파르닙-포비돈(1:1:2) 및 리토나버-로나파르닙-HPMC(1:1:2) 공동-침전물을 비교한 특징적인 분말 TGA 서모그램(thermogram).
도 3. 별도로 제형화된 로나파르닙 및 리토나버로 치료된 인간 환자에서의 HDV-RNA 바이러스 역가, 실시예 2에 기재된 대로 로나파르닙은 100 mg BID의 용량으로 투여되었고 리토나버는 100 mg QD의 용량으로 28일의 기간 동안 투여되었다.
도 4a-b. 로나파르닙 및 리토나버로 치료 후 HDV-RNA 바이러스 역가에서의 변화. 실시예 3에 기재된 투여량으로 별도로 제형화된 로나파르닙 및 리토나버로 치료된 환자에서, HDV-RNA 바이러스 역가에서의 변화(a), 및 표준화된 기준선에 비해 HDV-RNA 바이러스 역가에서의 변화(b).
도 5. 실시예 3에 기재된 대로 별도로 제형화된 100 mg BID 로나파르닙 및 100 mg QD 리토나버로 치료된 환자에서 로나파르닙의 혈청 수준과 HDV-RNA 바이러스 수준 사이의 상관관계. 높은(약 5,000 ng/mL) 로나파르닙 혈청 수준과 HDV 바이러스 로드 사이에는 역 상관관계가 있다.
도 6. 환자 8에서 낮은(약 2,000 ng/mL) 로나파르닙 혈청 수준과 HDV 바이러스 로드 사이에 감소된 상관관계가 관찰되었다(실시예 3을 참조하라).
도 7. 100 mg BID 로나파르닙 및 100 mg QD 리토나버 투여 요법(별도로 제형화된 약물)에 대하여 시간 경과에 따른 로나파르닙 혈청 농도와 바이러스 로드에서의 변화 사이의 관계에 대한 그래프 예시.
도 8. 실시예 4에 기재된 대로 별도로 제형화된 로나파르닙 및 리토나버로 치료된 환자에서 HDV RNA 바이러스 역가에서의 변화의 그래프 예시.
발명의 상세한 설명
본 발명의 이러한 상세한 설명은 독자의 편의를 위해 섹션들로 나누어진다. 본 개시 내용을 읽을 때 당업자에게 자명해지는 바와 같이, 본원에 설명되고 예시된 개별적인 구체예 각각은 본 기재내용의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않으면서 다른 몇몇 구체예들 중 임의의 것의 특징으로부터 쉽게 분리되거나 조합될 수 있는 개별적인 구성요소 및 특징을 갖는다(본 기재내용의 동일한 또는 다른 섹션에서 설명되는지에 상관없이). 언급된 임의의 방법은 열거된 사건의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다. 본 기재내용의 구체예는 달리 지시되지 않는 한, 당해 기술 내에 있고, 관련된 과학 문헌에 설명되어 있는, 합성 유기 화학, 생화학, 생물학, 분자 생물학, 재조합 DNA 기술, 약리학 및 기타 등등의 기술을 사용할 것이다. 이러한 기재내용은 기술된 특정 구체예에 한정되지 않으며, 물론 본 발명의 구체예는 실제로 본원에 기술된 것과 다를 수 있다.
I. 도입
한 양태에서, 본 발명은 HDV 감염의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 그러한 조합 요법을 필요로 하는 환자에 대한 적합한 단위 투여 형태를 제공하기 위해 로나파르닙 및 리토나버를 공동-제형화하는 방법의 발견에서 부분적으로 발생한다. 하기 실시예 섹션에 기재된 대로, HDV에 감염된 환자에 대한 임상 시험에서, 별도로 제형화된 약물을 이용한 로나파르닙-리토나버 공동요법은, 한 경우에, 검출할 수 없는 수준까지의 감소를 포함하여, HDV 바이러스 로드를 실질적으로 감소시켰다. 실시예 3 및 도 5를 참조하라. 본 발명은 경구 투여를 위해 제형화된 두 약물 모두를 편리하게 포함하는 단위 투여 형태에 의해 HDV-감염 환자의 치료를 가능하게 한다. 따라서, 한 양태에서, 로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 로나파르닙, 리토나버, 및 코폴리머의 비정질 공동-침전물을 포함한다.
또 다른 양태에서, HDV 감염의 치료를 위한 치료적 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 기술된 로나파르닙, 리토나버, 및 코폴리머의 비정질 공동-침전물을 포함하는 로나파르닙 및 리토나버 약제 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 각각의 로나파르닙 및 리토나버는 본원에 기술된 로나파르닙, 리토나버, 및 코폴리머의 비정질 공동-침전물을 포함하는 약제 조성물로서 지속적인, 일일 기준으로, 하루에 적어도 1회(QD), 및 다양한 구체예에서, 하루에 2회(BID) 경구 투여된다.
II. 정의
본원에 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하는 것을 목적으로 하며, 제한하고자 하는 것이 아닌데, 그 이유는 본 발명의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 이어지는 청구범위에서, 반대의 의도가 명백하지 않는 한 하기 의미를 갖는 것으로 정의되어야 할 많은 용어가 언급될 것이다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어를 명료성 및/또는 용이한 참조를 위해 본원에 정의하였으며, 본원에서 이러한 정의의 포함은 당업계에서 일반적으로 이해되는 바와 같은 용어의 정의와 비교하여 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 이제 설명된다. 본원에 인용된 모든 기술 및 특허 공보는 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다. 본원의 어떤 것도 본 발명이 종래 발명에 의한 그러한 기재내용보다 선행될 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
범위를 포함하는 모든 수치 표기, 예를 들어, pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량은 적절하게는 0.1 또는 1.0의 증분만큼 (+) 또는 (-)로 변화되는 근사치이다. 항상 명백하게 언급되는 것은 아니나, 모든 수치 표기는 용어 "약"이 앞에 오는 것으로 이해되어야 한다.
단수 형태는 문맥상 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 화합물들을 포함한다.
용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 화합물, 조성물 및 방법을 정의하는데 사용되는 경우 "본질적으로 구성되는"은 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치는 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. "구성되는"은 청구항에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제하는 것을 의미한다. 이러한 과도적 용어들 각각에 의해 정의된 구체예는 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 "EBP994"로도 지칭되고, 또한 상표명 Sarasar®(Schering)로 또한 알려져 있는 용어 "로나파르닙"은 하기 제시된 구조를 갖는 파르네실트랜스퍼라제(FTase) 억제제인, 4(2[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2b]피리딘-11일]-피페리디노]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복사미드)를 지칭한다:
Figure 112017115318977-pct00001
로나파르닙은 약 200℃의 용융점을 갖는 고체이며 비-흡수성이다. 이의 분자량은 638.7이다. 고체 상태에서, 화합물은 열적으로 안정하다. 용액에서, 중성 pH에서는 안정하지만 산성 또는 염기성 조건에서는 가수분해될 것이다. 이는 낮은 수용성의 트리사이클릭 화합물이며, 결정질 형태로 제형화될 때 동물에서 낮고 가변적인 생체이용률을 발생시킨다. 약제학적 투여 형태에서, 로나파르닙은 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 로나파르닙 및 이의 염의 약제학적으로 허용되는 용매화물의 형태로 투여될 수 있거나, 단독으로 또는 적절한 조합으로, 뿐만 아니라 다른 약제학적으로 활성인 화합물과 함께 사용될 수 있다.
용어 "리토나버"는 상표명 Norvir®(Abbott Laboratories)로도 공지된 프로테아제 억제제 및 시토크롬 P450 CYP3A 억제제인, (5S,8S,10S,11S)-10-하이드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-오산 5-티아졸릴메틸 에스테르를 지칭한다. 리토나버 및 리토나버를 제조하는 방법은 각각이 본원에 참조로서 포함된 미국 특허 5,648,497호 및 5,541,206호에 기재되어 있다.
리토나버는 안정성, 물리적 특성, 스펙트럼 데이터, 및 제조 방법의 측면에서 서로 다를 수 있는 상이한 다형성 형태로 존재하는 것으로 알려져 있다. 일부 구체예에서, 리토나버는 비정질형이다. 비정질 리토나버 및 비정질 리토나버를 제조하는 방법은 당업계에 기재되어 있다. 예를 들어, 각각이 본원에 참조로서 포함된 미국 특허 7,148,459호, 7,183,416호, 및 9,096,556호를 참조하라.
본원에서 사용된 용어 "비정질"은 고체를 포함하는 입자가 규칙적이거나 예측 가능한 패턴으로 배열되지 않은 고체를 지칭한다. 일부 구체예에서, 비정질 고체는 X-선에 노출시 불충분하게 정의된 패턴을 특징으로 한다.
조성물에 관해 사용될 때 용어 "리토나버의 결정질 형태가 본질적으로 없는"이라 함은 리토나버의 결정질 다형체 형태가, 예를 들어, 분말 X-선 회절계에 의해 검출시, 조성물에서 검출될 수 없음을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리머"는 서로 공유적으로 연결된 복수의 반복 구조 단위(모노머 단위)로 구성된 유기 물질을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "폴리머"는 유기 및 무기 폴리머를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "코폴리머" 또는 "코-폴리머"는 2개 이상의 상이한 모노머 단위를 포함하는 폴리머를 지칭한다. 코폴리머는 교대적 코폴리머, 주기적 코폴리머, 무작위 코폴리머, 블록 코폴리머, 및 분지형 코폴리머를 비제한적으로 포함하는, 2개 이상의 상이한 모노머 단위의 임의의 배열을 포함할 수 있다.
로나파르닙-리토나버-코폴리머 공동-침전물에 관해 사용될 때 본원에서 사용되는 용어 "공동침전물" 또는 "공동-침전물"은 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 포함하는 용액으로부터 용매를 제거함에 의해 제조된 조성물을 지칭한다.
본원에 기술된 로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 공동-침전물에 관해 사용되는 용어 "리토나버의 결정질 형태가 실질적으로 없는 비정질 공동-침전물"은 약 5 퍼센트(w/w) 미만의 리토나버의 결정질 형태를 함유하는 로나파르닙 및 리토나버의 비정질형의 공동-침전물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 리토나버의 결정질 형태가 실질적으로 없는 비정질 공동-침전물은 1 퍼센트(w/w) 미만의 리토나버의 결정질 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 리토나버의 결정질 형태가 실질적으로 없는 비정질 공동-침전물에는 리토나버의 결정질 형태가 본질적으로 없다.
본원에서 사용되는 용어 "약제 조성물"은 인간 및/또는 동물 대상체에 투여하기 적합한 조성물을 지칭한다. 일부 구체예에서, "약제 조성물"은 멸균성이고/이거나 대상체 내에서 바람직하지 않은 반응을 유도할 수 있는 오염물이 없다(예를 들어, 약제 조성물의 화합물(들)은 약제학적 등급이다). 약제 조성물은 경구, 정맥내, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 기관내, 근내, 피하, 흡입 등을 포함하는 다수의 상이한 투여 경로를 통해 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하도록 설계될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는" 성분(예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제, 약제학적으로 허용되는 희석제, 약제학적으로 허용되는 담체, 또는 약제학적으로 허용되는 염)은 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 부작용(예컨대, 독성, 자극, 또는 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산들 및 염기들과 함께 형성된 산성 및/또는 염기성 염들을 나타낸다. 또한, 제제가 염기성 모이어티 및 산성 모이어티 둘 모두를 함유할 때, 쯔비터이온들("내부 염들")은 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 형성될 수 있고 포함된다. 약제학적으로 허용되는(예를 들어, 비-독성, 생리학적으로 허용되는) 염들이 바람직하며, 또한, 예를 들어, 제조 동안 사용될 수 있는 분리 또는 정제 단계들에서 다른 염들이 유용하다. 제제의 화합물들의 염들은 예를 들어, 염이 침전되는 것과 같은 매질에서 또는 수성 매질에서 제제를 소정 양, 예를 들어, 동일한 양의 산 또는 염기와 반응하고 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
본원에서 교대해서 사용되는 바와 같은 용어들 "환자," "숙주," 또는 "피검체"는 HDV로 감염된 인간을 지칭한다.
인간(숙주)과 관련하여, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "HDV 감염"은 간염 델타 바이러스(HDV; hepatits delta virus) 감염증을 갖는 숙주를 지칭한다. 일부 구체예에서, HDV 감염증을 갖는 숙주는 예를 들어, HDV RNA 복사체의 수를 측정함으로써, 숙주에 존재하는 바이러스의 수준에 대해 특징된다. 일부 구체예에서, 샘플(예를 들어, 혈액, 유체, 세포, 또는 조직 샘플, 예를 들어, 혈청 또는 혈장 샘플)은 샘플에 존재하는 바이러스의 수준을 측정하기 위해(예를 들어, HDV RNA 복사체의 수를 측정하기 위해) HDV 감염증을 갖는 숙주로부터 획득된다. 일부 구체예에서, HDV 감염된 인간 숙주는 적어도 약 2 log HDV-RNA 복사체/mL의 숙주 혈청 또는 혈장, 또는 102 HDV-RNA 복사체/mL의 숙주 혈청 또는 혈장, 예를 들어, 적어도 약 3 log HDV-RNA 복사체/mL의 숙주 혈청 또는 혈장 또는 103 HDV-RNA 복사체/mL의 숙주 혈청 또는 혈장, 또는 적어도 약 4 log HDV-RNA 복사체/mL의 숙주 혈청 또는 혈장 또는 104 HDV-RNA 복사체/mL의 숙주 혈청 또는 혈장, 예를 들어, 약 4 log HDV-RNA 복사체/mL의 숙주 혈청 또는 혈장 내지 7 log HDV-RNA 복사체/mL의 숙주 혈청 또는 혈장 또는 104 내지 107 HDV-RNA 복사체/mL의 숙주 혈청 또는 혈장의 HDV-RNA의 바이러스 로드를 갖는다.
인간 혈청 또는 혈장 샘플과 같은 샘플을 참조로 하여 사용되는 바와 같은 용어 "HDV-RNA 바이러스 로드" 또는 "바이러스 로드"는 제공된 양의 인간 혈청 또는 혈장 샘플 중의 인간 HDV-RNA의 복사체의 수를 지칭한다. HDV-RNA 바이러스 로드는 당해 분야에 공지된 방법들에 따라 측정될 수 있다. 현재, HDV-RNA의 검출을 위한 하나의 상업적으로 입수 가능한 시험(Quest Therapeutics)이 존재하지만, 임상 샘플들에서 HDV-RNA의 정량화를 위한 상업적으로 입수 가능하지 않은 임상 시험들이 존재한다. 그러나, 문헌[예를 들어, Kodani et al. 2013 J. Virol. Methods, 193(2), 531; 및 Karatayli et al, 2014, J. Clin. Virol, 60(1), 11]에 보고된 HDV-RNA의 정량화를 위한 여러 검정들은 본원에 기술된 방법들에 따라 사용하기 위해 적합한 혈청 또는 혈장에서 HDV-RNA의 정량화를 위한 정량적 실시간 역전사-폴리머라아제 연쇄 반응(qRT-PCR; quantitative real-time reverse transcription-polymerase chain reaction) 검정을 사용한다. 검정 동안 발생된 신호의 양은 샘플에서 HDV-RNA의 양에 비례한다. 시험 샘플로부터의 신호는 정량화된 간염 델타 RNA 표준물의 희석 계대(dilution serie)의 신호와 비교되며, 게놈 복사체의 복사체 수가 계산된다.
용어 "투여하다," "투여하는," 및 "투여"는 인간과 같은 숙주에 화합물, 조성물, 또는 제제(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 비정질 공동-침전물, 또는 본원에 기술된 바와 같은 비정질 공동-침전물을 포함하는 약제 조성물)를 도입하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어들은 의료 전문가에 의해 환자에게 투여될 수 있거나 자가-투여될 수 있는 직접 투여, 및 화합물, 조성물, 또는 제제를 처방하는 행동과 같은 간접 투여 둘 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 "별도로 제형화된 로나파르닙 및 리토나버"를 투여하는 것은 별개의 단위 투여 형태로서(즉, 동시 제형화되지 않음) 로나파르닙 및 리토나버를 투여함으로써 환자를 치료하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 질병, 질환 또는 상태를 어느 정도 치료하는, 예를 들어, 치료되는 질병 즉, 감염증의 증상 중 하나 이상을 경감시키는 투여될 제제(화합물, 억제제 및/또는 약물로서 언급될 수 있음)의 구체예의 그러한 양, 및/또는 치료되는 피검체가 갖고 있거나 발병할 위험이 있는 질병 즉, 감염증의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 예방하는 그러한 양을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하는" 및 "치료하다"는 제제를 질병, 질환 또는 상태에 작용하게 하여 질병, 질환 또는 상태 및/또는 이의 증상의 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 감소시키거나 개선시키는 것으로 정의된다. 본원에서 사용된 바와 같은 "치료"는 인간 피검체에서 질병의 임의의 치료를 포괄하며, (a) 질병에 걸리기 쉬운 것으로 측정되었지만 아직 질병에 감염된 것으로 아직 진단되지 않은 피검체에서 질병의 발병 위험을 감소시키고/거나; (b) 질병의 발달을 저해하고/거나; (c) 질병의 완화, 즉 질병의 퇴행 유도 및/또는 하나 이상의 질병 증상의 경감을 포함한다. "치료"는 또한, 심지어 질병 또는 질환의 부재하에도 약리학적 효과를 제공하기 위해 억제제의 전달을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "치료"는 피검체에서 향상된 또는 바람직한 효과(예를 들어, 병원체 바이러스 로드의 감소, 질병 증상의 감소 등등)를 제공하는 질병 또는 병원체 억제제의 전달을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "단위 투여 형태"는 인간 피검체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각 단위는 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클과 관련하여 원하는 치료 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 계산된, 소정 양의 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 로나파르닙 및/또는 리토나버) 또는 화합물들을 함유한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "경구 투여 형태"는 경구로 투여되는 단위 투여 형태를 지칭한다.
용어 "방출"은 위장관 내의 것과 같은, 신체 조직들 및/또는 유체들에 제형으로부터의 약물의 제공(또는 제시)을 포함한다. 일반적으로, 방출은 상당한 양의 약물의 방출을 지칭한다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 적은 부분의 약물이 조기에 방출될 수 있지만, 이는 일반적으로, 제형 중 전체 약물의 10 중량% 미만(통상적으로, 5 중량% 미만 또는 1 중량% 미만)이다. 일 구체예에서, 방출은 혈액, 혈청, 또는 혈장에서 약물의 농도를 모니터링함으로써 추산된다. 다른 구체예에서, 방출은 약물에 의해 생성된 치료 효과를 통해 모니터링된다. 대안적으로, 방출은 포스페이트 완충제 또는 시뮬레이션된 위액과 같은 적절한 생체-관련 매질에서 시험관내 용해 프로파일과 같은 시험관내 모델로부터 추산될 수 있다. 정확한 방출 시간이 단위 투여 형태 내에서 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 이에 따라, 방출이 본원에서 특정된 시간에 일어나는 것으로 기술될 때, 특정된 시간이 평균 방출 시간인 것으로 이해될 수 있다.
모든 백분율들은, 달리 상세하게 명시되지 않는 한, % w/w이다. 정량적 측정에 대한 반올림 또는 실질적인 한계로 인하여, 투여 형태에서 API 또는 부형제의 양에 대한 언급은 약간의 편차, 예를 들어, ± 0.10% 또는 ± 0.5%를 포함할 수 있는 것으로 인식될 것이다.
III. 로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 비정질 공동-침전물들, 및 공동-침전물을 제조하는 방법
일 양태에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 포함하는 비정질 공동-침전물이 제공된다. 다른 양태에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 포함하는 비정질 공동-침전물을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 포함하는 비정질 공동-침전물은 용매 중에 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 용해하여 용액을 형성하고, 이후에, 용액으로부터 용매를 실질적으로 제거하여 비정질 공동-침전물을 수득함으로써 제조된다. 비정질 공동-침전물을 제조하는 방법은 하기에서 추가로 상세히 기술된다.
비정질 공동-침전물의 제조
본 발명의 비정질 공동-침전물은 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 제조된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적 효과 및 자유 염기의 임의적으로 다른 성질을 보유하고 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 비제한적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 말산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 등과의 반응에 의해 수득된 그러한 염을 지칭한다. 본원에서 제제(예를 들어, 로나파르닙 또는 리토나버)에 대한 언급은 달리 명시하지 않는 한, 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 염 또는 용매화물이 사용되는 경우에, 동일하게 더 많은 양은 당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이 요망될 것이다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 바와 같은 공동-침전물을 제조하기 위한 출발 물질은 결정질 및 비정질형의 로나파르닙 및 리토나버 또는 예를 들어, 화합물들의 용매화된 다형체(수화물을 포함함), 용매화되지 않은 다형체(무수물을 포함함), 유사다형체, 구조적 다형체(conformational polymorph), 뿐만 아니라, 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
비제한적으로, 로나파르닙 및 리토나버를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 본원에 기술된 임의의 활성 약제학적 성분의 모든 중수소화된 유사체(단지 하나 이상의 수소를 하나 이상의 중수소 원자로의 대체에 의해 모 화합물과 상이한 경우에, 화합물은 다른 화합물의 중수소화된 유사체임)는 본 발명의 목적을 위하여, 모 화합물에 대한 언급에 의해 포함된다.
비제한적으로, 로나파르닙, 리토나버를 포함하는, 본원에 기술된 임의의 제제, 및 본원에 기술된 임의의 다른 활성 약제학적 제제의 모든 입체이성질체, 예를 들어, 거울상이성질 형태(심지어 비대칭 탄소의 부재 하에서도 존재할 수 있음) 및 부분입체이성질 형태를 포함하는, 다양한 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것은 본 명세서의 범위 내에 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개 입체이성질체는, 예를 들어, 다른 이성질체가 실질적으로 존재하지 않을 수 있거나, 예를 들어, 라세미체로서, 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물의 입체 중심(stereogenic center)은 IUPAC 1974 권고(Recommendation)에 의해 규정된 바와 같인 S 또는 R 배열을 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 코폴리머는 폴리비닐피롤리돈,　하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이프로멜로스 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 코폴리머, 하이프로멜로스-아세테이트-석시네이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 코폴리머는 폴리비닐피롤리돈(또한 포비돈 또는 PVP로서 공지됨)이다. 일부 구체예에서, 코폴리머는 폴리비닐피롤리돈 K12(포비돈 K12), 폴리비닐피롤리돈 K17(포비돈 K17), 폴리비닐피롤리돈 K25(포비돈 K25), 폴리비닐피롤리돈 K30(포비돈 K30), 또는 폴리비닐피롤리돈 K90(포비돈 K90)이다.　일부 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈은 폴리비닐피롤리돈 K30이다.
일부 구체예에서, 코폴리머는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 코폴리머이다. 일부 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 코폴리머는 질량 기준으로 6:4 비의 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 코폴리머이다. 일부 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 코폴리머는 Kollidon® VA 64 코포비돈이다.
일부 구체예에서, 코폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)이다.
일부 구체예에서, 용매는 적합한 유기 용매이다. 일부 구체예에서, 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 이소프로필 알콜, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, DMSO, 물, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 용매는 디클로로메탄, 물, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물을 제조하는 방법은 용매 중의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머의 분무 용액(spray solution)을 제공하고; 임의적으로, 분무 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하고; 분무 용액으로부터 용매를 실질적으로 제거하여 비정질 공동-침전물을 수득하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "분무 용액"은 용매에 분산된 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 포함하는 용액을 지칭한다.
일부 구체예에서, 분무 용액 중 총 고형물의 양은 10% 미만이다. 일부 구체예에서, 분무 용액 중 총 고형물의 양은 5% 미만이다. 일부 구체예에서, 분무 용액 중 총 고형물의 양은 약 3%이다.
일부 구체예에서, 용매의 제거는 용매의 증류 또는 완전 증발, 분무 건조, 진공 건조, 트레이 건조, 동결건조 또는 냉동 건조, 교반식 박막 건조, 또는 이들의 조합에 의해 달성된다.
일부 구체예에서, 용매의 제거는 분무 건조에 의해 달성된다. 용어 "분무 건조"는 넓게, 액체 혼합물을 작은 점적(미립자화(atomization))으로 분해시키고 혼합물로부터 용매를 빠르게 제거하는 것을 포함하는 공정들을 지칭한다. 통상적인 분무 건조 장치에서, 강한 구동력은 점적들로부터 용매를 증발시키는데, 이는 건조 가스를 제공함으로써 제공될 수 있다. 분무 건조 공정들 및 장치는 문헌[Perry's Chemical Engineer's Handbook, pp. 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기술되어 있다. 단지 비-제한적인 예로서, 통상적인 분무 건조 장치는 건조 챔버, 건조 챔버에 용매-함유 공급물을 미립자화하기 위한 미립자화 수단, 미립자화된-용매-함유 공급물로부터 용매를 제거하기 위한 건조 챔버로 흐르는 건조 가스의 소스, 건조 생성물을 위한 유출구, 및 건조 챔버에서 다운스트림에 위치된 생성물 수집 수단을 포함한다. 통상적으로, 생성물 수집 수단은 건조 장치에 연결된 사이클론을 포함한다. 사이클론에서, 분무 건조 동안 생성된 입자는 건조 가스 및 증발된 용매로부터 분리되어, 입자를 수집할 수 있게 한다. 필터는 또한, 분무 건조에 의해 생성된 입자를 분리하고 수집하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 사용되는 분무 건조기에 대한 공기 유입구 온도는 약 50℃ 내지 약 125℃, 예를 들어, 약 55℃ 내지 약 100℃, 예를 들어, 약 50℃ 내지 약 70℃, 예를 들어, 약 60℃의 범위일 수 있으며, 사용되는 유출구 공기 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃, 예를 들어, 약 35℃ 내지 약 65℃, 예를 들어, 약 45℃ 이하의 범위일 수 있다.
분무 건조는 본원에 기술된 공정에서 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 건조 가스는 임의의 적합한 가스일 수 있으며, 불활성 가스, 예를 들어, 질소, 질소-풍부 공기; 및 아르곤이 바람직하다. 일부 구체예에서, 질소 가스가 사용된다. 분무 건조에 의해 생성된 비정질 공동-침전물은 사이클론 또는 필터를 사용하는 것과 같은, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 기술에 의해 회수될 수 있다.
용매의 제거는 또한, 예를 들어, 비정질 공동-침전물을 수득하기 위해 불활성 대기 하에서, 용매의 실질적으로 완전한 증발, 용액의 농축, 또는 용매의 증류에 의해 달성될 수 있다.
비정질 공동-침전물은 임의적으로, 잔류 용매를 더욱 낮추기 위하여, 예를 들어, 진공 트레이 건조기, 로토콘 진공 건조기, 진공 패들 건조기, (비 진공) 트레이 건조, 유체층 건조 또는 파일롯 플랜트 로타 증기에서 추가로 건조될 수 있다. 건조는, 잔류 용매 함량이 인간 사용을 위한 의약품의 등록을 위한 기술 요건의 조화에 관한 국제 회의("ICH"; International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 가이드라인에 의해 제공된 한계 내에 있는 양과 같은 요망되는 양까지 감소할 때까지 감압 하에서 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 건조는 약 25℃ 내지 약 90℃와 같은 온도에서, 대기압 또는 감압, 예를 들어, 약 200 mmHg 미만, 또는 약 50 mmHg 미만에서 수행된다. 건조는 약 1 내지 20시간의 시간과 같은, 요망되는 결과를 달성하는 임의의 요망되는 시간 동안 수행될 수 있다. 건조는 또한, 제품 사양에 따라 보다 짧은 시간 또는 보다 긴 시간 동안 수행될 수 있다. 온도 및 압력은 사용되는 용매의 휘발성을 기초로 하여 선택될 것이며, 상기 조건은 단지 일반적인 가이드라인으로서 고려되어야 한다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐에서, 또는 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등을 이용하여 적합하게 수행될 수 있다. 건조 장비 선택은 당해 분야의 일반적인 기술 내에 속한다.
일부 구체예에서, 용매를 실질적으로 제거하는 단계는 형성된 얻어진 공동-침전물로부터 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 용매를 제거하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 비정질 공동-침전물은 미국특허공개번호 제2010/0029667호, 제2013/0165371호, 제2013/0193598호, 제2014/0017314호, 제2014/0210117호, 제2015/0028503호, 제2015/0273354호, 또는 제2015/0374827호에 기술된 공정에 따라 제조되며, 이러한 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
비정질 공동-침전물의 특징
일부 구체예에서, 형성된 비정질 공동-침전물은 로나파르닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료학적 유효량으로 포함한다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 20 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 100 mg의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg의 양으로 포함한다.
일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 치료학적 유효량의 리토나버, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 50 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg의 양으로 포함한다.
일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 20 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 100 mg의 양으로 포함하며, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 50 mg 내지 약 100 mg의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 또는 약 100 mg의 양으로 포함하며, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 50 mg, 약 75 mg, 또는 약 100 mg의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 25 mg의 양으로 포함하며, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 100 mg의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 50 mg의 양으로 포함하며, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 100 mg의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 75 mg의 양으로 포함하며, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 100 mg의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 100 mg의 양으로 포함하며, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 100 mg의 양으로 포함한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 0.5:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.5:1 내지 2:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.5:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.67:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.75:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1:33 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1.5:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 2:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 0.5:1:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 0.5:1:2 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 0.66:1:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 0.66:1:2 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 0.75:1:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 0.75:1:2 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 1:1:2 w/w, 1:2:3 w/w, 또는 1:1:5 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 1:1:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 1:1:2 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 1.33:1:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 1.33:1:2 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 1.5:1:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 1.5:1:2 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 2:1:1 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 2:1:2 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 1:2:3 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 1:1:3 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 1:1:4 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머는 1:1:5 w/w의 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 공동-침전물 중의 로딩 약물의 양 (즉, 로나파르닙 및 리토나버, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양)은 적어도 20%, 예컨대, 적어도 25%, 예컨대, 적어도 30%, 예컨대, 적어도 35%, 예컨대, 적어도 40%, 예컨대, 적어도 45%, 예컨대, 적어도 50%, 예컨대, 적어도 55%, 예컨대, 적어도 60%, 예컨대, 적어도 65%, 예컨대, 적어도 70%이다.
일부 구체예에서, 공동-침전물 중의 로딩 약물의 양은 25% 내지 75%, 예컨대, 25% 내지 65%, 예컨대, 약 30 내지 50%이다. 일부 구체예에서, 공동-침전물 중의 로딩 약물의 양은 약 30%이다. 일부 구체예에서, 공동-침전물 중의 로딩 약물의 양은 약 50%이다.
일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 잔여량의 용매를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 공동-침전물에 10% 미만의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 용매는 공동-침전물에 5% 미만의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 공동-침전물은 실질적으로 결정질 형태를 함유하지 않는 (예를 들어, 약 5% 미만 예를 들어, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만의 결정질 형태의 리토나버 및/또는 로나파르닙을 함유하는) 비정질 공동-침전물이다.　 일부 구체예에서, 공동-침전물은 본질적으로 결정질 형태를 함유하지 않는 비정질 공동-침전물이다.
비정질 공동-침전물은 당해분야에 공지된 분석 방법에 의해 특성 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, X-선 회절 (XRD)이 공동-침전물을 특성 결정하는데 사용된다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 잘 규정되지 않은 피크를 보여주는 분말 XRD 패턴에 의해 특성 결정된다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 실질적으로 도 1a에 도시된 분말 XRD 패턴에 따른 분말 XRD 패턴에 의해 특성 결정된다.
일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 안정하다.　 용어 "안정"은 약제학적 제품 평가의 표준 온도 및 습도 환경 하에 비정질형의 안정성을 지칭하며, 여기에서 안정성은 원래 고체 상태의 형태의 보존에 의해 나타낸다. 일부 구체예에서, 용어 "안정"은 25℃ 및 60% 상대 습도, 40℃ 및 75% 상대 습도 또는 50℃ 및 주변 습도에서 최대 2주, 더욱 적합하게는, 최대 4주, 여전히 더욱 적합하게는, 최대 12주, 또는 적어도 12주 및 특히 최대 6개월, 특히, 적어도 6개월 동안의 저장 후 원래의 고체 상태의 형태의 보존에 관한 것이며, 수분으로부터 보호되는 경우, 출발 샘플과 화학적으로 적어도 95% 동일하며, 비정질형을 유지한다.
일부 구체예에서, 각각의 로나파르닙 및 리토나버, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 25℃ 및 60% 상대 습도, 40℃ 및 75% 상대 습도 또는 50℃ 및 주변 습도에서 수분으로부터 보호되는 최대 12주, 더욱 적합하게는 적어도 12주 동안 저장 후 출발 샘플과 화학적으로 적어도 96% 및, 일부 구체예에서, 적어도 97% 동일할 것이다. 일부 구체예에서, 비정질 공동-침전물은 25℃ 및 60% 상대 습도, 40℃ 및 75% 상대 습도 또는 50℃ 및 주변 습도에서 수분으로부터 보호되는 최대 12주, 더욱 적합하게는 적어도 12주 동안 저장 후 비정질형을 유지한다.
일부 구체예에서, 각각의 로나파르닙 및 리토나버, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 25℃ 및 60% 상대 습도, 또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 수분으로부터 보호되는 경우 최대 6개월 특히, 적어도 6개월 저장 후 출발 샘플과 화학적으로 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 심지어 적어도 98% 동일할 수 있고/거나 비정질 공동-침전물은 비정질형을 유지한다.　 일부 경우에, 각각의 로나파르닙 및 리토나버, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 수분으로부터 보호되는 경우 25℃ 및 60% 상대 습도에서 최대 6개월 특히, 적어도 6개월의 저장 후 출발 샘플과 화학적으로 적어도 99% 동일할 수 있고/거나 비정질 공동-침전물은 비정질형을 유지한다. 출발 물질과의 화학적 동일성은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 결정될 수 있다.
IV. 단위 투여 형태
또 다른 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 비정질 공동-침전물을 포함하는 단위 투여 형태가 제공된다. 또한, 본원에 기술된 바와 같은 비정질 공동-침전물을 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태 및 약제 조성물은 인간에서 델타 간염 바이러스 (HDV) 감염을 치료하는 방법 또는 HDV 감염 인간에서 델타 간염 바이러스 리보 핵산 (HDV-RNA)을 감소시키는 방법에서의 용도를 발견한다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태의 API 함량은 QD 또는 BID 투여가 치료학적 유효량의 로나파르닙 및 리토나버를 전달하도록 선택된다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태는 상기 섹션 III에 기술된 양 및 비율의 로나파르닙 및 리토나버를 포함한다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태는 고형물 제형, 예를 들어, 정제, 카플렛(caplet), 젤캡(gelcap), 또는 기타 형태이다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태는 정제이다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태는 캡슐이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질과 제형화된 본원에 기술된 바와 같은 비정질 공동-침전물을 포함한다. 특히, 공동-침전물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 담체, 및/또는 애주번트와 제형화될 수 있다.
매우 다양한 약제학적으로 허용되는 부형제가 당업계에 공지되어 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어, 문헌 [A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]을 포함하는 다양한 공개문헌에 충분히 기재되어 있다.
한 구체예에서, 약제 제형은 경구 투여용으로 제형화된다. 경구 제제에 있어서, 공동-침전물은 단독으로 사용될 수 있거나, 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 제조하기 위한 적절한 첨가제 예를 들어, 락토스, 셀룰로스, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 만니톨, 수크로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 첨가제; 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분, 락토스, 만니톨, 또는 젤라틴과 같은 결합제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 크로스카멜로스, 크로스포비돈과 같은 분해제; 탈크, 실리콘 디옥사이드, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 요망되는 경우, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제 및 향미제와 조합된 공동-침전물을 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나, 이들로 구성된 약제 제형으로 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 25, 50, 75, 또는 100 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 25 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 50 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 75 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 100 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 50, 75 또는 100 mg의 리토나버, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 50 mg의 리토나버, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 75 mg의 리토나버, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 100 mg의 리토나버, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 50 mg, 75 mg, 또는 100 mg의 리토나버를 갖는 이러한 유형의 각각의 단위 투여 형태에 있어서, 로나파르닙이 25 mg, 50 mg, 75 mg, 또는 100 mg으로 제공된 신규한 투여 형태가 제공된다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 1일 2회(BID) 투여를 위한 것이다. 예를 들어, 로나파르닙이 25 mg, 50 mg, 75 mg, 또는 100 mg으로 제공된 임의의 투여 형태가 BID 투여된다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 1일 1회(QD) 투여된다. 예를 들어, 로나파르닙이 25 mg, 50 mg, 75 mg, 또는 100 mg으로 제공된 임의의 투여 형태가 QD 투여된다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 100 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 50 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 100 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 75 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 100 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 100 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 100 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 50 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 100 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 75 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 100 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 100 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여된다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 75 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 50 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 75 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 75 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 75 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 100 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 75 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 50 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 75 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 75 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 75 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 100 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여된다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 50 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 50 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 50 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 75 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 50 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 100 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 50 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 50 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 50 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 75 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 50 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 100 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여된다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 25 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 50 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 25 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 75 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 25 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 100 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, BID 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 25 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 50 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 25 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 75 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여용이다.
일부 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 25 mg의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 100 mg의 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, QD 투여용이다.
일부 구체예에서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 지연 방출 제형으로서 제형화된다. 제어되거나 지연된 방출 제형을 제조하기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 비제한적인 예로서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 약물의 방출을 지연시키는 하나 이상의 물질을 포함하는 하나 이상의 층으로 코팅된 비정질 공동-침전물을 포함하는 코어로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 코팅은 아크릴산, 메타크릴산 등의 폴리머 또는 코폴리머 (예를 들어, Eudragit 또는 Carbopol), 셀룰로스 유도체 예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 고급 지방산의 염, 또는 단쇄, 중쇄 또는 장쇄의 포화되거나 불포화된 지방산을 갖는 모노하이드릭 또는 폴리하이드릭 알콜의 에스테르 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 단위 투여 형태 또는 약제 조성물은 위장관의 특징적인 측면에 노출시 약물의 방출을 허용하는 장용 방출제 (예를 들어, 층 또는 코팅으로서) 를 포함한다. 구체예에서, 장용 방출제는 pH 민감성이고 위장관 내에서 직면하는 pH의 변화에 의해 영향을 받는다 (pH 민감성 방출). 장용 물질은 전형적으로 위 pH에서 불용성으로 유지되며, 이어서 하류 위장관 (예를 들어 종종 십이지장 또는 때로는 결장)의 더 높은 pH 환경에서 활성 성분의 방출을 허용한다. 또 다른 구체예에서, 장용 물질은 하부 위장관, 특히 결장에 존재하는 박테리아 효소에 의해 분해되는 효소 분해성 폴리머를 포함한다. 선택적으로, 단위 투여 형태는 특정 pH 또는 그 초과의 pH에서 약 0.25-2 시간 내에 방출이 유도되도록 설계된 pH-민감성 장용 물질과 제형화된다. 다양한 구체예에서, 특정 pH는 예를 들어 약 4.5, 5, 5.5, 6 또는 6.5일 수 있다. 특정 구체예에서, pH-민감성 물질은 약 5.5 또는 그 초과의 pH에 노출될 때 1시간 이내에 약물의 적어도 80%의 방출을 허용한다. 또 다른 구체예에서, pH-민감성 물질은 약 6 또는 그 초과의 pH에 노출될 때 1시간 이내에 약물의 적어도 80%의 방출을 허용한다. 예를 들어, 코팅으로서 장용 방출 제형에 사용되는 물질은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2011/0313009에 기술된 것들이 있다. 다양한 장용 물질의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 다양한 폴리머를 사용하는 다중층 코팅이 또한 적용될 수 있다.
V. 치료 방법
또한, HDV 감염에 관한 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 로나파르닙 및 리토나버의 비정질 공동-침전물, 또는 로나파르닙 및 리토나버의 비정질 공동-침전물을 포함하는 단위 투여 형태 또는 약제 조성물을 경구 투여함으로써 HDV-감염 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 방법은 인간에서 HDV 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 HDV 감염 인간에서 델타 간염 바이러스 리보 핵산 (HDV-RNA)을 감소시키는 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 로나파르닙 및 리토나버 공동-침전물, 단위 투여 형태, 및/또는 약제 조성물은 본원에 기술된 투여량 및 투약 스케줄에 따라 투여된다. 일부 구체예에서, 또한 HDV-감염 환자에 하나 이상의 추가적인 치료제 예를 들어, 하나 이상의 부류의 위장관(GI) 조절제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제 (예를 들어, 인터페론)이 투여된다.
특정 구체예에서, 공동-침전물, 단위 투여 형태, 또는 약제 조성물은 2,000 ng/ml 초과, 바람직하게는, 4,000 ng/ml 초과, 더욱 바람직하게는, 약 3,500 ng/ml 내지 약 7,500 ng/ml (예를 들어, 약 4,500 ng/ml 내지 약 5,500 ng/ml, 약 5,000 ng/ml 내지 약 6,000 ng/ml, 약 5,500 ng/ml 내지 약 6,500 ng/ml, 약 6,000 ng/ml 내지 약 7,000 ng/ml, 또는 약 6,500 ng/ml 내지 약 7,500 ng/ml) 또는 약 5,000 ng/ml 내지 약 7,000 ng/ml 범위의 로나파르닙 혈청 수준을 발생시키는 스케줄에 따라 투여된다.
로나파르닙의 혈청 수준은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 로나파르닙 혈청 수준 또는 농도는 대상체로부터 주기적으로 (예컨대, 매주, 격주, 매달 또는 기타 스케줄에 따라) 수득된 혈청 샘플로부터 측정될 수 있으며, 사이 기간 동안의 수준은 추론될 수 있다. 예를 들어, 4주에 4,000 ng/ml의 측정 값이 수득되고 6주에 6,000 ng/ml의 측정 값이 수득되는 경우, 이 분석의 목적 상, 중간 2주 동안의 혈청 수준은 4,000 내지 6,000 ng/ml의 범위인 것으로 결론 내려진다. 일부 구체예에서, 제 1 측정은 경구 요법의 개시 후 일주일 이후에 이루어진다.
한 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 공동-침전물과의 로나파르닙-리토나머 공동-요법, 단위 투여 형태, 또는 약제 조성물로 처리되는 환자는 하루에 50mg 내지 하루에 200mg의 1일 용량으로, 예를 들어, 하루에 50mg, 하루에 75mg, 하루에 100mg, 하루에 150mg, 또는 하루에 200mg으로 로나파르닙 처리되며, 하루에 50mg 내지 200mg의 1일 용량으로, 예를 들어, 하루에 50mg, 하루에 75mg, 하루에 100mg, 하루에 150mg, 또는 하루에 200mg으로 리토나버 처리된다. 상기 언급된 투여량은 로나파르닙-리토나버 공동-요법 QD 또는 BID 투여에 의해 달성될 수 있다.
환자는 소정의 시간 동안, 무기한의 시간 동안, 또는 종점에 도달할 때까지 본원에 기재된 공동-침전물, 단위 투여 형태, 또는 약제 조성물과 함께 로나파르닙-리토나버 공동-요법제를 투여받을 수 있다. 치료는 적어도 2개월 내지 3개월 동안 지속적으로 매일 지속될 수 있다. 요법은 통상적으로 적어도 30일, 더욱 흔히 적어도 60일 또는 적어도 90일, 더욱 더 흔히 적어도 120일, 때때로 적어도 150일, 및 때때로 적어도 180일 동안 지속된다. 일부 구체예에서, 치료는 적어도 6개월, 9개월, 1년, 또는 그 초과 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 치료는 환자의 나머지 생애 동안 또는 의미 있는 치료 이익을 제공할 정도로 충분히 낮은 수준으로 바이러스를 유지시키는데 있어서 투여가 더 이상 효과적이지 않을 때까지 지속된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 요법은 HDV-RNA 수준이 3 log HDV-RNA 복사체/mL 미만(1,000 복사체/mL 미만)이 될 때까지, 또는 때때로 HDV-RNA 수준이 2 log HDV-RNA 복사체/mL 미만(100 복사체/mL 미만) 또는 검출 수준 미만이 될 때까지의 기간 동안 지속된다. 일부 경우에, 요법은 바이러스 로드가 허용 가능한 낮은 수준(예를 들어, 검출 불가능한 수준)까지 떨어진 후에 일정 기간(예를 들어, 1 내지 3개월 또는 그 초과) 동안 지속될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 조성물 또는 약제 제형 및 단위 용량 형태는 위장 개선 요법과 조합하여 사용된다. 위장 자극의 치료를 위한 제제는 항구토제, 제산제(H2-수용체 길항제 및 양성자 펌프 억제제) 및 지사제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적 제제(예시를 위한 것으로 제한되지는 않음)는 하기 표 1에 나열된다. 한 접근법에서, GI 개선 제제는 로나파르닙-리토나버 공동-요법제의 투여 전에 투여된다. 또 다른 접근법에서, 로나파르닙-리토나버 공동-요법제 및 GI 개선 제제는 동시에 투여된다.
표 1: 예시적 GI 개선 제제
Figure 112017115318977-pct00002
본원에 기재된 공동-침전물, 단위 투여 형태, 또는 약제 조성물과 함께 로나파르닙-리토나버 공동-요법제를 투여받는 HDV-감염된 환자가 항바이러스제, 예를 들어, 인터페론, 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체, HBV 감염을 치료하는데 사용되는 화합물, 또는 기타 제제로 또한 치료될 수 있음이 고려된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 로나파르닙-리토나버 비정질 공동-침전물, 단위 투여 형태, 또는 약제 조성물은 인터페론과 조합하여 투여된다. 적합한 인터페론은 페길화된 IFN-α-2a, 페길화된 IFN-α-2b, 컨센서스 IFN, IFN-λ, 및 페길화된 IFN-λ를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "인터페론-알파" 또는 "IFN-α" 및 "인터페론-람다" 또는 "IFN-λ"는 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 관련 폴리펩티드의 패밀리를 지칭한다. 용어 "IFN-α"는 천연 발생 IFN-α; 합성 IFN-α; 유도체화된 IFN-α (예를 들어, 페길화된 IFN-α, 글리코실화된 IFN-α 및 기타 등등); 및 천연 발생 또는 합성 IFN-α의 유사체를 포함한다. 용어 "IFN-α"는 또한 컨센서스 IFN-α를 포함한다. 따라서, 본질적으로 천연 발생 IFN-α에 대해 기술된 바와 같이, 항바이러스 성질을 갖는 임의의 IFN-α 또는 IFN-λ는 본원에 기재된 조합 요법에 사용될 수 있다. 용어 "IFN-α"는 혈청 반감기와 같은 특정 성질을 변화시키기 위해 유도체화된 (예를 들어, 천연 발생 펩티드와 비교하여 화학적으로 변형된) IFN-α의 유도체를 포함한다. 이와 같이, 용어 "IFN-α"는 폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 IFN-α ("페길화된 IFN-α") 및 기타 등등을 포함한다. 페길화된 IFN-α 및 이의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 5,382,657호; 5,951,974호; 및 5,981,709호에 논의된다. 페길화된 IFN-α는 비제한적으로, 인터페론 알파-2a (Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, NJ), 인터페론 알파-2b (Intron, Schering-Plough, Madison, N.J.), 인터페론 알파-2c (Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany); 및 천연 발생 인터페론 알파의 컨센서스 서열의 측정에 의해 규정된 바와 같은 컨센서스 인터페론 (Infergen®, InterMune, Inc., Brisbane, CA)에 컨주게이팅된 PEG를 포함하는 상기 기술된 임의의 IFN-α분자와 PEG의 컨주게이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "인터페론-람다" 또는 "IFN-λ"는 천연 발생 IFN-λ; 합성 IFN-λ; 유도체화된 IFN-λ(예를 들어, 페길화된 IFN-λ, 당화된 IFN-λ 등); 및 천연 발생 또는 합성 IFN-λ의 유사체를 포함한다. 일부 구체예에서, IFN-λ는 혈청 반감기와 같은 특정한 특성을 변경하도록 유도체화(예를 들어, 천연 발생 펩티드에 비해 화학적으로 변형됨)되는 IFN-λ의 유도체이다. 이와 같이, 용어 "IFN-λ"는 폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 IFN-λ("페길화된 IFN-λ") 등을 포함한다. 페길화된 IFN-λ(예를 들어, 페길화된 IFN-λ-1a)를 포함하는 IFN-λ, 및 이들을 제조하기 위한 방법은, 예를 들어, 모두 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 6,927,040호, 7,038,032호, 7,135,170호, 7,157,559호, 7,595,174호, 7,759,092호, 7,968,315호, 8,211,670호, 8,759,027호, 및 8,980,245호; 및 PCT 공개 번호 WO 05/097165호, WO 07/012,033호, WO 07/013,944호 및 WO 07/041,713호에 논의되어 있다.
일부 구체예에서, 인터페론(예를 들어, 페길화된 IFN 알파 2a, 페길화된 IFN 알파 2b, 페길화된 IFN-λ1(예를 들어, 페길화된 IFN-λ-1a), 페길화된 IFN-λ-2, 또는 페길화된 IFN-λ-3)은 80 mcg QW, 120 mcg QW, 또는 180 mcg QW의 양으로 투여된다. 투여는 약 30일, 더욱 통상적으로 30일 또는 60일 동안, 종종 6개월, 9개월, 및 12개월만큼 길게 지속될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 청구된 본 발명을 예시하기 위해 제공되나, 청구된 본 발명을 제한하지는 않는다.
참조예
5.0 그램의 리토나버 및 5.0 그램의 포비돈을 실온에서 교반하여 300 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 다음과 같은 작업 파라미터로 Model GB22 Yamato Lab Spray Dryer를 이용하여 분무 건조시켰다: 내부 노즐 직경 711 μm; 펌프 속도 12-14 mL/min; 입구 온도 60℃; 출구 온도 NMT 45℃; 분무 공기압 0.15 MPa 및 공기 유량 0.5 m3/min. 분무 용액 중 10 g의 고형물에 대해, 수용 플라스크에서 37%의 수율로 3.7 g을 수거하였다. 리토나버-포비돈(1:1) 분무 용액의 성분이 표 2에 제시된다.
표 2: 리토나버 - 포비돈 (1:1) 분무 용액
Figure 112017115318977-pct00003
실시예 1. 리토나버 - 로나파르닙 - 코폴리머 공동-침전물의 제조
1:1:2 공동-침전물
5.0 그램의 리토나버, 5.47 그램의 로나파르닙, 및 10.0 그램의 포비돈 K30을 실온에서 교반하여 600 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 다음과 같은 작업 파라미터로 Model GB22 Yamato Lab Spray Dryer를 이용하여 분무 건조시켰다: 내부 노즐 직경 711 μm; 펌프 속도 12-14 mL/min; 입구 온도 60℃; 출구 온도 NMT 45℃; 분무 공기압 0.15 MPa 및 공기 유량 0.5 m3/min. 분무 용액 중 20.47 g의 고형물에 대해, 수용 플라스크에서 77%의 수율로 15.9 g을 수거하였다. 리토나버-로나파르닙-포비돈(1:1:2) 분무 용액의 성분이 표 3에 제시된다.
표 3: 리토나버-로나파르닙-포비돈(1:1:2) 분무 용액
Figure 112017115318977-pct00004
1:2:3 공동-침전물
6.5 그램의 리토나버-로나파르닙-포비돈(1:1:2) 공동-침전물(1.6 그램의 리토나버, 1.6 그램의 로나파르닙, 및 3.3 그램의 포비돈 K30에 해당함), 추가 1.6 그램의 리토나버 및 추가 1.5 그램의 포비돈 K30을 실온에서 교반하여 300 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 다음과 같은 작업 파라미터로 Model GB22 Yamato Lab Spray Dryer를 이용하여 분무 건조시켰다: 내부 노즐 직경 711 μm; 펌프 속도 12-14 mL/min; 입구 온도 60℃; 출구 온도 NMT 45℃; 분무 공기압 0.15 MPa 및 공기 유량 0.5 m3/min. 분무 용액 중 9.6 g의 고형물에 대해, 수용 플라스크에서 58%의 수율로 5.6 g을 수거하였다. 리토나버-로나파르닙-포비돈(1:2:3) 분무 용액의 성분이 표 4에 제시된다.
표 4: 리토나버 - 로나파르닙 - 포비돈 (1:2:3) 분무 용액
Figure 112017115318977-pct00005
1:1:5 공동-침전물
7.5 그램의 리토나버-로나파르닙-포비돈(1:1:2) 공동-침전물(1.9 그램의 리토나버, 1.9 그램의 로나파르닙, 및 3.8 그램의 포비돈 K30에 해당함), 및 추가 5.0 그램의 포비돈 K30을 실온에서 교반하여 390 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 다음과 같은 작업 파라미터로 Model GB22 Yamato Lab Spray Dryer를 이용하여 분무 건조시켰다: 내부 노즐 직경 711 μm; 펌프 속도 12-14 mL/min; 입구 온도 60℃; 출구 온도 NMT 45℃; 분무 공기압 0.15 MPa 및 공기 유량 0.5 m3/min. 분무 용액 중 12.5 g의 고형물에 대해, 수용 플라스크에서 70%의 수율로 8.8 g을 수거하였다. 리토나버-로나파르닙-포비돈(1:1:5) 분무 용액의 성분이 표 5에 제시된다.
표 5: 리토나버-로나파르닙-포비돈(1:1:5) 분무 용액
Figure 112017115318977-pct00006
HPMC 중합체를 갖는 1:1:2 공동-침전물
2.5 그램의 리토나버, 2.61 그램의 로나파르닙, 및 5.0 그램의 하이드록시메틸셀룰로스(HPMC)를 실온에서 교반하여 340 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 다음과 같은 작업 파라미터로 Model GB22 Yamato Lab Spray Dryer를 이용하여 분무 건조시켰다: 내부 노즐 직경 711 μm; 펌프 속도 12-14 mL/min; 입구 온도 60℃; 출구 온도 NMT 45℃; 분무 공기압 0.15 MPa 및 공기 유량 0.5 m3/min. 분무 용액 중 10.1 g의 고형물에 대해, 수용 플라스크에서 71%의 수율로 7.2 g을 수거하였다. 리토나버-로나파르닙-HPMC(1:1:2) 분무 용액의 성분이 표 6에 제시된다.
표 6: 리토나버-로나파르닙-HPMC (1:1:2) 분무 용액
Figure 112017115318977-pct00007
각각의 공동-침전물의 비정질 상태를 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction: XRPD)에 의해 확인하였다. 회절 패턴을 Lynxeye 검출기(Cu Kα 방사선(λ=1.5406 Å))로 Bruker D2 Phaser X-선 회절계를 사용하여 X-선 회절에 의해 확인하였다. 5-55° 2θ의 범위, 0.05°2θ의 증분, 1.0 s의 단계 시간 및 0.6 mm의 개방 슬릿(opening slit) 및 2.5 mm의 검출기 윈도우에 걸쳐 획득이 이루어졌다. 샘플을 저부피 샘플 홀더를 사용하여 분석하고, 분석 동안 15 rpm의 일정한 회전하에 유지시켰다. 도 1a는 코폴리머로서 포비돈의 경우 비정질 1:1:2, 1:2:3, 및 1:1:5 공침전물의 분말 X-선 패턴이다. 비정질 고형물 형태의 특징과 일관되게, 비정질 1:1:2, 1:2:3, 및 1:1:5 공침전물은 결정질 회절 피크를 나타내지 않는다. HPMC의 경우 비정질 1:1:2 공동-침전물은 또한 결정질 회절 피크를 나타내지 않는다(데이터 미도시).
분무-건조된 물질로부터 잔여 용매를 열중량 분석(thermogravimetric analysis: TGA)에 의해 확인하였다. 25 내지 200℃의 온도 범위에 걸쳐 10℃ min-1의 스캐닝 속도로 TA Instrument Q50 열중량 분석기를 사용하여 분석을 수행하였다. 샘플을 플래티넘 개방 팬에서 질소 퍼지(60 mL min-1)하에 가열하였다.
도 2a는 온도의 함수로서 샘플 중량(원래의 중량%로)를 도시한 것이다. 이러한 물질은 뚜렷한 중량-손실 단계를 나타냈다. 25 내지 100℃의 범위의 첫 번째 단계(중량 손실 4.8-5.6%)는 휘발성 화합물(물 및 디클로로메탄)의 손실에 상응하고, 이어서 대략 180℃에서 물질 분해가 개시되었다. 크로마토그래피와 같은 보다 정교한 기술을 이용하여 잔여 용매의 확인 및 정량화가 ICH Q3C 지침의 준수를 보장하기 위해 사용되어야 한다.
도 2b는 더 유사한 API(활성 약제학적 성분) 조성이지만 상이한 폴리머를 지니는 샘플을 1:1:2 리토나버-로나파르닙-포비돈 함유 샘플 및 1:1:2 리토나버-로나파르닙-HPMC 함유 샘플과 비교한 것이다. 도 2b에 나타나 있는 바와 같이, HPMC 함유 샘플은, 4.8%의 포비돈 함유 샘플에 비해 훨씬 더 낮은, 1.7%의 휘발물을 함유한다. 이러한 차이는 HPMC에 대한 포비돈의 더 높은 흡습성 및/또는 디클로로메탄 친화성과 관련될 가능성이 있다.
비정질 공동-침전물을 체적/탭 밀도 및 분말 유동 특성에 의해 특징화시켰다. 추가 부피 변화가 관찰되지 않을 때까지 측정 실린더를 기계적으로 탭핑하여 탭 밀도를 측정하면서 눈금 실린더에서 분말 샘플의 공지된 질량의 부피를 측정함으로써 Vanderkamp 탭 밀도 시험기 모델 10700로 USP <616> 방법을 이용하여 체적 및 탭 밀도를 측정하였다. Carr의 압축 지수 및 Hausner 비율을 이용하여 분말 유동 특성을 평가하였다. USP <1174>에 따른 압축 지수 및 Hausner 비율 값의 설명뿐만 아니라 기술적인 정성적 예는 표 7에 나타나 있다.
압축 지수 = (탭 밀도 - 체적 밀도) / 탭 밀도 × 100%
Hausner 비율 = 탭 밀도 / 체적 밀도
표 7: 유동력의 등급
Figure 112017115318977-pct00008
분말 유동 특성 및 수득된 분무-건조된 물질을 각각의 로트의 경우에 상이했다. 리토나버 분무 건조된 중간체는 보통의 유동력을 지니는 분말에서 전형적인 ≤ 20 %의 Carr의 지수 및 ≤ 1.25의 Hausner 비율을 나타냈다. 표 8은 분말 유동 특성을 나타낸 것이다. 포비돈을 함유하는 공침전물의 경우, 분말 밀도 값은 낮았지만, 허용가능한 나쁨에서 상당히 나쁨까지의 분말 유동을 나타냈다. HPMC를 함유하는 공침전물은 수거 용기로부터 회수된 모든 분무-건조된 물질의 경우에 증가된 밀도 값을 나타냈다.
표 8: 밀도 및 유동 특성
Figure 112017115318977-pct00009
실시예 2. 100 mg의 BID 로나파르닙 및 100 mg의 QD 리토나버에 의한 HDV 환자의 치료
이 실시예는 별개로 제형화된 로나파르닙 및 리토나버를 사용하는 HDV-감염 환자의 치료를 기술하는 것이다. 5.14 log HDV-RNA 복사체/mL 내지 6.83 log HDV-RNA 복사체/mL 범위의 기준선 HDV-RNA 바이러스 역가 및 84-195 U/L의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 값에 의해 문서화된 바와 같은 HDV로 감염된 것으로 알려진 3명의 인간 대상체에 100 mg의 용량의 BID로 경구 투여되는 로나파르닙 제형 및 100 mg의 QD의 용량으로 경구 투여되는 리토라버 제형을 포함하는 로나파르닙-리토나버 공동-요법으로 28일(1달)의 기간 동안 투여하였다.
치료 기간의 말미에, 모든 3명의 대상체의 HDV-RNA 바이러스 역가는, 3명의 대상체에 대한 평균 하락이 -2.1 log HDV-RNA 복사체/mL으로서, HDV-RNA의 -1.95 log HDV-RNA 복사체/mL 내지 적어도 -2.2 log HDV-RNA 복사체/mL 범위의 하락으로 기준선으로부터 감소했다. 각각의 환자에 대한 HDV-RNA 바이러스 로드의 변화를 계산하였고, 이는 표 9 및 도 3에 나타나 있다. 또한, 모든 3명의 대상체의 ALT 값은, 표 9에 나타나 있는 바와 같이, 35-50 U/L의 범위로 기준선으로부터 감소했다. ALT 값에 대한 표준의 상한치는 40 U/L인 것으로 추정된다.
표 9: 100 mg의 로나파르닙 BID + 100 mg의 리토나버 QD의 투여
Figure 112017115318977-pct00010
* 표준 상한치 = 40 IU/L
** 검출 제한치 미만.
데이터는 개별적으로-제형화된 로나파르닙 및 리토나버로의 요법이 HDV로 감염된 환자를 치료하는데 효능이 있다는 것을 보여준다. 본원에 제공된 바와 같은 로나파르닙와 리토나버 둘 모두를 포함하는 단위 투여 형태의 투여는 HDV로 감염된 환자를 치료하는데 유사하게 효능이 있을 것이다.
실시예 3. 로나파르닙 및 리토나버에 의한 HDV 환자의 치료
이 실시예는 여러 조합의 투여량으로 개별적으로 제형화된 로나파르닙 및 리토나버에 의한 병행 요법의 항-HDV 효과를 기술하는 것이다. 만성 HDV 감염에 걸린 8명의 환자를 4개의 그룹으로 분류하고, 표 10에 요약된 방식하에 42일 동안 상이한 용량 조합의 개별적으로 제형화된 로나파르닙 및 리토나버(경구 투여됨)로 치료하였다. 이어서, 요법의 중단 후에 환자에게 추가 기간 동안 후속 조치를 취하였다.
결과
환자 1-7은, 치료 동안 HDV-RNA 수준의 1 log HDV-RNA 복사체/mL 또는 그 초과의 감소로 규정된 바와 같이 치료에 반응하였다. 로나파르닙 및 리토나버 병행 요법의 결과로서 기준선으로부터의 그룹 1의 환자의 HDV-RNA 수준의 변화는 표 10에 요약되어 있다.
표 10: 로나파르닙-리토나버 공동-요법
Figure 112017115318977-pct00011
28일 동안 환자 1-8의 HDV-RNA 수준의 시간 경과에 따라 보여지는 변화는 도 4a(HDV RNA 수준을 보여줌) 및 도 4b(표준화된 기준선에 대한 변화)에 나타나 있다. 평균 log 바이러스 로드 감소는 9-10주 후에 2 log 감소이다. 4 내지 6주 사이에 최저치에 이르고, 그 후에 VL은 정체되거나, 일부 경우에 약간 상승한다. 그룹 3은 포화 흡수점에 이를 수 있었는데, 이는 더 낮은 로나파르닙 용량이 바람직하다는 것을 시사한다.
그룹 1 및 4는 가장 높은 Cmin을 유지하였다. 이러한 두 그룹은 BID 로나파르닙 (그룹 1) 또는 BID 리토나버 (그룹 4)를 지닌다. 이는 더 높거나 보다 빈번한 리토나버 투여량이 BID와 같이 유리할 수 있다는 것을 시사한다. 도 4는 리토나버의 QD 투여(그래프에 나타나 있는 바와 같은)가 2500-3500 ng/mL 범위 내에 있는 LNF 혈청 농도를 제공한다는 것을 도시한 것이다. BID 환자에 대한 RTN 투여를 증가시킴으로써 환자는 >5000 ng/mL의 더 높은 LND 혈청 농도를 달성할 수 있다.
결과는 로나파르닙의 혈청 수준의 증가가 델타 간염 감염 환자의 HDV-RNA 수준의 감소와 연관성이 있다는 것을 보여준다. 일부 환자는, 예를 들어, 도 6에서 환자 8의 경우에 관찰되는 바와 같이, 혈청 로나파르닙 수준이 2000 ng/mL 미만으로 떨어지는 경우에 반응하지 않을 수 있다. 5,000 ng/ml에 근접하는 로나파르닙 수준은, 도 5에 나타나 있는 바와 같이, HDV-RNA 수준의 감소에 대하여 가장 큰 효과를 지닌다.
부작용
표 11은 요법의 첫 번째 6주 동안의 환자의 부작용을 요약한 것이고, 연구 중인 환자의 75%(8명의 환자 중 6명)이 7-10주에 적어도 한 번의 용량 감소를 필요로 했다는 것을 보여준다.
표 11: 부작용을 경험한 환자의 로나파르닙 용량 감소
Figure 112017115318977-pct00012
8명의 환자중 6명(환자 1, 2, 3, 4, 5, 및 8)에게서 부작용으로 인해 로나파르닙 용량을 감소시켰다. 용량 감소는 바이러스 로드의 정체 또는 증가와 연관성이 있었다. 로모틸(lomotil) 및 온단세트론(ondansetron)을 8명의 환자 중 3명에게 사용하였다(4주에 시작). 3명의 환자 중 2명은 로나파르닙 용량 감소를 필요로 하지 않았다. 본 발명은, 더 높은 용량의 로나파르닙에 대해 민감한 환자에게 투여될 수 있는, "저용량" 로나파르닙 (예를 들어, 25 mg, 50 mg, 또는 75 mg의 용량 강도) 및 리토나버 (예를 들어, 100 mg)를 제공한다.
요약하면, 데이터는 개별적으로 제형화된 로나파르닙 및 리토나버가 HDV로 감염된 환자를 치료하는데 효능이 있다는 것을 보여준다. 본원에 제공된 바와 같은 로나파르닙과 리토나버 둘 모두를 포함하는 단위 투여 형태의 투여는 HDV로 감염된 환자를 치료하는데 유사하게 효능이 있을 것이다.
실시예 4. 25 mg의 BID, 50 mg의 BID, 또는 75 mg의 BID 로나파르닙 및 100 mg의 BID 리토나버에 의한 HDV 환자의 치료
이 실시예는 HDV로 감염된 환자의 개별적으로 제형화된 로나파르닙 및 리토나버의 다양한 병행 방식의 효능 및 내성을 입증하는 것이다. 38명의 환자에게 표 12에서 하기에 나타나 있는 바와 같이 투여하였다. 치료 기간은 12-24주였다. 1일 및 28일의 치료 시에, 72시 PK 및 PD 평가를 수행하였다. 추가로, 치료 과정 동안, 생화학적 파라미터 및 HDV RNA 수준(정량적 실시간 PCR에 의해 측정하는 경우)을 1, 2, 3, 7, 14, 및 28일에, 그리고 이어서 그 후에는 4주마다 측정하였다.
표 12: 로나파르닙-리토나버 공동-요법 ± 인터페론에 대한 투여 방식
Figure 112017115318977-pct00013
모든 치료 그룹의 경우, HDV RNA 바이러스 로드를 치료 4주 후에 측정하고, 기준선 HDV RNA 바이러스 로드와 비교하였다. 도 8에 나타나 있는 바와 같이, 75 mg의 BID 로나파르닙 + 100 mg의 BID 리토나버, 50 mg의 BID 로나파르닙 + 100 mg의 BID 리토나버, 또는 25 mg의 BID 로나파르닙 + 100 mg의 BID 리토나버를 수용한 환자의 경우, 로나파르닙-리토나버 공동-요법으로 더 높은 용량의 로나파르닙을 수용한 환자와 비교해 볼 때, 필적가능한 바이러스 로드 감소가 관찰되었다. 개별적으로 투여된 로나파르닙 및 리토나버에 대하여 제시된 데이터를 기초로 해 볼 때, 로나파르닙과 리토나버 둘 모두를 포함하는 단위 투여 형태의 투여는 HDV로 감염된 환자를 치료하는데 유사하게 효능이 있을 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 지시된 바와 같이 본원에 참조로 포함되며, 본원에 참조로 포함되어 간행물이 인용된 것과 연관된 방법 및/또는 재료를 개시하고 기술한다.
본 발명은 본원에서 광범위하고 전반적으로 기술되었다. 전반적인 개시 내용에 포함되는 더 좁은 종 및 하위속 그룹(subgeneric grouping) 각각은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 군과 관련하여 기술되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 개별적인 구성원 또는 구성원의 하위군과 관련하여 기술됨을 인식할 것이다.
본 발명은 특정 양태, 구체예, 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 기술되었지만, 그러한 양태, 구체예 및 임의의 특징의 변형, 개선 및 변경이 당업자에 의해 의존될 수 있고, 그러한 변형, 개선 및 변경은 본 기재내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

Claims (27)

  1. 델타 간염 바이러스(HDV) 감염 치료용 조성물로서, 로나파르닙(lonafarnib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 리토나버(ritonavir) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 코폴리머(co-polymer)를 포함하는 비정질 공동-침전물(amorphous co-precipitate)을 포함하고, 비정질 공동-침전물은 5%(w/w) 미만의, 리토나버 및 로나파르닙 중 적어도 하나의 결정질 형태를 함유하는, 조성물.
  2. 제1 항에 있어서, 코폴리머가 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 코폴리머, 하이프로멜로스-아세테이트-석시네이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  3. 제2 항에 있어서, 코폴리머가 폴리비닐피롤리돈인, 조성물.
  4. 제2 항에 있어서, 코폴리머가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인, 조성물.
  5. 제1 항에 있어서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1:1 (w/w)의 비율로 존재하는, 조성물.
  6. 제1 항에 있어서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머가 1:1:2 (w/w), 1:2:3 (w/w), 또는 1:1:5 (w/w)의 비율로 존재하는, 조성물.
  7. 제1 항에 있어서, 용매를 추가로 포함하는, 조성물.
  8. 제7 항에 있어서, 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 이소프로필 알콜, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, DMSO, 물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  9. 제7 항에 있어서, 용매가 비정질 공동-침전물에 10%(w/w) 미만의 양으로 존재하는, 조성물.
  10. 제1 항에 있어서, 용매 중 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머의 용액을 제공하는 단계; 및 용액으로부터 용매를 실질적으로 제거하여 비정질 공동-침전물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 조성물.
  11. 치료학적 유효량의, 제1 항의 조성물을 포함하는, 약제 조성물.
  12. 제11 항에 있어서, 약제 조성물이 경구 투여용으로 제형화되는, 약제 조성물.
  13. 제11 항에 있어서, 약제 조성물이 고형물 제형인, 약제 조성물.
  14. 제13 항에 있어서, 약제 조성물이 정제 또는 캡슐인, 약제 조성물.
  15. 제11 항에 있어서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 25 mg±1 mg 내지 100 mg±1 mg의 양으로 존재하는, 약제 조성물.
  16. 제11 항에 있어서, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 50 mg±1 mg 내지 100 mg±1 mg의 양으로 존재하는, 약제 조성물.
  17. 제11 항에 있어서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 25 mg의 양으로, 그리고 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 50 mg의 양으로 포함하는, 약제 조성물.
  18. 제11 항에 있어서, 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 50 mg의 양으로, 그리고 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 100 mg의 양으로 포함하는, 약제 조성물.
  19. 제1 항의 비정질 공동-침전물을 제조하는 방법으로서,
    용매 중의 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 코폴리머를 포함하는 분무 용액(spray solution)을 제공하고;
    선택적으로, 분무 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하고;
    분무 용액으로부터 용매의 적어도 50%(w/w)를 제거하여 비정질 공동-침전물을 수득하는 것을 포함하는 방법.
  20. 제19 항에 있어서, 용매가 분무 용액으로부터 용매의 증류 또는 완전 증발, 분무 건조, 진공 건조, 트레이 건조(tray drying), 동결건조 또는 냉동 건조, 교반식 박막 건조, 또는 이들의 조합에 의해 제거되는 방법.
  21. 제1 항의 조성물을 포함하는 단위 투여 형태로서, 단위 투여 형태가 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 25 mg의 양으로, 그리고 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 100 mg의 양으로 포함하는 단위 투여 형태.
  22. 제21 항에 있어서, 단위 투여 형태가 25 mg의 로나파르닙 및 100 mg의 리토나버를 포함하는 단위 투여 형태.
  23. 제1 항의 비정질 공동-침전물을 포함하는 단위 투여 형태로서, 단위 투여 형태가 로나파르닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 55 mg의 양으로, 그리고 리토나버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 100 mg의 양으로 포함하는 단위 투여 형태.
  24. 제23 항에 있어서, 단위 투여 형태가 55 mg의 로나파르닙 및 100 mg의 리토나버를 포함하는 단위 투여 형태.
  25. 삭제
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