KR101401811B1 - 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 HIV 감염을 치료하거나, HIV 감염을 예방하거나, AIDS 또는 ARC를 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다:

상기 화학식 I에서,

A는 상기 식 A1, 상기 식 A2, 상기 식 A3 또는 상기 식 A4이고, R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, X¹, X², X⁴, X⁴ 및 X⁵는 본원에 정의된 바와 같다.

또한, 본 발명에는 본원에 정의된 화합물로 HIV 감염을 치료하는 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물이 개시되어 있다.

Description

비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제{NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}

본 발명은 항바이러스 치료법의 분야, 특히 HIV 역전사효소를 저해하고 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus: HIV) 매개 질환을 치료하는데 유용한 비-뉴클레오사이드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 HIV 매개 질환, AIDS 또는 ARC의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I에 따른 신규한 피라졸 화합물을 제공하고, 상기 화합물을 단일 치료법 또는 복합 치료법에 사용한다.

인간 면역결핍 바이러스 HIV는 면역 시스템, 특히 CD4⁺ T-세포를 파괴하고 부수적으로 기회주의적 감염에 감수성을 가짐을 특징으로 하는 질환인 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인이 되는 물질이다. HIV 감염은 또한 전구체 AIDS-관련된 복합증상(ARC)과 연관되는데, 이는 지속적인 일반화된 임파종, 발열, 및 체중 감소와 같은 증상을 특징으로 하는 증후군이다.

다른 레트로바이러스와 마찬가지로, HIV 게놈은 gag 및 gag-pol로 공지된 단 백질 전구체를 암호화하고, 이는 바이러스 단백질분해효소로 가공되어 단백질분해효소, 역전사효소(RT), 엔도뉴클레아제(endonuclease)/인테그라아제(integrase)를 제공하고 바이러스 코어의 구조 단백질을 성숙시킨다. 상기 가공의 중단은 정상적인 감염 바이러스의 생성을 방지한다. 바이러스적으로 암호화된 효소의 저해에 의해 HIV를 제어하기 위한 상당한 노력이 기울여져 왔다.

현재 이용가능한 화학치료법은 2가지 중요한 바이러스 효소를 목표로 한다: HIV 단백질분해효소 및 HIV 역전사효소[몬타너(J. S. G. Montaner) 등, 항레트로바이러스 치료법(Antiretroviral therapy): 'the state of the art', "Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72"; 샤퍼(R. W. Shafer) 및 부이통(D. A. Vuitton), 인간 면역결핍 바이러스 유형에 의한 감염의 치료를 위한 고활성 레트로바이러스 치료법(HAART)(Highly active retroviral therapy(HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type), "Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86"; 데 클러크(E. De Clercq), 항-HIV 화학치료법에서의 신규 개발(New Developments in Anti-HIV Chemotherap). "Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572"]. RTI 저해제의 2가지 일반적 부류가 확인되었다: 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제. 현재 CCR5 보조-수용체는 항-HIV 화학치료법을 위한 잠재적 목표로서 나타났다[챈트리(D. Chantry), "Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7"; 바버(C. G. Barber), "Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861"; 숄스(D. Schols), "Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893"; 민웰(N. A. Meanwell) 및 카도우(J. F. Kadow), "Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461"].

NRTI는 전형적으로 2',3'-다이데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이고, 이는 바이러스 RT와 상호작용하기 이전에 포스포릴화되어야 한다. 상응하는 3인산염은 바이러스 RT에 대한 경쟁 저해제 또는 대안 기질로서 작용한다. 핵산내로 혼입된 후, 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결시킨다. HIV 역전사효소는 DNA 편집 능력을 갖는데, 이는 뉴클레오사이드 유사체를 분열시키고 연장을 지속시킴으로써 내성 균주가 봉쇄를 극복할 수 있도록 한다. 현재 임상적으로 사용되는 NRTI는 지도부딘(zidovudine: AZT), 디다노신(didanosine: ddI), 잘시타빈(zalcitabine: ddC), 스타부딘(stavudine: d4T), 라미부딘(lamivudine: 3TC) 및 테노포비르(tenofovir: PMPA)이다.

NNRTI는 1989년에 최초로 발견되었다. NNRTI는 HIV 역전사효소 상의 비기질-결합 부위에 가역적으로 결합하여 활성 부위의 형태를 변형시키거나 폴리머라아제 활성을 차단하는 알로스테릭(allosteric) 저해제이다[부크하이트(R. W. Buckheit, Jr.), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제: HIV 감염을 치료하기 위한 신규 치료 화합물 및 전략에 대한 전망(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection), "Expert Opin. Investig. Drugs 200110(8) 1423-1442"; 데 클러크, HIV 감염의 치료법에서 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제의 역할(The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs) in the therapy of HIV infection), "Antiviral Res. 1998 38: 153-179"; 데 클러크, 항- HIV 화학치료법에서의 신규 개발(New Developments in Anti-HIV Chemotherapy), "Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572"; 모이레(G. Moyle), 항바이러스 치료법에서 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제의 최근 역할(The Emerging Roles of Non-nucleoside reverse transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy), "Drugs 2001 61(1):19-26"]. NNRTI의 30개 이상의 구조적 부류가 실험실에서 확인되었만, 단지 3가지 화합물만 HIV 치료법에 대해 인가되었다: 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine) 및 델라비르딘(delavirdine).

화합물의 가능성있는 부류로서 초기에 검토된 경우, 시험관내 및 생체내 연구는 NNRTI가 내약물성 HIV 균주의 출현 및 부류-특이적 독성을 잘 차단하지 못함을 신속히 드러냈다. 내약물성은 종종 RT에서 단지 단일 점(點) 돌연변이에 의해 발전된다. NRTI, PI 및 NNRTI와의 복합 치료법은, 많은 경우 바이러스 적재를 크게 저하시키고, 질환의 진행을 둔화시키지만, 상당한 치료학적 문제점이 남아 있다[굴리크(R. M. Gulick), "Eur. Soc. Clin. Microbiol, and Inf. Dis. 2003 9(3): 186-193"]. 혼합약제(cocktail)는 모든 환자에게 효과적이지는 않고, 잠재적으로 심각한 역반응이 종종 초래되며, 신속히 재현하는 HIV 바이러스는 야생형 단백질분해효소 및 역전사효소의 돌연변이 내약물성 변종을 생성하는 능력이 큰 것으로 입증되었다. HIV의 야생형 및 통상 발생하는 내성 균주에 대항하여 활성을 갖는 보다 안전한 약물이 요구되고 있다.

2-벤조일 페닐-N-[페닐]-아세트아미드 화합물 Ia 및 Ib는 HIV-I 역전사효소를 저해하는 것으로 밝혀졌다[P. G. Wyatt et al, J. Med. Chem. 1995 38(10): 1657-1665]. 추가의 스크리닝에 의해 관련 화합물들이 규명되었고, 예컨대 역전사효소를 또한 저해하는 2-벤조일 페닐옥시-N-[페닐]-아세트라이드(2a) 및 설폰아미드 유도체(2b)가 있다[J. H. Cahn et al, J. Med Chem. 2004 47(5):1 175-1 182; J. R Romines et al, J. Med. Chem. 2006 49(2): 727-739; C. L. Webster et al., WO01/17982]. 피. 보네오(P. Bonneaau) 등은 2006년 3월 30일에 발행된 미국 특허출원 공개공보 제20060069261호에서 HIV 역전사효소의 저해제인 4-{4-[2-(2-벤조일-페녹시)아세틸아미노]-페닐}-2,2-다이메틸-부트-3-이노익 산 화합물(3)을 개시한다.

피리다지논 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(4)는 듄(J. P. Dunn) 등에 의해 미국 특허출원 공개공보 제20040198736호(2004년 3월 23일자로 출원됨)에, 및 듄 등에 의해 미국 특허출원 공개공보 제2005021554호(2005년 3월 22일자로 출원됨)에 기재되어 있다. 5-아르알킬-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온, 5-아르알킬-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온 및 5-아르알킬-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-온 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(5)는 듄 등에 의해 미국 특허출원 공개공보 제20040192704호(2004년 3월 23일자로 출원됨)에, 및 듄 등에 의해 미국 특허출원 공개공보 제20060025462호(2005년 6월 27일자로 출원됨)에 개시되어 있다. 관련된 화합물은 사이토(Y. D. Saito) 등에 의해 미국 특허출원 번호 제60/722,335호에 개시되어 있다. 페닐아세트아미드 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(6)가 듄 등에 의해 미국 특허 공개공보 제20050239881호(2005년 10월 27일자로 공개됨)에 개시되어 있고, 페닐아세트아미드 화합물에 의해 레트로바이러스 감염을 치료하는 방법이 듄 등의 미국 특허출원 공개공보 제20050239880호(2005년 10월 27일자로 공개됨); 미르자데간(T. Mirzadegan) 및 실바(T. Silva)의 미국 특허출원 번호 제60/728,443호(2005년 10월 19일자로 출원됨); 및 스위니(Z. K. Sweeney) 및 실바의 미국 특허출원 번호 제60/728,609호(2005년 10월 19일자로 출원됨)에 개시되어 있다. 이들 특허출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.

(7)

2006년 6월 26일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 제WO2006/067587호[존스(L. H. Jones) 등]에는 의 바이아릴 에터 유도체(7) 및 이를 함유하는 조성물이 개시되어 있고, 이는 역전사효소에 결합하고, 이의 조절자, 특히 저해제이다.

HIV 역전사효소를 저해하는 피라졸 화합물이 개시되었다. 문헌[L. H. Jones et al. WO2002085860 published October 31, 2002 entitled "Preparation of aryloxy pyrazole derivatives as reverse transcriptase inhibitors for treating HIV"; H. L. Jones et al. WO2004031178 published April 15, 2008 entitled "Preparation of pyrazole amides for treating HIV infections"; D. A. Price et al. WO2004031178 published April 15, 2004, entitled "Preparation of pyrazole derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors"; P. J. Edwards et al WO2004031178 published April 15, 2004 entitled "Preparation of pyrazole derivatives as therapeutic agents for HIV mediated diseases"; O. Barba and L. H. Jones WO2004029042 published April 8, 2004, WO20040408 entitled "Preparation of pyrazole derivatives as reverse transcriptase inhibitors"; and R. G. Corbau et al . WO 2002004424 published January 17, 2002 entitled "Pyrazole derivatives useful as reverse transcriptase inhibitor, for the treatment of HIV infection, and their use, formulations, and preparation"]. 이들 모든 문헌은 HIV 역전사효소를 저해하는 피라졸 화합물을 개시한다.

문헌[B. W. Dymock et al. WO2002100853 published December 12, 2002 entitled "Preparation of pyrazoles as HIV reverse transcriptase inhibitors"; and J. Dunn et al. WO 2004074257 publish September 2, 2004 entitled "Preparation of pyrazole derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for the treatment of HIV disorders and compositions thereof"]도 또 한 HIV 역전사효소를 저해하는 피라졸 화합물을 개시한다.

문헌[M. J. Genin et al. (J. Med. Chem. 2000 43(5):1034-1040)]은 델아비라딘 내성 P236L 돌연변이에 대한 활성을 갖는 피라졸 화합물을 개시한다.

본 발명은 야생형 및 돌연변이 HIV 역전사효소에 대한 잠재적 활성을 보이는 신규 화합물을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진다:

상기 화학식 I에서,

A는 하기 (i) 내지 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(i) 상기 식 A1,

(ii) 상기 식 A2[여기서, (a) X¹, X² 및 X³은 독립적으로 CR³이거나, (b) X¹ 및 X² 중 하나는 N 또는 N→O이며, X¹ 및 X² 중 나머지 하나와 X³은 독립적으로 CR³이거나, (c) X¹과, X² 및 X³ 중 하나는 N이며, X² 및 X³ 중 나머지 하나는 CR³이거나, (d) X¹ 및 X² 중 하나는 NR⁵이고, X¹ 및 X² 중 나머지 하나는 C(=O)이며, X³은 CR³이고, X¹과 X² 사이의 결합은 단일 결합이다],

(iii) 상기 식 A3, 및

(iv) 상기 식 A4[여기서, X⁴ 및 X⁵ 중 하나는 NR⁵이고, X⁴ 및 X⁵ 중 나머지 하나는 C(=O)이다];

R¹은 불소 또는 수소이고;

R²는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, 또는 C_1-6 알킬설포닐이고;

Ar은, 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고;

R³은, 각 경우 독립적으로 하기 (i) 내지 (xi)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(i) 수소,

(ii) 하이드록시,

(iii) C_1-6 알콕시,

(iv) 할로겐,

(v) NR^4aR^4b,

(vi) C_1-6 아실아미노,

(vii) C_1-6 알킬설포닐아미노,

(viii) 사이아노,

(ix) 나이트로,

(x) NHNH₂, 및

(xi) 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이고;

R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1-3 알킬이고;

R⁶은 수소 또는 C_1-6 알킬이다.

화학식 I의 화합물은 HIV 역전사효소의 유용한 저해제이고, HIV 감염의 예방 및 치료 방법, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료 방법을 제공한다. HIV는 그의 유전자 코드를 쉽게 돌연변이시켜 현행 치료법적 선택사항에 의한 치료에 감수성이 낮은 균주를 생성한다. 본 발명은 또한 HIV 감염의 예방 및 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 단일 치료법 및 다른 항바이러스제와의 복합 치료법에서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X³, X⁴, X⁵가 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다. "본원에 상기 정의된 바와 같은" 이라는 문구는 발명의 요약에 제공된 바와 같은 각각의 기에 대한 첫번째 정의를 지칭한다. 이후 제공되는 다른 실시양태에서, 명료히 정의되지 않은 각 실시양태에 존재하는 치환기는 발명의 요약에서 제공된 가장 광범위한 정의를 갖는다.

본 발명의 한 실시양태에서, R²가 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, 또는 C_1-6 알콕시이고; 및 R¹, R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X³, X⁴, X⁵가 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A1 또는 A2인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A1인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹, X² 및 X³이 독립적으로 CR³인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹, X² 및 X³이 독립적으로 CR³이고, R¹이 플루오로이고, R²가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 할로겐이고, R⁶이 수소이고, Ar이, 독립적으로 할로겐, 사이아노 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되는 3-사이아노-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹, X² 및 X³이 독립적으로 CR³이고, R¹이 플루오로이고, R²가 브로모 또는 클로로이고, R⁶이 수소이고, Ar이, 독립적으로 할로겐, 사이아노 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되는 3-사이아노-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹ 및 X² 중 하나가 N 또는 N→O이며, X¹ 및 X² 중 나머지 하나가 X³과 함께 독립적으로 CR³인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹ 및 X² 중 하나가 N 또는 N→O이며, X¹ 및 X² 중 나머지 하나가 X³과 함께 독립적으로 CR³이고, R¹이 플루오로이고; R²가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 할로겐이고; R⁵ 및 R⁶이 수소이고; Ar이, 독립적으로 할로겐, 사이아노 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되는 3-사이아노-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹ 및 X² 중 하나가 N 또는 N→O이며, X¹ 및 X² 중 나머지 하나가 X³과 함께 독립적으로 CR³이고, R¹이 플루오로이고; R²가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 할로겐이고; R⁵ 및 R⁶이 수소이고; Ar이, 사이아노 치환기에 대해 메타위치에서 임의적으로 할로겐, 사이아노 또는 C_1-6 할로알킬로 치환되는 3-사이아노-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹ 및 X² 중 하나가 N 또는 N→O이며, X¹ 및 X² 중 나머지 하나가 X³과 함께 독립적으로 CR³이고, R¹이 플루오로이고; R²가 R²가 클로로 또는 브로모이고; R⁵ 및 R⁶이 수소이고; Ar이, 사이아노 치환기에 대해 메타위치에서 임의적으로 할로겐, 사이아노 또는 C_1-6 할로알킬로 치환되는 3-사이아노-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹ 및 X² 중 하나가 NR⁵이며, X¹ 및 X² 중 나머지 하나가 C(=O)이고, X³이 CR³이고, X¹과 X² 사이의 결합이 단일 결합인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹ 및 X²가 N이고, X³이 CR³인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹ 및 X²가 N이고, X³이 CR³이고, R¹이 플루오로이고; R²가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 할로겐이고; R⁵ 및 R⁶이 수소이고; Ar이, 사이아노 치환기에 대해 메타위치에서 임의적으로 할로겐, 사이아노 또는 C_1-6 할로알킬로 치환되는 3-사이아노-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹ 및 X²가 N이고, X³이 CR³이고, R¹이 플루오로이고; R²가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 할로겐이고; R⁵ 및 R⁶이 수소이고; Ar이, 사이아노 치환기에 대해 메타위치에서 임의적으로 할로겐, 사이아노 또는 C_1-6 할로알킬로 치환되는 3-사이아노-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹ 및 X²가 N이고, X³이 CR³이고, R¹이 플루오로이고; R²가 브로모 또는 클로로이고; R⁵ 및 R⁶이 수소이고; Ar이, 사이아노 치환기에 대해 메타위치에서 임의적으로 할로겐, 사이아노 또는 C_1-6 할로알킬로 치환되는 3-사이아노-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A2이고, X¹ 및 X³이 N이고, X²가 CR³인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A3이고, R¹이 플루오로이고; R²가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 할로겐이고; Ar이, 사이아노 치환기에 대해 메타위치에서 임의적으로 할로겐, 사이아노 또는 C_1-6 할로알킬로 치환되는 3-사이아노-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A3이고; R¹이 플루오로이고; R²가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 할로겐이고; R⁶이 수소이고; Ar이, 사이아노 치환기에 대해 메타위치에서 임의적으로 할로겐, 사이아노 또는 C_1-6 할로알킬로 치환되는 3-사이아노-페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, A가 A4이고, X⁴ 및 X⁵ 중 하나가 NR⁵이며, X⁴ 및 X⁵ 중 나머지 하나가 C(=O)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 표 1의 화합물 I-1 내지 I-63으로부터 선택되는 화합물이 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵가 상기 기재된 바와 같은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 HIV 감염의 치료 또는 HIV 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 투여함을 포함하는, HIV 감염의 치료 또는 HIV 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵가 상기 기재된 바와 같은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및 HIV 단백질분해효소 저해제, 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, CCR5 길항물질 및 바이러스 융합 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을, HIV 감염의 치료 또는 HIV 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 동시-투여함을 포함하는, HIV 감염의 치료 또는 HIV 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵가 상기 기재된 바와 같은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및 지도부딘(zidovudine), 라미부딘(lamivudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 레스크립터(rescriptor), 서스티바(sustiva), 비라뮨(viramune), 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 넬피나비르(nelfinavir), 인디나비르(indinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로피나비르(lopinavir) 및 엔푸비르티드(enfuvirtide)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을, HIV 감염의 치료 또는 HIV 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 동시-투여함을 포함하는, HIV 감염의 치료 또는 HIV 감염의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵가 상기 기재된 바와 같은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, HIV에 감염된 숙주에서의 HIV 역전사효소의 저해 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵가 상기 기재된 바와 같은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 야생형 HIV와 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 갖는 역전사효소를 발현하는 HIV 균주(strain)로 감염된 숙주에서의 HIV 역전사효소의 저해 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵가 상기 기재된 바와 같은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘에 대한 감수성이 감소된 HIV 균주로 감염된 숙주에서의 HIV 역전사효소의 저해 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R¹, R², R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, Ar, A1, A2, A3, A4, X¹, X², X⁴, X⁴, X⁵가 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본원에서 단수는 하나 이상을 지칭하고; 예를 들면 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, "하나", "하나 이상", 및 "적어도 하나"라는 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

본원에 기재된 정의는 부가되어 화학적-관련 복합어, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. "알킬"이라는 용어는 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 또다른 용어를 수반하는 접미사로서 사용되고, 이는 상기 정의된 바와 같이 다른 특정 명칭의 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 알킬 기를 지칭하고자 한다. 따라서, 예를 들면, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 따라서 벤질, 페닐에틸, 및 바이페닐을 포함한다. "헤테로사이클릴알킬"이라는 용어는 1 또는 2개의 헤테로환식 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등이 포함된다. 따라서, 본원에 사용될 경우 "하이드록시알킬"이라는 용어는 이후 정의되는 헤테로알킬 기의 부분집합을 정의하기 위해 사용된다. -(아르)알킬이라는 용어는 치환되지 않은 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. (헤테로)아릴이라는 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.

"임의적" 또는 "임의적으로"라는 의미는 후속적으로 기재된 사건 또는 환경이 필수적으로 일어나지는 않지만, 기재내용이 그러한 사건 또는 환경이 초래되는 경우, 및 초래되지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의적 결합"이란 구는 그 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 기재내용이 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 의미한다.

"임의적 결합"이란 구는 그 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 기재내용이 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 의미한다. 치환기가 "결합" 또는 "부재(absent)"로 지정된 경우, 그 치환기와 링크된 원자들은 직접 연결된다.

본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 관한 기술 분야에서의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 여러 방법 및 물질이 본원에 참고로 인용된다. 약리학의 일반 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기재된다. 이후의 기재내용 및 실시예에서 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 입수가능하다.

본 명세서(과도 구(transitional phrase) 또는 청구범위의 본문에서)에서 사용된, "포함하다" 및 "포함하는"이라는 용어는 개방적 의미를 갖는 것으로 해석된다. 즉, 상기 용어는 구 "~을 적어도 갖는" 또는 "~을 적어도 포함하는"과 동일하게 해석된다. 공정의 설명에서 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는 상기 공정이 적어도 인용된 단계들을 포함하며, 추가의 단계들을 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 설명에서 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는 사기 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특징요소들 또는 성분들을 포함하며, 추가의 특징요소들 또는 성분들을 또한 포함할 수 있음을 의미한다.

임의의 변수(예: R¹, R^4a, Ar, X¹ 또는 Het)가, 본 발명에서 사용 또는 청구된 화합물을 기술 및 기재하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 1회 이상 사용되는 경우, 각 경우에서의 이것의 정의는 다른 매 경우마다 그것의 정의가 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 화합물이 안정환 화합물이 되는 경우에서만 허용가능하다.

"안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있으며, 그 구조 및 성질들이 본원에 기재된 목적(예: 대상에게 치료 또는 예방적 투여)으로 상기 화합물을 사용하는 것을 허용하기에 충분한 시간 동안 본질적으로 비변화된 상태로 남아있거나, 남아있게 할 수 있는 화합물이다.

반대로 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예컨대, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로사이클 고리는 상기 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있음을 의미한다. 본원에 인용된 임의의 범위는 그 범위 내에 포함되는 모든 하위 범위를 상기 범위 내에 포함하는 것으로 이해할 것이다. 따라서, 예컨대, "1 내지 5개의 치환기"로 임의적으로 치환된 것으로 기재된 아릴 또는 헤테로아릴은 이것의 양태에 따라 1 내지 4개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기, 2 내지 5개의 치환기, 2 내지 4개의 치환기, 2 내지 3개의 치환기, 3 내지 5개의 치환기, 3 및 4개의 치환기, 4 및 5개의 치환기, 1개의 치환기, 2개의 치환기, 3개의 치환기, 4개의 치환기 및 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 임의의 아릴을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 "아실"이라는 용어는 화학식 -C(=O)R의 기(여기서, R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임)를 나타낸다. C_1-3 아실은 R이 C_1-3 알킬인 본원에 정의된 바와 같은 아실 기를 나타낸다.

본원에서 "아실아미노"라는 용어는 화학식 -NHC(=O)R의 기(여기서, R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임)를 나타낸다.

본원에 사용될 경우 "알킬"이라는 용어는 분지화되거나 분지화되지 않은 쇄로서 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화된 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용될 경우 "C_{1 -10} 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다.

본원에서 "알킬설포닐아미노"라는 용어는 화학식 -NR'S(=O)2R의 기(여기서, R은 개별적으로 알킬 또는 아릴이고, R'는 수소 또는 C_1-3 알킬이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다)를 나타낸다.

본원에서 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"라는 용어는 각각 -NH₂, -NHR 및 -NR₂를 지칭하고, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 다이알킬 잔기에서 질소에 결합된 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에서 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"라는 용어는 각각 NH₂(CH₂)_n-, RHN(CH₂)_n-, 및 R₂N(CH₂)_n-(여기서, n은 1 내지 10이고, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임)을 지칭한다. 본원에서 "C_{1 -6} 알킬아미노"는 알킬이 C_{1 -6}인 아미노알킬을 지칭한다. 본원에서 "페닐아미노"라는 용어는 -NHPh(여기서, Ph는 임의적으로 치환된 페닐 기임)를 지칭한다.

본원에서 "사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 8의 포화 탄소환식 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 본원에서 "C_{3 -5} 사이클로알킬"은 탄소환식 고리중에 3 내지 5개의 탄소로 구성된 사이클로알킬을 지칭한다.

본원에서 "알콕시"라는 용어는 -O-알킬 기(여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 의미하고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 및 이들의 이성체이다. 본원에서 "저급 알콕시"는 이전에 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. "C_1-10 알콕시"는 -O-알킬(여기서, 알킬은 C_1-10임)을 지칭한다.

본원에서 "사이아노"라는 용어는 3중 결합에 의해 질소에 연결된 탄소, 즉 -C≡N를 지칭한다. 본원에서 "나이트로"라는 용어는 -NO₂ 기를 지칭한다.

본원에서 "할로알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 불포화 또는 분지쇄 알킬 기(여기서, 1, 2 또는 3개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환됨)를 나타낸다. 본원에서 "C_1-3 할로알킬"은 1 내지 3개의 탄소 및 1 내지 8개의 할로겐 치환기로 구성된 할로알킬을 지칭한다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.

본원에서 "할로알콕시"라는 용어는 할로알킬이 본원에서 정의된 -O-할로알킬 기를 의미한다.

본원에서 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

본원에서 "하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"이라는 용어는 상이한 탄소 원자상의 1 내지 3개의 수소가 각각 하이드록실 또는 알콕시 기에 의해 대체되는, 본원에 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. C_{1 -6} 하이드록시알킬은 상이한 탄소 원자상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록실 기에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 C_1-6 알킬 기를 지칭한다.

본원에서 "C_1-6 카복시알킬"이라는 용어는 상이한 탄소 원자상의 1 또는 2개의 수소 원자가 하이드록실 기에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 C_1-6 알킬 기를 지칭한다. 제 1 항에서 사용될 경우 NR^aR^b(여기서, R^a는 카복시알킬 기임)로는, 제한되지 않지만 천연 아미노산, 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신이 포함된다.

"아제티딘", "피롤리딘", "피페리딘" 및 "아제핀"이라는 용어는 하나의 탄소 원자가 질소 원자로 치환된, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알칸을 각각 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 하이드록시, 티오, 사이아노, 알킬, 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알킬설포닐, 아릴설피닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐 고리를 지칭한다. 다르게는, 상기 아릴 고리의 인접한 2개의 원자들은 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시 기로 치환될 수 있다. 본원에서 사용된 "아릴옥시"라는 용어는 임의적으로 치환된 페놀을 지칭한다.

"아자-인다졸"이라는 용어는 피라졸에 융합된 고리에서의 임의의 위치에서 하나의 질소 원자를 갖는 융합 피라졸(예컨대, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 또는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 고리)을 총칭적으로 지칭하고, "다이-아자-인다졸"이라는 용어는 융합된 고리에서의 임의의 위치에서 2개의 질소 원자를 갖는 융합 피라졸을 총칭적으로 지칭한다.

"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 이와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에서 불활성임을 의미한다. 벤즈알독심과 염기의 반응의 경우, 불활성 용매는 산성 양성자를 갖지 않으며 트라이플로오로나이트로벤젠과 반응하지 않는 용매이다. 불활성 용매에 대한 예는 에터계 용매 및 탄화수소를 포함한다. "염기"라는 용어는 페놀(II)을 탈양성자화시키기에 충분한 힘을 갖는 유기 또는 무기 염기를 지칭한다. 이런 염기의 예는 많으며, 당업계에 공지되어 있다.

알킬 브로모아세테이트의 아세트산 합성 등가물은 페놀레이트 염에 의해 이탈될 수 있는 α-탄소 상의 이탈기를 갖는 아세트산 유도체이다. 그 반응은 에틸 브로모아세테이트를 이용하여 본원에 예시되지만, 다른 에스터가 유사하게 이용될 수 있다. 상기 에스터는 또한 본원에 기재된 아닐라이드 유도체를 포함하는 아미드로 대체될 수 있다.

본원에서 "야생형"이라는 용어는 역전사효소 저해제에 노출되지 않은 정상 집단에서 천연 발생되는 지배적 유전자형을 소유하는 HIV 바이러스 균주를 지칭한다. 본원에서 "야생형 역전사효소"는 수탁 번호 P03366에 의해 스위스프롯 데이터베이스(SwissProt database)에 기탁되고 서열화된 야생형 균주에 의해 발현된 역전사효소를 지칭한다.

본원에서 "감소된 감수성"이라는 용어는 동일한 실험 시스템에서 야생형 바이러스에 의해 나타나는 감수성에 비해 특정 바이러스 단리물의 감수성이 약 10배, 또는 그 이상 변화하는 것을 지칭한다.

본원에서 "뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제"("NRTI")라는 용어는 바이러스 게놈성 HIV-1 RNA의 프로바이러스 HIV-1 DNA로의 전환을 촉매화하는 효소인 HIV-1 역전사효소의 활성을 저해하는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드, 및 이의 유도체를 의미한다. RTI 및 PI 저해제의 개발에 있어서의 최근의 진척은 문헌[F. M. Uckun and O. J. D'Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293; L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96; 및 S. Rusconi and O. Vigano, Future Drugs 2006 3(1):79-88]에서 연구되었다.

전형적인 적합한 NRTI로는 지도부딘[AZT; 레트로비르(RETROVIR: 등록상표)]; 디다노신[ddl; 비덱스(VIDEX: 등록상표)]; 잘시타빈[ddC; 히비드(HIVID: 등록상표)]; 스타부딘[d4T; 제리트(ZERIT: 등록상표)]; 람비부딘[3TC; 에피비르(EPIVIR: 등록상표)]; 아바카비르(abacavir)[1592U89; 지아겐(ZIAGEN: 등록상표)]; 아데포비르 디피복실(adefovir dipivoxil)[비스(POM)-PMEA; 프레본(PREVON: 등록상표)]; 로부카비르(lobucavir)(BMS-180194), EP-0358154호 및 EP-0736533호에 개시되고 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제; 바이오켐 파마(Biochem Pharma)하에 개발중인 역전사효소 저해제인 BCH-10652(BCH-10618 및 BCH-10619의 라세미 혼합물의 형태); 트라이앵글 파마슈티칼즈(Triangle Pharmaceuticals)에 의해 개발중인 에미트리시타빈(emitricitabine)[(-)-FTC]; 비온 파마슈티칼즈(Vion Pharmaceuticals)에 라이센싱된 β-L-FD4(또한 β-L-D4C로 불림, β-L-2',3'-다이데옥시-5-플루오로-사이티덴); EP-0656778호에 개시되고 트라이앵글 파마슈티칼즈에 라이센싱된 퓨린 뉴클레오사이드 (-)-β-D-2,6-다이아미노-퓨린 다이옥솔란인 DAPD; 및 유.에스. 바이오사이언스 인포코레이티드(U.S. Bioscience Inc.)에 의해 개발중인 산 안정성 퓨린계 역전사효소 저해제이며 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-β-D-트레오-펜토퓨라노실)아데닌인 로데노신(lodenosine)(FddA)가 포함된다.

전형적으로 안정한 NNRTI에는 네비라핀(nevirapine)[BI-RG-587; 비라뮨(VIRAMUNE: 등록상표)]; 델라비라딘(delaviradine)(BHAP, U-90152; 레스크립터(RESCRIPTOR: 등록상표)]; 에파비렌즈(efavirenz)[DMP-266, 서스티바(SUSTIVA: 등록상표)], 화이자에 의해 개발중인 퓨로피리딘-티오-피리미딘인 PNU-142721; AG-1549(이전에는 시오노기(Shionogi) #S-1 153); WO 96/10019호에 개시된 5-(3,5-다이클로로페닐)-티오-4-아이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트); MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 미국 특허 제5,489,697호에 개시된 쿠마린 유도체인 (+)-칼라노리드(calanolide) A(NSC-675451) 및 B; 티보텍-비르코(Tibotec-Virco) 및 존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)에 의한 에트라비린(etravirine)(TMC-125; 4-[6-아미노-5-브로모-2-(4-사이아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴) 및 DAPY(TMC120; 4-{4-[4-((E)-2-사이아노-비닐)-2,6-다이메틸-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-벤조나이트릴); 뵈링거-인겔하임에 의한 BILR-355 BS(12-에틸-8-[2-(1-하이드록시-퀴놀린-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-11,12-다이하이드로-5H-1,5,10,12-테트라아자-다이벤조[a,e]사이클로옥텐-6-온; 패러다임 파마슈티칼즈(Paradigm Pharmaceuticals)에 의한 PHI-236(7-브로모-3-[2-(2,5-다이메톡시-페닐)-에틸]-3,4-다이하이드로-1H-피리도[1,2-a][1,3,5]트라이아진-2-티온) 및 PHI-443(TMC-278, 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(2-티오펜-2-일-에틸)-티오우레아가 포함된다.

본원에서 "단백질분해효소 저해제"("PI")는 바이러스 다중단백질 전구체(예를 들면, 바이러스 GAG 및 GAG Pol 다중단백질)의 감염성 HIV-1에서 발견되는 개개의 기능성 단백질로의 단백질분해적 분열에 필요한 효소인 HIV-1 단백질분해효소의 저해제를 의미한다. HIV 단백질분해효소 저해제로는 펩타이드유사성(peptidomimetic) 구조, 고분자량(7600 달톤) 및 실질적인 펩타이드 특징을 갖는 화합물[예를 들면, 크릭시반(CRIXIVAN: 등록상표)], 뿐만 아니라 비펩타이드 단백질분해효소 저해제, 예를 들면, 비라셉트(VIRACEPT: 등록상표)가 포함된다.

전형적으로 적합한 PI로는 로슈로부터의 인비라세(INVIRASE: 등록상표)와 같은 경질 겔 캡슐 및 포르토바세(FORTOVASE: 등록상표)와 같은 연질 겔 캡슐 형태의 사퀴나비르(saquinavir); 노르비르(NORVIR)로서 아보트 래보래이토리즈(Abbott Laboratories)로부터 입수가능한 리토나비르(ritonavir)(ABT-538); 또한 아보트로부터 입수가능한 로피나비르(Lopinavir)(ABT-378); 로피나비르(lopinavir) 및 아보트 래보레이토리즈로부터 입수가능한 하위 치료 용량의 리토나비르(ritonavir)의 공배합물인 칼레트라(KALETRA: 등록상표); 메르크 앤 코포레이션(Merck & Co.)으로부터 크릭시반(등록상표)으로서 입수가능한 인디나비르(indinavir)(MK-639); 아구론 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc.)로부터 비라셉트(VIRACEPT: 등록상표)로서 입수가능한 넬프나비르(nelfnavir)(AG-1343); 베르텍스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Vertex Pharmaceuticals, Inc.) 및 지에스케이(GSK)로부터 아게네라제(AGNERASE: 등록상표)로서 입수가능한 암프레나비르(amprenavir)(141W94); 비아이(BI)로부터의 티프라나비르(tipranavir)[PNU-140690, 압티부스(APTIVUS: 등록상표)로서 입수가능함]; 비엠에스에 의한 라시나비르(lasinavir)(BMS-234475/CGP-61755); BMS-2322623, 비엠에스에 의해 제 2 세대 HIV-1로서 개발중인 아자펩타이드; 지에스케이(GSK) 및 베르텍스(Vertex) 간의 협력하에 개발중인 GW-640385X(VX-385); 아구론/화이자에 의해 예비임상 개발중인 AG-001859; 스미토모 파마슈티칼즈(Sumitomo Pharmaceuticals)에 의해 개발중인 SM-309515가 포함된다.

예비임상 개발중인 추가의 PI로는 비엠에스에 의한 N-사이클로알킬글리신, 에난타 파마슈티칼즈(Enanta Pharmaceuticals)에 의한 α-하이드록시아릴부탄아미드; α-하이드록시-γ-[[(탄소환식- 또는 헤테로환식-치환된)아미노)카보닐] 알칸 아미드 유도체; 메르크(Merck)에 의한 γ-하이드록시-2-(플루오로알킬아미노카보닐)-1-피페라진펜탄아미드; 화이자에 의한 다이하이드로피론 유도체 및 α- 및 β-아미노산 하이드록시에틸아미노 설폰아미드; 및 프로사이언(Procyon)에 의한 N-아미노산 치환된 L-라이신 유도체가 포함된다. 목표 세포내로의 HIV의 진입은 CD-4 세포 표면 수용체 및 CCR5(M-향성(向性)의 균주) 및 CXCR4(T-향성의 균주) 케모카인(chemokine) 공-수용체를 필요로 한다. 케모카인으로의 바이러스 결합을 봉쇄하는 케모카인 길항물질은 바이러스 감염의 유용한 저해제이다. 다케다(Takeda)의 확인된 TAK-779는 잠재적 CCR5 길항물질이다[시라이시(M. Shiraishi) 등, "J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063"; 바바(M. Babba) 등, "Proc. Nat. Acad Sci. USA 1999 96:5698-5703"] 및 TAK-220[트렘블레이(C. Tremblay) 등, "Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485"). 국제 특허출원 공개공보 제WO0039125호[아모르(D. R. Armour) 등] 및 제WO0190106호[페로스(M. Perros) 등]는 잠재적이고 선택적인 CCR5 길항물질인 헤테로환식 화합물을 개시한다. 미라비록(Miraviroc)(UK-427,857호; MVC)은 화이자에 의해 상 III 임상 실험으로 발전시키고, HIV-1 단리물 및 실험실 균주에 대한 활성을 보여준다[도르(P. Dorr) 등, "Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732"; 우드(A. Wood) 및 아머(D. Armour), "Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271"; 왓슨(C. Watson) 등, "Mol Pharm. 2005 67(4): 1268-1282"; 맥커트니(M. J. Macartney) 등, "43 ^rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875"]. 쉐링(Schering)은 Sch-351125(SCH-C)를 상 I/II 임상 연구로 발전시키고, 보다 잠재적인 사후 화합물, 비크로비록(Vicroviroc)(Sch-417690, SCH-D)의 상 I 연구의 발전을 보고하였다[맥크롬비(S. W. McCrombie) 등, 국제 특허출원 공개공보 제WO00066559호; 바로우디(B. M. Baroudy) 등, 국제 특허출원 공개공보 제WO00066558호; 팔라니(A. Palani) 등, "J. Med. Chem. 2001 44(21) :3339-3342"; 타가트(J. R. Tagat) 등, "J. Med. Chem. 2001 44(21):3343-3346"; 에스테(J. A. Este), "Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383"; 스트러즈키(J. M. Struzki) 등, "Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723"]. 메르크는 CCR5 수용체에 대한 양호한 친화성 및 잠재적-HIV 활성을 갖는 (2S)-2-(3-클로로페닐)-1-N-(메틸)-N-(페닐설포닐)아미노]-4-[스피로(2,3-다이하이드로벤조티오펜-3,4'-피페리딘-1'-일)부탄 S-옥사이드(1) 및 관련 유도체의 제조를 개시한다[핀케(P. E. Finke) 등, "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270"; 핀케 등, "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475"; 핀케 등, "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479"; 할레(J. J. Hale) 등, "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745"; 킴(D. Kim) 등, "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102"; 라인크(C. L. Lynch) 등, "Org Lett. 2003 5:2473-2475"; 베아제이(R. S. Veazey) 등, "J. Exp. Med. 2003198:1551-1562"]. GSK-873140(ONO-4128, E-913, AK-602)은 구마모토 유니버서티(Kumamoto University)에서 시작된 프로그램에서 확인되었고[마에다(K. Maeda) 등, "J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200"; 나카타(H. Nakata) 등, "J. Virol. 2005 79(4):2087-2096"], 임상 실험으로 발전되었다. 국제 특허출원 공개공보 제WO00/166525호; 제WO00/187839호; 제WO02/076948호; 제WO02/076948호; 제WO02/079156호, 제WO2002070749호, 제WO2003080574호, 제WO2003042178호, 제WO2004056773호, 및 제WO2004018425호에서, 아스트라 제네카(Astra Zeneca)는 CCR5 길항물질인 4-아미노 피페리딘 화합물을 개시한다. 미국 특허출원 공개공보 제20050176703호(2005년 8월 11일자로 공개됨)에서, 가브리엘(S. D. Gabriel) 및 로트스타인(D. M. Rotstein)은 HIV 세포 진입을 방지할 수 있는 헤테로환식 CCR5 길항물질을 개시하였다. 미국 특허출원 공개공보 제20060014767호(2006년 1월 19일)에서, 리(E. K. Lee) 등은 HIV 세포 진입을 방지할 수 있는 헤테로환식 CCR5 길항 물질을 개시하였다.

결합 저해제는 바이러스 외피 단백질 및 케모카인 수용체 또는 CD40 단백질 사이의 상호작용을 효과적으로 차단한다. _TNX-355는 CD4의 도메인 2 상의 형태적 에피토프(conformational epitope)에 결합한 인간화된 IgG4 단일클론성 항체이다[버클리(L. C. Burkly) 등, "J. Immunol. 1992 149:1779-87"]. TNX-355는 CCR5-, CXCR4- 및 이중/혼합된 향성 HIV-1 균주의 바이러스 결합을 저해할 수 있다[고도프스키(E. Godofsky) 등, CCR5, CXCR4, 및 이중-향성 단리물에 대항하는 인간화된 항-CD4 단일클론 항체, TNX-355의 생체내 활성, 및 엔푸비르티드와의 상승작용 및 이중-향성 단리물(In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, 및 Dua1-Tropic Isolates 및 Synergy with Enfuvirtide), "45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents 및 Chemotherapy(ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 3844"; 노리스(D. Norris) 등, HIV-치료 경험된 환자에서 최적 배경 섭생(OBR) 단독에 비해 보다 큰 항바이러스 활성을 나타내는 OBR과 조합된 TNX-355(TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime(OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, "45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents 및 Chemotherapy(ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 4020."].

항체, 가용성 수용체 및 이의 생물학적 활성 단편을 비롯한 거대분자 치료제는 통상의 저분자량 약물에 부가하여 그 중요성이 증대되고 있다[브레케(O. H. Brekke) 및 산들리에(I. Sandlie), "Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62"; 라이처트(A. M. Reichert), "Nature Biotech. 2001 19:819-821"]. 높은 특이성 및 친화성을 갖는 항체는 바이러스 세포 융합에 필수적인 세포외 단백질에 목표화될 수 있다. CD4, CCR5 및 CXCR4는 바이러스 융합을 저해하는 항체에 대한 목표물이 되어 왔다.

로쉬케(V. Roschke) 등[CCR5를 특이적으로 길항하고 HIV-1 진입을 차단하는 신규한 인간 단일클론성 항체 패널의 특징화(Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 및 Block HIV-1 Entry), "44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents 및 Chemotherapy(ICAAC)". October 29, 2004, Washington DC. Abstract # 2871]은 CCR5 수용체에 결합하여 CCR5 수용체를 발현하는 세포로의 HIV의 진입을 저해하는 단일클론성 항체를 개시하고 있다. 우(L. Wu) 및 맥케이(C. R MacKay)는 미국 특허출원 번호 제09/870,932호(2001년 5월 30일자로 출원됨)에 세포의 HIV 감염을 저해할 수 있는 방식으로 CCR5 수용체에 결합하는 단일클론성 항체 5C7 및 2D7을 개시하고 있다. 올센(W. C. Olsen) 등(J. Virol. 1999 73(5): 4145-4155)은 (i) HIV-1 세포 진입,(ii) HIV-1 외피-매개된 막 융합, (iii) CCR5로의 gp120 결합, 및 (iv) CC-케모카인 활성을 저해할 수 있는 단일클론성 항체를 개시하고 있다. 항-CCR5 항체 Pro 140 및 저분자량 CCR5 길항물질 사이의 상승작용은 무르가(Murga) 등(3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis 및 Treatment, Abstract TuOa.02.06. July 24-27, 2005, Rio de Janeiro, Brazil)에 의해 개시되어 있다. HIV-1 세포 진입을 저해하는 항-CCR5 항체는 단리되었고, 또한 브란트(M. Brandt) 등에 의해 미국 특허출원 번호 제11/394,439호(2006년 3월 31일자로 출원됨)에 개시되어 있다.

푸제온(FUZEON: 등록상표)(T-20, DP-178, 펜타퓨시드(pentafuside))는 미국 특허 제5,464,933호에 개시되어 있다. T-20 및 유사체 T-1249는 HIV 융합을 위해 필요한 형태학적 변화를 효과적으로 저해하는 HIV gp41 단편의 유사체이다. T-20은 인가되었고, 로슈 및 트리머리스(Trimeris)로부터 입수가능하다. 푸제온은 항 HIV 약물의 다른 부류와의 복합 치료시 연속 피하 주입 또는 주사에 의해 투여된다.

HIV 치료법에서 유용할 수 있는 다른 항바이러스제로는 하이드록시유레아, 리바비린(ribavirin), IL-2, IL-12, 펜타퓨시드가 포함된다. 하이드로유레아[드록시아(Droxia)], 리보뉴클레오사이드 3인산염 환원효소 저해제(T-세포의 활성화에 연루된 효소)는 NCI에서 발견되었고, 브리스톨-마이어스 스퀴브에 의해 개발중이고; 예비임상 연구에서, 디다노신의 활성에 상승 효과를 주는 것으로 나타났고, 스타부딘과 함께 연구되고 있다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto)의 EP-0142268호, 다케다(Takeda)의 EP-0176299호, 및 치론(Chiron)의 미국 특허 제RE 33,653호, 제4,530,787호, 제4,569,790호, 제4,604,377호, 제4,748,234호, 제4,752,585호, 및 제4,949,314호에 개시되어 있고, 프로로이킨(PROLEUKIN: 등록상표)[알데스로이킨(aldesleukin)]하에 치론 코포레이션(Chiron Corp.)으로부터 정맥내 주입 또는 피하 투여용 동결건조 분말로서 입수가능하다. IL-12는 국제 특허출원 공개공보 제WO96/25171호에 개시되어 있고, 로슈 및 와이에쓰 파마슈티칼즈(Wyeth Pharmaceuticals)로부터 입수가능하다. 리바비린(Ribavirin), 1.-β-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아미드는 미국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있고, 아이시엔 파마슈티칼즈(ICN Pharmaceuticals)로부터 입수가능하다.

본원에 사용된 약자는 다음을 포함한다: 아세틸(Ac), 아조-비스-아이소부티릴나이트릴(AIBN), 대기압(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 3급-부톡시카보닐(Boc), 다이-3급-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC₂O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노 황 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-아이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), (다이페닐포스피노)에탄(dppe), (다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 당량(eq. 또는 equiv.), 다이에틸 에터(Et₂O), 아세트산(OHAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography: HPLC), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO₂-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸-t-부틸 에터(MTBE), N-브로모석신이미드(NBS), N-카복시무수물(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 아이소-프로필(i-Pr), 1 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 3급 부틸다이메틸실릴 또는 3급-BuMe₂Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et₃N), 트라이플레이트 또는 CF₃SO₂-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 1,1'-비스-박층 크로마토그래피(thin layer chromatography: TLC), 테트라하이드로퓨란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me₃Si(TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-CeH₄SO₂- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA), 접두사 노말(n), 아이소(i), 2급(sec-), 3급(t-) 및 네오를 비롯한 통상의 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용될 경우 이들의 관습적 의미를 갖는다[리가우디(J. Rigaudy) 및 클레스네이(D. P. Klesney), "Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford."].

본 발명의 화합물은 이후 제시되고 기재된 예시적 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 제조시 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)으로부터 입수가능하거나, 또는 예컨대 문헌["Fieser 및 Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21"; 라록(R. C. LaRock), "Comprehensive Organic Transformations, 제2판, Wiley-VCH, New York 1999"; "Comprehensive Organic Synthesis, 트로스트(B. Trost) 및 플레밍(I. Fleming)(편집), vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991"; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 카트리츠키(A. R. Katritzky) 및 리이스(C. W. Rees)(편집), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9"; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 카트리츠키 및 리이스(편집), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11"; 및 "Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40"]에 제시된 절차를 수행하는 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 일부 방법을 예시하는 것으로, 이에 의해 본 발명의 화합물은 합성될 수 있고, 이들 합성 반응식은 다양하게 변경될 수 있으며, 이러한 변경은 본원에 포함된 개시내용을 참조하여 당분야의 숙련가에 의해 인식될 것이다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요할 경우, 제한되지 않지만 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상의 기법에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수, 및 제한되지 않지만 질량 분석, 핵자기 공명 분광기 및 적외선 분광기를 비롯한 통상의 수단을 사용하여 동정될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 불활성 분위기하에 대기압 및 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃에서, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(주위 온도), 예를 들면 약 20℃에서 실행된다.

하기 반응식이 종종 특정 화합물을 묘사하지만, 반응 조건은 예시적이고, 다른 반응물에 쉽게 적용될 수 있다. 다른 조건 또한 잘 공지되어 있다. 하기 실시예에서의 반응 순서는 청구의 범위에 제시된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.

본 발명에 의해 내포되고 본 발명의 범주내에 속하는 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제공되어 있다. 이들 예 및 이후의 제조는 당분야의 숙련가들이 본 발명을 보다 명료히 이해하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니라, 단지 예시적이고 이를 대표하는 것으로 고려되어야 한다.

화학식 I의 화합물은 호변이성질 현상을 보인다. 호변이성 화합물은 둘 이상의 상호전환성 종들로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이체는 2개의 원자들 사이에 있는 공유결합된 수소 원자의 이동에 기인한다. 호변이체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별 호변이체를 단리시키려는 시도는 화합물들의 혼합물과 동일한 화학적 및 물리적 성질의 혼합물을 보통 생성한다. 상기 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 좌우된다. 예컨대, 많은 지방족 알데히드 및 케톤, 예컨대 아세트알데히드에서, 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 일반적인 양성자성 호변이체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-/-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-/-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-/-C(-NHR)=N-) 호변이체를 포함한다. 이들 중 후자 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 일반적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성 형태를 포함한다.

일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 계통적 명명법의 일반화를 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화 시스템, 오토놈(AUTONOM: 등록상표) v.4.0을 기초로 한다. 도시된 구조 및 그 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 존재할 경우, 도시된 구조는 보다 많은 중량에 따른다.

본 발명의 피라졸, 인다졸, 아자-인다졸 및 다이-아자-인다졸에 대한 출발 물질은 2,4-이치환된-3-아릴옥시-페닐아세트산의 에스터, 예컨대 참고 실시예 A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물(10a)이다. 본 발명의 일부 실시양태는 β-케토-에스터와 하이드라진의 고리화(예: 실시예 1 참조)에 의해 또는 금속화된 피리졸의 알킬화(실시예 2)에 의해 용이하게 제조되는 비융합 피라졸이다. 본원에 개시된 융합 피라졸은 옥소 치환기에 대해 오르토 위치에 치환성 잔기를 갖는 α-옥소 방향족 고리와 하이드라진의 분자내 고리화에 의해 간편하게 제조될 수 있다. 상기 치환성 잔기는 전형적으로 할로겐이지만, 다른 이탈기(예컨대 메실레이트 또는 치환된 아릴옥시 고리)도 또한 비슷한 반응을 수행한다. 필요한 α-옥소-2-할로-(헤테로)아릴 단편(14b)은 화합물(10a)와 임의적으로 치환된 2-할로-벤조산 에스터(예, (12))의 클라이센 축합에 의해 제조되었다. 간단한 프로토콜은 2-할로아릴 카복실산을 동일 반응계에서 활성화된 산 유도체를 생성하는 CDI로 활성화시키고, 이후 이를 염기 존재 하에 효율적으로 화합물(10a)과 축합시켜 β-케토에스터(14a)를 제공하고, 이를 비누화 및 탈카복실화시켜 화합물(14b)를 제공하는 것을 포함한다. 다르게는, 에스터(10a)는, 화합물(10b)로 직접 환원시킴에 의해 또는 상응하는 1차 알콜로 환원시키고, 상기 알콜을 화합물(10b)로 재산화시킴에 의해 상응하는 알데히드(10b)로 전환될 수 있다. 요약하면, 카복실산 유도체는 종종 전형적으로 감온(reduced temperature)에서 에터 또는 탄화수소 용매와 같은 불활성 용매에서 DIBAL-H 또는 LiAlH(O-3급-Bu)₃과 같은 금속 하이드라이드 시약으로 카복스알데히드로 직접 환원될 수 있다. 보다 강한 조건은 상응하는 1차 알콜을 전형적으로 제공하고, 이는 당업계에 공지된 다양한 산화제로 알데히드로 용이하게 재산화된다(예: 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry. John Wiley & Sons, New York, 1992, pp. 1167-1172)] 참조). 금속화된 (헤테로) 방향족 화합물을 상기 카보닐에 첨가하고, 이후 생성된 2차 알콜을 산화시켜 화합물(14b)를 제공한다. 오르토-치환된 아세토페논과 하이드라진의 고리화는 인다졸을 생성하기 위해 사용될 수 있다(문헌[X. Li et al., J. Med Chem. 2003 46(26):5663-5673; B. R. Henke et al., J. Med. Chem. 1997 40(17):2706-2725; S. Caron and E. Vazquez, Org. Proc. Res. Develop. 2001 5(6):587-592)]. 상기 반응은 이민의 형성 및 이탈기의 치환이 일어나기에 충분히 높은 온도에서 비등하는 임의의 불활성 용매에서 수행될 수 있다.

본 발명은 융합된 아자- 및 다이-아자-인다졸 화합물을 또한 포함한다. 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸 화합물은 하이드라진과의 고리화에 의해 3-아실-2-할로피리딘 전구체(22)로부터 제조될 수 있다(문헌[B. M. Lynch et al., Can. J. Chem. 1988 66(3):420-428]). 필요한 화합물은 2-할로-니코틴산 화합물로부터 출발하여 클라이센 축합(R = 알콕시카보닐인 화합물(22) 생성)/탈카복실화(R = H인 화합물(22) 생성)를 이용하여 입수가능하다(예: 실시예 6). 따라서, 3-{6-브로모-2-플루오로-3-[2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-페녹시}-5-클로로-벤조나 이트릴(화합물(22), R = H, R¹ = F, R² = Br, Ar = 3-클로로-5-사이아노-페닐)을 하이드라진으로 처리하여 이민을 형성하고 피리딘 고리 상의 불안정한 불소를 치환시켜 화합물(I-7)을 생성한다. 2-클로로 치환된 니코틴산은 피라졸 고리를 유도하기 위해 사용될 수 있다. 다르게는, 3번 위치에서 선택적으로 금속화될 수 있는 피리딘 유도체는 알데히드와 축합되고, 케톤으로 재산화될 수 있다(예: 실시예 7). 최적 공정은 이용가능한 적합한 시약에 좌우될 것이다. 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸 유도체를 3-할로-아이소니코틴산 유도체(예컨대, 실시예 16) 또는 3-할로-4-금속화된 피리딘 (예컨대, 실시예 12)로부터 유사한 방식으로 제조하였다. 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일 유사체를, 화합물(I-18)을 생성하는 클라이센 축합/분자내 하이드라진 고리화 절차를 이용하여 4-클로로-피리미딘-5-카복실산으로부터 제조하였다. 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘일 화합물을, 2,4-다이클로로-피리미딘-5-카복실산으로부터 출발하여 유사하게 제조하였다. 고리화 동안 하이드라진에 의한 2-클로로 치환기의 치환에 의해 반응 부산물로서 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-하이드라지노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴 트라이플루오로아세트산 염(I-10)이 단리된다. 2-플루오로-니코틴산 대신 3-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피라다진-4-카복실산을 사용하여 클라이센 축합을 실시(실시예 21 참조)한 것을 제외하고는, A가 1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸(A=A2, X¹=X²=N, X³=CH)인 화학식 I의 화합물이 유사하게 제조되었다.

2-할로-니코틴산 전구체 상에서의 추가 치환은 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 유도체(예컨대, I-22 및 I-23)로의 경로를 제공한다. 다르게는, 피라졸로[3,4-b]피리딘 고리는 융합된 고리의 완성 이후에 추가로 치환될 수 있다. 상기 피리딘 질소의 상응하는 N-옥사이드로의 산화는 MCBPA를 사용하여 성취되었다. 다른 통상의 산화제, 예컨대 H₂O₂ 및 과산(peracid)이 동일한 변환에 유용한 것으로 공지되어 있다. 상기 N-옥사이드는 나트륨 사이아나이드 및 TMSCl을 사용하여 상응하는 나이트릴(I-14)로 전환[H. Vorbruggen and K. Krolikiewicz, Synthesis 1983 316-18)되거나, 트라이플루오로아세트산 무수물(TFAA)을 사용하여 상응하는 6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 유도체(I-12)로 전환(K. Konno et al., Heterocycles 1986 24(8):2169-2172]되었다. 피리돈 질소 상에 N-알킬 치환기를 갖는 6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 유도체는 N-알킬화된 피리돈(80)으로부터 출발하여 유사 2-단계 클라이센 축합/분자내 하이드라진 고 리화 절차에 의해 제조되었다. 화합물(40)을 CDI로 활성화시킴에 의해 고리화 동안 하이드라진에 의해 이후에 치환되는 유리(liberated) 이미다졸로 클로라이드를 치환시킨다(실시예 9 참조).

특정의 치환된 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸 화합물을 야콥슨-후버(Jacobson-Huber) 합성법[P. Marakos et al., SynLett 1997 561; C. Ruechardt and V. Hassmann, Annalen 1980 908-927; C. Ruechardt and V. Hassmann, Synthesis 1972 375; P. Jacobson and L. Huber, Chem. Ber. 1908 41:667]을 이용하여 제조하였다. 이들 조건을 이용하여, 아릴 아민을 다이아조늄 염으로 전환시키고, 이를 아자-인다졸로 분자내 고리화시킨다. 필요한 피콜린 유도체(42 및 98)는 문헌의 절차에 의해 제조될 수 있다. 헤테로아릴 메틸 기의 탈양성자화를 n-BuLi을 사용하여 실시하고, 생성된 헤테로아릴메틸 리튬 중간체를 (96)로 알킬화시켜 화합물(44)을 생성하고, 이를 야콥슨 절차로 처리하여 화합물(I-39)을 수득하였다.

본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여형 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 유화액, 시럽, 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로중에서도 연속(정맥내 적가) 국부 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(이는 침투증진제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡인 및 좌제 투여를 비롯한 다른 투여 경로에 의해 투여될 경우 효과적이다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 편리한 1일 투여 섭생을 사용하는 경구 투여로서, 이는 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 화합물들, 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 통상의 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태를 갖출 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 통상의 비율로 통상의 구성성분으로 추가의 활성 화합물 또는 소(素)의 존재 및 부재하에 구성될 수 있고, 단위 투여형은 사용되는 의도된 1일 투여 범위에 맞게 임의의 적합한 효과량의 활성 구성성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제제로서, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제(elixir), 또는 경구 사용을 위한 충전 캡슐로서; 직장 또는 질 투여용 좌제 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 이용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물 또는 화합물들(중량/중량)을 포함한다. "제제" 또는 "투여형"이라는 용어는 활성 화합물의 고체 및 액체 배합물을 포함하도록 의도되고, 당분야의 숙련가라면 활성 구성성분이 목표 기 관 또는 조직, 및 목적하는 용량 및 약동력학적 매개변수에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인식할 것이다.

본원에서 "부형제"라는 용어는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리 비적합하지 않은, 약학 조성물을 제조하는데에 유용한 화합물을 지칭하고, 인간 약학 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도에 적합한 부형제를 포함한다. 본원에서 "부형제"라는 용어는 하나의 부형제 및 하나 보다 많은 부형제 둘다를 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 문구는 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 소유하는 염을 의미한다. 이러한 염으로는 하기 염들이 포함된다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민, N-메틸글루카민 등과 배위될 때 형성되는 염. N-아실설폰아미드는 유기 또는 무기 양이온과 염을 형성하기 위해 추출될 수 있는 산성 양성자를 갖는다.

바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의, 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

고체 형태 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 사셋(sachet), 좌제 및 분산성 입자가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 고체로서, 이는 미분된 활성 성분의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필수 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 적합한 담체로는, 제한되지 않지만 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고체 형태 제제는 활성 성분에 더하여 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등이 함유될 수 있다.

경구 투여에 적합한 액체 배합물은 또한 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액 및 수성 현탁액을 포함하는 액체 배합물을 포함한다. 이들은 사용 바로 전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액으로, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나, 유화제, 예컨대 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 용액은 물에 활성 성분을 용해시키고, 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 물에 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 및 다른 공지된 현탁제로 분산시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들면, 주사, 예컨대 거환 주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 예비-충전 주사기, 작은 부피의 주입으로 단위-투여 형태로, 또는 첨가된 보존제와 함께 다중-투여 용기에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜중 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올리에이트)가 포함되고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 구성성분은 멸균 고형분의 방부적 단리에 의해 수득되거나, 또는 적합한 비히클, 예를 들면 멸균 피로겐-부재의 물에 의한 사용 이전에 구성을 위한 용액으로부터 급속동결함으로써 수득되는 분말 형태 일 수 있다.

본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여를 위해 연고, 크림, 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가에 의해 수성 또는 유성 기제에 의해 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강중의 국소 투여에 적합한 배합물로는 풍미 기제, 일반적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성제를 포함한 로젠지(lozenge); 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아중 활성 구성성분을 포함하는 향정(香錠); 및 적합한 액체 담체중 활성 구성성분을 포함하는 구강세정제가 포함된다.

본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저 용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 용융 왁스는 우선 용융되고, 활성 성분은 예를 들면 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각하고, 고형화한다.

본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 구성성분에 더하여 당분야에 공지된 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이가 적절하다.

본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 및 현탁액은 직접 비강에 통상의 수단, 예를 들면 적가기(dropper), 피펫 또는 스프레이에 의해 적용된다. 배합물은 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 적가기 또는 피 펫의 후자의 경우, 이는 환자가 적절한 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들면 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 호흡기관으로의 에어로졸 투여, 예를 들면 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예를 들면 약 5 미크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 수단, 예를 들면 미소화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 구성성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체에 의해 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브로 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 구성성분은 건조 분말, 예를 들면 적합한 분말 기제, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 분말 기제중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강중 겔을 형성한다. 분말 조성물은 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지중의 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.

필요할 경우, 배합물은 활성 구성성분의 지속적이거나 제어된 방출 투여를 위해 적용되는 장성(enteric) 코팅물에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스 템은 화합물의 지속적 방출이 필요하고 치료 섭생에 대한 환자의 순응성이 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물은 종종 피부-접착 고형 지지체에 부착된다. 관심 화합물은 또한 침투 증진제, 예를 들면, 아존(Azone)(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속적 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 화합물을 지용성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리액트산중에 캡슐화한다.

약학 담체, 희석제 및 부형제를 갖는 적합한 배합물은 레밍턴(Remington)의 문헌[The Science 및 Practice of Pharmacy 1995, 마틴(E. W. Martin) 편집, 맥 퍼블리싱 캄파니(Mack Publishing Company), 제19판, 펜실바니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 숙련된 제형학자는 본 명세서의 교시내의 배합물을 변경하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료 활성을 상쇄시키지 않으면서 특정 투여 경로를 위한 다수의 배합물을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물을 물 또는 다른 비히클에서 보다 가용성으로 만드는 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들면 당분야의 숙련가에게 공지된 소수 개질(minor modification)(염 배합물, 에스터화 등)에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 또한, 당분야의 기술내에서, 환자에서 최대한의 유리한 효과를 위해 본 발명의 화합물의 약동력학을 다루도록 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 바꾸는 것은 마땅하다.

본원에서 "치료 효과량"이라는 용어는 개인의 질환 증후를 감소시키는데 필요한 양을 의미한다. HIV 감염의 상태는 바이러스 적재(RNA)를 측정하거나 T-세포 수준을 감시함으로써 감시될 수 있다. 용량은 각각의 특정 경우에 개개의 요건에 따라 조정될 것이다. 이러한 투여량은 치료될 질환의 위중성, 환자의 연령 및 일반적 건강 상태, 환자를 치료하는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 담당 의사의 선호도 및 경험과 같은 다수의 인자에 따라 넓은 범위내에서 다양할 수 있다. 경구 투여를 위해, 1일당 약 0.01 및 약 100 mg/kg(체중)의 1일 투여량이 단일치료법 및/또는 복합 치료법에서 적절하다. 바람직한 1일 투여량은 1일당 약 0.1 및 약 500 mg/kg(체중)이고, 0.1 및 약 100 mg/kg(체중)이 보다 바람직하고, 1.0 및 약 10 mg/kg(체중)이 보다 바람직하다. 이와 같이, 70kg의 사람에게 투여하기 위해, 투여량 범위는 1일당 약 7mg 내지 0.7g이다. 1일 투여량은 단일 투여량으로서 또는 분할된 투여량으로, 전형적으로 1일당 1 내지 5회 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은 개개 환자에 대한 최적 효과에 도달될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 본원에 기재된 질환을 치료하는 당분야의 숙련가라면 과도한 실험 없이, 개인의 지식, 경험 및 본원의 개시내용을 바탕으로 주어진 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다.

본 발명의 실시양태에서, 염의 활성 화합물은 또다른 항바이러스제, 예컨대 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 또다른 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 또는 HIV 단백질분해효소 저해제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 또다른 항바이러스제와 함께 투여될 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 복합치료법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오사이드 유도체의 투여에 대해 동시에 또는 순차적일 수 있다. 따라서 본원에서 "동시 투 여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간에 제제를 투여함을 포함한다. 둘 이상의 제제를 동시에 투여함은 둘 이상의 활성 구성성분을 함유하는 단일 배합물에 의해, 또는 단일 활성제를 갖는 둘 이상의 투여 형태의 실질적으로 동시적인 투여에 의해 달성될 수 있다.

본원에서 치료에 대한 언급은 존재하는 증상의 치료 뿐만 아니라 예방으로 확장되고, 동물의 치료는 인간 및 다른 동물의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 본원에서 HIV 감염의 치료는 또한 HIV 감염과 연관되거나 이로 매개된 질환 또는 증상, 또는 이의 임상적 증후의 치료 또는 예방을 포함한다.

약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적정량을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키지화된 제제, 제제의 개별적 양을 함유하는 패키지, 예컨대 꽉 채워진(packeted) 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플중 파우더일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이는 패키지된 형태의 적절한 수의 임의의 상기의 것들일 수 있다.

하기의 실시예 및 제조 방법은 당분야의 숙련가들이 본 발명을 보다 명확히 이해하고 이를 실행할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니고, 단지 예시적이고 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.

참고 실시예

3-아릴옥시페닐아세트산

3[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산(R-1) 및 [4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸 클로라이드(R-2)

단계 1 - 100 ml 환저 플라스크를 질소 스트림 하에 3,5-다이클로로벤조나이트릴(R-3a, 7.0 g, 40.69 mmol) 및 무수 DMF(75 mL)로 충전시켰다. 상기 용액에 나트륨 메톡사이드(2.26 g, 44.76 mmol)를 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 24시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응이 완료되었을 때에, 수성 10% HCl을 반응 용기에 적가하였다. 그 조질 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 이후 수성 산, 물, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 조질 고형물을 수득하고, 이를 헥산/아세톤으로부터 재결정화시켜 5.9 g(86%)의 화합물(R-3b)을 수득하였다.

단계 2 - 250 mL 플라스크를 화합물(R-3b)(7.0 g, 41.766 mmol) 및 2,4,6-콜리딘(100 mL)으로 충전시켰다. 상기 혼합물을 170℃로 가열하고, LiI(16.76 g, 125.298 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 4시간 동안 가열하였다. 화합물(R-3b)이 소비되었을 때에, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 HCl로 켄칭(quenching)하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 그 EtOAc 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산(10:90)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.0 g(94%)의 화합물(R-3c)을 수득하였다.

단계 3 - 250 mL 환저 플라스크를 화합물(R-3c)(6.0 g, 39.070 mmol) 및 무수 THF(100 mL)로 충전하고, 그 용액을 0℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액에 나트륨 3급-부톡사이드(46.89 g, 4.51 mmol)를 첨가하고, 그 생성 용액을 1시간 동안 교반하였다. 페놀이 완전히 소모될 때까지 0℃에서 반응을 유지하면서 2,3,4-트라이플루오로-나이트로-벤젠(6.92 g, 39.070 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 10% 수성 HCl의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 그 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(92:8)로 용리하는 SiO₂ 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10 g(82%)의 화합물(R-4a)을 수득하였다.

단계 4 - 3급-부틸 에틸 말로네이트(10.31 g, 54.80 mmol) 및 무수 NMP(200 mL)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 용액에 미네랄 오일 중 NaH 40%(1.84 g, 76.70 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 이후 비스-아릴 에터(R-4a)(15.00 g, 49.80 mmol)를 반응 용기에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 질소 하에 교반하였다. 그 혼합물을 수성 10% HCl의 첨가에 의해 실온에서 켄칭하였다. 그 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 그 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 담황색 오일로서 화합물(R-4b)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다.

단계 5 - 상기 다이에스터(R-4b)(24.0 g, 50.117 mmol)를 다이클로로에탄(300 mL) 및 TFA(6.29 g,55.13 mmol)에 용해시키고, 24시간 동안 75℃로 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매 및 과량의 TFA를 진공에서 제거하였다. 상기 조질 오일을 DCM에 재용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO₃를 첨가하였다. 그 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. DCM를 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 그 조질 오일을 헥산/EtOAc(90:10)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 15.0 g(80%)의 화합물(R-4c)을 수득하였다.

단계 6 - 250 mL 환저 플라스크를 화합물(R-4c)(8.0, 21.12 mmol) 및 무수 EtOH로 충전시켰다. 그 반응 용기에 NH₄Cl(2.26 g, 42.244 mmol), 물(30 mL) 및 철(1.17 g, 21.12 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 교반하고, 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 화합물(R-4c)이 소비되었을 때에, 그 불균질 혼합물을 CELITE(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 그 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 수성 여액을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합친 EtOAc 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 담색 오일(pale oil)을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(85: 15)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.0 g(87%)의 화합물(R-5a)을 수득하였다.

단계 7 - 100 mL 환저 플라스크를 연속적 질소 스트림 하에 무수 MeCN(15 mL)로 충전시켰다. 이 혼합물에 Cu(II)Cl₂(0.083 g, 0.624 mmol) 및 3급-부틸 나이트라이트(0.064 g, 0.624 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 70℃로 가열하였다. 이 혼합물에 화합물(R-5a)(0.100 g, 0.624 mmol)을 단일 부분으로 첨가하고, 추가 2시간 동안 교반을 계속하였다. 출발 물질이 소비되었을 때에, 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을수성 10% HCl로 켄칭하였다. 그 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 밝은 갈색 오일을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(96:4)으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.080 g(76%)의 화합물(R-5b)을 수득하였다.

단계 8 - 오븐 건조된 100 mL 환저 플라스크를 질소로 퍼지하고, 화합물(R-5b)(2.0 g; 5.43 mmol) 및 THF(20 mL)로 충전시키고, 질소 스트림 하에 교반하였다. 그 반응 용기에 LiOH(0.46 g; 10.86 mmol)를 첨가 후, 5 mL 탈이온수를 첨가 하였다. 그 반응물을 연속적 질소 스트림 하에 1시간 동안 교반하였다. 그 균질 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 HCl로 켄칭하였다. 그 반응 혼합물을 추가 15분 동안 동안 교반하였다. 그 조질 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 그 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 그 조질 산(R-1)을 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다.

단계 9 - 100 mL 환저 플라스크를 (R-1)(0.200 g, 0.520 mmol) 및 DCM(5 mL)로 충전시키고, 그 용액을 실온에서 실소 하에 교반하였다. 그 용액에 티오닐 클로라이드(0.061 g, 0.520 mmol)를 적가한 수, DMF 한 방물을 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 용매 및 티오닐 클로라이드를 진공에서 제거하여 카복실산(R-2)을 조질 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에서 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다.

3급-부틸 페닐아세테이트의 제조를 위한 일반 절차

THF 중 치환된 페닐 아세트산의 에틸 또는 메틸 에스터의 빙냉 용액에 LiOH.H₂O의 수용액(1.5 당량)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 가수분해 진행 후에 tlc 또는 hplc를 하였다. 그 반응이 완료된 때에, 1M HCl 및 EtOAc를 첨가하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 상응하는 카복실산을 수득하였다.

불활성 분위기 하에서 유지된 3급-부탄올 중 상기 카복실산의 용액에 DMAP(0.3 당량 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(Boc 무수물, 2 당량)을 첨가하였 다. 가스 발생이 중지되고 반응이 완료될 때까지 그 반응물을 실온에서 교반하였다. 그 용매를 진공에서 제거하고, 그 생성물을 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하였다.

4-클로로-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산(R-7) 및 4-클로로-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세틸 클로라이드(R-8)

단계 1 및 2 - 에틸 2,3-다이플루오로-4-나이트로페닐아세테이트( R-9b )

질소 분위기 하에서 0℃로 냉각된 NMP(300 mL) 중 3급-부틸 에틸말로네이트(알파 애사(Alfa Aesar))(31.2 g, 166 mmole) 빙냉 용액에, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 NaH(60% 오일 분산액, 13.1 g, 218 mmole)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 용액을 20분 동안 시효시켰다. 이 용액에, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 NMP(50 mL) 중 2,3,4-트라이플루오로나이트로벤젠(R-6, 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드(Oakwood Products Inc.))(26.6g, 163 mmole)을 적가하였다(매우 발열성). 첨가 완료 시에, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 시효시켰다. 그 용액을 NH₄Cl(1.5 L) 수용액에 첨가하고, EtOAc(3 x 200 mL)으로 추출하고, 물(400 mL)로 5회 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켰다. 치환된 조질 말론 에스터(R-9a) 추가 정제 없이 사용하였다.

에스터(R-9a)를 DCM(400 mL)에 용해시키고, TFA(100 mL)를 첨가하고, 이 용액을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc(400 mL)에 용해시키고, 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켰다. 잔류 오일을 5% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(R-9b)을 금색 오일(11.9g)(30%)로서 수득하고, 이는 시팅(sitting) 시에 결정화한다.

단계 3 - 0℃로 냉각된 무수 THF(100 mL) 및 화합물(R-10)(10.00 g, 69.38 mmol)의 용액을 나트륨 3급-부톡사이드(7.34 g, 76.32 mmol)로 처리하였다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 화합물(R-9b)(17.01, 69.38 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 10% 수성 HCl로 켄칭하였다. 그 조질 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 오일을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(90:10)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 20 g(78%)의 화합물(R-11a)을 수득하였다.

클로로 치환기(단계 4 및 5)의 도입은 상기 화합물(R-1)의 제조의 단계 6 및 7에 기재된 바와 같이 실시되었다. 에스터의 가수분해 및 산 클로라이드의 형성 (단계 7 및 8)은 (R-7) 및 (R-8)을 생성하는 (R-2)의 제조의 단계 8 및 9에 기재된 절차에 의해 실시되었다.

[4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-12)

단계 1 - 아세트산 무수물(30 mL, 4 당량)을 0℃로 냉각된 무수 피리딘(60 mL) 중 (R-13a)(10.36 g, 77 mmol)의 용액에 첨가하고, 질소로 블랭켓팅(blanketing)하였다. 그 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류 오일을 EtOAc에 용해시키고, 물, 5% HCl 용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 휘발성 물질을 제거하여 14.5 g(86%)의 다이아세테이트를 수득하였다. 그 다이아세테이트(14 g, 64 mmol)를 EtOH(100 mL) 및 벤젠(100 mL)의 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. EtOH 중 KOH(3.6 g, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 그 용액을 포화 NH₄Cl의 빙냉 용액에 첨가하고, 에터로 추출하고, 염수로 세척하였다. Et₂O 추출물을 농축시키고, 헥산/EtOAc 구배(0% 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 10 g의 화합물(R-13b)(88%)을 수득하였다.

단계 2 -(2-트라이메틸실릴-에톡시)-메틸-클로라이드(2.2 mL, 1.1 당량)을 0℃로 냉각된 DCM(50 mL) 중 (R-13b)(2.0 g, 11.3 mmol) 및 DIPEA(2.4 mL, 1.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃ 용액에 부었다. 그 수용액을 DCM으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 진공에서 제거하고, 아세틸화된 생성물을 물(8 mL) 및 THF(32 mL)의 혼합물에 용해시켰다. LiOH.H₂O(0.71 g, 1.5 당량)을 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하고, pH 5로 산성화시키고, 에터로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 증발시켜 2.5 g(80%)의 화합물(R-13c)을 수득하였다.

단계 3 - F₂ClCCO₂Na(2.84 g, 2.3 당량)을 Cs₂CO₃(3.69 g, 1.4 당량), (R-13c)(2.26 g, 8.09 mmol), DMF(32 mL) 및 물(2 mL)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 100℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, NH₄Cl의 포화 용액에 부었다. 그 용액을 EtOAc 및 헥산의 혼합물로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 10% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.83 g(70%)의 화합물(R-14a)을 수득하였다. 다이플루오로메틸 에터(R-14a)를 MeOH(30 mL)에 용해시키고, 5.6 mL의 1.0 M HCl 용액을 첨가하였다. 그 용액을 5시간 동안 50℃로 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 수성 잔류물을 DCM과 물 사이로 분할시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 780 mg(73%)의 화합물(R-14b)을 수득하였다.

(R-14b) 및 (R-9b)의 축합은 (R-7)의 제조의 단계 3에 기재된 절차에 의해 실시되었다. 나이트로 기의 환원(단계 5), 아민의 다이아조화 및 클로라이드에 의한 치환(단계 6), 에스터의 가수분해 및 산의 산 클로라이드로의 전환은 (R-2)의 제조의 단계 6 내지 9에 기재된 절차에 의해 실시되었다.

[4-클로로-3-(3-사이아노-5-메톡시-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터를 단계 4에서 3-사이아노-5-메톡시-페놀(CAS 등록번호 124993-53-9)이 (R-14b) 대신에 사용된 것을 제외하고는 유사한 방식으로 제조하였다.

[4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-16a)

단계 1 - BBr₃(DCM 중 1.0 M 용액 29.1 mL, 29.1 mmol)의 용액을 N₂ 하에 -78℃에서 유지된 무수 DCM(25 mL) 중 (R-17a)(2.5 g, 11.62 mmol, CAS 등록번호 262450-65-7)의 용액에 천천히 첨가하였다. 그 오렌지색 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 얼음으로 부었다. 그 혼합물을 DCM(100 mL)로 추출하고, 유기층을 H₂O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔 류 오일을 EtOAc/헥산 구배(0% 내지 20% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 페놀을 수득하였다. 아르곤 하에 피리딘(10 mL) 중 상기 페놀의 용액에 아세트산 무수물(0.6 mL, 6.33 mmol)을 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 휘발성 물질을 제거하여 3-브로모-5-포밀-페닐 아세테이트(R-17b, 1.02 g, 40%)를 수득하였다.

단계 2 - DAST(1.02 mL, 7.69 mmol)를 NALGENE(등록상표) 병에 함유된 질소 하에 DCM(5 mL) 중 3-브로모-5-포밀-페닐 아세테이트(R-17b, 1.1 g, 4.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. EtOH(0.013 mL, 0.23 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이후 그 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃의 수용액에 천천히 첨가하였다. 발포가 중단된 후, DCM(50 mL)을 첨가하고, 그 층들을 분리시켰다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 THF(15 mL) 및 H₂O(4 mL)에 용해시켰다. LiOH.H₂O(474 mg, 11.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 5% 수성 HCl(50 mL)에 적가하고, 그 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 휘발성 물질을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산 구배(0% 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 800 mg(79%)의 화합물(R-18)을 수득하였다.

페놀(R-18)과 (R-9b)의 축합(단계 3)은 (R-7)의 제조의 단계 3에 기재된 절 차에 의해 실시되었다. 나이트로 기의 환원(단계 4), 아민의 다이아조화 및 클로라이드에 의한 치환(단계 5)으로 (R-19c)의 수득은 (R-2)의 제조의 단계 6 및 7에 기재된 절차에 의해 실시되었다.

단계 6 - 질소 하의 DMF(8 mL) 중 (R-19c)(757 mg, 1.73 mmol), Pd[P(Ph)₃]₄(0)(300 mg, 0.26 mmol) 및 아연 사이아나이드(122 mg, 1.04 mmol)의 용액을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 M 수성 NH₄OH에 첨가하였다. 그 용액을 1:1 EtOAc/헥산(3 x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기 분획을 H₂O(3 x 20 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 EtOAc/헥산 구배(0% 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 580 mg(87%)의 화합물(R-16)을 수득하였다.

에틸 에스터의 가수분해 및 산 클로라이드로의 전환은 R-2의 제조의 단계 8-9에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다.

[3-(3-브로모-5-사이아노-페녹시)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-20c)

단계 1 - n-BuLi(1.6 M 용액 2.6 mL, 1.1 당량)을 N₂ 분위기 하에서 -78℃로 냉각된 Et₂O(20 mL) 중 (R-21a)(1.0 g, 3.8 mmol, CAS 등록번호 74137-36-3)의 용액에 천천히 첨가하였다. 그 용액을 45분 동안 교반하고, DMF를 주사기로 첨가하였다. 그 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 포화 NH₄Cl에 첨가하고, 에터로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 0.80 g(98%)의 화합물(R-21b)을 수득하였다.

단계 2 - 알데히드(R-21b)(12.0 g, 56 mmol), NH₂OH.HCl(19.4 g, 5 당량), EtOH(100 mL) 및 피리딘(10 mL)의 용액을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50% EtOAc/헥산과 물 사이로 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 휘발성 물질을 증발시켜 12.4 g(97%)의 옥심을 수득하였다. 이 물질을 무수 다이옥산(100 mL) 및 피리딘(26 mL, 6 당량)에 용해시켰다. 그 용액을 0℃로 냉각시키고, TFAA(15 mL, 2 당량)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 그 용액을 2시간 동안 교반하고, 60℃로 1시간 동안 가온시켰다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 주의 깊게 첨가하였다. 그 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합친 유기 층을 물, 1 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 증발시켜 10.4 g(90%)의 화합물(R-21c)을 수득하였다.

단계 3 - 무수 콜리딘(100 mL)을 (R-21c)(10.4 g, 49 mmol) 및 LiI(19.6 g, 3 당량)을 함유하는 건조 플라스크에 첨가하였다. 그 용액을 질소 하에 밤새 150 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1 M 빙냉 HCl 용액에 부었다. 그 혼합물을 1:1 EtOAc/헥산 용액으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 진공에서 농축시켜 8.7 g(89%)의 화합물(R-22)을 수득하였다.

페놀(R-22)과 (R-9b)(단계 4)의 축합은 (R-7)의 제조의 단계 3에 기재된 절차에 의해 실시되었다. 나이트로 기의 환원(단계 5), 아민의 다이아조화 및 클로라이드에 의한 치환(단계 6)으로 (R-20c)의 수득은 (R-2)의 제조의 단계 6 및 7에 기재된 절차에 의해 실시되었다.

[4-클로로-3-(3-사이아노-5-에틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-20d)를 (R-31)의 제조(후술됨)에 기재된 절차를 이용하여 (R-20c)의 THF 용액을 Pd(dppf)Cl₂, DIBAL-H(1M 톨루엔 중), 다이에틸아연으로 처리함에 의해 제조하였다.

[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-23a) 및 [4- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 사이아노 - 페녹시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산(R-23b)

150 mL 3-구 환저 플라스크를 MeCN(50 mL), CuBr₂(2.8 g, 12.61 mmol) 및 t-부틸 나이트라이트(1.4 g, 13.76 mmol)로 충전시키고, 탈기시키고, Ar 분위기 하에서 유지시키고, 70℃로 가열하였다. 그 혼합물에 MeCN(20 mL)에 용해된 (R-5a)(4.0 g, 11.47 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 그 반응물을 10% HCl(30 mL)를 첨가시켜 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 10% HCl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 휘발성 용매를 진공에서 제거하여 흑색 오일을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(95:5)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.5 g(52.8%)의 화합물(R-23a)을 수득하였다. 실시예 1의 단계 8에 기재된 절차에 의한 에틸 에스터의 가수분해로 카복실산(R-23b)을 수득하였다.

[4- 브로모 -3-(3,5- 다이사이아노 - 페녹시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터(R-24)를, (R-5a)의 제조의 단계 6에 기재된 바와 같이 나이트로를 환원하고, 아민을 다이아조화시키고, (R-23a)에 대해 기재된 아민의 다이아조화 및 브롬으로의 치환에 의해 (R-11b)을 제조하였다.

[4-브로모-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-25)

단계 1 - (R-27a)(CAS 등록번호 1435-51-4), MeONa(1 당량) 및 DMF 의 용액을 N₂ 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 Et₂O와 물 사이로 분할시켰다. 유기상을 5% NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 (R-27b)을 수득하였다.

단계 2 - -78℃로 냉각되고 Ar 분위기 하에서 유지된 (R-27b)(60 g, 0.2256 mol) 및 무수 Et₂O(1 L)의 용액에 n-BuLi(100 mL, 0.2482 mol, 2.5M 헥산 중)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물에 무수 DMF(19 mL, 248.2 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 냉각욕을 제거하기 전에 그 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 그 반응물을 30분에 걸쳐 -30℃로 가온시켰다. 반응 용기를 빙수욕에 위치시키고, -10℃로 가온시켰다. 그 혼합물을 빙냉 포화 수성 NH₄Cl 용액(400 mL)에 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성상을 3회 Et₂O로 추출하였다. 합친 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 정치(standing) 시에 고형화되는 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc 구배(3 내지 5% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R-28)을 수득하였다.

단계 3 - (R-28)을 사이안화시켜 (R-29a)을 수득하는 것은 Zn(CN)₂, Pd(PPh₃)₄(0) 및 DMF를 사용하여 (R-16)의 제조(전술됨)의 단계 6에 기재된 바와 같이 실시되었다.

단계 4 - DAST(21.04 mL, 519 mmol)를 질소 하의 NALGENE(등록상표) 병에 함 유된 (R-29a)(15.1 g, 94 mmol) 및 DCM(100 mL)의 용액에 첨가하였다. EtOH(0.013 mL, 0.23 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이후 그 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃의 수용액에 천천히 첨가하였다. 발포가 중단된 후, DCM(50 mL)을 첨가하고, 그 층들을 분리하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 제거하고, 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0% 내지 10% EtOAc)로 용리하는 2개의 플래시 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R-29b)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 5 - 탈메틸화가 완료될 때까지, 메틸 에터(R-29b)를 120℃로 가열된 48% 수성 HBr 및 빙초산의 용액에서 탈메틸화시켰다. 휘발성 물질을 제거하고, 물과 DCM 사이로 분할시켜 (R-26)을 수득하였다.

(R-26)과 (R-9b)의 축합은 (R-7)의 제조의 단계 3에 기재된 절차에 의해 실시되었다. 나이트로 기의 환원(단계 5)은 (R-2)의 제조의 단계 6에 기재된 바와 같이 실시되었다. 다이아조화 및 상기 다이아조의 브롬으로의 치환(단계 6)은 (R-23)에 대해 기재된 바와 같이 실시되어 (R-25)을 수득하였다.

[3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-31)

THF(15mL) 및 Pd(dppf)Cl₂(0.09 g, 0.121 mmol)의 탈기된 빙냉 용액에, DIBAL-H(0.012 mmol, 톨루엔 중 1M 용액)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. (R-23a)(1.0 g, 2.42 mmol)의 용액을 첨가 후, 다이메틸 아연(1M THF 중, 4.240 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 65℃로 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수성 NH₄Cl로 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NH₄Cl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 휘발성 용매를 진공에서 제거하여 암갈색 오일을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(95:5)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.50 g(59%)의 (R-31)을 수득하였다.

[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-33)를 (R-31)에 대해 기재된 절차를 이용하여 (R-25)로부터 제조하였다.

[3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-34)를 (R-31)에 대해 기재된 절차를 이용하여 (R-24)로부터 제조하였다.

[3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-32)를, 다이메틸아연 대신 다이에틸아연을 사용한 것을 제외하고는 (R-31)에 대해 기재된 절차를 이용하여 (R-23)로부터 제조하였다.

[3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-36)를, 다이메틸아연 대신 다이에틸아연을 사용한 것을 제외하고는 (R-31)에 대해 기재된 절차를 이용하여 (R-24)로부터 제조하였다.

[3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-4-에틸-2-플루오로 -페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-37)를, 다이메틸아연 대신 다이에틸아연을 사용한 것을 제외하고는 (R-31)에 대해 기재된 절차를 이용하여 (R-25)로부터 제조하였다.

[3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-4-사이클로프로필-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-38)

단계 1 - (R-24)(0.80 g, 1.99 mmol), Pd(PPh₃)₄(0.23 g, 0.10 당량) 및 톨루엔(10 mL)의 용액에 트라이부틸비닐주석(0.635 mL, 1.1 당량)을 주사기를 통해 첨가하고, 그 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH₄Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켰다. 생성된 회갈색 고형물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.60 g(85%)의 (R-40)을 수득하였다.

단계 2 - 다이에틸 에터(18 mL), H₂O(10 mL) 및 고체 KOH(3 g)을 에렌마이어 플라스크에서 혼합시키고, 0℃로 냉각시켰다. 나이트로소우레아(1.17g, 10 당량)를 분획으로 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 에터층을 KOH 베드로 디캔팅하고, 0℃에서 유지시켰다. 별개의 플라스크에서, 에스터(R-40)(0.4 g, 1.14 mmol) 및 Pd(OAc)₂(0.01g, 0.05 당량)을 Et₂O(10 mL) 및 DCM(5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디캔팅된 다아아조메탄의 에터계 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 용액을 CELITE(등록상표) 및 SiO₂로 여과시키고, 농축시켜 0.40 g(95%)의 (R-41)을 수득하였다.

[3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-4-사이클로프로필-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-41a)를, (R-24) 대신 [4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-23a)를 사용한 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.

[3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-아세트산(R-42b)

단계 1 - -78℃로 냉각되고 N₂ 분위기 하에서 유지된 THF(500 mL) 중 다이-아이소-프로필아민(150 mL, 108.3 g,1.07 mol)의 용액에 n-BuLi(100 mL, 1.00 mol, 10M 헥산 중)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. (R-43a)(45 mL, 52.110 g, 0.457 mol) 및 클로로트라이메틸실란(130.0 mL, 111.28 g, 1.024 mol)의 혼합물을, 내부 반응 온도를 -50℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 그 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 -78℃에서 1M H₂SO₄의 첨가에 의해 켄칭하고, MTBE로 희석하고, 그 혼합물을 고체 NaCl로 포화시켰다. 그 상들을 분리시키고, 수성상을 MTBE(300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켜 118 g(100%)의 (R-43b)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2 - 빙욕에서 0℃로 냉각된 순 Br₂(76.9 mL, 1.50 mol)에, 내부 온도를 20 내지 45℃로 유지하면서 고체 (R-43b)(126.23 g, 0.500 mol)를 분획으로 첨가하였다(주의: 발열성). 그 반응 혼합물을 58℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 기간에서 1시간 후, 추가의 브롬(45.48 g)을 첨가하고, 부가 깔때기를 사이클로헥산(10 mL)으로 세정하였다. 그 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉 포화 NaHSO₃ 용액에 천천히 부었다. 상기 첨가 후, 생성 혼합물을 고체 NaCl로 포화시키고, MTBE(500 mL 및 200 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공에서 농축시켜, 191 g의 (R-43c)을 수득하였다. 그 반응 혼합물을 약 60 mbar에서 증류시켜 161.53 g의 무색 액체를 수득하였고, 이는 110℃에서 비등하고, 약 11%의 모노브로모 유도체를 함유하였다. 그 생성물을 약 50 mbar에서 발포 볼 컬럼을 통해 재증류시켜 93-94℃의 비점을 갖고 99.6 초과의 순도를 갖는 141.3(78.5%)의 (R-43c)을 수득하였다.

단계 3 - 아이소-PrMgCl.LiCl의 제조 - LiCl(4.56 g, 107.6 mmol) 샘플을 고 진공 하에 10분 동안 힛건(heat gun)으로 건조시켰다. N₂ 분위기 하에 23℃에서 그 건조한 고체에 아이소-PrMgCl(53.8 mL, 107.6 mmol, THF 중 2M 용액)을 첨가하고, 생성 혼합물을 23℃에서 3일 동안 교반하였다.

-40℃의 THF(5 mL) 중 (R-43c)(1.29 mL, 10 mmol)의 용액에 상기 아이소-PrMgCl.LiCl 용액(5.5 mL, 11 mmol, 2.0M THF 중)을, 반응 온도를 -30℃ 미만으로 유지시키는 속도로 첨가하였다. -35 내지 -30℃에서 1시간 동안 교반을 계속한 후, -7℃로 추가 1시간 동안 가온하였다. 그 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, DMF(1.00 mL, 13 mmol)를 한 분획 첨가하고(-23℃로 온도가 상승), -25 내지 +15℃에서 3.5시간 동안 교반을 계속하였다. 그 반응 혼합물을 1M H₂SO4 및 얼음에 붓고, 생성 혼합물을 고체 NaCl로 포화시키고, MTBE로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켜 2.17 g(98%)의 (R-43d)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4 - (R-3c)(3.84 g), K₂CO₃ 분말(4.2 g) 및 n-부틸 나이트릴의 용액에 (R-43d)(5.57 g)을 첨가하였다. gc/ms에 의해 반응이 완료된 것으로 나타날 때에 그 반응 혼합물을 4.5시간 동안 가열 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 이후 EtOAc를 첨가하였다. 생성 혼합물을 층들이 분리될 때까지 정치시켰다. 일부 결정들이 계면에서 및 상층의 벽(wall)을 따라 존재하고, 이를 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 IPA에 취하고, 재증발시켰다. 그 고형물을 헥산으로 트리투레이션(trituration)하고, 여과하였다. 모액을 증발시키고, 잔류물을 헥산/EtOAc(80:20)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 IPA로 트리투레이션하고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 생성물 분획을 합쳐 1.45 g(83%)의 (R-44a)를 수득하였다.

단계 5 - TFAA(8.88, 4.231 mmol)를 100 mL 환저 플라스크에 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 이후 과산화수소(0.290, 8.46 mmol, 30%)를 반응 용기에 적가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하여 트라이플루오로퍼아세트산(TFPA)을 생성하였다.

0℃에서 교반된 DCM(20 mL)(R-44a)(2.0, 5.64 mmol)의 용액에 KH₂PO₄(15.35 g, 112.82 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 이 현탁액에 상기 TFPA를 적가하였다. 그 반응물을 48시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소비되었을 때에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염수로 희석하고, 수성 10% 나트륨 바이설파이트로 켄칭시켰다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체를 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(92:8)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.8 g(94%)의 (R-44b)를 수득하였다.

단계 6 - DMF(15 mL) 중 (R-44b)(1.8 g, 5.26 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(3.43 g, 10.52 mmol) 및 MeI(0.74 g, 5.26 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. (R-44b)이 소비된 때에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 경화된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 그 EtOAc를 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 (R-44c)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 7 - 건조된 100 mL 환저 플라스크를 질소로 퍼지하고, (R-44c)(1.6 g, 4.50 mmol) 및 무수 THF(20 mL)로 충전시켰다. 그 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 아이소-PrMgCl.LiCl(5.40 ml, 5.40 mol, 2M THF 중, 단계 3 참조)의 용액을 적가하였다. 그 반응물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, CuCN LiCl(0.100 mL, 0.100 mol, 1 M THF 중)을 첨가하고, -20℃에서 계속 교반하였다. 이 혼합물에 알릴 브로마이드(1.08 g, 9.0 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 반응물을, 수성 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 그 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 그 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(95:5)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 1 g(70%)의 (R-42a)을 수득하였다.

단계 8 - (R-42a)(0.100 g, 0.315 mmol), EtOAc(2 mL), MeCN(2 mL) 및 물(3 mL)의 용액에 NaIO₄(0.437 g, 2.050 mmol) 및 RuCl₃(0.001 g, 0.006 mmol)를 첨가하였다. (R-42a)가 소비된 때에, 그 조질 혼합물을 CELITE(등록상표) 패드로 여과하고, EtOAc로 세척하고, 합친 EtOAc를 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 증발시켜 0.090g(85%)의 (R-42b)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 EtOAc에 취하고, 염수로 세척하였다. 그 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 (R-42b)를 황색 고체로서 수득하였다(0.090 g, 85%).

[3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-아세트산(R-45) 및 [3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-아세트산(R-46)은 3-클로로-5-하이드록시-벤조나이트릴 대신 각각 (R-10) 및 (R-26)을 사용한 것을 제외하고는 유사하게 제조될 수 있다.

실시예 1

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-페닐-1H-피라졸-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-4)

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(2-옥소-에틸)-페녹시]-벤조나이트릴(56)을 (R-5b)을 다이보란으로 환원시켜 제조할 수 있고, 생성된 알콜을, CrO₃-피리딘을 갖는 알콜로 재산화시킬 수 있다.

단계 1 - DCM(3 mL) 중 페닐다이아조아세테이트(0.16 g, 0.9 당량)에 SnCl₂(0.035 g, 0.15 당량)를 첨가시켜 제조된 용액을 DCM(2 mL) 중 (56)(0.40 g, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 현탁액을 밤새 실온에서 교반하고, 추가의 SnCl₂(35 mg, 0.15 당량)을 그 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 그 용액을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 합친 유기물을 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 생성물을, EtOAc/헥산 구배(5% 내지 20% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.27 g(50%)의 (58)을 수득하였다.

단계 2 - 하이드라진 모노하이드레이트(0.15 mL, 5 당량)를 EtOH(6 mL) 중 (58)(0.27 g, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 1시간 동안 가열 환류시키고, 그 반응 혼합물을 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(10% 내지 40% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.24 g(90%) (I-4)를 수득하였다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(5-페닐-1H-피라졸-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(I-5)는 3-클로로-5-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-에틸)-페녹시]-벤조나이트릴로부터 유사하게 제조될 수 있다.

실시예 2

3-[4-클로로-3-(3-클로로-페녹시)-벤질]-1H-피라졸(I-2)

단계 1 - CCl₄(20 mL) 중 (60a)(1.37 g, 4.13 mmol), NBS(1.16 g, 6.5 mmol) 및 AIBN(39 mgs)의 혼합물을 N₂ 하에 12시간 동안 환류시켰다. 그 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을, 헥산으로 용리하는 SiO₂ 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.26 g(74%)의 목적하는 다이브로마이드를 수득하였다. 상기 다이브로마이드를 EtOH(40 mL)에 용해시키고, H₂O(10 mL) 중 AgNO₃(2.5 g) 용액을 첨가하였다. 즉시 백색 침전물이 형성되었고, 그 혼합물을 100℃로 45분 동안 가열하였다. 그 용액을 실온으로 냉각시키고, CELITE(등록상표)로 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이로 분할시키고, 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 0.91 g(100%)의 (60b)을 수득하였다.

단계 2 - n-BuLi(THF 중 1.6 M 용액 2 mL)을 -78℃의 THF(2 mL) 중 1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸(0.40 g, 2 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 용액을 5분 동안 교반하고, THF(2 mL) 중 (60b)(0.43 g, 1.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 용액을 0℃로 가온시키고, 빙냉 수성 NH₄Cl에 붓고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(20% 내지 30% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.37 g(51%)의 (62)를 수득하였다.

단계 3 - H₂O(4 mL) 중 HCl(4 mL) 농축 용액을 MeOH(5 mL) 중 (62)(0.37 g, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 65℃로 1.5시간 동안 가열하고, 냉각 시키고, 얼음으로 부었다. 그 혼합물을 NaHCO₃로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을, 5% MeOH/DCM로 용리하는 SiO₂ 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.21 g(77%)의 탈보호된 피라졸을 수득하였다. 이 생성물(0.17 g, 0.5 mmol)을 DCM(2 mL)에 용해시키고, Et₃SiH(2 mL) 및 TFA(1 mL)를 첨가하고, 그 혼합물을 60℃에서 3시간 동안, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 2 mL의 EtSiH 및 1 mL의 TFA를 첨가하고, 그 혼합물을 추가 5시간 동안 가열 환류시켰다. 그 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음 및 NaHCO₃의 슬러리에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을, 50% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO₂ 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.14 g(85%)의 (I-2)을 수득하였다.

실시예 3

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-인다졸-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-3)

단계 1 - i-PrMgCl(1.7 mL의 2 M 용액, 1.1 당량)을 0℃로 냉각된 THF(2 mL) 중 2-플루오로-브로모벤젠(0.33 mL, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 0℃에서 1.25시간 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시키고, THF(2 mL) 중 (56)(0.99 g, 3 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃로 천천히 가온시키고, 냉 NH₄Cl 수용액에 첨가하였다. 그 용액을 에터로 추출하고, 합친 유기물을 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을, EtOAc/헥산 구배(0% 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.57 g(44%)의 o-플루오로-페닐 부가물(adduct)을 수득하였다. 상기 부가물의 일부(0.26 g, 0.62 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 데쓰-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(0.32 g, 1.2 당량)을 일 분획 첨가하였다. 4시간 후, 그 반응물을 Na₂S₂O4의 포화 수용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 DCM로 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(0% 내지 20% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.23 g(87%)의 (62)를 수득하였다.

단계 2 - 하이드라진(0.24 mL, 10 당량)을 다이옥산(3.6 mL) 및 EtOH(0.4 mL)의 혼합물 중 (62)(0.32 g, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 휘발성 물질을 제거하고, HPLC로 잔류물을 정제하여 0.04 g(13%)의 (I-3)을 수득하였다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-인다졸-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(I-6)을 클라이센 축합/하이드라진 고리화 절차를 이용하여 (R-25) 및 2-플루오로벤조산로부터 유사하게 제조하였다.

실시예 4

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(7-나이트로-1H-인다졸-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-20), 3-[3-(7-아미노-1H-인다졸-3-일메틸)-6-브로모-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-35), N-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-1H-인다졸-7-일}-아세트아미드(I-36), N-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-1H-인다졸-7-일}-메탄설폰아미드(I-38)

단계 1 - CDI(0.16 g, 1 당량)를 DMF(3 mL) 중 2-클로로-3-나이트로-벤조산(CAS 등록번호 3970-35-2, 0.19 g, 0.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 50℃로 45분 동안 가열하고, -10℃로 냉각시키고, DMF(2 mL) 중 (R-23a)(0.40 g, 1 당량)의 용액 이어서 NaH(0.13 g, 미네랄 오일 중 55% 현탁액, 3.2 당량)을 첨가하고, 그 반응물을 실온으로 가온시켰다. 그 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMSO(5 mL) 및 염수(0.3 mL)의 혼합물에 용해시키고, 150℃에서 20분 동안 가열하였다.

그 용액을 포화 LiCl 용액에 붓고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(5% 내지 50% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.42 g(92%)의 (64)를 수득하였다.

단계 2 - 하이드라진(0.040 mL, 3 당량)을 다이옥산(3 mL) 중 (64)(0.22 g, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 그 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이로 분할시켰다. 유기층을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산 구배(50% 내지 100% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.120 g(58%)의 (I-20)을 수득하였다.

EtOH(400 μL) 및 H₂O(100 μL) 중 (I-20)(0.70 g, .139 mmol)의 용액에 NH₄Cl(0.031, 4.2 당량) 및 Fe 분말(0.032 g, 4.2 당량)을 첨가하였다. 90℃에서 30분 동안 가열한 후, 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CELITE(등록상표)로 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(33% 내지 70% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.068 g(91%)의 (I-35)를 수득하였다.

HOAc(180 μL) 중 (I-35)(0.017 g, 0.036 mmol)의 용액에 HOAc(180 μL) 중 Ac₂O(0.0042 g, 1.15 당량)를 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 80℃로 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을, (5% MeOH/DCM)로 전개(developing)하는 제조 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.015 g(81%)의 (I-36)을 수득하였다. N-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페 녹시)-2-플루오로-벤질]-1H-인다졸-7-일}-메탄설폰아미드(I-38)를 Ac₂O/HOAc 대신 메탄설포닐 클로라이드/TEA를 사용하여 유사하게 제조하였다.

실시예 5

3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-1H-인다졸-7-카보나이트릴(I-30)

단계 1 - DMF(31mL) 중 CDI(0.556 g, 1.1 당량), 3-사이아노-2-플루오로 페닐아세트산(0.567g, 1.1 당량), (23)(1.24 g, 3.12 mmol), NaH(0.240 g, 3.20 당량)의 혼합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시킨다. 조질 생성물을 25% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.700 g(41%)의 (66a)을 수득하였다.

단계 2 - (66a)(0.70 g, 1.28 mmol), DMSO(7.8 mL) 및 H₂O(0.4 mL)의 혼합물을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바와 같이 가공하여 0.626 g(100%)의 (66b)을 수득하였다.

단계 3 - (66b)(0.20 g, 0.41 mmol), 하이드라진(0.039 mL, 3 당량), EtOH(0.052 mL) 및 다이옥산(3.5 mL)의 혼합물을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바와 같이 반응시켜 0.119 g(60%)의 (I-30)을 수득하였다.

실시예 6

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-7)

단계 1 - DMF(63mL) 중 2-클로로니코틴산(1.96g, 12.5 mmol)의 용액에 CDI(2.02 g, 12.5 mmol)를 첨가하고, 그 용액을 50℃로 가열하였다. 2시간 후, 그 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 여기에 DMF(46 mL) 중 (67)(4.51 g, 11.3 mmol) 및 고체 NaH(1.45 g, 36.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. (메틸 에스터(67)를, 에틸 t-부틸 말로네이트 대신에 메틸 t-부틸 말로네이트를 사용한 것을 제외하고는 (R-23a)에 대해 기재된 절차로 제조하였다.) 그 반응 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 14시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 NH₄Cl과 EtOAc 사이로 분할시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 추출물을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(25 내지 30% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.25 g(53%)의 (68a)을 수득하였다.

단계 2 - DMSO(35 mL) 및 H₂O(1.7 mL) 중 (68a)(3.25 g, 6.04 mmol)의 용액을 150℃ 예열된 유욕에서 30분 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO₃ 사이로 분할시켰다. 수성상을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켜 2.45 g(85%)의 (68b)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3 - 다이옥산(41 mL) 및 EtOH(6 mL) 중 (68b)(2.3g, 4.8 mmol)의 용액에 하이드라진(1.50 mL, 10 당량)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2시산 후, 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 10% MeOH/DCM와 포화 수성 NaHCO₃ 사이로 분할시켰다. 수성층을 10% MeOH/DCM로 후추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 30% EtOAc/헥산으로 트리투레이션하여 1.91 g(87%)의 (I-7)을 백색 고체로서 수득하였다.

3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-46)을 [4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-페녹시]-아세트산 에틸 에스터(R-5b)로부터 유사하게 제조하였다.

5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(I-16)을 [4-브로모-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-39)로부터 유사하게 제조하였다.

3-클로로-5-[2-플루오로-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-24)을 [3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-31)로부터 유사하게 제조하였다.

5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(I-21)을 [4-사이클로프로필-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-41)로부터 유사하게 제조하였다.

-클로로-5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-25)을 [3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-32)로부터 유사하게 제조하였다.

3-클로로-5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-33)을 3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-4-사이클로프로필-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-41)로부터 유사하게 제조하였다.

3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(I-28)을 [4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-16)로부터 유사하게 제조하였다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(I-29)을 [4-브로모-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-25)로부터 유사하게 제조 하였다.

3-다이플루오로메틸-5-[2-플루오로-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-40)을 [3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-4-메틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-33)로부터 유사하게 제조하였다.

5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(I-45)을 [3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-4-에틸-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-36)로부터 유사하게 제조하였다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-22)을, 단계 1에서 2-클로로니코틴산을 2-클로로-6-메톡시니코틴산으로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-23)을, 단계 1에서 2-클로로니코틴산을 2-클로로-5-플루오로-니코틴산으로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다.

3-다이플루오로메틸-5-[2-플루오로-6-메톡시-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-27)을 [3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-4-메톡시-페닐]-아세트산의 메틸 에스터(R-42b)로부터 유사하게 제조하였다.

실시예 7

그리냐드 경로를 통한 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-7)

단계 1 - -78℃의 톨루엔 중 (70a)(8.0 g, 19.7 mmol)의 용액에 i-PrMgCl(THF 중 2M 용액 1.23 mL)을 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 4.5시간 동안 시효시키고, CuCN.2LiCl(THF 중 2M 용액 4 mL)의 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 15분 동안 -30℃로 가온하였다. 그 용액을 -50℃로 냉각시키고, 알릴 브로마이드(3.41 mL, 2 당량)를 신속하게 첨가하였다. 그 혼합물을 실온으로 가온하고, NH₄Cl 용액에 붓고, Et₂O로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켰다. 조질 생성물을, 5% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 5.5 g(76%)의 (70b)을 수득하였다.

단계 2 - -78℃로 냉각된 (70b)(5.8 g, 15.8 mmol), DCM(105 mL) 및 MeOH(55 mL)의 용액에 천천히 오존을 발포시켰다. 40분 후, 그 용액은 청색으로 변하였고, 오존 발포를 중단시키고, 그 혼합물에 질소를 15분 동안 발포시켰다. Me₂S(11.6 mL, 10 당량)를 주사기를 통해 첨가하고, 그 용액을 0℃로 가온시키고, 2시간 동안 시효시켰다. 그 용액을 증발시키고, SiO₂ 컬럼으로 적용되고 EtOAc/헥산 구배(10% 내지 35% EtOAc)로 용리되는 SiO₂로 직접 넣어 4.2 g(72%)의 (72)를 수득하였다.

단계 3 - i-PrMgCl(2M 용액 1 당량)의 THF 용액을, -40℃로 냉각되고 N₂ 하에서 유지된 THF(3 mL) 중 (78)(0.23 g, 0.96 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 용액을 30분 동안 교반하고, THF(3 mL) 중 (72)(0.35 g, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 시효시키고, pH 7 완충 수용액에 적가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(0% 내지 35% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.21 g(45%)의 (74)를 수득하였다.

단계 4 - 0℃로 냉각된 DCM(9 mL) 중 (74)(0.77 g, 0.1.9 mmol)의 용액에 데센-마틴 페리디난(0.81 g, 1.2 당량)을 첨가하였다. 그 혼합물을 4시간 동안 교반하고, NaHCO₃(1 g)로 켄칭하고, 유기상을 분리시키고, 증발시켰다. 잔존 고형물을, EtOAc/헥산 구배(0% 내지 35% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.48 g(62%)의 (I-7)을 수득하였고, 이는 실시예 6에 기재된 경로에 의해 수득된 화합물과 동일하다.

실시예 8

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-12)

단계 1 - 피라졸로피리딘(I-7)(0.10 g, 0.22 mmol)을 DCM(4 mL)에 현탁시켰다. MCPBA(0.055 g, 1.1 당량)을 첨가하고, 그 현탁액을 밤새 교반하였다. 추가 DCM(4 mL) 중 MCPBA(30 mg)을 그 반응 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 제거하고, 잔존 고체를 Et₂O로 트리투레이션하고, 여과에 의해 수집하고, 10 mL의 Et₂O로 세척하여 0.90 g의 (I-8)을 수득하였다.

단계 2 - 0℃로 냉각된 DCM(1 mL) 중 (I-8)(0.100g, 0.212 mmol)의 용액에 TFAA(0.562 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 제거하여 거품형 갈색 고형물을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.010 g(10%)의 (I-12)를 백색 고체로서 수득하였다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(5-플루오로-7-옥시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-26) 및 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(5-플루오로-6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-34)을 (I-23)으로부터 유사하게 제조하였다.

실시예 9

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(7-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-48)

2-클로로-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산을 비만(A.G. Beaman) 및 밀러(O. N. Miller)의 미국 특허 제3,682,932호에 기재된 바와 같이 제조하였다.

단계 1 - 트라이메틸실릴 다이아조메탄(27.6 mL, 2M 헥산, 6 당량)을 DCM(45 mL) 및 MeOH(45 mL) 중 (78a)(1.60 g, 9.20 mmol)의 빙냉 용액에 10분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 HOAc로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 그 생성물을, EtOAc/DCM 구배(5 내지 10% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.25 g(68%)의 (78b)을 수득하였다.

단계 2 - H₂O(3.3 mL) 중 LiOH.H₂O(54 mg, 1.2 당량)의 용액을 실온에서 THF(10 mL) 중 (78b)(0.200 g, 1.1 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 15시간 동안 교반 후, 그 반응 혼합물을, 2M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공에서 농축시켜 약간 불순수한 0.180 g의 (80)을 수득하였다.

단계 3 및 4 - DMF(1.2 mL) 중 (80)(0.120 g, 0.691 mmol)의 용액에 CDI(0.123 g, 1.1 당량)를 일 분획으로 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 가열한 후, 그 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF(2.3 mL) 중 (82)(0.335 g, 1.1 당량)의 용액을 도입하였다. NaH(0.094 g, 60% 오일 중, 3.4 당량)를 일 분획으로 천천히 첨가하고, 그 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(6.9 mL) 및 TFA(3.5 mL)에서 재용해시키고, 15시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 MeOH/DCM 구배(1% 내지 5% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.225 g(60%)의 (84b)을 수득하였다.

단계 5 - 하이드라진(40 μL, 3 당량)을 실온에서 1,4-다이옥산(4.2 mL) 중 (84b)(0.225 g, 0.420 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 그 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH/DCM 구배(1 내지 5% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.087 g(43%)의 (I-48)을 수득하였다.

실시예 10

3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(I-14)

단계 1 - 실시예 8(85%)의 단계 1에 기재된 바와 같이 (I-7)을 (I-8)으로 85% 수율로 전환시켰다.

단계 2 - DMF(6 mL) 중 (I-8)(0.120 g, 0.253 mmol)의 용액에 NaCN(0.050 g, 1.01 mmol), TEA(0.17 5mL, 5 당량) 및 TMSCl(0.128 mL, 4 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 110℃로 5시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 H₂O와 EtOAc 사이로 분할시키고, 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을, MeOH/DCM(모두 1% 농축 NH₄OH를 함유) 구배로 용리하는 SiO₂ 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.018 g(15%)의 (I-14)을 수득하였다.

실시예 11

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-17)

0℃로 냉각된 DMF(2 mL) 중의 (I-7)(0.100 g, 0.218mmol)의 용액에 NaH(0.010g, 1.2 당량) 및 MeI(0.016mL, 1.2 당량, 적가)을 순차적으로 첨가하였다. 1시간 후, 그 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 수성 NH₄Cl과 EtOAc 사이로 분할시켰다. 유기층을 1N HCl로 세척하고, 수성층을 EtOAc로 역추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산(20% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.055 g(53%)의 (I-17)을 수득하였다.

실시예 12

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-15)

단계 1 및 2 - 이는, 단계 3에서 2-클로로-3-요오도-피리딘 대신에 3-플루오로-4-요오도피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 7의 단계 3 및 4에 기재된 바와 같이 실시되었다.

단계 3 - 하이드라진(0.288 mL, 5 당량)을 다이옥산(9 mL) 및 EtOH(0.5 mL) 중 (88b)(0.85 g, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 용액을 EtOAc와 물 사이로 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, 잔류물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 MeOH/DCM 구배(0% 내지 5% MeOH)로 용리하 는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.24 g(29%)의 (I-15)을 수득하였다.

5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(I-19)을 [4-브로모-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-39)로부터 출발하여 유사하게 제조하였다.

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(I-31)을 [4-브로모-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-25)로부터 출발하여 유사하게 제조하였다.

3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴(I-32)을 [4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-16)로부터 유사하게 제조하였다.

실시예 13

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-18)

단계 1 - 5-브로모-4-클로로-피리미딘(0.890 g, 1.0 당량)을 톨루엔(40 mL) 에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. 아이소프로필마그네슘 클로라이드(2.5 mL, 1.1 당량)을 적가하고, 그 용액을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. (72)(1.7g, 4.6mmol) 및 톨루엔(8 mL)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, NH₄Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공에서 농축시켰다. 생성물을, EtOAc/헥산 구배(0 내지 40%)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.35 g(16%)의 (92a)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2 - 0℃로 냉각된 (92a)(0.35 g, 0.73 mmol) 및 DCM(5 mL)의 용액에 데쓰-마틴 페리오디난(0.374 g, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 생성물을, EtOAc/헥산 구배(0 내지 30%EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.220 g(63%)의 (92b)를 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3 - (92b)(0.22 g, 0.456 mmol), 다이옥산(5 mL) 및 EtOH(0.7 mL)의 용액에 하이드라진(0.075 mL, 5 당량) 주사기를 통해 첨가하였다. 그 반응물을 3시간 동안 교반하고, NH₄Cl에 붓고, 10% MeOH/DCM로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 증발시켜 회백색(off-white) 고형물을 수득하고, 이를 70%EtOAc/헥산으로 트리투레이션시켜 0.035 g(15%)의 (I-18)을 백색 분말로서 수득하였다.

3-[6-브로모-3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-13)을, 단계 1에서 5-브로모-2,4-다이클로로-피리미딘을 5-브로모-4-클로로-피리미딘 대신 사용한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다. 하이드라진과의 최종 고리화는 다음과 같이 실시되었다:

단계 3 - DIPEA(15 μL)를 다이옥산(3 mL) 중 (94)(0.25 g, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 하이드라진(15 μL, 1 당량)을 그 용액에 천천히 첨가하고, 그 후 추가 DIPEA(200 μL)를 첨가하였다. 2시간 후, 그 용액을 물에 붓고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산 구배(20% 내지 70%)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.18 g(76%)의 (I-13)을 수득하였다.

실시예 14

3-[3-(7-아미노-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-6-브로모-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴

(I-41, 반응식 D)

(3-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(98)를 타운젠트(Townsend)의 절차[Heterocycles 2002 57:2335-2343]에 의해 2-아미노-4-메틸-3-나이트로피리딘으로부터 3 단계로 제조하였다.

3-(6-브로모-3-브로모메틸-2-플루오로-페녹시)-5-클로로-벤조나이트릴(96)을 후술되는 바와 같이 4 단계로 제조하였다:

나트륨 하이드라이드(42 mg, 60 중량% 현탁액, 1.05 당량)를 다이메틸아세트아미드(1 mL) 중 (R-3c)(153 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 50℃에서 30분 동안 시효시키고, (R-43c)(2.7 g, 10 당량)을 첨가하였다. 그 용액을 125℃로 2시간 동안 가온하고, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 그 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% H₂SO₄로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.331 g(82%)의 3-클로로-5-(3,6-다이브로모-2-플루오로-페녹시)-벤조나이트릴(103)을 수득하였다.

i-PrMgCl(THF 중 2 M 용액 17.3 mL, 1.75 당량)의 용액을 -78℃의 톨루엔(160 mL) 중 (103)(8.0 g, 19.7 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 그 용액을 1.5시간 동안 시효시킨 후, 캐눌라로써 톨루엔(30 mL) 중 DMF(2.3 mL, 1.5 당량)을 함유하는 플라스크로 이동시켰다. 그 용액을 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.5 g(98%)의 3-(6-브로모-2-플루오로-3-포밀-페녹시)-5-클로로-벤조나이트릴(105)을 황색 고형물로서 수득하였다.

NaBH₄(0.64 g, 1.5 당량)을 실온에서 THF(20 mL) 및 MeOH(10 mL)의 혼합물 중 (105)(4.0 g, 11.3 mmol)의 교반 용액에 분획으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 용액을 물로 세척하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(20% 내지 50% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.9 g(47%)의 3-(6-브로모-2-플루오로-3-하이드록시메틸-페녹시)-5-클로로-벤조나이트릴(107)을 황색 오일로서 수득하였다.

PBr₃(DCM 중 1 M 용액 0.74 mL, 1.1 당량)의 용액을 DCM(5 mL) 중 (107)(0.24 g, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 휘발성 물질을 증발시켜 0.17 g(60%)의 (96)을 수득하였다.

단계 1 및 2 - BuLi(6.35 mL, 2.5M 헥산, 4 당량)을 -78℃로 냉각된 THF(100 mL) 중 (98)(1.05 g, 3.97 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 15분 후, 그 용액을 0℃로 15분 동안 가온한 후, -78℃로 재냉각시켰다. THF(15 mL) 중 브로마이드(96)(2.5 g, 1.5 당량)를 그 혼합물에 천천히 첨가하고, 실온으로 2시간에 걸쳐 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, 물 로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(20% 내지 75% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.700 g의 부분 정제된 (100a)을 수득하였다. 수득된 잔류물을 DCM(21.5 mL)에 재용해시키고, TFA(830 μL)로 15시간 동안 처리하였다. 그 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, MeOH/DCM 구배(3% 내지 9% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.220 g의 부분 정제된 (100b)을 수득하였다.

단계 3 - 0℃로 냉각된 DCM(4 mL) 및 단계 2로부터 수득된 (100b)(0.200 g, 약 0.397 mmol)의 용액에 TEA(330 μL, 6 당량) 그 후 프탈로일 다이클로라이드(100 μL, 1.7 당량)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 포화 NH₄Cl을 첨가하고, 그 혼합물을 H₂O로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공에서 농축시켰다. 생성물을, EtOAc/헥산 구배로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.110 g(44%, 3 단계에 대해 4% 초과)의 (100c)를 수득하였다.

단계 4 - 칼륨 아세테이트(26 mg, 1.5 당량) 및 Ac₂O(50 μL, 3 당량)를 벤젠(2.3 mL) 중 (100c)(0.110 g, .174 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 80℃로 가열하고, 아이소-아밀나이트라이트(32 μL, 1.4 당량)를 천천히 첨가하였다. 온도를 95℃로 높이고, 4시간 후 KOAc, Ac₂O 및 아이소-아밀나이트라이트의 또 다른 분획을 첨가하였다. 14시간 후, 그 용액을 실온으로 냉각시키고, CELITE(등록상표)로 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 생성물을, EtOAc/헥산 구배(33% 내지 66% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.100 g(89%)의 (102a)을 아세트아미드 레지오이성체의 2:1 혼합물로서 수득하였다.

단계 5 - 하이드라진(7.9 μL, 2.2 당량)을 EtOH(2.3 mL) 중 (102a)(0.074 g, 0.114 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 1시간 되었을 때에, 그 반응 혼합물을 EtOH(500 μL)로 희석하였다. 2시간 후, 그 용액을 EtOAc로 희석하고, CELITE(등록상표)로 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 제조 HPLC에 의해 여과하여 0.019 g(19%)의 (I-41)을 수득하였다.

실시예 15

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(7-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-39, 반응식 D)

문헌[Townsend et al.(SynLett. 2002, 9:1479-1482)]의 절차에 의해 3-아세트아미도-2-메톡시-4-메틸-피리딘(42)을 2-클로로-4-메틸-3-나이트로피리딘으로부터 3 단계로 제조하였다.

단계 1 - n-부틸 리튬(3.1 mL, 2.5M 헥산, 2.1 당량)을 -78℃의 THF(37 mL) 중 (42)(0.665 g, 3.69 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 15분 후, 그 용액을 2시간 동안 -50℃로 가온하였다. THF(17 mL) 중 (96)(2.32 g, 1.5 당량)의 용액을 천천히 첨가하고, 그 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃로 교반하였다. 그 혼합물을 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, 물로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공에서 농축시켰다. 생성물을, MeOH/DCM 구배(1% 내지 5% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.077 g(4%)의 (44)을 수득하였다.

단계 2 - 칼륨 아세테이트(10.2 mg, 1.2 당량) 및 Ac₂O(27.4 mg, 3.1 당량)를 벤젠(1.7 mL) 중 (44)(4.5 mg, .0.087 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 80℃에서 가열한 후, 아이소-아밀나이트라이트(32 μL, 1.6 당량)를 천천히 첨가하였다. 이후 그 반응 혼합물을 6시간 동안 95℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, CELITE(등록상표)로 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을, (50% EtOAc/헥산)으로 전개하는 제조 SiO₂ TLC에 의해 정제하여 0.021 g(50%)의 (108a)를 아세트아미드 레지오이성체의 2:1 혼합물로서 수득하였다.

단계 3 - H₂O(300μL) 중 LiOH.H₂O(1.3 mg, 1.1 당량)의 용액을 0℃의 THF(300 μL) 중 (108)(0.015 g, .028 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 30분 후, 포화 NH₄Cl을 첨가하고, 그 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 제조 SiO₂ TLC에 의해 정제하고, 33% EtOAc/헥산으로 전개하여 0.002 g(13%)의 (I-39)을 수득하였다.

실시예 16

3-클로로-5-[6-클로로-3-(7-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-벤조나이트릴(I-42) 및 3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카보나이트릴(I-43)

상기 케톤(110)을, 실시예 4의 단계 1에 기재된 절차에 의해 2-클로로-3-플루오로-아이소니코틴산 및 (R-5b)으로부터 제조하였다.

단계 1 - 케톤(110)(0.50 g, 1.10 mmol)을 다이옥산(10 mL) 및 EtOH(1.4 mL)에 용해시키고, 하이드라진(0.042 g, 1.1 당량)을 주사기에 의해 첨가하였다. 그 반응물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 용액을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO₃에 붓고, 10% MeOH/DCM로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켜 0.340 g(70%)의 (I-42)을 수득하였다.

단계 2 - (I-42)(0.033 g, 0.074 mmol), Zn(CN)₂(0.0052 g, 0.6 당량), Zn 금속(0.0029 g, 0.6 당량), Pd(dba)₃(0.007 g, 0.1 당량), dppf(0.0082 g, 0.2 당 량) 및 DMA를 함유하는 플라스크를 105℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 그 조질 물질을 제조 SiO₂ TLC(0 내지 15% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 0.005 g(15%)의 (I-43)을 수득하였다.

5-[6-클로로-3-(7-사이아노-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(I-44)을 [4-클로로-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(R-11c)로부터 출발하여 유사하게 제조하였다.

실시예 17

3-[6-브로모-3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-9)

THF 중 3-[6-브로모-2-플루오로-3-(2-옥소-에틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(72, 0.35 g, 0.96 mmol)의 용액에, 실시예 2에 기재된 바와 같이 i-PrMgCl(0.52 mL의 2 M 용액, 1.1 당량) 및 3-요오도-2,6-다이클로로피리딘(0.28 g, 1.05 당량)으로부터 형성된 그리냐드 시약의 용액을 첨가하였다. 그 반응에 의해 크로마토그래피 정제 후 0.28(57%)의 생성물을 수득하였다. 실시예 7의 단계 4에 기재된 바와 같이 생성된 알콜을 데쓰-마틴 페리오디난(47%)으로 산화시키고, 실시예 6의 단계 3에 기재된 바와 같이 하이드라진(39%)으로 고리화시켜 (I-9)을 수득하였다.

실시예 18

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-22)

단계 1 - 2-클로로-6-메톡시 니코틴산(0.23g, 1.1 당량)을 DMF(5 mL) 중 CDI(0.20g, 1.1 당량)과 합치고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 -10℃로 냉각시키고, (114)(0.45g, 1.13 mmol) 및 DMF(5mL)의 용액을 첨가 후, NaH(0.14g, 3.2 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl에 붓고, EtOAc/헥산(1:1, 50 mL)으로 추출하고, H₂O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 15% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.35 g(54%)의 (112a)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2 - (112a), DMSO(3 mL) 및 H₂O(0.15mL)의 용액을 2시간 동안 150℃에서 가열하였다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 LiCl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(0 내지 12% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.200 g(단계 1 및 2 전체에서 35%)의 (112b)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3 - 다이옥산(5 mL) 및 EtOH(0.7 mL) 중의 (112b)(0.2 g, 0.392 mmol)의 용액에 주사기를 통해 하이드라진(0.086 mL, 7.0 당량)을 첨가하였다. 그 반응물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 용액을 실온으로 냉각시키고, 수성 NH₄Cl에 붓고, 10% MeOH/DCM으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 증발시켜 0.087 g(46%)의 (I-22)을 수득하였다.

실시예 19

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(5-플루오로-7-옥시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-34)

(I-34)

표제 화합물을, 단계 1에서 2-클로로-니코틴산을 4-클로로-니코틴산(CAS 등록번호 10177-29-4)으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6의 단계 1 내지 3에서와 같이 제조하였다.

실시예 20

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일메틸)-페녹시]- 5-클로로-벤조나이트릴(I-53)

(I-53)

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일메틸)-페녹시]- 5-클로로-벤조나이트릴(I-53)을, 단계 1에서 2-클로로니코틴산이 3-클로로-피라진카복실산(CAS 등록번호 27398-39-6)으로 대체된 것을 제외하고는 실시예 6의 단계 1 내지 3에서의 절차를 이용하여 제조할 수 있다.

실시예 21

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-49)

단계 1 - 황색이 지속적으로 관찰될 때까지, 0℃로 냉각된 DCM(30 mL) 및 MeOH(10 mL) 중 3,6-다이클로로-4-카복시-피라다진(7.5g, 38.9 mmol, Aldrich)의 용액에 (트라이메틸실릴)다이아조메탄(2.0 M 헥산 중)의 용액을 천천히 파이펫을 통해 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(10 내지 25% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.89 g(86%)의 (116b)을 정치 시에 고형화되는 갈색 오일로서 수득하였 다.

단계 2 - 나트륨 하이드라이드(1.53 g, 38.27 mmol)를 N₂ 분위기 하에서 무수 THF(70 mL)에 현탁하고 , 0℃로 냉각시키고, 2,4-다이플루오로페놀(3.31 mL, 34.94 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 그 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 냉각욕을 30분 동안 제거하고, 최종적으로 그 용액을 다시 0℃로 냉각시켰다. 무수 THF(20mL) 중 (116b)(6.89 g, 33.28 mmol)를 캐눌라를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH₄Cl(40 mL)을 첨가한 후에 물(60 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 3회 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(10 내지 20% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 8.15 g(82%)의 (116c)을 담황색 오일로서 수득하였다.

단계 3 - MeOH(40mL) 중 (116c)(8.15g, 127.11mmol)의 용액에 암모늄 폼에이트(8.55 g, 1.1 당량)를 첨가한 후 10% Pd-C(500 mg)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃로 20분 동안 가열한 후, 60℃로 35분 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 cm CELITE(등록상표) 플러그로 여과하고, 이를 MeOH로 잘 세정하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 잔류 물질을 DCM(80 mL)과 H₂O 사이로 분할시켰다. DCM 층을 분리시키고, 수성층을 DCM 및 물(80 mL)로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(10 내지 50% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 5.5 g(76%)의 (118a)을 반점성 황색 오일로서 수득하였다.

단계 4 - THF(40mL) 및 MeOH(10 mL) 중 (118a)(5 g, 18.78 mmol)의 용액에 LiOH(21.6 mL, 1 M 용액)의 수용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 15분 동안 교반하하고, 이 때 TLC 분석에 의해 측정 시 그 반응이 완료되었다. 그 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H₂O(25 mL) 및 THF(20 mL)로 희석한 후, 10% HCl로 pH 2 내지 3으로 조정하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물(50 mL) 및 EtOAc(30 mL)로 세척하여 4.08 g(86%)의 (118b)을 백색 분말로서 수득하였다.

단계 5 - DMF(10mL) 중 (118b)(605 mg, 2.4 mmol)의 용액에 CDI(410 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 Ar 분위기 하에 1.5시간 동안 50℃로 가열하였다. 그 용액을 -10℃로 냉각시키고, DMF(5 mL) 중 (67)(1 g, 2.5 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 강하게 교반하면서, NaH(336 mg, 8.4 mmol)를 20분에 걸쳐 3개의 분획으로 첨가하였다. 오렌지색 용액을 10분 더 교반한 후, 냉각욕을 제거하였다. 그 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액(20 mL), 물(30 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 교반하였다. EtOAc 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 염수 용액을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(40 내지 100% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 685 mg(45%)의 (120a)을 오렌지색 기포체(foam)로 수득하였다.

단계 6 - DMSO(8 mL) 중 (120a)(670 mg, 1.06 mmol)의 용액에 물(0.4 mL) 및 염수(10 방울)를 첨가하였다. 그 혼합물을 Ar 분위기 하에 10분 동안 145℃(유욕 온도)로 가열하였다. 그 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(60 mL), EtOAc(30 mL) 및 Et₂O(30 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하고, NaCl(2 gm)을 첨가하였다. 그 혼합물을 다시 교반하고, 유기상을 수집하고, 염수 용액(50%)으로 세척하고, 그 염수 용액을 EtOAc/Et₂O(1:1, 2 x 50 mL)로 역추출하였다. 합친 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, 40% EtOAc/헥산으로 전개하는 제조 TLC에 의해 정제하여 380 mg(62%)의 (120b)를 밝은 황색 기포체로서 수득하였다.

단계 7 - MeOH(2 mL) 중 (120b)(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 3급-부틸 카바제이트(45 mg, 2 당량)를 첨가한 후 빙초산(0.03 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 DCM(20 mL)와 5% NaHCO₃(20 mL) 사이로 분할시켰다. 수성상을 DCM(2 x 20 mL)로 역추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 이 잔류물을 전자레인지 바이알에 있는 THF(4 mL)에 용해시키고, DBU(0.04 mL, 1.5 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 10 내지 12분 동안 150℃에서의 전자레인지에서 가열하였다. 그 혼합물을 EtOAc(40 mL), 물(30 mL) 및 포화 수성 NH₄Cl(5 mL) 사이로 분할시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2 x 30 mL)로 역추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, 6% MeOH/DCM로 전개하는 제조 TLC에 의해 정제하여 45 mg(58%)의 회백색 분말 생성물 (I-49)를 수득하였다.

5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴; 트라이플루오로아세테이트 염(I-52)을, 단계 5에서 (67)이 (R-24)로 대체된 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.

5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(I-54)을, 단계 5에서 (67)이 (R-36)로 대체된 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.

3-클로로-5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-55)을, 단계 5에서 (67)이 (R-32)로 대체된 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.

3-클로로-5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-56)을, 단계 5에서 (67)이 (R-42a)로 대체된 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.

5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴(I-57)을, 단계 5에서 (67)이 (R-41)로 대체된 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.

실시예 22

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-51)

출발 물질(122a)을 문헌[S. D. Barrett et al., Org. Prep Proc. Int. 1997 29(3):330-334]에 개시된 방법에 의해 제조하였다.

단계 1 및 2 - 요오도메탄(0.75 mL, 2 당량)을 톨루엔(30 mL) 중 (122a)(1.10 g, 5.94 mmol) 및 KOtBu(1.34g, 2 당량)의 용액에 천천히 첨가하였다. 밤새 교반(18 h)한 후, 그 진한 혼합물을 6M HCl(30 mL)로 켄칭시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 수득된 잔류물을 0℃의 DCM(13 mL) 및 MeOH(13 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 트라이메틸실릴 다이아조메탄(5 mL, 2M 헥산, 4 당량)을 10분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 HOAc로 켄칭시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 엔올 에스터(122b)를, EtOAc/DCM 구배(25 내지 50% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.250 g(20%)의 (122b)를 수득하였다. 이 물질의 일부(200 mg, 0.94 mmol)를 THF(9 mL)에 용해시키고, H₂O(3 mL) 중 LiOH.H₂O(47 mg, 1.2 당량) 용액을 첨가하였다. 밤새 교반 후, 그 용액을 10% HCl로 pH 1로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하여 120 mg(69%)의 (122c)을 수득하였다.

5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-카복실산(122c)을, 실시예 9의 단계 3 내지 5에 기재된 절차를 이용하여 (I-51)로 전환시켰다. 이 경우에서, 메톡시 치환기를 이미다졸로 치환하는 것은 없었다.

실시예 23

3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴(I-50)

단계 1 및 2 - CDI(0.116 g, 1.1 당량)를 일 분획으로 DMF(1.1 mL) 중 산(126)(0.120 g, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 그 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF(2.3 mL) 중 (124)(0.315 g, 1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 나트륨 하이드라이드(0.088 g, 60% 유 중, 3.4 당량)를 일 분획으로 천천히 첨가하고, 그 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그 후 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM(6.5 mL)에 재용해시키고, TFA(3.25 mL)로 3시간 동안 처리하였다. 그 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH/DCM 구배(1 내지 5% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.180 g(37%)의 (128b)을 수득하였다.

단계 3 - 하이드라진(53 μL, 5 당량)을 실온에서 1,4-다이옥산(3.4 mL) 중 (128b)(0.170 g, .335 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 그 후 반응물을 50℃로 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(40 내지 100% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.060 g(37%)의 (I-50)을 수득하였다.

실시예 24

3-클로로-5-[6-다이플루오로메틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-60)

단계 1 - DCM(12 mL) 중 (R-44a)(3.2 g, 9.04 mmol)의 용액에 DAST(3.2 g, 2.2 당량) 및 EtOH(0.02 g, 0.05 당량)를 순차적으로 첨가하고, 그 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 수성 NaHCO₃과 DCM 사이로 분할시켰다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 1.9 g(56%)의 (130a)을 수득하였다.

단계 2 - 다이옥산(30 mL) 중 (130a)(1.9g, 5.045 mmol) 및 Pd(0)[P(tert-Bu)₃]₂(0.39 g, 0.15 당량)의 용액에 실온에서 2-3급 부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드(25 mL; 에터 중 0.5M 용액)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 수성 HCl과 EtOAc 사이로 분할시켰다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(2 내지 12% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.65 g(30%)의 (130b)을 수득하였다.

단계 3 - (118b)(0.088 g, 1.1 당량) 및 DMF(1 mL)의 용액에 CDI(0.06g, 1.15 당량)를 첨가하고, 그 용액을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, (130b)(0.13 g, 0.316 mmol), DMF(1 mL) 및 NaH(0.04 g, 3.2 당량)의 용액을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃과 EtOAc/헥산(1:1) 사이로 분할시켰다. 유기층을 H₂O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 0.200 g(98%)의 (132a)을 수득하였다.

단계 4 - 톨루엔(2.5 mL) 중 (132a)(0.2 g, 0.31 mmol) 및 p-TsOH(0.015 g, 0.25 당량)의 용액을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 냉각시키고, 중탄산나트륨에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(15 내지 50% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.15 g(89%)의 (132b)을 수득하였다.

단계 5 - IPA(2 mL) 중 (132b)(0.15 g, 0.274 mmol), p-TsOH(0.10 g, 2 당량) 및 하이드라진(0.03 mL, 2 당량)의 용액을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 반응물을 0℃로 냉각시키고, H₂O(2.6 mL)를 첨가하였다. 생성 용액의 pH를 20% Na₂CO₃를 사용하여 약 9로 조정한 후, H₂O(5 mL)로 추가 희석하고, 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 그 흐린 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, MeOH/DCM 구배(2.5 내지 10% MeOH)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 회수된 물질을 EtOAc/헥산으로 트리투레이션하여 0.040 g(34%)의 (I-60)을 수득하였다.

실시예 25

3-클로로-5-[2-플루오로-6-메탄설포닐-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴(I-63)

단계 1 - m-자일렌(60 mL) 중 (136a)(4.03 g, 9.15 mmol)의 용액에 K₂CO₃(846 mg, 6.12 mmol), Pd₂(dba)₃(840 mg, 0.92 mmol), 잔트포스(Xantphos)(600 mg, 1.04 mmol, CASRN 161265-03-8) 및 NaSMe(810 mg, 11.56 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 탈기시킨 후, 아르곤 벌룬(balloon) 하에 20시간 동안 135℃로 가열하였다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수(80 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 EtOAc(80 mL)로 추출하였다. 수성상을 EtOAc(2 x 70 mL)로 역추출하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(5 내지 20% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.3의 (136b)를 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2 0℃로 냉각(빙욕)된 MeOH(60 mL) 및 THF(8 mL) 중 (136b)(2.4 g, 5.88 mmol)의 용액에 물(22 mL)에 용해된 OXONE(등록상표)(7.35 g, 11.96 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 그 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 냉각욕을 제거하였다. 생성 혼합물을 밤새 교반한 후, 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 그 반응물을 실온으로 냉각시키고, 프로팅(frothing)이 더 관찰되지 않을 때까지 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 그 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, 그 염수를 EtOAc(2 x 30 mL)로 역추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켜 2.5 g의 (136c)을 밝은 백황색 고체로서 수득하였다.

단계 3 - 무수 DMF(8 mL) 중 (118b)(274 mg, 1.1 mmol)의 용액에 CDI(188 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열한 후, -10℃로 냉각시켰다. DMF(5 mL) 중 (136c)(500 mg, 1.14 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 냉각된 혼합물에 NaH(152 mg, 3.81 mmol, 60% 미네랄 오일 중)을 3개의 균등 분획으로 20분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 그 혼합물을 15분 동안 동안 교반한 후, 냉각욕을 제고하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 그 용액에 포화 수성 NH₄Cl(5 mL), 이후 물(30 mL) 및 EtOAc(40 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하고, EtOAc 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(2 x 30 mL)로 역추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(50 내지 100% EtOAc)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.256 g의 (138a)을 황색 기포성(foamy) 고체로서 수득하였다.

단계 4 - 용액 아니솔(5 mL) 중 (138a)(256 mg, 0.38 mmol)의 용액에 분말화된 붕산 무수물(133 mg)을 첨가하였다. 그 혼합물을 140℃로 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 냉각시키고(빙욕), 물(25 mL)과 EtOAc(25 mL)로 분할시켰다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진탕시켰다. EtOAc 상을 염수(25 mL)로 세척하고, 수용액을 EtOAc(2 x 20 mL)로 역추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축하여 0.215 g의 (138b)을 밝은 오렌지-황색 고체로서 수득하였다.

단계 5 - IPA(2 mL) 중 (138b)(215 mg, 0.38 mmol)의 용액에 p-TsOH(144 mg) 및 하이드라진 하이드레이트(0.04 mL, 85%)를 첨가하였다. 그 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(3.5 mL), 20% 수성 Na₂CO₃(0.5 mL), 이후 추가의 물(1.5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 그 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1.5시간 동안 정치시켰다. 생성된 침전물(65 mg)을 여과에 의해 수집하였다. 제 2 크롭(crop)(130 mg)을 여액으로부터 회수하였다. 이들 반-순수 크롭들을 결합시키고, SiO₂ 제조 TLC 플레이트 상에서 흡착시키고, EtOAc로 전개하여 0.055 g의 (I-63)을 밝은 백-오렌지색 고체로서 수득하였다.

실시예 26

3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴

단계 1 실온에서 3시간 동안 교반하면서 (R-16)을 수성 THF 중 LiOH로 상응 하는 카복실산으로 가수분해시켰다. 통상의 후처리로 산을 수득하고, 이를 상기 산, Boc-무수물 및 DMAP의 3급-BuOH 용액을 2시간 동안 교반함에 의해 3급-부틸 에스터로 전환시켰다. 조질 생성물을, 5% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 (140)을 수득하였다.

단계 2 화염-건조된 플라스크 내의 (118b)(0.485 g, 1.92 mmol) 및 DMF(9 mL)의 용액에 CDI(0.326 g, 2.01 mmol)를 첨가하고, 그 용액을 50℃로 65분 동안 가온한 후, 0℃로 냉각시켰다. 소량의 DMF 중 (140)(0.720 g, 1.75 mmol)의 용액을 첨가한 후, NaH(0.189 g 4.72 mmol, 50% 미네랄 오일 분산액)을 첨가하였다. 그 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 냉 포화 수성 NH₄Cl에 첨가하였다. 고체 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 0.978 g의 (142a)를 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 3 아니솔(7.5 mL) 중 (142a)(0.978 g, 1.51 mmol)의 용액에 붕산 무수물(0.527 g, 7.57 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 140℃로 가열하였다. 그 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 그 용액을 EtOAc과 H₂O 사이로 분할시켰다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을, 1% MeOH/DCM로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.580 g의 (142b)을 수득하였다.

단계 4 IPA(5 mL) 중 (142b)(0.580 g, 1.06 mmol) 및 토스산(tosic acid)(0.404 g, 2.13 mmol)의 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 용액 을 80℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 그 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 후, H₂O(10.6 mL), 20% 수성 Na₂CO₃(2 mL) 및 H₂O(5.3 mL)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하고, H₂O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 89 mg의 (I-62)을 수득하였다.

3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로 [3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-5-메틸-벤조나이트릴(I-61)을 3급-부틸 [4-클로로-3-(3-사이아노-5-메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세테이트(144)로부터 본 실시예의 단계 2-4의 절차에 의해 제조하였다. 합성에서의 출발 물질(144)을, 단계 3에서 (R-3c)이 3-하이드록시-5-메틸-벤조나이트릴(CASRN 95658-81-4)로 대체된 것을 제외하고는 참고 실시예의 (R-1)에 대해 기재된 절차에 의해 제조하였다.

실시예 27

헤테로중합체 HIV 역전사효소 검정: 저해제 IC₅₀ 측정

정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)₁₆ 주형-프라이머(primer)를 총 50μL 부피로 사용하여, 96-웰 밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreen) MADVNOB50 플레이트에서 HIV-1 RT 검정을 수행하였다. 검정 구성은 50mM 트리스/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl₂, 5μM dTTP, 0.15μCi[³H] dTTP, 2.5㎍/ml 올리고(dT)₁₆에 예비-어닐링된(pre-annealed) 5㎍/ml의 폴리(rA), 및 10% DMSO의 최종 농도중 일정 범위 농도의 저해제이다. 4nM HIV-1 RT를 첨가하여 반응을 개시하 고, 37℃에서 30분 동안 배양 후, 50㎕의 빙냉 20% TCA를 첨가하여 이를 중단시키고, 4℃에서 30분 동안 침전시켰다. 플레이트에 진공을 가하고, 3 x 200㎕의 10% TCA 및 2 x 200㎕의 70% 에탄올로 순차적으로 세척함으로써 침전물을 수거하였다. 최종적으로, 플레이트를 건조시키고, 웰당 25μL의 섬광(scintillation) 유체를 첨가한 후 패커드 탑카운터(Packard TopCounter)에서 방사능을 계수하였다. 저해율(%) 대 log₁₀ 저해제 농도를 플로팅함으로써 IC₅₀을 계산하였다.

대표적 IC₅₀ 데이터가 아래에 제시된다. 화합물 I-1 및 I-2을 제외한 모든 화합물의 IC₅₀은 100 나노몰 미만이었다.

화합물	IC50(μM)
I-6	0.0118
I-7	0.00076
I-11	0.001
I-13	0.0086
I-16	0.0033
I-28	0.0037
I-47	0.0009

실시예 28

단독중합체 HIV 역전사효소 검정: 저해제 IC₅₀ 측정

정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)₁₆ 주형-프라이머(primer)를 총 50μL 부피로 사용하여, 96-웰 밀리포어 필터맷(filtermat) NOB50 플레이트에서 HIV-1 RT 검정을 수행하였다. 검정 구성은 50mM 트리스/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl₂, 5μM dTTP, 0.1μCi[³H] dTTP, 2.5㎍/ml의 올리고(dT)₁₆에 예비-어닐링된 5㎍/ml의 폴리(rA), 및 10% DMSO의 최종 농도중 일정 범위 농도의 저해제이다. 5nM HIV-1 RT를 첨가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 30분 동안 배양 후, 50㎕의 빙냉 20% TCA를 첨가하여 이를 중단시키고, 4℃에서 30분 동안 침전시켰다. 플레이트에 진공을 가하고, 3 x 200㎕의 10% TCA 및 2 x 200㎕의 70% 에탄올로 순차적으로 세척함으로써 침전물을 수거하였다. 최종적으로, 플레이트를 건조시키고, 웰당 15㎕의 섬광 유체를 첨가한 후 월락 마이크로베타 1450(Wallac Microbeta)에서 방사능을 계수하였다. 저해율(%) 대 log₁₀ 저해제 농도를 플로팅함으로써 IC₅₀을 계산하였다(표 3).

화합물	IC50(μM)
I-3	0.052
I-5	0.055

실시예 29

약학 조성물

수개의 경로를 통해 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.

경구 투여용 조성물(A)

구성성분	중량/중량%
활성 구성성분	20.0%
락토즈	79.5%
마그네슘 스테아레이트	0.5%

구성성분들을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하도록 캡슐내로 분산시키고; 하나의 캡슐은 대략 총 1일 투여량이다.

경구 투여용 조성물(B)

구성성분	중량/중량%
활성 구성성분	20.0%
마그네슘 스테아레이트	0.5%
크로스카멜로즈 나트륨	2.0%
락토즈	76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘)	1.0%

구성성분들을 합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서 배합물을 건조시키고, 적절한 정제기에 의해 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)로 제조하였다.

경구 투여용 조성물(C)

구성성분	중량/중량%
활성 화합물	1.0g
푸마르산	0.5g
염화나트륨	2.0g
메틸 파라벤	0.15g
프로필 파라벤	0.05g
과립화된 당	25.5g
솔비톨(70% 용액)	12.85g
비검(Veegum) K[반데르빌트 코포레이션(Vanderbilt Co.)]	1.0g
풍미제	0.035ml
착색제	0.5mg
증류수	100ml가 되게 하는 적정량

경구 투여용 현탁액을 형성하기 위해 구성성분들을 혼합한다.

구성성분	중량/중량%
활성 구성성분	0.25g
염화나트륨	등장성이 되도록 하는 적정량
주사용 물	100ml

활성 구성성분을 주사용 물의 일부에 용해시킨다. 이어서 충분량의 염화나트륨을 교반하에 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 용액을 주사용 물의 나머지로 중량 보충하고, 0.2 미크론 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에 패키지한다.

좌제 배합물(E)

구성성분	중량/중량%
활성 구성성분	1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000	74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000	24.5%

구성성분들을 함께 용융시키고, 스팀 욕조에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 함유하는 주형내에 붓는다.

국부용 배합물(F)

구성성분	그램
활성 화합물	0.2 내지 2
스판(Span) 60	2
트윈(Tween) 60	2
미네랄 오일	5
피부연화제(petrolatum)	10
메틸 파라벤	0.15
프로필 파라벤	0.05
BHA(부틸화된 하이드록시 아니솔)	0.01
물	100이 되게 하는 적정량

물을 제외한 모든 구성성분을 합치고, 교반하면서 약 60℃로 가열한다. 이후, 강하게 교반하면서 약 60℃의 충분한 양의 물을 첨가하여 상기 성분들을 유화시키고, 이후 물을 약 100 g이 되도록 첨가한다.

앞선 기재내용에 개시된 특징, 또는 특정 형태로 표시되거나 개시된 기능을 수행하기 위한 수단으로서 표시되는 하기 청구의 범위, 또는 적절할 경우 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 과정은, 별도로 또는 이러한 특징의 임의의 조합으로 본 발명을 이의 다양한 형태로 실현하기 위해 이용될 수 있다.

상기 발명은 명료성 및 이해를 목적으로 예시 및 실시예에 의해 자세히 기재되었다. 당분야의 숙련가에게, 첨부된 청구의 범위의 범주내에서 변경 및 수정이 실행될 수 있음은 분명할 것이다. 이와 같이, 상기 기재내용은 예시적이고, 제한하는 것이 아님을 알아야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 기재내용을 참고하여 결정되어서는 안되고, 그 대신 하기 첨부된 청구의 범위를 참조하여, 이러한 청구의 범위에 부여된 것과 동등한 모든 범주와 함께 결정되어야 한다.

본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는, 각각의 개별적 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별적으로 제시되는 정도로, 모든 목적을 위해 이들 전체가 본원에 참고로 인용된 것이다.

Claims (24)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

   

   상기 화학식 I에서,

   A는 하기 (i) 내지 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택되고:

   (i) 상기 식 A1,

   (ii) 상기 식 A2[여기서, (a) X¹, X² 및 X³은 독립적으로 CR³이거나, (b) X¹ 및 X² 중 하나는 N 또는 N→O이며, X¹ 및 X² 중 나머지 하나와 X³은 독립적으로 CR³이거나, (c) X¹과, X² 및 X³ 중 하나는 N이며, X² 및 X³ 중 나머지 하나는 CR³이거나, (d) X¹ 및 X² 중 하나는 NR⁵이고, X¹ 및 X² 중 나머지 하나는 C(=O)이며, X³은 CR³이고, X¹과 X² 사이의 결합은 단일 결합이다],

   (iii) 상기 식 A3, 및

   (iv) 상기 식 A4[여기서, X⁴ 및 X⁵ 중 하나는 NR⁵이고, X⁴ 및 X⁵ 중 나머지 하나는 C(=O)이다];

   R¹은 불소 또는 수소이고;

   R²는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, 또는 C_1-6 알킬설포닐이고;

   Ar은, 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고;

   R³은, 각 경우 독립적으로 하기 (i) 내지 (xi)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

   (i) 수소,

   (ii) 하이드록시,

   (iii) C_1-6 알콕시,

   (iv) 할로겐,

   (v) NR^4aR^4b,

   (vi) C_1-6 아실아미노,

   (vii) C_1-6 알킬설포닐아미노,

   (viii) 사이아노,

   (ix) 나이트로,

   (x) NHNH₂, 및

   (xi) 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;

   R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

   R⁵는 수소 또는 C_1-3 알킬이고;

   R⁶은 수소 또는 C_1-6 알킬이다.
2. 제 1 항에 있어서,

   A가 A1 또는 A2인 화합물.
3. 제 2 항에 있어서,

   A가 A1인 화합물.
4. 제 1 항에 있어서,

   A가 A2이고, X¹, X² 및 X³이 독립적으로 CR³인 화합물.
5. 제 4 항에 있어서,

   R¹이 플루오로이고, R²가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 할로겐이고, R⁶이 수소이고, Ar이, 독립적으로 할로겐, 사이아노 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 3-사이아노-페닐인 화합물.
6. 제 5 항에 있어서,

   R²가 브롬 또는 염소인 화합물.
7. 제 1 항에 있어서,

   A가 A2이고, X¹ 및 X² 중 하나가 N 또는 N→O이며, X¹ 및 X² 중 나머지 하나가 X³과 함께 독립적으로 CR³인 화합물.
8. 제 7 항에 있어서,

   R¹이 플루오로이고; R²가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 할로겐이고; Ar이, 독립적으로 할로겐, 사이아노 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 3-사이아노-페닐이고; R⁵ 및 R⁶이 수소인 화합물.
9. 제 8 항에 있어서,

   Ar이, 사이아노 치환기에 대해 메타위치에서 할로겐, 사이아노 또는 C_1-6 할로알킬로 치환되거나 비치환된 3-사이아노-페닐인 화합물.
10. 제 9 항에 있어서,

    R²가 브롬 또는 염소인 화합물.
11. 제 1 항에 있어서,

    A가 A2이고, X¹ 및 X² 중 하나가 NR⁵이며, X¹ 및 X² 중 나머지 하나가 C(=O)이고, X³이 CR³이고, X¹과 X² 사이의 결합이 단일 결합인 화합물.
12. 제 1 항에 있어서,

    A가 A2이고, X¹ 및 X²가 N이고, X³이 CR³인 화합물.
13. 제 12 항에 있어서,

    R¹이 플루오로이고; R²가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 할로겐이고; Ar이, 독립적으로 할로겐, 사이아노 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 3-사이아노-페닐이고; R⁶이 수소인 화합물.
14. 제 13 항에 있어서,

    Ar이, 사이아노 치환기에 대해 메타위치에서 할로겐, 사이아노 또는 C_1-6 할로알킬로 치환되거나 비치환된 3-사이아노-페닐인 화합물.
15. 제 14 항에 있어서,

    R²가 브로모 또는 클로로인 화합물.
16. 제 1 항에 있어서,

    A가 A2이고, X¹ 및 X³이 N이고, X²가 CR³인 화합물.
17. 제 1 항에 있어서,

    A가 A3이고, R¹이 플루오로이고; R²가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 할로겐이고; Ar이, 독립적으로 할로겐, 사이아노 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 3-사이아노-페닐인 화합물.
18. 제 17 항에 있어서,

    R⁶이 수소인 화합물.
19. 제 1 항에 있어서,

    A가 A4이고, X⁴ 및 X⁵ 중 하나가 NR⁵이며, X⁴ 및 X⁵ 중 나머지 하나가 C(=O)인 화합물.
20. 제 1 항에 있어서,

    상기 화합물이

    5-(4-메틸-3-페녹시-벤질)-2H-피라졸-3-올,

    3-[4-클로로-3-(3-클로로-페녹시)-벤질]-1H-피라졸,

    3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-인다졸-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-페닐-1H-피라졸-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(5-페닐-1H-피라졸-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-인다졸-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메 틸-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(7-옥시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-하이드라지노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴; 트라이플루오로아세트산 염,

    3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아 이소프탈로나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(7-나이트로-1H-인다졸-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-클로로-5-[2-플루오로-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    3-클로로-5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(5-플루오로-7-옥시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3- 일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-다이플루오로메틸-5-[2-플루오로-6-메톡시-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴,

    3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-1H-인다졸-7-카보나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴,

    3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴,

    3-클로로-5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(5-플루오로-6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-[3-(7-아미노-1H-인다졸-3-일메틸)-6-브로모-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    N-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-1H-인다 졸-7-일}-아세트아미드,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    N-{3-[4-브로모-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-1H-인다졸-7-일}-메탄설폰아미드,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(7-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-다이플루오로메틸-5-[2-플루오로-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    3-[3-(7-아미노-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-6-브로모-2-플루오로-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-클로로-5-[6-클로로-3-(7-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-벤조나이트릴,

    3-[4-클로로-3-(3-클로로-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-벤질]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카보나이트릴,

    5-[6-클로로-3-(7-사이아노-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-아이소프탈로나이트릴,

    5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴,

    3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)- 페녹시]-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(7-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(7-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴; TFA 염,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(6-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴; 트라이플루오로아세테이트 염,

    5-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴; 트라이플루오로아세테이트 염,

    3-[6-브로모-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일메틸)-페녹시]-5-클로로-벤조나이트릴,

    5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴,

    3-클로로-5-[6-에틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    3-클로로-5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    5-[6-사이클로프로필-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴,

    3-클로로-5-[2-플루오로-6-메톡시-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    5-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로나이트릴,

    3-클로로-5-[6-다이플루오로메틸-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,

    3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-5-메틸-벤조나이트릴,

    3-[6-클로로-2-플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조나이트릴, 또는

    3-클로로-5-[2-플루오로-6-메탄설포닐-3-(1H-피라졸로[3,4-c]피라다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴

    인 화합물.
21. 삭제
22. 삭제
23. HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료를 위한, 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
24. 삭제