MX2009001198A

MX2009001198A - Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.

Info

Publication number: MX2009001198A
Application number: MX2009001198A
Authority: MX
Inventors: Wylie Solang Palmer; Zachary Kevin Sweeney; Joshua Kennedy-Smith
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-08-16
Filing date: 2007-08-06
Publication date: 2009-02-11
Also published as: IL196655A0; NO20090405L; EP2057125A1; PL2057125T3; EP2057125B1; JP2010500392A; DE602007013573D1; BRPI0715193A2; US7713974B2; KR101401811B1; CN101501002B; WO2008019968A1; IL196655A; US20110059975A1; JP5216768B2; RU2009109354A; ATE503744T1; US8063064B2; CL2007002346A1; PE20080734A1

Abstract

La presente invención proporciona compuestos útiles para tratar una infección por VIH, o prevenir una infección por VIH, o para tratar el SIDA o CRS. Los compuestos de la invención son de fórmula I en la que A es A1, A2, A3 o A4 y R1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R6, Ar, X1, X2, X4, X4 y X5 son como se han definido aquí. También se describe en la presente invención son los métodos para tratar una infección por VIH con los compuestos definidos aquí y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. (ver fórmulas).

Description

INHIBIDORES NO NUCLEOSIDICOS DE LA TRANSCRI P ASA INVERSA Descripción de la Invención La invención está relacionada con el campo de la terapia antiviral y; en particular, con los compuestos no nucléosídicos que inhiben la transcriptasa inversa del VIH y son útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por el Virus de la Inmunodef iciencia Humana (VIH) . La invención proporciona nuevos compuestos pirazol de acuerdo con la fórmula I, para tratar o prevenir enfermedades mediadas por el VIH, el SIDA o el CRS, utilizando dichos compuestos en monoterapia o en terapia de combinación. El virus de la inmunodef iciencia humana VIH es el agente causal del síndrome de la inmunodef iciencia adquirida (SIDA) , una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario, en particular de los linfocitos T CD4+, con una consiguiente susceptibilidad a las infecciones oportunistas. La infección por VIH también está asociada con un complejo relacionado con el SIDA (CRS) previo, un síndrome caracterizado por síntomas tales como linf adenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso. El genoma del VIH, al igual que el de otros retrovirus, codifica los precursores de proteínas conocidas como gag y gag-pol, que son procesados por la proteasa viral para proporcionar la proteasa, la transcriptasa inversa (TI) , la endonucleasa/integrasa y las proteínas estructurales Ref.: 199747 maduras del núcleo del virus. La interrupción de .este procesado evita la producción de un virus normalmente infeccioso. Se han invertido esfuerzos considerables para controlar el VIH mediante la inhibición de las enzimas codificadas por el virus. La quimioterapia disponible actualmente está dirigida hacia a dos enzimas virales cruciales : la proteasa y la transcriptasa inversa del VIH. (J. S. G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: 'the state of the art ' , Biomed & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer y D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother, 1999, 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572).

Se han identificado dos clases generales de inhibidores ITI : los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (????) y los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (? ???) . En la actualidad el co-receptor CCR5 ha surgido como un objetivo potencial para la quimioterapia anti-VIH (D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(l):l-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5 (8) : 851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4 (9) : 883-893 ; ?. A. Meanwell y J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6 (4) : 451-461) . Los ???? normalmente son análogos de los 2 ' , 3 ' -didesoxinucleósidos (ddN) que han de ser fosforilados antes de interaccionar con la TI viral. Los correspondientes trifosfatos funcionan como inhibidores competitivos o sustratos alternativos para la TI viral. Cuando se incorporan a los ácidos nucleicos, los análogos de nucleosido finalizan el proceso de elongación de la cadena. La transcriptasa inversa del VIH tiene la capacidad de editar el DNA, lo que permite a las cepas resistentes superar el bloqueo rompiendo los análogos de nucleosido, y continuar la elongación. Los INTI utilizados actualmente en la práctica clínica incluyen la zidovudina (AZT) , didanosina (ddl) , zalcitabina (ddC) , estavudina (d4T) , lamivudina (3TC) y tenofovir (PMPA) . Los I NTI se descubrieron inicialmente en 1989. Los INNTI son inhibidores alostéricos que se unen de forma reversible a un sitio diferente del de unión del sustrato de la transcriptasa inversa del VIH, alterando de esta manera la forma del sitio activo o bloqueando la actividad polimerasa (R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors : perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infección, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8 (13 ): 1543-1572 ; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside reverse transcriptase inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (l) :19-26). Aunque se han identificado aproximadamente de treinta clases estructurales de INNTI en el laboratorio, sólo se han aprobado tres compuestos para el tratamiento contra el VIH: efavirenz, nevirapina y delavirdina. Aunque inicialmente se consideraron una clase prometedora de compuestos, los estudios in vitro e in vivo rápidamente revelaron que los INNTI representan una barrera débil para el surgimiento de cepas de VIH resistentes al fármaco y presentaron toxicidad específica de clase. La resistencia a estos fármacos se desarrolla frecuentemente con tan sólo una mutación puntual en la TI . A pesar de que la terapia de combinación con los INTI, los IP y los INNTI resulta, en muchos casos, en una disminución notable de la carga viral y retarda el desarrollo de la enfermedad, aún permanecen como problemas terapéuticos significativos. (R. M. Gulick, Eur. Soc . Clin. Microbiol . and Inf. Dis . 2003 9 (3 ) : 186-193 ) Los combinados no son eficaces en todos los pacientes, pueden aparecer reacciones adversas potencialmente graves y se ha demostrado que la rapidez de la replicación del virus VIH genera de forma muy eficaz variantes mutadas de la proteasa y la transcriptasa inversa silvestres, resistentes a los fármacos. Sigue existiendo una necesidad de fármacos más seguros con actividad contra las cepas del VIH silvestres y las resistentes, que aparecen frecuentemente.

Los compuestos 2-benzoil f enil-N- [ f enil ] - acetamida la y Ib han demostrado inhibir la transcriptasa inversa del VIH-1 (P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38 ( 10 ) : 1657 -1665 ) . Un cribado posterior identificó compuestos relacionados, por ejemplo, 2 -benzoi 1 feni loxi -N- [ feni 1 ] -acetamida , 2a , y un derivado sulfonamida 2b que también inhibió la transcriptasa inversa (J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47 ( 5 ) : 1175 - 1182 ; K. R Romines eü al., J. Med. Chem. 2006 49(2) : 727-739; C. L . Webster et al., WO01 /17982) . P. Bonneau et al. en el documento de E.U.A. 20060069261 publicado el 30 de Marzo de 2006 describen los compuestos del ácido 4-{4-[2-(2- benzoil- f enoxi ) -acet i lamino ]-fenil}-2,2 -dime t i 1 -but- 3-inoico 3 que son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos piridazinona 4 se han descrito por J. P. Dunn et al. en la publicación de Patente Estadounidense N9 20040198736, depositada el 23 de Marzo de 2004 y por J. P. Dunn et al., en la publicación de Patente Estadounidense Ne 2005021554 depositada el 22 de Marzo de 2005. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa 5-aralquil-2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona, 5-aralquil-3H- [1,3, 4] oxadiazol-2-ona y 5-aralquil-3H- [1, 3 , 4] tiadiazol-2-ona 5 han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la publicación de Patente Estadounidense Na 20040192704 depositada el 23 de Marzo de 2004 y por J. P. Dunn et al. en la publicación de Patente Estadounidense N2 20060025462 depositada el 27 de Junio de 2005. Los compuestos relacionados están descritos por Y. D. Saito et al. en el N2 Ser. Estadounidense 60/722,335. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa fenilacetamida 6 han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la publicación de Patente Estadounidense Ne20050239881 publicada el 27 de octubre de 2005 y los métodos para el tratamiento de la infección retroviral con compuestos fenilacetamida han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la publicación de Patente Estadounidense N2 20050239880 publicada el 27 de octubre de 2005; T. Mirzadegan y T. Silva en el N2 Ser. Estadounidense 60/728,443 depositada el 19 de octubre de 2005; y Z. K. Sweeney y T. Silva en el N2 Ser. Estadounidense 60/728,609, 19 de octubre de 2005. Estas solicitudes se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

En la WO2006/067587 publicada el 26 de junio de 2006, L. H. Jones et al. describen los derivados de diaril éter 7, y las composiciones que los contienen, que se unen a la enzima transcriptasa inversa y son moduladores, especialmente inhibidores, de los mismos. También se han descrito los compuestos pirazol que inhiben la transcriptasa inversa del VIH. L. H. Jones eü al. en la WO2002085860 , publicada el 31 de octubre de 2002, titulada "Preparation of ariloxi pirazole derivatives as reverse transcriptase inhibitors for treating HIV" , H. L. Jones et al. en la WO2004031178 publicada el 15 de Abril de 2004 titulada "Preparation of pirazole amides for treating HIV infections", D. A. Price et al. en la WO2004031178 publicada el 15 de Abril de 2004, titulada "Preparation of pirazole derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors", P. J. Edwards et al en la WO2004031178 publicada el 15 de Abril de 2004 titulada "Preparation of pirazole derivatives as therapeutic agents for HIV mediated diseases", O. Barba y L. H. Jones en la WO2004029042 publicada el 8 de abril de 2004 WO20040408 titulada "Preparation of pirazole derivatives as reverse transcriptase inhibitors" y R. G. Corbau et al. en la WO 2002004424 publicada el 17 de enero de 2002 titulada "Pirazol derivatives useful as reverse transcriptase inhibitors, for .the treatment of HIV infection, and their use, formulations , and preparation", describen todas ellas compuestos pirazol que inhiben la transcriptasa inversa del VIH. B. W. Dymock et al. en la WO2002100853 publicada el 12 de diciembre de 2002 titulada "Preparation of pirazoles as VIH reverse transcriptase inhibitors" y J. Dunn et al. en la WO 2004074257 publicada el 2 de septiembre de 2004 titulada "Preparation of pirazole derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for the treatment of HIV disorders and compositions thereof" también describe compuestos pirazol que inhiben la TI del VIH. M. J. Genin et al. (J. Med. Chem. 2000 43 (5) : 1034-1040) describen compuestos pirazol con actividad contra el mutante P236L resistente a delaviradina .

La presente invención proporciona nuevos compuestos que muestran una potente actividad frente a la transcriptasa inversa del VIH de tipo silvestre y mutante. La invención comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I I Al A2 A3 A4 en la que : A se selecciona de (i) Al, (ii) A2 en la que (a) X1, X2 y X3 son independientemente CR3, (b) uno de entre X1 y X2 es N o N?0 y el otro de entre X1 y X2 junto con X3 son independientemente CR3, (c) X1 y uno de entre X2 o X3 son N y el otro de entre X2 o X3 es CR3, (d)' uno de entre X1 y X2 es NR5, el otro de entre X1 y X2 es C(=0), X3 es CR3 y el enlace entre X1 y X2 es un enlace sencillo; (iii) A3 , o (iv) A4 en el que uno de entre X4 y X5 es NR5, el otro de entre X4 y Xs es C(=0) ; R1 es flúor o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alquilsulfonilo Ci-6; Ar es fenilo sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados en cada caso del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ci- 6 , haloalquilo Ci_6 y cicloalquilo C3.7; R3 está independientemente seleccionado en cada caso del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi Ci- 6 , (iv) halógeno, (v) NRaRb, (vi) acilamino Ci- 6 , (vii) alquilsulfonilamino Ci- 6 , (viii) ciano, (ix) nitro, (x) NHNH2 y (xi) fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-e, alcoxi Ci-6, ciano, nitro; R4a y R4b son independientemente hidrógeno o alquilo Ci- 6 ; R5 es hidrógeno o alquilo Ci-3; R6 es hidrógeno o alquilo Ci_6 ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula I son inhibidores útiles de la transcripta^sa inversa del VIH y proporcionan un método para la prevención y tratamiento de las infecciones por VIH y el tratamiento del SIDA y/o CRS . El VIH experimenta mutaciones fácilmente en su código genético resultando en cepas con susceptibilidad reducida a la terapia con las opciones terapéuticas actuales. Los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de pacientes infectados con una cepa de VIH con por lo menos una mutación en comparación con el virus de tipo silvestre. La presente invención también está relacionada con las composiciones que contienen compuestos de fórmula I útiles para la prevención y tratamiento de las infecciones por VIH y el tratamiento del SIDA y/o CRS. La presente invención además está relacionada con compuestos de fórmula I que son útiles en monoterapia o terapia de combinación con otros agentes antivirales . En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1, R2, R3 , Ra, Rb, R5, R6 , Ar, Al, A2 , A3 , A , X1, X2, X4, X4, X5, son como se han descrito aquí anteriormente. La frase "como se han definido aquí anteriormente" se refiere a la definición más amplia para cada grupo como se proporciona en el Resumen de la Invención. En otras modalidades proporcionadas más adelante, los sustituyentes presentes en cada modalidad que no están definidos de forma explícita mantienen la definición más amplia proporcionada en el Resumen de la Invención. En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 o alcoxi Ci-6; y R1, R3, Ra, Rb, R5, R6, Ar, Al, A2, A3, A4 , X1, X2, X4, X4, Xs, son como se han descrito aquí anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I con Al o A2. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es Al . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2 y X1, X2 y X3 son independientemente CR3. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2, X1, X2 y X3 son independientemente CR3, R1 es fluoro; R2 es alquilo Ci- 6 , alcoxi Ci-6 o halógeno; R6 es hidrógeno y Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre halógeno, ciano y haloalquilo Ci- 6 . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2, x1, x2 y X3 son independientemente CR3, R1 es fluoro; R2 es bromo o cloro; R6 es hidrógeno y Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre halógeno, ciano y haloalquilo Ci- 6 . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2, uno de entre X1 o X2 es N o N-O, el otro de entre X1 y X2' junto con X3 son independientemente CR3.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2, uno de entre X1 o X2 es N o N-0, el otro de entre X1 y X2 junto con X3 son independientemente CR3, R1 es fluoro; R2 es alquilo Ci- 6 , alcoxi Ci_6 o halógeno; R5 y R6 es hidrógeno y Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre halógeno, ciano y haloalquilo Ci- 6 . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2 , uno de entre X1 o X2 es N o N-0, el otro de entre X1 y X2 junto con X3 son independientemente CR3, R1 es fluoro; R2 es alquilo Ci- 6 , alcoxi Ci-6 o halógeno; R5 y R6 es hidrógeno y Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o haloalquilo Ci_ 6 en posición meta respecto al sustituyente ciano. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2, uno de entre X1 o X2 es N o N-0, el otro de entre X1 y X2 junto con X3 son independientemente CR3, R1 es fluoro; R2 es cloro o bromo; R5 y R6 es hidrógeno y Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o haloalquilo Ci_6 en posición meta respecto al sustituyente ciano. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el gue A es A2 , uno de entre X1 o X2 es NR5, el otro de entre X1 o X2 es C(=0), X3 es CR3 y el enlace entre X1 y X2 es un enlace sencillo . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2, X1 y X2 son N y X3 es CR3. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2, un X1 y X2 son N y X3 es CR3, R1 es fluoro; R2 es alquilo Ci-6 , alcoxi Ci-6 o halógeno; R5 y R6 son hidrógeno y Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o haloalquilo Ci_6 en posición meta respecto al sustituyente ciano . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2, un X1 y X2 son N y X3 es CR3, R1 es fluoro; R2 es alquilo Ci- 6 , alcoxi Ci_6 o halógeno; R5 y R6 son hidrógeno y Ar es 3 -cianofenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o haloalquilo Ci-6 en posición meta respecto al sustituyente ciano . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2 , un X1 y X2 son N y X3 es CR3, R1 es fluoro; R2 es bromo o cloro; R5 y R6 son hidrógeno y Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o haloalquilo Ci- 6 en posición meta respecto al sustituyente ciano. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A2, X1 y X3 son N y X2 es CR3. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A3, R1 es fluoro; R2 es alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 o halógeno; y Ar es 3 -cianofenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o haloalquilo Ci-e en posición meta respecto al sustituyente ciano. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A3 , R1 es fluoro; R2 es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 o halógeno; R6 es hidrógeno y Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o haloalquilo Ci- 6 en posición meta respecto al sustituyente ciano. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que A es A4 y uno de entre X4 o X5 es R5, el otro de entre X4 o X5 es C (=0) . En otra modalidad de la presente invención hay un compuesto seleccionado de entre 1-1 a 1-63 en la TABLA 1. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de una infección por VIH, o prevenir un infección por VIH, o para el tratamiento del SIDA o CRS, que comprende la administración a un hospedador en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 , R2 , R3, R4a, R4b, R5, R6 , Ar, Al, A2, A3 , A4, X1, X2, X4, X4, X5, son como se han descrito aquí anteriormente . En aún otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de una infección por VIH, o prevenir un infección por VIH, o para el tratamiento del SIDA o CRS, que comprende la co-administración a un hospedador en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, antagonistas de CCR5 e inhibidores de la fusión vírica, junto con un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1, R2, R3, Ra, R4b, R5, R6, Ar, Al, A2, A3 , A4, x1, x2, x4, x4, x5, son como se han descrito aquí anteriormente . En aún otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de una infección por VIH, o prevenir un infección por VIH, o para el tratamiento del SIDA o CRS, que comprende la co-administración a un hospedador en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, viramune, efavirenz, nevirapina, delavirdina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir y enfuvirtida junto con un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1, R2 , R3, R4a, Rb, R5, R6, Ar, Al, A2 , A3, A4, X1, X2, X4, X4, Xs, son como se han descrito aquí anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcr iptasa inversa del VIH en un hospedador infectado con VIH que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1, R2 , R3 , R4a, R b, R5, R6 , Ar, Al, A2, A3 , A4 , X1, X2, X4, X4, X5, son como se han descrito aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH en un hospedador infectado con una cepa de VIH que expresa una transcriptasa inversa con por lo menos una mutación en comparación con el VIH de tipo silvestre, que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1, R2, R3, Ra, R4b, R5, R6, Ar, Al, A2 , A3 , A , X1, X2, X4, X4, Xs, son como se han descrito aquí anteriormente .

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH en un hospedador infectado con una cepa de VIH que presenta una susceptibilidad reducida a efavirenz, nevirapina o delavirdina que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1, R2, R3, R4a, Rb, R5, R6 , Ar, Al, A2, A3, A4 , X1, X2, X4, X4, X5, son como se han descrito aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R1 , R2, R3 , R4a, Rb, R5, R6, Ar, Al, A2, A3 , A4 , X1, X2, X4, X4, X5 y por lo menos un portador, excipiente o diluyente. La frase "un" o "una" entidad tal como se usa aquí se refiere a uno o más de dicha entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos, o por lo menos un compuesto. De esta manera, los términos "un" (o "una"), "uno o más", y "por lo menos uno" pueden utilizarse de forma intercambiable aquí . Se contempla que las definiciones descritas aquí pueden anexarse para formar combinaciones químicamente relevantes, como "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquilheterociclilo" , "alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" y similares. Cuando el término "alquilo" se utiliza como sufijo después de otro término, como en el caso de " fenilalquilo" o "hidroxialquilo" , pretende referirse a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, siendo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo denominado de forma especifica. Así, por ejemplo, " fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a dos sustituyentes fenilo, y así incluye bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene de uno a dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 2- (hidroximetilo) , 3-hidroxipropilo y así sucesivamente. De acuerdo con esto, tal como se usa aquí, el término "hidroxialquilo" se utiliza para definir un subgrupo de grupos heteroalquilo definidos más adelante. El término - (ar) alquilo se refiere tanto a un grupo alquilo no sustituido como a un grupo aralquilo. El término (hetero) arilo o (het)arilo se refiere tanto a un grupo arilo como a un grupo heteroarilo. El término " (hetero) aromático" se refiere tanto a un grupo arilo o a un grupo heteroarilo. "Opcional" u " opcionalmente " indica que un evento o circunstancia descrito justo después puede ocurrir pero no de forma necesaria, y que la descripción incluye ejemplos en los que el evento o circunstancia ocurre y ejemplos en los que no. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede o no estar presente, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles o triples. La frase "enlace opcional" significa que el enlace puede o no estar presente, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles o triples. Si un sustituyente se designa como "enlace" o "ausente", los átomos unidos a los susti tuyentes están entonces directamente conectados. Los términos técnicos y científicos utilizados aquí poseen el significado que se entiende de forma común por un experto en la materia a la que pertenece la presente invención, a menos que se defina de otra manera. Aquí se hace referencia a diferentes metodologías y materiales conocidos por los expertos en la materia. Trabajos de referencia clásicos que fijan los principios generales de la farmacología incluyen The Pharmacological Basis of Therapeutics , de Goodman y Gilman's, 10° Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) . Cualquier material y/o métodos adecuados conocidos por los expertos en la materia pueden utilizarse para llevar a cabo la presente invención. No obstante, se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos pueden obtenerse de fuentes comerciales, a menos que se indique de otra manera.

Tal como se utiliza en esta especificación, ya sea en una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende" y "que comprende" se deben interpretar sin restricciones. Es decir, los términos deben interpretarse como sinónimos de la frase "que tiene por lo menos" o "que incluye por lo menos". Cuando se utiliza en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos descritos, pero que puede incluir pasos adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o composición incluyen por lo menos las características o componentes descritos, pero que también pueden incluir características o componentes adicionales. Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1, Ra, Ar, X1 o Het) aparece más de una vez en cualquier porción o fórmula al describir compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas sólo si los compuestos resultan en compuestos estables. Un compuesto "estable" es un compuesto que puede prepararse y aislarse, y cuya estructura y propiedades permanecen, o se puede conseguir que permanezcan esencialmente intactas, durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los propósitos descritos aquí (por ejemplo, la administración terapéutica o profiláctica a un individuo) . A no ser que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos citados aquí son inclusivos. Por ejemplo, un anillo heterocíclico descrito que contiene "de 1 a 4 heteroátomos " indica que el anillo puede contener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos. También debe entenderse que cualquier intervalo citado aquí incluye dentro de su alcance todos los subintervalos dentro del intervalo. Así, por ejemplo, un arilo o un heteroarilo descrito como opcionalmente sustituido con "de 1 a 5 sustituyentes " pretende incluir como aspectos de los mismos, cualquier arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, de 1 a 2 sustituyentes , de 2 a 5 sustituyentes , de 2 a 4 sustituyentes , de 2 a 3 sustituyentes , de 3 a 5 sustituyentes , de 3 a 4 sustituyentes , de 4 a 5 sustituyentes, 1 sustituyente, 2 sustituyentes, 3 sustituyentes, 4 sustituyentes y 5 sustituyentes. El término "acilo" tal como se utiliza aquí indica un grupo de fórmula -C(=0)R en el que R es hidrógeno o alquilo inferior como se ha definido aquí. Acilo C1-3 indica un grupo acilo como se ha definido aquí en el que R es un alquilo C1- 3 .

El término "acilamino" tal como se utiliza aquí indica un grupo de fórmula - HC(=0)R en el que R es hidrógeno o alquilo inferior como se ha definido aquí. El término "alquilo" tal como se utiliza aquí indica residuos de hidrocarburo de cadena sencilla o ramificada, saturada, monovalente que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un residuo de hidrocarburo de cadena sencilla o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, "alquilo Ci-io" tal como se utiliza aquí se refiere a un alquilo compuesto de 1 a 10 carbonos . Los términos "alquilsulfonilamino " y "arilsulfonilamino" tal como se utiliza aquí indica un grupo de fórmula -NR'S(=0)2R en el que R es alquilo o arilo respectivamente, R' es hidrógeno o alquilo Ci-3, y alquilo y arilo son como se ha definido aquí. Los términos "amino", " alquilamino " y "dialquilamino" tal como se utilizan aquí se refieren a -NH2, - HR y -NR2 respectivamente, y R es alquilo como se ha definido anteriormente. Los dos grupos alquilo unidos al nitrógeno en una porción dialquilo puede ser el mismo o diferente. Los términos "aminoalquilo" , "alquilaminoalquilo" y " dialquilaminoalquilo " tal como se utilizan aquí se refieren a NH2(CH2)n-/ RHN (CH2 ) n- y R2N(CH2)n- respectivamente, en los que n es de 1 a 10 y R es alquilo como se ha definido anteriormente . "Alquilamino C-6" tal como se utiliza aquí se refiere a un aminoalquilo en el que el alquilo es Ci-6. El término "fenilamino" tal como se utiliza aquí se refiere a - HPh en el- que Ph representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido . El término "cicloalquilo" tal como se utiliza aquí indica un anillo saturado carbocíclico que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo C3_5" tal como se utiliza aquí se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 5 carbonos en el anillo carbocíclico . El término "alcoxi" tal como se utiliza aquí significa un grupo -O-alquilo, -en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente como metoxi, etoxi, J-propiloxi , i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi y hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior" tal como se utiliza aquí indica un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como se ha definido anteriormente. "Alcoxi Ci-io" se refiere a un -O-alquilo en el que el alquilo es Ci-i0. El término "ciano" tal como se utiliza aquí se refiere a un carbono unido a un nitrógeno mediante un triple enlace, es decir -C=N. El término "nitro" tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo -N02. El término "haloalquilo" tal como se utiliza aquí indica una cadena de grupo alquilo ramificada o sin ramificar como se ha definido anteriormente en la que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno. "Haloalquilo Ci-3" tal como se utiliza aquí se refiere a un haloalquilo compuesto de 1 a 3 carbonos y 1-8 sustituyentes de halógeno. Son ejemplos 1-fluorometilo, l-clorometilo( 1-bromometilo , 1-yodometilo, trifluorometilo , triclorometilo , tribromometilo, triyodometilo , 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, difluorometilo, 2 , 2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2 , 2 , 2-trifluoroetilo . El término "haloalcoxi" tal como se utiliza aquí significa un grupo -O-haloalquilo en el que el haloalquilo se define aquí . El término "halógeno" o "halo" tal como se utiliza aquí significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "hidroxialquilo" y. "alcoxialquilo" tal como se utilizan aquí indican un radical alquilo como se ha definido aquí en el que de uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono están reemplazados por grupos hidroxilo o alcoxi respectivamente. Hidroxialquilo Ci-6 se refiere a un grupo alquilo Ci-6 como se ha definido aquí en el que de uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono están reemplazados por grupos hidroxilo. El término " carboxialqui lo Ci-6" tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo alquilo Ci- 6 como se ha definido aquí en el que uno o dos átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono están reemplazados por grupos hidroxilo. El grupo NRaRb tal como se utiliza en la reivindicación 1 en el que Ra es un grupo carboxialqui lo que incluye, pero no se limita, a los aminoácidos naturales glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina. Los términos "azetidina", "pirrolidina" , "piperidina" y "azepina" se refieren a un cicloalcano de 4, 5, 6 o 7 miembros respectivamente en el que un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de nitrógeno. El término "arilo" tal como se utiliza aquí indica un anillo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno o tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, tio, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi inferior, tioalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo , nitro, alcoxicarbonilo , amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo, alquilsulfonilo , arilsulfinilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino , carbamoilo, alquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo , arilcarbamoilo , alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino , a menos que se indique lo contrario. De forma alternativa, dos átomos adyacentes al anillo arilo pueden estar sustituidos con un grupo metilendioxi o etilendioxi . El término "ariloxi" tal como se utiliza aquí indica un fenol opcionalmente sustituido . Los términos " aza-indazoles " se refieren genéricamente a un pirazol fusionado con un átomo de nitrógeno en cualquier posición en el anillo fusionado al pirazol (por ejemplo anillos lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilo o lH-pirazolo- [3 , 4-b]piridin-3-ilo) y un " di-aza-indazoles " se refiere genéricamente a un pirazol fusionado con dos átomos de nitrógeno en cualquier posición en el anillo fusionado (por ejemplo anillos lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-3-ilo) . El término "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa que el solvente es inerte bajo las condiciones de reacción que están siendo descritas junto a él. En el caso de la reacción de benzaldoxima con una base, un solvente inerte es uno que no tiene un protón ácido ni reaccionará con trifluoronitrobenceno . Ejemplos de solventes inertes incluye solventes de éter e hidrocarburos . El término "base" se refiere a una base orgánica o inorgánica con fuerza suficiente para desprotonar el fenol II. Hay numerosos ejemplos de tales bases y son bien conocidas en la técnica. Un equivalente sintético de ácido acético de un bromoacetato de alquilo es un derivado del ácido acético con un grupo saliente en el carbono a que es capaz de ser desplazado por una sal de fenolato. Mientras que la reacción se ejemplifica aquí con bromoacetato de etilo, se pueden utilizar otros ésteres de forma análoga. El éster también puede reemplazarse con una amida, que incluye los derivados de anilida descritos aquí. El término "tipo silvestre" tal como se utiliza aquí se refiere a la cepa del virus VIH que posee el genotipo dominante que aparece de forma natural en la población normal que no ha estado expuesta a inhibidores de la transcriptasa inversa. El término "transcriptasa inversa de tipo silvestre" utilizada aquí se refiere a la transcriptasa inversa expresada por la cepa de tipo silvestre que ha sido secuenciada y depositada en la base de datos SwissProt con el número de entrada P03366. El término "susceptibilidad reducida" tal como se utiliza aquí se refiere a un cambio en la sensibilidad de aproximadamente de 10 veces o más, de un aislado viral particular en comparación con la sensibilidad presentada por el virus de tipo silvestre en el mismo sistema experimental. El término "inhibidores nucleosídicos y nucleotiditos de la transcriptasa inversa" ("INTI") tal como se utiliza aquí significa nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa de VTH-1, la enzima que cataliza la conversión del RNA genómico viral del VIH-1 en el DNA proviral del VIH-1. Se ha revisado recientemente el progreso en el desarrollo de los ITI e IP: F. M. Uckun y 0. J. D'Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293; L. Menendez-Arias , Eur. Pharmacother. 2006 94-96 y S. Rusconi y 0. Vigano, Future Drugs 2006 3 (1) :79-88. Los INTI típicos adecuados incluyen la zidovudina (AZT; RETROVIR®) ; didanosina (ddl; VIDEX®) ; zalcitabina (ddC; HIVID®) ; estavudina (d4T; ZERIT®) ; lamivudina ( 3TC ; EPIVIR®) ; abacavir (ZIAGEN®) ; adefovir dipivoxilo [bis (POM) -PMEA; PREVO ®] ; lobucavir (BMS-180194 ) , un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa descrito en la PE-0358154 y PE-0736533; BCH-10652, un inhibidor de la transcriptasa inversa (en forma de una mezcla racémica de BCH-10618 y BCH-10619) en desarrollo por Biochem Pharma; emitricitabina [(-)-FTC] en desarrollo por Triangle Pharmaceuticals ; ß-L-FD4 (también llamado -L-D4C y denominado p-L-2 ' , 3 ' -dicleoxi-5-fluoro-citideno) y con licencia para Vion Pharmaceuticals; DAPD, el nucleósido de purina, (-) -ß-?-2, 6-diamino-purina dioxolano descrito en la PE-0656778 y con licencia para Triangle Pharmaceuticals; y lodenosina (FddA) , 9-(2,3-didesoxi-2-fluoro- -D-treo-pentofuranosil) -adenina, un inhibidor de la transcriptasa inversa basado en una purina ácida estable en desarrollo por U.S. Bioscience Inc. , Los INNTI típicos adecuados incluyen nevirapina (BI-RG-587; VIRAMUNE®) ; delaviradina (BHAP, U-90152; RESCRIPTOR®) ; efavirenz (DMP-266; SUSTIVA®) ; PNU-142721, una furopiridina-tio-pirimida en desarrollo por Pfizer; AG-1549 (antiguamente Shionogi #S-1153); carbonato de 5-(3,5-diclorofenil) -tio-4-isopropil-l- (4-piridil)metil-lH-imidazol-2-ilmetilo descrito en la WO 96/10019; MKC-442 (1- (etoximetil) -5- ( 1-metiletil ) -6- (fenilmetil) -(2,4 (1H, 3H) -pirimidinodiona) ; y ( +) -calanolida A (NSC-675451) y B, derivados de la cumarina descritos en la patente estadounidense N2 5,489,697; etravirina (TMC-125; 4-[6-amino-5-bromo-2- (4-ciano-fenilamino) -pirimidin-4-iloxi ] -3 , 5-dime-til-benzonitrilo) y DAPY (TMC278; 4- { 4- [ 4- ( (E) -2-ciano-vinil ) -2 , 6-dimetil-fenil-amino] -pirimidin-2-ilamino} -benzoni-trilo) de Tibotec-Virco y Johnson & Johnson; BILR-355 BS (12-etil-8- [2- ( l-hidroxi-quinolin-4-iloxi ) -etil] -5-metil- 11 , 12-dihidro-5H-l , 5,10, 12-tetraaza-dibenzo [a, e] cicloocten-6-ona de Boehringer-Ingleheim; PHI-236 (7-bromo-3- [2- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etil] -3 , 4-dihidro-lH-pirido [1, 2-a] [1, 3, 5] triazina-2-tiona) y PHI-443 (1- (5-bromo-piridin-2-il) -3- (2-tiofen-2-il-etil) -tiourea) de Paradigm Pharmaceu-ticals . El término "inhibidor de la proteasa" ("IP") tal como se utiliza aquí significa los inhibidores de la proteasa del VIH-1, una enzima necesaria para la escisión proteolítica de los precursores poliproteicos virales (por ejemplo, las poliproteínas virales GAG y GAG Pol) , en las proteínas funcionales individuales que se encuentran en el VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de la proteasa del VIH incluyen compuestos que tienen una estructura peptidomimética, con un peso molecular elevado ( 7600 Dalton) y de carácter sustancialmente peptídico, por ejemplo el CRIXIVAN® así como los inhibidores no peptídicos de la proteasa, por ejemplo, el VIRACEPT®. Los IP adecuados típicos incluyen el saquinavir, disponible en cápsulas duras de gelatina como INVIRASE® y en cápsulas blandas de gelatina como FORTOVASE® de Roche; ritonavir (ABT- 538 ) disponible como NORVIR de Abbott Laboratories; Lopinavir (ABT-378 ) también disponible de Abbot; KALETRA®, es una co-formulación de lopinavir y una dosis sub-terapéutica de ritonavir disponible de Abbott Laboratories; indinavir (MK-639) disponible como CRIXIVAN® de Merck & Co.; nelfnavir (AG-1343) disponible como VIRACEPT® de Agouron Pharmaceuticals , Inc.; amprenavir (141W94) disponible como AGENERASE® de Vértex Pharmaceuticals, Inc. y GSK; tipranavir (PNU-140690) disponible como APTIVUS® de BI; lasinavir (BMS-234475/CGP-61755 ) de BMS; BMS-2322623, un azapéptido en desarrollo por BMS como un IP de 2 a generación del VIH-l; GW-640385X (VX-385) en desarrollo en colaboración entre GSK y Vértex; AG-001859 en desarrollo preclínico por Agouron/Pfizer; SM-309515 en desarrollo por Sumitomo Pharmaceuticals . Otros IP en desarrollo preclínico incluyen las N-cicloalquilglicinas por BMS, a-hidroxiarilbutanamidas por Enanta Pharmaceuticals ; derivados de la a-hidroxi-?- [ [ (carbocíclico- o heterocíclico-sustituido) amino) carbonil] alcanamida; y-hidroxi-2 - ( fluoroalquilaminocarbonil) -1-piperazinpentanamidas de Merck; derivados de dihidropirona y sulfonamidas de hidroxietilamino a- y ß-aminoácido de Pfizer; y derivados de la L-lisina sustituidos por N-aminoácido de Procyon. La entrada del VIH en las células objetivo requiere del receptor de superficie celular CD4 y de los correceptores de quimiocinas CCR5 (cepas con tropismo por células M) y CXCR4 (cepas con tropismo por linfocitos T) . Los antagonistas de quimiocinas que bloquean la unión viral a las quimiocinas son inhibidores útiles de infección viral. Takeda identificó el TAK-779 como un potencial antagonista de CCR5 (M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43 ( 10 ): 2049-2063 ; M. Babba et al. Proc. Nat. Acad Sci . USA 1999 96:5698-5703) y TAK-220 (C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49 (8) :3483-3485) . La WO0039125 (D. R. Armour et al.) y WO0190106 (M. Perros et al.) describen compuestos heterocíclicos que son antagonistas potentes y selectivos de CCR5. El miraviroc (UK-427,857; MVC) de Pfizer ha avanzado hasta ensayos clínicos de fase III y muestra actividad frente a aislados de VIH-1 y cepas de laboratorio (P. Dorr et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49 ( 11 ): 4721-4732 ; A . Wood y D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson et al., Mol. Pharm. 2005 67 (4 ): 1268-1282 ; M. J. Macartney et al . , 43rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 14-17 septiembre, 2003, Resumen H-875) . Schering ha avanzado con el Sch-351125 (SCH-C) hasta estudios clínicos de fase I/II y ha informado del avance de un nuevo compuesto de seguimiento más potente, Vicroviroc (Sch-417690, SCH-D) a estudios de Fase I. (S. . McCrombie et al., WO00066559; B. M. Baroudy et al. WO00066558; A. Palani et al., J. Med. Chem. 2001 44 (21) :3339-3342; J. R. Tagat et al., J". Med. Chem. 2001 44 (21) : 3343-3346; J. A. Esté, Cur. Opin. Invest . Drugs 2002 3 (3) : 379-383; J. M. Struzki et al. Proc . Nat. Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723). Merck ha descrito la preparación de (2S) -2- (3-clorofenil) -1-N- (metil) -N- (fenil-sulfonil) amino] -4-[espiro (2 , 3 -dihidrobenzotiofeno-3 , 4 ' -piperidin-1 ' -il)butano S-óxido (1) y derivados relacionados con una buena afinidad por el receptor CCR5 y una potente actividad frente al VIH. (P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2001 11:265-270; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) C. L. Lynch et al. Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey et al. J\ Exp. Med. 2003 198:1551-1562. GSK-873140 (ONO-4128, E-913, AK-602) se identificó en un programa iniciado en la Universidad de Kumamoto ( . Maeda et al. J. Biol . Che . 2001 276:35194-35200; H. Nakata et al. J. Vro!. 2005 79 (4) :2087-2096) y se ha avanzado hasta ensayos clínicos. En la WO00/166525, WO00/187839, WO02/076948, WO02/076948, WO02/079156, WO2002070749 , O2003080574 , WO2003042178 , WO2004056773 , WO2004018425 Astra Zeneca describe compuestos 4-aminopiperidina que son antagonistas de CCR5. En la publicación U.S. N2 20050176703, publicada el 11 de Agosto de 2005, S. D. Gabriel y D. M. Rotstein describen unos antagonistas de CCR5 heterocíclicos capaces de impedir la entrada del VIH en la célula. En la . publicación Estadounidense N2 20060014767, publicada el 19 de enero de 2006, E. K. Lee et al. describen unos antagonistas de CCR5 heterocíclicos capaces de impedir la entrada del VIH en la célula. La unión de los inhibidores bloquea de forma eficaz la interacción entre las proteínas de la cubierta viral y los receptores de quimiocina o proteína CD40. El TNX-355 es un anticuerpo monoclonal de IgG4 humanizado que se une a un epítopo conformacional en el dominio 2 de CD4 (L. C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87). El TNX-355 puede inhibir la unión viral a CCR5, CXCR4 y de las cepas con tropismo dual/mixto de VIH-1 (E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355 , against CCR5 , CXCR4 , and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide , 45th Annual Interscience Conference on Antimi crobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) . 16-19 de diciembre de 2005 , Washington DC . Resumen N2 3844 ; D . Norris et al . TNX-355 in Combination with Optimi zed Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients , 45th Annual Intersci ence Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) . 16-19 de diciembre de 2005 , Washington DC . Resumen N 2 4020 . ) . Los medicamentos macromoleculares que incluyen anticuerpos, receptores solubles y fragmentos biológicamente activos del mismo han pasado a ser un complemento en aumento importante a los fármacos convencionales de bajo peso molecular (O. H. Brekke y I . Sandlie, Nature Review Drug Discov. 2003 2 : 52-62 ; A. M. Reichert Nature Biotech. 2001 19 : 819-821) . Los anticuerpos con alta especificidad y afinidad pueden tener como objetivos a proteínas extracelulares esenciales para la fusión viral con la célula. CD4, CCR5 y CXCR4 son objetivos para anticuerpos que inhiben la fusión viral . V . Roschke et al . ( Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry , 44 th Annual Inter sci ence Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 29 de octubre de 2004 , Washington DC .

Resumen N2 2871) ha descrito que los anticuerpos monoclonales que se unen al receptor de CCR5, e inhiben la entrada del VIH en células que expresan el receptor CCR5. L. Wu y C . R MacKay describen en el N2 Ser. Estadounidense 09/870.932 depositada el 30 de mayo de 2001, que los anticuerpos monoclonales 5C7 y 2D7 se unen al receptor CCR5 de forma capaz de inhibir la infección de células por el VIH. W. C. Olsen et al. (J. Virol. 1999 73 ( 5 ): 4145-4155 ) describen anticuerpos monoclonales capaces de inhibir (i) la entrada celular del VIH-1, (ii) la fusión de la membrana mediada por la cubierta del VIH-1, (iii) la unión de gpl20 a CCR5 y (iv) la actividad CC-quimiocina . El sinergismo entre la Prol40 del anticuerpo anti-CCR5 y un antagonista de CCR5 de bajo peso molecular se ha descrito por Murga et al. (3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Resumen TuOa.02.06, 24-27 de julio de 2005, Rio de Janeiro, Brasil). Se han aislado anticuerpos anti-CCR5 que inhiben la entrada celular del VIH-1 también descritos por M. Brandt et al. en el Ns Ser. Estadounidense 11/394,439 depositada el 31 de marzo de 2006. El FUZEON® (T-20, DP-178, pentafusida) se describe en la Pat . N2 5,464,933. El T-20 y un análogo, T-1249, son análogos del fragmento gp41 del VIH que inhiben de forma eficaz un cambio conformacional necesario para la fusión del VIH. El T-20 ha sido aprobado y está disponible de Roche y Trimeris . El FUZEON se administra como una infusión o inyección se continua en terapia de combinación con otras clases de fármacos anti VIH. Otros agentes antivirales que pueden ser útiles en la terapia contra el VIH incluyen la hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12 y pentafusida. La hidrourea (Droxia) , un inhibidor de la ribonucleósido trifosfato reductasa, la enzima involucrada en la activación de los linfocitos T, se descubrió en el NCI y está en desarrollo por Bristol-Myers Squibb; en estudios preclínicos, ha demostrado tener un efecto sinérgico con la actividad de didanosina y se ha estudiado con estavudina. La IL-2 se describe en las patentes de Ajinomoto, PE-0142268, Takeda, PE-0176299 y las patentes estadounidenses de Chiron Ne RE 33,653; 4,530,787; 4,569,790; 4,604,377; 4,748,234; 4,752,585 y 4,949,314, y está disponible bajo el nombre de PROLEUKIN® (aldesleucina) de Chiron Corp. como un polvo liofilizado para infusión IV o administración se. La IL-12 está descrita en la W096/25171 y está disponible de Roche y Wyeth Pharmaceuticals. La ribavirina, ?-ß-D-ribofuranosil-lH-l , 2 , 4-triazol-3-carboxamida, está descrita en la Patente Estadounidense Ns 4.211.771 y está disponible de ICN Pharmaceuticals. Las abreviaturas utilizadas comúnmente incluyen: acetil (Ac) , azo-jis-isobutirilnitrilo (AIBN) , atmósfera (Atm) , 9-borabiciclo [3 , 3 , 1] nonano (9-BBN o BBN) , terbutoxicarbonilo (Boc) , pirocarbonato de diterbutilo o anhídrido de boc (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , diimidazol de carbonilo (CDI) , 1.4-diazabiciclo [2 , 2, 2]octano (DABCO) , trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , dibenzilidenoacetona (dba) , 1.5-diazabiciclo [ 4 , 3, 0]non-5-eno (DBN) , 1 , 8-diazabiciclo-[5, 4, 0 ] undec-7-eno (DBU) , N, ' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1 , 2-dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , di-iso-propilazodicar-boxilato (DIAD) , hidruro de di-iso-butilaluminio (DIBAL o DIBAL-H) , di-iso-propiletilamina (DIPEA) , acetamida de N, N-dimetilo (DMA), 4-N, N-dimetilarainopiridina (DMAP) , dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , (difenilfosfino) etano (dppe) , (difenilfosfino) ferroceno (dppf ) , clorhidrato de 1- (3-dimetil-aminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , éster etílico de ácido 2-etoxi-2íf-quinolina-l-carboxilato de etilo (EEDQ) , equivalentes (eq. o equiv.), éter de dietilo (Et20) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía líquida de alta presión (HPLC) , hexametildisilazano de litio (LiHMDS) , metanol (MeOH) , punto de fusión (mp) , MeS02- (mesil o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN) , ácido /n-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (ms) , éter de t-butil metilo (MTBE) , N-bromosuccinimida (NBS) , N-carboxianhídrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NCS) , N-metilmorfolina (NMM) , N-metilpirrolidona (NMP) , clorocromato de piridinio (PCC) , dicromato de piridinio (PDC) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , iso-propilo (i-Pr), libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pyr) , temperatura ambiente (ta o TA) , terbutildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS) , trietilamina (TEA o Et3N) , triflato o CF3S02- (Tf ) , ácido trifluoroacético (TFA) , 1, 1 ' -bis-2 , 2 , 6, 6-tetrametilheptano-2 , 6-diona (TMHD) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetra-metiluronio (TBTU) , cromatografía en capa fina 1,1' -bis (TLC) , tetrahidrofurano (THF) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , ácido p-toluenosulfónico monohidrato (TsOH o pTsOH) , 4-Me-C6HS02- o tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianhídrido (U CA) . La nomenclatura convencional incluyendo los prefijos normal (n) , iso (i-) , secundario (sec-) , terciario (ter) y neo tienen su significado usual cuando se usan con una porción alquilo. (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.). Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse mediante una variedad de métodos ilustrados en los esquemas de reacción sintética explicativos que se muestran y describen a continuación. Los materiales de partida y los reactivos utilizados en la- preparación de estos compuestos generalmente están disponibles de proveedores comerciales, como Aldrich Chemical Co . , o se preparan mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la materia mediante procedimientos expuestos en las referencias como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons :- New York, Volúmenes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2' edición Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost y I. Fleming (Eds.) vol . 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterociclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterociclic Chemistry II, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions , Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintética son meramente ilustrativos de algunos métodos por los que los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse, y se pueden realizar varias modificaciones de estos esquemas de reacción sintética y se le sugerirán a alguien versado en la materia en referencia al descubrimiento que contiene esta solicitud. Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, lo que incluye pero no se limita, a la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Estos materiales pueden caracterizarse utilizando métodos convencionales, lo que incluye las constantes físicas y datos espectrales . A no ser que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí se realizan preferiblemente en una atmósfera inerte a presión atmosférica en un intervalo de temperaturas de reacción de entre aproximadamente de -78°C y 5 aproximadamente de 150°C, más preferiblemente de entre aproximadamente de 0°C y aproximadamente de 125°C, y más preferiblemente y convenientemente a aproximadamente de temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente de 20°C.

Algunos compuestos en los siguientes esquemas están ^ descritos con sustituyentes generalizados; no obstante, un experto en la materia apreciará de forma inmediata que la naturaleza de los grupos R puede variar para proporcionar los diferentes compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones de reacción son a modo de ejemplo y son bien conocidas otras condiciones alternativas. Las 15 secuencias de reacción en los siguientes ejemplos no limitan el alcance de la invención como se indica en las reivindicaciones. En la siguiente Tabla se proporcionan ejemplos de compuestos representativos dentro del alcance de la presente invención. Estos ejemplos y las preparaciones que siguen, se Q proporcionan para permitir a los expertos en la materia entender más claramente y poner en práctica la presente invención. No deben considerarse limitantes del alcance de la invención, sino tan sólo ilustrativos y representativos de la misma . Los compuestos de fórmula I presentan tautomerismo . Los 5 compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconvertibles . Los tautomeros prototrópicos son el resultado de la migración de un átomo de hidrógeno covalentemente unido entre dos átomos. Los tautomeros generalmente existen en equilibrio y los intentos de aislar un tautornero individual normalmente produce una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio es dependiente de las características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos alifáticos y cetonas, como el acetaldehído, la forma ceto predomina mientras que; en fenoles, predomina la forma enol. Los tautomeros prototrópicos más comunes incluyen los tautomeros de ceto/enol (-C(=0)-CH-.<->.-C(-OH)=CH-) , amida/ácido imídico (-C (=0) -NH-.<-.-C(-0H)=N-) y los tautomeros amidina (-C(=NR)-:NH-.<? -C(-NHR)=N-) . Los últimos dos son particularmente comunes en los anillos heteroarilo y heterocíclicos y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos. En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud está basada en AUTONOMTM v. 4.0, un sistema computarizado del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC . Si existe una discrepancia entre una estructura mostrada y un nombre dado a una estructura, la estructura mostrada tendrá mayor peso.

TABLA 1 Na NOMBRE PM em f com . 5- (4-metil-3-fenoxibencil) - 1-1 280.3 281 2H-pirazol-3-ol 3- [4-cloro-3- (3- 1-2 clorofenoxi ) -bencil ] -1H- 319.2 318 pirazol 3-cloro-5- [6-cloro-2- fluoro-3- ( lH-indazol-3- 1-3 412.3 411 163.3-163.7 ilmetil ) -fenoxi ] - benzonitrilo 3-cloro-5- [6-cloro-2- fluoro-3- (5-fenil-lH- 1-4 438.3 437 148.0-150.1 pirazol-3 -ilmetil ) -fenoxi] - benzonitrilo 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (5- fenil-lH-pirazol-3- 1-5 498.3 497 78.3-90.1 ilmetil ) -fenoxi ] -5- difluorometil-benzonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (lfí- 1-6 indazol-3 -ilmetil) -fenoxi] - 472.3 471 5-difluorometilbenzonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (1H- pirazolo [3 , 4-£>]piridin-3--7 457.7 456' 242-243 ilmetil ) -fenoxi ] -5- clorobenzonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (7- oxi-lfí-pirazolo [3,4--8 473.7 474 215.7-219.3 £>] piridin-3-ilmetil ) - fenoxi] -5-clorobenzonitrilo 3- [ 6-bromo-3- ( 6-cloro-lH- pirazolo [3 , 4-£>] piridin-3 --9 492.1 490 212.3-214 ilmetil) -2-fluoro-fenoxi ] - 5-clorobenzonitrilo sal de ácido trifluoroacético de 3- [6- bromo-2-fluoro-3- (6-hidra--10 488.7 487 zino-lH-pirazolo [3 , 4- d] irimidin-3 -ilmetil) - fenoxi] -5-clorobenzonitrilo 3-cloro-5- [6-cloro-2- fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4--11 414.2 413 c]piridazin-3-ilmetil) - fenoxi] -benzonitrilo 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (6- oxo-6 , 7-dihidro-lH--12 pirazolo [3 , 4-¿>]piridin-3- 473.7 472 ilmetil ) -fenoxi ] -5- clorobenzonitrilo 3- [6-bromo-3- (6-cloro-lH- pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-3--13 493.1 491 216.0-217.9 ilmetil) -2-fluoro-fenoxi] - 5-clorobenzonitrilo 3- [4-bromo-3- (3-cloro-5- ciano-fenoxi ) -2-fluoro--14 482.7 481 bencil ] -lH-pirazolo [3,4- £>]piridina-6-carbonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (1H- pirazolo [3 , 4-c] piridin-3--15 457.7 456 182.0-186.9 ilmetil ) -fenoxi ] -5- clorobenzonitrilo 5- [6-bromo-2-fluoro-3- (1H- pirazolo [3 , 4-J ] piridin-3--16 448.3 447 230.0-232.9 ilmetil ) -fenoxi ] - isoftalonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (1- metil-lfí-pirazolo [3,4--17 471.7 470 138.6-142.6 b] iridin-3-ilmetil ) - fenoxi] -5-clorobenzonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (lJi- pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3 --18 458.7 459 215.0-218.0 ilmetil ) -fenoxi ] -5- clorobenzonitrilo 5- [6-bromo-2-fluoro-3- pirazolo [3 , 4-c]piridin-3--19 448.3 447 ilmetil ) -fenoxi ] - isoftalonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (7- nitro-lH-indazol-3--20 501.7 500 214.2-216.0 ilmetil ) -fenoxi ] -5- clorobenzonitrilo 5- [ 6-ciclopropil-2-fluoro- 3- (lH-pirazolo[3 , 4--21 409.4 409 221.0-223.6 j ]piridin-3-ilmetil) - fenoxi] -isoftalonitrilo 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- ( 6- metoxi-lH-pirazolo [3,4--22 487.7 486 223.8-225.0 b] iridin-3-ilmetil ) - fenoxi] -5-clorobenzonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (5- fluoro-1/í-pirazolo [3 , 4--23 475.7 474 206.5-209.0 £>]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] - 5-clorobenzonitrilo 3-cloro-5- [2-fluoro-6- metil-3- ( lH-pirazolo [3,4--24 392.8 392 215.0-218.8 j ] piridin-3-ilmetil ) - fenoxi] -benzonitrilo 3-cloro-5- [6-etil-2-fluoro- 3- (lH-pirazolo[3, 4--25 406.9 406 205.0-206.9 j ]piridin-3-ilmetil) - fenoxi] -benzonitrilo 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (5- fluoro-7-oxi-lfí--26 pirazolo [3 , 4-£>] piridin-3- 491.7 230.9-232.0 ilmetil) -fenoxi] -5-clorobenzonitrilo 3-difluorometil-5- [2- fluoro-6-metoxi-3- (1H--27 pirazolo [3 , 4-i] piridin-3- 424.4 424 197.9-201.9 ilmetil ) -fenoxi] -benzo- nitrilo 3- [6-cloro-2-fluoro-3- (1H- pirazólo [3 , 4-£>] piridin-3 --28 428.8 428 198.0-199 ilmetil ) -fenoxi ] -5- difluorometil-benzonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (lff- pirazolo [3 , 4-£>]piridin-3--29 473.3 472 192.0-194.4 ilmetil ) -fenoxi ] -5- difluorometil-benzonitrilo 3- [4-bromo-3- (3-cloro-5- ciano-fenoxi ) -2-fluoro--30 481.7 480 250.0-251.1 bencil ] -lH-indazol-7- carbonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (1H- pirazolo [3 , 4-c] piridin-3--31 473.3 472 166.0-166.9 ilmetil ) -fenoxi ] -S'- difluorometil-benzonitrilo 3- [6-cloro-2-fluoro-3- (1H- pirazolo [3 , 4-c]piridin-3--32 428 8 427 ilmetil) -fenoxi] -5- difluorometil-benzonitrilo 3-cloro-5- [ 6-ciclopropil-2- fluoro-3- ( lfi-pirazolo [3,4--33 418 9 418 215.0-216.8 £>] piridin-3-ilmetil ) - fenoxi] -benzonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (5- fluoro-6-oxo-6 , 7-dihidro--34 lfl-pirazolo [3 , 4-£>] piridin- 491 7 492 3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro- benzonitrilo 3- [3- ( 7-amino-lH-indazol-3- ilmetil) -6-bromo-2-fluoro--35 471 7 470 179.9-181.3 fenoxi] -5-cloro- benzonitrilo N-{3- [4-bromo-3- (3-cloro-5- ciano-fenoxi ) -2-fluoro--36 513 8 512 bencil ] -lH-indazol-7-il } - acetamida 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (1H- pirazolo [4 , 3-c]piridin-3--37 457.7 216.0-218.5 ilmetil) -fenoxi] -5-cloro- benzonitrilo N-{3- [4-bromo-3- (3-cloro-5- ciano-fenoxi ) -2-fluoro--38 549.8 548 234.0-236.0 bencil ] -líf-indazol-7-il } - metanosulfonamida 3- [ 6-brorao-2-fluoro-3- (7- metoxi-líí-pirazolo [3 , 4--39 c] piridin-3-ilmetil ) - 487.7 486 fenoxi] -5-cloro-benzoni- trilo 3-difluorometil-5- [2- fluoro-6-metil-3--40 pirazolo [3 , 4-£>] piridin-3- 408.4 408 212.5-214.4 ilmetil ) -fenoxi ] -benzo- nitrilo 3- [3- (7-amino-lH- pirazolo [3 , 4-c] piridin-3--41 ilmetil) -6-bromo-2-fluoro- 472.7 471 fenoxi] -5-cloro-benzoni- trilo 3-cloro-5- [6-cloro-3- (7- cloro-lH-pirazolo [3,4--42 447.7 447 c] iridin-3-ilmetil ) -2- fluoro-fenoxi ] -benzonitrilo 3- [4-cloro-3- (3-cloro-5- ciano-fenoxi ) -2-fluoro--43 438.3 437 bencil] -líf-pirazolo [3 , 4- c]piridina-7-carbonitrilo 5- [6-cloro-3- (7-ciano-lH- pirazolo [3 , 4-c] piridin-3--44 428.8 428 ilmetil) -2-fluoro-fenoxi ] - isoftalonitrilo 5- [6-etil-2-fluoro-3- (1H- pirazolo [3 , 4-i>] piridin-3--45 397.4 397 ilmetil) -fenoxi] - isoftalonitrilo 3-cloro-5- [ 6-cloro-2-fluoro- 3- ( lH-pirazolo [3 , 4-jb]piridin--46 413.2 412 210.0-215.5 3-ilmetil ) -fenoxi] - benzonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (7- metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-lH--48 pirazolo[3 , 4-£>]piridin-3- 487.7 486 291.0-293.0 ilmetil) -fenoxi] -5-cloro- benzonitrilo sal TFA de 3- [ 6-bromo-2- fluoro-3- (7-metil-6-oxo- 6, 7-dihidro-lH--48 487.7 486 pirazolo [3 , 4-£>] piridin-3- ilmetil ) -fenoxi ] -5-cloro- benzonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3--49 458.7 457 237.6-240.8 ilmetil ) -fenoxi ] -5-cloro- benzonitrilo 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (6- metil-7-oxo-4 ,5,6,7- tetrahidro-lH-pirazolo [3,4--50 489.7 488 235.5-237.1 c ] piridin-3 -ilmetil ) - fenoxi] -5-cloro- benzonitrilo sal de trifluoroacetato de 3- [ 6 -bromo-2-fluoro-3- ( 6- metil-7-oxo-4 ,5,6,7--51 407.8 tetrahidro-lfí-pirazolo [3,4- c] piridin-3-ilmetil ) -fenoxi ] -5-cloro-benzonitrilo sal de trifluoroacetato de 5- [6-bromo-2-fluoro-3- (lff--52 pirazolo [3 , 4-c] piridazin-3 - 449 9 449 ilmetil ) -fenoxi ] - isoftalonitrilo 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (1H- pirazolo[3, 4-£>] pirazin-3 --53 458 68 457 204.0-205.0 ilmetil ) -fenoxi ] -5-cloro- benzonitrilo 5- [6-etil-2-fluoro-3- (1H- pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3--54 398 4 398 ilmetil ) -fenoxi ] - isoftalonitrilo 3-cloro-5- [6-etil-2-fluoro- 3- (lH-pirazolo[3,4--55 407 83 407 c] piridazin-3-ilmetil ) - fenoxi] -benzonitrilo 3-cloro-5- [ 6-ciclopropil-2- fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4--56 419 85 419 c]piridazin-3-ilmetil) - fenoxi] -benzonitrilo 5- [ 6-ciclopropil-2-fluoro- 3- (lH-pirazolo[3, 4--57 410.4 410 c] piridazin-3-ilmetil ) - fenoxi] -isoftalonitrilo 3-cloro-5- [2-fluoro-6- metoxi-3- (lH-pirazolo [3 , 4--58 409.8 410 c]piridazin-3-ilmetil) - fenoxi] -benzonitrilo 5- [6-cloro-2-fluoro-3- (1H- pirazolo [3 , 4-c] piridazin-3 --59 404.8 222.8-224.7 ilmetil ) -fenoxi ] - isoftalonitrilo 3-cloro-5- [ 6-difluorometil- 2-fluoro-3- (1H--60 pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3- 429.8 177.5-178.2 ilmetil ) -fenoxi ] -benzonitrilo 3- [6-cloro-2-fluoro-3- (1H- pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3--61 393.8 200.0-202.9 ilmetil ) -fenoxi ] -5-metil- benzonitrilo 3- [6-cloro-2-fluoro-3- (1H- pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3- 1-62 429 .8 ilmetil) -fenoxi] -5- difluorometil-benzonitrilo 3-cloro-5- [2-fluoro-6- metanosulfonil-3 - (1H- 1-63 pirazolo [3 , 4-c] piridazin-3- 457 .9 239.5-240.7 ilmetil ) -fenoxi ] -benzoni- 10 trilo 1- Los datos de la inhibición de la TI del VIH para los compuestos 1-1 a 1-6 se midieron por el procedimiento del ejemplo 28. Los compuestos restantes se midieron por el procedimiento del ejemplo 27 15 Los materiales de partida para los pirazoles, indazoles, aza-indazoles y di-aza-indazoles de la presente invención son ásteres de ácidos 2 , 4-disustituidos-3-ariloxi-fenilacéticos , por ejemplo el 10a, que pueden prepararse como se describe en el ejemplo de referencia A. Algunas modalidades de la presente invención son pirazoles no fusionados que se preparan fácilmente mediante la formación de un ciclo de un ß-cetoéster e hidrazina (véase, por ejemplo, ejemplo 1) o mediante la alquilación de un pirazol metalado (ejemplo 2) . Los pirazoles fusionados descritos aquí pueden prepararse convenientemente mediante la formación de un ciclo intramolecular de hidrazina y un anillo aromático a-oxo portador de un residuo desplazable en posición orto hacia el sustituyente oxo. El residuo desplazable es normalmente un halógeno; no obstante, otros grupos salientes (como un mesilato o un anillo ariloxi sustituido) también producen reacciones similares. El fragmento a-???-2-halo-(hetero) arilo necesario 14b se ensambló mediante la condensación de Claisen de 10a y un éster del ácido 2-halo-benzoico opcionalmente sustituido (por ejemplo, 12) . Un protocolo conveniente implica la activación del ácido 2-haloaril carboxílico con CDI que produce un derivado de ácido activado in situ que, a su vez, se condensa de forma eficiente con 10a en presencia de una base para proporcionar el ß-cetoéster 14a, que se saponifica y descarboxila para proporcionar 14b. De forma alternativa el éster 10a puede convertirse en el correspondiente aldehido 10b mediante la reducción directa a 10b o mediante reducción al correspondiente alcohol primario y re-oxidación del alcohol en 10b. En resumen, los derivados de ácido carboxilico pueden a veces reducirse directamente a carboxaldehídos con reactivos de hidruros metálicos como el DIBAL-H o LiAlH (O-ter-Bu) 3 en un solvente inerte como un éter o solvente hidrocarbonado normalmente a temperaturas reducidas. Las condiciones más vigorosas normalmente proporcionan el correspondiente alcohol primario que es fácilmente re-oxidado en el aldehido con diferentes agentes oxidantes bien conocidos en la materia (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry. John Wiley & Sons, New York, 1992, pp. 1167-1172). La adición de un compuesto (hetero) aromático metalado al carbonilo y la posterior oxidación de los compuestos secundarios resultantes también proporciona 14b. La formación de un ciclo de las acetofenonas orto-sustituidas con hidrazinas se ha utilizado para producir mdazoles (X. Li et al., J. Med Chem. 2003 46 (26 ): 5663-5673 ; B. R. Henke et al., J. Med. Chem. 1997 40 ( 17 ): 2706-2725 ; S. Carón y E. Vázquez, Org. Proc . Res. Develop. 2001 5 ( 6 ) : 587-592 ) . La reacción puede realizarse en cualquier solvente inerte que hierva a una temperatura suficientemente alta para producir la formación de la imina y el desplazamiento del grupo saliente.

La presente invención también incluye compuestos aza- y di-aza-indazoles fusionados. Los compuestos líí-pirazolo [3 , 4-£>]piridin-3-ilmetilo pueden prepararse a partir del precursor 3-acil-2-halopiridina 22 mediante formación de un ciclo con hidrazina (B. M. Lynch et al., Can. J. Chem. 1988 66 (3 ) : 420-428 ) . Los compuestos necesarios están disponibles utilizando la condensación de Claisen (proporcionando 22, en el que R = alcoxicarbonilo) /descarboxilacion (proporcionando 22, en el que R = H) a partir de compuestos del ácido 2-halo-nicotínico (por ejemplo, en el ejemplo 6) . Así, el tratamiento de 3-{6-bromo-2-fluoro-3- [2- (2-fluoro-piridin-3-il ) -2-oxo-etil] -fenoxi } -5-cloro-benzonitrilo (22, R = H, R1 = F, R2 = Br, Ar = 3-cloro-5-ciano-fenil ) con hidrazina resulta en la formación de la imina y desplazamiento del flúor lábil del anillo piridina para proporcionar 1-7. Un ácido nicotínico 2-cloro sustituido también puede utilizarse para introducir el anillo pirazol . Alternativamente, los derivados de piridina que pueden metalarse selectivamente en la posición 3, pueden condensarse con el aldehido y reoxidarse en la cetona (por ejemplo, en el ejemplo 7). El proceso óptimo dependerá de la disponibilidad de un reactante adecuado. Los derivados de lJí-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3-ilmetilo se prepararon de forma análoga a partir de derivados de ácido 3-halo-isonicotínico (por ejemplo, en el ejemplo 16) o a partir de piridinas 3-halo-4-metaladas (por ejemplo, en el ejemplo 12). Los análogos de lfí-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-ilo se prepararon a partir de ácido 4-cloro-pirimidina-5-carboxílico utilizando la secuencia de condensación de Claisen/formación de un ciclo intramolecular de hidrazina que proporcionó 1-18. Los compuestos de 6-cloro-lJí-pirazolo [3 , 4-d]pirimidinilo se prepararon de forma similar empezando a partir de ácido 2 , 4-dicloro-pirimidina-5-carboxilico . El desplazamiento del sustituyente 2-cloro mediante hidrazina durante la formación de un ciclo resulta en el aislamiento de 3- [6-bromo-2-fluoro-3- ( 6-hidracino-lff-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-ilmetil ) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético (1-10) como un producto secundario de la reacción. Los compuestos de fórmula I en los que A es lH-pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3-ilmetil (A= A2 , Xx= X2= N, X3= CH) se prepararon de forma análoga excepto que la condensación de Claisen s llevó a cabo con ácido 3- (2 , 4-dif luoro-f enoxi ) -piridazina-4 carboxílico (véase ejemplo 21) en lugar de ácido 2-fluoro nicotínico . ESQUEMA DE REACCION C 36 381-48) 80 Ar = 3-cloro-5-cianof enilo La sustitución adicional sobre el precursor del ácido 2-halo-nicotínico proporciona una ruta para los derivados de pirazolo[3, 4-b]piridina-3-ilo (por ejemplo, 1-22 y 1-23). De forma alternativa, el anillo pirazolo [ 3, 4-£>] piridina puede además sustituirse después de la elaboración del anillo fusionado. La oxidación del nitrógeno de piridijia en el correspondiente N-óxido se logró con MCBPA. Otros oxidantes convencionales, por ejemplo, H202 y perácidos, son conocidos por ser útiles para la misma transformación. El N-óxido se convirtió en el correspondiente nitrilo (1-14) con cianuro sódico y TMSC1 (H. Vorbrüggen y K. Krolikiewicz , Synthesis 1983 316- 18) o en el correspondiente derivado de 6-0x0-6 , 7-dihidro-1H-pirazolo [3 , 4-j ]piridina-3-ilo (1-12) con anhídrido trifluoroacético (TFAA) (K. Konno et al., Heterocycles 1986 24 (8) :2169-2172) . Los derivados de 6-0x0-6 , 7-dihidro-lJí-pirazolo [3 , 4-i>]piridina-3-ilo con un sustituyente N-alquilo en el nitrógeno de la piridona se prepararon mediante una secuencia análoga en dos pasos de condensación de Clasien/formación de un ciclo intramolecular de hidrazina a partir de la piridona N-alquilada 80. La activación de 40 con CDI resulta en el desplazamiento del cloruro del imidazol liberado que se desplaza posteriormente mediante la hidrazina durante la formación de un ciclo (véase el ejemplo 9) .

ESQUEMA. DE REACCION D (0 A¾0, KOAc Ar = 3-cloro-5-ciano-fenilo, Phth = ftalimida Ciertos compuestos pirazolo [3 , 4-b] piridina-3-ilmetilo sustituidos se prepararon utilizando la síntesis de Jacobson-Huber ( P . Marakos et al . , Syn Lett 1997 561 ; C . Ruechardt y V . Hassmann, Annalen 1980 908 - 927 ; C . Ruechardt y V . Hassmann , Synthesis 1972 375 ; P . Jacobson y L . Huber , 5 Chem . Ber . 1908 41 : 667 ) . Utilizando estas condiciones la arilamina se convierte en una sal de diazonio que experimenta la formación de un ciclo intramolecular para dar aza-indazol . Los derivados de picolina necesarios , 42 y 98 , pueden prepararse mediante los procedimientos de la bibliografía .

J Q La desprotonación del grupo heteroaril metilo se logró con n-BuLi y el intermediario heteroarilmetil litio resultante se alquiló con 96 para proporcionar 44 que se sometió al procedimiento de Jacobson para proporcionar 1-39 . Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas de administración de dosificación oral 15 y de portadores . La adiidnistración oral puede ser en forma de comprimidos, cc^rimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones . Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías de adroinistración, lo que incluye la aó¾iinistración 0 continua (goteo intravenoso) , tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente potenciador de la penetración) , bucal, nasal, por inhalación y por supositorios, entre otras vías de administración. La forma preferida de administración es generalmente la oral , utilizando un 5 régimen conveniente de dosis diaria que puede ajustarse de acuerdo con el grado de enfermedad y de la respuesta del paciente al ingrediente activo. Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente útiles, junto con uno o más excipientes convencionales, portadores o diluyentes, pueden colocarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias pueden estar compuestas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad adecuada eficaz del ingrediente activo proporcional al intervalo de dosis diario previsto para ser utilizado. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse como sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para su uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para su uso parenteral. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente del 5% y aproximadamente del 95% de compuesto activo o compuestos (p/p) . El término "preparación" o "forma de dosificación" pretende incluir tanto las formulaciones sólidas como líquidas del compuesto activo, y un experto en la materia apreciará que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del órgano o tejido de destino y de la dosis y parámetros farmacocineticos deseados. El término "excipiente" tal como se utiliza aquí se refiere a un compuesto que es útil tanto en la preparación de una composición farmacéutica, generalmente segura, ni tóxica ni biológicamente o de otra manera no deseable, e incluye excipientes que son aceptables para su uso veterinario así como para su uso farmacéutico humano. El término "excipiente" tal como se utiliza aquí incluye tanto uno como más de un excipiente . La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto indica una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) -benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 , 2-etano-disulfónico, ácido 2-hi- droxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, .ácido 4-clo-robencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metil-biciclo [2 , 2 , 2 ] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético , ácido terbutilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico , ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original está sustituido por un ion metálico, por ejemplo, un ion alcalino-metálico , un ion alcalinotérreo, o un ion aluminio; o coordina con una base orgánica como la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometaamina, N-metilglucamina y similares. Las N-acilsulfonamidas poseen un protón ácido que puede separarse para formar una sal con un catión orgánico o inorgánico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfonico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio. Se entenderá que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se definen aquí, de la misma sal de adición ácida. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvo, comprimidos , pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido podrá ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, enlazantes, conservadores, agentes desintegradores de comprimidos o un material encapsulante . En el polvo, el portador generalmente es un sólido dividido finamente que es una mezcla con el componente activo dividido finamente. En los comprimidos, el componente activo generalmente está mezclado con el portador, que posee la capacidad de unión necesaria, en proporciones adecuadas y compactados en la forma y tamaños deseados . Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan, a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de coco y similares. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Las formulaciones liquidas que también son adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones líquidas como las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas . Éstas incluyen las preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse en preparaciones de forma liquida poco antes de utilizarse. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol , o pueden contener agentes emulsificantes como la lecitina, sorbitan monooleato o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos . Los compuestos de la presente invención se pueden formular para su administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas pre-cargadas , infusión en pequeños volúmenes o en contenedores muíti-dosis con un conservador añadido. Las composiciones pueden formarse como suspensiones, soluciones, o emulsiones en portadores acuosos u oleosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de portadores oleosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o portadores incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ej emplo , aceite de oliva) , y ésteres orgánicos inyectables (por ej emplo , oleato de etilo ) , y pueden contener agentes formuladores como agentes conservadores , humectantes , emulsif icantes o de suspensión , estabilizantes y/o dispersantes . De forma alternativa , el ingrediente activo puede estar en forma de polvo , obtenido mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liof ilización de una solución para su constitución antes de usar con un portador adecuado , por ej emplo , agua estéril libre de pirógenos . Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración tópica en la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelif icantes adecuados . Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y contendrá en general también uno o más agentes emulsif icantes, estabilizantes, dispersantes, de suspensión, espesantes o colorantes . Las formulaciones adecuadas para la adrtdnistración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base con sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como la gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales o colutorios que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para su administración como supositorios . Se funde primero una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de coco, y se dispersa homogéneamente el componente activo, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla fundida homogénea se vierte entonces en moldes de un tamaño adecuado, y se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para su administración vaginal . Son conocidos en el campo como apropiados los óvulos vaginales , tampones , cremas , geles , pastas , espumas o pulverizadores que contienen además del ingrediente activo tales portadores . Los compuestos de la presente invención pueden formularse para su administración por vía nasal . Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante los medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis única o multidosis . En el último caso de un gotero o pipeta, se puede lograr mediante la administración a un paciente de un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede conseguirse por ejemplo mediante una bomba dosificadora de pulverización fina. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para su administración como aerosol , en particular en el tracto respiratorio e incluyendo la administración por vía intranasal . El compuesto en general tendrá un tamaño de partícula pequeño , por ej emplo del orden de cinco ( 5 ) mieras o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse por métodos conocidos en la materia, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo se proporciona en un envoltorio presurizado con un propelente adecuado como el clorofluorocarbono (CFC) , por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano , diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados . El aerosol puede contener también de forma conveniente un surfactante como la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula dosificadora . De forma alternativa, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base adecuada en polvo como la lactosa, almidón, y derivados del almidón como . la hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo gelatina, o empaques tipo ampolla desde los que el polvo puede administrarse mediante un inhalador. Si se desea, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración con liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos transdérmicos o subcutáneos de liberación del fármaco. Estos sistemas de liberación son ventaj osos cuando se requiere una liberación sostenida del compuesto y cuando el cumplimiento del régimen de tratamiento por el paciente es crucial . Los compuestos de los sistemas de liberación transdérmica están frecuentemente unidos a un soporte sól ido que se adhiere a la piel . El compuesto de interés puede también combinarse con un potenciador de la penetración , por ej emplo , Azone ( l -dodecilazacicloheptan-2 -ona ) . Los sistemas de suministro de liberación sostenida se insertan de forma subcutánea en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección . Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana lipídica soluble , por ej emplo , goma de silicona , o un polímero biodegradable , por ej emplo , ácido poli láctico . Las formulaciones adecuadas junto con los portadores farmacéuticos , diluyentes y excipientes se describen en Remington: The Science and Practice of Phaxmacy 1995, editado por E . W. Martin, Mack Publishing Company, 19 a edición, Easton, Pennsylvania . Un científico experto en formulación puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una vía en particular de administración sin dejar las composiciones de la presente invención inestables ni perjudicando su actividad terapéutica . La modificación de los presentes compuestos para que sean más solubles en agua o en otro portador, por ejemplo, puede lograrse fácilmente mediante modificaciones menores ( formulación de sales , esterificación, etc.), que son bien conocidas dentro del conocimiento en la materia. También es bien conocida la modificación de la ruta de administración y régimen de dosis de un compuesto en particular, para modificar la farmacocinética de los presentes compuestos y obtener un máximo efecto benéfico en los pacientes. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se usa aquí indica una cantidad necesaria para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. Se puede determinar el estado de una infección por VIH midiendo la carga viral (R A) o cuantificando los niveles de linfocitos T. La dosis se ajustará a las necesidades individuales en cada caso particular. Las dosificaciones pueden variar dentro de límites amplios dependiendo de varios factores, como la gravedad de la enfermedad que debe tratarse, la edad y salud general del paciente, otros medicamentos con los que el paciente está siendo tratado, la ruta y forma de administración, y las preferencias y experiencia del médico involucrado. Para la administración oral, será apropiada una dosis diaria de entre aproximadamente de 0.01 y aproximadamente de 100 mg/kg de peso corporal por día en monoterapia y/o en terapia de combinación. Una dosis diaria preferible está entre aproximadamente de 0.1 y aproximadamente de 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre 0.1 y aproximadamente de 100 mg/kg de peso corporal, y más preferiblemente entre 1.0 y aproximadamente de 10 mg/kg de peso corporal por día. As , para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis estará entre 7 mg y 0.7 g por día. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o en dosis divididas, normalmente entre 1 y 5 dosis por día. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis menores, que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo para el paciente individual . Un experto en el tratamiento de las enfermedades descritas aquí, será capaz, sin demasiada experimentación y dependiendo del conocimiento personal, experiencia y las descripciones de esta solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente determinados . En modalidades de la invención, el compuesto activo o la sal pueden administrarse en combinación con otro agente antiviral, como un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa, otro inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa o inhibidor de la proteasa del VIH. Cuando el compuesto activo o su derivado o su sal se administran en combinación con otro agente antiviral, la actividad puede aumentar por encima de la del compuesto original. Cuando el tratamiento es una terapia de combinación, tal administración puede ser simultánea o secuencial con respecto a la de los derivados nucleosidicos . "Administración simultánea" tal como se usa aquí incluye la administración de los agentes al mismo tiempo o en diferentes tiempos. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede alcanzarse mediante una formulación simple, que contiene dos o más ingredientes activos, o mediante la administración casi simultánea de dos o más formas de dosificación con un único agente activo. Se entenderá que las referencias que se hacen aquí al tratamiento abarcan tanto la profilaxis como el tratamiento de afecciones existentes, y que el tratamiento de animales incluye el tratamiento de humanos asi como de otros animales. Además, el tratamiento de una infección por VIH, tal como se usa aquí, también incluye el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o una condición asociada o mediada por una infección por VIH, o los síntomas clínicos de la misma. Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en forma de dosis unitarias. En tales formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, en las que el paquete contiene cantidades definidas de la preparación, tales como comprimidos empaquetados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosis unitaria también puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma empacada . Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para permitir a aquellos entendidos de la materia entender más claramente y practicar la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino meramente ilustrativos y representativos de la misma. Ejemplo de referencia A Ácidos 3-Ariloxifenilacéticos Ácido [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-fenil j -acético (R-l) y cloruro de [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-fenil] -acetilo (R-2) 4aR = F R-5aR = NH2 paso 1L R-3aR - Cl Paso R- R-3b:R = OMeDaso £— R"4^ = CH(C02'Bu)C02Et R-5bR - Cl paso 2^ R-3cR = OH paS° 3— - R- cR = CH2C02Et paso 7 R-l:R = OH paso 9C R-2:R = Cl Paso 1 - Un matraz de fondo redondo de 100 ral se cargó bajo una corriente de nitrógeno con 3 , 5-diclorobenzonitrilo (R-3a, 7.0 g, 40.69 mmol) y DMF anhidro (75 mi) . A la solución se añadió metóxido sódico (2.26 g, 44.76 mmol) y la solución resultante se agitó posteriormente a TA durante 24 h. Cuando la reacción finalizó, se añadió HC1 acuoso al 10% gota a gota al recipiente de reacción. La mezcla cruda se extrajo con EtOAc y se lavó secuencialmente con ácido acuoso, agua y salmuera. Los extractos de EtOAc se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para conseguir un sólido crudo que se recristalizó a partir de hexano/acetona para conseguir 5.9 g (86%) de R-3b. Paso 2 - Un matraz de 250 mi se cargó con R-3b (7.0 g, 41.766 mmol) y 2 , 4 , 6-colidina (100 mi) . La mezcla se calentó hasta 170° C, se añadió Lil (16.76 g, 125.298 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 4 h. Cuando el R-3b se consumió la reacción se enfrió hasta TA y se detuvo con HCl acuoso al 10%. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El extracto de EtOAc se secó sobre Na2S04 y se filtró. El solvente se eliminó al vacío para conseguir un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (10:90) para conseguir 6.0 g (94%) de R-3c. Paso 3 - Un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó con R-3c (6.0 g, 39.070 mmol) y THF anhidro (100 mi) y la solución se enfrió hasta 0°C. A la solución enfriada se añadió terbutóxido sódico (46.89 g, 4.51 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1 h. Se añadió 2 , 3 , 4-trifluoronitrobenceno (6.92 g, 39.070 mmol) gota a gota manteniendo la reacción a 0°C hasta que el fenol se consumió completamente. La mezcla se detuvo mediante la adición de HCl acuoso al 10% y la mezcla resultante se agitó durante una hora adicional. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El EtOAc se secó (Na2S04) y se filtró. El solvente se eliminó al vacio para producir un aceite amarillo que se purificó mediante cromatograf a en columna de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (92:8) para conseguir 10 g (82%) de R-4a. Paso 4 - Una solución de etilmalonato de terbutilo (10.31 g, 54.80 mmol) y NMP (anhidro, 200 mi) enfriada hasta 0°C se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se añadió NaH al 40% en aceite mineral (1.84 g, 76.70 mmol). Se permitió que la mezcla se agitara a 0°C durante 1 h adicional. Entonces se añadió el éter de ¿is-arilo R-4a (15.00 g, 49.80 mmol) al recipiente de reacción y se agitó bajo nitrógeno a TA hasta que se completó la reacción. La mezcla se detuvo mediante la adición de HCl acuoso al 10% a TA. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El EtOAc se secó (Na2S04) y se filtró. El solvente se eliminó al vacío para conseguir R-4b como un aceite amarillo claro que se utilizó en el siguiente paso sin posterior purificación. Paso 5 - El diéster R-4b (24.0 g, 50.117 mmol) se disolvió en dicloroetano (300 mi) y TFA (6.29 g, 55.13 mmol) y se calentó hasta 75°C durante 24 h. La mezcla se enfrió hasta TA y el solvente y TFA en exceso se eliminaron al vacío. El aceite crudo se redisolvió en DCM y se enfrió hasta 0°C y se añadió NaHC03 acuoso. La mezcla se extrajo con DCM y se lavó con agua y salmuera. El DCM se secó ( a2S04) , se filtró y el solvente se eliminó al vacío para conseguir un aceite amarillo. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (90:10) para \ conseguir 15.0 g (80%) de R-4c . Paso 6 - Un matraz de 250 mi de fondo redondo se cargó con R-4c (8.0, 21.12 mmol) y EtOH absoluto. Al recipiente de reacción se añadió H4C1 (2.26 g, 42.244 mmol), agua (30 mi) y hierro (1.17 g, 21.12 mmol). La reacción se agitó y se calentó hasta 80°C durante 4 h. Cuando el R-4c se consumió, la mezcla heterogénea se filtró a través de una cama de CELITE® y la pasta de filtración se lavó con EtOAc . El filtrado acuoso se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos combinados de EtOAc se secaron (Na2S0 ) y se filtraron. El solvente se eliminó al vacío para conseguir un aceite pálido que se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (85:15) para conseguir 6.0 g (87%) de R-5a. Paso 7 - Un matraz de 100 mi de fondo redondo se cargó con MeCN anhidro (15 mi) bajo una corriente continua de nitrógeno. A esta mezcla se añadieron Cu(II)Cl2 (0.083 g, 0.624 mmol) y nitrito de terbutilo (0.064 g, 0.624 mmol) . La mezcla se calentó hasta 70°C 30 min. A esta mezcla se añadió R-5a (0.100 g, 0.624 mmol) en una única porción y la agitación se continuó durante 2 h adicionales. Después de consumirse los materiales de partida la mezcla se enfrió hasta TA y la mezcla de reacción se detuvo con HC1 acuoso al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. El extracto de EtOAc se secó (Na2S0 ) y se filtró. El solvente se eliminó al vacío para conseguir un aceite café claro que se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (96:4) para conseguir 0.080 g (76%) de R-5b. Paso 8 - Un matraz de 100 mi de fondo redondo secado en el horno se purgó con nitrógeno y se cargó con R-5b (2.0 g; 5.43 mmol) y THF (20 mi), y se agitó bajo una corriente de nitrógeno. Al recipiente de reacción se añadió LiOH (0.46 g; 10.86 mmol) seguido de 5 mi de agua desionizada. La reacción se agitó durante 1 h bajo una corriente continua de nitrógeno. La mezcla homogénea se enfrió hasta 0°C y se detuvo con HCl acuoso al 10%. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min. adicionales. La mezcla cruda se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) y se filtraron. El solvente se eliminó al vacío y el ácido crudo R-l se utilizó sin posterior purificación. Paso 9 - Un matraz de 100 mi de fondo redondo se cargó con R-l (0.200 g, 0.520 mmol) y DC (5 mi) y la solución se agitó bajo nitrógeno a TA. A la solución se añadió cloruro de tionilo (0.061 g, 0.520 mmol) gota a gota seguido de una única gota de DMF . La reacción se agitó durante 1 h a TA. El solvente en exceso y el cloruro de tionilo se eliminaron al vacío para conseguir el ácido carboxílico R-2 como un aceite amarillo crudo que se utilizó en la siguiente reacción sin posterior purificación. Procedimiento general para la preparación de fenilacetatos de terbutilo A una solución enfriada con hielo del éster de etilo o metilo de un ácido fenilacético sustituido en THF se añadió una solución acuosa de LiOH.H20 (1.5 equivalentes).

La mezcla de reacción se agitó a TA y el progreso de la hidrólisis se siguió mediante TCL o HPLC. Cuando se completó la reacción se añadieron HC1 1M y EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para conseguir el ácido carboxílico correspondiente. A una solución del ácido carboxílico en terbutanol mantenida en una atmósfera inerte se añadió DMAP (0.3 equivalentes y dicarbonato de diterbutilo (Boc anhídrido, 2 equivalentes) . La reacción se agitó a TA hasta que cesó la evolución de gas y la reacción se completó. El solvente se eliminó al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía de Si02. Ácido 4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi ) -2-fluoro-fenil ] -acético (R-7) y cloruro de 4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -2-fluoro-fenil] -acetilo (R-8) R-6 _ pa„s.o 2. r R-9aR' = C02-ter- u R-9bR' = H paSo 4l : R-HaR2 = NQ2 paso 71 R-7:R = OH R-llbR2 = NH2 R-8:R = Cl paso 5| ^ R.l lc^ = cl Pasos 1 y 2 - 2 , 3-difluoro-4-nitrofenilacetato de etilo (R-9b) A una solución enfriada con hielo de etilmalonato de terbutilo (Alfa Aesar) (31.2 g, 166 mmol) en MP (300 mi) se enfrió hasta 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (dispersión de aceite al 60%, 13.1 g, 218 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 20SC. Cuando la adición se completó, la solución se dejó reposar durante 20 min. A esta solución se añadió gota a gota 2 , 3 , 4-trifluoronitro-benceno (R-6, Oakwood Products Inc.) (26.6 g, 163 mmol) en MP (50 mi) manteniendo la temperatura por debajo de 20SC (altamente exotérmica) . Cuando la adición se completó, la reacción se dejó reposar a TA durante 2 h. La solución se añadió a una solución acuosa de NH4C1 (1.5 L) , se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi) , se lavó 5 veces con agua (400 mi), se secó ( gS04) y se evaporó. El éster malónico sustituido crudo R-9a se utilizó sin posterior purificación. El éster R-9a se disolvió en DCM (400 mi) y se añadió TFA (100 mi) , se calentó la solución hasta 40°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y el solvente se evaporó. El producto crudo se disolvió en EtOAc (400 mi) , se lavó se forma secuencial con NaHC03 acuoso, agua y salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El aceite residual se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/hexanos al 5% para conseguir R-9b como un aceite dorado (11.9 g) (30%) que cristalizó después de reposar. Paso 3 - Una solución de THF anhidro (100 mi) y R-10 (10.00 g, 69.38 mmol) enfriada hasta 0°C se trató con terbutóxido sódico (7.34 g, 76.32 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. a 0°C, luego se añadió R-9b (17.01, 69.38 mmol) y se agitó durante 3 h. La reacción se detuvo con HCl acuoso al 10%. La mezcla cruda se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se filtró. El solvente se eliminó al vacio para conseguir un aceite crudo que se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexanos/EtOAc (90:10) para conseguir 20 g (78%) de R-lla. La introducción del cloro sustituyente (pasos 4 y 5) se realizó como se describe en los pasos 6 y 7 de la preparación de R-l (supra) . La hidrólisis del éster y la formación del cloruro ácido (pasos 7 y 8) se realizaron mediante los procedimientos descritos en los pasos 8 y 9 de la preparación de R-2 en los que se consigue R-7 y R-8. [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluorometoxi-fenoxi ) -2-fluoro-fenil ] -acetato de etilo (R-12) Paso 1 Se añadió acético anhídrido (30 mi, 4 equiv.) a una solución de R-13a (10.36 g, 77 mmol) en piridina anhidra (60 mi) enfriada hasta 0°C y cubierta con nitrógeno. La reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío, y el aceite restante se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, solución de HCl al 5%, salmuera y se secó (MgS04) . Los materiales volátiles se eliminaron para conseguir 14.5 g (86%) del diacetato. El diacetato (14 g, 64 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOH (100 mi) y benceno (100 mi) y se enfrió hasta 0°C. Una solución de KOH (3.6 g, 1 equiv.) en EtOH se añadió gota a gota. Después de 1 h, la solución se añadió a una solución enfriada con hielo de NH4C1 saturado, se extrajo con éter y se lavó con salmuera. Los extractos de Et20 se concentraron y purificaron mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (EtOAc de 0% a 25%) para conseguir 10 g de R-13b (88%) . Paso 2 - Se añadió (2-trimetilsilil-etoxi ) -metil-cloruro (2.2 mi, 1.1 equiv.) a una solución de R-13b (2.0 g, 11.3 mmol) y DIPEA (2.4 mi, 1.2 equiv.) en DCM (50 mi) enfriada hasta 0°C. La solución se calentó hasta TA, se agitó durante 16 h, y se vertió en una solución saturada de NaHC03. La solución acuosa se extrajo con DCM, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgS04) . Los solventes se eliminaron al vacío y el producto acetilado se disolvió en una mezcla de agua (8 mi) y THF (32 mi). Se añadió LiOH.H20 (0.71 g, 1.5 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h, se acidifico hasta pH 5 y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó para proporcionar 2.5 g (80%) de R-13c. Paso 3 - Se añadió F2ClCC02Na (2.84 g, 2.3 equiv.) a una solución de Cs2C03 (3.69 g, 1.4 equiv. ) , R-13c (2.26 g, 8, .9 mmol) , DMF (32 mi) y agua (2 mi) . La solución se calentó hasta 100°C durante 2 h, se enfrió hasta TA, y se vertió en una solución saturada de' NH4C1. La solución se extrajo con una mezcla de EtOAc y hexanos, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc de 0 a 10%) para conseguir 1.83 g (70%) de R-14a. Se disolvió éter de difluorometilo R-14a en MeOH (30 mi) y se añadieron 5.6 mi de una solución de HCl 1.0 M. La solución se calentó hasta 50°C durante 5 h, y se agitó a TA durante 16 h. Los materiales volátiles se evaporaron, y el residuo acuoso se dividió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM, y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío para conseguir 780 mg (73%) de R-14b. La condensación de R-14b y R-9b se realizó mediante el procedimiento descrito en el paso 3 de la preparación de R-7. La reducción del grupo nitro (paso 5), diazotación de la amina y el desplazamiento mediante cloruro (paso 6), la hidrólisis del éster y la conversión del ácido al cloruro de ácido se realizaron mediante el procedimiento descrito en los pasos 6-9 de la preparación de R-2. [4-cloro-3- (3-ciano-5-metoxi-fenoxi) -2-fluoro-fenil ] -acetato de etilo se preparó de forma similar con la excepción de que en el paso 4, se utilizó 3-ciano-5-metoxi-fenol (N2 de Reg. CAS. 124993-53-9) en lugar de R-14b. [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluorometil-fenoxi ) -2-fluo-ro-fenil]- acetato de etilo (R-16a) Paso 1 - Una solución de BBr3 (29.1 mi de una solución 1.0 M en DCM, 29.1 mmol) se añadió lentamente a una solución de R-17a (2.5 g, 11.62 mmol, Na de Reg. CAS. 262450-65-7) en DCM anhidro (25 mi) mantenida bajo N2 a -78° C. La solución anaranjada se calentó hasta TA( se agitó durante 2 h, y se vertió en hielo. La mezcla se extrajo con DCM (100 mi) , y la capa orgánica se lavó con H20 (50 mi) y salmuera (50 mi). Los solventes se evaporaron, y el aceite restante se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (EtOAc de 0% a 20%) para proporcionar el fenol deseado. A una solución de este fenol en piridina (10 mi) bajo argón se añadió lentamente anhídrido acético (0.6 mi, 6.33 mmol). Después de 2 h, los materiales volátiles se eliminaron para proporcionar acetato de 3-bromo-5-formil-fenilo (R-17b, 1.02 g, 40%). Paso 2 - Se añadió DAST (1.02 mi, 7.69 mmol) a una solución de acetato de 3-bromo-5-formil-fenilo (R-17b, 1.1 g, 4.52 mmol) en DCM (5 mi) bajo nitrógeno contenida en una botella NALGENE®. Se añadió EtOH (0.013 mi, 0.23 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió entonces lentamente a una solución acuosa de NaHC03 saturado. Después del cese del burbujeo, se añadió DCM (50 mi) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mi) y se secó (MgS04) . El solvente se eliminó para proporcionar un aceite amarillo que se disolvió en THF (15 mi) y H20 (4 mi) . Se añadió LiOH.H20 (474 mg, 11.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La solución se añadió entonces gota a gota a HC1 acuoso al 5% (50 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi) , y se secaron (MgS04) . La evaporación de los materiales volátiles dio lugar a un aceite que se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (EtOAc de 0% a 25%) para proporcionar 800 mg (79%) de R-18. La condensación del fenol R-18 con R-9b (paso 3) se realizó mediante el procedimiento descrito en el paso 3 de la preparación de R-7. La reducción del grupo nitro (paso 4), la diazotación de la amina y el desplazamiento mediante cloruro (paso 5) se realizaron mediante el procedimiento descrito en los pasos 6 y 7 de la preparación de R-2 para conseguir R-19c. Paso 6 - Una solución de R-19c (757 mg, 1.73 mmol), Pd[P(Ph)3]4(0) (300 mg, 0.26 mmol), y cianida de zinc (122 mg, 1.04 mmol) en DMF (8 mi) bajo nitrógeno se calentó hasta 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se añadió a NH4OH 2 M acuoso. La solución se extrajo con EtOAc/hexanos 1:1 (3 x 30 mi), y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 20 mi) y se secaron (MgS0 ) . El solvente se evaporó, y el aceite restante se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (EtOAc de 0% a 25%) para proporcionar 580 mg (87%) de R-16. hidrólisis del éster de etilo y la conversión cloruro ácido puede realizarse como se ha descrito en los pasos 8-9 de la preparación de R-2. [3- (3-Bromo-5-ciano-fenoxi) -4-cloro-2-fluoro-fe- -acetato de etilo (R-20c) .

Paso 1 - Se añadió lentamente rt-BuLi (2.6 mi de una solución 1.6 M, 1.1 equiv.) a una solución de R-21a (1.0 g, 3.8 mmol, Ns de Reg. CAS. 74137-36-3) en Et20 (20 mi) enfriada hasta -78°C bajo una atmósfera de N2. La solución se agitó durante 45 min., y se añadió DMF mediante una jeringa. La solución se calentó lentamente hasta TA, se añadió ¼C1 saturado y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para conseguir 0.80 g (98%) de R-21b. Paso 2 - Una solución del aldehido R-21b (12.0 g, 56 mmol), H2OH.HCl (19.4 g, 5 equiv.), EtOH (100 mi) y piridina (10 mi) se calentó hasta 65°C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta TA, y se dividió entre EtOAc/hexanos 50% y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04) . Los materiales volátiles se evaporaron para conseguir 12.4 g (97%) de la oxima. Este material se disolvió en dioxano anhidro (100 mi) y piridina (26 mi, 6 equiv.) . La solución se enfrió hasta 0°C, se añadió TFAA (15 mi, 2 equiv.) y se permitió que la mezcla se calienta a TA. La solución se agitó durante 2 d, y se calentó hasta 60 SC durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta TA y se añadió cuidadosamente a agua helada. La mezcla se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, HC1 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó para conseguir 10.4 g (90%) de R-21c, Paso 3 - Se añadió colidina anhidra (100 mi) a un matraz seco que contiene R-21c (10.4 g, 49 mmol) y Lil (19.6 g, 3 equiv. ) . La solución se calentó bajo nitrógeno hasta 150°C toda la noche, se enfrió hasta TA, y se vertió en una solución de HCl 1 M enfriada con hielo. La mezcla se. extrajo con una solución de EtOAc/hexanos 1:1, se lavó con agua y se secó (MgSÜ ) . La concentración al vacío produjo 8.7 g (89%) de R-22. La condensación del fenol R-22 con R-9b (paso 4) se realizó mediante el procedimiento descrito en el paso 3 de la preparación de R-7. La reducción del grupo nitro (paso 5), la diazotación de la amina y el desplazamiento mediante cloruro (paso 6) para conseguir R-20c se realizaron mediante el procedimiento descrito en los pasos 6 y 7 de la preparación de R-2. El [4-cloro-3- (3-ciano-5-etil-fenoxi) -2-fluoro-fenil] -acetato de etilo (R-20d) se preparó mediante el tratamiento de una solución en THF de R-20c con, Pd(dppf)Cl2, D1BAL-H (1M en tolueno), dietilzinc utilizando el procedimiento descrito en la preparación de R-31 (infra) . [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-fenil] -acetato de etilo ( R-23a ) y [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-fenil] -acetato de etilo ( R-23b) Un matraz de tres cuellos de 150 mi de fondo redondo se cargó con MeCN (50 mi), CuBr2 (2.8 g, 12.61 mmol) y nitrito de t- butilo (1.4 g, 13.76 mmol), se desgasificó y se mantuvo bajo una atmósfera de Ar y se calentó hasta 70°C. A la mezcla se añadió gota a gota una solución de R-5a (4.0 g, 11.47 mmol) disuelto en MeCN (20 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 4 h y luego se enfrió hasta 0°C. La reacción se detuvo mediante la adición de HC1 al 10% (30 mi) y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con HC1 al 10% y salmuera. El extracto orgánico se secó (Na2S04) , se filtró y los solventes volátiles se eliminaron al vacío para producir un aceite negro que se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexanos/EtOAc (95:5) para conseguir 2.5 g (52.8%) de R-23a. La hidrólisis del éster de etilo mediante el procedimiento descrito en el paso 8 del ejemplo 1 dio lugar al ácido carboxilico R-23b. El [4-bromo-3- (3 , 5-diciano-fenoxi ) -2-fluoro-fenil] -acetato de etilo (R-24) se preparó a partir de R-llb mediante la reducción del nitro como se ha descrito en el paso 6 de la preparación de R-5a y la diazotación de la amina y el desplazamiento con bromo como se ha descrito para el R-23a. [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluorometil-fenoxi) -2-fluoro-fenil]- acetato de etilo (R-25) ¦ Paso 1 - Un solución de R- 27 a (Na de Reg. CAS. 1435-51-4) , MeONa (1 equivalente) y DMF se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de N2 a TA. Los solventes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se dividió entre Et20 y agua. La fase orgánica se lavó con NaOH al 5%, agua y salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó para conseguir R-27b. Paso 2 - A una solución de R-27b (60 g, 0.2256 mol) y Et20 anhidro (1 L) enfriada hasta -78°C y mantenida bajo una atmósfera de Ar se añadió n-BuLi (100 mi, 0.2482 mol, 2.5 M en hexano) gota a gota a lo largo de 30 min. La solución amarilla se agitó a -78°C durante 20 mino A la mezcla de reacción se añadió gota a gota DMF seco (19 mi, 248.2 mmol) a lo largo de 15 min. y la reacción se agitó a -78°C · durante 10 min. antes de la eliminación del baño de refrigeración y permitir que la reacción se caliente hasta -30°C a lo largo de 30 min. El recipiente de reacción se colocó en baño de hielo-agua y se calentó hasta -10°C. La mezcla se añadió lentamente a una solución de NHC1 acuoso saturado helado (400 mi) . La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con Et20. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para conseguir un aceite que solidificó en reposo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (EtOAc de 3 a 5%) para conseguir R-28. Paso 3 - La cianurización de R-28 para conseguir el R-29a se realizó con Zn(CN)2, Pd(PPh3)4(0) y DMF como se ha descrito en el paso 6 de la preparación de R-16 (supra) Paso 4 - Se añadió DAST (21.04 mi, 519 mmol) a una solución de R-29a (15.1 g, 94 mmol) y DCM (100 mi) contenida en una botella NALGENE® bajo nitrógeno. Se añadió EtOH (0.013 mi, 0.23 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió entonces lentamente a una solución acuosa de NaHC03 saturado. Después del cese del burbujeo, se añadió DCM (50 mi) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mi) y se secó (MgS04) . El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó mediante dos cromatografías rápidas en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (EtOAc de 0% al 10%) para conseguir R-29b como un sólido blanco. Paso 5 - El éter de metilo R-29b se desmetiló en una solución de HBr acuoso al 48% y HOAc glacial calentada a 120°C hasta que la desmetilación se completó. La eliminación de los volátiles y la partición entre agua y DCM dio lugar a R-26. La condensación de R-26 y R-9b se realizó mediante el procedimiento descrito en el paso 3 de la preparación de R-7. La reducción del grupo nitro se realizó como se ha descrito en el paso 6 de la preparación de R-2.

La diazotación y el desplazamiento del diazo con bromo realizó como se ha descrito para el R-23a para conseguir R-25. [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluoro-4-metil-fenil]- acetato de etilo A una solución desgasificada helada de THF (15 mi) , Pd(dppf)Cl2 (0.09 g, 0.121 mmol) se añadió DIBAL-H (0.012 mmol, solución 1M en tolueno) . Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA. Se añadió una solución de R-23a (1.0 g, 2.42 mmol) seguida de dimetil zinc (1 M en THF, 4.240 mmol). La reacción se calentó hasta 65°C durante 4 h, se enfrió hasta TA y se detuvo con H4C1 acuoso. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y se lavó secuencialmente con HC1 y salmuera. El extracto de EtOAc se secó (Na2S04) , se filtró y el solvente volátil se eliminó al vacío para producir un aceite café oscuro que se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOÁc (95:5) para conseguir 0.50 g (59%) de R-31. El [3- (3-ciano-5-difluorometil-fenoxi ) -2-fluoro-4-metil-fenil] - acetato de etilo (R-33) se preparó a partir de R-25 utilizando el procedimiento descrito anteriormente para el R-31. El [3- (3 , 5-Diciano-fenoxi) -2-fluoro-4-metil-fenil] -acetato de etilo (R-34) se preparó a partir de R-24 utilizando el procedimiento descrito anteriormente para el R-31. El [3- (3-Cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-2-fluoro-fenil]- acetato de etilo (R-32) se preparó a partir de R-23 utilizando el procedimiento descrito para R-31 excepto que se utilizó dietilzinc en lugar de dimetilzinc. El [3- ( 3 , 5-Diciano-fenoxi ) -4-etil-2-fluoro-fenil ] -acetato de etilo (R-36) se preparó a partir de R-24 utilizando el procedimiento descrito para R-31 excepto que se utilizó dietilzinc en lugar de dimetilzinc. El [3- (3-ciano-5-difluorometil-fenoxi ) -4-etil-2-fluoro-fenil ] - acetato de etilo (R-37) se preparó a partir de R-25 utilizando el procedimiento descrito para R-31 excepto que se utilizó dietilzinc en lugar de dimetilzinc. El [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-ciclopropil-2-fluoro-fenil] - acetato de etilo (R-38) Paso 1 - A una solución de R-24 (0.80 g, 1.99 mmol), Pd(PPh3)4 (0.23 g, 0.10 equiv.) y tolueno (10 mi) se añadió tributilviniltina (0.635 mi, 1.1 equiv.) a través de una jeringa y la solución se sometió a reflujo durante 5 h. La reacción se enfrió hasta TA y se vertió en NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El sólido café grisáceo resultante se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc de 0 a 25%) para conseguir 0.60 g (85%) de R-40. Paso 2 - Se combinaron dietiléter (18 mi) , H20 (10 mi) y KOH sólido (3 g) en un matraz Erlenmeyer y se enfrió hasta 0°C. Se añadió nitrosourea (1.17g, 10 equiv.) en porciones y se agitó durante 1 h. La capa de éter se decantó en un lecho de KOH y se mantuvo a 0°C. En un matraz separado, se disolvió el éster R-40 (0.4 g, 1.14 mmol) y Pd(OAc)2 (O.Olg, 0.05 equiv.) en Et20 (10 mi) y DCM (5 mi) y se enfrió hasta 0°C . La solución etérea decantada de diazometano se añadió a esta mezcla y se agitó durante 3 h. La solución se filtró a través de CELITE® y Si02, y se concentró para conseguir 0.40 g (95%) de R-41. El [3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -4-ciclopropil-2-fluoro-fenil ] -acetato de etilo (R-41a) se preparó de forma análoga excepto que se utilizó el [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluoro-fenil ] -acetato de etilo (R-23a) en lugar de R-24. Ácido [3- (3-Cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluoro-4-metoxi-fenil ] -acético (R-42b) H=C 02 H Paso 1 - A una solución de diisopropilamina (150 mi, 108.3 g, 1.07 mol) en THF (500 mi) enfriada hasta -78°C y se mantuvo bajo una atmósfera de N2 se añadió n-BuLi (100 mi, 1.00 mol, 10M en hexanos) a lo largo de un periodo de 15 min. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. a -78°C. Se añadió una mezcla de R-43a (45 mi, 52.110 g, 0.457 mol) y clorotrimetilsilano (130.0 mi, 111.28 g, 1.024 mol) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna de la reacción por debajo de -50°C. La solución se agitó a -78°C durante 1 h. La reacción se detuvo a -78°C mediante la adición de H2S04 1 M, se diluyó con MTBE y la mezcla se saturó con NaCl sólido. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con MTBE (300 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y los solventes se evaporaron para conseguir 118 g (100%) de R-43b como un sólido blanco. Paso 2 - A Br2 puro (76.9 mi, 1.50 mol) enfriado hasta 0°C en un baño de hielo se le añadió a porciones R-43b sólido (126.23 g, 0.500 mol) manteniendo la temperatura interna entre 20-45°C (¡atención: reacción exotérmica!). La mezcla de reacción se agitó a 58°C durante 2 h. Después de transcurrir 1 h de este periodo, se añadió bromo adicional (45.48 g) y el embudo de adición se enjuagó con ciclohexano (10 mi) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y lentamente se vertió en una solución de NaHS03 saturado helada. Después de ,1a adición la mezcla resultante se saturó con NaCl sólido, se extrajo con MTBE (500 mi y 200 mi) , se secó (MgS04) y se concentró al vacío para conseguir 191 g de R-43c. La mezcla de reacción se destiló a casi 60 mbar que dieron lugar a 161.53 g de líquido incoloro que hirvió a 110°C y contenía aproximadamente del 11% del derivado monobromo . El producto se redestiló a través de una columna de burbujas a aproximadamente de 50 mbar lo que dio lugar a 141.3 (78.5%) de R-43c, con un punto de ebullición de 93-94°C que era puro en >99.6. Paso 3 - Preparación de iso-PrMgCl . LiCl - Una muestra de LiCl (4.56 g, 107.6 mmol) se secó bajo un alto vacío con una pistola de calor durante 10 min. Al sólido seco se añadió iso-PrMgCl (53.8 mi, 107.6 mmol, solución 2M en THF) bajo una atmósfera de N2 a 23°C y la mezcla resultante se agitó a 23°C durante 3 días. A una solución de R-43c (1.29 mi, 10 mmol) en THF (5 mi) a -40°C se añadió la solución de iso-PrMgCl . LiCl (5.5 mi, 11 mmol, 2.0M en THF) a una tasa que mantenía la temperatura de reacción por debajo de -30°C. La agitación se continuó a entre -35 y -30°C durante 1 h y luego se calentó hasta -7°C durante 1 h adicional . La mezcla de reacción se enfrió hasta -30°C y se añadió DMF (1.00 mi, 13 mmol) en una porción (la temperatura aumentó hasta -23°C) y la agitación continuó durante 3.5 h a entre -25 y +15°C. La mezcla de reacción se vertió en H2S04 1M y hielo y la mezcla resultante se saturó con NaCl sólido y se extrajo dos veces con MTBE. Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío para conseguir 2.17 g (98%) de R-43d como un sólido blanco. Paso 4 - A una solución de R-3c (3.84 g) , se añadió K2C03 en polvo (4.2 g) y R-43d n-butil nitrilo (5.57 g) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 4.5 h cuando la reacción parecía completa mediante gc/ms. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua y luego se añadió EtOAc . Se permitió que la mezcla resultante reposara hasta que las capas se separaron. La interfase y las paredes de la capa superior presentan algunos cristales que se filtraron y se lavaron con agua y hexanos . El filtrado se evaporó al vacío, el residuo se recogió en IPA y se re-evaporó.

El sólido se trituró con hexano y se filtró. El licor madre se evaporo y el residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (80:20). El producto se trituró con IPA, se filtró y se lavó con hexanos y las fracciones del producto se combinaron para conseguir 1.45 g (83%) de R-44a . Paso 5 - Se añadió TFAA (8.88, 4.231 mmol) a un matraz de fondo redondo de 100 mi y se agitó a 0°C . Se añadió entonces peróxido de hidrógeno (0.290, 8.46 mmol, 30%) gota a gota al recipiente de reacción y se agitó durante 2 h a 0°C para producir ácido trifluoroperacético (TFPA) . A una solución de R-44a (2.0, 5.64 mmol) en DCM (20 mi) agitada a 0°C se añadió KH2P04 (15.35 g, 112.82 mmol). A esta suspensión se añadió gota a gota a 0°C el TFPA. La reacción se agitó durante 48 h. Después de consumirse el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se diluyó con salmuera, y se detuvo con bisulfito sódico acuoso al 10%. La mezcla resultante se extrajo con DCM y se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) , se filtró y el solvente se eliminó al vacío para producir un sólido amarillo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (92:8) para conseguir 1.8 g (94%) de R-44b . Paso 6 - A una solución de R-44b (1.8 g, 5.26 mmol) en DMF (15 mi) se añadió Cs2C03 (3.43 g, 10.52 mmol) y Mel (0.74 g, 5.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 12 h. Cuando el R-44b se consumió, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA y la mezcla curada se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. El EtOAc se secó (Na2S04) , se filtró y concentró al vacío para conseguir R-44c como un aceite amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso 7 - Un matraz de fondo redondo seco de 100 mi se purgó con nitrógeno y se cargó con R-44c (1.6 g, 4.50 mmol) y THF anhidro (20 mi) . La mezcla se enfrió hasta -20°C y se añadió una solución de iso-PrMgCl . LiCl (5.40 mi, 5.40 mol, 2M en THF, véase el paso 3) gota a gota. La reacción se agitó durante 2 h a -20°C y se añadió una solución de CuCN LiCl (0.100 mi, 0.100 mol 1 M en THF) y la agitación continuó a -20°C. A esta mezcla se añadió bromuro de alilo (1.08 g, 9.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h adicionales. La reacción se detuvo mediante la adición de H4C1 acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para producir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (95:5) para conseguir 1 g (70%) de R-42a. Paso 8 - A una solución de R-42a (0.100 g, 0.315 mmol), EtOAc (2 mi), MeCN (2 mi) y agua (3 mi) se añadieron NaI04 (0.437 g, 2.050 mmol) y RuCl3 (0.001 g, 0.006 mmol) . Cuando el R-42a se consumió, la mezcla cruda se filtró a través de un filtro de CELITE®, se lavó con EtOAc y los lavados combinados de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron al vacio para conseguir 0.090g (85%) de R-42b como un sólido amarillo que se recogió en EtOAc y se lavó con salmuera. El EtOAc se secó (Na2S04) y se filtró. El solvente se eliminó al vacío para producir R-42b como un sólido amarillo (0.090 g, 85%). El ácido [3- (3 , 5-diciano-fenoxi ) -2-fluoro-4-metoxi- fenil ] -acético (R-45) y ácido [3- (3-ciano-5-difluorometil- fenoxi ) -2-fluoro-4-metoxi-fenil] -acético (R-46) pueden prepararse de forma similar excepto que se utilizan R-10 y R-26 respectivamente en lugar de 3-cloro-5-hidroxi- benzonitrilo . Ejemplo 1 3-cloro-5- [ 6-cloro-2-fluoro-3- (5-fenil-lfí-pirazol-3-ilmetil) - fenoxi ] -benzonitrilo (1-4) Ar = 3-cloro-5-cianofenilo El 3-cloro-5- [6-cloro-2-fluoro-3- (2-oxo-etil) -feno- xi] -benzonitrilo (56) puede prepararse mediante la reducción de R-5b con diborano y el alcohol resultante puede re- oxidarse a alcohol con Cr03-piridina . Paso 1 - A una solución de 56 (0.40 g, 1.2 mmol) en DCM (2 mi) se añadió una solución preparada mediante la adición de SnCl2 (0.035 g, 0.15 equiv.) a una solución de f enildiazoacetato (0.16 g, 0.9 equiv.) en DCM (3 mi) . La suspensión se agitó a TA durante toda la noche, y se añadió más SnCl2 (35 mg , 0.15 equiv.) a la mezcla de reacción. Después de 1 h, la solución se vertió en agua y se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc de 5% a 20%) para conseguir 0.27 g (50%) de 58. Paso 2 - Se añadió hidrazina monohidrato (0.15 mi, 5 equiv.) a una solución de 58 (0.27 g, 0.6 mmol) en EtOH (6 mi) . La solución se calentó hasta reflujo durante 1 h, y la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc de 10% a 40%) para conseguir 0.24 g (90%) de 1-4. Puede prepararse 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (5-fenil-lH-pirazol-3-ilmetil ) -fenoxi] -5-difluorometil-benzonitrilo (1-5) de forma análoga a partir de 3-cloro-5- [6-bromo-2-fluoro-3-(2-oxo-etil) -fenoxi] -benzonitrilo .

Ejemplo 2 [4-cloro-3- (3-clorofenoxi) -bencil] -lfí-pirazol I 60a:X = Me 1 — *» 60b:X = CHO Ar = 3-clorofenilo paso 1 Paso 1 - Una mezcla de 60a (1.37 g, 4.13 mmol) , NBS (1.16 g, 6.5 mmol), y AIBN (39 mg) en CC14 (20 mi) se sometió a reflujo bajo N2 durante 12 h. La mezcla se enfrió, se filtró y los materiales volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de Si02 eluyendo con hexanos para proporcionar 1.26 g (74%) del dibromuro deseado. El dibromuro se disolvió en EtOH (40 mi), y se añadió una solución de AgN03 (2.5 g) en H20 (10 mi) . Se formó un precipitado blanco inmediatamente, y la mezcla se calentó hasta 100°C durante 45 min. La solución se enfrió hasta TA, se filtró a través de CELITE®, y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró para conseguir 0.91 g (100%) de 60b. Paso 2 - Se añadió gota a gota n-BuLi (2 mi de una solución 1.6 M en THF) a una solución de 1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol (0.40 g, 2 mmol) en THF (2 mi) a -78°C. La solución se agitó durante 5 min., y se añadió una solución de 60b (0.43 g, 1.6 mmol) en THF (2 mi) gota a gota. La solución se calentó hasta 0°C, se vertió en NHC1 acuoso helado y se extrajo con EtOAc (50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc de 20% a 30%) para conseguir 0.37 g (51%) de 62. Paso 3 - Una solución de HCl conc (4 mi) en H20 (4 mi) se añadió a una solución de 62 (0.37 g, 0.82 mmol) en MeOH (5 mi) . La solución se calentó hasta 65°C durante 1.5 h, se enfrió y se vertió en hielo. La mezcla se neutralizó con NaHC03) se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de Si02 eluyendo con MeOH/DCM 5% para conseguir 0.21 g (77%) del pirazol desprotegido. Este producto (0.17 g, 0.5 mmol) se disolvió en DCM (2 mi) y se añadieron Et3SiH (2 mi) y TFA (1 mi), y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 h y luego a TA durante toda la noche. Se añadieron 2 mi adicionales de EtSiH y 1 mi de TFA, y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 5 h adicionales. La solución se enfrió hasta TA, se vertió en una mezcla de hielo y NaHC03, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de Si02 eluyendo con EtOAc/hexanos 50% para conseguir 0.14 g (85%) de 1-2. Ejemplo 3 3 -Cloro- 5- [ 6-cloro-2-fluoro-3- ( lH-indazol-3-ilmetil ) -fenoxi] benzonitrilo (1-3) Ar = 3-cloro-5-cianofenilo Paso 1 - Se añadió i-PrMgCl (1.7 mi de una solución 2 M, 1.1 equiv. ) a una solución de 2-fluoro-bromobenceno (0.33 mi, 1 equiv.) en THF (2 mi) enfriada hasta 0°C . La solución se agitó a 0°C durante 1.25 h, luego se enfrió hasta -78°C, y se añadió gota a gota una solución de 56 (0.99 g, 3 mmol) en THF (2 mi) . La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 0°C, y se añadió a una solución acuosa fría de NH4C1. La solución se extrajo con éter, y los orgánicos combinados se lavaron, se secaron, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc de 0% a 25%) para conseguir 0.57 g (44%) del aducto o-fluoro-fenilo . Una porción del aducto (0.26 g, 0.62 mmol) se disolvió en DCM (3 mi), y se añadió peryodinano de Dess-Martin (0.32 g, 1.2 equiv.) en una porción. Después de 4 h, la reacción se añadió a una solución acuosa saturada de Na2S2Qi. La mezcla se extrajo con DCM, se lavó, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si<¾ eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc de 0% a 20%) para conseguir 0.23 g (87%) de 62. Paso 2 - Se añadió hidrazina (0.24 mi, 10 equiv. ) a una solución de 62 (0.32 g, 0.77 mmol) en una mezcla de dioxano (3.6 mi) y EtOH (0.4 mi) . Después de 2 h, los materiales volátiles se eliminaron y la purificación del residuo mediante HPLC dio lugar 0.04 g (13%) de 1-3. Se preparó 3- [ 6-bromo-2-f luoro-3- (lff-indazol-3-ilmetil ) -f enoxi ] -5-dif luorometil-benzonitrilo (1-6) de forma análoga a partir de R-25 y ácido 2-f luorobenzoico utilizando la secuencia de condensación Claisen/ciclado de hidrazina. Ejemplo 4 3- [6-bromo-2-f luoro-3- (7-nitro-líf-indazol-3-ilme-til) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-20), 3- [3- (7-amino-lff-indazol-3-ilmetil) -6-bromo-2-f luoro-f enoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-35) , N-{3- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano- fenoxi) -2-fluoro-bencil] -lH-indazol-7-il}-acetamida (1-36), N- {3- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano- fenoxi) -2-fluoro-bencil] -lH-indazol-7-il}-metanosulfonamida (1-38) Paso 1 - Se añadió CDI (0.16 g, 1 equiv. ) a una solución de ácido 2-cloro-3-nitro-benzoico (Ns de Reg. CAS 3970-35-2, 0.19 g, 0.92 mmol) en DMF (3 mi) . La solución se calentó hasta 50°C durante 45 min. , se enfrió hasta -10°C, y se añadió una solución de R-23a (0.40 g, 1 equiv.) en DMF (2 mi) seguido de NaH (0.13 g, suspensión al 55% en aceite mineral, 3.2 equiv.) y la reacción se atemperó hasta TA. La mezcla de reacción se vertió en NH4C1 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en una mezcla de DMSO (5 mi) y salmuera (0.3 mi), y se calentó a 150°C durante 20 min. La solución se vertió en una solución saturada de LiCl y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc de 5% a 50%) para conseguir 0.42 g (92%) de 64. Paso 2 - Se añadió hidrazina (0.040 mi, 3 equiv.) a una solución de 64 (0.22 g, 0.42 mmol) en dioxano (3 mi). Después de 2 h, la mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc . La evaporación de la capa orgánica dio lugar a un aceite que se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc de 50% a 100%) para conseguir 0.120 g (58%) de 1-20. A una solución de 1-20 (0.70 g, .139 mmol) en EtOH (400 pL) y H20 (100 L) se añadieron NH4C1 (0.031, 4.2 equiv.) y Fe en polvo (0.032 g, 4.2 equiv. ) . Después de calentar durante 30 min. a 90°C la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se filtró a través de CELITE®, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc de 33% a 70%) para conseguir 0.068 g (91%) de 1-35. A una solución de 1-35 (0.017 g, 0.036 mmol) en HOAc (180 uL) se añadió lentamente Ac20 ( 0.0042 g, 1.15 equiv.) en HOAc (180 uL) . La solución resultante se calentó hasta 80°C durante 30 min., luego se enfrió hasta TA y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina realizada con (5% MeOH/DCM) para conseguir 0.015 g (81%) de 1-36. Se preparó N-{3-[4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-bencil] -lfí-indazol-7-ilJ-metanosulfonamida (1-38) de forma similar utilizando cloruro de metanosulfonilo/TEA en lugar de Ac20/HOAc. E j emplo 5 3- [4-Bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-bencil] -lff-in-dazol-7-carbonitrilo (1-30) 23 padSb0u 2 ¿[| —~~ „: 6666ab:: RR = = C H°2Et 1-30 Ar = 3-cloro-5-cianof enilo Paso 1 - Una mezcla de CDI (0.556 g, 1.1 eq. ) , ácido 3-ciano-2-f luoro fenilacético (0.567 g, 1.1 eq. ) , 23 (1.24 g, 3.12 mmol), NaH (0.240 g, 3.20 equiv.) en DMF (31 mi) se hicieron reaccionar como se ha descrito en el ejemplo 1. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano al 25% para conseguir 0.700 g (41%) de 66a. Paso 2 - Una mezcla de 66a (0.70 g, 1.28 mmol), DMSO (7.8 mi) y H20 (0.4 mi) se procesó como se ha descrito en el paso 2 del ejemplo 1 para conseguir 0.626 g (100%) de 66b. Paso 3 - Una mezcla de 66b (0.20 g, 0.41 mmol), hidrazina (0.039 mi, 3 equiv.), EtOH (0.052 mi) y dioxano (3.5 mi) se hizo reaccionar como se ha descrito en el paso 3 del ejemplo 1 para conseguir 0.119g (60 %) de 1-30. Ejemplo 6 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- ( lH-pirazolo [3 , 4-£>] piridin-3-ilmetil ) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-7) Paso 1- A una solución de ácido 2-cloronicotínico (1.96 g, 12.5 mmol) en DMF (63 ral) se añadió CDI (2.02 g, 12.5 mmol) y la solución se calentó hasta 50°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta -10°C, y a ésta se añadió secuencialmente una solución de 67 (4.51 g, 11.3 mmol) en DMF (46 mi) y NaH sólido (1.45 g, 36.2 mmol). (El éster de metilo 67 se preparó mediante el procedimiento descrito para el R-23a excepto que se utilizó malonato de metil t-butilo en lugar de malonato de etil t-butilo) . La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 15 min., luego se calentó hasta TA y se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se repartió entre NH4C1 y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 1N, salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc de 25 a 30%) para conseguir 3.25 g (53%) de 68a. Paso 2 - Una solución de 68a (3.25 g, 6.04 mmol) en DMSO (35 mi) y H20 (1.7 mi) se agitó en un baño de aceite precalentado a 150°C durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío para conseguir 2.45 g (85%) de 68b como un aceite amarillo .

Paso 3 - A una solución de 68b (2.3g, 4.8 mmol) en dioxano (41 mi) y EtOH (6 mi) se añadió hidrazina (1.50 mi, 10 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C. Después de 2 h. , la mezcla de reacción se enfrió hasta TA y el solvente se eliminó. El residuo se repartió entre MeOH al 10%/DCM y NaHC03 saturado acuoso. La capa acuosa se re-extrajo con MeOH al 10%/DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0) , se filtraron y se concentraron al vacío para conseguir un sólido amarillo que se trituró con EtOAc al 30%/hexanos para conseguir 1.91 g (87%) de 1-7 como un sólido blanco. Se preparó 3-cloro-5- [6-cloro-2-fluoro-3- (1H-pirazolo [3 , 4-£>]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo (I-46) de forma similar a partir del [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluoro-fenoxi ] - acetato de etilo (R-5b) . Se preparó 5- [6-bromo-2-fluoro-3- (lfí-pirazolo [3,4- ¿>]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -isoftalonitrilo (1-16) de forma similar a partir del [4-bromo-3- (3, 5-diciano-fenoxi) -2-fluoro-fenil] - acetato de etilo (R-39) . Se preparó 3-cloro-5-[2-fluoro-6-metil-3-(lH-pirazolo-[3,4-j]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo (1-24) de forma similar a partir del [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-4-metil-fenil] - acetato de etilo (R-31) . Se preparó 5-[6-ciclopropil-2-fluoro-3-(lH-pirazolo-[3,4-¿]piridin-3-i.Lmetil) -fenoxi] -isoftalonitrilo (1-21) de forma similar a partir del [4-ciclopropil-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -2-fluoro-fenil ] -acetato de etilo (R-41) .

Se preparó -cloro-5- [6-etil-2-f luoro-3- (1H-pirazolo- [3 , 4-j ] piridin-3-ilmetil ) -f enoxi] -benzonitrilo (I-25) de forma similar a partir del [3- (3 , 5-diciano-f enoxi ) -4-etil-2-f luoro-f enil ] -acetato de etilo (R-32) . Se preparó 3-cloro-5- [ 6-ciclopropil-2-f luoro-3- (1H-pirazolo- [3 , 4-jb]piridin-3-ilmetil ) -fenoxi] -benzonitrilo (I-33) de forma similar a partir del 3- (3-cloro-5-ciano-f enoxi ) -4-ciclopropil-2-f luoro-f enil ] -acetato de etilo (R-41) . Se preparó 3- [6-cloro-2-f luoro-3- (lfí-pirazolo- [3 , 4-¿>]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-dif luorometil-benzonitrilo (I-28) de forma similar a partir del [4-cloro-3- (3-ciano-5-dif luorometil-f enoxi) -2-f luoro-f enil] -acetato de etilo (R-16) . Se preparó 3- [6-bromo-2-f luoro-3- ( lH-pirazolo- [3 , 4-j ]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-dif luorometil-benzonitrilo (1-29) de forma similar a partir del [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluorometil-fenoxi) -2-f luoro-fenil] -acetato de etilo (R-25) . Se preparó 3-difluorometil-5- [2-fluoro-6-metil-3- (lfí-pirazolo- [3, 4-j ]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo (1-40) de forma similar a partir del [3- (3-ciano-5-difluorometil-fenoxi) -2-f luoro-4-metil-f enil] -acetato de etilo (R-33) . Se preparó 5- [6-etil-2-f luoro-3- (líí-pirazolo- [3 , 4-¿>]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -isof talonitrilo (1-45) de forma similar a partir del [3- ( 3 , 5-diciano-f enoxi ) -4-etil-2-f luoro-fenil ] -acetato de etilo (R-36) .

Se preparó 3- [6-bromo-2-f luoro-3- ( 6-metoxi-lff- pirazolo- [3 , 4-j ]piridin-3-ilmetil) -f enoxi] -5-cloro-benzoni- trilo (1-22) de forma similar excepto que en el paso 1, se reemplazó el ácido 2-cloronicotínico por ácido 2-cloro-6- metoxinicotínico . Se preparó 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (5-fluoro-lH-pirazolo- [3 , 4-jb]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzoni-trilo (1-23) de forma similar excepto que en el paso 1, se reemplazó el ácido 2- cloronicotínico por ácido 2-cloro-5-fluoro-nicotínico. Se preparó 3-difluorometil-5- [2-fluoro-6-metoxi-3- (1H- pirazolo- [3, 4-¿]piridin-3-ilmetil) -fenoxi ] -benzonitrilo (1-27) de forma similar a partir del [3- ( 3 -cloro- 5 -ciano- fenoxi) -2-fluoro-4-metoxi- fenil ] -acetato de metilo (R-42b) . Ejemplo 7 3- [6-bromo-2-f luoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-£>]piridin-3-ilmetil ) Paso 1 - A una solución de 70a (8.0 g, 19.7 mmol) en tolueno a -782C se añadió lentamente i-PrMgCl (1.23 mi de una solución 2 M en THF) . La mezcla se dejó reposar durante 4.5 h, y se añadió una solución de CuCN.2LiCl (4 mi de una solución 1 M en THF) y la mezcla de reacción se calentó hasta -30°C durante 15 min. La solución se enfrió hasta -50°C y se añadió rápidamente bromuro de alilo (3.41 mi, 2 equiv. ) . La mezcla se calentó hasta TA, se vertió en una solución de NH4C1 y se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc al 5%/hexano para conseguir 5.5 g (76%) de 70b. Paso 2 - Se burbujeó ozono lentamente a través de una solución de 70b (5.8 g, 15.8 mmol), DCM (105 mi) y MeOH (55 mi) enfriada hasta -78 °C. Después de 40 min., la solución pasó a ser azul, se detuvo el burbujeo de ozono y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 15 min. Se añadió Me2S (11.6 mi, 10 equiv.) mediante una jeringa, y la solución se calentó hasta 0°C y se dejó reposar durante 2 h. La solución se evaporó y se cargó directamente en el Si02 que se aplicó en una columna de Si(¾ y se eluyó con un gradiente de EtOAc /hexano (EtOAc del 10% al 35%) para conseguir 4.2 g (72%) de 72. Paso 3 - Una solución en THF de i-PrMgCl (1 equiv. de una solución 2M) se añadió gota a gota a una solución de 78 (0.23 g, 0.96 mmol) en THF (3 mi) enfriada hasta -40°C y se mantenida bajo Ñ2. La solución se agitó durante 30 min., y se añadió una solución de 72 (0.35 g, 1 equiv.) en THF (3 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta 0°C, se dejó reposar durante 1 h, y se añadió gota a gota a una solución acuosa amortiguada a pH 7. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc del 0% al 35%) para conseguir 0.21 g (45%) de 74. Paso 4 - A una solución de 74 (0.77 g, 0.1.9 mmol) en DCM (9 mi) enfriada hasta 0°C se añadió el peryodinano de Dess-Martin (0.81 g, 1.2 equiv.) . La mezcla se agitó durante 4 h, se detuvo con NaHC03 (1 g) y la fase orgánica se separó y se evaporó. El sólido restante se purificó mediante cromatografía de S1Q2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc del 0% al 35%) para conseguir 0.48 g (62%) de 1-7, idéntico al obtenido mediante la ruta que se muestra en el ejemplo 6. Ejemplo 8 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- ( 6-oxo-6 , 7-dihidro-lH-pirazolo- [3,4-i piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzoni trilo (1-12) Paso 1 - La pirazolopiridina 1-7 (0.10 g, 0.22 mmol) se resuspendió en DCM (4 ml) . Se añadió MCPBA (0.055 g, 1.1 equiv.) y la suspensión se agitó durante toda la noche. Se añadió MCPBA adicional (30 mg) en DCM (4 ml) a la mezcla de reacción. Después de 2 h, el solvente se eliminó, y el sólido restante se trituró con Et20, se recogió mediante filtración, y se lavó con 10 ml de Et20 para conseguir 0.90 g de 1-8. Paso 2 - A una solución de 1-8 (0.100 g, 0.212 mmol) en DCM (1 ml) enfriada hasta 0°C se añadió TFAA (0.562 ml). Después de 1 h, el solvente se eliminó para conseguir un sólido café espumoso que se purificó mediante cromatografía de fase inversa para conseguir 0.010 g (10%) de 1-12 como un sólido blanco. Se prepararon 3 - [ 6 -bromo- 2 - f luoro- 3 - ( 5 - "7 fluoro-7-oxi-lfí-pirazolo - [3 , 4-£>]piridin-3-i lme t i 1 )· -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-26) y 3 - [ 6 -bromo - 2 -fluoro-3- (5-fluoro-6-oxo-6, 7-dihidro-líí-pirazolo[3, 4 -j ]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzo-nitrilo (1-34) de forma análoga a partir de 1-23.

Ejemplo 9 3 - [ 6 -bromo -2-f luoro-3- (7-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-líT pirazolo - [3 , 4-£>]piridin-3-ilmetil) - fenoxi] - 5-cloro-benzonitrilo (1-48) paso 4 Se preparó ácido 2-cloro- 6-oxo-l , 6-dihidro-piridin- 3-carboxílico como se describe en A.G. Beaman y 0. N. Miller en la Patente US Ne 3 . 682 . 932 . Paso 1 - Se añadió trimetilsilil diazometano (27.6 mi, hexanos 2M, 6 equiv. ) cuidadosamente a lo largo de 10 min. a una solución enfriada con hielo de 78a (1.60 g, 9.20 mmol) en DCM (45 mi) y MeOH (45 mi). La mezcla de reacción se detuvo con HOAc, y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/DCM (EtOAc del 5 al 10%) para conseguir 1.25 g ( 68 % ) de 78b. Paso 2 - Se añadió lentamente una solución de LiOH.H20 (54 mg, 1.2 equiv.) en H20 ( 3 . 3 mi) a una solución de 78b (0.200 g, 1.1 mmol) en THF (10 mi) a TA. Después de agitar 15 h la mezcla de reacción se acidificó hasta pH 1 con HC1 2 M, diluido con agua y se extrajo con EtOAc . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para proporcionar 0.180 g de 80 ligeramente impuro. Pasos 3 y 4 - A una solución de 80 (0.120 g, 0.691 mmol) en DMF (1.2 mi) se añadió CDI (0.123 g, 1.1 equiv.) en una porción. Después de calentar durante 30 min. a 50°C la solución se enfrió hasta 0°C y se introdujo una solución de 82 (0.335 g, 1.1 equiv.) en DMF (2.3 mi). Se añadió NaH (0.094 g, al 60% en aceite, 3.4 equiv.) lentamente en una porción y se permitió que la mezcla de reacción se atemperara a TA durante 2 h. La mezcla se re-enfrió hasta 0°C, se detuvo con NH4C1 saturado, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo se re-disolvió en DCM (6.9 mi) y TFA (3.5 mi), se agitó durante 15 h y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (MeOH del 1% al 5%) para conseguir 0.225 g (60%) de 84b . Paso 5 - Se añadió lentamente hidrazina (40 L, 3 equiv.) a una solución de 84b (0.225 g, 0.420 mmol) en 1,4-dioxano (4.2 mi) a TA. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (MeOH del 1 al 5% ) para conseguir 0.087 g ( 43 % ) de 1-48. Ejemplo 10 3 - [ 4-bromo- 3 - ( 3-cloro- 5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-bencil] -1H-pirazolo [ 3 , 4-i>]piridin- 6-carbonitrilo (1-14) Paso 1 - Se convirtió 1-7 a 1-8 con un rendimiento del 85% como se ha descrito en el paso 1 del ejemplo 8 (85%) . Paso 2 - A una solución de 1-8 (0.120 g, 0.253 mmol) en DMF (6 mi) se añadió secuencialmente NaCN (0.050 g, 1.01 mmol), TEA (0.17 5 mi, 5 equiv.) y TMSC1 (0.128 mi, 4 equiv.). La mezcla de reacción café resultante se calentó hasta 110°C durante 5 h. La mezcla de reacción se repartió entre H20 y EtOAc, y la capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (ambos con NH4OH concentrado al 1%) para conseguir 0.018 g (15%) de I-14. Ejemplo 11 3- [6-bromo-2-fluoro-3- ( 1-metil-lH-pirazolo [3 , 4-¿>]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-17) A una solución de 1-7 (0.100 g, 0.218 mmol) en DMF (2 mi) enfriada hasta 0°C se añadió secuencialmente NaH (0.010 g, 1.2 equiv.) y Mel (0.016 mi, 1.2 equiv. , gota a gota) . Después de 1 h, la mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre NH4C1 acuoso y EtOAc . La capa orgánica se lavó con HC1 1 N, la capa acuosa se re-extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/hexanos (EtOAc al 20%) para conseguir 0.055 g (53%) de 1-17. Ejemplo 12 3- [6-bromo-2-fluoro-3- ( lfí-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-15) Ar = 3-cloro-5-cianofenilo Paso 1 y 2 - Se realizaron como se ha descrito en los pasos 3 y 4 del ejemplo 7 excepto que en el paso 3, se utilizó 3 , 3-fluoro-4-yodopiridina en lugar de 2-cloro-3-yodo-piridina . Paso 3 - Se añadió hidrazina (0.288 mi, 5 equiv.) a una solución de 88b (0.85 g, 1.8 mmol) en dioxano (9 mi) y EtOH (0.5 mi). La solución se calentó hasta 80°C durante 3 h. La solución se repartió entre EtOAc y agua. La separación de la capa orgánica y la evaporación del residuo dio lugar a un aceite que se purificó mediante cromatograf a de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (MeOH del 0% al 5%) para conseguir 0.24 g (29%) de 1-15. Se preparó 5- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c] -piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -isoftalonitrilo (1-19) de forma similar a partir del [4-bromo-3- (3 , 5-diciano-fenoxi ) -2-fluoro-fenil ] -acetato de etilo (R-39) . Se preparó 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (lfí-pirazolo [3 , 4-c] -piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-difluorometil-benzonitrilo (1-31) de forma similar a partir del [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluorometil-fenoxi) -2-fluoro-fenil] -acetato de etilo (R-25) . Se preparó 3 - [ 6 - cloro- 2 - f luoro- 3 - ( 1H-pirazolo [3 , 4-c] -piridin-3-ilmetil ) -fenoxi] - 5 -dif luorometil-benzonitrilo (1-32) de forma similar a partir del [ 4 - c loro - 3 - ( 3 - c i ano- 5 - di f luorornet i 1 -f enoxi )- 2 - f luoro- f eni 1 ] -aceta to de etilo (R-16) .

Ejemplo 13 3- [ 6-Bromo-2-fluoro-3- ( líí-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-18) Ar = 3 -cloro-5-cianofenilo Paso 1 - 5-bromo-4-cloro-pirimidina (0.890 g, 1.0 equiv.) se disolvió en tolueno (40 mi) y se enfrió a -40°C. Se añadió por goteo cloruro de isopropilmagnesio (2.5 mi, 1.1 equiv.) y se agitó la solución a -20°C durante 1 h. Se añadió una solución de 72 (1.7 g, 4.6 mmol) y tolueno (8 mi) a la mezcla de reacción. La solución se agitó a 0°C durante 3 h, se vertió en NH4C1 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0-40%) para proporcionar 0.35 g (16%) de 92a como un sólido blanco. Paso 2 - A una solución de 92a (0.35 g, 0.73 mmol) y DCM (5 mi) y enfriado a 0°C se añadió peryodinano de Dess-Martin (0.374 g, 1.2 equiv.). La solución café resultante se agitó a 0°C durante 4 h y se evaporó.

El producto se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc del 0 al 30%) para proporcionar 0.220 g (63%) de 92b como un aceite amarillo. Paso 3 - A una solución de 92b (0.22 g, 0.456 mmol) , dioxano (5 mi) y EtOH (0.7 mi) se le añadió hidrazina (0.075 mi, 5 equiv. ) mediante una jeringa. La reacción se agitó durante 3 h, se vertió en NH4C1 y se extrajo con MeOH/DCM al 10%. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó para proporcionar un sólido blanquecino que se trituró con EtOAc/hexanos al 70% para proporcionar 0.035 g (15%) de 1-18 como un polvo blanco. 3- [ 6-Bromo-3- ( 6-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-3-ilmetil) -2-fluoro-fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-13) se preparó de forma similar excepto que en el paso 1, se utilizó 5-bromo-2 , 4-dicloro-pirimidina en lugar de 5-bromo-4-cloro-pirimidina. La formación de un ciclo final con hidrazina se llevó a cabo como sigue: Paso 3 - Se añadió DIPEA (15 µL) a una solución de 94 (0.25 g, 0.5 mmol) en dioxano (3 mi). Se añadió lentamente hidrazina (15 pL, 1 equiv.) a la solución, seguida por DIPEA adicional (200 µ?*) . Después de 2 h, la solución se vertió en agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc . Los orgánicos se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (20% al 70%) para proporcionar 0.18 g (76%) de 1-13. Ejemplo 14 3 - [3 - (7-Amino-lJí-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil) - 6 -bromo-2 -fluoro-fenoxi ] -5-cloro-benzonitrilo (1-41, ESQUEMA D) Se preparó (3-acetilamino-4-metil-piridin-2-il) -carbamato de terbutilo (98) en tres pasos a partir de 2-amino-4-metil-3-nitropiridina mediante el procedimiento de Townsend (Heterocycles 2002 57:2335-2343) . Se preparó 3- ( 6-bromo-3-bromometil-2-fluoro-fenoxi ) -5-cloro-benzonitrilo (96) en cuatro pasos como se describe a continuación: Se añadió hidruro sódico (42 mg, suspensión al 60% en peso, 1.05 equiv. ) a una solución de R-3c (153 mg, 1 mmol) en dimetilacetamida (1 ml) . La solución se dejó en reposo a 50°C durante 30 min, y se añadió R-43c (2.7 g, 10 equiv.). La solución se calentó a 125°C durante 2 h, y después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H2SO4 al 10%. La concentración de la fase orgánica y la purificación mediante cromatografía en Si02 eluyendo con EtOAc/hexano al 10% proporcionó 0.331 g (82%) de 3-cloro-5- (3 , 6-dibromo-2-fluoro-fenoxi) -benzonitrilo (103) . Una solución de i-PrMgCl (17.3 ml de una solución 2 M en THF, 1.75 equiv.) se añadió lentamente a una solución de 103 (8.0 g, 19.7 mmol) en tolueno (160 ml) a -78° C. La solución se dejó reposar durante 1.5 h, después se transfirió mediante una cánula a un matraz que contenía DMF (2.3 ml, 1.5 equiv.) en tolueno (30 ml) . La solución se detuvo con H4Cl acuoso y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con EtOAc/hexanos al 20% para proporcionar 6.5 g (98%) de 3- ( 6-bromo-2-fluoro-3-formil-fenoxi) -5-cloro-benzonitrilo (105) como un sólido amarillo. Se añadió NaBH4 (0.64 g, 1.5 equiv.) en porciones a una solución agitada de 105 (4.0 g, 11.3 mmol) en una mezcla de THF (20 ml) y MeOH (10 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h, y se detuvo mediante la adición de NH4C1 saturado acuoso. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc, y la solución orgánica se lavó con agua y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc del 20% al 50%) para proporcionar 1.9 g (47%) de 3- ( 6-bromo-2-fluoro-3-hidroximetil-fenoxi ) -5-cloro-benzonitrilo (107) como un aceite amarillo. Una solución de PBr3 (0.74 mi de una solución 1 M en DCM, 1.1 equiv.) se añadió a una solución de 107 (0.24 g, 0.67 mmol) en DCM (5 mi) . La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc , se lavó con NaHC03 saturado acuoso y se secó (MgS04) . La evaporación de los materiales volátiles proporcionó 0.17 g (60%) de 96. Pasos 1 y 2 - Se añadió lentamente BuLi (6.35 mi, 2.5 M hexanos, 4 equiv.) a una solución de 98 (1.05 g, 3.97 mmol) en THF (100 mi) se enfrió a -78° C. Después de 15 min. la solución se calentó a 0°C durante 15 min. , después se reenfrió a -78°C. El bromuro 96 (2.5 g, 1.5 equiv.) en THF (15 mi) se añadió lentamente a la mezcla de reacción y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se reenfrió entonces a 0°C, se detuvo con NH4C1 saturado, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc del 20% al 75%) que proporcionó 0.700 g de 100a parcialmente purificado. El residuo obtenido se redisolvió en DCM (21.5 mi) y se trató con TFA (830 µ? durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de eOH/DCM (MeOH del 3% al 9%) para proporcionar 0.220 g de 100b parcialmente purificado . Paso 3 - A una solución de 100b (0.200 g, aproximadamente 0.397 mmol) del paso 3 y DCM (4 mi) enfriada a 0°C se añadió TEA (330 yL, 6 equiv.) seguido de dicloruro de ftaloilo (100 yL, 1.7 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a TA. Después de 1 h, se añadió NH4C1 saturado, la mezcla se diluyó con H20 y después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano para proporcionar 0.110 g (44%, 4% durante 3 pasos) de 100c. Paso 4 - Se añadieron acetato de potasio (26 mg, 1.5 equiv.) y Ac20 (50 yL, 3 equiv.) a una solución de 100c (0.110 g, .174 mmol) en benceno (2.3 mi). La solución se calentó a 80°C y se añadió lentamente nitrito de isoamilo (32 L, 1.4 equiv.). La temperatura aumentó a 95°C y después de 4 h se añadió otra porción de KOAc, Ac20 y nitrito de isoamilo. Después de 14 h la solución se enfrió a TA, se filtró a través de CELITE® y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc del 33% al 66%) para proporcionar 0.100 g (89%) de 102a como una mezcla 2:1 de regioisómeros de acetamida. Paso 5 - Se añadió lentamente hidrazina (7.9 µ??, 2.2 equiv.) a una solución de 102a (0.074 g, 0.114 mmol) en EtOH (2.3 mi) . Después de 1 h la mezcla de reacción se diluyó con EtOH (500 pL) . Después de 2 h la solución se diluyó con EtOAc, se filtró a través de CELITE® y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante una HPLC preparativa para proporcionar 0.019 g (19%) de 1-41. Ejemplo 15 3- [ 6-Bromo-2-fluoro-3- (7-metoxi-lfí-pirazolo [ 3 , 4-c]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-39, ESQUEMA D) Se preparó 3-acetamido-2-metoxi-4-metil-piridina (42) en 3 pasos a partir de 2-cloro-4-metil-3-nitropiridina mediante el procedimiento de Townsend et al. {SynLett. 2002, 9 = 1479-1482) .

Paso 1 - Se añadió lentamente n-Butil litio (3.1 mi, 2.5M hexanos , 2.1 equiv.) a una solución de 42 (0.665 g, 3.69 mmol) en THF (37 mi) a -78°C. Después de 15 min. la solución se calentó a -50°C durante 2 h. Se añadió lentamente una solución de 96 (2.32 g, 1.5 equiv.) en THF (17 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla se paró con NH4C1 saturado, se diluyó con agua, y después se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacio. El producto se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (1% al 5% de MeOH) para proporcionar 0.077 g (4%) de 44. Paso 2 - Se añadieron acetato de potasio (10.2 mg, 1.2 equiv.) y Ac20 (27.4 mg, 3.1 equiv.) a una solución de 44 (4.5 mg, 0.087 mmol) en benceno (1.7 mi). La solución se calentó a 80°C y después se añadió lentamente nitrito de isoamilo (32 µL, 1.6 equiv.). La mezcla de reacción se calentó entonces a 95°C durante 6 h, se enfrió a TA, se filtró a través de CELITE® y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa en Si02 y se realizó con (EtOAc al 50%/hexanos) para proporcionar 0.021 g (50%) 108a como una mezcla 2:1 de regioisómeros de acetamida . Paso 3 - Se añadió lentamente una solución de LiOH.H20 (1.3 mg, 1.1 equiv.) en H20 (300 µL) a una solución de 108 (0.015 g, .028 mmol) en THF (300 pL) a 0°C . Después de 30 min. se añadió NH4C1 saturado, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa de S1O2 y se desarrolló con EtOAc al 33%/hexanos para proporcionar 0.002 g (13%) de 1-39. Ejemplo 16 3 -Cloro- 5- [ 6-cloro-3- (7-cloro-lfí-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil ) -2-fluoro-fenoxi ] -benzonitrilo (1-42) y 3- [4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-bencil ] -lH-pirazolo [3 , 4-c]piridina-7-carbonitrilo (1-43) La cetona 110 se preparó a partir de ácido 2-cloro-3-fluoro-isonicotínico y R-5b mediante el procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 4. Paso 1 - La cetona 110 (0.50 g, 1.10 mmol) se disolvió en dioxano (10 mi) y EtOH (1.4 mi) y se añadió hidrazina (0.042 g, 1.1 equiv.) mediante una jeringa. La reacción se agitó a 70°C durante 4 h. La solución se enfrió a TA y se vertió en NaHC03 acuoso, y se extrajo con MeOH al 10%/DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó para proporcionar 0.340 g (70%) de 1-42. Paso 2 - Un frasco que contenía 1-42 (0.033 g, 0.074 mmol), Zn(CN)2 (0.0052 g, 0.6 equiv.), Zn metal (0.0029 g, 0.6 equiv.), Pd(dba)3 (0.007 g, 0.1 equiv.), dppf (0.0082 g, 0.2 equiv.) y DMA se calentó a 105°C durante 3 h. La mezcla se filtró y evaporó, y el material crudo se purificó mediante TLC preparativa en Si02 (MeOH 0-15%/DCM) para proporcionar 0.005 g (15%) de 1-43. Se preparó 5- [6-cloro-3- (7-ciano-líf-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil) -2-fluoro-fenoxi ] -isoftalonitrilo (1-44) de forma análoga partiendo de [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi ) -2-fluoro-fenil] -acetato de etilo (R-llc) . Ejemplo 17 3- [6 -Bromo- 3- ( 6-cloro-lfí-pirazolo [3 , 4-j ]piridin-3-ilmetil) - 2-fluoro-fenoxi ] -5-cloro-benzonitrilo (1-9) A una solución de 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (2-oxo-etil) -feno-xi] -5-cloro-benzonitrilo (72, 0.35 g, 0.96 mmol) en THF se añadió una solución del reactivo de Grignard formado a partir de i-PrMgCl (0.52 mi de una solución 2 M, 1.1 equiv.) y 3 -yodo-2 , 6-dicloropiridina (0.28 g, 1.05 equiv.) como se ha descrito en el ejemplo 2. La reacción proporcionó 0.28 (57%) de producto después de la purificación cromatográfica . La oxidación del alcohol resultante con peryodinano de Dess-Martin (47%) se llevó a cabo como se describe en el paso 4 del ejemplo 7 y la formación de un ciclo con hidrazina (39%) como se describe en el paso 3 del ejemplo 6 proporcionando 1-9. Ejemplo 18 3 - [ 6-Bromo-2-fluoro-3- ( 6-metoxi-lfí-pirazólo [3 , 4-£>] piridin-3 - ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-22) (0.23g, 1.1 eq.) se combinó con CDI (0.20g, 1.1 eq.) en DMF (5 mi) y se calentó a 50°C durante 1 h. La reacción se enfrió a -10°C y se añadió una solución de 114 (0.45g, 1.13 mmol) y DMF (5 mi) seguido de NaH (0.14 g, 3.2 eq. ) . Después de la adición, la reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en NH4C1 saturado acuoso, se extrajo con EtOAc/hexanos (1:1, 50 mi), se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0-15% de EtOAc) para proporcionar 0.35 g (54%) de 112a como un sólido blanco. Paso 2 - Una solución de 112a, D SO (3 mi) y H20 (0.15 mi) se calentó a 150°C durante 2 h. La reacción se enfrió a TA, se vertió en una solución de LiCl saturada y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0-12% de EtOAc) para proporcionar 0.200 g (35% del total para los pasos 1 y 2) de 112b como un sólido blanco. Paso 3 - A una solución de 112b (0.2 g, 0.392 mmol) en dioxano (5 mi) y EtOH (0.7 mi) se añadió hidrazina (0.086 mi, 7.0 eq. ) mediante una jeringa. La reacción se agitó a 80°C durante 2.5 h. La solución se enfrió a TA y se vertió en NHC1 acuoso y se extrajo con MeOH al 10%/DCM. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron para proporcionar 0.087 g (46%) de 1-22. Ejemplo 19 3- [ 6 -Bromo -2 -fluoro-3-(5-fluoro-7-oxi-lH-pirazolo[3,4-j ]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (I- 34) El compuesto del título se preparó en los pasos 1-3 del ejemplo 6 excepto que en el paso 1 se sustituyó el ácido 2-cloronicotínico con ácido 4-cloronicotínico (Ns Reg. CAS 10177-29-4) . Ejemplo 20 3- [6-Bromo-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b]pir'azin-3-ilmetil) -fenoxi]- 5-cloro-benzonitrilo (1-53) Puede prepararse 3 - [ 6 -bromo- 2 - f luoro- 3 - ( 1H-pirazolo [3 , 4-b]pirazin-3-ilmetil) - fenoxi ] -5-cloro-benzo-ni tr i lo (1-53) utilizando los procedimientos de los pasos 1-3 del ejemplo 6 excepto que en el paso 1, el ácido 2-cloronicotínico se sustituye por ácido 3-cloro-piraz inocarboxí lico ( N 2 Reg. CAS 27398-39-6) . Ejemplo 21 3- [ 6-Bromo-2-fluoro-3- (lH-pirazólo [3 , 4-c]piridazin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-49) f— 116a:R = Cl,R' = H 118a: R' = Me 120a: R" = C<¾ e paso 1L*. 116b.R = ci,R' = Me paso 118b: R' = H paso 120b: R" = H paso 2L».116c: R = OA, R' = Me 3-cloro-5-cianofenilo 2,4-difluorofenilo Paso 1 - A una solución de 3 , 6-dicloro-4-carboxi-piridazina (7.5 g, 38.9 mmol, Aldrich) en DCM (30 mi) y MeOH (10 mi) enfriada a 0°C se añadió lentamente una solución de ( trimetilsilil ) diazometano (2.0 M en hexano) con una pipeta, hasta observar un color amarillo persistente. Después de completar la adición, los solventes se eliminaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en S i02V eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc del 10 al 25%) para proporcionar 3.89 g (86%) de 116b como un aceite amarillo que solidificó al dejar en reposo . Paso 2 - Se suspendió hidruro sódico (1.53 g, 38.27 mmol) en THF seco (70 mi) bajo una atmósfera de N2, se enfrió a 0°C y 2 , 4-difluorofenol (3.31 mi, 34.94 mmol) se añadió por goteo, mediante una jeringa. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 min., después se eliminó el baño de frío durante 30 min. y finalmente la 5 solución se enfrió de nuevo a 0°C. Se añadió una solución de 116b (6.89 g, 33.28 mmol ) en THF seco (20 mi) a través de una cánula. La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche y después se calentó a 50°C durante 3 h. La reacción se enfrió a TA y se añadió NH4C1 saturado (40 mi) seguido de agua J Q (60 mi) . La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, se secó (MgS04) , filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc del 10 al 20%) para proporcionar 8.15 g (82%) de 116c como un aceite amarillo claro. Paso 3 - A una solución de 116c (8.15 g, 15 127.11 mmol) en MeOH (40 mi) se añadió formiato de amonio (8.55 g, 1.1 eq.) seguido de Pd-C al 10% (500 mg) . La mezcla se calentó a 50°C durante 20 min. y después a 60°C durante 35 min. La mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de un filtro de 2 cm de 0 CELITE® que se enjuagó bien con MeOH. Los solventes volátiles se evaporaron y el material residual se repartió entre DCM (80 mi) y H20. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y agua (80 mi) . Los extractos combinados se secaron 5 (MgS04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (10 al 50% de EtOAc) para proporcionar 5.5 g (76%) de 118a como un aceite amarillo semiviscoso. Paso 4 - A una solución de 118a (5 g, 18.78 mmol) en THF (40 mi) y MeOH (10 mi) se añadió una solución acuosa de LiOH (21.6 mi, solución 1 M) . La mezcla se agitó durante 15 min. cuando se completó la reacción como se determinó mediante el análisis por TLC. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con H20 (25 mi) y THF (20 mi) y después se ajustó a pH 2 - 3 con HCl al 10%. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (50 mi) y EtOAc (30 mi) para obtener 4.08 g (86%) de 118b como un polvo blanco . Paso 5 - A una solución de 118b (605 mg, 2.4 mmol) en DMF (10 mi) se añadió CDI (410 mg, 2.5 mmol) . La mezcla se calentó a 50°C bajo una atmósfera de Ar durante 1.5 h. La solución se enfrió a -10°C y se añadió una solución de 67 (1 g, 2.5 mmol) en DMF (5 mi) mediante una jeringa. Mientras se agitaba de forma vigorosa, se añadió NaH (336 mg, 8.4 mmol) en 3 porciones durante 20 min. La solución naranja se agitó durante otros 10 min. y después se retiró el baño de frío. La mezcla se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de NH4C1 (20 mi) , agua (30 mi) y EtOAc (50 mi) y se agitó. La fase de EtOAc se lavó con salmuera (50 mi) y la solución de salmuera se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc del 40 al 100%) para proporcionar 685 . mg (45%) de 120a como una espuma naranja. Paso 6 - A una solución de 120a (670 mg, 1.06 mmol) en DMSO (8 mi) se añadió agua (0.4 mi) y salmuera (10 gotas) . La mezcla se calentó a 145°C (temperatura del baño de aceite) bajo una atmósfera de Ar durante 10 min. La solución se enfrió a TA y se añadieron agua (60 mi), EtOAc (30· mi) y Et20 (30 mi) . La mezcla se agitó y se añadió NaCl (2 g) . La mezcla se agitó de nuevo y la fase orgánica se recogió, se lavó con solución de salmuera (50 %) y la solución de salmuera se re-extrajo con EtOAc/Et20 (1:1, 2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa realizada con EtOAc al 40%/hexanos para proporcionar 380 mg (62%) de 120b como una espuma amarilla clara. Paso 7 - A una solución de 120b (100 mg, 0.17 mmol) en MeOH (2 mi) se añadió carbazato de terbutilo (45 mg, 2 eq. ) seguido de HOAc glacial (0.03 mi). La mezcla se calentó a 60°C durante 5 h y después se agitó a TA durante la noche. La mezcla se repartió entre DCM (20 mi) y NaHC03 al 5% (20 mi) . La fase acuosa se re-extrajo con DCM (2 x 20 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron. Este residuo se disolvió en THF (4 mi) en un recipiente de microondas, se añadió DBU (0.04 mi, 1.5 equivalentes) y la solución resultante se calentó durante 10 - 12 min. a 150°C en el microondas. La mezcla se repartió entre EtOAc (40 mi) , agua (30 mi) y NH4C1 saturado acuoso (5 mi) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se re-extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa desarrollada con MeOH al 6% /DCM para proporcionar 45 mg (58%) de 1-49 el producto como un polvo blanquecino. Se preparó sal de trifluoroacetato de 5- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (lfí-pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3-ilmetil ) -fenoxi] -isoftalonitrilo (1-52) de forma análoga excepto en el paso 5, en el que 67 se sustituyó por R-24. Se preparó 5 - [ 6 - e t i 1 - 2 - f luoro- 3 - ( lfí-pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3-ilmetil) - fenoxi ] -isof talonitrilo (1-54) de forma análoga excepto en el paso 5, en el que 67 se sustituyó por R-36. Se preparó 3 -cloro- 5- [ 6 -et i 1-2 - f luoro-3 - ( 1H- pirazolo- [3, 4-c]piridazin-3-ilmetil) - f enoxi ] -benzonitrilo (1-55) de forma análoga excepto en el paso 5, en el que 67 se sustituyó por R-32. Se preparó 3 - el oro - 5 - [ 6 - ci clopropi 1 - 2 - f luoro-3- (1H- irazolo- [3 , -c]piridazin-3-ilmetil) - f enoxi ] -benzonitrilo (1-56) de forma análoga excepto en el paso 5, en el que 67 se sustituyó por R-42a. Se preparó 5- [ 6-ciclopropil-2-f luoro-3- (lfí-pirazolo- [3 , 4-c] piridazin-3 -ilmetil ) -fenoxi] -isof talonitrilo (1-57) de forma análoga excepto en el paso 5, en el que 67 se sustituyó por R-41. Ejemplo 22 3- [6-Bromo-2-f luoro-3- (6-metil-7-oxo-4, 5,6, 7- tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo (1-51) ilo El material de partida 122a se preparó mediante e método descrito por S. D. Barrett et al., Org. Prep Proc Int. 1997 29 (3) :330-334.

Pasos 1 y 2 - Se añadió yodometano (0.75 mi, 2 equiv.) lentamente a la solución de 122a (1.10 g, 5.94 mmol) y KOtBu (1.34 g, 2 equiv.) en tolueno (30 mi). Después de agitar toda la noche (18 h) la mezcla espesa se paró con HC1 6 M (30 mi) , se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo obtenido se re-disolvió en DCM (13 mi) y MeOH (13 mi) a 0°C. A esta solución se le añadió con cuidado diazometano de trimetilsililo (5 mi, hexanos 2M, 4 equiv.) durante 10 min. La mezcla de reacción se paró con HOAc y se concentró al vacio. El éster de enol 122b se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/DCM ( EtOAc del 25 al 50%) para proporcionar 0.250 g (20%) de 122b. Una porción de este material (200 mg, 0.94 mmol) se disolvió en THF (9 mi) y se añadió una solución de LiOH.H20 (47 mg, 1.2 equiv.) en H20 (3 mi) . Después de agitar toda la noche la solución se ajustó a pH 1 con HCl al 10% y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se concentraron para proporcionar 120 mg (69%) de 122c. El ácido 5-metoxi-l-metil-6-oxo-l , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina-4-carboxílico (122c) se convirtió en 1-51 utilizando el procedimiento descrito en los pasos 3-5 del ejemplo 9. En este caso no se observó desplazamiento del sustituyente raetoxi mediante imidazol . Ejemplo 23 3- [6-Bromo-2-fluoro-3- ( 6-metil-7-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil ) -fenoxi] -5-cloro-benzoni- trilo (1-50) Pasos 1 y 2 - Se añadió CDI (0.116 g, 1.1 equiv.) en una porción a una solución de ácido 126 (0.120 g, 0.65 mmol) en DMF (1.1 mi). Después de calentar durante 30 min. a 50°C la solución se enfrió a 0°C y se añadió una solución de 124 (0.315 g, 1.1 equiv. ) en DMF (2.3 mi). Se añadió lentamente hidruro sódico (0.088 g, 60% en aceite, 3.4 equiv.) en una porción y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante 2 h. La mezcla se reenfrió entonces a 0°C, se paró con NH4C1 saturado, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se concentraron. El residuo obtenido se redisolvió en DCM (6.5 mi) y se trató con TFA (3.25 mi) durante 3h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (1 al 5% de MeOH) para proporcionar 0.180 g (37%) de 128b. Paso 3 - Se añadió lentamente hidrazina (53 L, 5 equiv.) a una solución de 128b (0.170 g, .335 mmol) en 1,4-dioxano (3.4 mi) a TA. La reacción se calentó entonces a 50°C durante 3 h, se enfrió a TA y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc del 40 al 100%) para proporcionar 0.060 g (37%) de 1-50. Ejemplo 24 3-Cloro-5- [ 6-difluorometil-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]pi-ridazin-3-ilmetil ) -fenoxi] -benzonitrilo (1-60) Ar = 3-cloro-5-cianofenilo; Ar ' = 2 , 4-fluorofenilo Paso 1 - A una solución de R-44a (3.2 g, 9.04 mmol) en DCM (12 mi) se añadió de forma secuencial DAST (3.2 g, 2.2 eq.) y EtOH (0.02 g, 0.05 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCC>3 acuoso y DCM. La fase orgánica se lavó de forma secuencial con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó para proporcionar 1.9 g (56%) de 130a. Paso 2 - A una solución de 130a (1.9 g, 5.045 mmol) y Pd(0) [P(ter-Bu) 3 . 2 (0.39 g, 0.15 eq. ) en dioxano (30 mi) a TA se añadió cloruro de 2-terbutoxi-2-oxoetilzinc (25 mi; solución 0.5 M en éter) y la solución resultante se agitó a TA durante 6 h. La reacción se repartió entre HCl acuosa y EtOAc. La fase orgánica se lavó de forma secuencial con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatograf a en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (2-12% de EtOAc) para proporcionar 0.65 g (30%) de 130b. Paso 3 - A una solución de 118b (0.088 g, 1.1 eq.) y DMF (1 mi) se añadió CDI (0.06 g, 1.15 eq. ) y la solución se calentó a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -25°C y se añadió una solución de 130b (0.13 g, 0.316 mmol) y DMF (1 mi) y NaH (0.04 g, 3.2 eq. ) . La mezcla de reacción se calentó lentamente a TA y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaHC03 saturado acuoso y EtOAc/hexanos (1:1). La fase orgánica se lavó de forma secuencial con H20 y salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó para proporcionar 0.200 g (98%) de 132a. Paso 4 - Una solución de 132a (0.2 g, 0.31 mmol) y p-TsOH (0.015 g, 0.25 eq. ) en tolueno (2.5 mi) se calentó a 130°C durante 2 h. La reacción se enfrió, se vertió en bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó de forma secuencial con agua y salmuera, se secó ( a2S04) , filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (15-50% de EtOAc) para proporcionar 0.15 g (89%) de 132b. Paso 5 - Una solución de 132b (0.15 g, 0.274 mmol) , p-TsOH (0.10 g, 2 eq.) e hidrazina (0.03 mi, 2 eq. ) en IPA (2 mi) se calentó a 80°C durante 16 h. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió H20 (2.6 mi) . El pH de la solución resultante se ajustó a ca. 9 con Na2C03 al 20%. Después se diluyó de nuevo con H20 (5 mi) y se calentó hasta TA durante 1 h. La mezcla turbia se vertió en EtOAc y la fase orgánica se lavó de forma secuencial con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (2.5-10% de MeOH) . El material recuperado se trituró con EtOAc/hexanos para proporcionar 0.040 g (34%) de 1-60. Ejemplo 25 3 -Cloro-5- [2-fluoro-6-metanosulfonil-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]pi-ridazin-3-ilmetil ) -fenoxi] -benzonitrilo (1-63) Ar = 3-cloro-5-cianofenilo; Ar' - 2,4-difluorofenilo Paso 1 - A una solución de 136a (4.03 g, 9.15 mmol) en m-xileno (60 mi) se añadió K2CO3 (846 mg, 6.12 mmol), Pd2(dba)3 ( 840 mg , 0.92 mmol), Xantfos (600 mg, 1.04 mmol, CASRN 161265-03-8) y NaSMe (810 mg, 11.56 mmol) . La mezcla se desgasificó y después se calentó a 135°C, bajo un globo de argón durante 20 h. La reacción se enfrió a TA y se añadió salmuera (80 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (80 mi) . La fase acuosa se re-extrajo con EtOAc (2 x 70 mi) y se secó (MgS04) , filtró y concentró al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc al 5-20%) para proporcionar 2.3 de 136b como un aceite amarillo. Paso 2 - A una solución de 136b (2.4 g, 5.88 mmol) en MeOH (60 mi) y THF (8 mi) se enfrió a 0°C (baño de hielo) se añadió por goteo una solución de OXONE® (7.35 g, 11.96 mmol) disuelta en agua (22 mi). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 min. y después se retiró el baño de hielo. La mezcla resultante se agitó durante la noche y después se calentó a 50°C durante 4 h. La reacción se enfrió a TA y se añadió por goteo una solución acuosa de NaHC03 saturada hasta que no se observó más espuma. Se añadió agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (40 mi) . Los extractos se lavaron con salmuera (40 mi) y la salmuera se re-extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) . Los extractos combinados de EtOAc se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron al vacío para proporcionar 2.5 g de 136c como un sólido blanco-amarillo. Paso 3 - A una solución de 118b (274 mg, 1.1 mmol) en DMF seco (8 mi) se añadió CDI (188 mg, 1.2 mmol) . La mezcla se calentó a 50°C durante 2 h, después se enfrió a -10°C. Se añadió una solución de 136c (500 mg, 1.14 mmol) en DMF (5 mi) mediante una jeringa. A la mezcla enfriada se añadió NaH (152 mg, 3.81 mmol, 60% en aceite mineral) durante 20 min. en tres porciones iguales. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 min. y entonces se retiró el baño de hielo y la agitación continuó durante 1 h. A la solución se le añadió con cuidado NH4C1 saturado acuoso (5 mi) , seguido por agua (30 mi) y EtOAc (40 mi) . La mezcla se agitó y la fase de EtOAc se separó. La fase acuosa se re-extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc del 50 al 100%) para proporcionar 0.256 g de 138a como un sólido espumoso amarillo . Paso 4 - A una solución de 138a (256 mg, 0.38 mmol) en anisol (5 mi) se añadió anhídrido bórico en polvo (133 mg) . La mezcla se calentó a 140°C durante 1 h y después se enfrió a TA. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se enfrió (baño de hielo) y se repartió entre agua (25 mi) y EtOAc (25 mi) . La mezcla se agitó a TA durante 1 h, después se agitó. La fase de EtOAc se lavó con salmuera (25 mi) y la solución acuosa se re-extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) , filtraron y concentraron para proporcionar 0.215 g de 138b como un sólido naranja-amarillo claro. Paso 5 - A una solución de 138b (215 mg, 0.38 mmol) en IPA (2 mi) se añadió p-TsOH (144 mg) e hidrato de hidrazina (0.04 mi, 85%). La mezcla se calentó a 80°C bajo una atmósfera de N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadieron de forma secuencial, agua (3.5 mi), Na2C03 acuoso al 20% (0.5 mi) y agua adicional (1.5 mi). La mezcla se agitó durante 5 min. y se dejó reposar durante 1.5 h. El precipitado resultante (65 mg) se recogió mediante filtración. Se recuperó un segundo precipitado (130 mg) del filtrado. Estas recolecciones semi-puras se combinaron y adsorbieron en una placa de TLC preparativa con Si02 y se realizó con EtOAc para proporcionar 0.055 g de 1-63 como un sólido naranja-blanquecino.

Ejemplo 26 3- [6-Cloro-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3-ilme- -fenoxi] -5-difluorometil-benzonitrilo n pfla¾sno 111 — R 14-016:RR = = te Ertc_Bu paso 3 ,— 142a^- = = C(V Bu Ar = 3-difluorometil-5-cianofenilo; Ar' = 2,4-fluorofenilo Paso 1 - R-16 se hidrolizó en el correspondiente ácido carboxílico con LiOH en THF acuoso mediante agitación a TA durante 3 h. El trabajo de rutina proporcionó el ácido que se convirtió en el terbutil éster mediante la agitación de una solución del ácido ter-BuOH, Boc-anhídrido y DMAP durante 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc 5%/hexano para proporcionar 140. Paso 2 - A una solución de 118b (0.485 g, 1.92 mmol) y DMF (9 mi) en un matraz flameado se añadió CDI (0.326 g, 2.01 mmol) y la solución se calentó a 50°C durante 65 min., después se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de 140 (0.720 g, 1.75 mmol) en una pequeña cantidad de DMF seguida de NaH (0.189 g 4.72 mmol, dispersión al 50% de aceite mineral) . La reacción se agitó durante 1 h, después se añadió a NH4C1 saturado acuoso frío. El sólido precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 0.978 g de 142a como un sólido café. Paso 3 - A una solución de 142a (0.978 g, 1.51 mmol) en anisol (7.5 mi) se añadió anhídrido bórico (0.527 g, 7.57 mmol) y la solución resultante se calentó a 140°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y la solución se repartió entre EtOAc y H20. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con MeOH al 1%/DCM para proporcionar 0.580 g de 142b. Paso 4 - Una suspensión de 142b (0.580 g, 1.06 mmol) y ácido tósico (0.404 g, 2.13 mmol) en IPA (5 mi) se agitó a TA durante 20 min. La solución se agitó a 80°C hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, después se añadió H20 (10.6 mi), Na2C03 acuoso al 20% (2 mi) y H20 (5.3 mi) de forma secuencial, y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. El precipitado resultante se recogió, se lavó con H20 y se secó al vacío para proporcionar 89 mg de 1-62. Se preparó 3- [6-cloro-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-metil-benzonitrilo (1-61) mediante el procedimiento de los pasos 2-4 del presente ejemplo a partir de [4-cloro-3- (3-ciano-5-metil-fenoxi) -2-fluoro-fenil ] -acetato de terbutilo (144). El material de partida 144 para la síntesis se preparó mediante el procedimiento descrito para R-1 en los ejemplos de referencia excepto que en el paso 3, se sustituyó R-3c por 3-hidroxi-5- metil-benzonitrilo (CASRN 95658-81-4) . Ejemplo 27 Ensayo de la Transcriptasa inversa del VIH Heteropolímero : determinación de la CI50 del Inhibidor El ensayo TI-VIH-1 se llevó a cabo en placas de 96 pozos Millipore MultiScreen MADVNOB50 utilizando la enzima recombinante purificada y un cebador-molde poli (rA) /oligo (dT) i6 en un volumen total de 50 L. Los constituyentes del ensayo fueron Tris/HCl 50 mM, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 6 mM, dTTP 5 µ?, 0.15 pCi [3H] dTTP, 5 g/ml de poli (rA) pre hibridado a los 2.5 g/ml de oligo (dT)i6 y un intervalo de concentraciones de inhibidor en una concentración final de DMSO al 10%. Las reacciones se iniciaron añadiendo TI-VIH-1 4 nM y después de la incubación a 37°C durante 30 min., se paró mediante la adición de 50 µ? de TCA al 20% enfriado y se dejó precipitar a 4°C durante 30 min. Los precipitados se recogieron aplicando el vacío a la placa y se lavaron de forma secuencial con 3 x 200 µ? de TCA al 10% y 2 x 200 µ? de etanol al 70%. Finalmente, las placas se secaron y se contó la radioactividad en un Packard TopCounter después de la adición de 25 µ? de fluido de centelleo por pozo. Las CI50 se calcularon representando el % de inhibición versus el logio de las concentraciones de inhibidor . Los datos de CI50 representativos se muestran a continuación. Las CI50 de todos los compuestos excepto 1-1 y 1-2 fueron inferiores a 100 nanomoles.

TABLA 2 Compuesto CI50 (µ?) 1-6 0, 0118 1-7 0, 0076 1-11 0, 001 1-13 0, 0086 1-16 0, 0033 1-28 0, 0037 1-47 0, 0009 Ejemplo 28 Ensayo de la Transcriptasa inversa del VIH Heteropol mero : determinación de la CI50 del Inhibidor El ensayo TI-VIH-1 se llevó a cabo en placas de 96 pozos Millipore filtermat NOB50 utilizando la enzima recombinante purificada y un cebador-molde poli (rA) /oligo (dT) 16 en un volumen total de 50 yL. Los constituyentes del ensayo fueron Tris/HCl 50 mM, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 6 mM, dTTP 5 µ?, 0.1 µ?? [3H] dTTP, 5 yg/ml de poli (rA) pre hibridado a los 2.5 pg/ml de oligo (dT)16 y un intervalo de concentraciones de inhibidor en una concentración final de DMSO al 10%. Las reacciones se iniciaron añadiendo TI-VIH-1 5 nM y después de la incubación a 37°C durante 30 min. , se paró mediante la adición de 50 µ? de TCA al 20% enfriado y se dejó precipitar a 4°C durante 30 min. Los precipitados se recogieron aplicando el vacio a la placa y se lavaron de forma secuencial con 2 x 200 µ? de TCA al 10% y 2 x 200 µ? de etanol al 70%. Finalmente, las placas se secaron y se contó la radioactividad en un Wallac Microbeta 1450 después de la adición de 15 µ? de fluido de centelleo por pozo. Las Cl50 (TABLA 3) se calcularon representando el % de inhibición versus el logio de las concentraciones de inhibidor.

TABLA 3 Compuesto CI50 (µ?) 1-3 0, 052 1-5 0, 055 Ejemplo 29 Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de los compuestos en cuestión para la administración a través de diferentes vías se prepararon como se describe en este Ejemplo. Composición para la Administración por vía oral (A) Ingrediente % p./p. Ingrediente activo 20,0 Lactosa 79,5 Estearato 0,5% de magnesio Los ingredientes se mezclaron y dispensaron en cápsulas que contienen aproximadamente de 100 mg cada una; una cápsula contiene aproximadamente una dosis diaria total.

Composición para la Administración por vía oral (B) Ingrediente % p./p. Ingrediente activo 20,0% Estearato de magnesio 0,5% Croscarmelosa sódica 2,0% Lactosa 76,5% PVP (polivinilpirrolidina) 1,0% Los ingredientes se combinaron y granularon utilizando un solvente como el metanol . La formulación se secó entonces y se formó en comprimidos (que contienen aproximadamente de 20 mg del compuesto activo) con una máquina de comprimidos adecuada. Composición para la Administración por vía oral (C) Ingrediente ¾ p./p. Compuesto activo 1,0 g Ácido Fumárico 0,5 g Cloruro sódico 2,0 g Metil paraben 0,15 g Propil paraben 0, 05 g Azúcar Granulado 25, 5 g Sorbitol (solución al 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co. ) 1,0 g Aromatizantes 0, 035 mi Colorantes 0,5 mg Agua destilada c.s. hasta 100 mi Los ingredientes se mezclaron para formar una suspensión para la administración oral. Formulación para vía Parenteral (D) Ingrediente % p./p. Ingrediente activo 0,25 g Cloruro sódico es' hasta hacer isotónico Agua para inyección 100 mi El ingrediente activo se disolvió en una porción de agua para inyección. Se añadió entonces una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la solución isotónica. La solución se trabajó para pesar con el resto de agua para inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se empaquetó bajo condiciones estériles. Formulación para supositorio (E) Ingrediente % p./p. Ingrediente activo 1,0% Polietilen glicol 1000 74,5% Polietilen glicol 4000 24,5% Los ingredientes se fundieron juntos, se mezclaron en un baño de vapor, y se vertieron en moldes que contenían 2.5 g de peso total. Formulación Tópica (F) Ingredientes gramos Compuesto activo 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Aceite Mineral 5 Petrolato 10 Metil paraben 0.15 Propil paraben 0.05 BHA (hidroxi anisol butilado) 0.01 Agua c . s . 100 Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinaron y calentaron a aproximadamente 60°C con agitación.

Se añadió entonces una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60°C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes y se añadió agua hasta c.s. de 100 g. Las características descritas en la anterior descripción o las siguientes reivindicaciones, expresadas en sus formas específicas o en términos de medios para realizar la función descrita, o un método o proceso para lograr el resultado descrito, como sea apropiado, pueden utilizarse separadamente o en cualquier combinación de tales características, para realizar la invención en las diferentes formas de la misma. La invención ha sido descrita en cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo, con el propósito de proporcionar claridad y entendimiento. Será obvio para un experto en la materia que pueden practicarse cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas. Por lo tanto, deberá entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no estará, por lo tanto, determinada en referencia a la descripción anterior, sino que en su lugar estará determinada en referencia a las siguientes reivindicaciones anexadas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los que tales reivindicaciones se refieren.

Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan aquí como referencia en su totalidad para todos los propósitos con la misma extensión como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación estuviera descrita de forma individual . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I Al A2 A3 A4 caracterizado porque: A se selecciona del grupo que consiste de: (i) Al, (ii) A2 en la que (a) X1, X2 y X3 son independientemente CR3 , (b) uno de entre X1 y X2 es N o N?0 y el otro de entre X1 y X2 junto con X3 son independientemente CR3; (c) X1 y uno de X2 o X3 son N y el otro de X2 o X3 es CR3; (d) uno de entre X1 y X2 es NR5, el otro de entre X1 y X2 es C(=0) , X3 es CR3 y el enlace entre X1 y X2 es un enlace sencillo; o, (iii) A3, y (iv) A4 en el que uno de X4 y X5 es NR5, el otro de X4 y X5 es C (=0) ; R1 es flúor o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, o alquilsulfonilo Ci-6; Ar es fenilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6 y cicloalquilo C3.7; R3 es seleccionado independientemente en cada caso del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi Ci-6, (iv) halógeno, (v) NR4aRb, (vi) acilamino Ci_6, (vii) alquilsulfonilamino Ci-6, . . . .. . (vm) ciano, (ix) nitro, (x) NH H2; y (xi) fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, ciano, nitro; R a y R4b son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6 ; R5 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; y, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A es Al o A2.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque A es Al .

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado por que A es A2 y x1, X2 y X3 son independientemente CR3. 5 El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 caracterizado porque R1 es fluoro; R2 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halógeno, R6 es hidrógeno y Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano y haloalquilo Ci-6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado porque R2 es bromo o cloro. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A es A2 , uno de X1 o X2 es N o N-0, el otro de X1 y X2 junto con X3 son independientemente CR3. 8. El compuesto de conformidad con la reivin- dicacion 7 caracterizado porque R1 es fluoro; R2 es alquilo Ci- 6 , alcoxi Ci- 6 , o halógeno; Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano y haloalquilo Ci-6; R5 y R6 son hidrógeno. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado porque Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o haloalquilo Ci- 6 en posición meta respecto al sustituyente ciano. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado porque R2 es bromo o cloro. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A es A2 , uno de entre X1 o X2 es NR5, el otro de entre X1 o X2 es C(=0), X3 es CR3 y el enlace entre X1 y X2 es un enlace sencillo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A es A2, X1 y X2 son N y X3 es CR3. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 caracterizado porque R1 es fluoro ; R2 es alquilo Ci-6 , alcoxi Ci-6 , o halógeno; Ar es 3-cianofenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano y haloalquilo Ci- 6 ; y R6 es hidrógeno. 14. El compuesto de conformidad con la reivin- dicación 13 caracterizado porque Ar es 3-cianofenilo sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o haloalquilo Ci- 6 en posición meta respecto al sustituyente ciano. 1

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 caracterizado porque R2 es bromo o cloro. 1

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A es A2 , X1 y X3 son N y X2 es CR3. 1

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A es A3 , R1 es fluoro; R2 es alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6 o halógeno; y Ar es 3-cianofenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano y haloalquilo Ci- 6 - 1

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17 caracterizado porque R6 es hidrógeno. 1

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A es A4 y uno de entre X4 o X5 es NR5, el otro de entre X4 o X5 es C(=0) . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es: 5- (4-metil-3-fenoxibencil) -2H-pirazol-3-ol , 3- [4-cloro-3- ( 3 -clorofenoxi ) -bencil] -lH-pirazol, 3-cloro-5- [ 6-cloro-2-fluoro-3- ( lH-indazol-3 -ilmetil ) -fenoxi ] -benzonitrilo , 3-cloro-5- [ 6-cloro-2-fluoro-3- (5-fenil-lH-pirazol-3-ilmetil) - fenoxi] -benzonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- ( 5-fenil-lH-pirazol-3-ilmetil ) -fenoxi] -5-difluorometil-benzonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (lH-indazol-3-ilmetil) -fenoxi] -5-di-fluorometil-benzonitrilo, 3- [6-bromo-2-fluoro-3- ( lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo , 3- [6-bromo-2-fluoro-3- ( 7-oxi-lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-il-metil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo , 3- [6-bromo-3- ( 6-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-ilmetil) - 2-fluoro-fenoxi ] -5-cloro-benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético de 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (6-hidrazino-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3 -ilmetil ) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo; , 3 -cloro-5- [ 6-cloro-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3-ilmetil ) -fenoxi ] -benzonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- ( 6-oxo-6 , 7-dihidro-lH-pirazolo [3,4-b]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 3- [ 6-bromo-3- ( 6-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-3-ilmetil ) - 2-fluoro-fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 3- [4-Bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-bencil ] -lH-pi-razolo [3 , 4-b]piridina-6-carbonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil ) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 5- [ 6-bromo-2-fluoro-3- ( lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3 -ilmetil ) - o fenoxi] -isoftalonitrilo, 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (1-metil-lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-ilmetil ) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 3- [6-bromo-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-3-ilme-til) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 5- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil ) -fenoxi] -isoftalonitrilo , 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (7-nitro-lH-indazol-3-ilmetil) -fenoxi] 5-cloro-benzonitrilo, 5- [ 6-ciclopropil-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-il-metil ) -fenoxi] -isoftalonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- ( 6-metoxi-lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- ( 5-fluoro-lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 3 -cloro-5- [2-fluoro-6-metil-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo, 3 -Cloro-5- [ 6-eti1 -2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-il metil ) -fenoxi] -benzonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- ( 5-fluoro-7-oxi-lH-pirazolo [3 , 4-b]piri din-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 3-difluorometil-5- [2-fluoro-6-metoxi-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b]pi ridin-3-ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo, 3- [ 6-cloro-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3 -ilmetil ) -fenoxi ] - 5-difluorometil-benzonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-ilmetil) -fenoxi ] -5-difluorometil-benzonitrilo, 3- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-bencil ] -lH-in-dazol-7-carbonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil ) -fenoxi ] - 5 -difluorometil-benzonitrilo, 3- [ 6-cloro-2-fluoro-3- ( lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil ) -fenoxi ] - 5 -difluorometil-benzonitrilo , 3-cloro-5- [6-ciclopropil-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b]piri-din-3-ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (5-fluoro-6-oxo-6 , 7-dihidro-lH-pirazo-lo [3 , 4-b]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 3- [3- (7-amino-lH-indazol-3-ilmetil) -6-bromo-2-fluoro-fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, N- {3- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-bencil] -1H-indazol-7-il} -acetamida, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [4 , 3-c]piridin-3-ilmetil ) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, N- {3- [4-bromo-3- ( 3 -cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluoro-bencil ] -1H-mdazol-7-il} -metanosulfonamida, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (7-metoxi-lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 3-difluorometil-5- [2-fluoro-6-metil-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b]pi-ridin-3-ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo, 3- [3- (7-amino-lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil) -6 -bromo-2- fluoro-fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 3-cloro-5- [6-cloro-3- (7-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3-il-metil) -2-fluoro-fenoxi] -benzonitrilo , 3- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-bencil] -lH-pi-razolo [3 , 4-c]piridina-7-carbonitrilo, 5- [6-cloro-3- (7-ciano-lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil) -2-fluoro-fenoxi] -isoftalonitrilo , 5- [ 6-etil-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-ilmetil ) -fenoxi] -isoftalonitrilo, 3 -cloro-5- [ 6-cloro-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3 -ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (7-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-lH-pirazolo- [3 , 4-b]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro^benzonitrilo, sal de TFA de 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (7-metil-6-oxo-6 , 7-dihidro-lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-ilmetil ) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo , 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3-ilme-til) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- ( 6-metil-7-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, sal de trifluoroacetato de 3- [6-bromo-2-fluoro-3- ( 6-metil-7-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, sal de trifluoroacetato de 5- [6-bromo-2-fluoro-3- (lH-pira- zolo [3 , 4-c]piridazin-3-ilmetil) -fenoxi] -isoftalonitrilo; , 3- [ 6-bromo-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-b]pirazin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-cloro-benzonitrilo, 5- [6-etil-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3-ilmetil) -fenoxi] -isoftalonitrilo, 3-cloro-5- [ 6-etil-2-fluoro-3- ( lH-pirazolo [3 , 4-c] piridazin-3-ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo, 3-cloro-5- [6-ciclopropil-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]piri-dazin-3-ilmetil ) -fenoxi] -benzonitrilo, 5- [ 6-ciclopropil-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3-ilmetil) -fenoxi] -isoftalonitrilo, 3-cloro-5- [2-fluoro-6-metoxi-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]piridazin-3-ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo, 5- [ 6-cloro-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c ] piridazin-3 -ilme-til) -fenoxi] -isoftalonitrilo , 3 -cloro-5- [ 6-difluorometil-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]pi-ridazin-3-ilmetil ) -fenoxi] -benzonitrilo, 3- [ 6-cloro-2-fluoro-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c] piridazin-3-ilme-til) -fenoxi] -5-metil-benzonitrilo , 3- [ 6-Cloro-2-fluoro-3- ( lH-pirazolo [3 , 4-c] iridazin-3-ilme-til) -fenoxi] -5-difluorometil-benzonitrilo, o 3-cloro-5- [2-fluoro-6-metanosulfonil-3- (lH-pirazolo [3 , 4-c]pi-ridazin-3-ilmetil ) -fenoxi] -benzonitrilo. 21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 caracterizado porque es para uso como medicamento. 22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de un medicamento para tratar una infección por VIH, o prevenir una infección por VIH, o para tratar el SIDA o CRS . 23. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 f. a 20 y por lo menos un portador, excipiente o diluyente. 5 0 5