JPS59164783A - トリアゾ−ルジスルフイド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｒは水素原子又はフェニル基を、Ｒ′は水素原
子、メチル基、ピリジル基、又はハロダン原子、メチル
基もしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル
基を、ＤはＯ又は１を示す。）で表わされる化合物その
製造方法、及び該化合物類を有効成分として含有する高
血圧治療薬に関する。

本発明に係る化合物のうち、ビス−１，２，４−トリア
ゾールジスルフィドはａｈθｍ、Ｂθｒ、　１９５７９
０〔２０２〜３〕及び米国特許２，７６３，６６１号に
記載されているが、その生物活性は何も知られていない
。

本発明者らは、前記一般式（１）で表わされるトリアゾ
ールジスルフィド類が優れたデカルボキシラーゼ阻害活
性を有することを見い出した。

本発明化合物はドーノｆデカルボキシラーゼを阻止する
ことにより、高血圧症７の者に適用して血圧を降下させ
ることができ、又パーキンソン氏病治療においてドーパ
と併用することにより、ドーパの効果を増強させること
ができる。

本発明化合物のうち、前記一般式（１）においてｎ＝＝
Ｑである化合物は、一般式 （式中、Ｒ及びＲ′は前記と同一の意味を示す。）で表
わされる化合物を過酸化水素又はヨード等の酸化剤と反
応させることにより製造することができる、２又、ｎ−
１である化合物は、前記式（Ｉｔ）で表わされる化合物
を３，５−ジメルカプト−１，２，４−トリアゾールと
過酸化水素又はヨードと反応させることによシ製造され
る。反応は通常不活性溶媒中、０〜５０℃好ましくは１
０〜３０℃の室温で０．５〜５時間行われる。

不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、アセトン
、水等が用いられる。

同、本発明化合物の構造は元素分析工Ｒ，ＮＭＲ１ＭＡ
ＳＥ＋　　等のスペクトル分析結果から決定した。

次に実施例を挙げて本発明化合物の製造方法について更
に詳しく説明する。

　４　一 実施例１　化合物番号２ ２−フェニル−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾ
ール４．７ｆをエタノール１００ツに溶かし、ＩＮ−ヨ
ウ素、ヨウ化カリ溶液２７−を攪拌下数々に加えた。室
温で（資）分間攪拌した後、水５００−を加え、酢酸エ
チルエステル１００−で２回抽出した。

有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し
、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。

残渣をエタノールから再結晶してビス（２−フェニル−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）ジスルフィド１
．０２を得た。

収率２エチ　　融点１３１．５〜１３２．５℃実施例２
　化合物番号４ ５−（４−メチルフェニル）−３−メルカプト−１，２
，４−トリアゾール１．９１　ｒをエタノール３０−ア
七トン３０−の混合溶媒に溶かし、攪拌下３０チ過酸化
水素水２．８３　Ｆを水１０　ｄ　Ｋ溶かした溶液を水
冷下数々に加えた。添加終了後、室温で（資）分間攪拌
した後、析出した結晶を濾過、水洗し、ピリジンから再
結晶してビス（：５−（４−メチルフェニル）−１，２
，４−）リアゾール−３−イル〕ジスルフィド１．２ｆ
を得た。　収率６２％　融点２２３〜２２４℃実施例３
　化合物番号７ ５−（２−ピリジル）−３−メルカプト−１，２゜４−
トリアゾール０．８９Ｆをメタノール４０−に溶かし、
これに力性ソーダ帆２りを水５ｄに溶かした溶液を加え
、室温でヨウ素０．６４　ｆを添加した。室温で結晶の
析出が終了するまで数時間攪拌し、濾過して得られた結
晶を水洗、メタノール洗浄してビス［５−（２−ピリジ
ル）　−１，２，４−）リアゾール−３−イル］ジスル
フィド０．６４　ｆを得た。

収率７２チ　　融点２６２〜２６４℃ 実施例４　化合物番号１０ ジチオウラゾール２．８？、３−メルカプト−１゜２．
４−トリアゾール８．５ｆに水７０ｍｇを加え、水冷下
、攪拌しながら３０係過酸化水素水４．７ｆに水１１−
加えた水溶液を５時間を要して滴下した。生成した結晶
を戸数し、ＩＮ−力性ソーダ水溶液及び水で洗浄後、エ
タノールより分別再結晶をくりかえして３，５−ジー（
１，２，４−）リアゾール−３−イルジチオ）　−１，
２，４−）リアゾール１ｖを得た。

融点　１９４〜１９６℃ 本発明化合物の代表例を第１表に示す。

−１０一 本発明化合物はドーパデカルボキシラーゼ１Ｆ活性及び
血圧降下作用を有し、またパーキンソン氏病治療におい
てＬ−ドーパとの併用効果をも有し、医療としてきわめ
て有用である。

本発明化合物は経口投与または非経口で投与することが
でき、その投与方法に応じて種々の剤型に製剤すること
ができる。

投与量は経口投与の場合、成人１日に１０〜１００〜が
投与される。

以下に本発明化合物の有効性を示す試験例を示す。

試験例１ ドーノ！デカルボキシラーゼ阻！作用試験：重量約３０
０２の雄スプレイグドーリー（ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌ
ｅｙ　）系ラットを断頭後、腎臓を摘出し、０．２５モ
ル蔗糖液で洗浄後、３倍量の冷蒸留水を添加し、摩砕し
た。この摩砕混合物を４℃下、７８，０００　Ｘ　ｔで
加分間遠６分離し、その上清をドーパデカルボキシラー
ゼの粗酵紫液とした。

この祖＃素液にＬ−ドー・母を基質として、また被験化
合物を添加し、生成するＬ−ドーパミンを分光光学的に
測定するという梅沢浜夫らの方法［Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ、　２８．’　９４７〜９５２　（１９７５）
　：ｌに従い被験化合物の酵素阻害活性を求めた。

試験例２　血圧降下作用 市販血圧降下剤であるα−メチルドーパを対照化合物と
し、９〜１２週令、体重２００〜３００ｔの高血圧自然
発症雄うツ）　（８ＨＲ）を用い被験化合物６０■／Ｋ
ｆ〜１０り７Ｋｇを腹腔内投与（ｉｐ）を−回行ない投
与後３．６、冴時間後の血圧を産量測定法により非観血
的に測定した。各投与につき３匹のＳＨＲを用い、その
平均値を該投与量の血圧値とし、被験化合物投与前血圧
値から降圧率（チ）を求めた。

結果を第３表に示す。

また本発明化合物の基本構造である化合物番号以につい
てはＳＨＲ及び実験高血圧症ラットの一つＤＯＡ高血圧
ラット（ＤＨＲ）を用イ１００〜５０ｉｌｖ／Ｋｇ経ロ
投与（ｐＯ）による降圧作用をも検討し、その結果を第
４表に示した。

第４表 試験例３ Ｌ−ドーパとの併用による血圧降下作用：常法に従いＤ
ＨＲを作製し、血圧が約２００　ｍＨ５’で安定したＤ
ＨＲを用い、血圧降下作用発現には不十分な量（１０キ
／に４）の化合物番号１２を膜腔内投与した後、加分後
にそれ自身血圧にはなんら影響をおよぼさない量（２０
ｍｙ　／　Ｋｐ　）のＬ−ドーパを腹腔内投与し、投与
後１，２，３．４時間後の血圧を非観血的に測定した。

その結果を第５表に示した。

第５表 試験例４　、＃性試験 デイデイワイ（ｄｄＹ）系マウス経口投与、スプレィグ
ードーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ　−、Ｄａｗｌｅｙ　）系
ラット腹腔内投与による本発明化合物の代表例の〜性試
験結果を第６表に示１〜だ。

１５− 第６表 ＝１６− 第１頁の続き ０発　明　者　竹内栄治 平塚市桃浜町２５−３０ ０発　明　者　武林道典 小田原市鴨宮８２３ ０発　明　者　草瀬祐 神奈川県中郡大磯町高麗２−６ ２３

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、Ｒは水素原子又はフェニル基を、Ｒ′は水素原
   子、メチル基、ピリジル基、又はハロダン原子、メチル
   基もしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル
   ｉｔ、ｎｕ。 又は１を示す。但し、Ｒ及びＲ′が共に水素原子であっ
   て、かつｎ＝Ｑである場合を除く。）で表わされる化合
   物。
2. （２）一般式 （式中、Ｒは水素原子又はフェニル基を、Ｒ′は水素原
   子、メチル基、ピリジル基又はへロダン原子、メチル基
   もしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基
   を示す。但しＲ及びＲ′が同時に水素原子である場合を
   除く。：）で表わされる化合物を　　　　− 尊母酸化剤と反応させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒ及びＲ′は前記と同一の意味を示す。）で表
   わされる化合物の製造方法。
3. （３）一般式 （式中、Ｒは水素原子又はフェニル基を、Ｒ′は水素原
   子、メチル基、ピリジル基又はノーロダン原子、メチル
   基もしくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル
   基を示ｔ。）で表わされる化合物と、３，５−ジメルカ
   ノト岬：１．２．４−　）リアゾールとを　　　　゛≠
   尊カッ酸化剤反応させることを特徴とすざ一般式 （式中、Ｒ及びＲ′は前記と同一の意味を示す。）で表
   わされる化合物の製造方法。