JPH11510816A - ＣＮＳ活性を有する４，５―ジヒドロナフト〔１，２―ｃ〕イソキサゾールおよびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式(Ｉ) （式中、Ａ、Ｘおよびｎは明細書に定義した通りである）の４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール誘導体が開示されている。このような化合物は５−ＨＴ₃拮抗剤として有用である。これらの化合物は不安、精神医学的疾患、悪心、嘔気および薬物依存症の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＮＳ活性を有する４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕 イソキサゾールおよびその誘導体 本発明はある種の新規化合物および独特の中枢神経系活性を有する医薬として のその用途に関する。 本発明は４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾールおよびその誘導 体並びに不安、精神疾患、精神分裂、悪心、嘔吐および薬物依存症の制御の治療 に有用でありうる式Ｉ （式中、Ａは水素、ヒドロキシ、 であり、 Ｒ₁は水素、場合によりヒドロキシ、アルコキシもしくはアミノ置換基で置換 された１〜６個の炭素原子のアルキル基、場合によりハロゲン、ヒドロキシもし くはアルコキシで置換されたアリールもしくはヘテロアリール、または場合によ りハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたベンジルであり、 ｎは１または２の整数であり、 Ｚは窒素、ＣＨまたはＣ(ＯＨ)であり、 ｍは１〜３の整数であり、そして Ｘは水素、ヒドロキシまたはアルコキシである） の化合物、または医薬上許容しうるその付加塩もしくは存在しうる場合について その幾何もしくは光学異性体もしくはラセミ混合物のセロトニン５−ＨＴ₃拮抗 剤としてのその使用に関する。 また、本発明はこれらの化合物、医薬上許容しうるその付加塩、および医薬上 許容しうるその組成物を製造するための方法並びにセロトニン５−ＨＴ₃拮抗剤 として化合物を使用する方法に関する。 明細書および特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または名称は立体お よび光学異性体が存在する場合は、このような異性体をすべて包含するものであ る。さらに、与えられた化学式または名称は医薬上許容しうるその付加塩を包含 するものである。 本発明の実施態様においては、好ましいのは式(Ｉ)（式中、Ａは であり、Ｒ₁は水素、場合によりヒドロキシ、アルコキシもしくはアミノ置換基 で置換された１〜６個の炭素原子のアルキル基、場合によりハロゲン、ヒドロキ シもしくはアルコキシで置換されたアリールもしくはヘテロアリール、または場 合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたベンジルであり 、ｎは１または２の整数であり、Ｚは窒素であり、ｍは１〜３の整数であり、そ してＸは水素、ヒドロキシまたはアルコキシである）の化合物である。 さらに好ましいのは式(Ｉ)(式中、Ｒ₁が水素または１〜３個の炭素原子のアル キル基であり、ｎが１であり、Ｚが窒素であり、ｍが１または２であり、そして Ｘが水素である)の化合物である。 本発明の新規化合物およびそれに至る中間体は以下に示した反応順序によって 製造することができる。置換基Ｚ、ｍ、ｎおよびＸは一般に特記しない限り上記 定義した通りである。 製造スキームに従えば、ヒドロキシイソキサゾール３は、Griffith および Ol ofson の方法（Jerome S．Griffith，et al.，J．Chem．Soc．C,974（1971）and G.N.Barber および R．A．Olofson，J．Org．Chem．43,3015(1978)）に従って 溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で約２５℃からほぼ溶媒の還流温 度で、約0.25〜約４時間で製造される。ヒドロキシイソキサゾール３は、Adembr i らによって利用されている（G.Adembri and P．Tedeschi，Bull．Sci．Fac．C him．Ind．Bologna 23,203(1965)）のと類似の方法で、適切な塩基、例えばトリ エチルアミンの存在下で、オキシ塩化リン（ホスホラスオキシクロリド）で処理 して約100℃〜約200℃の温度で、約0.25〜約４時間でクロロイソキサゾール４に 変換される。中間体４を、約100℃〜約200℃の温度で、適切な溶媒、例えばＮ− メチルピロリジノン中で加えられた塩基と共にまたは塩基なしで適 切な求核剤Ｈ−Ａ（式中、Ａは前記定義したとおりである）を用いて処理して本 発明の新規化合物１を得る。 これらの化合物は以下の代表的な実施例によって製造することができる。実施 例は説明するものであって、明細書中に開示した本発明を限定するものとして解 釈してはならない。 実施例１ ３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト−〔１,２−ｃ〕イソキサゾール オキシ塩基リン（10.84ml、116.3ミリモル）中の４,５−ジヒドロナフト−〔 １,２−ｃ〕イソキサゾール−３−(３ａＨ)−オン（7.25ｇ、38.77ミリモル）の 撹拌された混合物に、トリエチルアミン（5.40ml、38.77ミリモル）を滴加した 。添加が完了した後、混合物を撹拌しながら還流下に加熱した。２時間後、出発 物質が残っていないことがＴＬＣによってわかった(シリカ、酢酸エチル(EtOAc) )。混合物を室温に冷却し、３００mlの氷水中に注ぎ、そしてＣＨ₂Ｃl₂で抽出し た。有機抽出物を合わせ、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた固 体をＣＨ₂Ｃl₂溶離剤を用いてシリカを通して濾過し、６.２ｇの粗生物を得た。 この粗生物を再少量のヘプタンから再結晶して、薄層クロマトグラフィー（TLC ）（シリカ、CH₂Cl₂、Rf＝0.80）によって均質な針状結晶、融点57〜59℃を得た 。赤外線（IR）（CHCl₃）、核磁気共鳴（NMR）（CDCl₃）および質量分析（M⁺＝2 05、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は5.417ｇ（26.4ミリモル、68.16％ ）であった。 元素分析： 実施例２ ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕 イソキサゾール ３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール(2.65ｇ、1 2.93ミリモル)、Ｎ−メチルピペラジン(30ml、270.4ミリモル)およびＫ₂ＣＯ₃（ 3.57ｇ、25.87ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、予め１５０℃に加 熱された油浴中にに降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら２時間加熱した 。その時点ではＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出発物質は残っていないことを示した。混合 物を加熱浴から取り出し、室温に冷ました。次いで、これをヘプタン／Ｈ₂Ｏ間 で分配した。ヘプタン相を水で洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濾過して真空下で 濃縮し、固体を得た。この粗生物をヘプタン／エーテル(Et₂O)から再結晶し、Ｔ ＬＣ（シリカ、CH₃OH：EtOAc＝１：１、Rf＝0.39）によって均質な針状結晶、融 点92〜94℃を得た。ＩＲ(CHCl₃)、ＮＭＲ(CDCl₃)および質量分析（M⁺＝269、EI 、70eV）は構造と一致していた。収量は1.2555ｇ(4.67ミリモル、36.09％)であ った。 元素分析： 実施例３ ３−(４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフ ト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール １８mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔 １,２−ｃ〕イソキサゾール（3.0ｇ、14.63ミリモル）、１−（２−ヒドロキシ エチル）−ピペラジン（17.95ml、146.3ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（4.1ｇ、29. 3ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、予め１５０℃に加熱された油浴 中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら２時間加熱した。その時点では ＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出発物質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から 取り出し、室温に冷まし、そしてＨ₂Ｏで希釈した。ヘプタンを添加して固体を 沈殿させた。固体を集め、ヘプタンおよびＨ₂Ｏで洗浄し、真空下（0.1mm）、８ ５℃で一夜乾燥しＴＬＣ（シリカ、CH₃OH：EtOAc＝１：１、Rf＝0.67）によって 均質な、融点137〜138℃の粗生物を得た。ＩＲ(CHCl₃)、ＮＭＲ(CDCl₃)および質 量分析（M⁺＝299、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は2.603ｇ(8.70ミリ モル、59.47％)であった。 元素分析： 実施例４ ３−(１−ホモピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾ ール １６mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔 １,２−ｃ〕イソキサゾール（3.0ｇ、14.63ミリモル）、ホモピペラジン（14.66 ｇ、146.3ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（4.04ｇ、29.3ミリモル）の窒素の許で撹 拌された混合物を、予め１５０℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素 の許で撹拌しながら４５分加熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出発物質 が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷まし、Ｈ₂ Ｏで希釈し、そしてＥt₂Ｏで抽出した。Ｅt₂Ｏ相をＭgＳＯ₄上で乾燥し、濾過 し、そして真空下で濃縮した。得られた粗固体をヘプタン／Ｅt₂Ｏから再結晶し 、真空下(0.1mm)、８５℃で一夜乾燥しＴＬＣ（シリカ、CH₃OH：EtOAc＝１：１ 、Rf＝0.67）によって均質な、融点79〜81℃の粗生物を得た。ＩＲ(CHCl₃)、Ｎ ＭＲ(CDCl₃)および質量分析（M⁺＝269、EI、70eV）は構造と一致していた。収量 は1.969ｇ（7.32ミリモル、50.03％）であった。 元素分析： 実施例５ ３−(１−ピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ ゾール ４０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔 １,２−ｃ〕イソキサゾール（5.0ｇ、24.4ミリモル）、ピペラジン(34.2ｇ、397 .7ミリモル)およびＫ₂ＣＯ₃（6.73ｇ、48.7ミリモル）の窒素の許で撹拌された 混合物を、予め１５０℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹 拌しながら４５分加熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出発物質が残って いないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷まし、そしてＥt₂ Ｏで抽出した。この有機相をＨ₂Ｏで２回洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濾過し 、そして真空下で濃縮して粗固体を得た。固体を集め、ヘプタン／Ｅt₂Ｏから再 結晶し、真空下(0.1mm)、８５℃で乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、CH₃OH：CH₂Cl₂＝１ ：１、Rf＝0.35）によって均質な、融点97〜99℃の粗生物を得た。ＩＲ(CHCl₃) 、ＮＭＲ(CDCl₃)および質量分析（M⁺＝255、EI、70eV）は構造と一致していた。 収量は3.372ｇ（13.22ミリモル、54.19％）であった。 元素分析： 実施例６ ３−(４−ベンジル−１−ピペラジニル)４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イ ソキサゾール １８mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔 １,２−ｃ〕イソキサゾール（2.0ｇ、9.75ミリモル）、１−ベンジルピペラジン （17ml、97.5ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（2.7ｇ、19.5ミリモル）の撹拌された 混合物を窒素の許で、予め１５０℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒 素の許で撹拌しながら２時間加熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出発物 質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷まし、 そしてヘプタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして真 空下で濃縮して粗固体を得た。固体を集め、Ｅt₂Ｏで磨砕し、Ｅt₂Ｏから再結晶 し、真空下(0.1mm)、８５℃で乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、EtOAc＝１：１、Rf＝0. 80）によって均質な、融点164〜166℃の粗生物を得た。ＩＲ(CHCl₃)、ＮＭＲ(CD Cl₃)および質量分析（M⁺＝345、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は1.219 ｇ（3.53ミリモル、36.24％）であった。 元素分析： 実施例７ ３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ ゾール 無水ＴＨＦ（150ml）中の７−メトキシα−トルエンオキシム（5.0ｇ、26.18 ミリモル）の機械撹拌された混合物に窒素の許で、０℃でゆっくりとｎ−ブチル −リチウム（n-BuLi）（ヘキサン中の2.5Ｍ溶液、23.0ml、57.60ミリモル）を添 加した。混合物を０℃で30分撹拌し、次いでＣＯ₂ガスを溶液中にバブリングし た（この添加が進行するにつれて、固体沈殿物が形成し始めた）。１５分後、Ｃ Ｏ₂の添加を停止し、窒素の流れに戻した。粘稠な混合物を撹拌し、１時間半で 室温にゆっくり昇温させ、次いで６ＮのＨ₂ＳＯ₄（150ml）をゆっくりと添加し 、固体を溶解した。ＴＬＣは微量の出発オキシムおよび所望の生成物と単離され なかった中間体の混合物を示した。撹拌を４時間続け、この時点で中間体は完全 に生成物に変換した。混合物を徹底的にＥtＯＡcで抽出した。有機画分を合わせ 、Ｈ₂Ｏで１回洗浄し、塩水で１回洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、そして濾過し た。真空下で濃縮すると固体の沈殿が起こり、これを集めてＥtＯＡcで磨砕し、 真空下で乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、CH₃OH：EtOAc＝10：90、Rf＝0.46）によって 均質な、融点135〜138℃の固体として生成物を得た。ＩＲ(KBr)、ＮＭＲ(DMSO-d₄ )および質量分析（M⁺＝217、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は2.0496 ｇ(9.45ミリモル、36.08％)であった。 元素分析： 実施例８ ３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾー ル オキシ塩基リン（12.8ml、137.3ミリモル）中の３−ヒドロキシ−８−メトキ シ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（10.0ｇ、46.08ミリ モル）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（6.42ml、46.08ミリモル）を滴 加した。添加が完了した後、撹拌しながら、混合物を還流下に加熱した。４時間 後、出発物質が残っていないことがＴＬＣにより示された(シリカ、EtOAc)。混 合物を室温に冷却し、４００mlの氷水に注ぎ、そしてヘプタンで抽出した。有機 抽出物を合わせ、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濾過しそして真空下に濃縮した。真空下 にろ液を濃縮すると固体の沈澱が起こった。固体をヘプタンで磨砕し、真空下で 乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、CH₂Cl₂、Rf＝0.45）によって均質な、融点55〜57℃の 針状結晶として生成物を得た。ＩＲ(CHCl₃)、ＮＭＲ(CDCl₃)および質量分析（M⁺ ＝235、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は7.75ｇ（32.98ミリモル、71.5 7％）であった。 元素分析： 実施例９ ３−〔(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ〕−４,５−ジヒドロナフト〔１, ２−ｃ〕イソキサゾール １００mlのＮ−メチルピロリジノン中の４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジ ン（5.05ｇ、43.89ミリモル）の撹拌された溶液混合物に窒素の許でＮａＨ（油 中の60％分散体1.75ｇ、43.89ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５時間 撹拌し、次いで１５mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒ ドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール(3.0ｇ、14.63ミリモル)の溶液を一度 に添加した。撹拌された混合物を１５０℃に予め加熱された油浴中に降ろした。 20分後、ＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出発物質が残っていないことを示した。混合物を加 熱浴から取り出し、室温に冷却した。次いで、ヘプタン／Ｈ₂Ｏ間で分配した。 ヘプタン相を水で洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し た。得られたこの粗油をＥt₂Ｏに取り、濾過し、エタノール性ＨＣlを添加して ＨＣl塩を沈澱させた。この塩をＣＨ₂Ｃl₂／Ｅt₂Ｏから再結晶し、ＴＬＣ(シリ カ、CH₂Cl₂：EtOAc＝１：１、Rf＝0.02)によって均質な、融点147〜150℃の固体 として生成物を得た。ＩＲ(KBr)、ＮＭＲ(CDCl₃)および質量分析（M⁺＋１＝285 、CI、メタン）は構造と一致していた。収量は1.2994ｇ(4.05ミリモル、36.09％ )であった。 元素分析： 実施例１０ ３−(１−ピペリジニル)−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕 イソキサゾール ８.０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ４,５−ジヒ ドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（2.0ｇ、8.51ミリモル）、ピペラジン （7.0ｇ、80.6ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃(2.4ｇ、17.1ミリモル）の窒素の許で 撹拌された混合物を１５０℃に予め加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素 の許で撹拌しながら２０分加熱した。この時点で、ＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出発物質 が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却させた 。反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、沈澱した固体を集め、そして真空下で乾燥して 、ＴＬＣ（シリカ、CH₃OH：CH₂Cl₂＝１：１、Rf＝0.37）によって均質な、融点8 6〜88℃の純粋な生成物を得た。ＩＲ(CHCl₃)、ＮＭＲ(CDCl₃)および質量分析（M⁺ ＝285、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は1.932ｇ（6.78ミリモル、79. 66％）であった。 元素分析： 実施例１１ ３−（１−ホモピペリジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２ −ｃ〕イソキサゾール 10.0mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジ ヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（2.66ｇ、11.32ミリモル）、ホモピ ペラジン（11.40ｇ、113.2ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（3.13ｇ、22.68ミリモル ）の窒素の許で撹拌された混合物を１５０℃に予め加熱された油浴中に降ろした 。混合物を窒素の許で撹拌しながら２０分加熱した。この時点で、ＴＬＣ（CH₂C l₂）は出発物質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室 温に冷却させ、Ｈ₂Ｏで希釈し、固体を沈澱させた。粗固体を乾燥させ、Ｅt₂Ｏ から再結晶し、真空下(0.1mm)９５℃で乾燥して、ＴＬＣ（シリカ、CH₃OH：CH₂C l₂＝１：１、Rf＝0.18）によって均質な、融点106〜109℃の純粋な生成物を得た 。ＩＲ(CHCl₃)、ＮＭＲ(CDCl₃)および質量分析（M⁺＝299、EI、70eV）は構造と 一致していた。収量は1.7948ｇ（6.00ミリモル、53.03％）であった。 元素分析： 実施例１２ ３−（１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジニル）−８−メ トキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール ６mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジヒ ドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール(2.0ｇ、8.51ミリモル)、４−(ｐ−ク ロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ジピペリジン（3.6ｇ、17.02ミリモル）およ びＫ₂ＣＯ₃（2.35ｇ、17.02ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を１５０ ℃に予め加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら１時間 加熱した。この時点で、ＴＬＣ(CH₂Cl₂)は出発物質が残っていないことを示した 。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却させた。反応混合物をＨ₂Ｏで希釈 し、固体を沈澱させ、これをＥtＯＡcから再結晶し、真空下（0.1mm）８５℃で 乾燥して、ＴＬＣ(シリカ、ヘプタン：EtOAc＝２：１、Rf＝0.263)によって均質 な、融点174〜177℃の純粋な生成物を得た。ＩＲ(CHCl₃)、ＮＭＲ(CDCl₃)および 質量分析（M⁺＝410、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は2.3798ｇ（5.60 ミリモル、68.20％）であった。 元素分析： 実施例１３ ３−〔(エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクト−３−イル) オキシ〕−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール １０mlの（ＴＨＦ）中のトロピン（5.41ｇ、38.31ミリモル）の窒素の許で０ ℃で撹拌された混合物に、ゆっくりとｎ−ＢuＬi（ヘキサン中2.5Ｍ溶液、15.0m l、38.31ミリモル）を添加した。混合物を室温に昇温するにまかせながら１５分 撹拌し、次いで３０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ −４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（3.0ｇ、12.76ミリモル ）の溶液を一度に添加した。内部温度は99〜100℃に高まり、そこで維持した。 ３時間後、ＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出発物質が残っていないことを示した。混合物を 加熱浴から取り出し、室温に冷却させた。次いで、ヘプタン／Ｈ₂Ｏ間で分配し た。ヘプタン相をＨ₂Ｏで洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮 したところ固化した。この粗固体を再少量のヘプタンから再結晶し、真空下で乾 燥し、ＴＬＣ（シリカ、CH₃OH：CH₂Cl₂＝１：１、Rf＝0.20）によって均質な、 融点102〜104℃の固体として生成物を得た。ＩＲ(CHCl₃)、ＮＭＲ(CDCl₃)および 質量分析（M⁺＋＝341、CI、メタン）は構造と一致していた。収量は1.3729ｇ（4 .038ミリモル、31.64％）であった。 元素分析： 実施例１４ ３−〔（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクト−３−イル ）オキシ〕−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール塩酸塩半水和 物 １０mlのＴＨＦ中のトロピン（4.4ｇ、31.16ミリモル）の窒素の許で、０℃で 撹拌された混合物に、ゆっくりとｎ−ＢuＬi（ヘキサン中2.5Ｍ溶液、12.47ml、 31.16ミリモル）を添加した。混合物を室温に昇温するにまかせながら１５分撹 拌し、次いで３０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒド ロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（2.13ｇ、10.39ミリモル）の溶液を一度 に添加した。撹拌された混合物を１５０℃に予め加熱された油浴中に降ろした。 内部温度は８５℃に高まり、そこで維持した。３時間後、ＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出 発物質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却 させた。次いで、ヘプタン／Ｈ₂Ｏ間で分配した。ヘプタン相をＨ₂Ｏで洗浄し、 ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、油状物として遊離塩基を得たが 、これは再結晶できなかった。油状物をＥt₂Ｏに取り、エタノール性ＨＣｌを添 加してＨＣｌ塩を沈澱させた。この粗固体をＥt₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃl₂から再結晶し、 真空下８５℃で再結晶し、ＴＬＣ（シリカ、CH₃OH：CH₂Cl₂＝１：１、Rf＝0.14 ）によって均質な、融点167〜170℃(約150℃で暗色になる)の固体として生成物 を得た。ＩＲ(CHCl₃)、ＮＭＲ(CDCl₃)および質量分析(M⁺＋１＝311、CI、メタン ）は構造と一致していた。分析およびＮＭＲでは 半水和物構造が確認された。収量は1.268ｇ（3.563ミリモル、34.29％）であっ た。 元素分析： 実施例１５ ３−（１−（４−（６−フルオロベンゾイソキサゾール−３−イル）−ピペリジ ニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール １０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジ ヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール(2.0ｇ、8.51ミリモル)、４−(６− フルオロベンゾイソキサゾール−３−イル)−ピペリジン(2.8ｇ、12.76ミリモル )およびＫ₂ＣＯ₃（2.35ｇ、17.02ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、 予め１５０℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら ９０分加熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出発物質が残っていないこと を示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷ました。反応混合物をＨ₂Ｏ で希釈し、沈澱した固体を集め、乾燥し、ＣＨ₂Ｃl₂に溶解し、そして天然のア ルミナを通して濾過した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、そして得 られ た固体をＥt₂Ｏで磨砕し、ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン：EtOAc＝２：１、Rf＝0.1 5）によって均質な、融点181〜183℃の固体を得た。ＩＲ(CHCl₃)、ＮＭＲ(CDCl₃ )および質量分析（M⁺＝419、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は1.1318ｇ （2.70ミリモル、31.70％）であった。 元素分析： 実施例１６ ３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジニル）−８ −メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール １２mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジ ヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（2.57ｇ、10.9ミリモル）、４−（ ２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（4.74ｇ、21.8ミリモル） およびＫ₂ＣＯ₃（3.02ｇ、21.8ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、予 め１５０℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら４ 時間加熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出発物質が残っていないことを 示した。混合物を加熱浴から取り出し室温に冷却させた。反応混合物をＨ₂Ｏで 希釈し、沈澱した固体を集め、乾燥し、ＣＨ₂Ｃl₂、次いでＣＨ₂Ｃl₂：Ｅt₂Ｏ １：１を用いて 天然のアルミナを通して濾過した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、 そしてその結果得られた固体をＥtＯＡcで磨砕し、真空下（0.1mmHg、85℃）で 乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、EtOAc、Rf＝0.38）によって均質な、融点211〜214℃ の固体を得た。ＩＲ(CHCl₃)、ＮＭＲ(CDCl₃)および質量分析（M⁺＝416、EI、70e V）は構造と一致していた。収量は1.602ｇ（3.85ミリモル、33.33％）であった 。 元素分析： 実施例１７ ３−〔(キヌクリジン−３−イル)オキシ〕−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナ フト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール塩酸塩 １０mlＴＨＦ中の３−キヌクリジノール（4.87ｇ、38.28ミリモル）の窒素の 許で０℃で撹拌された混合物にゆっくりとｎ−ＢuＬi（ヘキサン中2.5Ｍの溶液 、15.32ｇ、38.28ミリモル）を添加した。混合物を室温に昇温させながら１０分 撹拌し、次いで３０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ −４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（3.0ｇ、12.76ミリモル ）を一度に添加した。撹拌された混合物を１５０℃に予め加熱された油浴中に降 ろした。内部温度は８５℃に高まり、そこで維持した。３時間後、ＴＬＣ（CH₂ Ｃl₂）は出発物質が残って いないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却させた。次いで 、これをヘプタン／Ｈ₂Ｏ間で分配した。ヘプタン相をＭgＳＯ₄上で乾燥し、濾 過し、真空下で濃縮し、油状物として遊離塩基を得た。油状物をＥt₂Ｏに取り、 エタノール性ＨＣlを添加してＨＣl塩を沈澱させた。この固体を集め、真空下（ 0.1mmHg、85℃）で乾燥させ、ＴＬＣ（シリカ、CH₃OH：CH₂Cl₂＝１：１、Rf＝0. 23）によって均質な、融点133〜136℃の固体として生成物を得た。ＩＲ(KBr)、 ＮＭＲ(DMSO-d₄)および質量分析(M⁺＋１＝326、EI、70eV)は構造と一致していた 。収量は0.965ｇ(2.39ミリモル、18.79％)であった。 元素分析： 実施例１８ ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔６,７〕シクロヘプト〔１,２−ｃ〕イソキサ ゾール−３−オール 無水ＴＨＦ（200ml）中の１−ベンゾスベロンオキシム（10.0ｇ、57.1ミリモ ル）の窒素の許で、０℃で機械撹拌された混合物に、ゆっくりとｎ−ＢuＬi（ヘ キサン中2.5Ｍの溶液、50.3ml、125.62ミリモル）を添加した。混合物を０℃で ３０分撹拌し、次いで溶液中にＣＯ₂ガスをバブリン グした。１５分後、ＣＯ₂の添加を止め、窒素流れに戻した。粘稠な混合物を撹 拌し、１時間半の間にゆっくりと室温に昇温するにまかせ、次いで６Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄ （220ml）をゆっくりと添加し、固体を溶解させた。撹拌を１８時間続け、この 時点でＴＬＣ(EtOAc)は出発オキシムおよび生成物の混合物（出発オキシムはヘ プタン：EtOAc ２：１の溶離剤を用いると最も良く視認される）を示した。混合 物を分別ロートに注ぎ、有機相を取り出した。水性相をＥtＯＡcで抽出し、有機 相とＥtＯＡc抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、そして濾 過した。真空下で濃縮すると固体が沈澱し、これを集め、真空下で乾燥するとＴ ＬＣ（シリカ、Et₂O、Rf＝0.28）によって均質な、融点165〜168℃の固体として 生成物を得た。ＩＲ(KBr)、ＮＭＲ(DMSO-d₄)および質量分析（M⁺＝201、EI、70e V）は構造と一致していた。収量は3.0324ｇ（15.09ミリモル、26.42％）であっ た。 元素分析： 実施例１９ ３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジニル）−４ ,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール半水和物 １８mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒドロナ フト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（3.1ｇ、15.12ミリモル）、４−（２−オキ ソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（8.2ｇ、37.8ミリモル）およびＫ₂ ＣＯ₃（4.2ｇ、30.24ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、予め１５０ ℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら９０分間加 熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH₂Cl₂）は出発物質が残っていないことを示した 。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却させた。反応混合物をＨ₂Ｏで希釈 したところ、固体が沈澱し、これを集め乾燥し、ＣＨ₂Ｃl₂に溶解し、そしてＣ Ｈ₂Ｃl₂、次いでＣＨ₂Ｃl₂:Ｅt₂Ｏ １：１を用いて天然のアルミナを通して濾過 した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、そして得られた固体をＥtＯ Ａcから再結晶し、真空下（0.1mmHg、110℃）で乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、EtOAc 、Rf＝0.54）によって均質な、融点229〜233℃の固体を得た。ＩＲ(KBr)、ＮＭ Ｒ（CDCl₃）および質量分析（M⁺＝386、EI、70eV）は構造と一致していた。分析 およびＮＭＲでは半水和物構造が確認された。収量は1.103ｇ(2.79ミリモル、18 .45％)であった。 元素分析： 好ましい医薬上許容しうる付加塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫 酸、硝酸、リン酸および過塩素酸、並びに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢 酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸および蓚酸の塩が含まれる。 本発明の活性化合物は経口的に、例えば不活性希釈剤または可食性の担 体と共に投与することができる。これはゼラチンカプセル剤に封入するかまたは 錠剤中に圧縮することができる。経口治療投与の目的では、化合物は賦形剤と共 に配合され、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ 剤、水、チューインガム等の形態で使用することができる。これらの製剤には少 なくとも０.５％の活性化合物を含むまたは構成しなければならないが、これは 特定の形態に依存して変化することがあり、都合良くは単位の約４〜約７５重量 ％でありうる。このような組成物中に存在する化合物の量は活性化合物の適切な 用量が得られると考えられる量である。本発明の好ましい組成物および製剤は経 口用量単位形態に約１.０〜約３００mgの活性化合物が含まれるように製造され る。 また、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は以下の成分、結合剤、例えば 微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン、賦形剤、例えば澱粉また は乳糖、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル^TM、コーンス 滑沢剤(glidant)、例えばコロイド状二酸化珪素を含むことができ、そして甘味 剤、例えば蔗糖もしくはサッカリンまたは香味剤、例えばペパーミント、サリチ ル酸メチル、もしくはオレンジ香味料を添加することができる。用量単位形態が カプセル剤の時は、上記タイプの物質に加えて、液体担体、例えば脂肪油を含め ることができる。他の用量単位形態は、用量単位の物理的形態を改質する別の種 々の物質、例えばコーティングを含むことができる。従って、錠剤または丸剤は 砂糖、セラックまたは他の腸溶性コーティング剤で被覆することができる。シロ ップ剤は、活性化合物に加えて蔗糖、例えば甘味剤およびある種の保存料、色素 および着色料、香料を含むことができる。これらの種々の組成物を製造するのに 使用する物質は、医薬上純粋で、使用する量において非毒性でなければならない 。 非経口治療投与の目的では、本発明の活性化合物は溶液または懸濁液中に配合 することができる。これらの製剤には、少なくとも０.１％の前記化合物が含ま れるが、その重量は約０.５〜３０重量％で変化しうる。このような組成物中の 化合物の量は、活性化合物の適切な用量が得られるような量である。本発明の好 ましい組成物および製剤は、非経口用量単位に約０.５〜約１００mgの活性化合 物が含まれるように製造する。 また、溶液または懸濁液は以下の成分、滅菌希釈剤例えば注射用の水、塩水溶 液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまた は他の合成溶媒、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、酸化 防止剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム、キレート化剤例えばＥ ＤＴＡ、緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度（tonicity） を調節するための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含むこと ができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくはプ ラスチックでできた複数回用量のビン中に封入することができる。 本発明の化合物は、ラット鼻内皮質膜に結合する能力の長所によって、不安、 精神医学的疾患、悪心および嘔吐の治療のための、冠状動脈の化学反射における ５−ＨＴ₃拮抗剤として有用でありうる。 ラット鼻内皮質膜への³H−GR 65630 の結合 脳における５ＨＴ₃結合部位に関す る本発明の化合物の親和性を測定するための研究を実施した。この研究すなわち 検定は、抗嘔吐作用、不安緩解または典型的ではない抗精神病性のプロフィール を示す化合物の効力を予想するのに有用でありうる。 初めは、５ＨＴ₃結合部位は末梢にのみ存在すると考えられていた。しかしな がら、強くて選択性のある５ＨＴ₃拮抗剤、例えばGR 65630、 Zacopride、ICS 205 903 および MDL 72222（BemeSetron、C₁₅H₁₇C₁₂NO₂）が最 近紹介されるにつれ、結合研究からのデータは、脳の選ばれた領域にも５ＨＴ₃ 結合部位があることを示すようになった。最も高レベルの５ＨＴ₃結合部位は、 大脳辺縁系およびドーパミンを含む脳領域（鼻内皮質、小脳扁桃、核小体側位（ nucleus accumbens）および結節状嗅神経）において検出された(Kilpatrick，G ．J．et al．Identification and distribution of 5HT₃ receptors in rat bra in using radioligand binding．Nature 330：746〜748)。ドーパミンの豊富な 領域での選択的結合を有するのに加えて、５ＨＴ₃拮抗剤はある種の薬物濫用（ ニコチンおよびモルヒネ）と関連のある作用の影響を阻止し、そして不安緩解活 性の予想される作用試験では活性であると報告されている。これらの選択的部位 の結合結果および作用研究に基づいて、５ＨＴ₃拮抗剤はドーパミン活性過多と 関連があると考えられている疾患状態、すなわち精神分裂病、不安および薬物濫 用において治療上有益であると考えられる。 上記議論した検定に従って、以下のように0.05ＭのKrebs-Hepes緩衝液、pH 7. 4 を調製した。 １１.９２ｇ Ｈｅｐｅｓ １０.５２ｇ ＮaＣl ０.３７３ｇ ＫＣl ０.２７７ｇ ＣaＣl₂ ０.２４４ｇ ＭgＣl₂・６Ｈ₂Ｏ 蒸留されたＨ₂Ｏで１Ｌにし、５Ｎ ＮaＯＨでｐＨを７.４（４℃）にする 。 〔³H〕−GR 65630（87.0 Ci／ミリモル）は、New England Nuclear から得た 。ＩＣ₅₀測定については、各管に１００μl添加した時に、２５０μl検定におい て最終的な濃度が０.４nMとなるように、〔³H〕−GR 65630 を Krebs-Hepes緩衝液中１.０nMの濃度にした。 GR 38032F は Research Biochemical Inc．から得た。GR 38032F はKrebs-Hep es緩衝液中５００μMの濃度にした。非特異結合を測定するために、５０μlの K rebs-Hepes を各３管に添加した（250μl検定においては100μMの最終濃度を得 た）。 ほとんどの検定について、５０μlの貯蔵溶液を適切な溶媒中で調製し、続い て５０μlの薬剤を全２５０μlの検定液と合わせた時に、10^-5〜10^-9Ｍの最終濃 度が得られるように、Krebs-Hepes緩衝液で希釈した。特徴として、各検定では ７つの濃度を使用することができるが、しかしながら薬剤の効力に応じてそれよ りも高いまたは低い濃度を使用することができる。 組織調製時に、雄ウィスターラット（15〜200ｇ）を断頭し、鼻内皮質を除去 し、秤量し、そして１０体積の氷冷された0.05ＭのKrebs-Hepes緩衝液、pH 7.4 中で均質化した。ホモジェネートを４℃で１５分間 48,000ｇで遠心分離した。 得られたペレットを、新しいKrebs-Hepes緩衝液中で再均質化し、そして再び４ ℃で１５分間 48,000ｇで遠心分離した。最終的なペレットを初期体積の氷冷さ れたKrebs-Hepes緩衝液に再懸濁した。こうして、検定液に１００μl添加して1. 2〜1.6mg／mlの最終的な組織濃度を得た。特異結合は、全結合配位子の約55〜65 ％であった。 検定の実施において、以下の体積を利用した。 １００μlの組織懸濁液 １００μlの〔³H〕−GR 65630 および ５０μlの GR 38032F（結合のための媒体） または適切な薬物濃度 試料管を添加のために氷上に保持し、次いで渦状にし、そして３７℃で３０分 間連続的に震盪しながら培養した。培養期間の終わりに、培養物を ５mlの氷冷されたKrebs-Hepes緩衝液で希釈し、直ちにWhatman GF／Bフィルター を通して吸引濾過し、続いて氷冷されたKrebs-Hepes緩衝液で２回５ml洗浄した 。ろ液を乾燥し、１０mlの液体シンチレーションカクテル中で計測した。GR 656 30 の特異結合は全結合と１００μMの GR 38032Fの存在下での結合との間の差異 として定義した。ＩＣ₅₀値は、コンピュータから誘導された対数プロビット分析 で得られる。 本発明の種々の化合物を上記検定にかけたが、５ＨＴ₃レセプターに関する親 和性の結果は以下の表Ｉに示される。 Bezold-Jarisch検定における5HT₃拮抗剤の効果の測定 本検定は５−ＨＴ₃拮抗剤としてのこれらの化合物の効果を評価する。これは 本検定では、インビボでの５−ＨＴ₃によって開始される冠状動脈の化学反射（B ezold-Jarisch）において試験され、そして交感神経系の出力を抑制し、心臓の 迷走神経の活性を高め、深い徐脈および低血圧に導くことを特徴としている。長 期間にわたってこれらの化合物による動脈中の圧力および心拍応答を連続的にモ ニターして得られた数値は、５ＨＴ₃拮抗剤についてのそれらの効能を測定する のを可能にする。 カテーテルをテフロン管材料（内径0.38mm）に結合しているTygon管材料（長 さ45cm、内径0.05mm）で作った。機械的な結合は、Tygon管材料の 広げた（エチレンジクロリド、３〜４分）先端にテフロン管材料（５mm）を差し 込むことによって行った。次いで、注射器をビニル接着剤で密封し、カテーテル を冷たい滅菌溶液（Amerse instrument germicide）中に浸し、埋め込む前に塩 水で完全に洗い流した。 Long Evansラットにナトリウムペントバルビタール（50mg／kg、i.p.）を用い て麻酔をかけた。ヘプラナイズド塩水（hepranized saline）（100U／ml）を満 たしたカテーテルを左大腿部動脈および静脈に挿入し、それぞれ腹部大動脈およ び下位の静脈カワに通した。次いで、カテーテルを下の筋肉に縫合し、自由な末 端を皮下に通し、頭骨の頭頂部を切開して体外に出した。次いで、カテーテルを 皮膚に縫合して固定し、切開した部分にニトロフラゾン粉末をかけ、そして切開 部分を３−Ｏの絹糸を用いて閉じた。カテーテルを塩水で洗い流し、金属閉塞膜 で密封した。毎日ヘプラナイズド塩水（100U／mlの0.2ml）でフラッシングし、 二つのカテーテルの開通性を維持した。ラットは心臓血管データを取る前に、４ ８時間回復させた。 麻酔をかけたラットモデルでは、カテーテルを体外に出さずに、全身麻酔の影 響下で急いでデータを集めた。 動脈中の血圧（mmHg、収縮期／拡張期）および心拍数（脈拍／分）の基準線デ ータを記録し、ラットに５−ＨＴ（３〜7.5μg／kg、i.v.）を注射した。５−Ｈ Ｔの介入に対する個々の応答を測定し、次いで化合物を１回でまたは高めた用量 範囲で投与した。服用後間隔をおいて再びラットに５−ＨＴを投与し、最大応答 を記録した。 本発明の幾つかの化合物を上記検定に従って試験し、そして結果を以下の表II に示す。 表IIに従えば、５ＨＴ₃によって誘発された心拍数の最大の減少（例えばBenzo ld-Jarisch反射）は投与後15〜60分で起こった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年１月１３日 【補正内容】 請求の範囲 １．式 〔式中、Ａはヒドロキシ、 であり、Ｒ₁は水素、場合によりヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシもしくはアミ ノで置換された１〜６個の炭素原子のアルキル基、場合によりハロゲン、ヒドロ キシもしくはC₁〜C₆アルコキシで置換されたフェニル、ベンゾイソキサゾールも しくは２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル、または場合によりハロゲン、ヒ ドロキシもしくはC₁〜C₆アルコキシで置換されたベンジルであり、ｎは１または ２の整数であり、ＺはＮまたはＣ(ＯＨ)であり、ｍは１〜３の整数であり、そし てＸは水素、ヒドロキシまたはC₁〜C₆アルコキシである） の化合物、並びに医薬上許容しうるその塩および存在しうる場合についてその 幾何もしくは光学異性体、またはラセミ混合物。 ２．Ａが である請求項１の化合物。 ３．Ａが である請求項１の化合物。 ４．Ａが である請求項１の化合物。 ５．Ａが である請求項１の化合物。 ６．３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩 、異性体およびラセミ混合物である請求項１の化合物。 ７．３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソ キサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項１の化合物。 ８．３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ ゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項１の化合物。 ９．５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔６,７〕シクロヘプト〔１,２−ｃ〕イソ キサゾール−３−オール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項１の 化合物。 10．３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ 〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物 。 11．３−（４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジニル）−４,５−ジヒド ロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物で ある請求項２の化合物。 12．３−(１−ホモピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキ サゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 13．３−（１−ピペラジニル）−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ ゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 14．３−(４−ベンジル−１−ピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２− ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合 物。 15．３−（１−ピペラジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２ −ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化 合物。 16．３−（１−ホモピペラジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナ フト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である 請求項２の化合物。 17．３−（１−（４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジニル ）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その 塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 18．３−（１−（４−（６−フルオロベンゾイソキサゾール−３−イル）−ピペ リジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾー ル、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 19．３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）−ピペリジニル ）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その 塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 20．３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジニル） −４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール半水和物、その塩、異性 体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 21．３−〔(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ〕−４,５−ジヒドロナフト 〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求 項３の化合物。 22．３−〔(エンド)−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクト−３− イル）オキシ〕−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ ゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項４の化合物。 23．３−〔（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オク ト−３−イル）オキシ〕−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール 塩酸塩半水和物、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項４の化合物。 24．３−〔（キヌクリジン−３−イル）オキシ〕−８−メトキシ−４,５−ジヒ ドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール塩酸塩、その塩、異性体およびラセミ 混合物である請求項５の化合物。 25．下記 の連続した反応工程からなる、式 の化合物の製造法。 26．精神医学的疾患、悪心、嘔吐および薬剤の使用の制御を軽減する必要のある 患者に有効量の請求項１の化合物を提供することからなる、前記患者の治療法。 27．５−ＨＴ₃拮抗剤の使用によって改善される病気を軽減するのに有効な量の 請求項１の化合物を患者に投与することからなる前記病気の治療法。 28．有効量の請求項１の化合物および医薬組成物のための医薬上許容しうる担体 からなる医薬組成物。 29．活性医薬物質として使用するための請求項１の化合物。 30．精神医学的疾患、悪心、嘔気および薬剤使用の制限の治療のための薬剤を製 造するための請求項１の化合物の使用。 31．５−ＨＴ₃拮抗剤の使用によって改善される病気を治療するための薬剤を製 造するための請求項１の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１１ Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１１ 451/06 451/06 453/02 453/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 〔式中、Ａは水素、ヒドロキシ、 であり、Ｒ₁は水素、場合によりヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ置換基 で置換された１〜６個の炭素原子のアルキル基、場合によりハロゲン、ヒドロキ シまたはアルコキシで置換されたアリールもしくはヘテロアリール、場合により ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたベンジルであり、ｎは１ま たは２の整数であり、ＺはＮ、ＣＨまたはＣ(ＯＨ)であり、ｍは１〜３の整数で あり、そしてＸは水素、ヒドロキシもしくはアルコキシである〕 の化合物、並びに医薬上許容しうるその塩および存在しうる場合についてその 幾何もしくは光学異性体またはラセミ混合物。 ２．Ａが である請求項１の化合物。 ３．Ａが である請求項１の化合物。 ４．Ａが である請求項１の化合物。 ５．Ａが である請求項１の化合物。 ６．３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩 、異性体およびラセミ混合物である請求項１の化合物。 ７．３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソ キサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項１の化合物。 ８．３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ ゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項１の化合物。 ９．５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔６,７〕シクロヘプト〔１,２−ｃ〕イソ キサゾール−３−オール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項１の 化合物。 10．３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ 〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物 。 11．３−（４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジニル）−４,５−ジヒド ロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物で ある請求項２の化合物。 12．３−(１−ホモピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキ サゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 13．３−（１−ピペラジニル）−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ ゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 14．３−(４−ベンジル−１−ピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２− ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合 物。 15．３−（１−ピペラジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２ −ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化 合物。 16．３−（１−ホモピペラジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔 １,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項 ２の化合物。 17．３−（１−（４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリ ジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール 、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 18．３−（１−（４−（６−フルオロベンゾイソキサゾール−３−イル）−ピペ リジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾー ル、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 19．３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）−ピペリジニル ）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その 塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 20．３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジニル） −４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール半水和物、その塩、異性 体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。 21．３−〔(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ〕−４,５−ジヒドロナフト 〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求 項３の化合物。 22．３−〔(エンド)−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクト−３− イル）オキシ〕−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ ゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項４の化合物。 23．３−〔（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクト−３ −イル）オキシ〕−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール塩酸塩 半水和物、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項４の化合物。 24．３−〔（キヌクリジン−３−イル）オキシ〕−８−メトキシ−４,５−ジヒ ドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール塩酸塩、その塩、異性体およびラセミ 混合物である請求項５の化合物。 25．下記 の連続した反応工程からなる、式 の化合物の製造法。 26．精神医学的疾患、悪心、嘔吐および薬剤の使用の制御を軽減する必要のある 患者に有効量の請求項１の化合物を提供することからなる、前記患者の治療法。 27．５−ＨＴ₃拮抗剤の使用によって改善される病気を軽減するのに有効な量の 請求項１の化合物を患者に投与することからなる前記病気の治療法。 28．有効量の請求項１の化合物および医薬組成物のための医薬上許容しうる担体 からなる医薬組成物。 29．活性医薬物質として使用するための請求項１の化合物。 30．精神医学的疾患、悪心、嘔気および薬剤使用の制限の治療のための薬剤を製 造するための請求項１の化合物の使用。 31．５−ＨＴ₃拮抗剤の使用によって改善される病気を治療するための薬剤を製 造するための請求項１の化合物の使用。