JPH0267300A - 遅効性作用を有するヒルジン誘導体 - Google Patents
遅効性作用を有するヒルジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は遅効性作用を有するヒルジン誘導体、その製法
およびその使用に関する。
およびその使用に関する。
ヒルジンは例えばｚｐ−Ａｊ４２．Ｂ２Ｏ、ＥＰ−ＡＩ
５８，５５４．２Ｐ−ＡＩ ５８，９８６、ＥＰ−ＡＩ
６８，３４２、ｇｐ、ＡＩ ７１，０２４、ｇｐ−Ａ
１９へ１７５、ＢＰ−Ａ２００，６５５、ＥＰ−Ａ２０
９，０６１、ＥＰ−人２２７９３８、ＤＥ３，４４５，
５１７Ａｌ、ＤＢ ３，８０５，５４０．６およびＣｈ
ａｎｇ、 ＦＥＢＳ、 １６４、（１９８５）５０７１
Ｃ記載されているｏ％にＣｈａｎｇはヒルジンのＣ−末
端を短縮するとその抗血栓作用が大きく損なわれること
を示している。抗凝血物質療法にとってのヒルジンの重
要性も十分に記載されている（例えばＰ、 Ｗａｌｓｍ
ａｎｎ他；Ｐｈａｒｍａｚｉ＊、 ３６（１９８１）６
５５）６かくの如くこのものはトロンビンを特異的に■
害するがしかしながらそれ以外では薬理学的に不活性で
ある、すなわち望ましからぬ副作用はこれまで１１され
ていない。
５８，５５４．２Ｐ−ＡＩ ５８，９８６、ＥＰ−ＡＩ
６８，３４２、ｇｐ、ＡＩ ７１，０２４、ｇｐ−Ａ
１９へ１７５、ＢＰ−Ａ２００，６５５、ＥＰ−Ａ２０
９，０６１、ＥＰ−人２２７９３８、ＤＥ３，４４５，
５１７Ａｌ、ＤＢ ３，８０５，５４０．６およびＣｈ
ａｎｇ、 ＦＥＢＳ、 １６４、（１９８５）５０７１
Ｃ記載されているｏ％にＣｈａｎｇはヒルジンのＣ−末
端を短縮するとその抗血栓作用が大きく損なわれること
を示している。抗凝血物質療法にとってのヒルジンの重
要性も十分に記載されている（例えばＰ、 Ｗａｌｓｍ
ａｎｎ他；Ｐｈａｒｍａｚｉ＊、 ３６（１９８１）６
５５）６かくの如くこのものはトロンビンを特異的に■
害するがしかしながらそれ以外では薬理学的に不活性で
ある、すなわち望ましからぬ副作用はこれまで１１され
ていない。
しかしながら動物体または人体中におけるヒルジンの滞
留時間が比較的短いためこのものを血栓症予防剤として
医学的に使用するＫは不都合であると見なされる（ Ｒ
１ｏｈｔ＠ｒ他、Ｈａ＠ｍａｔｏｌ。
留時間が比較的短いためこのものを血栓症予防剤として
医学的に使用するＫは不都合であると見なされる（ Ｒ
１ｏｈｔ＠ｒ他、Ｈａ＠ｍａｔｏｌ。
１１５（１９８８）６４ ； Ｍａｒｋｗａｒｄｔ他、
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ４３（ｆ９８８）２０２）。
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ４３（ｆ９８８）２０２）。
それゆえ本発明はより半減期が長いかまたは排除され難
い新規ヒルジン誘導体を見出すという目的に基づくもの
である。
い新規ヒルジン誘導体を見出すという目的に基づくもの
である。
驚くべきことに１この目的はヒルジンまたはその生理学
的に受容されうる塩および担体から形成されるヒルジン
誘導体により達成できた。
的に受容されうる塩および担体から形成されるヒルジン
誘導体により達成できた。
ヒルジンとして適当な例をあげれば、前記文献に記載さ
れた化合物、％ＫＥＰ−Ａ１７ｔ０２４、ＢＰ−Ａ Ｉ
５８，９８６、ＢＰ−Ａ２０９，０６１：ｔ’ｄ！び
ＤＥ ３，８０５，５４０．６Ａａｐ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ
−Ｇｌｕ−８＠ｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｌａｕ−
Ｃｙｓ−Ｌａｕ−Ｃｙａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−８＊ｒ−Ａ
ａｎ−Ｖａｌ−Ｃｙａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａａ
ｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−１１ｅ−Ｌ＠ｕ−Ｇｌｙ−８ｅｒ
−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−人５ｎ−Ｇｌｎ−
Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−８＠ｒ−Ｈｌ
ａ−Ａｓｎ−Ａａｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ
−Ｇｌｕ−１１＊−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−
Ｌ＠ｕ−Ｇｉｎである。
れた化合物、％ＫＥＰ−Ａ１７ｔ０２４、ＢＰ−Ａ Ｉ
５８，９８６、ＢＰ−Ａ２０９，０６１：ｔ’ｄ！び
ＤＥ ３，８０５，５４０．６Ａａｐ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ
−Ｇｌｕ−８＠ｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｌａｕ−
Ｃｙｓ−Ｌａｕ−Ｃｙａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−８＊ｒ−Ａ
ａｎ−Ｖａｌ−Ｃｙａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａａ
ｎ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−１１ｅ−Ｌ＠ｕ−Ｇｌｙ−８ｅｒ
−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−人５ｎ−Ｇｌｎ−
Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−８＠ｒ−Ｈｌ
ａ−Ａｓｎ−Ａａｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ
−Ｇｌｕ−１１＊−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−
Ｌ＠ｕ−Ｇｉｎである。
これらヒルジンは当業者に一般的に知られているペプチ
ド化学的方法例えばＨｏｕｂ＊ｎ−Ｗ＠ｙｌ 。
ド化学的方法例えばＨｏｕｂ＊ｎ−Ｗ＠ｙｌ 。
Ｍ＠ｔｈｏｄ＠ｎ ｄ＠ｒ ｏｒｇａｎｉａａｈｅｎ
Ｃｈ＠ｎｔ＠（Ｍ＠ｔｈｏｄｓｏｆ Ｏｒｇａｎｉａ
Ｃｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ ）Ｓｖｏｌｕｍｅ １５／２記載
の方法、好ましくは例えばＢ、 Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ
のＪ。
Ｃｈ＠ｎｔ＠（Ｍ＠ｔｈｏｄｓｏｆ Ｏｒｇａｎｉａ
Ｃｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ ）Ｓｖｏｌｕｍｅ １５／２記載
の方法、好ましくは例えばＢ、 Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ
のＪ。
Ａｍ、 Ｃｈ＠ｍ、 Ｂｏｏ、 ８５．２１４９（１９
６５）またはＲ，Ｃ’。
６５）またはＲ，Ｃ’。
８ｈ＠ｐｐａｒｄのＩｎｔ、Ｊ、 Ｐ＠ｐｔｉｌ＠ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ Ｒ＠５１＊ ２１ ％１１８（１９８５
）に記載されるような固相合成によるかまたは同等の知
られた方法により調製されうる。あるいはまた前記ヒル
ジンは当業者に知られた遺伝子操作法により取得するこ
ともできる。
ｒｏｔｅｉｎ Ｒ＠５１＊ ２１ ％１１８（１９８５
）に記載されるような固相合成によるかまたは同等の知
られた方法により調製されうる。あるいはまた前記ヒル
ジンは当業者に知られた遺伝子操作法により取得するこ
ともできる。
さらに１遺伝子工学的方法により修飾された下記ヒルジ
ンも適する。例えば配列中に天然に存在する３個のリジ
ンのうちの２個が天然のアミノ酸好ましくはｋｒｇまた
はＡａｎにより置換された化合物が好都合である。また
、特異的にＮ−末端（好ましくはＬｙｓ ）またはＣ−
末端（好ましくはＭ＠ｔ）を延長させることにより修飾
されたヒルジンも好都合である。Ｎ−末端を延長させる
場合、配列の途中に存在するリジンが他の天然のアミノ
酸好ましくはｋｅｎまたはＡｒｇによりｒ１１換される
。
ンも適する。例えば配列中に天然に存在する３個のリジ
ンのうちの２個が天然のアミノ酸好ましくはｋｒｇまた
はＡａｎにより置換された化合物が好都合である。また
、特異的にＮ−末端（好ましくはＬｙｓ ）またはＣ−
末端（好ましくはＭ＠ｔ）を延長させることにより修飾
されたヒルジンも好都合である。Ｎ−末端を延長させる
場合、配列の途中に存在するリジンが他の天然のアミノ
酸好ましくはｋｅｎまたはＡｒｇによりｒ１１換される
。
担体として使用されるものをあげれば可溶性担体、特に
例えばデキストラン（ＭＷ２００００−７５００（ｌｔ
）、好ましくはデキストラン（Ｍ’Ｗ７００００ｔｉｔ
）、レバン、ヘパリン（ＭＷ６０００−２００００ ｄ
ｔ ）または低分子量ヘパリン（ＭＷ＜６０００ａｔ）
のようなポリサッカライド、ポリエチレングリ）−ル（
ＭＷｌ ５００−１．５０００ｄｔ）またはゼラチン部
分水解物例えばジイソシアネートで架橋されたゼラチン
部分水解物（ｐｏｌｙｇ・１１ｎ・。
例えばデキストラン（ＭＷ２００００−７５００（ｌｔ
）、好ましくはデキストラン（Ｍ’Ｗ７００００ｔｉｔ
）、レバン、ヘパリン（ＭＷ６０００−２００００ ｄ
ｔ ）または低分子量ヘパリン（ＭＷ＜６０００ａｔ）
のようなポリサッカライド、ポリエチレングリ）−ル（
ＭＷｌ ５００−１．５０００ｄｔ）またはゼラチン部
分水解物例えばジイソシアネートで架橋されたゼラチン
部分水解物（ｐｏｌｙｇ・１１ｎ・。
Ｈａ・ｍａａｏ・１）Ｓまたは不溶性担体例えばＣ’Ｈ
−セファロース４ Ｂ （Ｐｈａｒｍａｏｉａ製）のよ
うなセファロース１アガロース、セルロース、ヒドロキ
シメタクリレートがあるが、特にデキストラン、ヘパリ
ンおよび低分子量ヘパリンが好ましく、ここで列記され
た担体すべては知られた方法により活性化されたもので
ある。
−セファロース４ Ｂ （Ｐｈａｒｍａｏｉａ製）のよ
うなセファロース１アガロース、セルロース、ヒドロキ
シメタクリレートがあるが、特にデキストラン、ヘパリ
ンおよび低分子量ヘパリンが好ましく、ここで列記され
た担体すべては知られた方法により活性化されたもので
ある。
ヒルジン肪導体中のヒルジン対担体の比率は非常に大き
く変動できる。これは担体の種類および反応条件の如何
による。
く変動できる。これは担体の種類および反応条件の如何
による。
本発明はまたヒルジンを活性担体と０〜２５℃好ましく
は４℃で反応させることからなるヒルジン酵導体の製法
にも関する。
は４℃で反応させることからなるヒルジン酵導体の製法
にも関する。
本発明によるヒルジン酵導体は４７ＨＣ半減期が長くな
っている点で優れており、それゆえ例えば血栓症の予防
に広範囲に使用できる価値あるトロンビンインヒビター
である。
っている点で優れており、それゆえ例えば血栓症の予防
に広範囲に使用できる価値あるトロンビンインヒビター
である。
従ってヒルジンおよびヒルジンＰｊｓ尋体は例えば心臓
弁（例えばプラスチック製の）、人工血管、生体適合性
医学装Ｈのカテーテルまたは慣用の血液透析装造のフィ
ルター膜および例えばセラミックのような物質の表面破
口に好都合に使用される。
弁（例えばプラスチック製の）、人工血管、生体適合性
医学装Ｈのカテーテルまたは慣用の血液透析装造のフィ
ルター膜および例えばセラミックのような物質の表面破
口に好都合に使用される。
血液成分の測定および検出においては検査すべき血液を
予備処理しなければならないという問題がある。このこ
とは必然的にかかる検査のａ実性に問題を生ずる。ヒル
ジンで披凌された試験管を用いることで医療従事者には
新しい可能性が開けることとなる。
予備処理しなければならないという問題がある。このこ
とは必然的にかかる検査のａ実性に問題を生ずる。ヒル
ジンで披凌された試験管を用いることで医療従事者には
新しい可能性が開けることとなる。
サラにヒルジンおよびヒルジン誘導体は特に活性化合物
の放出を遅延させるのに用いられるインブラント、例え
ば浸透性ミニポンプ、生物分解性マイクロカプセル、ロ
ンド、リポソーム製剤にも用いられる。
の放出を遅延させるのに用いられるインブラント、例え
ば浸透性ミニポンプ、生物分解性マイクロカプセル、ロ
ンド、リポソーム製剤にも用いられる。
本発明によるヒルジン誘導体はヒルジンが島分子を担体
物質と反応できること、しかもその９１ｇ＜べきことに
ヒルジン活性を保持したままであることを示している。
物質と反応できること、しかもその９１ｇ＜べきことに
ヒルジン活性を保持したままであることを示している。
ヒルジンの薬力学的挙動は好都合な様式で変化する。ヒ
ルジンおよびデキストラン−ヒルジンを比較実験するた
めにラットに注射しそしてトロンビン：宕害アッセイに
より血盪瀾度を測定した場合、約１０分の−の縁のデキ
ストランーヒルジ／で１Ｖ＃間後にはトロンビン馴害が
測定できる。さらにもう一つの長所は、驚くべきことに
￥Ａ減期が延長されることである。半減期はデキストラ
ン−ヒルジンで６〜７時間であるが、一方ヒルジンでは
１〜２時間（Ｍａｒｖａｒｄｔ他、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ
４５ （１９８８）２０２）である。
ルジンおよびデキストラン−ヒルジンを比較実験するた
めにラットに注射しそしてトロンビン：宕害アッセイに
より血盪瀾度を測定した場合、約１０分の−の縁のデキ
ストランーヒルジ／で１Ｖ＃間後にはトロンビン馴害が
測定できる。さらにもう一つの長所は、驚くべきことに
￥Ａ減期が延長されることである。半減期はデキストラ
ン−ヒルジンで６〜７時間であるが、一方ヒルジンでは
１〜２時間（Ｍａｒｖａｒｄｔ他、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ
４５ （１９８８）２０２）である。
西ドイツ特許出ＩＪＡ３，８０５．５４０６号忙記載の
イソヒルジン（Ｌ＠ｕ−Ｔｈｒ−ヒルジン）を用いる下
記実施例により本発明を説明するが、本発明はそれらに
限定されるものではない。用いられるヒルジンと等価で
あるすべての知られたヒルジンおよび本明細書中に前記
したヒルジンが担体と反応できることは当業者にはよく
知られている。
イソヒルジン（Ｌ＠ｕ−Ｔｈｒ−ヒルジン）を用いる下
記実施例により本発明を説明するが、本発明はそれらに
限定されるものではない。用いられるヒルジンと等価で
あるすべての知られたヒルジンおよび本明細書中に前記
したヒルジンが担体と反応できることは当業者にはよく
知られている。
その場合反応条件はそれぞれに応じて変蛎させることが
できる。
できる。
実施例 １
ヒルジンのル４製
西ドイツ特許出願Ｐ３，８０５，５４０．６明細書記載
のヒルジンを分泌する酵母細胞中でヒルジンを合成させ
た。次にヒルジンをＨＰ２０カラムクロマトグラフィー
（西ドイツ特許出願Ｐ＆７５８，５４１．０）により濃
縮した。透析そして次にトロンビン−セファロース（Ｗ
ａｌａｍａｎｎ、 Ｐ、 ： Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５
６（１９８１）８６０−８６１）で７フイニテイクロマ
トグラフイーしたのち逆相）ｆＰＬｃ Ｉｃよりｊ＆終
的に精製した。
のヒルジンを分泌する酵母細胞中でヒルジンを合成させ
た。次にヒルジンをＨＰ２０カラムクロマトグラフィー
（西ドイツ特許出願Ｐ＆７５８，５４１．０）により濃
縮した。透析そして次にトロンビン−セファロース（Ｗ
ａｌａｍａｎｎ、 Ｐ、 ： Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５
６（１９８１）８６０−８６１）で７フイニテイクロマ
トグラフイーしたのち逆相）ｆＰＬｃ Ｉｃよりｊ＆終
的に精製した。
他の知られた遺伝子操作法またはペプチド化学的方法に
より合成することもできる。
より合成することもできる。
実施例 ２
ヒルジンの投与およびそれに続くトロンビン■害アッセ
イ 体重的３００９の離地のウィスターラットをエチルウレ
タン（１５ｇ／に９、ｉｐ）で麻酔する。これらラット
Ｋ １０００ＡＴ−Ｕ／に９のヒルジン酵導体または真
正Ｌ＠ｕ−Ｔｈｒ−ヒルジンを生理食塩溶液中に溶解し
たものを静脈投与した。採血するには動物の頚動脈にカ
テーテルを挿入する。アンチトロンビン活性を測定する
ために動物から採血しそしてクエン酸塩処理した。かく
して処理された血液０．１−をトリス／ＨＣ２稜衝液（
０，１モル／ｌ；ｐＨ７，４）の０．２−と混合し、そ
して３７℃でブレインキュベートする。トロンビン溶液
（１０ＮＩＨ−Ｕ／ｍ）０．１−を添加したのちＳｏｈ
ｎｉｔｇ＠ｒおよびＧｒＯｓｓの凝固計により凝固時間
を測定した。この実験と平行して標準血漿を用いて横置
曲線を作成し、このものからそれぞれの血漿ヒルジン１
度または血漿ヒルジン誘導体濃度を続みとる。
イ 体重的３００９の離地のウィスターラットをエチルウレ
タン（１５ｇ／に９、ｉｐ）で麻酔する。これらラット
Ｋ １０００ＡＴ−Ｕ／に９のヒルジン酵導体または真
正Ｌ＠ｕ−Ｔｈｒ−ヒルジンを生理食塩溶液中に溶解し
たものを静脈投与した。採血するには動物の頚動脈にカ
テーテルを挿入する。アンチトロンビン活性を測定する
ために動物から採血しそしてクエン酸塩処理した。かく
して処理された血液０．１−をトリス／ＨＣ２稜衝液（
０，１モル／ｌ；ｐＨ７，４）の０．２−と混合し、そ
して３７℃でブレインキュベートする。トロンビン溶液
（１０ＮＩＨ−Ｕ／ｍ）０．１−を添加したのちＳｏｈ
ｎｉｔｇ＠ｒおよびＧｒＯｓｓの凝固計により凝固時間
を測定した。この実験と平行して標準血漿を用いて横置
曲線を作成し、このものからそれぞれの血漿ヒルジン１
度または血漿ヒルジン誘導体濃度を続みとる。
実施例 ３
デキストラン−ヒルジン
Ｐａｒｉｋｈ、 Ｊ、他のＭｅｔｈ、 Ｅｎｚｙｍｏｌ
、 ３４ （１９７４）７７記載の方法により、デキス
トラン（ＭＹ７００００ｄｔ）へのＬ＠ｕ−Ｔｈｒ−ヒ
ルジンのカップリングを行う。この目的にはデキストラ
ンをメタ過沃素酸塩と４℃で処理することにより活性化
しそして次に透析および凍結乾燥する。この活性化され
たデキストラン２ｇを次にα１七ル／ｌの燐酸ナトリウ
ム緩衝１（ｐＨａ８）２８５ｄ中Ｋｍ温で溶解させ、こ
の溶液を４℃に冷却し、２０■のヒルジンを加えそして
４℃で１４時間インキエペートする。次に７５−を分離
しそして凍結乾燥する。次に低分子量緩衝塩をゲルー過
（セファデックスＧ２５．１５Ｘ１００ｃｍ）ＩＣより
除去したのち、この溶液を再び凍結乾燥する。この反応
は３個のリジンのうちの少くとも１個と活性化デキスト
ランとの間で起る。
、 ３４ （１９７４）７７記載の方法により、デキス
トラン（ＭＹ７００００ｄｔ）へのＬ＠ｕ−Ｔｈｒ−ヒ
ルジンのカップリングを行う。この目的にはデキストラ
ンをメタ過沃素酸塩と４℃で処理することにより活性化
しそして次に透析および凍結乾燥する。この活性化され
たデキストラン２ｇを次にα１七ル／ｌの燐酸ナトリウ
ム緩衝１（ｐＨａ８）２８５ｄ中Ｋｍ温で溶解させ、こ
の溶液を４℃に冷却し、２０■のヒルジンを加えそして
４℃で１４時間インキエペートする。次に７５−を分離
しそして凍結乾燥する。次に低分子量緩衝塩をゲルー過
（セファデックスＧ２５．１５Ｘ１００ｃｍ）ＩＣより
除去したのち、この溶液を再び凍結乾燥する。この反応
は３個のリジンのうちの少くとも１個と活性化デキスト
ランとの間で起る。
形成されたシッフ塩基を還元するＫは、インキュベート
された溶液７５ ｗｔ ＆ＣＮａＢＨ４７５岬を加え、
４℃で４０分間攪拌しそして次にこの溶液を４℃で２４
時間水で透析する（メンプラン：Ｓ＠ｒｖａｐｏｒ Ｄ
ｉａｌｙｓｉｓ Ｔｕｂｉｎｇ ；直径１ （１ｍ、
８＠ｒｖａ？・１ｎｂ１ｏｏｈ＠ｍｉｏ＆製）０次に七
ファデックスＧ−２５でゲル濾過しそして凍結乾燥する
。このデキストラン−ヒルジンを実施例１の記載と同様
にしてトロンビンーセファロースアフイニテイクロマト
グラフイーにより精製する。デキストラン−ヒルジン活
性はＧｒｉ＊ａｂａｏｈのＴｈｒｏｍｂＳＲｅｓ。
された溶液７５ ｗｔ ＆ＣＮａＢＨ４７５岬を加え、
４℃で４０分間攪拌しそして次にこの溶液を４℃で２４
時間水で透析する（メンプラン：Ｓ＠ｒｖａｐｏｒ Ｄ
ｉａｌｙｓｉｓ Ｔｕｂｉｎｇ ；直径１ （１ｍ、
８＠ｒｖａ？・１ｎｂ１ｏｏｈ＠ｍｉｏ＆製）０次に七
ファデックスＧ−２５でゲル濾過しそして凍結乾燥する
。このデキストラン−ヒルジンを実施例１の記載と同様
にしてトロンビンーセファロースアフイニテイクロマト
グラフイーにより精製する。デキストラン−ヒルジン活
性はＧｒｉ＊ａｂａｏｈのＴｈｒｏｍｂＳＲｅｓ。
３７（１９８５）３４７−３５０に記載される方法によ
り測定する。その場合トロンビンにより融媒されたクロ
モザイム（ｏｈｒｏｍｏｚｙｍｅ ） ＴＨのｎ賛に対
する阻害が測定される０モル基単で測定された活性がヒ
ルジンの活性に相轟する。かくして精製されたデキスト
ラン−ヒルジンを実施例２の記載におけると同様にして
ウィスターラットにｆ！ｊＩ脈内ゲ与する。１時間後に
ラットの血漿中に検出しうる一度が見られる。これは比
較実績では約１０倍量のヒルジンを用いた場合にのみあ
りうる。血漿中のヒルジン−度をさらに追跡すると、そ
の物質が排除される半減期は６〜７時間であることが判
明した。これはヒルジン（１〜３時間）に比較して明ら
かに延長されている。
り測定する。その場合トロンビンにより融媒されたクロ
モザイム（ｏｈｒｏｍｏｚｙｍｅ ） ＴＨのｎ賛に対
する阻害が測定される０モル基単で測定された活性がヒ
ルジンの活性に相轟する。かくして精製されたデキスト
ラン−ヒルジンを実施例２の記載におけると同様にして
ウィスターラットにｆ！ｊＩ脈内ゲ与する。１時間後に
ラットの血漿中に検出しうる一度が見られる。これは比
較実績では約１０倍量のヒルジンを用いた場合にのみあ
りうる。血漿中のヒルジン−度をさらに追跡すると、そ
の物質が排除される半減期は６〜７時間であることが判
明した。これはヒルジン（１〜３時間）に比較して明ら
かに延長されている。
用いられた実験動物はその健康状態に何ら不利な影智を
受けなかった。
受けなかった。
実施例 ４
セファロース−ヒルリン
ヒルジン８岬をＣＬ Ｉ Ｍ Ｎ＆ＨＣ’０３ オよび
（１５ＭＮａＣ２２−中１ｃｐＨ８，０で溶解させる。
（１５ＭＮａＣ２２−中１ｃｐＨ８，０で溶解させる。
活性化されたＣ）Ｉ−セファロース４ Ｂ （Ｐｈａｒ
ｍａｏｉａ社製）４００ｒｇｙを製造業者の指示に従い
膨潤させる。次にタンパク質溶液を担体に加えて２３℃
で１５５時間放置た。固定化物を吸引濾過して残余の結
合基を不活化させるためＫ Ｏ，Ｉ Ｍ ）リス（ｐＨ
８，０）中に１時間放置する。次に担体を製造者の指示
に従い洗浄する。
ｍａｏｉａ社製）４００ｒｇｙを製造業者の指示に従い
膨潤させる。次にタンパク質溶液を担体に加えて２３℃
で１５５時間放置た。固定化物を吸引濾過して残余の結
合基を不活化させるためＫ Ｏ，Ｉ Ｍ ）リス（ｐＨ
８，０）中に１時間放置する。次に担体を製造者の指示
に従い洗浄する。
タンパク質カップリング収率は５％である。
生物活性は実施例２におけると同様にしてインビトロで
測定する。この処置された血漿からセファロース−ヒル
ジンを単離し、１〜１５Ｍ ＮａＣ２溶液で洗いそして
再び阻害アッセイに用いる。
測定する。この処置された血漿からセファロース−ヒル
ジンを単離し、１〜１５Ｍ ＮａＣ２溶液で洗いそして
再び阻害アッセイに用いる。
測定された活性は第１回の測定の誤差限界内であった。
特許出顯人
ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト
外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）ヒルジンまたはその生理学的に受容されうる塩およ
び担体から形成されるヒルジン誘導体。 ２）担体がポリサッカライドであることからなる請求項
１記載のヒルジン誘導体。 ５）担体がデキストランまたはヘパリンであることから
なる請求項１または２記載のヒルジン誘導体。 ４）担体が低分子量ヘパリンであることからなる請求項
１〜３のいずれかに記載のヒルジン誘導体。 ５）ヒルジンが【遺伝子配列があります】 【遺伝子配列があります】であること からなる請求項１〜４のいずれかに記載のヒルジン誘導
体。 ６）ヒルジン中のＬｙｓ２６およびＬｙｓ３５またはＬ
ｙｓ３５およびＬｙｓ４６またはＬｙｓ２６およびＬｙ
ｓ４６がそれぞれ天然のアミノ酸により置換されている
ことからなる請求項１〜５のいずれかに記載のヒルジン
誘導体。 ７）ヒルジン中のＬｙｓ２６がＡｓｎにより、そしてＬ
ｙｓ３５もしくはＬｙｓ４６がＡｒｇにより置換されて
いることからなる請求項１〜６のいずれかに記載のヒル
ジン誘導体。 ８）ヒルジンがＮ−末端で延長されておりそしてＬｙｓ
２６、Ｌｙｓ３５およびＬｙｓ４６が他の天然のアミノ
酸により置換されていることからなる請求項１〜７のい
ずれかに記載のヒルジン誘導体。 ９）ヒルジンがＣ−末端で天然のアミノ酸の１個により
延長されていることからなる請求項１〜８のいずれかに
記載のヒルジン誘導体。 １０）ヒルジンを活性化された担体と０〜２５℃で反応
させることからなるヒルジン誘導体の製法。 １１）トロンビンインヒビターとしての請求項１〜９の
いずれかに記載のヒルジン誘導体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3819079A DE3819079A1 (de) | 1988-06-04 | 1988-06-04 | Hirudin-derivate mit verzoegerter wirkung |
| DE3819079.6 | 1988-06-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0267300A true JPH0267300A (ja) | 1990-03-07 |
| JP2804514B2 JP2804514B2 (ja) | 1998-09-30 |
Family
ID=6355879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1139378A Expired - Lifetime JP2804514B2 (ja) | 1988-06-04 | 1989-06-02 | 遅効性作用を有するヒルジン誘導体 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5538946A (ja) |
| EP (1) | EP0345616B1 (ja) |
| JP (1) | JP2804514B2 (ja) |
| KR (1) | KR0140884B1 (ja) |
| AT (1) | ATE130315T1 (ja) |
| AU (1) | AU625215B2 (ja) |
| CA (1) | CA1340197C (ja) |
| CY (1) | CY2025A (ja) |
| DE (2) | DE3819079A1 (ja) |
| DK (1) | DK175103B1 (ja) |
| ES (1) | ES2080732T3 (ja) |
| FI (1) | FI98703C (ja) |
| GR (1) | GR3018364T3 (ja) |
| HU (1) | HU204851B (ja) |
| IE (1) | IE72201B1 (ja) |
| IL (1) | IL90507A0 (ja) |
| NO (1) | NO177312C (ja) |
| NZ (1) | NZ229402A (ja) |
| PT (1) | PT90743B (ja) |
| ZA (1) | ZA894180B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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