JPH09506601A - 結晶性ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 結晶形態、特に縦横比の小さい結晶として存在する水和物の形態、または縦横比の大きな結晶として存在する水和物の形態のアセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸。

Description

【発明の詳細な説明】 結晶性Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体およびその製造法 本発明は、Ｎ−アセチルノイラミン酸の誘導体およびそれらの医薬での使用に 関する。更に詳細には、本発明は、５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラ デオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン（non）−２− エノピラノソン酸（enopyranosonic acid）（ＤＡＮＡの４−グアニジノ類似体 ；５−（アセチルアミノ）−２，６−アンヒドロ−３，４，５−トリデオキシ− ４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（enonic a cid）としても知られている）の特定の物理的形態、その医薬製剤、およびそれ らの治療での使用に関する。 ＰＣＴ／ＡＵ９１／００１６１号（公表番号ＷＯ９１／１６３２０号）公報に は、５−アセトアミジノ−２，３，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ クト−ノン−２-エノピラノソン酸（２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ −Ｎ−アセチル−ノイラミン酸；ＤＡＮＡ）の４−グアニジノ類似体などのＤＡ ＮＡの多数の誘導体が記載されている。ＤＡＮＡの４−グアニジノ類似体は、Ｄ ＡＮＡの対応するＯ−アシル保護４−アミノ類似体をＳ−メチルイソウレアと反 応させた後、脱保護の反応を行ない、クロマトグラフィおよび凍結乾燥による精 製によって製造される。 ＤＡＮＡの４−グアニジノ類似体の構造を下記に示す。 本発明者らは、式(I)の化合物を結晶形態で得ることができることを見いだし た。 従って、本発明の第一の態様では、結晶形態の５−アセトアミド−２，３，４ ，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン− ２−エノピラノソン酸が提供される。 本発明者らは、式(I)の化合物は、一定の条件下で結晶化によって結晶性水和 物（以後、水和物Ｉ）の形態で得ることができることも見いだした。水和物Ｉは 、縦横比の小さい結晶、例えば板状結晶の形態で存在し、その物性、例えば良好 な流動性のため医薬処方に好んで用いられる。水和物Ｉの水分含量は、相対湿度 （ＲＨ）に関係している。水和物Ｉの水分吸収は、ＲＨ０％での０からＲＨ９０ 〜１００％での１０％まで変化する。 式(I)の化合物は、二水和物（以後、水和物II）の形態で結晶化させることも できる。水和物IIは、縦横比の大きい結晶、例えば針状結晶の形態で存在する。 これらの結晶の水分含量は、広い相対湿度範囲（ＲＨ約１０〜９０％）に亙って 実質的に一定のままである。水和物IIの水分含量が安定であることが、この結晶 形態を薬学で用いるための利点である。 従って、本発明のもう一つの態様では、板状結晶のような縦横比の小さな結晶 の形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ −Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２-エノピラノソン酸が提供される。 更なる態様では、針状結晶のような縦横比の大きな結晶の形態の５−アセトア ミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ− ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸が提供される。 板状結晶は水和物Ｉの典型と考えられ、針状結晶は水和物IIの典型と考えられ るが、ある環境下では水和物Ｉまたは水和物IIのいずれかが他の晶癖（alternat ive crystal habits）中に存在する可能性を除外できないことが認識されるであ ろう。総てのこれら他の晶癖は本発明の範囲内にあることを理解すべきである。 広汎な湿度範囲、例えばＲＨ１０〜９０％に亙って安定な水分含量を有する結 晶の形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジ ノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸も提供される。 水和物Ｉは、約８０〜９０℃でその結晶水を実質的に総て失う。分解は２９９ ℃で起こる。 水和物IIは、約８４〜９０℃で結晶水１モルを失い、約１３５〜１４３℃まで に結晶水を更に１モル失う。 更にもう一つの態様では、本発明は、８０〜９０℃でその結晶水を実質的に総 て失う結晶性水和物の形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキ シ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン 酸を提供する。 更にもう一つの態様では、本発明は、８４〜９０℃で結晶水１モルを失い、１ ３５〜１４３℃で結晶水を更に１モル失う結晶性水和物の形態の５−アセトアド −２，３．４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ クト−ノン−２−エノピラノソン酸を提供する。 好ましい態様では、本発明は、ここで定義される水和物Ｉの形態であってここ で定義される水和物IIを実質的に含まない５−アセトアミド−２，３，４，５− テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エ ノピラノソン酸を提供する。 更に好ましい態様では、本発明は、ここで定義される水和物IIの形態であって ここで定義される水和物Ｉを実質的に含まない５−アセトアミド−２，３，４， ５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２ −エノピラノソン酸を提供する。 「実質的に含まない」とは、他の水和物を５％未満、例えば他の水和物を２％ 未満、例えば１％未満などを含むことを意味する。 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸は、水溶液からこの化合 物を結晶化させることによって結晶形態で製造することができる。 水和物Ｉおよび水和物IIのそれぞれは、結晶化が起こる溶液濃度および温度を 制御することによって他の水和物を実質的に含まないものを製造することができ る。 一般的には、水和物Ｉの形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデ オキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノ ソン酸は、約５０℃より高い温度、好ましくは５０〜５５℃で水溶液から化合物 を結晶化させることによって得ることができる。 一般的には、水和物IIの形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデ オキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノ ソン酸は、約４０℃より低い温度、好ましくは約２０〜３０℃で水溶液から化合 物を結晶化させることによって得ることができる。 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を約４０〜５０℃の範囲 の温度で水溶液から結晶化させると、典型的には板状および針状結晶の混合物が 得られる。このような混合物は、水和物Ｉおよび水和物IIの物性、特にそれらの 流動特性が異なるため、薬学処方の調製には好まれない。 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸の水溶液に水和物Ｉまた は水和物IIの結晶を接種することにより、接種した水和物を結晶化させることが できる。従って、水和物Ｉまたは水和物IIの調製は、所望でない水和物の種晶の 非存在下で行なうべきである。逆に言えば、水和物Ｉは、５−アセトアミド−２ ，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト −ノン−２-エノピラノソン酸の水溶液に水和物Ｉの結晶を接種することによっ て調製することができ、水和物IIは、５−アセトアミド−２，３，４，５−テト ラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピ ラノソン酸の水溶液に水和物IIの結晶を接種することによって調製することがで きる。 水和物IIを調製するには、比較的稀薄な水溶液、例えば５−アセトアミド−２ ，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト −ノン−２−エノピラノソン酸を１５〜３０倍容量、例えば２０倍容量の水に溶 解したものを用いるのが好ましい。水和物Ｉは、比較的濃厚な水溶液、例えば５ −アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリ セロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を１２〜２０倍容量、例えば １２〜１５倍容量の水に溶解したものから好都合に結晶化させることができる。 本発明者らは、水和物IIを水性懸濁液または飽和溶液中で水和物Ｉに転換する ことができることを見いだした。このような相互転換は、水和物IIの水性懸濁液 または飽和溶液を長期間エージング、例えば数日の期間、例えば１０日以上、例 えば約１５日のエージングによって行なうことができる。或いは、相互転換は、 塩基、例えばイミダゾールのような有機塩基の存在下で行なうこともできる。 水和物Ｉまたは水和物IIの水溶液からの回収率は、溶液に適当な逆溶媒(count er-solvent)を加えることによって向上させることができる。適当な逆溶媒は、 式(I)の化合物の溶解度が弱い水混和性溶媒である。この逆溶媒は、アセトンの ようなケトン、またはプロパン−２−オールのようなアルカノールであるのが好 都合である。好ましい逆溶媒はアセトンである。 本発明者らは、５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グ アニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２-エノピラノソン酸の水溶液 を同容量の前記定義の逆溶媒に加えると、水和物IIが沈殿することも見いだした 。例えば、５−アセトアミド−２，３．４，５−テトラデオキシ−４−グアニジ ノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２-エノピラノソン酸を水１２〜１５ 倍容量に溶解したものをアセトン１２〜２０倍容量に添加すると、水和物IIの結 晶が得られる。 本明細書に記載の結晶性物質の製造法、特に水和物Ｉおよび水和物IIの製造法 は、本発明のもう一つの態様を構成する。 結晶形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニ ジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸は、ＷＯ９１ ／１６３２０号公報に記載のように、抗ウイルス剤として用いることができ、こ の公報の内容は、引用によって本明細書に包含される。 結晶形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニ ジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸は、ＷＯ９１ ／１６３２０号公報に記載のように抗ウイルス剤として用いるための医薬組成物 として処方することができる。 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸の好ましい医薬製剤とし ては、粉末製剤および水性溶液または懸濁液が挙げられる。粉末製剤の調製には 、薬剤物質を微粉化する必要がある。水和物Ｉは流動特性が良好であるので、微 粉化に特に好適である。水和物IIは流動特性が適正であり、水への溶解速度も特 に迅速である。これらの特性により、水和物IIは水性溶液／懸濁液の調製に特に 有利である。 水和物ＩおよびIIを、Ｘ線粉体回折による検討を行なった。Seimens D-500回 折計およびＣｕＫ_α放射線を用いて、回折痕跡を得た。Ｘ線強度は、シンチレ− ションカウンターを用いて５〜５５°２θの値の間で５秒間隔で０．０２°の増 加で測定した。水和物Ｉおよび水和物IIについて得たｄ−間隔（spacing）およ び線強度を、それぞれ表ＩおよびIIに示す。 下記の例によって本発明を説明するが、発明を制限しようとするものではない 。総ての温度は℃で表したものである。例１ 水和物Ｉの調製 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（５．０ｇ）と水（６０ ｍｌ）との混合物を１００°で加熱して透明な溶液を得た。この溶液を３０分間 で５５°まで冷却し、４時間５５°〜５０°との間に保持して、結晶性懸濁液を 得た。温度を４８〜５５°の間に保持しながら、アセトン（８０ｍｌ）を９０分 間かけて加えた。生成するスラリーを１時間攪拌し、温度を約２０°まで下げ、 懸濁液を周囲温度で１７時間放置した。生成物を真空濾過によって収集し、濾床 を４：１アセトン／水（２×１０ｍｌ）で洗浄した後、アセトン（１０ｍｌ）で 洗浄した。生成物を周囲温度および湿度で風乾して、水和物Ｉ（板状結晶）（４ ．５ｇ）を得た。 ＰＭＲ（Ｄ₂Ｏ）２．０４（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．２３（１ Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ，２．５Ｈｚ）。 ＩＲ（ヌジョール） ３２４８，３３３８，３２５３；ＮＨ，ＯＨ １６９２，１６６６，１６４６，１６１９，１５７５； ＣＯ（ＣＨ₃ＣＯＮＨ，ＣＯ₂），ＣＮ 水分含量 ８．４％（重量／重量）Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₇・１．７Ｈ₂Ｏ について計算。例２ 水和物Ｉの調製 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（１５．０g）と水（１ ８０ｍｌ）との混合物を１００°で加熱して透明な溶液を得た。この溶液を濾紙 を通して真空濾過によって透明にした後、約５５°まで冷却し、５５°〜 ５０°で４時間保持して結晶化させた。温度を４８〜５５°に保持しながら、ア セトン（２１０ｍｌ）を攪拌しながら２時間で加えた。生成する懸濁液を攪拌し ３０°まで冷却した後、周囲温度で１７時間放置した。固形分を濾過し、生成物 を４：１アセトン／水（２×３０ｍｌ）で洗浄した後、アセトン（３０ｍｌ）で 洗浄した。固形物を周囲温度および湿度で風乾し、水和物Ｉ（板状結晶）（１２ ．０ｇ）を得た。 特性決定は上記と同じであった。例３ 水和物IIの調製 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（１０．０g）と水（１ ００ｍｌ）との混合物を９５°に加熱した。生成した溶液を真空濾過によって透 明にした。次いで、この溶液を３０°まで冷却し、アセトン（２５０ｍｌ）を攪 拌しながら５分間で加えた。生成する濃厚な白色懸濁液を周囲温度で２０時間放 置した。固形物を真空濾過によって収集し、４：１アセトン／水（２×２０ｍｌ ）で洗浄した後、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄した。固形物を真空オーブン中で ３５°で２４時間乾燥した後、周囲温度および湿度で大気中水分と平衡させ、水 和物II（針状結晶）（８．１６ｇ）を得た。 特性決定は上記と同じであった。 水分含量１０．６％（重量／重量）；Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₇・２Ｈ₂Ｏについての計 算値９．８％（重量／重量）。例４ 水和物IIの調製 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（１０．０ｇ）と水 （４００ｍｌ）との混合物を２０°に２時間加熱した。生成した溶液を真空濾過 によって透明にした。アセトン（１１０ｍｌ）を加えたところ、固形分が結晶し 始めた。生成する懸濁液を２０°で２．５時間攪拌した。固形物を真空濾過によ って収集し、４：１（容量／容量）アセトン／水（２×２０ｍｌ）で洗浄した後 、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄した。固形生成物を真空オーブンで３０°で乾燥 した後、周囲温度および湿度で大気中水分と平衡させ、水和物II（針状結晶）（ ７．７ｇ）を得た。 特性決定は上記と同じであった。 水分含量１１．１％（重量／重量）；Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₇・２Ｈ₂Ｏについての計 算値９．８％（重量／重量）。例５ 水和物IIの調製 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノ−ピラノソン酸（eno-pyranosonic ac id）（５０ｇ）と水（１１５０ｍｌ）との混合物を７５°に加熱した。生成した 溶液を真空濾過によって透明にし、水（１００ｍｌ）で十分に洗浄した。次いで 、この溶液を７°まで１時間かけて冷却し、アセトン（５００ｍｌ）を加えた。 生成した溶液を０．５時間緩やかに攪拌すると、その間に固形分が結晶し始めた 。次に、温度を５〜１０°に保持しながら、アセトン（７５０ｍｌ）を２時間か けて懸濁液に加えた。固形物を真空濾過によって収集し、４：１（容量／容量） アセトン／水（２×１００ｍｌ）で洗浄した後、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄 した。固形物を周囲温度および湿度で風乾し、水和物II（針状結晶）（４６．０ ｇ）を得た。 水分含量９．８％（重量／重量）；Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₇・２Ｈ₂Ｏについての計算 値９．８％（重量／重量）。 ＸＲＤ：水和物IIと一致（＞９９％）。例６ 水和物IIの沈澱 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノ−ピラノソン酸（５０ｇ）と水（６０ ０ｍｌ）との混合物を１００°に加熱した。生成した透明な熱溶液を周囲温度で 急速に攪拌したアセトン（７００ｍｌ）に８分間かけて加えたところ、混合物の 温度が２０°から５６°まで上昇し、固形物が沈澱した。生成した懸濁液を攪拌 しながら２０°まで冷却した後、固形生成物を真空濾過によって収集し、４：１ アセトン／水（２×１００ｍｌ）で洗浄した後、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄 した。固形物を周囲温度および湿度で風乾し、水和物II（針状結晶）（４７．９ ｇ）を得た。 水分含量１０．０％（重量／重量）；Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₇・２Ｈ₂Ｏについての計 算値９．８％（重量／重量）。 ＸＲＤ：水和物IIと一致（＞９９％）。例７ 水和物Ｉの水からの結晶化 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノ−ピラノソン酸（３５．７ｇ）と水（ ３５０ｍｌ）との混合物を９５°に加熱し、透明な溶液を得た。これを、水性酢 酸（１００μｌ、１０％（容量／容量））でｐＨ７．０（ｐＨ６．４から）に調 整した。生成した溶液を攪拌しながら周囲温度まで冷却したところ、結晶性懸濁 液が得られた。生成物を真空濾過によって収集した後、周囲温度で真空乾燥した ところ、水和物Ｉ（板状結晶）（２８．９ｇ）を得た。 ＩＲ：水和物Ｉと一致。例８ 種晶の接種による水和物IIの調製 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノ−ピラノソン酸（３０．０ｇ）と水（ ５４０ｍｌ）との混合物を７５°で加熱して溶解した。生成した溶液を真空濾過 によって清澄化し、水（５４ｍｌ）で十分に洗浄した。溶液を１００°に加熱し 、４０°に冷却した後、水和物II（０．３ｇ）を接種した。温度を更に周囲温度 まで下げたところ、結晶化が起こった。生成するスラリーを周囲温度で１時間攪 拌し、５°まで冷却した後、アセトン（６００ｍｌ）を１．５時間かけて加えた 。固形生成物を真空濾過によって収集し、４：１（容量／容量）アセトン／水（ ２×６０ｍｌ）で洗浄した後、アセトン（６０ｍｌ）で洗浄した。固形物を周囲 温度および湿度で風乾したところ、水和物II（針状結晶）（２６．５ｇ）を得た 。 ＸＲＤ：９０〜９５％水和物II（５〜１０％水和物Ｉ）。例９ エージングによる水和物IIの水和物Ｉへの相互転換 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノ−ピラノソン酸（１０．０ｇ）と水（ ２００ｍｌ）との混合物を１００°で加熱して溶解した。生成した溶液を速やか に３０°まで冷却し、水和物II（０．０５ｇ）を種晶接種した後、攪拌せずに一 晩放置した。光学顕微鏡で観察したところ、水和物IIの特徴的な針状だけが観察 された。懸濁液を、攪拌せずに周囲温度で１１日間エージングした（光学顕微鏡 観察で水和物Ｉのいくらかの結晶の存在が見られたとき）後、３日間攪拌した。 アセトン（２００ｍｌ）を加え、スラリーを１時間攪拌した。固形生成物を真空 濾過によって収集し、４：１（容量／容量）アセトン／水（２×２０ｍｌ）で洗 浄した後、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄した。固形物を周囲温度および湿度で風 乾したところ、水和物Ｉ（板状結晶）（９．０ｇ）を得た。 ＸＲＤ：水和物Ｉと一致（＞９９％）。例１０ 塩基を用いる水和物IIの水和物Ｉへの相互転換 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（５．０ｇ、水和物II） を、イミダゾール（２．９６ｇ）を含む水（３０ｍｌ）に懸濁したものを、３０ °で４０時間攪拌し、加熱した。残存固形分を真空濾過によって収集し、水（２ ×１ｍｌ、２×５ｍｌ）で洗浄した後、周囲温度および湿度で風乾したところ、 水和物Ｉ（板状結晶）（３．９８ｇ）を得た。 ＩＲ：水和物Ｉと一致。例１１ 種晶接種による水和物Ｉの調製 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノ−ピラノソン酸（５．０ｇ）と水（６ ０ｍｌ）との混合物を１００°で加熱して溶解した。生成した溶液を真空濾過に よって清澄化した。生成した溶液を約５０°まで冷却し、水和物Ｉを接種し、攪 拌せずに５０〜５５°で１時間放置した後、５０〜５５°で１時間攪拌した。温 度を４８〜５５°に保持しながら、アセトン（７０ｍｌ）を加えた。スラリーを ５０〜５５°で１時間攪拌した後、攪拌せずに一晩周囲温度でエージングした。 固形物を真空濾過によって収集し、４：１（容量／容量）アセトン／水（２×１ ０ｍｌ）で洗浄した後、アセトン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。固形生成物を真 空乾燥した後、周囲温度および湿度で再度平衡にしたところ、水和物Ｉ（板状結 晶）（３．８ｇ）が得られた。 ＸＲＤ：水和物Ｉと一致（＞９９％）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１１月１３日 【補正内容】 請求の範囲 ３２． 結晶性の５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４− グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を水中 で溶解させることを特徴とする、水溶液または懸濁液の形態の医薬製剤の製造法 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ホワイト，ウィリアム ジェイムズ イギリス国ミドルセックス、グリンフォー ド、グリンフォード、ロード、（番地な し） グラクソ、リサーチ、アンド、ディ ベロップメント、リミテッド内 (72)発明者 パテイル，ビプルクマー イギリス国ミドルセックス、グリンフォー ド、グリンフォード、ロード、（番地な し） グラクソ、リサーチ、アンド、ディ ベロップメント、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 結晶形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４− グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸。 ２． 縦横比の小さい結晶の形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テト ラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピ ラノソン酸。 ３． 結晶が板状である、請求の範囲第２項に記載の結晶形態。 ４． 実質的に総ての結晶水が約８０〜９０℃で失われる、請求の範囲第１〜 ３項のいずれか１項に記載の結晶形態。 ５． Ｘ線データーが表Ｉに示されるものである、請求の範囲第１〜４項のい ずれか１項に記載の結晶形態。 ６． 縦横比が大きい結晶の形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テト ラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピ ラノソン酸。 ７． 結晶が針状である、請求の範囲第６項に記載の結晶形態。 ８． 水分含量が広範囲の相対湿度に亙って安定である、請求の範囲第１項、 ６項または７項のいずれか１項に記載の結晶形態。 ９． 結晶水１モルが約８４〜９０℃で失われ、更に１モルの結晶水が約１３ ５〜１４３℃までに失われる、請求の範囲第１項、６〜８項のいずれか１項に記 載の結晶形態。 １０． Ｘ線データーが表IIに示されるものである、請求の範囲第１項、６〜 ９項のいずれか１項に記載の結晶形態。 １１． 請求の範囲第６〜１０項のいずれか１項に記載の結晶形態を実質的に 含まない、請求の範囲第２〜５項のいずれか１項に記載の結晶形態。 １２． 請求の範囲第２〜５項のいずれか１項に記載の結晶形態を実質的に含 まない、請求の範囲第６〜１０項のいずれか１項に記載の結晶形態。 １３． 結晶形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４ −グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸の製 造法であって、５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グア ニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を水溶液か ら結晶化することを特徴とする、方法。 １４． 請求の範囲第２〜５項のいずれか１項に記載の結晶形態を製造するた めの、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５． 水溶液の温度が約５０℃より高い、請求の範囲第１４項に記載の方法 。 １６． 水溶液の温度が５０〜５５℃の範囲である、請求の範囲第１５項に記 載の方法。 １７． 水溶液に、請求の範囲第２〜５項のいずれか１項に記載の結晶形態の 結晶を接種する、請求の範囲第１４〜１６項のいずれか１項に記載の方法。 １８． 請求の範囲第６〜１０項のいずれか１項に記載の結晶形態を製造する ための、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １９． 水溶液の温度が約４０℃未満である、請求の範囲第１８項に記載の方 法。 ２０． 水溶液の温度が２０〜３０℃の範囲である、請求の範囲第１９項に記 載の方法。 ２１． 水溶液に、請求の範囲第６〜１０項のいずれか１項に記載の結晶形態 の結晶を接種する、請求の範囲第１８〜２０項のいずれか１項に記載の方法。 ２２． 逆溶媒を水溶液に添加することを特徴とする、請求の範囲第１３〜２ １項のいずれか１項に記載の方法。 ２３． 逆溶媒がケトンまたはアルカノールである、請求の範囲第２２項に記 載の方法。 ２４． 逆溶媒がアセトンである、請求の範囲第２３項に記載の方法。 ２５． 請求の範囲第６〜１０項のいずれか１項に記載の結晶形態の相互転換 を特徴とする、請求の範囲第２〜５項のいずれか１項に記載の結晶形態の製造法 。 ２６． 相互転換を水溶液のエージングによって行なう、請求の範囲第２５項 に記載の方法。 ２７． 相互転換を、水溶液に塩基を添加することによって行なう、請求の範 囲第２５項に記載の方法。 ２８． ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジ ノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２-エノピラノソン酸の水溶液を同容 量の逆溶媒に添加することを特徴とする、請求の範囲第６〜１０項のいずれか１ 項に記載の結晶形態の製造法。 ２９． 逆溶媒がアセトンである、請求の範囲第２８項に記載の方法。 ３０． 結晶形態の５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４ −グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸と薬 学上許容可能なその担体とを含んでなる医薬製剤。 ３１． 粉末形態の請求の範囲第３０項に記載の医薬製剤。 ３２． 水性溶液または懸濁液の形態の請求の範囲第３０項に記載の医薬製剤 。