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JPH0725761B2 - ４（３ｈ）―プテリジノン類、その製造法並びに抗アレルギー剤及び気管支収縮防止剤 - Google Patents

４（３ｈ）―プテリジノン類、その製造法並びに抗アレルギー剤及び気管支収縮防止剤

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JPH0725761B2
JPH0725761B2 JP2081429A JP8142990A JPH0725761B2 JP H0725761 B2 JPH0725761 B2 JP H0725761B2 JP 2081429 A JP2081429 A JP 2081429A JP 8142990 A JP8142990 A JP 8142990A JP H0725761 B2 JPH0725761 B2 JP H0725761B2
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pteridinone
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mol
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JP2081429A
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エルベ・デユマ
ジヤン―クロード・ドパン
イベツト・クアンタン
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リフア・リオネーズ・インダストリイル・フアルマセウテイク
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Publication date
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Publication of JPH0725761B2 publication Critical patent/JPH0725761B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４（3H）‐プテリジノン類、その製造法並びに
それを含有する抗アレルギー剤及び気管支収縮防止剤に
関する。
４（3H）‐プテリジノン類の生物学的役割は、リーデ
（V.Liede）らの西独国特許第2,232,098号明細書に記載
の2-アルキル‐４（3H）‐プテリジノン類によって説明
されており、しかもその利尿活性及び塩分排泄活性（sa
luretic activity）については知られている。しかしな
がら、抗アレルギー特性を有することは知られていなか
った。
本発明の第１の要旨によれば、次の一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙは水素原
子、6-位に結合した低級アルキル基特にメチル基、又は
7-位に結合した水酸基であり、R1は水素原子、低級アル
キル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、メ
トキシメチル基、アセチル基、2-アセトキシエチル基又
は2,2,2-トリフルオロエチル基であり、R2は水素原子又
は低級アルキル基特にメチル基である）で表わされる４
（3H）‐プテリジノン類及びその薬学的に許容されるア
ルカリ金属塩が提供される。
上記の低級アルキル基とは、直鎖又は分岐鎖であっても
よく且つ１〜４個の炭素原子を含有し得るアルキル基を
意味する。
上記の置換フェニル基とは、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、水酸基及びアセチル基からな
る群から選択される基の１〜３個で置換されたフェニル
基を意味する。
本発明の４（3H）‐プテリジノン類の可能な互変異性体
は、これも本発明の不可欠な部分として本発明化合物に
包含される。例えば、限定的ではなく、Ｙが7-位に結合
した水酸基でである場合には、下記の式（Ia）で表わさ
れる本発明の４（3H）‐プテリジノン類は下記の式（I
b）で表わされる互変異性体としても記載し得る。
前記の一般式（Ｉ）においてＸが酸素原子あり、Ｙが水
素原子又は7-位に結合した水酸基であり、R2が水素原子
である４（3H）‐プテリジノン類が特に有用な１群の化
合物である。
R1として好ましい基は、低級アルキル基、フェニル基、
置換フェニル基又はベンジル基である。
本発明の４（3H）‐プテリジノン類の薬学的に許容し得
る塩もまた本発明の不可欠な部分として本発明化合物に
包含される。これらの塩はアルカリ金属塩であり得る。
上記アルカリ金属塩は、本発明の４（3H）‐プテリジノ
ン類と、アルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩とを反応さ
せることによって得られる。アルカリ金属とは、ナトリ
ウム又はカリウムの如き金属を意味すると理解される。
本発明の４（3H）‐プテリジノン類は下記の方法（ａ）
〜（ｅ）のうちの少なくとも１つの方法によって製造し
得る。
（ａ）次の式（II）： （式中、Ｙ及びR2は前記と同一の意義を有する）で表わ
される3-アミノ‐2-ピラジンカルボキシアミドを次の式
（III）： R1XCH2C（OR3）３ （III） （式中、Ｘ及びR1は前記と同一の意義を有し、R3は低級
アルキル基好ましくはエチル基である）で表わされるオ
ルトエステルと縮合反応させ得る。この反応は、無水酢
酸中で上記の式（III）で表わされるオルトトエステル
の過剰量の存在下で行なわれる。反応温度は反応混合物
の沸点である。反応時間は通常１〜３時間である。
（ｂ）R2が水素原子である場合には、次の式（IV）： （式中、Ｘ、Ｙ及びR1は、前記と同一の意義を有する）
で表わされる4-アミノプテリジンを希アルカリ水溶液中
で加水分解し得る。この反応は、塩基例えば水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウムの存在下に水中で行われる。
反応温度は室温〜反応混合物の沸点の間で、好ましくは
75℃〜反応混合物の沸点の間で変化させ得る。反応時間
は通常10分〜14時間である。
（ｃ）Ｙ及びR2が水素原子である場合には、次の式
（Ｖ）： （式中、Ｘ及びR1は前記と同一の定義を有する）で表わ
される5,6-ジアミノ‐４（3H）‐ピリミジノンをグリオ
キサールと縮合反応させる。この反応は水中で行なわれ
る。反応温度は室温〜反応混合物の沸点の間で変化させ
得る。反応時間は通常１〜２時間である。
（ｄ）Ｘが酸素原子であり、Ｙが水素原子であり、R1が
2-アセトキシエチル基であり、R2が水素原子である特定
の場合には、対応する本発明の４（3H）‐プテリジノン
（Ｉ）は、Ｘが酸素原子であり、Ｙが水素原子であり、
R1が2-ヒドロキシエチル基である場合の前記の式（IV）
で表わされる4-アミノプテリジンを加水分解し、次いで
アセチル化することによって製造し得る。
（ｅ）Ｘが酸素原子であり、Ｙが7-位に結合した水酸基
であり且つR1及びR2が水素原子である特定の場合には、
対応する本発明の４（3H）‐プテリジノン（Ｉ）は、R1
がアセチル基である以外は上記と同一の式（IV）で表わ
される4-アミノプテリジンを加水分解することによって
製造し得る。
前記の式（II）で表わされる中間体化合物3-アミノ‐2-
ピラジンカルボキシアミド類は公知化合物である。前記
の式（III）で表わされる中間体化合物オルトエステル
類は大部分が公知化合物である。新規なルトエステル類
は特にS.M.McElavainとJ.W.Nelsonの「J.Am.Chem.So
c.」，64,1825（1942）に記載の通常の方法に従って製
造される。
前記の式（IV）で表わされる中間体化合物4-アミノプテ
リジン類は新規化合物である。これらは次の式（VI）： （式中、Ｙは前記と同一の意義を有する）で表わされる
3-アミノ‐2-ピラジンカルボニトリルと、次の式（VI
I）： （式中、Ｘ及びR1は前記と同一の意義を有する）で表わ
されるアセトアミジンとを縮合反応させることによって
製造される。Ｘが酸素原子であり、Ｙが7-位に結合した
水酸基であり、R1がメトキシメチル基である特定の場合
には、対応する下記の式（XI）で表わされる4-アミノプ
テリジンは、次の反応工程図に従って製造される。
上記の3-アミノ‐5-クロロ‐2-ピラジンカルボニトリル
（VIII）は、メタノールの存在下で2-（メトキシメトキ
シ）アセトアミジン（IX）と縮合反応し、上記の式
（Ｘ）で表わされる4-アミノ‐7-メトキシ‐2-（メトキ
シメトキシメチル）プテリジンを生成する。4-アミノ‐
7-メトキシ‐2-（メトキシメトキシメチル）プテリジン
（Ｘ）の7-位のメトキシ基は、アルカリ性媒体中で選択
的に加水分解され、上記の式（XI）で表わされる4-アミ
ノ‐2-メトキシメトキシメチル‐7-プテリジノールを生
成し得る。
前記の式（VI）で表わされる中間体化合物3-アミノ‐2-
ピラジンカルボニルニトリル類は、公知化合物である。
前記の式（VII）で表わされる中間体化合物アセトアミ
ジン類は、大部分が公知化合物である。新規なアセトア
ミジン類は、通常の方法に従って、無水の低分子量アル
コール例えばメタノール又はエタノール中で、アンモニ
アと次の式（XII）： （式中、Ｘ及びR1は前記と同一の意義を有し、R4はアル
キル基好ましくはメチル基又はエチル基である）で表わ
されるアセトイミド酸アルキルエステルを反応させるこ
とによって製造された。
上記の式（XII）で表わされる中間体化合物アセトイミ
ド酸アルキルエステルは大部分は公知化合物である。新
規なアセトイミド酸アルキルエステルは、特にC.Djeras
siとC.R.Scholzの論文「J.Am.Chem.Soc.」，69,1688（1
947）及びF.C.SchaeferとG.A.Peterの論文「J.Org.Che
m.」，26,412（1961）に記載の通常の方法に従って製造
した。
Ｘが酸素原子であり、R1が2-ヒドロキシエチル基であ
り、R4がエチル基であるる特定の場合には、対応するア
セトイミド酸アルキルエステル（XII）は2-（アセトキ
シエトキシ）アセトニトリルから出発してF.C.Schaefer
とG.A.Petersの方法の変法に従って製造される。
Ｘが酸素原子である場合、及びR1及びR4がエチル基であ
る特定の場合には、対応するアセトイミド酸アルキルエ
ステル（XII）はクロロアセトニトリルとナトリウムエ
トキシドとエタノールとを反応せることによって製造し
得る。
前記の式（Ｖ）で表わされる5,6-ジアミノ４（3H）‐ピ
リミジノン類は新規化合物である。これらは、下の反応
工程図に従って製造される。
上記の式（VII）で表わされるアセトアミジンは、シア
ノ酢酸エチルのイミノエーテル（XIII）と縮合反応し、
上記の式（XIV）で表わされる6-アミノ‐４（3H）‐ピ
リミジノンを生成する。6-アミノ‐４（3H）‐ピリミジ
ノン（XIV）はニトロソ化されて上記の式（XV）で表わ
される6-アミノ‐5-ニトロソ‐４（3H）‐ピリミジノン
を生成する。上記の式（XV）で表わされる6-アミノ‐5-
ニトロソ‐４（3H）‐ピリミジノンは、亜ジチオン酸ナ
トリウムを用いて還元するか、あるいは接触還元するこ
とにより上記の5,6-ジアミノ‐４（3H）‐ピリミジノン
類（Ｖ）を生成する。
前記の一般式（Ｉ）で表わされる４（3H）プテリジノン
類は、優れた抗アレルギー特性を有し、しかも公知化合
物に比べて優れており、特に経口投与した場合に活性で
あるという点で優れている。
抗アレルギー活性は、ラットの受身皮膚アナフィラキシ
ーによって、あるいはI.Motaの論文「Life Sciences」
７,465（1963）及びZ.Ovaryらの論文「Proceedings of
Society of Experimental Biology and Medicine」，8
1,584（1952）に記載のPCA（受身皮膚アナフィラキシ
ー）試験によって測定される。
上記の試験では、ラットの皮膚を15倍希釈した均質な抗
オバルブミン血清を４回皮内注射することによって感作
する。この感作の翌日に、該ラットにエバンスブルーの
2.5％生理食塩水溶液1ml/kg（体重）とオバルブミンの
2.5％生理塩水溶液1ml/kg（体重）とを同時に静脈内注
射することによって投与する。供試化合物は抗原を投与
する前に投与し、その時間間隔は腹腔投与では５分であ
り、経口投与では10分である。上記のオバルブミン／染
料（エバンスブルー）混合物の投与後30分に、該ラット
を犠牲し、次いで皮膚の呈色面積を測定することによっ
てアレルギー応答の強さ（intensity）を測定した。本
発明の化合物が示す抗アレルギー活性（Protection）
は、ED50（エバンスバルーによって呈色された皮膚面積
を50％減少させる薬量）として表わされる。本発明の化
合物の各投与当り４匹のラットを使用した。
本発明の化合物の幾つかについて腹腔投与（IP）によっ
て得られた結果を第Ｉ表に示す。
腹腔投与による試験で最良の結果を示した幾つかの化合
物について経口投与（PO）によって試験した。得られた
結果を第II表に示す。
更にまた、本発明の記載化合物は、その作用の長時接続
性によって及びPAF（血小板活性化因子）‐acether（化
学名:1-O-オクタデシル‐2-O-アセチル‐sn-グリセリル
‐3-ホスホリルコリン）の効果特に気管支収縮効果に拮
抗する能力（すなわち気管支収縮効果を阻害する能力）
により、公知化合物と区別される。例えば麻酔をかけた
モルモットにPAF-acether10ng/kg（体重）を静脈内投与
することによって誘発させた気管支狭窄に対して、実施
例１記載の化合物を静脈内投与した場合のED50は0.08mg
/kgである。
本発明の化合物は低毒性である。例えば実施例１記載の
化合物は、ラット及びマウスで経口投与によって測定し
た半数致死量（LD50）は2,000mg/kg以上であり、マウス
腹腔投与及び静脈内投与により測定した半数致死量は1,
600mg/kg以上である。
本発明の別の要旨によれば、本発明の化合物４（3H）‐
プテリジノン類（Ｉ）を有効成分として含有する医薬、
特に抗アレルギー剤が提供される。本発明の医薬は、エ
アゾールの形態で吸入によって投与し得、錠剤、糖皮錠
剤又は硬質ゼラチンカプセル剤の形態で経口投与し得、
注射剤溶液の形態で静脈内投与し得、軟膏、散剤又は溶
液の形態で皮膚に投与し得、あるいは坐剤の形態で直腸
投与し得る。１日当りの投薬量は、吸入によって服用さ
れる有効成分の１〜50mgの範囲で変動し得、経口的に服
用される有効成分の５〜250mgの範囲で変動し得、静脈
内に投与される有効成分の１〜50mgの範囲で変動し得、
また直腸内に投与される有効成分の20〜400mgの範囲で
変動し得る。
医薬製剤の幾つかを以下に示すが、それらに限定される
ものではない。
−吸入用のカプセル剤１剤当りの組成 有効成分 5mg −エアゾールの組成 有効成分 1g 噴射ガス 99g −錠剤１剤当りの組成 有効成分 50mg 賦形剤：ラクトース、小麦デンプン、ポリビドン（ポリ
ビニルピロリドンの商品名）、タルク、（ステアリン酸
マグネシウム −硬質ゼラチンカプセル剤１剤当りの組成 有効成分 50mg 賦形剤：ラクトース、小麦デンプン、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム −注射剤溶液の１アンプルの組成 有効成分 10mg 賦形剤：ソルビトール、全量を5mlにするのに必要な注
射剤用の水 −坐剤１剤当りの組成 有効成分 50mg 半合成グリセリド 全量を500mgにするのに必要な量 −軟膏の組成 有効成分 0.5％ ポリエチレングリコールグリセリルステアレート 15％ ポリオキシエチレン化飽和グリセリド ２％ 液状パラフィン ６％ 水 全体を100％にするのに必要な量 本発明を以下の実施例により説明するが、実施例に限定
されるものではない。実施例中の核磁気共鳴（NMR）デ
ータについては以下の略号を使用した。すなわち、ｓは
１重線を表わし、ｄは２重線を表わし、ｔは３重線を表
わし、ｑは４重線を表わし、ｍは未分解ピークを表わ
す。また化学シフトδはppmで表示した。また、実施例
中の略号m.pは融点を表わし、b.p沸点を表わし、FWは分
子量を表わす。
実施例1:2-エトキシメチル４（3H）‐プテリジノンの製
造 3-アミノ‐2-ピラジンカルボキシアミド〔R.C.Fllingso
nらの論文「J.Am.Chem.Soc.」，67,1711（1945）に従っ
て製造したもの〕8.3g（0.060モル）とオルトエトキシ
酢酸トリエチルエステル〔S.M.McElvainとP.M.Walters
の論文「J.Am.Chem.Soc.」，64,1963（1945）に従って
製造したもの〕49.5g（0.24モル）と、無水酢酸53mlと
の混合物を窒素雰囲気下で３時間還流させた。還流温度
は時間の経過と共に124℃から96℃まで低下し、その後
は96℃で一定の状態であった。冷却後に生成した沈澱物
を濾過することによって単離した。単離生成物をエーテ
ルで洗浄し、次いでエタノールから再結晶し、標題化合
物を得た。収量5.5g（収率44％）、m.p.168〜169℃。
元素分析値:C3H10N4O2（FW＝206.21）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 52.42 4.89 27.17 実測値 52.14 4.91 27.34 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1690cm-1 NMR（CDCl3）：δ＝1.3（3H,t）;3.7（2H,q）;4.6（2H,
s）;8.8（1H,d）;8.9（1H,d）;10.3（1H,CF3COODを用い
た場合変換し得るピーク）． 実施例2:2-エトキシメチル‐４（3H）‐プテリジノンの
製造 ａ） 2-エトキシアセトイミド酸メチルエステルの製造 メタノール400ml中でナトリウム1.8g（0.078g原子）を
メタノールと反応させて製造したナトリウムメトキシド
のメタノール溶液に、エトキシアセトニトリル〔L.Rama
chandra RowとT.R.Thiruvengadamの論文「Current Sc
i.」，16,379（1947）（インド）に従って製造したも
の〕66.7g（0.78モル）を加えた。この反応混合物を室
温で３時間攪拌した。次いでナトリウムメトキシドを二
酸化炭素ガスを用いて中和し、その後に反応混合物を減
圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテルに溶解し
た。無機生成物を濾過して除去し、得られたエーテル濾
液を濃縮し、残留物を減圧下で蒸留し標題化合物を得
た。収量53.5g（収率59％）、b.p.1538〜40℃。
NMR（CDCl3）：δ＝1.2（3H,t）;3.5（2H,q）;3.7（H,
s）;3.8（2H,s）;7.6（1H,D2Oを用いた場合変換し得る
ピーク）。
ｂ） 2-エトキシアセトアミジンの製造 無水エタノール1225mlにアンモニ39g（2.29モル）を溶
解した溶液を10℃に維持し、これに2-エトキシアセトイ
ミド酸メチルエステル53.5g（0.457モル）を加えた。得
られた溶液を室温で６日間保持し（left）、次いで減圧
下で濃縮し標題化合物を得た。これは、更に精製するこ
となく次の工程に使用した。収量46.7g（定量的収
量）。
ｃ） 4-アミノ‐2-（エトキシメチル）プテリジンの製
造 無水エタノール700mlに溶解した3-アミノ‐2-ピラジン
カルボニトリル〔A.AlbertとK.Ohtaの論文「J.Chem.So
c.C」，1970,1540（1970）に従って製造したもの〕36.0
g（0.30モル）と2-エトキシアセトアミジン46.7gとの混
合物を、窒素雰囲気下に２時間30分還流させた。冷却し
た後に、生成した沈澱物を濾過して単離し、次いでエタ
ノールから再結晶することにより精製し標題化合物を得
た。収量52.0g（収率84％）、m.p.152〜154℃。
元素分析値:C9H11N5O（FM＝205.2）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 52.67 5.40 34.13 実測値 52.56 5.37 34.04 NMR（DMSO-d6）：δ＝1.1（3H,t）;3.5（2H,q）;4.4（2
H,s）;8.2（2H,CF3COODを用いた場合変換し得るピー
ク）;8.7（1H,d）;9.0（1H,d）。
ｄ） 2-エトキシメチル４（3H）‐プテリジノンの製造 ５％水酸化ナトリウム水溶液800mlに4-アミノ‐2-（エ
トキシメチル）プテリジン30.0g（0.146モル）を溶解し
た溶液を、徐々に75℃まで加熱し、この温度で２時間保
持した。冷却した後に、得られた溶液を酢酸でpH6まで
酸性化し、次いでクロロホルムで抽出した。有機抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾燥し
た。固体残留物をノーリット〔（Norit〕American Nori
t社製の活性炭の商品名〕の存在下でエタノールから再
結晶し標題化合物を得た。収量19.5g（収率65％）、m.
p.＝168〜169℃。得られた化合物は実施例１で得られた
ものと同一化合物であった。
実施例3:2-メトキシメチル‐４（3H）‐プテリジノの製
造 実施例１に記載の方法を使用し、3-アミノ‐2-ピラジン
カルボキシアミド11.7g（0.085モル）とオルトメトキシ
酢酸トリエチルエステル（E.T.Stillerの米国特許第2,4
22,598号明細書;C.A.,41,5904a（1947）に従って製造し
たもの〕73.0g（0.38モル）と無水酢酸75mlとを使用し
て反応を行ない、標題化合物を得た。収量12.3g（収率7
5％）、m.p.187〜189℃（エタノール再結晶）。
元素分析値:C8H8N4O（FM＝192.18として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 50.00 4.20 29.15 実測値 49.92 4.10 29.12 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1690cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝3.4（3H,s）;4.4（2H,s）;8.8
（1H,d）;9.0（1H,d）;12.7（1H,CF3COODを用いた場合
変換し得るピーク）。
実施例4:2-プロポキシメチル‐４（3H）‐プテリジノン
の製造 ａ） 2-プロポキシアセトイミド酸エチルエステル・塩
酸塩の製造 エーテル500mlにプロポキアシセトニトリル〔D.Gauthie
rの論文「Compt.Rend.Acad.Sci.」，143,831（1906）に
従って製造したもの〕29.7g（0.30モル）と無水エタノ
ール13.8g（0.30モル）とを溶解した溶液を０℃に保持
し、これに塩化水素ガスを１時間吹込んだ。次いで反応
混合物を０℃で２日間保持し、その後にエーテル300ml
を用いて溶解した。生成した沈澱を濾過して単離した。
単離した沈澱をエーテルで洗滌し、次いで減圧乾燥し標
題化合物を得た。得られた乾燥生成物（標題化合物）は
更に精製することなく次の工程に使用した。収量30.2g
（収率55％）。
ｂ） オルトプロポキシ酢酸トリエチルエステルの製造 無水エタノール160mlに2-プロポキシアセトイミド酸エ
チルエステル塩酸塩30.2g（0.17モル）を溶解した。得
られた溶液を室温で２日保持し、次いで減圧濃縮した。
得られた残留物をエーテルを用いて溶解し、濾過した。
得られたエーテル溶液を炭酸カリウムでで乾燥し、濾過
し、次いで減圧濃縮し標題化合物を得た。得られた液体
（標題化合物）は更に精製することなく次の工程に使用
した。収量29.3（収率80％）。
NMR（CDCl3）：δ＝0.9（3H,t）;1.（9H,t）;1.3-2.0
（H,m）;3.4（2H,t）;3.5（2H,s）;3.6（6H,q）。
ｃ） 2-プロポキシメチル‐４（3H）‐プテリジノンの
製造 実施例１に記載の方法を使用し、3-アミノ‐2-ピラジン
カルボキシアミド4.66g（0.033モル）とオルトプロポキ
シ酢酸トリエチルエステル29.3g（0.133モル）と無水酢
酸30mlを用いて反応を行ない標題化合物を得た。収量2.
6g（収率36％）、m.p.158〜160℃（エタノール再結
晶）。
元素分析値:C10H12N4O2（FM＝220.23）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 54.54 5.49 25.44 実測値 54.55 5.45 25.68 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1690cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝0.9（3H,t）;1.3-2.0（2H,m）;
3.5（2H,t）;4.4（2H,s）;8.8（1H,d）;9.0（1H,d）;1
2.7（1H,CF3COODを用いた場合変換し得るピーク）。
実施例5:2-メトキシメチル‐3-メチル‐４（3H）‐プテ
リジノンの製造 3-アミノ‐N-メチル‐2-ピラジンカルボキシアミド〔W.
F.Keirらの論文「J.Chem.Soc.」,Perkin Trans 1,1978,
1002（1978）に従って製造したもの〕7.8g（0.0513モ
ル）と、オルトメトキシ酢酸トリエチルエステル39.4g
（0.205モル）と無水酢酸45.3mlとの混合物を、窒素雰
囲気下で３時間還流させた。この還流温度は時間の経過
と共に114℃から90℃に低下し、90℃で一定の状態であ
った。反応混合物は、冷却した後に、減圧乾燥した。残
留物をクロマトグラフィーによりシリカカラム上で精製
し（溶離液：クロロホルム／メタノール混合液、最初9
5:5その後90:10の混合比）、次いで酢酸エチルから再結
晶し標題化合物を得た。収量5.0g（収率47％）、m.p.13
0.5〜132.5℃。
元素分析値:C9H10N4O2（FM＝206.21）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 52.42 4.89 27.17 実測値 52.51 4.94 27.17 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1690cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ＝3.4（3H,s）;3.6（3H,s）;4.7（2
H,s）;8.9（1H,d）;9.0（1H,d）。
実施例6:2-アセトキシメチル‐４（3H）‐プテリジノン
の製造 ａ） 2-アセトキシアセトイミド酸エチルエステル塩酸
塩の製造 エーテル300mlにアセトキシアセトニトリル（L.Henryの
論文「Rec.Trav.Chim.Pays Bas」，24,169（1905）に従
って製造したもの〕30.0g（0.303モル）と無水エタノー
ル15.4g（0.334モル）とを溶解し、０℃に冷却した溶液
に、塩化水素ガスを飽和するまで吹込んだ。次いで反応
混合物を０℃で５時間保持した。生成した沈澱を濾過し
て単離した。単離生成物をエーテルで洗滌し、次いで減
圧乾燥し標題化合物を得た。得られた標題化合物は更に
精製することなく次の工程に使用した。収量52.2g（収
率95％）。m.p.100〜101℃。
NMR（DMSO−d6＋CF3COOD）：δ＝1.1（3H,t）;1.7（3H,
s）;3.4（2H,q）;3.8（2H,s）。
ｂ） オルトアセトキシ酢酸トリエチルエステルの製造 2-アセトキシアセトイミド酸エチルエステル・塩酸塩3
4.0g（0.187モル）と無水エタノール340mlの混合物を室
温で３日間保持した。生成した沈澱物を濾過して除去
し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をエ
ーテル800mlを用いて溶解し、約−10℃に冷却した。新
たに沈澱が生成し、これを濾過して除去した。濾液を減
圧濃縮し標題化合物を得た。得られた液体（標題化合
物）は更に精製することなく次の工程に使用した。収量
34.5g（収率84％）。
NMR（CDCl3）：δ＝1.0（9H,t）;1.9（3H,s）;3.4（6H,
q）;4.1（2H,s）。
ｃ） 2-アセトキシメチル‐４（3H）‐プテリジノンの
製造 実施例１に記載の方法を使用し、3-アミノ‐2-ピラジン
カルボキシアミド5.3g（0.038モル）とオルトアセトキ
シ酢酸トリエチルエステル34.5g（0.157モル）と無水酢
酸34.5mlとを使用して反応を行ない、標題化合物を製造
した。還流時間は１時間45分であった。収量5.4g（収率
65％）、m.p.210〜212℃（エタノール再結晶）。
元素分析値:C9H9N4O3（FM＝220.19）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 49.09 3.66 25.45 実測値 49.02 3.73 25.56 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1670及び1720cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝2.2（3H,s）;5.0（2H,s）;8.8
（1H,d）;9.0（1H,d）;13.8（CF3COODを用いた場合変換
し得るピーク）。
実施例7:2-エトキシメチル‐7-ヒドロキシ‐４（3H）‐
プテリジノンの製造 実施例１に記載の方法を使用し、3-アミノ‐5-ヒドロキ
シ‐2-ピラジンカルボキシアミド〔E.C.Taylorらの論文
「J.Org.Chem.」，40,2341（1975）に従って製造したも
の〕2.1g（0.0136モル）と、オルトエトキシ酢酸トリエ
チルエステル14.0g（0.068モル）と無水酢酸14.0mlとを
使用して反応を行ない標題化合物を得た。収量1.2g（収
率40％）、m.p.255〜256℃（メタノール/N,N-ジメチル
ホルムアミド混合溶媒からの再結晶）。
元素分析値:C9H10N4O3（FM＝222.20）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 48.65 4.54 25.21 実測値 48.88 4.56 25.14 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1640及び1690cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝1.1（3H,t）;3.5（2H,q）;4.3
（2H,s）;7.9（1H,s）;12.7（2H,ブロードピーク）。
実施例8:2-アセトキシメチル‐7-ヒドロキシ‐４（3H）
‐プテリジノンの製造 実施例１に記載の方法を使用し、3-アミノ‐5-ヒドロキ
シ‐2-ピラジンカルボキシアミド5.0g（0.0324モル）
と、オルトアセトキシ酢酸トリエチルエステル29.5g
（0.134モル）と無水酢酸9.5mlとを使用して反応を行な
い、標題化合物を得た。還流時間は１時間45分であっ
た。収量3.8g（収率50％）、m.p.＞300℃（エタノール/
N,N-ジメチルホルムアミド混合溶媒からの再結晶）。
元素分析値:C9H8N4O4（FW＝236.19）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 45.77 3.41 23.72 実測値 45.79 3.65 23.84 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1625,1690及び1735cm-1 NMR（DMSO d6）：δ＝2.2（3H,s）;5.0（2H,s）;7.9（1
H,s）;12.9（2H,CF3COODを用いた場合変換し得るピー
ク）。
実施例9:2-フェノキシメチル‐４（3H）‐プテリジノン
の製造 ａ） 4-アミノ‐2-（フェノキシメチル）プテリジンの
製造 実施例２の工程ｃ）に記載の方法を使用して無水エタノ
ール100mlに3-アミノ‐2-ピラジンカルボニトリル3.0g
（0.025モル）と2-フェノキシアセトアミド〔C.Djerass
iとC.R.Scholzの論文「J.Am.Chem.Soc.」，69,1688（19
47）に従って製造したもの〕3.8g（0.025モル）とを溶
解した溶液を使用し反応を行ない標題化合物を得た。還
流時間は４時間であった。収量5.4g（収率85％）、m.p.
202〜204℃（エタノール再結晶）。
元素分析値:C13H11N5O（FW＝253.26）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 61.65 4.38 27.65 実測値 61.28 4.22 27.37 NMR（DMSO−d6）：δ＝5.1（2H,s）;6.6-7.6（5H,m）;
8.4（2H,CF3COODを用いた場合変換し得るピーク）;8.8
（1H,d）;9.0（1H,d）。
ｂ） 2-フェノキシメチル‐４（3H）‐プテリジノンの
製造 4-アミノ‐2-（フェノキシメチル）プテリジン4.0g（0.
016モル）と５％水酸化ナトリウム水溶液400mlとの混合
物を徐々に95℃まで加熱し、95℃で２時間保持した。冷
却後、得られた溶液を用いてpH5.5に酸性化した。生成
した沈澱物を濾過して単離し、次いでエタノールから再
結晶することにより精製し標題化合物を得た。収量2.8g
（収率70％）、m.p.220〜221℃。
元素分析値:C13H10N4O2（FW＝254.25）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 61.41 3.96 22.04 実測値 61.44 3.97 22.08 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1690cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝5.0（2H,s）;6.7-7.4（5H,m）;
8.7（1H,d）;8.9（1H,d）;12.8（1H,CF3COODを用いた場
合変換し得るピーク）。
実施例10:2-〔（2,3-ジクロロフェノキシ）メチル〕‐
４（3H）‐プテリジノンの製造 ａ） 2-（2,3-ジクロロフェノキシ）アセトイミド酸エ
チルエステル・塩酸塩の製造 実施例６の工程ａ）に記載の方法を使用して（2,3-ジク
ロロフェノキシ）アセトニトリル〔R.W.Fullerらの論文
「J.Med.Chem.,16,101（1973）に従って製造したもの〕
219.8g（1.086モル）と無水エタノール50.0g（1.086モ
ル）とをエーテル1750mlに溶解した溶液を使用して反応
を行ない、標題化合物を得た。反応時間は０℃で16時間
であった。収量293.5g（収率95％）、m.p.167〜169℃。
NMR（DMSO−d6）：δ＝1.3（3H,t）;4.3（2H,q）;5.1
（2H,s）;6.6（1H,s,CR3COODを用いた場合変換し得
る）;7.0-7.6（3H,m）;8.3（1H,s,CF3COODを用いた場合
変換し得る）。
ｂ） 2-（2,3-ジクロロフェノキシ）アセトアミジン・
塩酸塩の製造 無水エタノール100mlにアンモニア3.5g（0.21モル）を
溶解し、10℃に冷却した溶液に、2-（2,3-ジクロロフェ
ノキ）アセトイミド酸エチルエステル・塩酸塩11.8g
（0.041モル）を急速に加えた。反応混合物を室温で３
日間保持した。少量の懸濁粒子を濾過して除いた後に、
この反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥した。得られた
固体残留物をエーテルで洗浄し、次いでイソプロパノー
ルから再結晶して精製し標題化合物を得た。収量8.0g
（収率75％）、m.p.204.5〜206.5℃。
元素分析値:C8H9Cl3N2O（FW＝255.53）として Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 計算値 37.60 3.55 41.62 10.96 実測値 37.61 3.60 41.36 10.85 NMR（DMSO−d6＋D2O）：δ＝5.1（2H,s）;7.1-7.7（3H,
m） ｃ） 2-（2,3-ジクロロフェノキシ）アセトアミジンの
製造 2-（2,3-ジクロロフェノキシ）アセトアミジン・塩酸塩
8.0g（0.031モル）を水酸化ナトリウム水溶液に懸濁
し、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を減圧下で濃
縮乾燥した。得られた固体残留物をヘキサンで洗浄し、
次いで乾燥し標題化合物を得た。これは更に精製するこ
となく次の工程に使用した。収量6.7g（収率98％）、m.
p.104〜108℃。
ｄ） 4-アミノ‐2-〔（2,3-ジクロロフェノキシ）メチ
ル〕プテリジンの製造 実施例２の工程ｃ）に記載の方法を使用して、無水エタ
ノール100mlに溶解した3-アミノ‐2-ピラジンカルボニ
トリル3.6g（0.030モル）と2-（2,3-ジクロロフェノキ
シ）アセトアミジン6.6g（0.030モル）とを使用して反
応を行ない標題化合物を得た。還流時間は14時間であっ
た。収量8.1g（収率84％）、m.p.216〜218℃（エタノー
ル再結品）。
元素分析値:C13H3Cl2N5O（FW＝322.15）として Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 計算値 48.47 2.82 22.01 21.74 実測値 48.38 2.86 22.10 21.81 NMR（DMSO−d6）：δ＝5.2（2H,s）;7.1（3H,s）;8.3
（2H,CF3COODを用いた場合変換し得るピーク）;8.7（1
H,d）;9.0（1H,d）。
ｅ） 2-〔（2,3-ジクロロフェノキシ）メチル〕‐４（3
H）‐プテリジノンの製造 実施例９の工程ｂ）に記載の方法を使用して５％水酸化
ナトリウム水溶液35mlに溶解した4-アミノ‐2-〔（2,3-
ジクロロフェノキシ）メチル〕プテリジン1.0g（0.0031
モル）を使用して反応を行ない、標題化合物を得た。加
熱時間は還流下10分間であった。収量0.5g（収率50
％）、m.p.219〜220.5℃（エタノール再結晶）。
元素分析値:C13H8Cl2N4O2（FW＝323.14）として Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 計算値 48.32 2.50 21.94 17.34 実測値 48.53 2.53 21.99 17.49 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1680cm-1 NMR（DMSO−d6＋CF3COOD）：δ＝5.1（2H,s）;7.1（3H,
s）;8.7（1H,d）;8.9（1H,d）． 実施例11:2-ベンジルオキシメチル‐４（3H）‐プテリ
ジノンの製造 ａ） 4-アミノ‐2-（ベンジルオキシメチル）プテリジ
ンの製造 実施例２の工程ｃ）に記載の方法を使用して、無水エタ
ノール400mlに溶解した3-アミノ‐2-ピラジンカルボニ
トリル12.0g（0.10モル）と2-（ベンジルオキシ）アセ
トアミジン〔W.J.Haggerty Jr.とW.J.Rostの論文「J.Ph
arm.Sci.」，58,50（1969）に従って製造したもの〕25.
0g（0.15モル）とを使用して反応を行ない標題化合物を
得た。還流時間は４時間であった。収量15.4g（収率58
％）、m.p.112〜114℃。分析用の試料はエタノールから
再結晶し、次いで希塩酸で洗浄し、最後に酢酸エチルか
ら再結晶することによって調製した。m.p.131〜133℃。
元素分析値:C14H13N5O（FW＝267.29）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 62.91 4.90 26.20 実測値 62.74 4.79 26.22 NMR（DMSO-d6）：δ＝4.6（2H,s）;4.7（2H,s）;7.4-7.
6（5H,m）;8.3（2H,CF3COODを用いた場合変換し得るピ
ーク）;8.8（1H,d）;9.0（1H,d）。
ｂ） 2-ベンジルオキシメチル‐４（3H）‐プテリジノ
ンの製造 実施例９の工程ｂ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
ナトリウム水溶液300mlに溶解した粗製4-アミノ‐2-
（ベンジルオキシメチル）プテリジン10.0g（（0.037モ
ル）を使用して反応を行ない、標題化合物を得た。加熱
時間は80℃で２時間であった。収量8.2g（収率83％）。
m.p.157〜159℃（エタノール再結晶）。
元素分析値:C14H12N4O2（FW＝268.28）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 62.68 4.51 20.88 実測値 62.85 4.39 21.15 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1680cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ＝4.5（2H,s）;4.6（2H,s）;7.1-7.
6（5H,m）;8.8（1H,d）;8.9（1H,d）;12.7（1H,CF3COOD
を用いた場合変換し得るピーク）。
実施例12:2-メトキシメトキシメチル‐４（3H）‐プテ
リジノンの製造 ａ） 2-（メトキシメトキシ）アセトイミド酸メチルエ
ステルの製造 実施例２の程ａ）に記載の方法を使用し、メタノール14
30mlに溶解したナトリウム6.5（0.284g原子）と、メト
キシメトキシアセトニトリル〔D.J.LoderとW.M.Brumer
の米国特許第2,398,757号明細書、C.A.,40,3774（194
6）に従って製造したもの〕286.8g（2.84モル）とを使
用して反応を行ない、標題化合物を得た。反応時間は２
日間であった。収量302.6g（収率80％）、b.p.1562〜65
℃。NMR（CDCl3）：δ＝3.3（3H,s）;3.7（3H,s）;3.9
（2H,s）;4.6（2H,s）;7.7（1H,D2Oを用いた場合変換し
得るピーク）。
ｂ） 2-（メトキシメトキシ）アセトアミジンの製造 実施例２の工程ｂ）に記載の方法を使用して、2-（メト
キシメトキシ）アセトイミド酸メチルエステル20.0g
（0.15モル）と、無水エタノール400mlに溶解したアン
モニア13.0g（0.75モル）とを使用して反応を行ない標
題化合物を得た。反応時間は２日間であった。収量18.0
g（定量的収率）。
NMR（CDCl3＋D2O）：δ＝3.4（3H,s）;4.0（2H,s）;4.6
（2H,s）。
ｃ） 4-アミノ‐2-（メトキシメトキシメチル）プテリ
ジンの製造 実施例２の工程ｃ）記載の方法を使用し、無水エタノー
ルに溶解した3-アミノ‐2-ピラジンカルボニトリル12.0
g（0.10モル）と2-（メトキシメトキシ）アセトアミジ
ン18.0g（0.15モル）とを用いて反応を行ない標題化合
物を得た。還流時間は４時間であった。収量15.8g（収
率71％）、m.p.129〜131℃（エタノール再結品）。
元素分析値:C9H11N5O2（FW＝221.22）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 48.86 5.01 31.66 実測値 49.02 5.20 31.61 NMR（DMSO-d6）：δ＝3.3（3H,s）;4.5（2H,s）;4.7（2
H,s）;8.2（2H,CF3COODを用いた場合変換し得るピー
ク）;8.7（1H,d）;8.9（1H,d）。
ｄ） 2-メトキシメトキシメチル‐４（3H）‐プテリジ
ノンの製造 実施例２の工程ｄ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
ナトリウム水溶液に溶解した4-アミノ‐2-（メトキシメ
トキシメチル）プテリジン5.3g（0.024モル）を用いて
反応を行ない標題化合物を得た。加熱時間は80℃で２時
間であった。収量2.2g（収率41％）、m.p.161〜163℃
（エタノール再結品）。
元素分析値:C9H10N4O3（FW＝222.20）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 48.65 4.54 25.21 実測値 48.38 4.52 24.92 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1680cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ＝3.2（3H,s）;4.4（2H,s）;4.7
（2H,s）;8.7（1H,d）;8.9（1H,d）;12.6（1H,CF3COOD
を用いた場合変換し得るピーク）。
実施例13:2-イソプロポキシメチル‐４（3H）‐プテリ
ジノンの製造 ａ） 2-イソプロポキシアセトアミジンの製造 実施例２の工程ｂ）に記載の方法を使用し、2-イソプロ
ポキシアセトイミド酸メチルエステル〔F.C.Sctaferと
G.A.Petersの論文「J.Org.Chem.」，26,412（1961）に
従って製造したもの〕と、無水エタノール300mlに溶解
したアンモニア9.50g（0.56モル）とを用いて反応を行
ない、標題化合物を得た。反応時間は２日間であった。
収量13.0g（定量的収率）。
ｂ） 4-アミノ‐2-（イソプロポキシメチル）プテリジ
ンの製造 実施例２の工程ｃ）に記載の方法を使用し、無水エタノ
ール295mlに溶解した3-アミノ‐2-ピラジンカルボニト
リル8.8g（0.073モル）と2-イソプロポキシアセトアミ
ジン13.0g（0.11モル）とを用いて反応を行ない、標題
化合物を得た。還流時間は４時間であった。収量4.5g
（収率28％）m.p.139〜141℃（酢酸エチル再結晶）。
元素分析値:C10H13N5O（FW＝219.25）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 54.78 5.98 31.94 実測値 54.88 6.17 31.83 NMR（CDCl3）：δ＝1.3（6H,d）;3.8（1H,7重線）;4.7
（2H,s）;8.2（2H,CF3COODを用いた場合変換し得るピー
ク）;8.6（1H,d）;9.0（1H,d）。
ｃ） 2-イソプロポキシメチル‐４（3H）‐プテリジノ
ンの製造 実施例２の工程ｄ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
ナトリウム水溶塩150mlに溶解した4-アミノ‐2-（イソ
プロポキシメチル）プテリジン4.5g（0.0205モル）を用
いて反応を行ない、標題化合物を得た。加熱時間は80℃
で２時間であった。収量3.0g（収率66％）、m.p.198〜1
99℃（エタノール再結品）。
元素分析値:C10H12N4O2（FW＝220.23）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 54.54 5.49 25.44 実測値 54.24 5.20 25.29 IR特性吸収：ν＝（Ｃ＝Ｏ）＝1690cm-1 NMR（CDCl3）：δ＝1.3（6H,d）;3.8（1H,7重線）;4.6
（2H,s）;8.7（1H,d）;8.9（1H,d）;10.0（1H,CF3COOD
を用いた場合変換し得るピーク）。
実施例14:2-〔（2,2,2-トリフルオロエトキシ）メチ
ル〕‐４（3H）‐プテリジノンの製造 ａ） （2,2,2-トリフルオロエトキシ）アセトニトリル
の製造 約50℃で、2,2,2-トリフルオロエタノール100g（1.0モ
ル）に85％水酸化カリウム26.4g（0.40モル）を溶解し
た。25℃で冷却した後に、上記溶液にクロロアセトニト
リル37.8g（0.50モル）を滴加した。液温を徐々に40℃
まで上げると沈澱が生じた。次いで反応混合物を徐々に
60℃まで加温し、ヘプタン300mlを加えた後に還流させ
た。ディーン・スターク（Dean and Stark）装置を用い
て蒸発成分全部を濃縮した。沈降物を沈降させた後に、
濃縮物の液相を分離し、次いで常圧で蒸留し標題化合物
を得た。収量19.6g（収率28％）、b.d.125〜140℃。
NMR（CDCl3）：δ＝3.9（2H,q）;4.4（2H,s）。
ｂ） 2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）アセトイミド
酸メチルエステルの製造 実施例２の工程ａ）に記載の方法を使用し、（2,2,2-ト
リフルオロエトキシ）アセトニトリル19.6g（0.141モ
ル）と、メタノール95mlにナトリウム0.3g（0.013g原
子）を溶解した溶液とを用いて反応を行ない、標題化合
物を得た。反応時間は24時間であった。収量15.6g（収
率65％）、b.p.1544〜47℃。
NMR（CDCl3）：δ＝3.8（3H,s）;3.9（2H,q）;4.0（2H,
s）;7.7（1H,D2Oを用いた場合変換し得るピーク）。
ｃ） 2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）アセトアミジ
ンの製造 実施例２の工程ｂ）に記載の方法を使用し、2-（2,2,2-
トリフルオロエトキシ）アセトイミド酸メチルエステル
15.6g（0.091モル）と、無水エタノール225mlに溶解し
たアンモニア7.7g（0.455モル）とを用いて反応を行な
い標題化合物を得た。反応時間は24時間であった。収量
14.2g（定量収率）。
ｄ） 4-アミノ‐2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）メ
チル〕プテリジンの製造 実施例２の工程ｃ）に記載の方法を使用し、無水エタノ
ール230mlに溶解した3-アミノ‐2-ピラジンカルボニト
リル7.2g（0.060モル）と2-（2,2,2-トリフルオロエト
キシ）アセトアミジン14.2g（0.091モル）とを用いて反
応を行ない標題化合物を得た。還履時間は７時間であっ
た。収量6.5g（収率42％）、m.p.145〜147℃（酢酸エチ
ル再結晶）。
元素分析値:C9H8F3N5O（FW＝259.19）として Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算値 41.71 3.11 21.99 27.02 実測値 41.92 2.96 21.78 26.93 NMR（DMSO-d6）：δ＝4.2（2H,q）;4.6（2H,s）;8.3（2
H,CF3COODを用いた場合変換し得るピーク）;8.7（1H,
m）;9.0（1H,m）。
ｅ） 2-〔（2,2,2-トリフルオロエトキシ）メチル〕‐
４（3H）‐プテリジノンの製造 実施例２の工程ｄ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
ナトリウム水溶液105mlに溶解した4-アミノ‐2-〔（2,
2,2-トリフルオロエトキシ）メチル〕プテリジン5.0g
（0.0193モル）を用いて反応を行ない、標題化合物を得
た。加熱時間は１時間30分であった。収量2.5g（収率50
％）、m.p.165〜167℃（酢酸エチル再結晶）。
元素分析値:C9H7F3N4O2（FW＝260.18）として Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算値 41.55 2.71 21.91 21.53 実測値 41.53 2.68 21.78 21.32 IR特性吸収：ν（Ｃ＝０）＝1690cm-1 NMR（DMSO-d6＋CF3COOD）；δ＝4.2（2H,q）;4.6（2H,
s）;8.7（1H,d）;8.9（1H,d）。
実施例15:2-〔（4-クロロフェノキシ）メチル〕‐４（3
H）‐プテリジノンの製造 ａ） 4-アミノ2-〔4-クロロフェノキシ）メチル〕プテ
リジンの製造 実施例２の工程ｃ）に記載の方法を使用し、無水エタノ
ール320mlに溶解した3-アミノ‐2-ピラジンカルボニト
リル10.7g（0.089モル）と2-（4-クロロフェノキシ）ア
セトアミジン〔C.DjerasiとC.R.Scholzの米国特許第2,5
17,468号明細書;C.A.,45.661f（1951）に従って製造し
たもの〕24.5g（0.133モル）とを用いて反応を行ない、
標題化合物を得た。還流時間は７時間であった。収量2
1.5（収率84％）、m.p.246〜248℃（N,N-ジメチルホル
ムアミド再結晶）。
元素分析値:C13H10ClN5O（FW＝287.71）として Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 計算値 54.27 3.50 12.32 24.34 実測値 54.25 3.50 12.37 24.33 NMR（DMSO-d6）：δ＝5.1（2H,s）;6.9（2H,d）;7.3（2
H,d）;8.3（2H,CF3COODを用いた場合変換し得るピー
ク）;8.7（1H,d）;9.0（1H,d）。
ｂ） 2〔（4-クロロフェノキシ）メチル〕‐４（3H）‐
プテリジノンの製造 実施例９の工程ｂ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
ナトリウム水溶液1750mlに溶解した粗製4-アミノ‐2-
〔（4-クロロフェノキシ）メチル〕プテリジン17.5g
（0.608モル）を用いて反応を行ない、標題化合物を得
た加熱時は還流下で１時間30分であった。収量8.7g（収
率50％）、m.p.267〜269℃（エタノール/N,N-ジメチル
ホルムアミド混合溶媒からの再結晶）。
元素分析値:C13H9ClN4O2（FW＝288.69）として Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 計算値 54.09 3.14 12.28 19.41 実測値 54.04 2.94 12.42 19.20 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1675cm-1 NMR（CF3COOD）：δ＝5.5（2H,s）;7.1（2H,d）;7.4（2
H,d）;9.2（1H,d）;9.3（1H,d）。
実施例16:2-〔（3,4-ジクロロフェノキシ）メチル〕‐
４（3H）‐プテリジノンの製造 ａ） 2-（3,4-ジクロロフェノキシ）アセトイミド酸メ
チルエステルの製造 メタノール300mlにナトリウム0.34（0.015g原子）を反
応させて得たナトリウムメトキシドのメタノール溶液
に、（3,4-ジクロロフェノキシ）アセトニトリル〔R.W.
Fullerらの論文「J.Med.Chem.」，16,101（1973）に従
って製造したもの〕30.3g（0.150モル）を加えた。反応
混合物を室温で36時間攪拌した。次いで、二酸化炭素ガ
スを用いてナトリウムメトキシドを中和し、その後に反
応混合物を減圧下に濃縮乾燥した。得られた残留物を塩
化メチレンを用いて溶解した。無機生成物を濾過して除
去し、得られた有機濾液を減圧下で濃縮乾燥し、次いで
得られた残留物をイソプロピルエーテルから再結晶し、
標題化合物を得た。収量28.2（収率80％）、m.p.55〜56
℃。
ｂ） 2-（3,4-ジクロロフェノキシ）アセトアミジンの
製造 実施例２の程ｂ）に記載の方法を使用し、2-（3,4-ジク
ロロフェノキシ）アセトイミド酸メチルエステル28.2
（0.12モル）と、無水エタノール480mlに溶解したアン
モニア10.2g（0.60モル）とを用いて反応を行ない標題
化合物を得た。反応時間は３時間であった。収量26.3g
（定量的収率）。
ｃ） 4-アミノ‐2-〔（3,4-ジクロロフェノキシ）メチ
ル〕プテリジンの製造 実施例２の工程ｃ）に記載の方法を使用し、無水エタノ
ール520mlに溶解した3-アミノ‐2-ピラジンカルボニト
リル9.6g（0.080モル）と2-（3,4-ジクロロフェノキ
シ）アセトアミジン26.3g（0.12モル）とを用いて反応
を行ない、標題化合物を得た。還流時間は３時間であっ
た。収量18.0g（収率70％）、m.p.261〜263℃（エタノ
ール/N,N-ジメチルホルムアミド混合溶媒からの再結
晶）。
元素分析値:C13H9Cl2N5O（FW＝322.15）として Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 計算値 48.47 2.82 22.01 21.74 実測値 48.50 2.85 22.31 21.65 NMR（CF3COOD）：δ＝5.4（2H,s）;6.9-7.6（3H,m）;9.
2（2H,s）。
ｄ） 2-〔（3,4-ジクロロフェノキシ）メチル〕‐４（3
H）‐プテリジノンの製造 実施例９の工程ｂ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
ナトリウム水溶液1500mlに溶解した4-アミノ‐2-〔（3,
4-ジクロロフェノキシ）メチル〕‐プテリジン15.0g
（0.0466モル）を用いて反応を行ない、標題化合物を得
た。加熱時間は還流下で６時間であった。収量10.0g
（収率66％）、m.p.285〜287℃（エタノール/N,N-ジメ
チルホルムアミド混合溶媒からの再結晶）。
元素分析値:C13H8Cl2N4O2（FW＝323.14）として Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 計算値 48.32 2.50 21.94 17.34 実測値 48.55 2.51 21.91 16.89 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1690cm-1 NMR（CF3COOD）：δ＝5.6（2H,s）;7.0-7.7（3H,m）;9.
3（1H,d）,9.4（1H,d）。
実施例17:2-〔（4-メトキシフェノキシ）メチル〕‐４
（3H）‐プテリジノンの製造 ａ） 2-（4-メトキシフェノキシ）アセトイミド酸メチ
ルエステルの製造 実施例16の工程ａ）に記載の方法を使用し、（4-メトキ
シフェノキシ）アセトニニトリル〔K.J.S.Aroraらの論
文「J.Chem.Soc.c」，1971,2865（1971）に従って製造
したもの〕27.3g（0.167モル）と、メタノール275mlに
ナトリウム0.38g（0.0167g原子）を溶解した溶液とを用
いて反応を行ない、標題化合物を得た。反応時間は24時
間であった。収量23.9g（収率73％）、m.p.95〜96℃
（イソプロピルエーテル再結晶）。
ｂ） 2-（4-メトキシフェノキシ）アセトアミジンの製
造 無水エタノール480mlにアンモニア10.4g（0.61モル）を
溶解し、10℃に保持した溶液に、2-（4-メトキシフェノ
キシ）アセトイミド酸メチルエステル23.9g（0.122モ
ル）を加えた。反応混合物を室温で２日間保持し、次い
で窒素ガスを用いて過剰量のアンモニアを追い出した。
得られた2-（4-メトキシフェノキシ）アセトアミジン溶
液は更に精製することなく次の工程に使用した。
ｃ） 4-アミノ‐2-〔（4-メトキシフェノキシ）メチ
ル〕プテリジンの製造 実施例２の工程ｃ）に記載の方法を使用し、3-アミノ‐
2-ピラジンカルボニトリル9.8（0.082モル）と無水エタ
ノールに溶解した上記の2-（4-メトキシフェノキシ）ア
セトアミジンの溶液とを用いて反応を行ない、標題化合
物を得た。還流時間は２時間であった。収量5.5g（収率
24％）、m.p.238〜240℃（エタノール/N,N-ジメチルホ
ルムアミド混合溶媒からの再結晶）。
元素分析値:C14H13N5O2（FW＝283.29）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 59.36 4.63 24.72 実測値 59.21 4.62 24.71 NMR（DMSO-d6）δ＝3.7（3H,s）;5.0（2H,s）;6.9（4H,
s）;8.3（2H,CF3COODを用いた場合変換し得るピーク）;
8.8（1H,d）;9.0（1H,d）。
ｄ） 2-〔（4-メトキシフェノキシ）メチル〕‐４（3
H）‐プテリジノンの製造 実施例９の工程ｂ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
ナトリウム水溶液150mlに溶解した4-アミノ‐2-〔（4-
メトキシフェノキシ）メチル〕プテリジン5.5g（0.0194
モル）を用いて反応を行なった。得られた固体を精製の
為に希水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。不溶物を濾
過して除去した。濾液を酢酸を用いてpH5.5に酸性化し
た。生成した沈澱を濾過して単離し、最終的にエタノー
ルとN,N-ジメチルホルムアミドの混合物から再結晶し標
題化合物を得た。収量1.7g（収率31％）、m.p.233〜234
℃。
元素分析値:C14H12N4O3（FW＝284.27）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 59.15 4.26 19.71 実測値 59.21 4.34 19.39 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1690cm-1 NMR（DMSO−d6:δ＝3.7（3H,s）;5.0（2H,s）;6.8（2H,
d）;7.0（2H,d）;8.8（1H,d）;9.0（1H,d）;13.0（1H,C
F3COODを用いた場合変換し得るピーク）。
実施例18:2-〔（4-メチルフェノキシ）メチル〕‐４（3
H）‐プテリジノンの製造 ａ） 4-アミノ‐2-〔（4-メチルフェノキシ）メチル〕
プテリジンの製造 実施例２の工程ｃ）に記載の方法を使用し、無水エタノ
ール350mlに溶解した3-アミノ‐2-ピラジンカルボニト
リル6.9g（0.057モル）と2-（4-メチルフェノキシ）ア
セトアミジン〔C.DjerassiとC.R.Scholzの米国特許第2,
517,468号明細書;C.A.,45,661f（1951）に従って製造し
たもの〕14.1g（0.08モル）とを用いて反応を行ない、
標題化合物を得た。還流時間は２時間であった。収量2.
6g（収率17％）、m.p.225〜227℃（アセトン／エタノー
ル混合溶媒からの再結晶）。
元素分析値:C14H13N5O（FW＝267.29）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 62.91 4.90 26.20 実測値 63.22 4.93 26.23 NMR（DMSO-d6）：δ＝2.2（3H,s）;5.0（2H,s）;6.8（2
H,d）;7.0（2H,d）;8.3（2H,d）;8.3（2H,CF3COODを用
いた場合変換し得るピーク）;8.8（1H,d）;9.0（1H,d） ｂ） 2-〔（4-メチルフェノキシ）メチル〕‐４（3H）
‐プテリジノンの製造 実施例９の工程ｂ）に記載の方法を使用して、５％水酸
化ナトリウム水溶液68.1mlに溶解した4-アミノ2-〔（4-
メチルフェノキシ）メチル〕プテリジン2.5g（0.0094モ
ル）を用いて反応を行ない、標題化合物を得た。加熱時
間は85℃で３時間15分間であった。収量1.3g（収率52
％）、m.p.232〜233℃（エタノール/N,N-ジメチルホル
ムアミドド混合物溶媒からの再結晶）。
元素分析値:C14H12N4O2（FW＝268.28）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 62.68 4.51 20.88 実測値 92.89 4.54 21.29 NMR（DMSO-d6）：δ＝2.2（3H,s）;5.0（2H,s）;6.9（2
H,d）;7.1（22H,d）;8.8（1H,d）;9.0（1H,d）;12.9（1
H,CF3COODを用いた場合変換し得るピーク）。
実施例19:2-ベンジルチオメチル‐４（3H）‐プテリジ
ノンの製造 ａ） 4-アミノ‐2-（ベンジルチオメチル）プテリジン
の製造 3-アミノ‐2-ピラジンカルボニトリル2.3g（0.019モ
ル）と2-（ベンジルチオ）アセトアミジン〔J.M.McManu
sの論文「J.Heterocycl.chem.」５,137（1968）に従っ
て製造したもの〕5.2g（0.029モル）とを無水エタノー
ル150mlに懸濁した懸濁物を、２時間還流させた。冷却
後、得られた溶液を減圧下で濃縮乾燥した。残留物をイ
ソプロピルエーテルで洗滌し、減圧乾燥した。無定形固
体として標題化合物を得、これは更に精製することなく
次の工程に使用した。
収量5.4g（定量的収率）。
ｂ） 2-ベンジルチオメチル‐４（3H）‐プテリジノン
の製造 実施例９のｂ）に記載の方法を使用して、５％水酸化ナ
トリウム水溶液400mlに溶解した4-アミノ‐2-（ベンジ
ルチオメチル）プテリジン5.4g（0.019モル）を用いて
反応を行ない、標題化合物を得た。反応時間は85℃で７
時間であった。収量1.7g（収率31％）、m.p.224〜226℃
（エタノール/N,N-ジメチルホルムアミド混合溶媒から
の再結晶）。
元素分析値:C14H12N4OS（FW＝284.34）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.14 4.25 19.70 11.28 実測値 58.92 4.35 20.02 11.10 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1690cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ＝3.6（2H,s CF3COODを用いた場合
変換し得る）;3.9（2H,s）;7.0−7.5（5H,m）;8.8（1H,
d）;9.0（1H,d）;12.8（1H,CF3COODを用いた場合変換し
得るピーク）。
実施例20:2-エトキシメチル‐6-メチル‐４（3H）‐プ
テリジノンの製造 ａ） 2-エトキシアセトイミド酸エチルエステルの製造 無水エタノール４とナトリウム193.2g（8.4g原子）と
から製造したナトリウムエトキシドのエタノール溶液を
80℃に維持し、この溶液に、無水エタノール1200mlにク
ロロアセトニトリル604g（8.0モル）を溶解した溶液を
滴加した。この反応混合物を室温まで下げ、撹拌を２日
間続けた。次いで、過剰のナトリウムエトキシドを二酸
化炭素ガスを用いて中和した生成した沈澱を濾過して除
去し、エーテルで洗滌した。濾液とエーテル洗滌液とを
一緒にし、次いで減圧濃縮した。新たな沈澱が生成し、
これを濾過して除去した。濾液を減圧蒸留して標題化合
物を得た。収量597.6g（収率57％）、b.p.15-2447〜52
℃。
NMR（CDCl3＋CF3COOD）：δ＝1.1（3H,t）;1.2（3H,,
t）;3.4（2H,q）;3.7（2H,s）;4.1（2H,q）。
ｂ） 2-エトキシアセトアミジンの製造 実施例17の工程ｂ）に記載の方法を使用し、2-エトキシ
アセトイミド酸エチルエステル29.4g（0.224）と、無水
エタノール590mlに溶解したアンモニア21.2g（1.24モ
ル）とを用いて反応を行ない、標題化合物を得た。
ｃ） 4-アミノ‐2-エトキシメチル‐6-メチルプテリジ
ンの製造 上記の2-エトキシアセトアミジンのエタノール性溶液に
3-アミノ‐6-メチル‐2-ピラジンカルボニトリル〔E.C.
Taylorらの論文「J.Am.Chem.Soc.」95,6413（1973）に
従って製造した〕15.1g（0.113モル）を懸濁した懸濁液
を、２時間還流させた。冷却後、得られた溶液を減圧下
で濃縮乾燥した。冷留物をアセトンで洗滌し、次いでア
セトンとイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶す
ることにより精製し、標題化合物を得た。収量8.4g（収
率34％）、m.p.166〜168℃。
元素分析値:C10H13N5O（FW＝219.25）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 54.78 5.98 31.94 実測値 54.63 6.02 32.10 NMR（DMSO-d6:δ＝1.1（3H,t）;2.6（3H,s）;3.6（2H,
q）;4.4（2H,s）;8.0（2H,CF3COODを用いた場合変換し
得るピーク）;8.9（1H,s）。
ｄ） 2-エトキシメチル‐6-メチル‐４（3H）‐プテリ
ジノンの製造 ５％水酸化ナトリウム水溶液145mlに4-アミノ‐2-エト
キシメチル‐6-メチルプテリジン7.4g（0.0388モル）を
懸濁した懸濁液を、徐々に85℃まで加温し、85℃で２時
間保持した。次いで、更に５％水酸化ナトリウム水溶液
592mlを加え、加熱を85℃で１時間続けた。冷却後、得
られた溶液を酢酸を用いてpH5.5に酸性化し、次いでジ
クロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾燥した。固体残留物を
ノーリット〔（Norit）,American Norit社製の活性炭の
商品名〕の存在下でアセトンから再結晶し、標題化合物
を得た。収量4.9g（収率66％）、m.p.181〜183℃。
元素分析値:C10H12N4O2（FW＝220.23）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 54.54 5.49 25.44 実測値 54.39 5.49 25.22 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1670cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ＝1.2（3H,t）;2.6（3H,s）;3.6（2
H,q）;4.4（2H,s）,8.8（1H,s）;13.8（1H,CF3COODを用
いた場合変換し得るピーク）。
実施例21:2-〔（2-アセトキシエトキシ）メチル〕‐４
（3H）‐プテリジノンの製造 ａ） 2-（2-ヒドロキシ）アセトイミド酸エチルエステ
ルの製造 無水エタノール560mlとナトリウム0.89g（0.038g原子）
とから製造したナトリウムエトキシのエタノール溶液を
10℃に保持し、これに（2-セトキシエトキシ）アセトニ
トリル〔S.W.Schnellerらの論文「Croat.Chem.Acta.」5
9,307（1986）に従って製造したもの〕55.7g（0.389モ
ル）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、撹拌を３
日続けた。次いで二酸化炭素ガスを用いて過剰のナトリ
ウムエトキシドを中和した。生成した沈澱を濾過して除
去し、エーテルで洗滌した。濾液とエーテル洗滌液とを
一緒にし、30℃で減圧濃縮した。得られた残留物をエー
テル800mlで溶解した。冷却後、新たな沈澱が生成し、
これを濾過して除去した。濾液を30℃以下の温度で減圧
濃縮し、標題化合物を得た。得られた液体（標題化合
物）は更に精製することなく次の工程に使用した。収量
39.2g（収率68％） NMR（CDCl3＋D2O）：δ＝1.3（3H,t）;3.3-3.9（4H,
m）;3.9（2H,s）;4.2（2H,q）． ｂ） 2-（2-ヒドロキシエトキシ）アセトアミジンの製
造 実施例17の工程ｂ）に記載の方法を使用し、2-（2-ヒド
ロキシエトキシ）アセトイミド酸エチルエステル39.2g
（0.266モル）と、無水エタノール1080mlに溶解したア
ンモニア22.6g（1.33モル）とを用いて反応を行ない、
標題化合物を得た。
ｃ） 4-アミノ‐2-〔（2-ヒドロキシエトキシ）メチ
ル〕プテリジンの製造 実施例２の工程ｃ）に記載の方法を使用し、3-アミノ‐
2-ピラジンカルボニトリル16.0g（0.133モル）と、上記
の2-（2-ヒドロキシエトキシ）アセトアミジンの無水エ
タノール溶液とを用いて反応を行ない標題化合物を得
た。還流時間は２時間30分であった。収量20.5g（収率7
0％）、m.p.149-151℃（エタノール再結晶）。分析用の
試料はアセトンとメタノールの混合溶媒から再結晶する
ことによって得た。M.p.159-161℃ 元素分析値:C9H11N5O2（FW＝221.22）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 48.86 5.01 31.66 実測値 48.83 5.02 31.32 NMR（DMSO-d6）：δ＝3.6（4H,s）;4.5（2H,s）;4.9（1
H,CF3COODを用いた場合変換し得るピーク）;8.3（2H,CF
3COODを用いた場合変換し得るピーク）;8.8（1H,d）;9.
0（1H,d）． ｄ） 2-〔（2-アセトキシエトキシ）メチル〕‐４（3
H）‐プテリジノンの製造 ５％水酸化ナトリウム水溶液350mlに4-アミノ‐2-〔（2
-ヒドロキシエトキシ）メチル〕プテリジン10.0g（0.04
52モル）を溶解した溶液を、徐々々に85℃まで加温し、
85℃で１時間30分間保持した。冷却後、得られた溶液を
酢酸でpH5.5に酸性化し、次いで減下で濃縮乾燥した。
残留物をイソプロパノール500mlに溶解した。不溶性の
無機物を濾過して除去した。得られたイソプロパノール
溶液を減圧下で濃縮乾燥した。固体残留物を無水酢酸25
0mlで処理し、この混合物を１時間還流させた。冷却
後、無機塩を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮乾燥
した。残留物をノーリット（活性炭の商品名）の存在下
でエタノールから４回再結晶することにより精製して標
題化合物を得た。
収量1.2g（収率10％）、m.p.157〜159℃。
元素分析値:C11H12N4O4（FW＝264.24）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 50.00 4.58 21.20 実測値 50.05 4.75 21.08 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1690及び1720cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ＝2.0（3H,s）;3.7-4.0（2H,m）;4.
1-4.4（2H,m）;4.5（2H,s）8.8（1H,d）;9.0（1H,d）;1
2.6（1H,CF3COODを用いた場合変換し得るピーク）。
実施例22:2-〔（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピ
ルフェノキシ）メチル〕‐４（3H）‐プテリジノンの製
造 ａ） 2-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピルフェ
ノキシ）アセトイミド酸エチルエステル・塩酸塩の製造 実施例６の工程ａ）に記載の方法を使用し、エーテル50
0mlに溶解した（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピ
ルフェノキシ）アセトニトリル〔W.S.Marshallらの論文
「J.Med.Chem.」、30、682（1987）に従って製造したも
の〕30.4g（0.130モル）と無水エタノール6.0g（0.143
モル）とを用いて反応を行ない、標題化合物を得た。反
応時間は16時間であった。反応混合物をエーテル１に
注加した後に、反応生成物（標題化合物）を濾過して単
離した。収量40.0（収率90％）、m.p.157〜159℃。
NMR（DMSO-d6）：δ＝0.9（3H,t）;1.1-1.9（2H,m）;1.
4（3H,t）;2.4-2.9（2H,m）;2.6（3H,s）;4.6（2H,q）;
5.3（2H,s）;6.7（1H,d）； 7.8（1H,d）;10.8（2H,CF3COODを用いた場合変換し得る
ピーク）;12.8（1H,s CF3COODを用いた場合変換し得
る）。
ｂ） 2-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピルフェ
ノキシ）アセトイミド酸エチルエステルの製造 クロロホルム１に2-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-
プロピルフェノキシ）アセトイミド酸エチルエステル・
塩酸塩40.0g（0.127モル）を濁した濁液に炭酸水素ナト
リウム10.2g（0.121モル）を加え、この混合物を１時間
攪拌した。固体を濾液して除去し、濾液を減圧下で濃縮
乾燥した。得られた残留物を、ヘキサン100mlとイソプ
ロピルエーテル100mlとの混合物で還流下で抽出した。
この抽出液を減圧濃縮し、ヘキサンから再結晶し標題化
合物を得た。収量25.0g（収率０％）、m.p.50〜52℃。
NMR（CDCl3＋D2O）：δ＝1.0（3H,t）;1.1-1.9（2H,
m）;1.4（3H,t）;2.6（3H,s）;2.7（2H,t）;4.3（2H,
q）;4.7（2H,s）;6.3（1H,d）;7.6（1H,d）;12.7（1H,s
部分的に交換されている）。
ｃ） 2-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピルフェ
ノキシ）アセトアミジンの製造 実施例17の工程ｂ）に記載の方法を使用し、2-（4-アセ
チル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピルフェノキシ）アセトイ
ミド酸エチルエステル25.0g（0.0895モル）と、無水エ
タノールに溶解したアンモニア7.6g（0.45モル）とを用
いて反応を行ない、標題化合物を得た。
ｄ） 2-〔（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピルフ
ェノキシ）メチル〕‐4-アミノプテリジンの製造 実施例２の工程ｃ）に記載の方法を使用し、3-アミノ‐
2-ピラジンカルボニトリル3.6g（0.030モル）と、上記
の2-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピルフェノキ
シ）アセトアミジンの無水エタノール溶液とを用いて反
応を行ない、標題化合物を得た。還流時間は６時間であ
った。収量3.2g（収率30％）、m.p.178〜180℃（エタノ
ール/N,N-ジメチルホルムアミド混合溶媒からの再結
晶）。分析用の試料は更にエタノールとN,N-ジメチルホ
ルムアミドとの混合物から再結晶することによって調製
した。m.p.179〜181℃ 元素分析値:C18H19N5O3（FW＝353.38）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 61.18 5.42 19.82 実測値 60.96 5.59 19.99 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）‐1640cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ＝0.9（3H,t）;1.1-1.9（2H,m）;2.
5（3H,s）;2.5-2.9（2H,m）;5.2（2H,s）;6.6（1H,d）;
7.7（1H,d）;8.3（2H,CF3COODを用いた場合変換し得る
ピーク）;8.8（1H,d）;9.0（1H,d）;13.9（1H,CF3COOD
を用いた場合変換し得るピーク）。
ｅ） 2-〔（4-アセチル‐2-ヒドロキシ‐3-プロピルフ
ェノキシ）メチル〕‐４（3H）‐プテリジノンの製造 実施例２の工程ｄ）に記載の方法を使用し、５％水酸化
ナトリウム水溶液32mlに溶解した2-〔（4-アセチル‐3-
ヒドロキシ‐2-プロピルフェノキシ）メチル〕‐4-アミ
ノプテリジン1.6g（0.045モル）を用いて反応を行な
い、標題化合物を得た。加熱時間は90℃で１時間であっ
た。収量1.0g（収率63％）、m.p.224〜226℃（エタノー
ル/N,N-ジメチルホルムアミド混合溶媒からの再結
晶）。
元素分析値:C18H18N4O4（FW＝354.37）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 61.01 5.12 15.81 実測値 61.12 5.23 15.89 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1670 and 1690cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ＝0.9（3H,t）;1.0-2.0（2H,m）;2.
4-2.9（2H,m）;2.5（3H,s）5.2（2H,s）;6.7（1H,d）;
7.7（1H,d）8.8（1H,d）;8.9（1H,d）,12.8（1H,s CF3C
OODを用いた場合変換し得る）;13.0（1H,CF3COODを用い
た場合変換し得るピーク）。
実施例23:7-ヒドロキシ‐2-ヒドロキシメチル‐４（3
H）‐プテリジノンの製造 エタノール80ml中で2-アセトキシメチル‐7-ヒドロキシ
‐４（3H）‐プテリジノン4.0g（0.0169モル）と水酸化
カリウム1.2g（0.0214モル）と水5mlとの混合物を４時
間還流した。冷却後に、反応混合物を濾過した。濾過し
て得られた固体をエタノール30mlで洗浄し、水160mlに
溶解した。得られた白濁溶液を濾過して清澄化し酢酸を
用いてpH3.6に酸性化した。生成した沈澱を濾過した。
次いで、濾取した沈澱物をエーテルで洗浄し、エタノー
ルとN,N-ジメチルホルムアミドとの混合溶媒から再結晶
することによって精製し、標題化合物を得た。収量2.0g
（収率61％）、m.p.＞300℃。
元素分析値:C7H6N4O3（FW＝194.15）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 43.31 3.12 28.86 実測値 43.20 3.37 28.92 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1640及び1675cm-1 NMR（DMSO-d6＋CF3COOD）：δ＝4.4（2H,s）;7.9（1H,
s）。
実施例24:7-ヒドロキシ‐2-メトキシメトキシメチル‐
４（3H）‐プテリジノンの製造 ａ） 2-（メトキシメトキシ）アセトアミジンの製造 実施例17の工程ｂ）に記載の方法を使用し、2-（メトキ
シメトキシ）アセトイミド酸メチルエステル14.4g（0.1
08モル）と、無水メタノール146mlに溶解したアンモニ
ア7.6g（0.446モル）とを用いて反応を行ない標題化合
物を得た。反応時間は３日間であった。
ｂ） 4-アミノ‐7-メトキシ‐2-（メトキシメトキシメ
チル）プテリジンの製造 実施例２の程ｃ）に記載の方法を使用し、3-アミノ‐5-
クロロ‐2-ピラジンカルボニトリル〔E.C.Taylorらの論
文「J.Org.chem.」，40、2341（1975）に従って製造し
たもの〕11.2g（0.0725モル）と、上記の2-（メトキシ
メトキシ）アセトアミジンのメタノール溶液とを用いて
反応を行ない、標題化合物を得た。還流時間は５時間で
あった。収量13.2g（収率72％）、m.p.193〜195℃。
NMR（DMSO-d6）:3.3（3H,s）;4.0（3H,s）;4.5（2H,
s）;4.7（2H,s）,7.9（2H,CF3COODを用いた場合変換し
得るピーク）;8.4（1H,s）。
ｃ） 4-アミノ‐7-ヒドロキシ‐2-（メトキシメトキシ
メチル）プテリジンの製造 水130mlに水酸化ナトリウム3.2g（0.080モル）を溶解し
た溶液に、4-アミノ‐7-（メトキシメトキシメチル）プ
テリジン8.1g（0.0322モル）を加えた。得られた懸濁液
を80℃で２時間加熱した。熱い間に濾過し、得られた溶
液を室温まで放冷し、次いで酢酸を用いて酸性化した。
生成した沈澱を濾過して単離した。単離生成物を水洗
し、次いでアセトンで洗浄し、その後にメタノールとN,
N-ジメチルホルムアミドとの混合溶媒から再結晶するこ
とにより精製して、標題化合物を得た。収量4.4g（収率
58％）、m.p.210〜212℃。
元素分析値:C9H11N5O3（FW＝237.22）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 45.57 4.67 29.52 実測値 45.30 4.53 29.56 NMR（DMSO-d6）：δ＝3.3（3H,s）;4.4（2H,s）;4.7（2
H,s）;7.7（2H,CF3COODを用いた場合変換し得るピー
ク）;7.9（1H,s）;12.7（1H,CF3COODを用いた場合変換
し得るピーク）。
ｄ） 7-ヒドロキシ‐2-メトキシメトキシメチル‐４（3
H）‐プテリジノンの製造 水20mlに水酸化カリウム1.5g（0.0267モル）を溶解した
溶液に、4-アミノ‐7-ヒドロキシ‐2-（メトキシメトキ
シメチル）プテリジン1.1g（0.00464モル）を加えた。
この混合物を８時間還流した。冷却後、反応混合物を10
％塩酸を用いてpH5.5に酸性化した。生成した沈澱を濾
過して単離し、水洗した。単離生成物をエタノール50ml
とN,N-ジメチルホルムアミド50mlとの混合液を用いて還
流下で抽出した。この抽出液を減圧濃縮し、次いでエタ
ノールとN,N-ジメチルホルムアミドの混合溶媒から再結
晶し、標題化合物を得た。収量0.2g（収率18％）、m.p.
224〜226℃（エタノール再結晶）。
元素分析値:C9H10N4O4（FW＝238.20）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 45.38 4.23 23.52 実測値 45.15 4.11 23.59 IR特性吸収：ν（Ｃ＝Ｏ）＝1625cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ＝3.3（3H,s）;4.4（2H,s）;4.7（2
H,s）;7.9（1H,s）;12.8（2H,CF3COODを用いた場合交換
し得るピーク）。
実施例25:2-エトキシメチル‐４（3H）‐プテリジノン
の製造 ａ） 6-アミノ‐2-エトキシメチル‐４（3H）‐ピリミ
ジノンの製造 無水エタノール650mlに2-エトキシアセトイミド酸エチ
ルエステル75.7g（0.577モル）を溶解した溶液を、０℃
に保持し、これにアンモニアガスを該ガス39.1g（2.30
モル）が溶解するように吹込んだ。得られた溶液を室温
で２日間攪拌しておいた。次いで、窒素ガスを用いて過
剰のアンモニアを追い出した。反応混合物を（1-エトキ
シホルムイミドイル）酢酸エチル〔J.J.Ursprungの米国
特許第3,337,579号明細書;C.A.,68,68986k（1968）に従
って製造したもの〕75.0g（0.383モル）と反応させ、次
いで、約０℃でナトリウムエトキシド27.3g（0.401モ
ル）と反応させた。０℃で15分経過した後に、懸濁固体
を濾過して除去し、濾液を室温で24時間攪拌し、次いで
２時間還流した。この溶液をディーン・スターク装置を
用いてエタノール425mlを除去することによって濃縮
し、次いで約−20℃まで冷却した。生成した沈澱を濾過
して単離し、エチルエーテルで洗浄した。得られた固体
を乾燥して標題化合物を得、これは更に精製することな
く次の工程に使用した。収量39.5g（収率61％）、m.p.2
24〜226℃。分析用の試料はイソプロパノールとイソプ
ロピルエーテルとの混合溶媒から再結晶することによっ
て精製した。m.p.228℃。
元素分析値:C7H11N3O2（FW＝169.18）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 49.70 6.55 24.84 実測値 49.90 6.21 24.59 IR特性吸収：ν（Ｃ＝０）＝1610cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ＝1.1（3H,t）;3.5（22H,q）;4.1
（2H,s）;4.9（1H,s）;6.4（2H,s CF3COODを用いた場合
変換し得る）;11.2（1H,s CF3COODを用いた場合変換し
得る）。
ｂ） 6-アミノ‐2-エトキシメチル‐5-ニトロソ‐４（3
H）‐ピリミジノンの製造 1N水酸化ナトリウム336ml（0.336モル）に6-アミノ‐2-
エトキシメチル‐４（3H）‐ピリミジノン39.5g（0.233
モル）を溶解した溶液に、亜硝酸ナトリウム17.7g（0.2
56モル）を加えた。次いで、水179mlに96％硫酸17.9ml
（0.320ml）を希釈した溶液を０〜５℃の間で滴加し
た。硫酸の滴加終了後に、生成した沈澱を速かに濾過し
て単離した。得られた固体を冷水で洗浄し、次いでエチ
ルエーテルで洗浄した。次いで乾燥して標題化合物を
得、これは更に精製することなく次の工程に使用した。
収量46.2g（定量的）、m.p.163〜165℃。分析用の試料
はメタノールから再結晶することによって調製した。m.
p.166-167℃。
元素分析値:C7H10N4O3（FW＝198.18）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 42.42 5.09 28.27 実測値 42.57 5.08 28.40 IR特性吸収：ν（Ｃ＝０）＝1660cm-1 NMR（DMSO-d6）：δ＝1.15（3H,t）;3.55（2H,q）;4.25
（2H,s）;9.15（1H,CF3COODを用いた場合変換し得るピ
ーク）;11.15（1H,CF3COODを用いた場合変換し得るピー
ク）;12.15（1H,CF3COODを用いた場合変換し得るピー
ク）・ ｃ） 2-エトキシメチル‐４（3H）‐プテリジノンの製
造 水50mlに6-アミノ‐2-エトキシメチル‐5-ニトロソ‐４
（3H）‐ピリミジノン10.0g（0.050モル）を懸濁した懸
濁液を20℃に保持し、これに、水88mlに溶解した亜ジチ
オン酸ナトリウム19.1gの溶液を滴下した。室温で30分
攪拌した後に、未だ20℃に保持された反応混合物を、グ
リオキサールの40％水溶液47.9g（0.33モル）と反応さ
せた。室温で20時間攪拌を続けた。次いで、得られた溶
液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾燥した。固体残
留物をノーリット（活性炭）の存在下でメタノールから
再結晶し標題化合物を得た。収量6.5g（収率63％）、m.
p.168-169℃。得られた化合物は実施例１で得られた化
合物と同一であった。
実施例26:2-エトキシメチル‐４（3H）‐プテリジノン
の製造 ａ） 5,6-ジアミノ‐2-エトキシメチル‐４（3H）‐ピ
リミジノンの製造 水洗していない粗製6-アミノ‐2-エトキシメチル‐5-ニ
トロソ‐４（3H）‐ピリミジノン12.4g（0.063モル）
と、メタノール430ml中のラネ−ニッケル1gとの混合物
を、オートクレーブに装填した。水素初圧を75バールに
設定し、オートクレーブを室温で２時間攪拌した。脱気
後、不溶物を濾過して単離し、N,N-ジメチルホルムアミ
ドで洗浄した。濾液と洗液とを一緒にし、減圧下で濃縮
乾燥した。残留物をエチルエーテルで洗浄し、次いでエ
タノールと水との混合溶媒から再結晶し、標題化合物を
得た。収量5.0g（収率43％）、m.p.173-175℃。
NMR（DMSO-d6）：δ＝1.1（3H,t）;3.5（2H,q）;4.1（2
H,s）;5.9（5H,CF3COODを用いた場合変換し得るピー
ク）。
ｂ） 5,6-ジアミノ‐2-エトキシメチル‐４（3H）‐ピ
リミジノン・ヘミマレエート（hemimaleate）の製造 5.6-ジアミノ‐2-エトキシメチル‐４（3H）‐ピリミジ
ノン3.4g（0.0185モル）と、マレイン酸4.4g（0.0379モ
ル）と、無水エタノール300mlと、メタノール100mlとの
混合物を、加熱し還流させた。熱い間に、少量の不溶物
を濾過して除去した。冷却後、生成した沈澱を濾過して
単離し、エチルエーテルで洗浄し、次いで無水エタノー
ルから再結晶し、標題化合物を得た。収量2.0g（収率45
％）、m.p.192〜194℃。
元素分析値:C7H12N4O2.1/2（C4H4O4） （FW＝242.235）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 44.63 5.83 23.13 実測値 44.62 5.73 23.47 NMR（DMSO-d6）＋CF3COOD）：δ＝1.1（3H,t）;3.45（2
H,q）;4.15（2H,s）;6.15（1H,s）。
ｃ） 2-エトキシメチル‐４（3H）‐プテリジノンの製
造 水30mlに5,6-ジアミノ‐2-エトキシメチル‐４（3H）‐
ピリミジノン3.7g（0.020モル）を懸濁させた懸濁液
に、40％グリオキサール水溶液3.5g（0.024モル）を加
えた。この混合物を徐々に還流するまで加熱し、１時間
還流を維持した。ノーリット（活性体）を添加した後
に、更に10分間還流を続け、次いで反応混合物を濾過し
た。得られた水溶液をジクロロメタンで抽出した。得ら
れた有機抽出液を実施例25の工程ｃ）に記載のようにし
て処理し、標題化合物を得た。収量2.5g（収率61％）、
m.p.168〜169℃。得られた化合物は実施例１で得た化合
物と同一であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イベツト・クアンタン フランス国．69904・リヨン．クール・デ ルブービル．32

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙは水素原
    子、6-位に結合した低級アルキル基特にメチル基、又は
    7-位に結合した水酸基であり、R1は水素原子、低級アル
    キル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、メ
    トキシメチル基、、アセチル基、2-アセトキシエチル基
    又は2,2,2-トリフルオロエチル基であり、R2は水素原子
    又は低級アルキル基特にメチル基である）で表わされる
    ４（3H）‐プテリジノン類及びその薬学的に許容される
    アルカリ金属塩。
  2. 【請求項２】Ｘが酸素原子であり、Ｙが水素原子又は7-
    位に結合した水酸基であり、R2が水素原子である請求項
    １記載の４（3H）‐プテリジノン類及びその薬学的に許
    容されるアルカリ金属塩。
  3. 【請求項３】R1が低級アルキル基、フェニル基又はベン
    ジル基である請求項１記載の４（3H）−プテリジノン類
    及びその薬学的に許容されるアルカリ金属塩。
  4. 【請求項４】４（3H）‐プテリジノン類が2-メトキシメ
    チル‐４（3H）−プテリジノンである、請求項１記載の
    ４（3H）‐プテリジノン類及びその薬学的に許容される
    アルカリ金属塩。
  5. 【請求項５】４（3H）‐プテリジノン類が2-エトキシメ
    チル‐４（3H）−プテリジノンである、、請求項１記載
    の４（3H）‐プテリジノン類及びその薬学的に許容され
    るアルカリ金属塩。
  6. 【請求項６】４（3H）‐プテリジノン類が2-プロポキシ
    メチル‐４（3H）−プテリジノンである、請求項１記載
    の４（3H）‐プテリジノン類及びその薬学的に許容され
    るアルカリ金属塩。
  7. 【請求項７】４（3H）‐プテリジノン類が2-フェノキシ
    メチル‐４（3H）−プテリジノンである、請求項１記載
    の４（3H）‐プテリジノン類及びその薬学的に許容され
    るアルカリ金属塩。
  8. 【請求項８】４（3H）‐プテリジノン類が2-ベンジルオ
    キシメチル‐４（3H）−プテリジノンである、請求項１
    記載の４（3H）‐プテリジノン類及びその薬学的に許容
    されるアルカリ金属塩。
  9. 【請求項９】４（3H）‐プテリジノン類が2-エトキシメ
    チル‐7-ヒドロキシ‐４（3H）−プテリジノンである、
    請求項１記載の４（3H）‐プテリジノン類及びその薬学
    的に許容されるアルカリ金属塩。
  10. 【請求項１０】次の式（II）： （式中、Ｙ及びR2は請求項１に記載の意義を有する）で
    表わされる3-アミノ‐2-ピラジンカルボキシアミドを次
    の式（III）： R1XCH2C（OR3）３ （III） （式中、Ｘ及びR1は請求項１に記載の意義を有し、R3は
    アルキル基である）で表わされるオルトエステルと反応
    させることを特徴とする、請求項１記載の４（3H）‐プ
    テリジノン類の製造法。
  11. 【請求項１１】次の式（IV）： （式中、Ｘ、Ｙ及びR1は請求項１に記載の意義を有す
    る）で表わされる4-アミノプテリジンを希アルカリ水溶
    液中で加水分解することを特徴とする、R2が水素原子で
    ある場合の請求項１記載の４（3H）‐プテリジノン類の
    製造法。
  12. 【請求項１２】次の式（Ｖ）： （式中、Ｘ及びR1は請求項１に記載の定義を有する）で
    表わされる5,6-ジアミ）‐４（3H）‐ピリミジノンをグ
    リオキサールと反応させることを特徴とする、Ｙ及びR2
    が水素原子である場合の請求項１記載の４（3H）‐プテ
    リジノン類の製造法。
  13. 【請求項１３】次の式（IV）： （式中、Ｘ、Ｙ及びR1は請求項１に記載の定義を有す
    る）で表わされる4-アミノプテリジン。
  14. 【請求項１４】次の式（Ｖ）： （式中、Ｘ及びR1は請求項１に記載の定義を有する）で
    表わされる5,6ジアミノピリミジノン。
  15. 【請求項１５】次の一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙは水素原
    子、6-位に結合した低級アルキル基特にメチル基、又は
    7-位に結合した水酸基であり、R1は水素原子、低級アル
    キル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、メ
    トキシメチル基、アセチル基、2-アセトキシエチル基又
    は2,2,2-トリフルオロエチル基であり、R2は水素原子又
    は低級アルキル基特にメチル基である）で表わされる４
    （3H）‐プテリジノン類又はその薬学的に許容されるア
    ルカリ金属塩を有効成分として含有することを特徴とす
    る抗アレルギー剤。
  16. 【請求項１６】請求項１記載の４（3H）‐プテリジノン
    類の少なくとも１種と薬学的に許容し得る賦形剤とを含
    有することを特徴とする抗アレルギー剤。
  17. 【請求項１７】エアゾール、錠剤、糖皮錠剤、硬質ゼラ
    チン、カプセル剤、注射用溶液、軟膏、散剤、溶液又は
    坐薬の形態であることを特徴とする請求項16記載の抗ア
    レルギー剤。
  18. 【請求項１８】請求項１記載の４（3H）‐プテリジノン
    類又はその薬学的に許容されるアルカリ金属塩を有効成
    分として含有することを特徴とする気管支収縮防止剤。
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