JPH07121915B2 - ９−アミノテトラヒドロアクリジン類および関連化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】本発明は式１

【化６】 〔式中、ＹはＣ＝ＯまたはＣＨＯＨであり；Ｒ^１は水素
または低級アルキルであり；Ｒ^２は水素、低級アルキル
またはフェニル低級アルキルであり；Ｒ^３ はＯＲ^４（こ
こでＲ^４は水素またはＣＯＲ^５であり、Ｒ^５は低級アル
キルである）であり；Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメ
チルである〕で表される９−アミノ−１，２，３，４−
テトラヒドロアクリジン類および関連化合物に関する。
これらは記憶機能障害の軽減に有用であるため、アルツ
ハイマー病の治療に適応する。

【０００２】本発明の好ましい９−アミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロアクリジン類および関連化合物は、式
中ＹがＣ＝ＯまたはＣＨＯＨでありそしてＲ³がＯＲ
⁴（ここでＲ⁴は水素である）である化合物である。

【０００３】本発明はまた式２

【化７】 （式中Ｒ¹は水素または低級アルキルであり、Ｒ²は水
素、低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであり、
Ｒ⁶はフェニルまたはフルオロであり；そしてＸは水
素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロ
キシまたはトリフルオロメチルである）で表される９−
アミノシリルジヒドロアクリジノン類並びに式６

【０００４】

【化８】 （式中Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコ
キシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルである）で
表されるジヒドロベンズイソキサゾリン類に関する。こ
れらは本発明の９−アミノテトラヒドロアクリジンジオ
ールおよび関連化合物を製造するための中間体として有
用である。

【０００５】本明細書中で使用する「アルキル」の用語
は、不飽和を全く含有しないで、１〜８個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味する。アル
キル基の例としてはメチル、エチル、１−プロピル、２
−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、３−ヘキシ
ル、４−ヘプチル、２−オクチル等がある。「アルコキ
シ」の用語は、エーテル酸素を介して結合されそして該
エーテル酸素からの自由原子価結合を有するアルキル基
からなる一価置換基を意味する。アルコキシ基の例とし
てはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−ブトキシ、
１−ペントキシ、３−ヘキソキシ、４−ヘプトキシ、２
−オクトキシ等がある。「アルカノール」の用語は、ア
ルキル基とヒドロキシ基との組合せによって得られる化
合物を意味する。アルカノールの例としてはメタノー
ル、エタノール、１−および２−プロパノール、２,２
−ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタノール等
がある。「アルカン酸」の用語は、カルボキシル基と水
素原子またはアルキル基との組合せによって得られる化
合物を意味する。アルカン酸の例としてはギ酸、酢酸、
プロパン酸、２,２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オク
タン酸等がある。「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、
臭素またはヨウ素からなる族の中の一つを意味する。
「アルカノイル」の用語は、アルカン酸からヒドロキシ
官能を除去することによって得られる基を意味する。ア
ルカノイル基の例としてはホルミル、アセチル、プロピ
オニル、２,２−ジメチルアセチル、ヘキサノイル、オ
クタノイル、デカノイル等がある。「アルカン酸無水
物」の用語は２つのアルカノイル基と１つのオキシ基と
の組合せによって得られる化合物を意味する。アルカン
酸無水物の例としては無水酢酸、プロピオン酸無水物、
２,２−ジメチル酢酸無水物、ヘキサン酸無水物、オク
タン酸無水物等がある。上記の各基のいずれかに付され
ている「低級」の用語は６個までの炭素原子を含有する
炭素骨格の基を意味する。

【０００６】対称の要素を欠く本発明化合物は光学対掌
体として並びにそのラセミ体として存在する。光学対掌
体は対応するラセミ体から標準的な光学分割技法によ
り、例えば塩基性アミノ基および光学活性酸の存在を特
徴とする本発明化合物のジアステレオマー塩の分離によ
り、または光学活性プレカーサからの合成により製造さ
れうる。

【０００７】本明細書中に提示されている９−アミノテ
トラヒドロアクリジンジオールを示す式中において、シ
クロヘキサン環系に結合するヒドロキシル基はシスまた
はトランス配置のいずれかで存在しうる。すなわちヒド
ロキシル基はそれぞれ、シクロヘキサン環の平均面の同
一側または反対側に存在しうる。特記しない限り、各式
はシスおよびトランスの両異性体を意図する。本明細書
中に使用されている構造式中において、太線は該置換基
がシクロヘキサン環の平均面より上にあることを示しそ
して破線は該置換基が環の平均面より下にあることを示
す。波線は該置換基が環の平均面より上または下にあり
うることを示している。

【０００８】本発明は本明細書中に開示かつ請求されて
いる化合物の全光学異性体およびそのラセミ体を包含す
る。本明細書中に示されている化合物の式は、そのよう
に描かれた化合物の可能な光学異性体全てを包含するこ
とを意図している。

【０００９】〔製造方法〕本発明の新規９−アミノテト
ラヒドロアクリジンジオール類は下記の反応スキームＡ
およびＢに示されている方法で製造される。

【００１０】

【化９】

【００１１】

【化１０】

【００１２】本発明の９−アミノ−１,２,３,４−テト
ラヒドロアクリジン−１,４−ジオール９を製造するに
は、２−ニトロベンズヒドロキサム酸クロライド４をシ
クロヘキサン−１,３−ジオン エナミン５と縮合して
６,７−ジヒドロ−３−（２−ニトロフェニル）ベンズ
イソキサゾール−４（５Ｈ）−オン６を得、それを還元
的に環化して９−アミノ−３,４−ジヒドロアクリジン
−１（２Ｈ）−オン Ｎ−オキシド７にし、それを４−
アルカノイルオキシ−９−アミノ−３,４−ジヒドロア
クリジン−１（２Ｈ）−オン８に転位しついで還元し、
開裂してジオール９を得る。反応スキームＡを参照され
たい。

【００１３】ベンズイソキサゾール６を得るための、ヒ
ドロキサム酸クロライド４のエナミン５（例えば式中Ｒ
⁸およびＲ⁹がアルキルであるか、または一緒になってモ
ルホリンのような複素環を形成するエナミン）による縮
合はエーテル系溶媒例えば１,２−ジメトキシルエタ
ン、２−メトキシエチルエーテル、ジオキサンおよびテ
トラヒドロフラン好ましくはテトラヒドロフラン中にお
いて実施される。縮合温度は狭く臨界的ではないけれど
も、反応を反応媒体の環流温度で実施するのが好まし
い。

【００１４】アミノアクリジノンＮ−オキシド７へのベ
ンズイソキサゾロン６の還元還化はベンズイソキサゾー
ル６をエーテル系溶媒中において酸性条件下、触媒の存
在下で水素化することにより実施される。触媒としては
例えば炭素、アルミナまたは炭酸カルシウム上に支持さ
れているかまたは支持されていない白金、パラジウム、
ロジウムおよびルテニウムを挙げることができる。炭素
上パラジウムが好ましい。エーテル系溶媒には１,２−
ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジオ
キサンおよびテトラヒドロフランがある。テトラヒドロ
フランが好ましい。酸性の反応条件は反応を希鉱酸例え
ば希塩酸、臭化水素酸、硝酸またはリン酸中で実施する
ことにより得られる。５％塩酸が好ましい。これらの条
件下で、水素化は約大気圧から約１００psiの範囲内に
ある水素圧の下で穏当な速度において進行する。約５０
psiの水素圧が好ましい。

【００１５】４−アルカノイルオキシアクリジノン８へ
のアクリジノンＮ−オキシド７の転位は式１６ (Ｒ⁵ＣＯ)₂Ｏ １６ （式中Ｒ⁵はアルキルである）のアルカン酸無水物を用
いて実施される。該無水物１６は反応成分および反応溶
媒として作用する。好ましい無水物は無水酢酸である。
転位は媒体の還流温度で容易に進行するが、しかし周囲
温度程度の低さまで減少された転位温度を用いるのがよ
い。

【００１６】還元および開裂は４−アルカノイルオキシ
−９−アミノアクリジノン８をエーテル系溶媒例えばジ
エチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、２−メト
キシエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフ
ラン中においてアルカリ金属アルミニウムヒドリド例え
ばリチウム、ナトリウムまたはカリウムのアルミニウム
ヒドリドで処理することによって実施される。リチウム
アルミニウムヒドリドおよびテトラヒドロフランがそれ
ぞれ好ましいアルカリ金属ヒドリドおよびエーテル系溶
媒である。還元および開裂が実施される温度は臨界的で
はない。しかし、反応を約周囲温度で実施するのが好ま
しい。前記条件下ではシス−およびトランス−アクリジ
ンジオール、それぞれ９ａおよび９ｂの混合物が生成さ
れ、次いでそれはフラッシュクロマトグラフィーにより
分離される。

【００１７】

【化１１】

【００１８】９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ
アクリジン−１,３−ジオール系すなわち式１５のジオ
ールを製造するには、アントラニロニトリル１０を５−
（フェニルジアルキルシリル）−１,３−シクロヘキサ
ンジオン１１で縮合して３−（オキソシクロヘックス−
１−エニル）−２−アミノベンゾニトリル１２を得、次
にそれを環化して９−アミノ−３−（フェニルジアルキ
ルシリル）アクリジノン１３にし、次にそれを９−アミ
ノ−３−ヒドロキシアクリジノン１４に変換しついで還
元してジオール１５を得る。

【００１９】エナミノン１２を得るためのジオン１１に
よるアニリン１０の縮合は、芳香族溶媒中において酸触
媒の存在下で、反応媒体の沸点において、Dean−Stark
装置で水を集めながら実施するのが好都合である。酸触
媒としては鉱酸（例えば硫酸）および有機スルホン酸
（例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および
ｐ−トルエンスルホン酸）がある。芳香族溶媒としては
ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンがあ
る。好ましい縮合媒体はｐ−トルエンスルホン酸および
トルエンからなる。

【００２０】エナミノン１２の９−アミノアクリジノン
１３への環化は、塩基（例えばアルカリ金属炭酸塩例え
ば炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）
および促進剤（例えばハロゲン化第１銅例えば臭化第１
銅または塩化第１銅）を含有するエーテル系溶媒（例え
ば１,２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエー
テル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中におい
て遂行される。エーテル溶媒、塩基および促進剤として
好ましいのは、それぞれテトラヒドロフラン、炭酸カリ
ウムおよび塩化第１銅である。環化は約周囲温度におい
て穏当な速度で進行するけれども、変換促進のためには
媒体の還流温度までの高められた反応温度を用いるのが
よい。好ましい環化温度は反応媒体の還流温度である。

【００２１】３−（フェニルジアルキルシリル）アミリ
ジノン１３の３−ヒドロキシアクリジノン１４への変換
は、１３（ここでＲ¹¹はフェニルである）をフッ素化し
て３−（フルオロジアルキルシリル）アクリジノン１３
（ここでＲ¹¹はフルオロである）にし次にシリル基を酸
化開裂することによって実施される。フッ素化はハロ炭
素（例えばジクロロメタン、トリクロロメタンまたは
１,１−もしくは１,２−ジクロロエタン）中でテトラフ
ルオロ硼酸またはそのエーテラートの存在下において約
周囲温度で遂行される。

【００２２】酸化開裂はエーテル／アルカノール溶媒中
でアルカリフッ化物（例えばフッ化リチウム、フッ化ナ
トリウムまたはフッ化カリウム）およびアルカリ炭酸水
素塩（例えば炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムま
たは炭酸水素カリウム）の存在下において約０℃〜約２
５℃の反応温度で過酸化水素を用いて遂行される。溶媒
のエーテル系成分としては１,２−ジメトキシメタン、
２−メトキシエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフランおよびこれらの混合物がある。アルカノール成
分としてはメタノール、エタノールおよび１−または２
−プロパノールがある。テトラヒドロフラン／メタノー
ルが好ましい溶媒である。フッ化カリウムおよび炭酸水
素ナトリウムが、それぞれ好ましいアルカリフッ化物お
よびアルカリ炭酸水素塩である。また酸化開裂は最初は
約０℃でそして最終的には約２５℃で遂行するのが好ま
しい。

【００２３】９−アミノ−３−ヒドロキシアクリジン−
１（２Ｈ）−オン１４の９−アミノアクリジンジオール
１５への還元は、エーテル系溶媒（例えばジエチルエー
テル、１,２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチル
エーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中に
おいて式１７のアルカリ金属トリアルキルボロヒドリド
（例えばリチウム、ナトリウム、またはカリウムトリメ
チル、トリエチル、トリ−１−または２−プロピルボロ
ヒドリド）を用いて約周囲温度で実施される。テトラヒ
ドロフラン中のリチウムトリエチルボロヒドリドが好ま
しい還元媒体である。前記条件下においてシス−および
トランス−アクリジンジオール、それぞれ１５ａおよび
１５ｂの混合物が得られ、次にそれはフラッシュクロマ
トグラフィーにより分離される。

【００２４】

【化１２】

【００２５】９−アミノアクリジン−１,２−ジオール
１８は、反応スキームＢに示した工程に従って２−アミ
ノベンゾニトリル１０および６−（フェニルジアルキル
シリル）−１,３−シクロヘキサンジオン１９から製造
することができる。

【００２６】

【化１３】

【００２７】本発明の９−アミノアクリジンジオールお
よびその誘導体、９−アミノヒドロキシアクリジノンお
よび９−アミノシリルアクリジノンすなわち式８、９、
１３、１４および１５の化合物を９−アルキルアミノ−
および９−ジアルキルアミノアクリジンジオール、−１
−ヒドロキシアクリジノンおよび−シリルアクリジノン
にするためのアルキル化は、常套手法で実施されうる。

【００２８】〔有用性〕本発明の９−アミノテトラヒド
ロアクリジンは、記憶機能障害特にアルツハイマー病に
見出されるようなコリン作用性活性の減少に関連した機
能障害を軽減するための剤として有用である。本発明化
合物の記憶機能障害活性の軽減は、スコポラミンで惹起
される、脳中アセチルコリン・レベルの減少に関連した
記憶欠損の作用に対する反転を測定する検定である、暗
所回避検定（dark avoidance assay）で証明される。該
検定では１５匹の雄ＣＦＷマウスからなる３種のグルー
プすなわちビヒクル／ビヒクル対照のグループ、スコポ
ラミン／ビヒクルのグループおよびスコポラミン／薬物
のグループを使用した。訓練の３０分前にビヒクル／ビ
ヒクル対照のグループには通常の塩化ナトリウム水溶液
を皮下投与し、スコポラミン／ビヒクルのグループおよ
びスコポラミン／薬物のグループにはスコポラミンを皮
下投与した（３.０mg／kg、スコポラミン臭化水素酸塩
として）。訓練の５分前にビヒクル／ビヒクル対照のグ
ループおよびスコポラミン／ビヒクルのグループには蒸
留水を投与し、スコポラミン／薬物のグループには蒸留
水に入れた供試化合物を投与した。

【００２９】訓練／試験装置は長さが約４８cm、高さが
３０cmであり、幅が頂上では２６cm、底部では３cmで先
細になっているプレクシグラス（plexiglass）製ボック
スから成った。ボックスの内部は垂直バリヤーで明室
（床から３０cmの所に吊り下げられた２５ワット反射灯
で照明されている）および暗室（カバーされている）に
等しく分けられている。バリヤーの底部にある穴（幅
２.５cm、高さ６cm）ないし動物が２つの室の間を通過
するのを防止するための落下可能なトラップドアー（tr
ap door）が存在する。Coulbourn Instruments社製の小
動物用ショッカー（shocker）は該装置の全長に通って
いる２つの金属板に付けられており、光電セルは垂直バ
リヤーから７.５cmそして床上２cmの暗室中に置かれ
た。行動期間はＰＤＰ １１／３４ミニコンピュータで
制御した。

【００３０】前処理期間の終りに、動物を暗室に向かう
前記ドアーから反対側にある明室中の照明器具直下に入
れた。次に装置をおおい、そして系を作動させた。マウ
スがバリヤーを通って暗室中に入り、１８０秒以内に光
電セルビームを破壊した場合には、トラップドアーが落
下して明室への逃避が遮断され、電気ショックが０.４
ミリアンペアの強度で３秒間与えられた。次に動物を直
ちに暗室から取り出して、その動物のホームケージ中に
入れられた。動物が１８０以内に光電セルビームを破壊
することができなかった場合には、その動物を捨てた。

【００３１】各マウスについての潜伏時間（latency）
を秒で記録した。

【００３２】２４時間後に各動物を同一装置で再び試験
したが、その際注射は全く行わなかったし、マウスにシ
ョックは受けさせなかった。試験日に各動物についての
潜伏時間を秒で記録し、次いでそれらの動物を捨てた。

【００３３】１つの受動的回避試験パラダイムにおいて
見出される高度の変動性（その年の季節、収容条件およ
び取扱いによる）はよく知られている。この事実を調整
するために各試験について個々のカットオフ（cutoff；
ＣＯ）値を決定し、問題とする変動性を補正した。さら
に、スコポラミン／ビヒクル対照のグループ中のマウス
の５〜７％は、３mg／kgで皮下投与したスコポラミンに
反応しなかったことが見出された。すなわち、ＣＯ値は
各試験グループでの１／１５予想対照応答遮断（expect
ed control responders）をより正確に表すために、対
照グループにおける第２の最大潜伏時間として定義され
た。多くの環境条件下で反復された多種の標準物質によ
る実験から以下の実験基準の結果を得た。正当な試験で
はＣＯ値は１２０秒より短くなければならなかったし、
ビヒクル／ビヒクル対照のグループはＣＯより大きい潜
伏を有する少なくとも５／１５匹の動物を有しなければ
ならなかった。活性であるとみなすことができる化合物
のためには、スコポラミン／化合物のグループはＣＯよ
り大きな潜伏時間を有する少なくとも３／１５匹の動物
を有しなければならなかった。

【００３４】暗所回避試験の結果は潜伏時間の増加によ
って測定されるが、このスコポラミン惹起による記憶欠
損が遮断されるグループ当たりの動物数（％）として表
示される。本発明の代表化合物についての記憶機能障害
活性軽減は下記表１に示されるとおりである。

【００３５】

【表１】

【００３６】スコポラミンにより誘起される記憶欠損の
反転は、治療を必要とする患者に本発明の９−アミノテ
トラヒドロアクリジンを１日当たり体重１kgにつき０.
０１〜１００mgの経口、非経口または静脈内有効用量と
して投与する場合に成就される。特に有効な量は１日当
たり体重１kgにつき約２５mgである。しかし、いずれも
の個々の患者に関して具体的な投与量範囲が、個人の要
求および前記化合物の投与を管理しまたは監督する人の
専門的判断に従って調整されるべきであることは理解さ
れよう。さらに、ここに記載の投与が単に例示であり、
決して本発明の範囲または実施を限定するものではない
ことも理解されよう。

【００３７】本発明の９−アミノテトラヒドロアクリジ
ンは、基本的に明白な効果検定で測定されるように低い
毒性（致死率）を示す。該検定において、４匹の雄Wist
arラット（１２５〜３００ｇ）からなるグループを用い
る。試験前に各動物を、任意に入手しうる食物および水
とともに気温調整室中において少なくとも２４時間収容
する。試験日に各動物をホームケージから取り出して、
金属棒カバーのある白色透明のプラスチック製ボックス
（４５×２５×２９cm）中にボックス当たり４匹ずつ入
れて試験室に移動する。試験日中はいずれの時でも食物
および水は入手され得ない。

【００３８】化合物は蒸留水で、かつ不溶性の場合には
界面活性剤を加えて調整し、得られた懸濁液は絶えず振
とうを保持する。

【００３９】薬物投与の前に全動物を、その後薬物作用
として混同され得る可能性のあるいずれかの明白な異常
について検査する。これらの例としては目の位置、目の
清澄さ、目または鼻周辺の血液、普通でない歩行、操作
中の異常行動およびプラスチック製ボックス中の異常行
動をあげることができる。次にコア温度を測定する（直
腸または腹腔内のいずれか一方で）。

【００４０】次に動物に薬物を腹腔内投与し、対照グル
ープはビヒクルで処理する。

【００４１】薬物投与後に１時間継続して動物をプラス
チック製ボックス中において観察し、いずれか明白な効
果を書き留める。薬物投与後１、２、４および６時間目
に各動物について完全な試験を行い、結果を記録する。
室は試験中静かであるべきである。これらの時間中に見
られた明白な効果を記録する。各動物は６時間後に食物
および水を与えられついで２４時間保持された後に、そ
れらの一般的な状態が観察される。死亡時間を各動物に
ついて書き留め、そして最初および最後の死亡が生じた
時間を記録する。

【００４２】結果はグループ当たりの死亡数として表示
される。代表的な本発明化合物の毒性は表２に示すとお
りである。

【００４３】

【表２】

【００４４】〔本発明化合物の例〕 本発明化合物の例は下記のとおりである。 ａ． ９−メチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，４−アクリジンジオール； ｂ． ９−（２−フェニルエチルアミノ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，４−アクリジンジオール； ｃ． ９−アミノ−８−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，４−アクリジンジオール； ｄ． ９−アミノ−７−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，４−アクリジンジオール； ｅ． ９−アミノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，４−アクリジンジオール； ｆ． ９−アミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，４−アクリジンジオール； ｇ． ９−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，４−アクリジンジオール。

【００４５】本発明化合物の有効量は種々の方法のいず
れかで、例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性
の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合
には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することができ
る。塩基性の最終生成物および中間体はそれ自体で有効
であるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大
等のためにそれらの製薬的に許容しうる酸付加塩の形態
で調製されかつ投与されうる。

【００４６】製薬的に許容しうる好ましい付加塩として
は鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基性カルボ
ン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カルボ
ン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩およ
び三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエ
ン酸等の塩をあげることができる。

【００４７】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、前記化合物は賦形
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよ
うな組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜
３００mgを含有するように調製される。

【００４８】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ
等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テロテス（Sterotes）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化
珪素；および甘味剤例えば蔗糖もしくはサッカリンまた
は香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしく
はオレンジ香料を加えることができる。単位剤形がカプ
セルである場合には前記型の物質の外に液状担体例えば
脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形は、
その投与量単位の物理学的形態を調整するその他種々の
物質例えばコーティング剤を含有しうる。すなわち錠剤
または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶コーティング
剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物の外に甘味
剤としてのスクロースおよびある種の保存剤、色素ない
し着色剤および香料を含有することができる。これら種
々の塑性物を調製する際に用いる物質は、その使用量に
おいて当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならない。

【００４９】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約５０
％で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。

【００５０】前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩
並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製
のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル
中に封入することができる。

【００５１】

【実施例】以下に、本発明を実施例により説明するが、
それらは本発明を限定するものではない。

【００５２】実施例１６,７−ジヒドロ−３−（２−ニ
トロフェニル）−１,２−ベンズイソキサゾール−４
（５Ｈ）−オン １,３−シクロヘキサジオンモルホリンエナミン（２０.
８ｇ）、テトラヒドロフラン（１５０ml）およびトリエ
チルアミン（２ml）からなる還流下の溶液に、テトラヒ
ドロフラン（１００ml）中に溶解した２−ニトロベンズ
ヒドロキサム酸クロライド（１７.７ｇ）の溶液を２時
間かけて滴加した。反応混合物を還流下で１時間加熱し
次に蒸発させた。残留物を３Ｎ塩酸と酢酸エチルとの間
に分配した。酢酸エチル層を３Ｎ塩酸、１０％炭酸ナト
リウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで濾液を蒸発させ
た。残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理した。適当なフラクション
を集めついで蒸発させた。残留物をジクロロメタン／ヘ
キサンから再結晶して生成物１５.０ｇ(６６％）を得
た。mp１２５〜１２７℃。 元素分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６０.４７ ３.９０ １０.８５ 実測値： ６０.８１ ４.１３ １０.８８

【００５３】実施例２ ９−アミノ−３,４−ジヒドロアクリジン−１（２Ｈ）
−オン Ｎ−オキシド６,７−ジヒドロ−３−（２−ニト
ロフェニル）−１,２−ベンズイソキサゾール−４（５
Ｈ）−オン（７.０ｇ）、５％Pd／炭素（０.７ｇ）、５
％塩酸（１１ml）およびテトラヒドロフラン（２００m
l）の混合物を５０psiで水素化した。１時間後、メタノ
ール（１リットル）を加え、混合物をセライトで濾過し
た。濾液を濃縮し、濃縮液をフラッシュクロマトグラフ
ィー処理した（シリカ、３〜２０％メタノール／酢酸エ
チル；４０％メタノール／ジクロロメタン）。適当なフ
ラクションを集めついで濃縮した。残留物をメタノール
／ジエチルエーテルで摩砕して生成物５.４ｇ（８３
％）を得た。mp２９０℃（分解）。

【００５４】実施例３４−アセトキシ−９−アミノ−
３,４−ジヒドロアクリジン−１（２Ｈ）−オン９−ア
ミノ−３,４−ジヒドロアクリジン−１（２Ｈ）−オン
Ｎ−オキシド（５.４ｇ）および無水酢酸（６０ml）か
らなる溶液を加熱還流しついで濃縮した。残留物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液中で１時間撹拌した。混合物を
濾過し、濾過ケーキを水洗しついで４０℃で３時間真空
乾燥して生成物１.９３ｇを得た。mp２０８℃（分
解）。濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を
蒸発させ次に残留物をジエチルエーテルで摩砕すること
により生成物をさらに１.３８ｇ得た。mp２０８℃（分
解）。全収率５２％。

【００５５】実施例４ ９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−アク
リジンジオール乾燥テトラヒドロフラン（７５ml）中に
溶解した３−アセトキシ−９−アミノ−３,４−ジヒド
ロアクリジン−１（２Ｈ）−オン（１.５ｇ）の溶液に
リチウムアルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラン中
１.０Ｍ、１１.１ml）を撹拌しながら滴加した。撹拌を
１５分続けた。反応混合物をメタノールで冷却し、濃縮
しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理
（シカリ、３：１０：８７メタノール：トリエチルアミ
ン：ジクロロメタン）した。適当なフラクションを集め
ついで蒸発させた。

【００５６】追加の実験を同一規模で実施した。フラク
ションを合一し、次にメチルエチルケトンと１０％水酸
化ナトリウム溶液との間に分配した。有機フラクション
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで濾液を
真空下で濃縮した。比較的強い極性のフラクションから
なる残留物を水／メタノールから再結晶して９−アミノ
−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−アクリジンジオ
ール８００mg(３１％)を得た。mp２００℃（分解）。元
素分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６７.８１ ６.１３ １２.１７ 実測値： ６７.７２ ６.２８ １２.１１

【００５７】比較的弱い極性のフラクションからなる残
留物を水から再結晶して９−アミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−１,４−アクリジンジオール ３０４mg（１
１.９％）を得た。mp１８３℃（分解）。元素分析値
（Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６７.８１ ６.１３ １２.１７ 実測値： ６７.６２ ６.３３ １２.０６

【００５８】実施例５ Ｎ−〔５−（フェニルジメチルシリル）−３−オキソシ
クロヘックス−１−エニル〕−２−アミノベンゾニトリ
ルアントラニロニトリル（３.３３ｇ）、５−（フェニ
ルジメチルシリル）−１,３−シクロヘキサンジオン
（６.６１ｇ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１水和
物０.５１ｇ含有のトルエン（１８０ml）からなる溶液
を還流下で加熱し、同時にDean-Starkトラップ中に水を
集めた。３時間後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を蒸
発させた。残留物をジクロロメタン次にジクロロメタン
中における５％、１０％および１５％酢酸エチルで順次
溶離させながらシリカゲルでフラッシュクロマトグラフ
ィー処理した。適当なフラクションを集めついで蒸発さ
せて生成物６.３７ｇ（６８％）を得た。mp１２６〜１
２９℃。

【００５９】実施例６ ９−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−（フェニルジメチ
ルシリル）アクリジン−１（２Ｈ）−オン 炭酸カリウム（２.７６ｇ）および塩化第１銅（０.１８
ｇ）を含有するテトラヒドロ（１８０ml）中に入れたＮ
−〔５−（フェニルジメチルシリル）−３−オキソシク
ロヘックス−１−エニル〕−２−アミノベンゾニトリル
（６.３ｇ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を
メタノール（１００ml）で希釈し次にフロリシル（Flor
isil）のカラム上にフラッシュした。適当なフラクショ
ンを集めついで蒸発させて生成物５.０５ｇ（８０％）
を得た。mp１７８〜１８０℃。

【００６０】実施例７９−アミノ−３,４−ジヒドロ−
３−（フルオロジメチルシリル）アクリジン−１（２
Ｈ）−オン ９−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−（フェニルジメチ
ルシリル）アクリジン−１（２Ｈ）−オン（５.０
ｇ）、ジクロロメタン（８０ml）およびテトラフルオロ
硼酸エーテラート（２５ml）の混合物を周囲温度で一夜
撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液中に注ぎ
ついで酢酸エチルで抽出した。懸濁液をセライトで濾過
し、有機相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出し、
合一した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
しそして濾液を蒸発させて生成物３.７９ｇ（９０％）
を得た。これは精製しないで直ちに実施例８で用いた。

【００６１】実施例８ ９−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシアクリ
ジン−１（２Ｈ）−オン９−アミノ−３,４−ジヒドロ
−３−（フルオロジメチルシリル）アクリジン−１（２
Ｈ）−オン（３.７ｇ）、１：１−テトラヒドロフラ
ン：メタノール（７０ml）、フッ化カリウム（７.４５
ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１０.７ｇ）からなる
溶液を氷／水浴中で冷却し、３０％過酸化水素水溶液
（４４ml）を徐々に加えた。添加完了と同時に、浴を除
去しついで撹拌を３時間続けた。反応混合物を水（２５
０ml）中に注ぎ、少量のジエチルエーテルを加えた。混
合物を濾過し、濾過ケーキを水およびジエチルエーテル
で洗浄して生成物２.６ｇ（８９％）を得た。mp２０５
℃（分解）。

【００６２】実施例９ ９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,３−アク
リジンジオール マレート テトラヒドロフラン（１２５ml）、リチウムトリエチル
ボロヒドリド（テトラヒドロフラン中の１モル、２７m
l）中に懸濁した９−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシアクリジン−１（２Ｈ）−オン（２.０７ｇ）
の懸濁液を０.５時間放置した。反応混合物をメタノー
ルで冷却した。混合物をシリカ上にあらかじめ吸着し、
シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理した
（１：２：１７−ジクロロメタン：トリエチルアミン）
した。適当なフラクションを集めた。比較的極性の強い
フラクションを蒸発させて９−アミノ−１,２,３,４−
テトラヒドロ−１,３−アクリジンジオール０.５４１ｇ
（２５.８％）を得た。mp１３９〜１４１℃。

【００６３】９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ
−１.３−アクリジンジオール（mp１３９〜１４１℃）
をメタノール中に溶解し次にマレイン酸（１.１当量）
で処理した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を集めてマ
レートを得た。mp１５８〜１６０℃。 元素分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５８.９６ ５.２４ ８.０９ 実測値： ５８.７２ ５.２７ ７.９９

【００６４】比較的弱い極性のフラクションを蒸発させ
て９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１.３−ア
クリジンジオール０.７８４ｇ（３７.３％）を得た。mp
１５８〜１６２℃。マレートはmp１７９〜１８０℃を有
した。元素分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄とし
て） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５８.９６ ５.２４ ８.０９ 実測値： ５８.９５ ５.２８ ８.１５

フロントページの続き (72)発明者 ケビン・ジエイムズ・カツプルズ アメリカ合衆国ニユージヤージー州08834. リトルヨーク．ピー・オー・ボツクス202 (72)発明者 ジヨン・デイツク・トウマー アメリカ合衆国ペンシルベニア州18944. パーカシー．アレムレイン236 (56)参考文献 特開 昭61−148154（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−221367（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−500975（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１ 【化１】 〔式中、ＹはＣ＝ＯまたはＣＨＯＨであり；Ｒ^１は水素
   または低級アルキルであり；Ｒ^２は水素、低級アルキル
   またはフェニル低級アルキルであり；Ｒ^３ はＯＲ^４（こ
   こでＲ^４は水素またはＣＯＲ^５であり、Ｒ^５は低級アル
   キルである）であり；Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲ
   ン、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメ
   チルである〕で表される化合物、その幾何異性体もしく
   は光学異性体、そのＮ−オキシドまたはその製薬的に許
   容しうる酸付加塩。
2. 【請求項２】 活性成分としての請求項１記載の化合物
   およびそのための適当な担体を含有する記憶機能障害軽
   減活性を有する医薬組成物。
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物の製造において、 ａ） 式６ 【化２】 （式中Ｘは前述の定義を有する）の化合物を還元的に環
   化して式１（式中Ｘは前述の定義を有し、ＹはＣ＝Ｏで
   ありそしてＲ^１およびＲ^２は水素である）のＮ−オキシ
   ドを得、 ｂ） 工程ａ）で得られた式１の化合物を式（Ｒ^５Ｃ
   Ｏ）_２Ｏ（ここでＲ^５は低級アルキルである）のアルカ
   ン酸無水物と反応させて式１（式中Ｘは前述の定義を有
   し、ＹはＣ＝Ｏであり、Ｒ^１およびＲ^２は水素でありそ
   してＲ^３はＯＣＯＲ^５であり、この際のＲ^５は前述の定
   義を有する）の化合物を得、 ｃ） 場合により、工程ｂ）で得られた式１の化合物を
   アルカリ金属アルミニウムヒドリドと反応させて式１
   （式中Ｘは前述の定義を有し、Ｒ^１およびＲ^２は水素で
   あり、Ｒ^３はＯＨでありそしてＹは−ＣＨＯＨである）
   の化合物を得るか、または ｄ） 式１３ 【化３】 （式中Ｘは前述の定義を有し、Ｒ^１０は低級アルキルで
   ありそしてＲ^１１はフルオロであり、基Ｓｉ（Ｒ^１０）
   _２Ｒ^１１は２−または３−位にある）の化合物からＳｉ
   （Ｒ^１０）_２Ｒ^１１−基を酸化開裂して式１（式中Ｘは
   前述の定義を有し、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、Ｙは
   Ｃ＝ＯでありそしてＲ^３は２−または３−位のＯＨであ
   る）の化合物を得、 ｅ） 場合により、工程ｄ）で得られた式１の化合物を
   アルカリ金属トリアルキルボロヒドリドで還元して式１
   （式中Ｘは前述の定義を有し、Ｒ^１およびＲ^２は水素で
   あり、ＹはＣＨＯＨでありそしてＲ^３は２−または３−
   位のＯＨである）の化合物を得；そして ｆ） 場合により、式１（式中Ｒ^１およびＲ^２は水素で
   ある）の化合物をアルキル化して式１（式中Ｒ^１および
   Ｒ^２のうちの少なくとも１つは水素ではない）の化合物
   を得ることからなる請求項１記載の化合物の製造方法。
4. 【請求項４】 式２ 【化４】 （式中Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は請求項１に記載の定義を有
   しそしてＲ^６はフェニルまたはフルオロである）で表さ
   れる化合物。
5. 【請求項５】 式６ 【化５】 （式中Ｘは請求項１に記載の定義を有する）で表される
   化合物。