[go: up one dir, main page]

PL168906B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL

Info

Publication number
PL168906B1
PL168906B1 PL92308050A PL30805092A PL168906B1 PL 168906 B1 PL168906 B1 PL 168906B1 PL 92308050 A PL92308050 A PL 92308050A PL 30805092 A PL30805092 A PL 30805092A PL 168906 B1 PL168906 B1 PL 168906B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
lower alkyl
alkyl group
scopolamine
Prior art date
Application number
PL92308050A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory Michael Shutske
Kevin James Kapples
John Dick Tomer
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PL168906B1 publication Critical patent/PL168906B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/12—Organo silicon halides

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pocho- dnych 9-aminoakrydyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe fenyloalkilowa, R6 oznacza grupe fenylowa, a X oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub grupe trifluorometylowa, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe fenylowa a X ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie alkilowaniu. WZÓR 1 WZÓR 1a WZÓR 2 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny o wzorze 1, stosowanych zwłaszcza do otrzymywania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn o wzorze 1a, które są przydatne w leczeniu zaburzeń pamięci i jako takie wskazane w leczeniu choroby Alzheimera.
We wzorach związków występujących w opisie Y oznacza grupę C=O albo grupę CHOH, Ri oznacza niższą grupę alkilową, R2 oznacza niższą grupę alkilową albo niższą grupę fenyloalkilową, R3 oznacza atom wodoru, grupę OR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru albo grupę COR5, gdzie R5 oznacza niższą grupę alkilową, X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilc^-wcą atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową grupę hydroksylową albo grupę trifluorome1t^:^(^^^ r6 oznacza grupę fenylową.
Stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach patentowych określenie “alkil” odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego nie zawierającego wiązania nienasyconego i mającego 1 do 8 atomów węgla. Przykładami grup alkilowych są grupy: metylowa, etylowa, 1-propylowa, 2-propylowa, 1-butylowa, 1 -pentylowa, 3-heksylowa, 4-heptylowa, 2-oktylowa itp. Określenie “alkoksy” dotyczy jednowartościowego podstawnika składającego się z grupy alkilowej połączonej z tlenem eterowym mającym wolną wartościowość związaną z tlenem eterowym. Przykładami grup alkoksylowych są grupy: metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, 1-butoksylowa, 1-pentoksylowa, 3-heksoksylowa, 4-heptoksylowa, 2oktoksylowa itp.
Określenie “alkanol” odnosi się do związku wytworzonego z kombinacji grupy alkilowej z rodnikiem hydroksylowym. Przykładami alkanoli są: metanol, etanol, 1- i 2-propanol, 2,2-dimetyloetanol, heksanol, oktanol, itp. Określenie “kwas alkanoilowy” dotyczy związku utworzonego przez połączenie grupy karboksylowej z atomem wodoru lub grupą alkilową. Przykładami kwasów alkanoilowych są kwasy: mrówkowy, octowy, propanoilowy, 2,2-dimetylooctowy, heksanoilowy, oktanoilowy itp. Określenie “halogen lub chlorowiec” dotyczy fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie “alkanoil” odnosi się do rodnika utworzonego przez usunięcie grupy hydroksylowej z kwasu alkanoilowego. Przykładami grup alkanoilowych są grupy: formylowa, acetylowa, propionylowa, 2,2-dimetyloacetylowa, heksanoilowa, oktanoilowa, dekanoilowa, itp. Określenie “bezwodnik kwasu alkanoilowego” odnosi się do związku utworzonego przez połączenie dwóch rodników alkanoilowych rodnikiem oksy. Przykładami bezwodników kwasów alkanoilowych są bezwodniki kwasów: octowego, propanoilowego, 2,2-dimetylooctowego, heksanoilowego, oktanoilowego itp. Określenie “niższy” zastosowane do którejkolwiek z wyżej podanych grup oznacza, że grupa ta zawiera do 6 atomów węgła włącznie.
Związki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku, którym brak cechy symetrii istniejąjako antypody optyczne i jako ich formy racemiczne. Antypody optyczne można
168 906 wytworzyć z odpowiednich postaci racemicznych, zwykłymi metodami rozdziału związków optycznie czynnych, polegającymi, na przykład, na rozdzieleniu diastereoizomerycznych soli gotowych związków, charakteryzujących się obecnością zasadowej grupy aminowej i optycznie czynnego kwasu lub na syntezie optycznie czynnych prekursorów.
W przedstawionych tu wzorach 9-aminotetrahydroakrydynodioli grupy hydroksylowe przyłączone do układu pierścieni cykloheksanowych mogą być w położeniu cis lub trans, tzn. że mogą się znajdować po tej samej lub po przeciwległej stronie płaszczyzny pierścienia cykloheksanowego. Jeśli nie zaznaczono inaczej, każdy wzór należy uważać jako przedstawienie zarówno izomeru cis, jak i trans.
W zakresie niniejszego wynalazku wchodzą wszystkie optyczne izomery i postacie racemiczne związków w nim ujawnionych i zastrzeżonych oraz wzory w nim przedstawione jako obejmujące wszystkie możliwe izomery optyczne tak opisanych związków.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R ‘oznacza niższą grupę alkilową, R2 oznacza niższą grupę alkilową lub grupę fenyloalkilową, R6 oznacza grupę fenylową, a X ma wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, a R6 oznacza grupę fenylową, a następnie otrzymany związek poddaje się alkilowaniu.
By uzyskać dostęp do szeregu 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-1,3-dioli, tj. wytworzyć diole o wzorze 1a, kondensuje się antranilonitryl o wzorze 3 z 5-(fenylodialkilo- -sililo)-1,3cykloheksanodionem o wzorze 4, otrzymując 3-(oksycykloheks-1-enylo)-2-amino- benzonitryl o wzorze 5, który cyklizuje się na 9-amino-3-(fenylodialkilosililo)akrydynon o wzorze 6 i z powrotem przekształcając go na 9-amino-3-hydroksyakrydynon o wzorze 7 i redukując na diol o wzorze 8.
Reakcje te przedstawiono na schemacie 1.
Kondensację aniliny o wzorze 3 z dionem o wzorze 4 do enaminonu o wzorze 5 przeprowadza się zwykle w obecności katalizatora kwaśnego w rozpuszczalniku aromatycznym w temperaturze wrzenia środowiska reakcji z odbiorem wody w aparacie Dean-Stark’a. Jako katalizatory kwaśne stosuje się kwasy mineralne, np. kwas siarkowy i organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy. Jako rozpuszczalniki aromatyczne stosuje się benzen, toluen, ksylen i mezytylen. Korzystnym środowiskiem kondensacji jest kwas p-toluenosulfonowy i toluen.
Cyklizację enaminonu o wzorze 5 do 9-aminoakrydynonu o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku eterowym, np. w 1,2-dimetoksyetanie, eterze 2-metoksyetylowym, dioksanie lub tetrahydrofuranie, zawierającym zasadę, np. węglan metalu alkalicznego, takiego jak lit, sód lub potas, i promotor, np. halogenek miedziawy, taki jak bromek lub chlorek miedziawy. Korzystne spośród rozpuszczalników eterowych, zasad i promotorów są, odpowiednio, tetrahydrofuran, węgla potasowy i chlorek miedziawy. Chociaż cyklizacja zachodzi z racjonalną szybkością już w temperaturze pokojowej, w celu usprawnienia transformacji korzystne jest podniesienie temperatury nawet do temperatury wrzenia środowiska pod chłodnicą zwrotną. Korzystną temperaturą cyklizacji jest temperatura wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną.
Przekształcenia 3-(fenylodialkilosililo)akrydynonu o wzorze 6 w 3-hydroksyakrydynon o wzorze 7 dokonuje się przez fluorowanie związku o wzorze 6, w którym R11 oznacza grupę fenylową do 3-(fluorodialkilosililo)akrydynonu o wzorze 6, w którym R11 oznacza atom fluoru, i następne utleniające odszczepienie grupy sililowej. Fluorowanie przeprowadza się w rozpuszczalniku halogenowęglowodorowym, takim jak dichlorometan, trichlometan lub 1,2-dichloroetan, w obecności kwasu trifluoroborowego lub jego eteranu w temperaturze bliskiej pokojowej.
Utleniające odszczepienie przeprowadza się za pomocą nadtlenku wodoru w rozpuszczalniku eter/alkanol, w obecności fluorku metalu alkalicznego, takiego jak fluorek litu, sodu lub potasu, i dwuwęglanu metalu alkalicznego, takiego jak dwuwęglan litu, sodu lub potasu, w temperaturze reakcji od około 0°C do około 25°C. Jako składniki eterowe rozpuszczalnika stosuje się 1,2-dimetoksymetan, eter 2-metoksyetylowy, dioksan, tetrahydrofuran i ich mieszaniny. Jako
168 906 składniki alkanolowe rozpuszczalnika stosuje się metanol, etanol i 1- lub 2-propanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina tetrahydrofuran/metanol. Korzystnym fluorkiem i dwuwęglanem metalu alkalicznego jest, odpowiednio, fluorek potasowy i dwuwęglan sodowy. Utleniające odszczepienie korzystnie początkowo prowadzi się w temperaturze około 0°C, a pod koniec w temperaturze około 20°C.
Redukcję 9-amino-3-hydroksyakrydyn-1(2H)-onu o wzorze 7 do 9-aminoakrydynodiolu o wzorze 8 przeprowadza się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter dwumetylowy, 1,2-dimetoksyetan, eter 2-metoksyetylowy, dioksan lub tetrahydrofuran, przy pomocy wodorku trialkiloborowego metalu alkalicznego, takiego jak wodorek trimetylo-trietylo-tri-1 lub 2-propyloborowy litu, sodu lub potasu, w temperaturze bliskiej pokojowej. Korzystnym środowiskiem redukcji jest trietyloboro wodorek litu w tetrahydrofuranie. W powyższych warunkach tworzy się mieszanina cis- i trans-akrydynodioli, odpowiednio o wzorach 8a i 8b, które rozdziela się chromatograficznie (schemat 2).
Alkilowanie grupy aminowej 9-aminoakrydynodioli i ich pochodnych, 9-aminohydroksyakrydynonów i 9-aminosililoakrydynonów, tj. związków o wzorach 6, 7 i 8, z uzyskaniem 9-alkiloamino- i 9-dialkiloaminoakrydynonodioli, 1-hy droksyakry dy nonów i -sililoakrydynonów można przeprowadzić stosując zwykłe metody.
Nowe 9-aminotetrahydroakrydyny o wzorze 1a są przydatne jako środki przynoszące ulgę w zaburzeniach pamięci, w szczególności w zaburzeniach połączonych z osłabieniem aktywności cholinergicznej, jaką stwierdza się w chorobie Alzheimera. Przynoszące ulgę w zaburzeniach pamięci działania gotowych do użycia związków można wykazać w próbie unikania ciemności, tj. w próbie oznaczenia odwrócenia efektu zaniku pamięci wywołanego działaniem skopolaminy, połączonego z obniżeniem się poziomu acetylocholiny w mózgu. W próbie tej użyto trzy grupy po 15 myszy płci męskiej rasy CFW: grupa kontrolna nośnik/nośnik, grupa skopolamina/nośnik i grupa skopolamina/lek. Trzydzieści minut przed podaniem grupa kontrolna nośnik/nośnik otrzymała zwykły roztwór soli podskórnie, zaś grupy skopolamina/nośnik i skopolamina/lek otrzymały podskórnie skopolaminę (3,0 mg/kg, aplikowaną jako bromowodorek skopolaminy). Pięć minut przed podaniem grupa kontrolna nośnik/nośnik i grupa skopolamina/nośnik otrzymały destylowaną wodę, zaś grupa skopolamina/lek otrzymała badany związek w wodzie destylowanej.
Aparat służący do badania/testowania składał się z pudła z pleksiglasu o wymiarach około 48 cm długości i 30 cm wysokości, o szerokości zwężającej się od 26 cm u góry do 3 cm u dołu. Wnętrze pudła podzielone było na dwie równe części pionową przegrodą, na komorze jasną (oświetloną 25 watową lampą reflektorową, zawieszoną 30 cm nad dnem pudła) i na komorę ciemną (zakrytą). U dołu przegrody znajdował się otwór (2,5 cm szeroki, 6 cm wysoki) z zasuwką, którą można było opuścić w celu zapobieżenia przechodzeniu zwierzęcia z jednej komory do drugiej. Do dwóch płytek metalowych ułożonych wzdłuż całej długości pudełka podłączony był aparat do wywoływania wstrząsów u zwierzęcia, firmy Coulboum Instruments, zaś w komorze ciemnej umieszczona była fotokomórka w odległości 7,5 cm od pionowej przegrody i 2 cm nad dnem pudła. Zachowanie się zwierzęcia przebywającego w komorze kontrolowane było minikomputerem PDP 11/34.
Pod koniec okresu wstępnych zabiegów zwierzę umieszczono w komorze jasnej, bezpośrednio pod oprawką lampy, zwrócone tyłem do otworu wiodącego do komory ciemnej. Następnie aparat przykryto i uruchomiono urządzenie. Jeśli mysz przeszła przez przegrodę i przerwała promień fotokomórki w ciągu 180 sekund, zasuwkę w otworze opuszczano w celu zapobieżenia ucieczce zwierzęcia do komory jasnej, a zwierzę poddawano wstrząsowi elektrycznemu o napięciu 0,4 miliamperów w ciągu trzech sekund. Bezpośrednio po tym zwierzę usuwano z ciemnej komory i umieszczano w klatce mieszkalnej. Jeśli zwierzę nie przerwało promienia fotokomórki wciągu 10 sekund, to je odrzucano. Okres uśpienia w sekundach u każdej myszy notowano.
Dwadzieścia cztery godziny później zwierzęta były powtórnie poddawane próbie w tym samym aparacie z tym wyjątkiem, że nie dawano im żadnych zastrzyków i myszy nie poddawano
168 906 wstrząsowi. Próbne uśpienie dzienne w sekundach u każdego zwierzęcia notowano, po czym zwierzęta odprowadzano.
Wysoki stopień zmienności (zależny od pory roku, warunków domowych i postępowania) stwierdzony we wzorze doświadczalnego biernego unikania jest dobrze znany. W celu sprawdzenia tego faktu oznaczono dla każdej próby indywidualną wartość średnio (CO) kompensującą zmienność udziału. Ponadto stwierdzono, że 5 do 7% myszy w grupach kontrolnych skopolamina/nośnik była niewrażliwa na dawkę podskórną3 mg/kg. Tak więc wartość CO określono jako drugi najdłuższy czas uśpienia, w grupie kontrolnej w celu bardziej dokładnego odzwierciedlenia 1/15 spodziewanych respondentów kontrolnych w każdej grupie próbnej. Doświadczenia z zachowaniem różnych norm powtórzono w szeregu różnych warunków otoczenia doprowadziły do sformułowania następujących kryteriów empirycznych: w przypadku wiarygodnej próby wartość CO powinna być mniejsza niż 120 sekund, zaś grupa kontrolna nośnik/nośnik powinna mieć co najmniej 5/15 zwierząt o okresach uśpienia dłuższych niż CO. W przypadku związku uważanego za aktywny grupa skopolamina/lek powinna mieć co najmniej 3/15 myszy o okresach uśpienia dłuższych niż CO.
Wyniki próby unikania ciemności wyrażono jako liczbę zwierząt na grupę (%), u których brak pamięci wywołany działaniem skopolaminy został zahamowany, co oznaczono przez wydłużenie okresu uśpienia. Aktywność w przynoszeniu ulgi w zakłóceniu pamięci reprezentatywnych nowych związków przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Związek Dawka mg/kg podskórnie Procent zwierząt wykazujących odwrócenie efektu pamięci wywołanej skopolaminą
Maleinian 8-amino-1,,2,3,4-tetrahydro-1,3 -akrydynodiolut.t. 158-160°C 3,0 27
Maleinian 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-akrydynodiolut. t. 179-180°C 3,0 20
9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akrydynodiol 1.1. 200 C (z rozkładem) 3,0 21
Fizostygmina 0,31 20
Odwrócenie efektu braku pamięci wywołanego skopolaminą można osiągnąć aplikując 9-aminotetrahydroakrydyny osobnikowi wymagającemu takiego traktowania w skutecznej dawce doustnej, pozajelitowej lub dożylnej od około 0,01 do 100 mg/kg masy ciała na 1 dzień. Szczególnie skuteczną dawkąjest 25 mg/kg masy ciała na 1 dzień. Zrozumiałe jest oczywiście, że dla każdego, poszczególnego osobnika powinno się dobrać właściwy reżim dawkowania zależnie od indywidualnej potrzeby i fachowego osądu osoby aplikującej lub nadzorującej aplikowanie wyżej podanych związków. Zrozumiałe jest, że dawki podane w niniejszym opisie są przykładowymi.
Nowe 9-aminotetrahydroakrydyny odznaczają się niską toksycznością (letanością), jak to oznaczono w podstawowym badaniu objawów zewnętrznych. W badaniu tym użyto grupy czterech szczurów rasy Wister. Przed badaniem zwierzęta, które przebywały przez 24 godziny w klimatyzowanym pomieszczeniu mogą pobierać pokarm i wodę ad libitum. W dniu badania zwierzęta usunięto z ich klatek mieszkalnych i umieszczono po cztery sztuki w białych przezroczystych pudłach plastikowych (45 x 25 x 29 cm) przykrytych kratką metalową i przeniesiono do pomieszczenia badawczego. W dzień przeprowadzania badania zwierzęta w ogóle nie otrzymywały pokarmu i wody.
168 906
Badane związki przygotowywano stosując wodę, a w przypadku ich nierozpuszczalności dodawano środka powierzchniowo czynnego, a otrzymaną zawiesinę stale wstrząsano.
Przed podaniem leku wszystkie zwierzęta były badane pod względem występowania u nich odbiegających od normy objawów zewnętrznych, które mogłyby być mylnie uznane za skutek działania leku. Dotyczy to porażenia oczu, czystości oczu, krwawienia wokół oczu i nosa, osobliwego chodu, nienormalnego zachowania się podczas przenoszenia ich i przebywania w pudłach plastikowych. Następnie mierzono temperaturę wnętrza ciała (bądź w odbytnicy bądź w otrzewnej).
Zwierzętom aplikowano następnie lek dootrzewnowo, a grupa kontrolna otrzymywała nośnik.
Zwierzęta obserwowano w pudłach plastikowych bez przerwy przez godzinę po podaniu leku i notowano wszelkie zewnętrzne objawy. Pełnemu badaniu poddawano każde zwierzę po 12, 4 i 6 godzinach po zaaplikowaniu leku, a wyniki notowano. Podczas badania w pomieszczeniu powinien panować spokój. Oczywiste skutki działania leku notowano. Zwierzętom podawano pokarm i wodę po 6 godzinach i trzymano je przez 24 godziny. Notowano czas śmierci każdego zwierzęcia, a pierwszy i ostatni przypadek śmierci podawano doustnie.
Wyniki wyrażono w ilości przypadków śmierci na grupę. Toksyczność reprezentatywnych nowych związków przestawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Związek Dawka mg/kg podskórnie Liczba przypadków śmierci na grupę
Maleinian 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-akrydynodiolu, t.t. 158-160°C 80 0
Maleinian 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-akrydynodiolu, t.t. 179-180°C 80 0
9-amino- 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akrydynodiol 1.1. 200°C (z rozkładem) 80 0
Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
P r z yk ład I. N-/5-(fenylodimetylosililo)-3-oksocykloheks-1-enylo/-2-aminobenzonitryl Roztwór antranilonitrylu (3,33g), 5-fenylodimetylosililo/-1,3-cykloheksanodionu (6,61g) i toluenu (180 ml), zawierającego 0,51 gjednowodzianukwasup-toluenosulfonowego ogrzewano utrzymując w stanie wrzeniapodchłodnicązwrotinąi odbierając wodę wrozdzielaczuDean-Stark’a. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, a roztwór przemyto nasyconym roztworem dwuwęglanu sodowego i wodą, odwodniono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem, a następnie kolejno 5%, 10% i 15% roztworem octanu etylu w dichlorometanie. Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano uzyskując 6,37g (69%) produktu o temperaturze topnienia 126 - 129°C.
Przykład II. 9-amino-3,4-dihydro-3-/fenylodimetylosililo/-akrydyn-1/2H/-on Mieszaninę N-/5-(fenylodimetylosililo)-3-oksocykloheks-l-enyIo/-2-aminobenzonitrylu (6,3g) wtetrahydrofuranie (180 ml) zawierającym węglan potasowy (2,76g) i chlorek miedziawy (0,18g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono metanolem (100 ml), a następnie przepuszczono przez kolumnę wypełnioną Florisilem. Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano, uzyskując 5,05g (80%) produktu o temperaturze topnienia 178°-180°C.
168 906
168 906
WZ0R 1
WZÓR 1a.
WZÓR 2
168 906
UD
XXX
SCHEMAT 1
X
168 906
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową, R2 oznacza niższą grupę alkilową lub niższą grupę fenyloalkilową, R6 oznacza grupę fenylową, a X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową lub grupę trifłuorome1t^:^i^^^ znamienny tym, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze 2, w którym r6 oznacza grupę fenylową, a X ma wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymany związek poddaje się alkilowaniu.
PL92308050A 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL PL168906B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/654,691 US5210087A (en) 1991-02-13 1991-02-13 9-aminotetrahydroacridines and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL168906B1 true PL168906B1 (pl) 1996-05-31

Family

ID=24625869

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92308050A PL168906B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92296319A PL168153B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92296320A PL166939B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PL
PL92308048A PL168862B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92308049A PL168861B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92293443A PL169095B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92296319A PL168153B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92296320A PL166939B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PL
PL92308048A PL168862B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92308049A PL168861B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92293443A PL169095B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5210087A (pl)
EP (1) EP0499231B1 (pl)
JP (1) JPH07121915B2 (pl)
KR (1) KR100223132B1 (pl)
AT (1) ATE153331T1 (pl)
AU (1) AU664165B2 (pl)
BR (1) BR9200475A (pl)
CA (1) CA2061084A1 (pl)
CZ (1) CZ281927B6 (pl)
DE (1) DE69219801T2 (pl)
DK (1) DK0499231T3 (pl)
ES (1) ES2102417T3 (pl)
FI (2) FI96308C (pl)
GR (1) GR3024310T3 (pl)
HU (1) HU219451B (pl)
IE (1) IE920459A1 (pl)
IL (3) IL117795A (pl)
MX (1) MX9200607A (pl)
NO (1) NO177933C (pl)
NZ (3) NZ241586A (pl)
PL (6) PL168906B1 (pl)
RO (1) RO112354B1 (pl)
RU (1) RU2083564C1 (pl)
TW (1) TW221426B (pl)
ZA (1) ZA921004B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
GB2264707A (en) * 1991-06-18 1993-09-08 Roger Michael Marchbanks Acridine derivatives for treating alzheimer's disease
ES2059263B1 (es) * 1992-10-27 1995-10-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol.
US5434170A (en) * 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
ES2144353B1 (es) * 1997-12-26 2001-01-01 Consejo Superior Investigacion Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion.
DE19830105C1 (de) * 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
JP4544864B2 (ja) * 2002-03-08 2010-09-15 独立行政法人科学技術振興機構 イソキサゾール誘導体及びその製造方法
RU2616247C1 (ru) * 2016-03-28 2017-04-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
DE3582995D1 (de) * 1984-10-25 1991-07-04 Hoechst Roussel Pharma 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel.
WO1989002739A1 (en) * 1987-10-05 1989-04-06 Pfizer Inc. 4-aminopyridine derivatives
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives
GB8827704D0 (en) * 1988-11-28 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New acridine derivatives & processes for their production
US5441727A (en) * 1989-06-21 1995-08-15 The Procter & Gamble Company Diketone deodorant composition and method of deodorization
US5053513A (en) * 1990-03-29 1991-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method of reducing a carbonyl containing acridine
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
GB2264707A (en) * 1991-06-18 1993-09-08 Roger Michael Marchbanks Acridine derivatives for treating alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
NO920547D0 (no) 1992-02-12
US5210087A (en) 1993-05-11
NZ270647A (en) 1996-02-27
FI96308C (fi) 1996-06-10
IE920459A1 (en) 1992-08-12
KR100223132B1 (ko) 1999-10-15
CA2061084A1 (en) 1992-08-14
GR3024310T3 (en) 1997-10-31
PL293443A1 (en) 1993-03-08
IL100921A (en) 1998-12-27
ES2102417T3 (es) 1997-08-01
FI96308B (fi) 1996-02-29
ATE153331T1 (de) 1997-06-15
IL117795A (en) 1998-01-04
PL166939B1 (pl) 1995-07-31
CS42692A3 (en) 1992-09-16
HU9200423D0 (en) 1992-04-28
FI97056B (fi) 1996-06-28
CZ281927B6 (cs) 1997-04-16
PL168861B1 (pl) 1996-04-30
JPH07121915B2 (ja) 1995-12-25
NO177933C (no) 1995-12-20
TW221426B (pl) 1994-03-01
HUT67032A (en) 1995-01-30
NZ260694A (en) 1996-02-27
PL168862B1 (pl) 1996-04-30
PL169095B1 (pl) 1996-05-31
AU1090392A (en) 1992-08-20
NO177933B (no) 1995-09-11
AU664165B2 (en) 1995-11-09
ZA921004B (en) 1992-10-28
PL296320A1 (en) 1993-07-12
DE69219801D1 (de) 1997-06-26
US5502203A (en) 1996-03-26
DK0499231T3 (da) 1997-12-01
PL296319A1 (en) 1993-07-12
DE69219801T2 (de) 1997-11-27
MX9200607A (es) 1992-11-30
EP0499231A1 (en) 1992-08-19
FI945854L (fi) 1994-12-13
KR920016426A (ko) 1992-09-24
HU219451B (hu) 2001-04-28
NO920547L (no) 1992-08-14
US5382594A (en) 1995-01-17
EP0499231B1 (en) 1997-05-21
JPH04312578A (ja) 1992-11-04
NZ241586A (en) 1996-02-27
RU2083564C1 (ru) 1997-07-10
PL168153B1 (pl) 1996-01-31
FI920566A0 (fi) 1992-02-11
FI97056C (fi) 1996-10-10
FI920566L (fi) 1992-08-14
FI945854A0 (fi) 1994-12-13
BR9200475A (pt) 1992-10-20
RO112354B1 (ro) 1997-08-29
IL117795A0 (en) 1996-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5179091A (en) Chalcones
EP0268871A1 (en) Quinoline derivatives
JPH0327380A (ja) １ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン類
EP0796849A1 (en) Novel polycyclic aminopyridine compounds as acetylcholinesterase inhibitors, preparation process and use thereof
EP0179383A2 (en) 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0691339A1 (fr) Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Lau et al. Reaction of quinones with thiourea. Novel route to 2-amino-6-hydroxybenzothiazoles and 2-amino-5-hydroxynaphtho [1, 2-d] thiazoles
PL168906B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
NZ227149A (en) (2-piperazinyl)-2-oxoethylene-substituted flavonoid derivatives and pharmaceutical compositions
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
EP0514546B1 (en) Chromene derivatives, their production and use
JPH05125059A (ja) ３‐（メルカプトアルキル）‐キナゾリン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン、その製造方法および製薬調合物
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
US3567716A (en) 1,8-naphthyridine derivatives and intermediates thereof
US2681911A (en) 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinalkanol esters of aromatically substituted aliphaticacids and their derivatives
KR0128975B1 (ko) 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제
US5112836A (en) Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof
JPS6183172A (ja) ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬
US4625032A (en) Tetrahydro-β-carboline derivatives
EP0430114A2 (en) Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments