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JPH0692948A - 新規なアセタミド誘導体及びその用途 - Google Patents

新規なアセタミド誘導体及びその用途

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Publication number
JPH0692948A
JPH0692948A JP5057827A JP5782793A JPH0692948A JP H0692948 A JPH0692948 A JP H0692948A JP 5057827 A JP5057827 A JP 5057827A JP 5782793 A JP5782793 A JP 5782793A JP H0692948 A JPH0692948 A JP H0692948A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
propyl
acetamide
ulcer
piperidinomethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5057827A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaki Odagiri
優樹 小田切
Teruko Imai
輝子 今井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Snow Brand Milk Products Co Ltd
Original Assignee
Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Snow Brand Milk Products Co Ltd filed Critical Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority to JP5057827A priority Critical patent/JPH0692948A/ja
Priority to US08/025,167 priority patent/US5317026A/en
Priority to EP93103475A priority patent/EP0559190A1/en
Publication of JPH0692948A publication Critical patent/JPH0692948A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ２−置換−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジ
ノメチル）フェノキシ〕プロピル｝アセタミド、その誘
導体及びこれらの薬理上許容される塩。置換基として、
アミノメチルシクロヘキサンカルボニル基あるいはＮ−
カルボベンゾキシ−ｐ−アミノメチルヘキサンカルボキ
ニル基がある。後者の置換基をもつ化合物を有効成分と
する抗潰瘍薬。また、前者の置換基をもつ化合物は後者
の中間体として用いられる。 【効果】 胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用の両作
用を併有し潰瘍の抑制及び治癒に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物、２−置換
−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル｝アセタミド、その誘導体及びこれらの薬
理上許容される塩に関する。また、本発明は、この化合
物を有効成分とする抗潰瘍薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】ストレス性潰瘍を代表とする潰瘍は現代
人に特有の疾患の一つであり、今後益々増加する傾向に
ある現代病である。例えばストレス性潰瘍の場合、視床
下部刺激による副腎皮質刺激ホルモン放出因子の作用に
よる胃腸管運動、胃腸管血流の低下等が指摘されてお
り、さらに副交感神経及び交感神経が同時に作用するた
め複雑な状態を呈する。また、消化性潰瘍の場合、ペプ
シンや胃酸等の攻撃因子と粘液、粘膜血流等の防御因子
とのバランスが崩れた時に潰瘍が発生すると考えられて
いる。このように、潰瘍の成因は、胃酸やホルモン等の
分泌異常、粘液の合成阻害、プロスタグランジン合成阻
害等様々であり、種々の要因が重なって潰瘍が形成され
ていくものと考えられている。一方、いずれの潰瘍の場
合でも、胃酸分泌を低下させ、胃粘液を構成するムコ多
糖の合成を促進し、あるいは胃粘膜血流を増大させるこ
とで、潰瘍に伴う激痛を緩和し、潰瘍を退縮させること
が可能であると考えられている。現在のところ大別する
と、胃酸分泌抑制作用を有するヒスタミンＨ2 −アンタ
ゴニスト及び胃粘膜保護作用を有する胃粘膜保護剤の２
種類が抗潰瘍薬として市販されている。ヒスタミンＨ2
−アンタゴニストは作用が強く効果が直ぐに現れるが、
連続投与によってリバウンド現象を引き起こすという問
題がある。また、胃粘膜保護剤は作用がマイルドで、場
合によっては効果を発現するまでに時間を要するという
問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、従来の
抗潰瘍薬が有する問題点に鑑み、新しいタイプの抗潰瘍
薬を開発する目的で種々の化合物の合成を試みたとこ
ろ、胃酸分泌抑制作用と胃粘膜保護作用を併せもつ新規
な化合物の合成に成功し、本発明を成すに至った。した
がって、本発明は、胃酸分泌抑制作用と胃粘膜保護作用
を併せもつ新しいタイプの抗潰瘍薬の有効成分として用
いることのできる新規な化合物を提供することを課題と
する。また本発明は、前記有効成分となる新規化合物の
合成中間体となる化合物を提供することを課題とする。
さらに、本発明は、このような新規化合物を有効成分と
する抗潰瘍薬を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の両
作用を持つ新規化合物を得るべく多数の化合物について
合成したところ、２−置換−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル｝アセタミドに
上記の胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用があること
を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発
明は、次の式で示される２−置換−Ｎ−｛３−〔３−
（１−ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル｝アセ
タミド、その誘導体及び薬理上許容される塩に関する。
【化４】 〔ただし、式中、Ｒは、アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボニル基
【化５】 またはＮ−カルボベンゾキシ−トランス−ｐ−アミノメ
チルヘキサンカルボニル基
【化６】 を示す。〕これらの化合物には、次の式で示される２−
（アミノメチルシクロヘキサンカルボキシ）−Ｎ−｛３
−〔３−（１−ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル｝アセタミド
【化７】 及び２−（Ｎ−カルボベンゾキシ−トランス−ｐ−アミ
ノメチルヘキサンカルボキシ）−Ｎ−｛３−〔３−（１
−ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル｝−アセタ
ミド
【化８】 がある。このうち化７で示されるアセタミドは、抗潰瘍
薬の有効成分として用いられる。また化８で示されるア
セタミドは、化７を製造するための中間体として用いら
れる。さらに、本発明は、上記化７で示される化合物を
有効成分とする抗潰瘍薬に関する。
【０００５】本発明の誘導体には、その末端のアミノ
基、ピペリジノ基等を他の置換基で置換した化合物があ
る。また、本発明の化合物にはシストランス等の幾何学
的異性体が存在するし、また、塩酸、クエン酸、マレイ
ン酸等と薬理上許容される塩を形成する。本発明の化合
物には、このような異性体や薬理上も許容される塩をも
包含するものである。
【０００６】本発明の化合物を製造するには、種々の方
法が用いられるが、次の方法が収率及び反応の容易性か
らみて好ましい。まず、３−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドとピペリジンから３−ピペリジノメチルフェノールを
合成し、これを３−クロロプロピルアミンと反応させて
Ｎ−〔３−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕ピペリ
ジンを合成し、これをアセトキシアセチルクロライドと
反応させてＮ−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキ
シ）プロピル〕−ヒドロキシアセタミドを合成する。一
方、トラネキサム酸とカルボベンゾキシクロライドを反
応させてＮ−カルボベンゾキシアミノメチルヘキサンカ
ルボキシクロライドを合成する。この両化合物を反応さ
せることによって、まず、２−（Ｎ−カルボベンゾキシ
−アミノメチルヘキサンカルボキシ）−Ｎ−｛３−〔３
−（１−ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル｝−
アセタミドを得ることができる。このアセタミドは、新
規化合物であって、本発明の抗潰瘍剤の有効成分となる
アセタミド製造の中間体として有用である。特に有用な
アセタミドとして２−（Ｎ−カルボベンゾキシ−トラン
ス−ｐ−アミノメチルヘキサンカルボキシ）−Ｎ−｛３
−〔３−（１−ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル｝−アセタミド（以下、化合物ＲＴＰという）が好ま
しい。本発明では、この中間体を還元することによって
２−（アミノメチルシクロヘキサンカルボキシ）−Ｎ−
｛３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル｝アセタミドを得ることができる。このうち、２−
（トランス−ｐ−アミノメチルシクロヘキサンカルボキ
シ）−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕プロピル｝アセタミド（以下、化合物ＲＴとい
う）が好ましい。
【０００７】本発明におけるその他の合成中間体として
用いられるＮ−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキ
シ）プロピル〕−ヒドロキシアセトアミドはロキサチジ
ンとして知られており、また、他の一方の合成中間体の
Ｎ−カルボベンゾキシアミノメチルヘキサンカルボキシ
クロライドは公知の化合物であって、いずれの化合物も
上記以外の公知の製造方法によって製造してもよい。ま
た、これらの誘導体を、上記合成の適宜の段階において
化合物の適当な基を相当する誘導体で置換し、これを用
いることによって得ることができる。前記合成中間体を
有機溶媒中で氷冷乃至室温下で触媒の存在下あるいは不
存在下に撹拌混合し、得られる反応生成物の結晶を濾取
する。触媒としてはトリエチルアミン等が用いられる。
この結晶を採取すると、本発明の中間体化合物、２−
（Ｎ−カルボベンゾキシ−アミノメチルヘキサンカルボ
キシ）−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジノメチルフェ
ノキシ〕プロピル｝−アセタミドを得ることができる。
この結晶をアルコールに溶解し、触媒の存在下に水素ガ
スで接触還元することによって本発明の抗潰瘍剤の有効
成分となる化合物、２−（アミノメチルシクロヘキサン
カルボキシ）−Ｎ−｛３−〔３−（ピペリジノメチル）
フェノキシ〕プロピル｝アセタミドを得ることができ
る。触媒としては，パラジウム／炭素を用い、接触還元
は、室温常圧で行うことができる。反応液からの目的化
合物の単離精製は、カラムクロマトグラフィーによる分
離や、減圧濃縮による結晶化等通常化合物の単離精製手
段として用いられる方法が用いられる。得られる本発明
の化合物ＲＴの理化学的性質は淡黄色乃至無色の油状物
質で図１〜３のＩＲ，ＮＭＲ及びマススペクトルによっ
て示すことができる。また化合物ＲＴＰの理化学的性質
は淡黄色のペースト状で図４〜６のＩＲ、ＮＭＲ及びマ
ススペクトルによって示すことができる。
【０００８】得られた化合物ＲＴの薬理作用についてラ
ットを用いて水浸拘束ストレス潰瘍及び塩酸エタノール
潰瘍抑制実験を行なったところ、いずれの潰瘍をも有効
に抑制した。このことから、本発明の化合物は抗潰瘍薬
として用いることができる。ヒトに対する投与量は、そ
の症状、性別、年令等によって異なるが成人男子に対し
１日１回乃至数回１〜300mg 投与することによって消化
性、ストレス性等の潰瘍を治癒乃至抑制することができ
る。投与は経口あるいは非経口のいずれによって行って
もよいが、一般には経口投与が望ましい。非経口投与と
しては、皮下、筋注、静注あるいは場合によっては動注
等が用いられる。またパップ剤や坐剤等として用いるこ
ともできる。これらは製剤上慣用の担体、崩壊剤、滑沢
剤等と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、ドリン
ク剤等として、あるいはパップ剤、坐剤の形態にしても
よく、あるいは蒸留水、生理食塩水等に溶解し、殺菌を
行って注射剤として用いてもよい。
【０００９】次に、本発明の化合物の製造法、その薬化
学的性質及び製剤について化合物ＲＴ及び化合物ＲＴＰ
を例に挙げて実施例を示して説明する。
【実施例１】 合成 (1) ３−ピリジノメチルフェノールの合成
【００１０】
【化９】
【００１１】３−ヒドロキシベンズアルデヒド（III)
(0.246モル、30g)をメタノール150mlに溶解し、ピペリ
ジン(IV)(0.6モル、52ｇ）を加えて室温で撹拌溶解し
た。この溶液を氷冷下、撹拌しながら水素化ホウ素ナト
リウム(0.247モル、9.4g) を１時間かけて添加した。そ
の後、室温にして１時間撹拌した。反応混合物を減圧下
濃縮し、３Ｎ塩酸200ml に溶解する。酢酸エチル50mlで
２回洗浄し、水層を濃アンモニア水約50mlでアルカリ性
(pH10)とした。析出した沈澱を吸引濾過し、水洗した。
得られた沈澱を減圧乾燥後、アセトン−ｎ−ヘキサンで
再結晶し、３−ピぺリジノメチルフェノール（Ｖ）を得
た。収量40ｇ（84.7％) 、融点135 〜138 ℃。
【００１２】(2) Ｎ−〔３−（３−アミノプロポキシ）
ベンジル〕ピペリジンの合成
【００１３】
【化１０】
【００１４】３−クロロプロピルアミン塩酸塩（VI)(0.
2 モル、39ｇ）を３Ｎ水酸化ナトリウム（10％塩化ナト
リウム含有）に溶解し、ベンゼン300ml で抽出した。ベ
ンゼン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。別に、３
−ピペリジノメチルフェノール（Ｖ）(0.2モル、38.2
g)、水酸化ナトリウム（0.25モル、10ｇ）、ジメチルス
ルホキシド100ml およびベンゼン70mlを入れ、水分定量
管を装着した。130 ℃で３時間加熱撹拌して生成する水
を水分定量管で除去した。次いで140 〜150 ℃で２時間
加熱撹拌した。前記３−クロロプロピルアミンのベンゼ
ン溶液を150 ℃で加熱撹拌しながら４時間で滴下した。
反応混合物を室温まで放冷した。析出した塩化ナトリウ
ムを濾別し、濾液を減圧濃縮後、減圧蒸留し、Ｎ−〔３
−（３−アミノプロポキシ）ベンジル〕ピペリジン(VI
I) を得た。（沸点 148〜151 ℃/0.25mmHg)。収量42.7g
(86.0％) 。
【００１５】(3) Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピル〕−ヒドロキシアセトアミドの合成
【００１６】
【化１１】
【００１７】Ｎ−〔３−（３−アミノプロポキシ）ベン
ジル〕ピペリジン(VII)(0.15モル、37.2g)を乾燥ベンゼ
ン200ml に溶解し、トリエチルアミン(0.18 モル、18g)
を加え、氷冷下撹拌した。アセトキシアセチルクロライ
ド(VIII)(0.18 モル、24.5g)を乾燥ベンゼン50mlに溶解
して、氷冷下１時間で滴下した。その後、室温で１時間
撹拌した。析出した結晶(IX)を濾別し、濾液を減圧留去
した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム100ml に溶解し、50
〜60℃で５時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタ
ンを減圧留去した。シリカカラムクロマトグラフィー
（溶出剤クロロホルム：メタノール＝10：１）を用いて
精製し、黄色油状の、Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフェノキシ）プロピル〕−ヒドロキシアセタミド(X)
を得た。収量43.6ｇ (95％) 。
【００１８】(4) Ｎ−カルボべンゾキシ−トランス−ｐ
−アミノメチルヘキサンカルボキシクロライドの合成
【００１９】
【化１２】
【００２０】トラネキサム酸 (XI)(0.25モル、39.3g)を
２Ｎ水酸化ナトリウム100ml に溶解し、氷冷撹拌した。
カルボベンゾキシクロライド(XII)(0.3 モル、51g)を１
時間で滴下した。室温に戻し、５Ｎ塩酸を加えてpH３に
調整した。ジクロロメタン 300mlで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、ジクロロメタンを減圧留去した。
残渣をクロロホルムから再結晶した。この結晶(XIII)65
g を無水クロロホルム100ml に溶解し、塩化チオニル50
mlを加えて、1.5 時間還流した。反応液を減圧蒸留し、
残渣をクロロホルムから再結晶し、Ｎ−カルボベンゾキ
シ−トランス−ｐ−アミノメチルヘキサンカルボキシク
ロライド(XIV) を得た。融点79℃、収量54.4ｇ（80
％）。
【００２１】(5) ２−（Ｎ−カルボベンゾキシ−トラン
ス−ｐ−アミノメチルヘキサンカルボキシ）−Ｎ−｛３
−〔３−（１−ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル｝−アセタミド（化合物ＲＴＰ）の合成
【００２２】
【化１３】
【００２３】Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノ
キシ）プロピル〕−ヒドロキシアセタミド（Ｘ）(0.012
モル、3.84g)を無水ベンゼン100ml に溶解し、トリエチ
ルアミン(0.024モル、2.1g) を加え、氷冷撹拌した。Ｎ
−カルボベンゾキシ−トランス−ｐ−アミノメチルヘキ
サンカルボキシクロライド（XIV)(0.02 モル、6.2g)を
無水ベンゼン100ml に溶解し、１時間で滴下した。反応
溶液を室温に戻し、さらに、30分撹拌した。析出した結
晶を濾別して採取し、２−（Ｎ−カルボベンゾキシ−ト
ランス−ｐ−アミノメチルヘキサンカルボキシ) −Ｎ−
｛３−〔３−（１−ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル｝−アセタミド(II)の淡黄色、ペースト状 (0.00
94モル、 5.4ｇ) を得た。得られた化合物ＲＴＰのＩ
Ｒ、ＮＭＲ及びマススペクトルを図４〜６に示した。
【００２４】(6) ２−（トランス−ｐ−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボキシ）−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル｝アセタミド
（化合物ＲＴ）の合成 ２−（Ｎ−カルボベンゾキシ−トランス−ｐ−アミノメ
チルヘキサンカルボキシ) −Ｎ−｛３−〔３−（１−ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル｝−アセタミド
(II)を10％パラジウム／炭素のエタノール溶液に溶解
し、室温、常圧で水素ガスにより接触還元した。パラジ
ウム／炭素を濾過し、濾液を減圧留去し、油状物質を得
た。薄層クロマト板を用い展開溶媒 クロロホルム：メ
タノール（１：１）で、油状物質を展開し、スポット部
分をかき取り、メタノールで抽出した。溶媒を減圧留去
し、２−（トランス−ｐ−アミノメチルシクロヘキサン
カルボキシ）−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペリジノメチ
ル）フェノキシ〕プロピル｝アセタミドの淡黄色乃至無
色の油状物質 (0.0051モル、 2.5ｇ) を得た。収率60
％。得られた化合物ＲＴの１Ｒ，ＮＭＲ及びマススペク
トルを図１〜３に示した。
【００２５】
【実施例２】 薬理活性 本発明の化合物ＲＴの薬理活性について雄性ウィスター
系ラットを用いた潰瘍モデルを用いて実験を行った。ま
た、同時に市販されている抗潰瘍剤、セトラキサート
（商品名）及びロキサチジン（商品名）を用いて比較試
験を行った。セトラキサートとロキサチジンとの構造式
を次に示す。
【００２６】
【化１４】
【００２７】なお、ロキサチジン及びセトラキサートの
有効量（ＥＤ50）は、次の値であったのでいずれの潰瘍
モデルにおいてもロキサチジンの有効量（ＥＤ50）に相
当する投与量で実験を行った。
【００２８】
【表１】 ラット潰瘍モデルにおけるＥＤ50値 ────────────────────────────── セトラキサート ロキサチジン ────────────────────────────── 塩酸エタノール潰瘍 60mg/kg 40mg/kg 水浸拘束ストレス潰瘍 200mg/kg 25mg/kg ──────────────────────────────
【００２９】(1) 水浸拘束ストレス潰瘍 雄性ウィスター系ラット（250 〜270g) を24時間絶食
後、１群４匹として使用した。化合物ＲＴ、セトラキサ
ートおよびロキサチジンを 0.5％カルボキシメチルクロ
ライド（ＣＭＣ）溶液に懸濁させ、0.4ml/100gの容量で
経口ゾンデを用いてラットに投与した。投与10〜20分後
に東大薬作型ストレスケージ（夏目制作所）に入れ、21
℃の恒温水槽内に剣状突起の高さまで浸し、ストレスを
負荷した。７時間後にラットを引き揚げて屠殺し、胃を
摘出した。２％ホルマリン液10mlを胃内に注入し、同液
で10分間固定した。固定後大弯に沿って胃を開き、流水
で粘膜面を軽く洗った。腺胃部に発生している出血性の
粘膜損傷の長さを測定して、一匹の長さの合計(mm)を潰
瘍係数とし、それに基づいて抑制％〔（コントロール潰
瘍系数−試験薬物潰瘍係数）／コントロール潰瘍係数×
100 〕を算出した。その結果を次に示す。
【００３０】
【表２】 水浸拘束ストレス潰瘍における化合物ＲＴの抗潰瘍活性 ───────────────────────────────── 薬 物 投与量 (mg/kg) 潰瘍係数(mm) 抑制％ ───────────────────────────────── コントロール 10.3 ±4.5 化合物ＲＴ 36 0.7 ±0.5 93.2 セトラキサート 25 6.0 ±3.3 41.7 ロキサチジン 25 2.5 ±1.6 75.7 ─────────────────────────────────
【００３１】(2) 塩酸エタノール潰瘍 雄性ウィスター系ラット(200〜230g) を24時間絶食させ
て１群４匹として使用した。化合物ＲＴ、セトラキサー
トおよびロキサチジンを 0.5％CMC 溶液に懸濁させ、0.
4ml/100gの容量で経口ゾンデを用いてラットに経口投与
した。30分後に150mM HCl を含有する60％エタノールを
検液投与と同間隔で、ラット１匹当り１mlを経口ゾンデ
を用いて投与した。１時間後にラットを屠殺して胃を摘
出し、2％ホルマリン液10mlを胃内に注入して、同液で1
0分間固定した。固定後、大弯に沿って胃を開き、流水
で粘膜面を軽く洗った。腺胃部に発生している出血性粘
膜損傷の長さを測定し、一匹の長さの合計を潰瘍係数と
した。抑制％は、上記と同様にして算出した。その結果
を次に示す。
【００３２】
【表３】 塩酸エタノール潰瘍モデルにおける化合物ＲＴの抗潰瘍活性 ───────────────────────────────── 薬 物 投与量 (mg/kg) 潰瘍係数(mm) 抑制％ ───────────────────────────────── コントロール 41.0 ±10.9 化合物ＲＴ 58 5.1 ±5.5 87.6 セトラキサート 40 35.9 ±14.7 12.5 ロキサチジン 40 14.7 ±9.9 64.2 ─────────────────────────────────
【００３３】いずれの腫瘍モデルにおいても、本発明の
新規化合物ＲＴは、ロキサチジン及びセトラキサートに
比べて潰瘍係数が低く、抑制％が高く高い抗腫瘍活性を
示した。
【００３４】化合物ＲＴの作用をより明らかにするため
に、ロキサチジンと塩酸セトラキサートの併用投与を行
った。トラネキサム酸は水溶性が高く、消化管からほと
んど吸収されないため、塩酸セトラキサートを代用し
た。投与量はロキサチジンのＥＤ50値に相当する投与量
で実験を行った。その結果を次に示す。
【００３５】
【表４】 塩酸エタノール潰瘍モデルにおける化合物ＲＴの抗潰瘍活性 ──────────────────────────────────── 薬 物 投与量 (mg/kg) 潰瘍係数(mm) 抑制％ ──────────────────────────────────── コントロール 41.0 ±10.9 化合物ＲＴ 58 5.1 ±5.5 87.6 セトラキサート ＋ ロキサチジン 40 4.9 ±5.5 88.0 ─────────────────────────────────
【００３６】
【表５】 水浸拘束ストレス潰瘍における化合物ＲＴの抗潰瘍活性 ──────────────────────────────────── 薬 物 投与量 (mg/kg) 潰瘍係数(mm) 抑制％ ──────────────────────────────────── コントロール 10.3 ±4.5 化合物ＲＴ 36 0.7 ±0.5 93.2 セトラキサート ＋ ロキサチジン 25 6.8 ±2.5 66.5 ─────────────────────────────────
【００３７】表に示すように、化合物ＲＴの塩酸エタノ
ール潰瘍に対する作用は２種の薬物を併用した時とほと
んど同じだった。これは塩酸セトラキサートとロキサチ
ジンのＥＤ50がそれぞれ60mg/kg 、40mg/kg であるため
に作用が相加的に増大し、結果的に同様の効果を示した
ものと思われる。一方、水浸拘束ストレス潰瘍の場合、
化合物ＲＴ投与のほうが顕著に潰瘍を抑制しており、化
合物ＲＴの効果は単なる相乗効果ではないことが明かと
なった。
【００３８】
【実施例３】 製剤例 化合物ＲＴ10ｇ、パーフィーラー -101(perfiller-101)
45ｇ、カルボキシメチルセルロース42ｇ及びステアリン
酸マグネシウム 3ｇを混合し、製剤上慣用の方法で顆粒
剤を製造した。この夥粒剤１〜３ｇを１日数回に分けて
経口投与する。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物ＲＴの赤外吸収スペクトル（２Ｒ）を示
す。
【図２】化合物ＲＴのＮＭＲを示す。
【図３】化合物ＲＴのマススペクトルを示す。
【図４】化合物ＲＴＰの赤外吸収スペクトル（２Ｒ）を
示す。
【図５】化合物ＲＴＰのＮＭＲを示す。
【図６】化合物ＲＴＰのマススペクトルを示す。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式で示される２−置換−Ｎ−｛３−
    〔３−（１−ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
    ル｝アセタミド、その誘導体及びこれらの薬理上許容さ
    れる塩。 【化１】 〔ただし、式中Ｒは、アミノメチルシクロヘキサンカル
    ボニル基 【化２】 またはＮ−カルボベンゾキシ−ｐ−アミノメチルヘキサ
    ンカルボニル基 【化３】 を示す。〕
  2. 【請求項２】 請求項１記載の２−（アミノメチルシク
    ロヘキサンカルボキシ）−Ｎ−｛３−〔３−（１−ピペ
    リジノメチル）フェノキシ〕プロピル｝アセタミド、そ
    の誘導体及びこれらの薬理上許容される塩を有効成分と
    する抗潰瘍薬。
  3. 【請求項３】 アセタミドが２−（トランス−ｐ−アミ
    ノメチルシクロヘキサンカルボキシ）−Ｎ−｛３−〔３
    −（１−ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル｝ア
    セタミドである請求項２に記載の抗潰瘍薬。
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