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JP2691679B2 - オキシム誘導体およびそれを含有する医薬品 - Google Patents

オキシム誘導体およびそれを含有する医薬品

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Publication number
JP2691679B2
JP2691679B2 JP5200345A JP20034593A JP2691679B2 JP 2691679 B2 JP2691679 B2 JP 2691679B2 JP 5200345 A JP5200345 A JP 5200345A JP 20034593 A JP20034593 A JP 20034593A JP 2691679 B2 JP2691679 B2 JP 2691679B2
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JP
Japan
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compound
lower alkyl
ring
formula
cycloalkyl
Prior art date
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JP5200345A
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信行 浜中
寛治 高橋
秀門 徳本
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Publication of JP2691679B2 publication Critical patent/JP2691679B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、オキシム誘導体に関す
る。さらに詳しくは、 １）式(I)
【０００２】
【化４】
【０００３】で示されるオキシム誘導体およびそれらの
非毒性塩、および ２）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００４】
【発明の背景】ＰＧＩ2 は、アラキドン酸カスケードと
呼ばれる生体内代謝経路においてＰＧＨ2 より産生され
る、下記構造を有する天然生理活性物質である。
【０００５】
【化５】 ［Nature, 263, 663(1976)、Prostaglandins, 12, 685
(1976)、同誌，12, 915(1976)、同誌，13, 3(1977)およ
びChemical and Engineering News,１２月２０日号，17
(1976)参照］
【０００６】ＰＧＩ2 は極めて強力な血小板凝集抑制作
用をはじめ、血小板粘着抑制、血管拡張、胃酸分泌抑制
等の作用を有していることが確認されている。それ故
に、ＰＧＩ2 は血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰
瘍、高血圧等の治療に有用であると考えられているが、
化学的に不安定であることと、目的に応じた作用分離が
困難であるため、医薬品としての応用は限定されてい
る。そのため、種々のＰＧＩ2 誘導体が合成され、作用
の持続性の保持および作用分離を目的として多くの研究
がなされてきた。しかし、必ずしも満足のいく結果は得
られていないのが現状である。そこで、最近では上記の
二つの問題点を解決するため、ＰＧ骨格を有さないＰＧ
Ｉ2 受容体アゴニストを見出すべく研究が行なわれてい
る。
【０００７】
【従来の技術】ＰＧＩ2 骨格をもっていない化合物で
は、以下に述べる化合物がＰＧＩ2 受容体に結合し、血
小板凝集を抑制する化合物、すなわちＰＧＩ2 受容体ア
ゴニストであることが文献で報告されている。
【０００８】
【化６】 ［Brit.J.Pharmacol.,76, 423(1982)、同誌84, 595(198
5)、同誌86, 643(1985)および公表特許公報55-501098
号参照］
【０００９】
【化７】 ［Brit.J.Pharmacol.,76, 423(1982)、同誌84, 595(198
5)、同誌86, 643(1985)および公表特許公報57-501127
号参照］
【００１０】
【化８】 ［Brit.J.Pharmacol.,102, 251-266(1991)および西独特
許公開公報 3,504,677号参照］
【００１１】
【発明の開示】本発明は、 式(I)
【００１２】 で示されるオキシム誘導体およびその非毒性塩、および ２）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００１３】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれらをすべて包含する。例えば、アルキル基、
アルコキシ基、アルキレン基およびアルケニレン基には
直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基お
よびオキシム中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物
であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在す
る場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含
まれる。
【００１４】
【先行技術との比較】式(I) で示される本発明化合物は
全く新規な化合物である。このような構造をもつ化合物
がＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有することは、容易
に予測できないことである。
【００１５】
【塩】式(I) で示される本発明化合物は、公知の方法で
相当する塩に変換される。塩は、毒性のない水溶性のも
のが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリ
ウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシ
ウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的
に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、
トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シ
クロペチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、
アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙
げられる。また、式(I) で示される本発明化合物は、公
知の方法により水和物に変換することもできる。
【００１６】
【本発明化合物の製造方法】式(I) で示される本発明化
合物は、式(Ib)
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中、Ｒ1aはＣ１〜４のアルキル基を表
わす。）で示される化合物をアルカリ条件下で加水分解
することにより製造することができる。アルカリ条件下
でのエステルの加水分解反応は公知であり、例えば、水
と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エタノール、メタノール、ジメトキシエタンまたは
これらの混合溶媒等）中、アルカリ（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等）の水溶液を用いて，−１０〜７
０℃の温度で行なわれる。式(Ib)で示される化合物は、
式(II)
【００１９】
【化１１】
【００２０】（式中、Ｘはハロゲン原子またはメシルオ
キシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物と式(III)
【００２１】
【化１２】
【００２２】で示される化合物を反応させることにより
製造することができる。ハロゲン化アルキルとヒドロキ
シアミンとの反応は公知であり、例えば、不活性有機溶
媒（ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）中、
塩基（水素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキサイド
等）の存在下、０〜９０℃の温度で反応させることによ
り行なわれる。
【００２３】式(II)で示される化合物は、特開平7-1450
57号中、式(III) として記載されているが、例えば、以
下の反応工程式（Ａ）により製造することができる。な
お、反応工程式（Ａ）中、Ｍｓはメシル基を表わし、Ｘ
1 およびＸ2 はおのおのハロゲンを表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。
【００２４】
【化１３】
【００２５】
【出発物質】本発明における出発物質および各試薬は、
それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造する
ことができる。本明細書の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
【００２６】
【本発明の薬理活性】式(I) で示される本発明化合物が
ＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有することは、以下の
実験結果によって証明された。 i) 3Ｈ−iloprostのヒト血小板膜分画ＰＧＩ2 受容体に
対する結合の阻害 ［実験方法］ １５ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｎ
Ｍ［ 3Ｈ］-iloprostを含むｐＨ7.4 の５０ｍＭトリス
・塩酸緩衝液を反応液とした。反応液0.2 mlに被検化合
物を添加するかまたは添加しないでヒト血小板粗膜分画
（0.3 mg蛋白）を添加し、２４℃で３０分間インキュベ
ートした。次に反応液をグラスファイバーフィルターを
用いて吸引ろ過して受容体結合した［ 3Ｈ］-iloprost
と結合していない［ 3Ｈ］-iloprost を分離し、フィル
ターの放射活性を測定し、結合した［ 3Ｈ］-iloprost
量を求めた。
【００２７】特異的に受容体に結合した［ 3Ｈ］-ilopr
ost 量は、総結合量から非特異的結合量を差し引いた量
として求めた。非特異的結合量は、被検化合物のかわり
に非放射性iloprost（１０μＭ）を添加した時の
［ 3Ｈ］-iloprost の結合量として求めた。
【００２８】被検化合物の阻害効果は次の式より求め
た。 阻害率（％）＝１００−（Ｂ1 ／Ｂ0 ×１００） Ｂ1 ：被検化合物が存在する時の［ 3Ｈ］-iloprost の
特異的結合量 Ｂ0 ：被検化合物が存在しない時の［ 3Ｈ］-iloprost
の特異的結合量 その結果、実施例１の化合物の５０％阻害濃度は0.31μ
Ｍであった。
【００２９】ii）ヒト血小板凝集抑制作用 ［実験方法］ ヒト血液から、５×１０5 ／mm3 の血小板に富んだプラ
ズマ（Platelet RichPlasma）を調整し、被検化合物を
添加１分後、ＡＤＰ（４μＭ）を添加して凝集抑制作用
を測定した。この測定はマルチチャンネル血小板凝集計
を用いて行ない、凝集反応は凝集計の光透過性の変化に
より測定した。その結果、実施例１の化合物の５０％阻
害濃度は0.30μＭであった。
【００３０】
【毒性】実施例１の化合物のＣＤ系雄性ラットにおける
急性毒性の値（ＣＤ50）は経口投与で２５０ｍｇ／ｋｇ
動物体重以上であった。これにより本発明化合物の毒性
は十分に低いものであり、医薬品として使用するために
十分安全であることが確認された。
【００３１】
【医薬品への適用】式(I) で示される本発明化合物は、
ＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有しているので、血栓
症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の予防
および／または治療に有用である。式(I) で示される本
発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物を上記の
目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口
または非経口の形で投与される。
【００３２】投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、
投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人
当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で、
一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当
たり、一回につき、0.1 μｇから１０ｍｇの範囲で、一
日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）
されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈
内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量
は種々の条件により変動するので、上記投与量より少な
い量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必
要な場合もある。本発明化合物を投与する際には、経口
投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組
成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。
【００３３】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、
不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウ
ムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸
のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または
丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。
【００３４】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば
精製水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物
は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひと
つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方
法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物
は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような
安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナト
リウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有し
ていてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特
許第2868691 号および同第3095355 号明細書に詳しく記
載されている。
【００３５】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を
含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルター
を通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化さ
れる。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前
に無菌化または無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
【００３６】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を示す。特別の記載がな
い場合には、ＮＭＲは重クロロホルム溶液中で測定して
いる。
【００３７】参考例１ （Ｅ）−［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリ
ジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−７，８−ジ
ヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸メチルエステ
ルの合成
【００３８】
【化１４】
【００３９】アルゴン雰囲気下、０℃で水素化ナトリウ
ム（2.09ｇ，６０％）のジメチルホルムアミド（５０ｍ
ｌ）懸濁液にフェニル−（３−ピリジル）メチリデンヒ
ドロキシルアミン（10.4ｇ）のジメチルホルムアミド
（５０ｍｌ）溶液を加え、同温で３０分間撹拌した。
［５−（２−ブロモエチル）−７，８−ジヒドロナフタ
レン−１−イルオキシ］酢酸（１７ｇ）のジメチルホル
ムアミド（５０ｍｌ）溶液に、上記の溶液を０℃にて滴
下し、３０分間、同温度で撹拌した。反応混合物に飽和
アンモニウム水溶液を加えた後、エーテルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、下記物性値を有する標題化合物（8.31ｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ 8.70(1H,d), 8.58(1H,dd), 7.78(1H,dd),
7.48-7.22(6H,m), 7.12(1H,t), 7.01(1H,d), 6.66(1H,
d), 5.92(1H,t), 4.65(2H,s), 4.35(2H,t), 3.80(3H,
s), 2.93-2.75(4H,m), 2.30-2.15(2H,m)。
【００４０】実施例１ （Ｅ）−［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリ
ジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−７，８−ジ
ヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸の合成
【００４１】
【化１５】
【００４２】参考例１で合成した化合物（8.2ｇ）のテ
トラヒドロフラン−メタノール（３０ｍｌ＋１５ｍｌ）
混合溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.3ｍｌ）を
加え、４０分間撹拌した。反応溶液を２Ｎ塩酸で中和
し、析出した結晶をろ取し、水、酢酸エチルで洗浄後、
減圧乾燥して、下記物性値を有する標題化合物（6.83
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（メタノール：塩化メチレン＝１：
９）； ＮＭＲ：δ 8.70-8.40(2H,m), 7.85-7.75(1H,m), 7.50
-7.20(6H,m), 7.13(1H,t,J=8Hz), 6.99(1H,d,J=8Hz),
6.71(1H,d,J=8Hz), 5.92(1H,t,J=4Hz), 4.63(2H,s),4.3
7(2H,t,J=7Hz), 3.00-2.65(4H,m), 2.30-2.15(2H,m)。
【００４３】参考例１および実施例１と同様の操作によ
り、下記の構造および物性値を有する各化合物を得た。 実施例１(a) （Ｚ）−［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリ
ジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−７，８−ジ
ヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸
【００４４】
【化１６】
【００４５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（メタノール：塩化メ
チレン＝１：９）； ＮＭＲ：δ 8.70-8.30(2H,m), 7.70-7.60(1H,m), 7.50
-7.20(6H,m), 7.00(1H,t,J=8Hz), 6.93(1H,d,J=8Hz),6.
63(1H,d,J=8Hz), 5.82(1H,t,J=4Hz), 4.58(2H,s), 4.27
(2H,t,J=7Hz), 2.85-2.60(4H,m), 2.25-2.05(2H,m)。 上記実施例１と実施例１(a) の化合物は互いに立体異性
体の関係にある。
【００４６】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、一
錠中に５mgの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ ］エチル］−７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸 ……５００mg ・カルボキシメチルセルロース カルシウム ……２００mg ・ステアリン酸マグネシウム ……１００mg ・微結晶セルロース …… 9.2g
【００４７】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法に
より滅菌し、１０mlずつアンプルに充填し、常法により
凍結乾燥し、１アンプル中２mgの活性成分を含有するア
ンプル１００本を得た。 ・［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ ］エチル］−７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸 …… ２００mg ・マンニット …… ５０ｇ ・蒸留水 ……１０００ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＬ

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で示されるオキシム誘導体またはその非毒性塩。
  2. 【請求項２】（Ｅ）−［５−［２−［１−フェニル−１
    −（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］
    −７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸
    である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】（Ｚ）−［５−［２−［１−フェニル−１
    −（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］
    −７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸
    である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の式（Ｉ）で示されるオ
    キシム誘導体またはその非毒性塩を有効成分として含有
    するＰＧＩ２受容体アゴニスト作用剤。
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