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JPS5989625A - 芳香族置換環状アミジン止瀉剤 - Google Patents

芳香族置換環状アミジン止瀉剤

Info

Publication number
JPS5989625A
JPS5989625A JP58190614A JP19061483A JPS5989625A JP S5989625 A JPS5989625 A JP S5989625A JP 58190614 A JP58190614 A JP 58190614A JP 19061483 A JP19061483 A JP 19061483A JP S5989625 A JPS5989625 A JP S5989625A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
methyl
pharmaceutical composition
composition according
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP58190614A
Other languages
English (en)
Inventor
バ−ネツト・シルベイン・ピツツエレ
ステラ・シウ・トウジイ・ユ
ロバ−ト・ウアリス・ハミルトン
アラン・エドワ−ド・ム−アマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of JPS5989625A publication Critical patent/JPS5989625A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規および公知の環状アミジン類に関する。本
発明の一態様は、とくに下痢の治療に有用な医薬組成物
に関し、他の態様は下痢の治療に有用な新規化合物に関
する。
下痢とは腸からの液体また半固体物質の異常に高頻度の
排出がある状態をいう。腸からの正常な排泄物の硬度は
半固体種度であって、排泄回数には変動はあるものの通
常２４時間に２回を越えることはない。便が液状に近く
なり、排便回数が１日６回以上になると、下痢状態であ
る。下痢は非消化性もしくは刺激性食物、またはその個
体がアレルギーを示す食物の摂取によって起こる。下痢
はまた感染や神経性原因によっても起こり、この場合は
腸内容物が正常の形状になる前に腸による排出が起こる
ものである。便秘の緩和手段として摂取される繊維質食
品の摂り過ぎでも下痢が起こることがある。ふすま、キ
ャベツ、その他の繊維質食品がしばしば原因になる。ま
た、多くの薬剤、とくに抗生物質が副作用として下痢を
起こすことも知られている。
現在では、緩和な下痢には水酸化アルミニウムデル、カ
オリン、ペクチンおよびビスマスのような結合剤が用い
られている。さらに重症の下痢の場合は、嬬動運動を増
進する作用があるオピエートで治療される。ジフェノキ
シレート（合成誘導体）、オピウムのチンキ、オビウム
のカンファー処理チンキ（鎮痛チンキ）が有効である。
しかしながら、オピエートに関連した問題のすべてがこ
の場合にも問題になるし、またこれらの原因的治療でな
い単なる対症治療薬剤では、合併症の併発もあり得るし
、十分注意しないと死を招くことさえある。
一方、環状フェニルアミジンとしては、たとえば２−（
ｉ４−ジクロロフェニルイミノ）−Ｎ−メチルピロリジ
ンが公知である（米国特許第５．１８９，６９８号）。
さらに薬動力学的に活性なフェニルジクロアミシンとし
ては、たとえば２−（２，６−ジクロロフェニルイミノ
）ピロリジンが知られている（オランダ特許第６．８０
５，５７３号）。しかしながら、これらの化合物の薬動
力学的活性、たとえば血王降下作用、血糖上昇作用およ
び中枢神経系抑制作用はとくにフェニル核のオルト置換
体にとくにみられるものである。
メタおよびパラ位がたとえば塩素もしくは他のハロゲン
原子、アルキル、ニトロまたはアルコキシ基で置換され
た他の２−フェニルイミノビロリンは薬動力学的に不活
性である。
本発明の医薬組成物に使用される化合物中、公知の化合
物は米国特許第！１，７６９，２７４号に記載されてい
るものである。しかしながら、これらの化合物は駆虫剤
および降圧剤として記載されている。
本発明は次式（ＩＩＤで示される化合物が腸内での水分
分泌を低下させることによつ℃作用し、止瀉剤として有
用であることを発見し、完成されたものである。すなわ
ち、止瀉剤として有用な化合物〔式中Ｆ＋１、Ｒ２およ
びＲ３はたがいに同Ｓまたは異種であって、ａ）水素、
１１１）炭素原子１個から６個までのアルキルまたはＣ
）ハロゲンであるがＩ？１とＲ２が同時に水素であるこ
とはなく、Ｒ４およびＲ５の一方は水素、炭素原子１個
から６個までのアルキルまたはハロゲンであり、使方は
式 ％式％ （式中Ｒ０およびＲ７はたがいに同種または異種であっ
て、ａ）水素、ｂ）炭素原子１個から６個までのアルキ
ル、Ｃ）炭素原子２個から７個までのアルコキシカルボ
ニル、ｄ）炭素原子６個から、１２個までのアリールオ
キシカルボニル、８）炭素原子２個から７個までのアル
キルカルビニル、ｆ）炭素ｉ子６個から１２個までのア
リールカルボニル、ｇ）炭素原子６個から７個までのヒ
ドロキシアルコキシカルがニル、ｈ）炭素原子２個から
７個までのハロアルキルカルボニルであるか、あるいは
１）Ｒ６とＲマは両者で１）　−（Ｏ）（２）ｐ−（ｐ
は４または５である）または２）　−（（！Ｈ２）ｍ０
０−　（ｍは６または４である）で示される環を形成す
ることを意味し、ｎは１から３までの整数である〕で示
される化合物およびその医薬的に許容される塩（水和物
、非水和物をとわない）である。
炭素原子１個から６個までのアルキルの例としては、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
およびその異性基カする。
ハロゲノの例としては臭素、ヨウ素および塩素がある。
炭素原子２個から７個までのアルコキシカルボニルの例
としてはメトキシカルボニル、エトキシカルだニル、プ
ロポキシカルボニル、ブトキシ力ルポニル、ペントキシ
カルボニル、ヘキソキシカルボニルおよびその異性基が
ある。
炭素原子６個から１２個までのアリールオキシカルビニ
ルの例としては、フェノキシカルボニル。
ナフチルオキシカルボニルおよび、たとえばアルキル、
ハロケ９ンまたはニトロ基で置換されたアリールオキシ
カルビニルがある。
炭素原子２個から７個までのアルキルカルざニルの例と
しては、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタ
ノイル、ヘキサノイル、ヘキサノイルおよびその異性基
がある。
炭素原子６個から１２個までのアリールカルがニルの例
としてはペン・戸イル、ナフトイル、ニコチノイルがあ
り、またこれらの基はたとえばアルキル、ハロゲノまた
はニトロ基で置換されていてもよい。
炭素原子６個から７個までのヒドロキシアルコキシカル
ボニルの例としてはヒＰロキシエトキシカルがニル、ヒ
Ｐロキシデロポキシ力ルゼニル、ヒＰロキシデトキシ力
ルボニル、ヒＰロキシペントキシカルボニル、ヒドロキ
シヘキソキシカルビニルおよびその異性基がある。
本発明の医薬組成物の活性成分として有用な化合物およ
び以下の実施例に例示した本発明の新規化合物の止瀉活
性は以下の方法によって試験した。
コレラ誘発腸液分泌 腸管内への過剰の液体分泌が下痢の主成分である。腸液
分泌に対する試験化合物の効果を測定するために、ラッ
トコレラ分泌モデルを使用した。
雌性Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒラット、体重８５〜１
００ｇを試験前２４４時間前させた。水の摂取は自由と
した。エーテル麻酔下に正中線切開を行い、Ｔｒｅｉｔ
ｚの靭帯から５ａｎのところから２０ａｎの結紮小腸分
節を作成した。各分節に２７’７”−ジの０．５インチ
注射針を用い、粗コレラ毒（ロット＃００１−　Ｗｙｅ
ｔｈ　）　４０１ｖ／　ｍｌ　　Ｏ，９％食塩溶液１．
０Ｉｌｌｊを注射した。コレラ毒の注射６０分前に、試
験化合物を１０および２０ｍ９７に９用量で、各用量群
ごとに４匹のラットに皮下注射した。コレラ毒注射４時
間後に層殺し、液小腸分節の液体含量と正確な長さを測
定した。液体の分泌はｔｔｔｌ　／　ｃｍ小腸で表示し
た。
これらの化合物のＩＤ５ｏは少なくとも２用量について
の少なくとも２回の実験のデータに基づいて最大確率法
で求めた。確率が最大確率の主以上０ になるよりＩ５０の上限の下限をほぼ９５％信頼限界に
相当する範囲と定鰺した。通常の計算には用量−反応曲
線の傾斜を求める試験は含まれていない。
ラットのヒマシ油誘発下痢 ＩＤ５ｏが１０■／に９以下の試験化合物の止瀉活性は
ラットにおけるヒマシ油誘発下痢を用いて測定した。Ｎ
ｉｅｍｅｇｅｅｒａらの方法を使用した。その概略は次
のとおりである。成熟Ｃ！ｈａｒｌｅ８　Ｒ１ｖｅｒ雄
性ラット、体１Ｕ１８０〜２００ｇを実験前２４４時間
前させた。水の摂取は自由にした。ヒマシ油を１、ＯＬ
ｌ！ｌ／匹の用量で胃内（ｉ、ｇ、　）投与、する１時
間前に、試験化合物を０．５％メチルセルロースニトリ
、胃内（１，ｇ、　）投与した。ヒマシ油投与８時間後
まで１時間間隔で下痢の有無を観察した。各１時間ごと
のＥＤ５ｏを各化合物について、Ｂθｒｋｓｏｎの方法
により計算した。
上記試験については以下の文献乞参畔されたい。
（１１Ｈ＋Ｊ、Ｂｉｎｄｅｒ　：　ｙｅｔ　Ｆｌｕｉｄ
　ａｎｄ　１！１ｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅＳｅｃｒｅｔｉ
ｏｎ　：　Ｔｈｅ　ＰａｔｈｏｐｈｙｅｉｏｌｏＦ！ｉ
ｃ　Ｂａ５ｉｓ　ｆｏｒＤｉａｒｒｈｅａ、工ｎ　Ｍｅ
ｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ工ｎｔｅｓｔｉｎａｌＳｅｃｒ
ｅｔｉｏｎ、ｅｄ、ｂｙ　Ｈ，Ｊ、　Ｂｉｎｄｏｒ　、
　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、　ＡｌａｎＲ，Ｌｉ５ｓ　、　
１９７９　、　ｐｐ　１〜１６（２１）１．■、、Ｔａ
ｃｏｂｙ　＆　Ｃ，Ｈ，Ｍａｒｅｈａｌｌ　：　Ａｎｔ
ａｇｏｎｉｓｍｏｆ　　Ｃｈｏｌｅｒａ’　Ｅｎｔｅｒ
ｏｔｏｘｉｎ　　ｂｙ　Ａｎｔｉ−１ｎｆｌａｍｍａｔ
ｏｒｙＡｇｅｎｔｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ、　Ｎａｔ
ｕｒｅ　（Ｌｏｐｄｏｎ）　２ろ５：１６６〜１６５．
１９７２ （３）　　Ｒ，Ａ、Ｆｉｓｈｅｒ　　：　　Ｐｒ１ｎｃ
ｉｐｌｅｓ　　ｏｆ　　ＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＥｓｔ
ｉｍａｔｉｏｎ、　　■ｎ　　５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ
　Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｗｏｒ
ｋｅｒｓ　　、　　１　４　　ｔｈ　　ｅｄｎ、、Ｈａ
ｆｎｅｒ　　。
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、　ｐｐ　３０１〜ろ６９（４）　
　０．、Ｔ、　Ｎｉｅｍｅｐｅｅｒｓ　　、　　Ｆ、Ｍ
、　Ｌｅｎｎｅｒｔｓ　＆　Ｐ、Ａ。
Ｊａｎｓｓｅｎ　　：　　Ｄｉｐｈｅｎｏｘｉｎ　　、
ｔｈｅ　Ａｃｔｉｖｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｏｆ　Ｄ
ｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ、　Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒ
ｅｃｈ、　’；！２　：　５１６〜５１８　．１９７２ （５）　　Ｊ、Ｂｅｒｋｓｏｎ　　：　　Ａ　　５ｔａ
ｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ　　Ｐｒｅｃｉ日ｅ　　ａｎｄＲ
ｅｌａｔｉｖｅｌｙ　Ｓｉｍｐｌｅ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｏ
ｆ　Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ　ｔｈｅＢｉｏａｓｓａｙ　
ｗｉｔｈ　Ｑ、ｕａｎｔａｌ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ　Ｂａ
５ｅｄ　ｏｎＬＯｇｉｓｔｉ（！　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、
　、Ｔ、Ａｍ、８ｔａｔ、Ａｓ５ｎ、　４８　：５６５
〜５９９，１９５′５ 式ＩＴの化合物はその上湯活性により、哺乳類動物の下
痢の治療に有用である。通常の熟練した医師および獣医
にとって下痢のある対象の識別は容易である。
投与経路に関係なく、本発明の医薬組成物の活性成分と
して有用な化合物および本発明の新規化合物は、製薬技
術分野において公知の慣用方法により、医薬的に許容さ
れる剤型に処方することができる。
これらの化合物は錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤または
顆粒剤のような経口投与用剤型として投銖することがで
きる。これらの化合物はまた製薬技術分野において公知
の剤型な用い、腹腔内、経皮、筋肉内投与することがで
きろ。一般的には好ましい投与経路は経口である。化合
物の有効で毒性な示さない量が治療に採用される。本発
明の化合物による下痢の予防または治療のための投与量
は、対象の種類、年令、体重、性別、患者の状態、下痢
の重症度、投与経路、使用する化合物を含めた多くの因
子によって選択される。通常の熟練した医師、獣医には
、症状の進行を阻止しあるいは緩和するために必要な上
湯剤の有効量を決定し、処方することは容易である。こ
の場合、はじめは比較的似用量を用い、ついで最大の反
応が得られるまで用量を増量していくことも可能である
。本発明の化合物の用量は経口投与の場合１通常０．０
１〜１．０■／に！９）範囲テ、場合により約１０（ｌ
ｙ／ｋｇまで増量できる。
本発明の化合物は、医薬的に許容される酸付加塩、たと
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、リンビ酸塩、コノＡり酸塩、酒石酸塩等として投
与することもできる。
また、本発明の化合物は適当な水和型として投与するこ
とも可能である。
本発明の医薬組成物の有効成分として有用な化合物およ
び本発明の新規化合物は、次式Ａに示す一般経路に基づ
く反応順序により、各種の置換アニリン誘導体および２
−活性化アデシクロアルカ−１−エンから製造される。
すなわち、式■のラクタムをたとえば、不活性機溶媒た
とえばアセトニトリル、ジクロロメタまたはトルエン中
でオキシハロゲン化リン、チニルハライドのような活性
化合物と反応させて■の相当する２−ハロアゾシクロア
ルカ−１−ンに変換する。好ましい反応条件ではアセト
ニリルまたはトルエン中オキシ塩化リンが使用さる。式
Ｈの化合物は単離せずに、そのまま式■アニリン誘導体
と反応させ、式■の化合物に導ことかできる。この冒頭
の方法で形成された化物■の構造は各種の方法で組み立
てていくことできる。以下にその方法を例示する。
市販されていない適当なアニリン誘導体は木枝分野にお
いて公知の多くの方法で製造できる。
当なアニリン誘導体を製造するための一法を反式Ｂに例
示する。
２３−２０１− ２ 式ＸＩの置換アニリンを各種のスルホニル保霞試薬たと
えばｐ−）ルエンスルホニルクロリトト反応させて保時
する。得られた化合物Ｘ■を本技術分野において公知の
任意の方法でニトロ化する。
好ましい方法は酢酸と硝酸の混合水溶液中亜硝酸ナトリ
ウムを用いる方法である。かくして得られた保護基を有
するニトロアニリンから強酸性条件、たとえば９０％硫
酸を用いて保護基を除去し、式Ｘ■の化合物を得る。ニ
トロアニリンｘｒｖを式■の化合物のひとつ（反応式Ａ
参照）の溶液中に加えると中間生成物Ｘｖが生成する。
式Ｘ■のアミノ化合物は中間生成物Ｗの還元によって製
造される。
好ましい還元方法は、たとえば触媒としてパラジウム黒
または白金黒を用いた接触還元である。還元には通常、
溶媒として酢酸または各種アルコールたとえばメタノー
ルおよびエタノールを用いるが、これらの溶媒は所望に
より塩化水素を加えて酸性にしてもよい。
相当するアシルアミノ誘導体Ｘ■はいくつかの方法で製
造される。反応式Ｃに示した直接アシル４ 化により式Ｘ■およびＸ■の化合物が得られる。
式ＸＸ■のアミノ化合物はアルカノイルハライドまたは
アルカン酸無水物、たとえばアセチルクロリｒ、プロパ
ノイルクロリド、無水酢酸または無水吉草酸でアシル化
し、相当するアルカノイル化合物ＸＸＩＩ　Ｋ導くこと
ができる。同様に式ＸＸＩの化合物はクロロギ酸エルキ
ルまたは炭酸ジアルキルたとえばクロロギ酸エチルまた
は炭酸ジエチルによってアシル化し、相当するカルバメ
ート化合物ＸＸ■に導くこともできる。アシル化は不活
性溶媒たとえばアセトニトリルまたはジクロロメタン中
、あるいは活性化溶媒たとえばピリジン中で行われる。
カルバメー）ＸＸｍの製造の別法を反応式りに例復佃 化合物ＸＸＩを不活性溶媒たとえばアセトニトリル中ホ
スデンと反応させてカルパモイルクロリｐ中間体ＸＸＸ
Ｉに変換する。この生成後、直ちに化合物ＸＸＸＴをア
ルコールたとえばメタノール、エタノール、プロパツー
ル、ブタノール等と反応させてカルバメートで■に変換
する。
適当なアニリン誘導体の別の製法および使用法を反応式
Ｅに例示する。
反応式Ｅ 市販品を入手できるかあるいは本技術分野において公知
の方法（たとえば反応式Ｂ参照）によって製造されるニ
トロアニリン（ＸＬ、Ｉ）＝に保護してフタルイミＰ誘
導体ＸＬ、ＩＩとする。フタルイミドの製造に好ましい
反応条件は、式ＸＬＩのアニリン誘導体と無水フタル酸
の高温における熔融である。
ニトロ化合物ＸＬｎは適当な酸性溶媒たとえば塩化水素
含有テトラヒドロフランまたはエタノール中、パラジウ
ム黒または白金黒のような触媒を用いて接触還元し、式
ＸＬ［のアニリン酵導体に還元する。
式ＸＩＪのアニリン中間体は反応式ＣおよびＤについて
述べたアシル化法によって式ＸＬ、ＩＶのアシル誘導体
に変換する。このアシル化合物ＸＬ［Ｖを還流エタノー
ル水溶液中でヒドラジンと反応させてフタルイミド基を
除去すると式ＸＬＶの各種アシルアミノアニリンが得ら
れる。式■の化合物の１種に式ＸＬＶの化合物を加える
と（反応式Ａ参照）、所望の式ＸＬ■の化合物が得られ
る。
式ＸＶＩの相当するアルキルアミノ誘導体は反応式Ｆお
よびＧに例示するように、いくつかの方法で製造できる
。
反応式Ｆ ＸＩ ｋｔ４　　　Ｒ２ 反応式Ｇ ＸＬ［ＩＩ ↓ 式ＬＩ　（反応式Ｆ）のメチル誘導体は式ＸＸＩの化合
物をホルムアルデヒドと、還元条件下にたとえば接触還
元または不活化水素化ホウ素試薬を用いる条件で反応さ
せて製造することができる。好ましい反応条件としては
触媒としてパラジウム黒を用い、塩基性水溶液中で反応
させる条件を挙げることができる。好ましい水素化ホウ
素試楽は水素化ホウ素ナトリウムである。
式ＬＸＩＩのモノおよびジアルキル化化合物たとえばモ
ノおよびジメチル誘導体は反応式〇に例示したように、
フタルイミド中間体ＸＬＩＩＩから製造できる。
反応式Ｆについて述べた方法を用い、式Ｘ　Ｌ＋ＩＩ（
反応式Ｅ参照）のフタルイミド誘導体は還元条件下にお
けるホルムアルデヒドとの反応でメチルおよびジメチル
誘導体ＬＸＩに変換することができる。さらに式ＸＬＩ
ＩＩの化合物はアルキルハライドたとえば臭化メチル、
ヨウ化メチル、エチルクロリドあるいはアルキル硫酸た
とえばジメチル硫酸を用いて直接アルキル化してアルキ
ルおよびジアルキル誘導体ＬＸＩに導（こともできる。
好ましいアルキル化剤はヨウ化メチルである。モノアル
キル化合物ＬＸＩは、たとえび反応式ＣおよびＤに例示
したようにさらにアシル化した誘導体に導くこともでき
る。こめ方法でＲ６とＲ９が同一でない式ＬＸＩの化合
物が得られる。アルキル化化合物ＬＸＩからのフタルイ
ミド中間体の除去は、反応式Ｅに関して例示したように
ヒドラジンを用いて行うことができる。か（して得られ
たアニリン中間体は反応武人の場合と同様に、活性化化
合物■と反応させて化合物ＬＸ［を得ることができる。
本発明の化合物はパラ（置換アミン）フェニル誘導体に
限定されるものではない。たとえば、新規なメタ（置換
アミノ）フェニル誘導体も反応式Ｈに例示できるように
同じ一般的方法で容易に製造できる。
反応式Ｈ Ｉ Ｏ２ ト■０２ Ｈ２ 式ＬＸＸＩの３−ニトロアニリンを反応式Ａの場合と同
様に活性化化合物■と反応させるとニトロ中間体ＬＸＸ
Ｉ［か得られる。化合物り、ＸＸＩＩを上述の一般法（
反応弐Ａ参照）によって還元すると式ＬＸＸＩＩＩのメ
タ−アミノ化合物が得られる。式ＬＸＸＩＶの化合物は
上述の方法（反応式〇、Ｄ、ＦおよびＧ参照）によって
容易に製造できる。これらの化合物が活性を示すことは
、とくにオルト位にアミノ置換基を有する化合物が不活
性であることからも、全く予期し得ないものであった。
次に１本発明の医薬組成物の活性成分として有用な化合
物および本発明の新規化合物の製造方法を以下の実施例
によって詳細に説明する。以上述べた本発明は以下の実
施例によってその精神または範囲のいずれをも限定され
るものではない。以下の製造操作の条件および処理には
多（の変法を使用できることは本発明の技術分野におけ
る熟練者には自明のとおりである。実施例中の温度は、
とくに指示のない限り摂氏で表示されたものである。
例１ ２−クロロ−１−ピロリン ２−ピロリゾノン１０２ｇ（１，２モル）のアセトニト
リル５００ｍ１溶液を氷−メタノール浴中で冷却し、こ
の溶液にオキシ塩化リン９２゜Ｏｇ（０，６モル）のア
セトニトリル５０ｍ１溶液を滴加した。反応混合物ｙ！
−６時間室温で攪拌した。か（して生成した標記化合物
は単離または精製することなく溶液のまま以下の反応に
用いた。
例２ ２−１０ロアデシクロヘキサ−１−エン標記化合物は２
−ピペリジノン９．９．９　（０，１モル）を用いて例
１の方法により製造し、単離または精製することな（溶
液のまま使用した。
例６ ２−クロロアずシクロへブタ−１−エン標記化合物はカ
プロラクタム１２２．６．９　（０，２モル）を用いて
例１の方法により製造し、単離または精製することなく
溶液のまま使用した。
例４ ｌ−（ｐ−）ルエンスルホンアミド）−２，６−ジメチ
ルベンゼン ２．６−シメチルアニリン２３．４．９　（０，１２モ
ル）＄−，ｌ：ヒｐ−）ルエンスルホニルクロリト４０
．５　ｇ（０，１９モル）をピリシン７５ｍ１に溶解し
、この溶液を６時間還流加熱した。混合物を冷却し、２
Ｎ塩酸中に激しく攪拌しながら注いだ。
粗生成物をエタノールから再結晶すると標記化合物４５
ｇが得られた。構造の帰属はＮＭＲおよび元素分析によ
って支持された。Ｃ１５Ｈ１？Ｎｏ２Ｓとじて計算値：
　ｃ　６５．４３　、　Ｈ６，２２、Ｎ　５．０９　。
Ｓ１１．６４．分析値：　ｃ　６５．５５　、　Ｈ６，
２７。
Ｎ　５．０　１　　、　８　１　１．８　１例５ １−　（ｐ−）ルエンスルホンアミド）−２，６−ジメ
テルー４−二トロベンゼン 例４のスルホンアミド中間体（６，９ｇ。
０．０２５−Ｅルｌを濃硝酸６Ｅ、ｍｌ）水５Ｑｍｌ溶
液に加え、ついで木酢ｔＲ５０ｍｌおよび亜硝酸ナトリ
ウム０．１８，９を加えた。混合物を１時間還流加熱し
、水１ｏｏｍｚ中に注ぐ。かくして単離された粗生成物
をエタノールから再結晶すると標記化合物６．５　Ｉｉ
が得られる。構造の帰属はＮＭＲおよび元素分析によっ
て支持された。Ｃ’１５Ｈ１６Ｎ２０４８として計算値
：　ｃ　５６．２４　、　Ｈ５，０３、Ｎ　８．７４　
。
Ｓ　１０．００　、分析値：　ｃ　５５．９２　、　Ｈ
４，９７。
Ｎ　８．８０　、　ｓ　１０．１４ 例６ ２．６−ジメテルー４−ニトロアニＩ７７例５の方法で
製造したニトロ化中間体（１００９゜０．３４モル）を
硫酸３００＋１１／と水３０ｍ１の混合物中、室温で１
時間攪拌した。反応混合物を氷水１１中に注ぎ、混合物
を水酸化アンモニウムで塩基性にすると標記化合物（５
３，９）が得られた。
最終生成物の構造の帰属はＮＭＲスペクトルおよび元素
分析によって確認された。Ｃ３Ｈ１ＯＮ２０２として計
算値：Ｃ５７，８２，Ｈ６，０７，Ｎ１６．８６１分析
値：　Ｃ’　５８．１０　、　Ｈ６，０６、Ｎ　１６．
９１例７ ２．５−ジメチル−４−ニドロア風リン標記化合物（５
１，３ｇ）は２，５−ジメチルアニリン６４．３　ｇ（
０，５３モル）を用い例４，５および６の方法によって
製造した。構造の帰属はＮＭＲ９赤外スペクトルおよび
元素分析によって支持された。Ｃ３Ｈ１ｏＮ２０２とし
て計算値：Ｃ５７，８２゜Ｈ６，０６Ｉ　Ｎ　１６．８
６．分析値：　Ｃ５７，５５。
Ｈ６，０４、Ｎ　１６．９６ 例８ ２−［１２−メチル−４−二トロフェニル）アミノコ−
１−ピロリン 例１の方法によって製造した２−クロロ−１−ビロリン
（１，２モル）と２−メチル−４−ニトロアニリン９１
．３．９　（０，６モル）の混合物をアセトニトリル９
００ｍ１中で２時間還流加熱した。冷却し、濾過して得
られた固体ケ、濾液を濃縮乾固して得られた固体と合し
、熱水に溶解し、濾過した。
この溶液を冷却し、酢酸エチルで洗浄し、水相を４Ｎ水
酸化ナトリウムで塩基性にした。粗生成物をジクロロメ
タンに抽出し、ジクロロメタンを真空中で除去した。得
られた固体なジエチルエーテルで反復洗浄すると、純粋
な標記化合物６７．７．９が得られた。構造の帰属はＮ
ＭＲスペクトルおよび元素分析によって支持された。ｅ
ｘｘＨｌｓＮａｏａとして計算値：Ｃ６０，２６、Ｈ６
，００、Ｎ　１９．１６　、分析値：　Ｃ６０，０１、
Ｈ６，００、Ｎ　１９．１７例９ ２−（（２−メチル−４−アミノフェニル）アミノコ−
１−ビロリンニ塩酸塩 例８における生成化合物を濃塩酸５３．４ｍ／！を含む
エタノール１．２ノに溶解し、５％パラジウム黒２ 上、２ｐ８１で水素添加を行った。触媒を濾去したのち
、濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物８５．９が得
られた。構造の帰属はＮＭＲスペクトルおよび元素分析
によって支持された。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ３・２Ｈ（Ｊとし
て計算値：　ｃ　５０．３９　、　Ｈ６，５４。
Ｎ１６．０３　、ｃｚ２７．０４　、分析値：　ｃ　５
０．２５　。
Ｉ（６，５１、Ｎ１５．７Ｂ、ＣＪ２６．６８例１０ ２−〔（２，６−シメチルー４−ニトロフェニル）アミ
ン〕−１−ビロリン 例１の方法により製造した２−クロロ−１−ピロリンと
例６のアニリン生成物１９．９　＃　（０，１２モル）
の混合物を例８の一般法にしたがって一夜還流加熱した
。標記化合物を単離し、さらに精製することなく以下の
反応に使用した。構造の帰属はＮＭＲおよび赤外スペク
トルによって支持された。
例１１ ２−１２．６−シメチルー４−アミノフェニル）アミン
）−１−ｆロリンニ塩酸塩 標記化合物は例１０の生成化合物１０．５９　Ｙ用い水
素添加中に塩酸を加えないほかは例９の方法と同様にし
て製造した。粗生成物をメタノールに溶解し、塩酸のイ
ソプロピルアルコール溶液で酸性にする。ジエチルエー
テルを加えると標記化合物１１．６１が沈殿する。構造
の帰属はＮ）ＪＲスペクトルおよび元素分析によって支
持された。
Ｃｌ２Ｈ１マＮ３・２Ｈ２０・τＨ２０として計神値：
ｃ５１．３’ｚＨ７，０１、Ｎ１４．９７．ｃｚ２５．
２６．分析値：Ｃ５１，３０，Ｈ７，０６、Ｎ１４．６
９．ｃＪ２５．４１例１２ ２−１２．５−ジメチル−４−二トロフェニル）アミン
〕−１−ピロリン 標記化合物（９，１９）は例７のアニリン生成物１６．
６９（０，１モル）を用い、例８の方法によって製造さ
れた。抽出は酢酸エチルよりもむしろジエチルエーテル
を用いて行った。構造の帰属はＮＭＲおよび赤外スペク
トルならびに元素分析によって支持された。Ｃｌ２Ｈ１
５Ｎ３０２として計算１ホ：ｃ　６１．７９　＝　Ｈ６
，４８ｔ　Ｎ　１８−０１１分析値：ｃ　６１．５５　
ｒ　Ｈ６，４４、Ｎ　１７．８９例１６ ２−（（２，５−ジメチル−４−アミノフェニル）アミ
ノコ−１−ビロリンニ塩酸塩 標記化合物（１０，７、Ｖ　）は例１２の生成化合物９
．１１を用い例９の方法にしたがって製造した。
構造の帰属はＮＭＲおよび赤外スペクトルならびに元素
分析によって支持された。Ｃｌ２Ｈ１７Ｎ３・２ＨＣｊ
・−Ｈ２０として計算値：　ｃ　５１．３４　、　Ｈ７
，００。
Ｎ　１４．９７　、（Ｊ２５．２６　、分析値：Ｃ５１
，５１゜Ｈ６，８９、Ｎ　１４．８６　、ｃｔ２５．３
８例１４ ２−（（２−メチル−４−アミノフェニル）アミンコア
ずシクロヘキサ−１−エンニ塩酸塩標記化合物（８，２
９１は例２のようにして製造された２−クロロアずシク
ロヘキサ−１−エン（０，１０モル）と２−メチル−４
−ニトロアニリン７．６　Ｆ　Ｃ０，０５モル）を用い
、例８および９の方法によって製造した。構造の帰属は
ＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって支持された。
Ｃｌ２Ｈ１７Ｎ３番２ＨＣｊとして計算値：　ｃ　５２
．１８　。
Ｔ（６，９３、Ｎ　１５．２１　、ｃｔ２５．６７　、
分析値：Ｃ５２，０５、Ｈ７，０９、Ｎ１４．９２　、
ｃｔ２５．４１例１５ ２−［２−メチル−４−アミノフェニル）アミンコアず
シクロヘプタ−１°−エンニ塩酸塩標記化合物は例６の
ようにして製造した２−クロロアスジクロへブタ−１−
エン（０，２モル）および２−メチル−４−ニトロアニ
リン１５．２　ｇ（０，１モル）を用い、例８および９
の方法によって製造した。構造の帰属は元素分析によっ
て支持された。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３　・２ＨＣＪ−として
計算値：ｃ　５０．６６　、Ｈ７，５２ＩＮ　１５．６
３　、ＣＩ　２５−Ｄｏ　ｅ分析値：　ｃ　５０．４４
　、　Ｈ７，５２、Ｎ　１３．４９　。
（４２２，９７ 例１６ ２−（（２−メチル−４−アセタミドフェニル）アミノ
−１−ビロリン塩ｅ塩（方ｍＡ）例９の生成化合物１．
０９　（３，８６１７モル）とアセチルクロリド３０．
５ミリモルをアセトニトリル４０１１１ｊＫとり、この
混合物を室温で１８〜２０時間攪拌した。ついで反応混
合物をジエチルエーテルで８倍に希釈した。生成した固
体を集め、エーテルで３回洗浄し、５Ａモルキュラーシ
ープ上高真空下に乾燥すると、標記化合物が塩酸塩とし
て得られた。構造の帰属は岨スペクトルおよび元素分析
によって支持された。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３０・ＨＣｊ・−
Ｈ２０として計算値：　ｃ　５５．５１　＋　Ｈ６，９
９ｍＮ　１４．９４　、ｃｚｌ　２．６０　、分析値：
　ｃ　５５．４１　。
Ｈ６，８４、Ｎ　１４．６９　、ＣＪｌ　２．３８例１
７ ２−１１２−メチル−４−アセタミドフェニル）アミノ
コ−１−ビロリン塩酸塩（方法Ｂ）標記化合物はアセチ
ルクロリドの代わりに無水酢酸を用いて例１６の方法に
よって製造した。生成物は例１６によって製造した生成
物と同定された。
例１８ ２−（（２−メチル−４−（プロパナミド）フェニル）
アミン〕−１−ビロリン塩酸塩標記化合物は無水吉草酸
３０．５６１７モルと例９の生成化合物１．０　ｇ（３
゜８ミリモル）を用い、例１７の方法によって製造した
。構造の帰属は懇スペクトルおよび元素分析によって支
持された。
Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３０・ＨＣＪとして計算値：ｃ　５９．
６７　。
Ｈ７，１５、Ｎｌ　４．９１　、ＣＪｌ　２．５８　、
分析値：ｃ　６０．０３　、　Ｈ７，０８、Ｎ　１５．
０４　、　ｃｔ　１２．４７例１９ ２−（（２−メチル−４−（クロロアセタミド）フェニ
ル）アミノコ−１−ビロリン塩酸塩標記化合物はクロロ
アセチルクロリド３０．５ミリモルおよび例９の生成化
合物１．０　ｇ（３，８６１７モル）を用い、例１６の
方法によって製造し、た。
構造の帰属はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって
支持された。Ｃ１３Ｉ（１６Ｎ３０（Ｊ・ＨＣＪ・−！
−Ｈ２０として計算値：　ｃ　５１．２８　、　Ｈ５，
７２、Ｎ　１３．８０　。
ＣＩ２３．２８　、分析値：　ｃ　５１．０８　、　Ｈ
５，５６。
Ｎ　１３．８４　、ｃｔ２３．６１ 例２０ ２−（（２−メチル−４−（エトキシカルがニルアミノ
）フェニル）アミノ〕アずシクロヘペタ−１−エン塩酸
塩 標記化合物はクロロギ酸エチルと例１５の生成化合物１
．０　、！ｉ’　（３，１ミリモル）を用い、例１６の
方法によって構造した。構造の帰属はＮＭＲスペクトル
および元素分析によって支持された。
ｃ、　６Ｈ２３Ｎ３０２・ＨＣＪとして計算値：Ｃ’　
５８．９８　。
Ｈ７，４２、Ｎ　１２．９０　、　ｃｌ、　１０．８０
　、分析値：Ｃ５８，６２、Ｎ７．３７　、　Ｎ１２．
８５　、ＣＪｌ　１．０４例２１ ２−（（２−メチル−４−（４−フルオロベンズアミド
）フェニル）アミン〕−１−ビロリン塩酸塩 例９の生成化合物１．０　ｇ（３，８ミリモル）とｐ−
フルオロベンゾイルクロリド６０．５ミリモルをアセト
ニトリル４０ｍ１にとり、この混合物な４時間還流下に
攪拌すると、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（９：
１エタノール／濃アンモニア水）で未反応出発アミンは
認められなくなった。反応混合物をついでジエチルエー
テルで８倍に希釈した。得られた固体を集め、エーテル
で３回洗浄し、５Ａモルキュラー、シープ上高真空下に
乾燥すると標記化合物が塩酸塩として得られた。構造の
帰属はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって支持さ
れた。ＣＩＢＨＩ　ＢＮ３０Ｆ　ｅ　ＨＣＪとして計算
値：Ｃ６２，１６゜Ｎ５．５１　、Ｎ１２．０８．ｃｚ
ｌｏ、１９．Ｆ５．４６゜分析値：　ｃ　６２．１５　
、　Ｈ５，４９、Ｎ　１２．０９゜Ｃｊｌ　Ｏ，５４、
Ｆ　５．５９ 例２２ ２−（（２−メチル−４−（ブタナミド）フェニル）ア
ミン〕−１−ビロリン塩酸塩 標記化合物はブタノイルクロリド６０．５ミリモルおよ
び例９の生成化合物１．ＯＦ　（３，８４１７モル）を
用い、例２１の方法によつ一’ＣＭ造した。構造の帰属
はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって支持された
。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３０　＊　Ｈ（Ｊ・τＨ２０として計
算値：ｃ６０．２１　、Ｎ７．５２．Ｎ１４．０４　、
ｃｚｌ　１．８５゜分析値：　ｃ　６０．２１　、　Ｈ
７，５１、Ｎ　１３．９４　。
ｃｔ　１２．０９ 例２ろ ２−［（２−メチル−４−（エトキシカルがニルアミノ
）フェニル）アミノ）−１−ピロリン塩酸塩 標記化合物はクロロギ酸エチル３０．５ミリモルおよび
例９の生成化合物１．０　ｇ（３，８４１７モル）を用
い、例２１の方法によって製造した。薄層り′ロマトグ
ラフイー（例２１参照）によって反応の完結が認められ
るためには、クロロギ酸エチル３０．５ミリモルを追加
して２日目に加熱が必要であった。構造の帰属ＦｉＮｌ
ａスペクトルおよび元素分析によって支持された。Ｃ１
４ＨＩＪＮ３０２・ＨＣＪ・τＨ２０として、計算値：
　ｃ　５５．６５１　Ｈ６，８４、Ｎ１３．９０゜（Ｊ
ｌｌ、７３．分析値：Ｃ５５，６６１Ｈ６，９２゜Ｎ　
１３．８９　、ＣＪｌ　１．７２ 例２４ ２−（（２−メチル−４−（エトキシカルボニルアミノ
）フェニル）アミノ〕７デシクロヘキサー１−エン塩酸
塩 標記化合物はクロロギ酸エチル３０．５ミリモルおよび
例１４の生成化合物１．０　、！９　（３，６ミリモル
）を用い、例２１の方法によって製造した。構造の帰属
けＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって支持された
ｃ　Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３０２・Ｈ（Ｊとして、計算値：Ｃ
５７，７８、Ｎ７．１１　、　Ｎ１３．４８　、ｃｚｌ
　１．３７゜分析値：　ｃ　５７．６５　、　Ｈ７，１
６、Ｎ　１３．６３　。
（Ｊｌｌ、６４ 例２５ ２−ＣＣ２−メチル−４−（（１−メチルエトキシ）カ
ルボニルアミノ）フェニル〕アミノ〕−１−ピロリン塩
酸塩 例９の生成化合物１゜２　、！ｉｉ’　（４，６４１７
モル）をアセトニトリル５Ｑｍｌにとり、これにホスゲ
ンの１０％過剰量をトルエン溶液として加えた。湿気を
遮断して混合物を１６時間２０℃で攪拌し、こノ時点で
大過剰（２０７ｄ）のインプロぎルアルコールを加えた
。シリカゾル上薄層クロマトグラフィー（９：１エタノ
ール／濃アンモニア水またＦｉ７４：２５：１ジクロロ
メタン、／エタノール／アンモニア）Ｋよって反応の完
結が確認されるまで、反応混合物を２０℃で攪拌した。
生成物を８倍過剰のジエチルエーテルにとり、抽出液を
濃縮すると生成物が油状物として回収さＪｌ、た。放置
すると標記化合物が結晶化した。構造の帰属はＮＭＲス
ペクトルおよび元素分析によって支持された。
Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３０２・Ｈ（Ｊ・−’＝Ｈ２ｏとして、
計算値：ｃ５６．９６　、　Ｈ７，１７、Ｎ１３．２Ｂ
　、ｃＪ、１１．２１゜分析値：　ｃ　５６．８４　、
　Ｈ７，１０、Ｎ　１３．３２　。
ＣＪ、１１．１４ 例２６ ２−［（２−メチル−４−（（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）カルボニルアミノ）フェニル〕アミン〕−１−
ぎロリン塩酸塩 標記化合物は例９の生成化合物と１．３−−ｆロパンジ
オールを用い、例２５の一般法に・よって製造された。
反応混合物を生成物が溶解しないジエチルエーテル８倍
量によって処理した。油状生成物をエーテル中で固化す
るまで数回磨砕した。固体粗生成物ン少量の１：１エタ
ノール／メタノール中に懸濁して攪拌し、ついで濾集し
た。５Ａモルキューラーシーブ上、高真空下に乾燥する
と、所望の化合物が塩酸塩として得られた。Ｃ１５Ｈ２
１Ｎ３０３−ＨＣＪとシテ、計算値：　ｃ　５４．９６
　、　Ｈ６，７６。
Ｎ１２．８２　、Ｃｆ１０．８２　、分析値：　ｃ　５
４．６０　。
Ｈ６，７４、Ｎ　１２．７６　、　（Ｊ　１０．９７例
２７ ２−（（２−メチル−４−（プロピルオキシカルボニル
アミノ）フェニル）アミン）−１−ピロリン塩酸塩 標記化合物は例９の生成化合物と過剰のプロパツールを
用い、例２５の方法によって、結晶性の固体として得ら
れた。構造の帰属はＭＩＲスペクトルおよび元素分析に
よって支持された。０１５Ｈ２１Ｎ３０２＠ＨＣＪ　・
７　Ｈ２０トＬ”ｒ、計算値：　Ｃ５６，９６。
）（７，１７、）ＴＩ　３．２８　、ＣＪｌ　１．２１
　、分析値：Ｃ５６，８Δ、Ｈ６，９７，Ｎ１３．３４
．ｃｚｌｌ、５６例２８ ２−ＣＣ２−メチル−４−（（ろ−メチルブチルオキシ
）カルボニルアミノ）フェニル〕アミノ〕−１−ピロリ
ン 標記化合物は例９の生成化合物と過剰の３−メチルブタ
ノールを用い、例２５の一般法によって製造された。反
応混合物を濾過して不溶物を除去［２、濾液を濃縮し、
得られた油状物をヘキサン中で磨砕して固化させた。得
られた不純な固体をシリカゲル上、溶出液としてアンそ
ニア性エタノール／ジクロロメタンを用い低圧カラムク
ロマトグラフィーによって精製した。生成物は遊離塩基
として単離された。構造の帰属はＮＭＲスペクトルおよ
び元素分析によって支持さね、た。ＣエフＨ２５Ｎ３０
２・百Ｈ２０として、計算値：　Ｃ６６，８０１Ｈ８，
３３。
Ｎ　１３．７５　、分析値：　ｃ　６６．８２　、　Ｈ
８，３７。
Ｎ　１３．５２ 例２９ ２−ＣＣ２，６−シメチルー４−（エトキシカルボニル
アミノ）フェニル）アミノコ−１−ピロリン塩酸塩 標記化合物は例１１の生成化合物と過剰の無水エタノー
ルを用い、例２６の方法によって製造された。構造の帰
属はｍ（ト）スペクトルおよび元素分析によって支持さ
れた。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３０２＊Ｈ（Ｊ　＊　−Ｈ２０と
して、計算値：　ｃ　５５．３８　、　Ｈ７，２９。
Ｎ　１２．９２　、ＣＪｌ　０．９０　、分析値：　ｃ
　５５．１１　。
Ｈ７，０３、Ｎ１　３．１４　　、ｃｐｌ　１．２５例
３０ ２−（（２−メチル−４−（メトキシカルボニルアミノ
）フェニル）アミノコ−１−ビロリン塩酸塩 標記化合物は例９の生成化合物と過剰のメタノールを爪
い、例２６の方法によって製造した。粗生成物を最小量
のメタノールに溶解し、白濁点までジエチルエーテルを
加え、冷却した。不溶物を濾去し、濾液にエーテルを加
えて生成物を析出させると、標記化合物が固体として得
られた。構造の帰鵬ＦｉＮ′ＫＩＲスペクトルおよび元
素分析によって支持された。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３０２１１
　ＨＣＪ　＠　−Ｈ２０として、計算値：　ｃ　５４．
１７　、　Ｈ６，４７、Ｎ　１４．５８　。
ＣＪｌ　２．３０　、分析値：　ｃ　５４．４６　、　
Ｈ６，２７。
Ｎ　１４．７０　、（Ｊｌ　２．６５ 例６１ ６−メチル−４−フタルイミドアニリン塩酸塩２−メチ
ル−４−ニトロアニリン１０．０９（６５，７ミリモル
）と無水フタル酸１０．７　、！ｉ’（７２；３ミｌＪ
モル）の混合物を油浴中、初期温度１５０°Ｃで加熱し
た。温度を徐々に１６５℃まで上昇させると、混合物は
熔融し、再び固化した。
冷却した混合物をジクロロメタン２００ａ中で磨砕し、
濾過した。濾液を順次、６Ｎ塩酸水溶液、水、５％水酸
化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄した。有機相を塩化カル
シウム上で乾燥し、活性炭で処理し、濾過し、濾液を真
空中で濃縮した。得られた固体を熱エタノール中に懸濁
し、冷却後、濾集して乾燥するとＮ−（２−メチル−４
−二トロフェニル）フタルイミド１５．４１１が得られ
た。この中間生成物の一部（１０，０ｇ）を濃塩酸水溶
液４―を含むテトラヒドロフラン中、５％パラジウム黒
を用い水素５　ｐｓｉで水素添加した。濾液を蒸発乾固
し、得られた固体をメタノールで洗浄すると、標記化合
物８．６ｇが得られた。かぐして単離された生成物をさ
らに精製することなく以下の工程に使用した。
例３２ ２−メチル−４−７セタミドアニリン 例３１の生成物、アニリン誘導体を、ぎリジン１００１
ｎｌ中無水酢酸８．２　ｍｌ　（８６，６ミリモル）を
用い、室温でアセチル化した。翌日、混合物中を真空中
で濃縮し、得られたシロップを水中で磨砕すると固体と
なった。この固体を集め、水洗し、真空下４０°Ｃで乾
燥すると、２−フタルイミド−５−アセタミドトルエン
４．８　Ｆ　（１６，３ミリモル）が得られた。この中
間体化合物をヒドラジン水和物３．２　ｍｓ　＜　６５
．２ミリモル）を含むエタノール１００＃Ｉ７！中で還
流加熱した。４５分後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾
固した。粗アミンはさらに精製することなく、以下の工
程にそのまま使用した。
例６３ ２−［（２−メチル−４−アセタミドフェニル）アミノ
）−１−１５０リン 例６２の生成物、アニリン誘導体を、例１の方法により
トルエンを溶媒として用いて製造した２−クロロ−１−
一ロリンの溶液に加え、混合物を４時間還流下に攪拌し
た。溶媒を傾瀉して除き、残った固体を水に溶かした。
この酸性（ｐＨ約１．５）溶液を酢酸エチルで洗浄し、
ついで水酸化ナトＩＪウムで強塩基性にした。粗生成物
を厘ちに酢酸エチル中に抽出した。抽出液を濾過し、濾
液を真空下に濃縮すると油状物が得られ、放置すると固
化した。この固体をジエチルエタノール中で磨砕し、濾
集し、真空下に乾燥すると標記化合物、すなわち例１６
および例１７の方法で製造された化合物の遊離塩基が得
られた。構造の帰属はＮＭＲスペクトルおよび元素分析
によって支持された。
Ｃ１３ＨｌフＮ３０・百Ｈ２０として、計算値：　Ｃ６
５，５９。
Ｈ７，５２、Ｎ　１７．６５　、分析値：　Ｃ６５，７
５＊Ｈ７，３４、Ｎ　１７．８９ 例６４ Ｎ、３−ジメチル−４−７タルイミドアニリン（方法Ａ
） 例３１の生成物、アニリン誘導体１．４ｇと３７％ホル
ムアルデヒド水溶液２．５ｄをアセトニトリル１９ｄｌ
ｃとり、この溶液を攪拌しながら水素化シアノホウ素ナ
トリウム０．６２　Ｎを少量ずつ加えた。
２０分後に溶液のＰＨを氷酢酸で７に調整し、さらに１
時間攪拌した。氷を加え、アセトニトリルを真空中で除
去し、得られた混合物を水とジクロロメタンに分配した
。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると
油状物が得られた。これをシリカゲルカラム上、溶出液
としてジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーに付
した。標記化合物を含有する分画を濃縮すると融点１５
９〜１６１℃の固体が得られた。、構造の帰属はＮＭＲ
スペクトルおよび元素分析によって支持された。
Ｃ１１！１Ｈ１４Ｎ２０２として、計算値：　Ｃ７２，
１７。
Ｈ５，３０、Ｎ　１０．５２　ｍ分析値：Ｃ７２゜０７
゜Ｈ５，１６、Ｎ　１０．４６ 例６５ Ｎ　、Ｎ　ｌ　３−　）リフチル−４−フタルイミリア
ニリン（方法Ａ） 例３４忙おけるクロマトグラフィー分離操作により、ト
リメチル化合物を含む分画も得られ、この分画から融点
１９６〜１９９°Ｃを示す固体が得られた。構造の帰属
はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって支持された
。ｃ１７Ｈ１６Ｎ２０２として、計算値：　Ｃ７２，８
４、Ｈ５゜７５　、　Ｎ　９．９９　、分析値：　Ｃ７
３，００、Ｈ５，７０、Ｎ　１０．００例３６ Ｎ、３−ジメチル−４−７タルイミドアニリン（方法Ｂ
） 例３１の生成物、アニリン誘導体（１５，９）と無水炭
酸カリウム１８ｇをジメチルホルムアミド４００プに懸
濁し、この混合物にヨウ化メチル１１、！７のジメチル
ホルムアミド３０ｍ溶液を加えた。１６時間後、混合物
を濃縮し、得られた油状の残留物を水と磨砕すると固化
した。粗固体生成物を例３４と同様にしてクロマトグラ
フィーで精製すると標記化合物が得られた。例３４およ
び例３６の方法で製造されたサンプルは同定された。
例３７ Ｎ、Ｎ、３−トリメチル−４−７タルイミドアニリン（
方法Ｂ） 例３６のクロマトグラフィー分離操作で標記化合物も得
られた。例６５および例６７の方法で製造されたサンプ
ルは同定された。
例６８ ２−メチル−４−（Ｎ−メチルアセタミド）アニリン 例６６の生成化合物７．５ＩをＯｏＣに冷却したピリジ
ン１９０１にとり、これに無水酢酸１６゜５解を加えた
。この溶液を室温に１６時間放置したのち、揮発性物質
を真空中で除去した。残留物を水とジクロロメタンに分
配し、有機相を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発乾
固した。中間生成物の一部（０，８６，９＞を、ヒドラ
ジン水和物０．５４ｍ１を含むエタノール２０１ｆＬｌ
中で還流下に攪拌した。
１時間後、混合物を真空下に濃縮し、残留物をジクロロ
メタンと磨砕し、濾過した。濾液を蒸発乾固すると標記
化合物が得られた。構造の帰属けＮＭＲスペクトルによ
って支持された。
例３９ ２−（（２−メチル−４−（Ｎ−メチルアセタミド）フ
ェニル）アミノ）−１−）Ｐロリン塩酸塩アセトニトリ
ルの代わりにトルエンを用いて例１の方法によって製造
された２−クロロ−１−ぎロリンと例６８のアニリン生
成物０．８ｇの無水トルエン溶液を混合し、５時間還流
加熱し友。冷却し、トリエンを傾瀉して除去し、残留物
を水とジクロロメタンに分配した。水層を５０％水酸化
ナトリウムでアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出し
た。有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、油状に濃
縮した。粗生成物をシリカゾル上、溶出液として、７４
：２５：１ジクロロメタン／エタノール／濃アンモニア
水を用いた低圧クロマトグラフィーによって精製し友。
油状の生成物をエタノールに溶解し、インゾロビルアル
コール中塩酸で酸性にした。ジエチルエーテルを添加す
ると標記化合物が塩酸塩として得られた。融点３６７〜
３７０°ｃｏ構造の帰属はＮＭＲスペクトルおよび元素
分析によって支持された。Ｃ１，Ｈ１９Ｎ３０”　Ｈ（
Ｊとして、計算値：　ｃ　５９．６７　、　Ｎ　７．１
５１　Ｎ　１４．９１　。
ＣＪ１２．５８．分析値：　Ｃ５９，３０、Ｎ　７．０
９　。
Ｎ１４．８０．Ｃｊ１２．５２ 例４０ ２−メチル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（エトキシカルボ
ニル）アミノコアニリン 標記化合物は例６６の生成化合物６Ｉｉとクロロギ酸エ
チル１１−を用い、例６８の方法によって製造された。
構造の帰属はＮＭＲスペクトルによって支持された。
例４１ ２−（（２−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（エトキ
シカルボニル）アミン）フェニル）アミノコ−１−ピロ
リン塩酸塩 標記化合物は例４０のアニリン生成物４．１ｇを用い、
例６９の方法によって製造された。クロマトグラフィー
による分離の溶出液にケ８４゜２５：１５　：　０．７
５　）ルエン／エタノール／アンモニアを用いた。塩酸
塩も同様にして製造された。構造の帰属はＮＭＲスペク
トルおよび元素分析によって支持された。ｃ１５Ｈ２’
ｌＮ５ｏ２・Ｈ（Ｊとして、計算値：Ｃ５７，７Ｂ　　
、Ｎ７．１　１　　、Ｎ１　３．４８　　、ＣＪｌ　　
１゜３７゜分析値：　ｃ　５７．５８　、　Ｈ７，０３
、Ｎ　１３．３０　。
ｃｚｌｌ、２１ 例４２ ２−ＣＣ２−メチル−４−（ジメチルアミノ）フェニル
）アミン〕−１−ピロリンニ塩酸塩（方法Ａ） 例９のアニリン生成物１ｇ、５０％水酸化ナトリウム水
溶液０．６ｇ、６７％ホルムアルデヒド水溶液ｏ、ｓｏ
ｍｌおよび１０％パラジウム黒１．０ｇの混合物を、室
温、５５　ｐｓｉにおいて、理論量の水素の吸収が止む
まで水素添加した。混合物を濾過し、濾液を真空下に濃
縮した。遊離塩基を例３９の場合と同様にして塩酸塩、
融点１８４〜１８６°Ｃに変換した。標記化合物の構造
の帰属はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって支持
された。
Ｃ］、３Ｈ１９Ｎ３・２Ｈ（Ｊ・τＨ２０として、計算
値：Ｃ５２，９８、Ｎ７．３４　、　Ｎ１４．２６　、
ｃｉ２４．０６゜分析値：　ｃ　５２．８９　、　Ｈ７
，２４、Ｎ　１４．３２　。
Ｃ１２６，９５ 例４６ ２−（（２−メチル−４−（ジメチルアミノ）フェニル
）アミン〕−１−ピロリンニ塩酸塩（方法Ｂ） 例９のアニリン生成物６．１９．３７％ホルムアルシヒ
ド水溶液６．４ｍｌおよび氷酢酸２．５ｍｌをアセトニ
トリル２０ｒｎｌにとり、この混合物に水素化シアノホ
ウ素ナトリウム１．６ｇが加えた。添加完了後、さらに
酢酸１．５ｍＡを加え、混合物を３０分間攪拌した。反
応混合物を氷上に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物とし
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製
し、得られた油状物を例４２と同様に塩酸塩に変換した
。
例４２と例４３の方法で製造された両サンプルは同定さ
れた。
例４４ ２−（（２−メチル−４−（ジメチルアミノ）フェニル
）アミノ）−１−ｒロリンニ塩酸塩（方法Ｃ） 例３７の生成化合物のフタルイミＰ保護基を例６２の方
法を用いて除去する。中間体のアニリン中間体を例３９
の方法を用いて標記化合物に変換する。
例４５ ２−（（２−、、’チルー６−アミノフェニル）アミノ
コ−１−ピロリンニ塩酸塩 標記化合物（２０，９９）は例１にしたがって製造すれ
た２−クロロ−１−ぎロリンおよび２−メチル−６−ニ
トロアニリン３０．０　Ｉｉミラい、例８および９の方
法によって製造した。構造の帰属はＮＭＲスペクトルお
よび元素分析によって支持されｆＣｏ　ｃｌｌＨ１５Ｎ
３・２　ＨＣｊ、　＊　−Ｎ２０として、計算値：ｃ４
Ｂ、３２　＊Ｈ６，７２、Ｎ１５．３６．ＣＪ２５．９
３゜分析値：　ｃ　４　Ｂ、４４　、　Ｈ６，９６、Ｎ
　１５．２３　。
ＣＪ２５゜７０ 例４６ ２−（（２−メチル−６−アセタミドフェニル）アミノ
）−１−Ｖ！ロリン塩酸塩 標記化合物（２，５９）は無水酢酸と例４５のアニリン
生成物６．０ｇを用い、例１７の方法によって製造した
。構造の帰属ＦｉＮＭＲスペクトルおよび元素分析によ
って支持された。ｃ１３Ｈ１７Ｎ３０・ＨＣＪ・−！−
Ｈ２０として、計算値：　Ｃ５７，８２、Ｈ６゜８２゜
Ｎ１５．５６　、ＣＪｌ　３．１３　、分析値：　Ｃ５
７，７４。
）１６．７９．Ｎ１５゜６４．ｃｚ１３．５０例４７ ２−（（２−メチル−３−（エトキシカルボニルアミノ
）フェニル）アミノコ−１−ピロリン塩酸塩 標記化合物（２，２ｇ）はクロロイ酸エチルと例４５の
アニリン生成物６．０Ｉを用い、例２６の方法によって
製造δれた。構造の帰属ｒｉＮＭＲスペクトルおよび元
素分析によって支持さｉｔた。
Ｃ１４”１９］嗜、０２・ＨＣＪ、　＠百Ｈ２０として
、計算値：ｃ　５６．０５　、　Ｈ６，８１、Ｎ　１４
゜０１　、Ｃ’ｆｌ　１．８２゜分析値：　ｃ　５５．
７５　、　Ｈ６，７６、Ｎ　１３．９９　。
ＣＪｌ２．０３ 例４８ 以下の表に、本発明の医薬組成物の活性成分として有用
な化合物および本発明の新規化合物についてのコレラ試
鹸およびヒマシ油試験結果の代表例を示す。
例４９　　物性値 Ａ）２−（２−メチル−３−アミノフェニル〕−１−ビ
ロリンニ塩酸塩 Ｃ１１Ｈ１ワＮ５ＣＪ２　　分子量２６２．１８計算値
Ｃ！、５０．ろ９；Ｉ（，６，５３：Ｎ、１６．０３；
Ｃ！Ｊ、２７．０４測定値ａ、５０．０９；ａ、６．６
２：Ｎ、１５．９４：ＣＪ、２６．９０工Ｒ（ＫＢｒ）
：１６３ｈ−１，３３８ＣＣｒｎ、　３４３０ｚ１ＮＭ
Ｒ（ＤＭ８０）：２．１３ｐｐｍ（２Ｈ）　、　２．３
０ｐｐｍ（３Ｈ）　。
３．１０ｐｐｍ（２Ｈ）　、　３．５４ｐｐｍ（２Ｈ）
Ｂ）２−［（２−メチル−６−アセトアミｒフェニル）
アミノコ−１−ビロリン・Ｉ（ＣＪＣ１３Ｈよ、ＣＪ　
Ｎ　３０　　分子量２７０．０６計算値ｃ、５７．８４
；ａ、６．８２；ｎ、１５．５６；ｃｔ、１３．１３測
定値０．６．８２；ＨＩ３．７９；Ｎ、１５．６４；　
ＣＪ−，１３，５０工Ｒ（ＫＢｒ）：１６３９ｃＴｎ−
ＩＡ６７＠ｙｎ−’　＋　３１２１１ｚ−１＋３１　ｍ
ｙｍ−１ Ｎｕｎ（ＤＪｓｏ）：２．１０ｐｐｍ（３Ｈ）　、　２
．１２ｐｐｍ（２Ｈ）　。
２−２０ｐ２−２０ｐｐ　、　３．１０ｐｌ）ｍ（２Ｈ
）　。
３．５５ｐｐｍ（２ａ） Ｃ）２−［（２−メチル−３−（エトキシカルがニルア
ミノ）フェニル）アミノコ−１−ビロリン−Ｈ（Ｊ ０１、Ｈ２ｏＮ３０２ＣＪ、　　分子量２９７．７８計
算値Ｃ！１５６．４７；Ｈ，６，７７；Ｎ、１４．１１
　；　Ｃ１，１１，９１測定値ａ、５６．１４；Ｈ＋６
６３：Ｎ、１４．０５：　ＣＪ　、　１２．００ｍｐ、
２１６−２１７°Ｃ ■ｕ（ｘＢｒ）：１６ろα加−’、　　１７２５ｃｍ、
−１、３１４０＞１　　＋３２２Ｅｗ−１ ＮＭＲ（ＤＭｓｏ）：１．２４ｐｐｍ（３Ｈ）　、　２
．１４ｐｐｍｌ（）　。
２−１５ｐ２−１５ｐｐ　、　３．０５ｐｐｍ（２）Ｉ
）　。
５．５６ｐｐｍ（２Ｈ）　、　４．１４ｐｐｍ（２Ｈ）
代理人　浅　村　　　皓 アメリカ合衆国イリノイ州モー トン嗜クローブ・リョンズ・ス トリート７２２４ ＠Ｒ明　者　ロパート・ウアリス・ハミルトン アメリカ合衆国イリノイ州つイ ルメット・アッシュランド・ア ベニュー１３３５ ０発　　明　者　アラン・ニドワード・ムーアマン アメリカ合衆国イリノイ州スコ ーキー・エヌ・ラットロウブ９４

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１１式 〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれたがいに同種ま
    たは異種であって、ａ〕水素、ｂ）炭素原子１個から６
    個までのアルキルまたはＣ）ハロゲンであるがＲ１とＲ
    ２が同時に水素であることはなく、Ｒ４およびＲ５の一
    方は水素、炭素原子１個から６個までのアルキルまたは
    ハロゲンであり、他方は式％式％ （式中Ｒ６およびＲ７はそれぞれたがいに同種または異
    種であって、ａ）水素、ｂ）炭素原子１個から６個まで
    のアルキル、Ｃ）炭素原子２個から７個までのアルコキ
    シカルがニル、ｄ）炭素原子６個から１２個までのアリ
    ールオキシカルがニル、θ）炭素原子２個から７個まで
    のアルキルカルがニル、ｆ）炭素原子６個から１２個ま
    でのアルキルカルヴ二ル、ｇ）炭素原子５個から７個ま
    でのヒドロキシアルコキシカルがニルであるか、あるい
    はｈ）　Ｒ６とＲ７は両者で１）　−（Ｏａ２）ｐ−（
    ｐは４または５である）または２）　−（ＯＨ２）ｍｃ
    ｏ　−（ｍは３または４である）で示される環を形成す
    ることを意味し％ｎは１から６までの整数である〕で示
    される化合物またはその医薬的に許容される塩（水和物
    、非水和物をとわない）を活性成分として含有する下痢
    治療用医薬組成物 ２）Ｒ５が−ＮＲ６Ｒ７である特許請求の範囲第１項記
    載の医薬組成物 ３）Ｒ６とＲ６の一方または両者が水素である特許請求
    の範囲第２項記載の医薬組成物 ４）化合物が２−［（２−メチル−４−アミノフェニル
    ）アミノコ−１−ビロリンニ塩酸塩である特許請求の範
    囲第６項記載の医薬組成物５）化合物が２’−ＣＣ２，
    ６−シメチルー４−アミノフェニル）アミノコ−１−ピ
    ロリンニ塩酸塩である特許請求の範囲第３項記載の医薬
    組成物６）化合物が２−［（２，５−ジメチル−４−ア
    ミノフェニル）アミノコ−１−ｆロリンニ塩酸塩である
    特許請求の範囲第６項記載の医薬組成物７）化合物が２
    −［（２−メチル−４−アミノフェニル）アミノ〕アゾ
    シクロへキサ−１−エンニ塩酸塩である特許請求の範囲
    第３頓記載の医薬組成物 ８）Ｒ６とＲ７の少なくとも一方が炭素原子１個から６
    個までのアルキルである特許請求の範囲第２項記載の医
    薬組成物 ９）化合物が２４（２−メチル−４−（ジメチルアミノ
    ）フェニル）アミノコ−１−ピロリンニ塩酸塩である特
    許請求の範囲第８項記載の医薬組成物 ＩＯ’）　Ｒ６とＲ７の少なくとも一方が炭素原子２個
    から７個までのアルコキシカルボニルである特許請求の
    範囲第２項記載の医薬組成物 １１）化合物が２−［（２−メチル−４−（エトキシカ
    ルボニルアミノ）フェニル）アミノコアずシクロヘプタ
    −１−エン塩酸塩である特許請求の１ｆ１５゜門弟１０
    項記載の医薬組成物 １２）化合物が２−［（２−メチル−４−（エトキシカ
    ルボニルアミノ）フェニル）アミノ〕−ｉ　−ビロリン
    塩酸塩である特許請求の範囲第１０頂記載の医薬組成物 １６）化合物が２−４（２−メチル−４−（エトキシカ
    ルボニルアミノ）フェニル）アミノコアずシクロヘキサ
    −１−エン塩酸塩である特許請求の範囲第１０項記載の
    医薬組成物 １４）化合物が２−ＣＣ２−メチル−４−（（１−メチ
    ルエトキシ）カルボニルアミノ）フェニル〕アミノ〕−
    １−ビロリン塩酸塩である特許請求の範囲第１０項記載
    の医薬組成物 １５）化合物か２−４（２−メチル−４−（プロピルオ
    キシカルボニルアミノ）フェニル）アミン〕−１−ビロ
    リン塩酸塩である特許請求の範囲第１０項記載の医薬組
    成物 １６）化合物が２−ＣＣ２−メチル−４−（（３−メチ
    ルブチルオキシ）カルボニルアミノ）フェニルコアミノ
    ’）−１−ｆロリンである特許請求の範囲第１０項記載
    の医薬組成物 １７）化合物が２４（２−メチル−４−（メトキシカル
    ボニルアミノ）フェニル）アミノコ−１−ビロリン塩酸
    塩である特許請求の範囲第１０項記載の医薬組成物 １８）化合物が２−［（２，６−シメチルー４−（エト
    キシカルボニルアミノ）フェニル）アミンツー１−ピロ
    リン塩酸塩である特許請求の範囲第１０項記載の医薬組
    成物 １９）化合物が２−（（２−メチル−４−（Ｎ−メチル
    −Ｎ−（エトキシカルがニル）アミノ）フェニル）アミ
    ノコ−１−ピロリン塩酸塩である特許請求の範囲第１０
    項記載の医薬組成物２０）　Ｒ６とＲ９の少なくとも一
    方が炭素原子６個から１２個までの７リールオキシカル
    ポニルである特許請求の範囲第２項＝ａ載の医薬組成物
    ２１）　）ｌ、とＲ６の少なくとも一方が炭素原子２個
    から７個までのアルキルカルボニルである特許請求の範
    囲第２項記載の医薬組成物 ２２）化合物が２−［（２−メチル−４−アセタミドフ
    ェニル）アミンツー１−ピロリン塩酸塩である特許請求
    の範囲第２１項記載の医薬組成物２５）化合物が２−［
    （２−メチル−４−（プロパナミド）フェニル）アミノ
    ］−１−）ｆｆロリンｍ（Ｉｋ塩である特許請求の範囲
    第２１項記載の医薬組成物 ２４）化合物が２−Ｃ（２−メチル−４−（ブタナミド
    ）フェニル）アミノコ−１−ビロリン塩酸塩である特許
    請求の範囲第２１項記載の医薬組成物２５）化合物が２
    −ＣＣ２−メチル−４−アセタミドフェニル）アミノコ
    −１−ピロリンである％Ｆｆ請求の範囲第２１項記載の
    医薬組成物 ２６）化合物が２−［（２−メチル−４−（Ｎ−メチル
    アセタミド）フェニル）アミン〕−１−ビロリン塩酸塩
    である特許請求の範囲第２１項記載の医薬組成物 ２７）　ＲｓとＲ，の少なくとも一方が炭素原子６個か
    ら１２個までのアリールカルボニルである特許請求の範
    囲第２項記載の医薬組成物 ２８）化合物が２−［（２−メチル−４−（４−フルオ
    ロベンズアミド）フェニル）アミノ）−１−ビロリン塩
    酸塩である特許請求の範囲第２７項記載の医薬組成物 ２９）　Ｒ６とＲ，の少なくとも一方が炭素原子６個か
    ら７個までのヒげロキシアルコキシカルボニルである特
    許請求の範囲第２項記載の医薬組成物６０）化合物が２
    −ＣＣ２−メチル−４−（（５−ヒドロキシプロピルオ
    キシ）カルボニルアミノ）フェニル〕アミノ〕−１−ビ
    ロリン塩酸塩である特許請求の範囲第２９項記載の医薬
    組成物ろ１）Ｒ６とＲ，は相互に結合している特許請求
    の範囲第２項記載の医薬組成物 ろ２）Ｒ６とＲ１の少なくとも一方がハロアルコキシカ
    ルボニルである特許請求の範囲第２項記載の医薬組成物 ３３）化合物が２−［［２−メチル−４−（クロロアセ
    タミド）フェニル〕アミノ〕−１−ピロリン塩酸塩であ
    る特許請求の範囲第６２項記載の医薬組成物 ３４）化合物のＲ４がＮＲ６Ｒ７である特許請求の範囲
    第１項記載の医薬組成物 ３５）化合物が２−［（２−メチル−６−アミノフェニ
    ル）アミノコ−１−ビロリンである特許請求の範囲第６
    ４項記載の医薬組成物 ろ６）化合物が２−Ｃ（２−メチル−ろ−アセタミドフ
    ェニル）アミン〕−１−ビロリン塩酸塩である特許請求
    の範囲第３４項記載の医薬組成物６７）化合物が２−［
    （２−メチル−３−（エトキシカルボニルアミノ）フェ
    ニル）アミン〕−１−ピロリン塩酸塩である特許請求の
    範囲第６４項記載の医薬組成物 ６８）式 ％式％（ 〔式中ｎ０、Ｒ２、Ｒ３および′Ｒ５はたがいに同種ま
    たは異種であって、ａ〕水累％ｂ）炭素原子１個から６
    個までのアルキルまたはＣ）ノ１０ｒンであるがＲ１と
    Ｒ２が同時に水素であることはなく、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ
    ，であり％Ｒ６およびＦヮはたがいに同種または異種で
    あって、　ａ）水素、　ｂ）炭素原子１個から６個まで
    のアルキル、Ｃ）炭素原子２個から７個までのアルコキ
    シカルがニル、ｄ）炭素原子６個から１２個までのアリ
    ールオキシカルヴニル。 θ）炭素原子２個から７個までのアルキルカルざニル、
    ｆ）炭素原子６個から１２個までのアリールカルボニル
    、　Ｆ）炭素原子５個から７個までのヒドロキシアルコ
    キシカルボニルもしくはｈ）炭素原子２個から７個まで
    のハロアルキルカルボニルであるか、またはｔ・）Ｒ，
    とＲ６は両者で１）−（ａＨ２）ｐ−（ｐは４もしくは
    ５である）または２）−（ＯＨ２）ｍ００−　（ｍは３
    もしくは４である）で示される環を形成することを意味
    し、ｎは１かも６までの整数である〕で示される化合物
    またはその医薬的に許容される塩（水和物、非水相物な
    とわない） ３９）２−［（２−メチル−６−アミノフェニル）アミ
    ノコ−１−ビロリンニ塩酸塩である特許請求の範囲第６
    ８項記載の化合物 ４０）　２−　Ｃ（２−メチル−３−アセタミドフェニ
    ル）アミノコ−１−ピロリン塩酸塩である特許請求の範
    囲第６８項記載の化合物 ４１）２−［（２−メチル−３−（エトキシカルボニル
    アミノ）フェニル）アミン〕−１−ビロリン塩酸塩であ
    る特許請求の範囲第６８狛記載の化合物
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