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FR2562892A1 - Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes - Google Patents

Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes Download PDF

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FR2562892A1
FR2562892A1 FR8505475A FR8505475A FR2562892A1 FR 2562892 A1 FR2562892 A1 FR 2562892A1 FR 8505475 A FR8505475 A FR 8505475A FR 8505475 A FR8505475 A FR 8505475A FR 2562892 A1 FR2562892 A1 FR 2562892A1
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FR
France
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nitrophenyl
dimethyl
dihydro
piperazinyl
pyridinedicarboxylate
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FR8505475A
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Graham S Poindexter
Davis L Temple
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Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES NOUVEAUX DIHYDROPYRIDINYLDICARBOXYLATES AMIDES ET ESTERS, DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPRENANT DE TELS COMPOSES ET UN PROCEDE POUR LA PREPARATION DE TELS COMPOSES. CES COMPOSES SONT DES SERIES DES AMIDES ET ESTERS D'ACIDE 1,4-DIHYDROPYRIDIN-3,5,-YL DICARBOXYLIQUE INCORPORANT UNE FRACTION ARYLPIPERAZINYLALCOYLE ET POSSEDENT LA FORMULE GENERALE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN CYCLOALCOYLE, ARYLE OU HETARYLE, GENERALEMENT AVEC DES SUBSTITUANTS ENLEVANT DES ELECTRONS; R ET R SONT UN ALCOYLE INFERIEUR, ALCANOL, ALCOXYALCOYLE, OU ALCOYLAMINOALCOYLE; R EST R OU ARYLPIPERAZINYLALCOYLE; X EST O OU NH; Y EST ALCOYLENE INFERIEUR, ALCOXYALCOYLENE, ALCOYLAMINOALCOYLENE; ET Z EST PHENYLE, PHENYLE SUBSTITUE, PYRIDINYLE, PYRIDINYLE SUBSTITUE, OU PYRIMIDINYLE. CES COMPOSES SONT PRECIEUX POUR ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS ETANT DONNE QU'ILS PRESENTENT UNE ACTIVITE COMME AGENTS BLOQUEURS ALPHA-ADRENERGIQUES ET DE CALCIUM DANS DES ESSAIS IN VITRO ET DES ACTIONS ANTI-ISCHEMIQUES, ANTI-HYPERTENSION ET DES ACTIONS D'INHIBITION DE FONCTION DE PLAQUETTE DANS DES CRIBLAGES IN VIVO.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates
amides et esters, des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés
et un procédé pour la préparation de tels composés.
Plus particulièrement, la présente invention concerne des composés carbonés hétérocycliques du type 1,4-dihydropyridine ayant un groupe 3carboxylate ou
carboxamido lié à la partie ou fraction arylpipérazinyl-
alcoylène. Ces composés possèdent des propriétés bio-
logiques.
Une partie substantielle de l'art antérieur s'est
développée dans les dernières décades incluant des compo-
sés des séries 4-aryl-1,4-dihydropyridine qui présentent des propriétés antagonistes au calcium et sont utiles dans le traitement de maladies cardio-vasculaires. Ces effets de blocage du calcium apparaissent servir de médiateur de vasodilatation ce qui rend ces composés
utiles dans le traitement d'angine et d'hypertension.
Ces structures sont exemplifiées par la nifédipine (formule 1);
NO2
H CO2C CO2CH3
H3C N CH3
H
chimiquement la 4-(2' -nitrophényl)-2,6-diméthyl-3,5-
dicarbomathoxy-1,4-dihydropyridine. La nifédipine et quelques 4-aryl-1,4dihydropyridines concernées sont le
sujet du brevet US 3 485 847 délivré le 23 Décembre 1969.
De nombreux brevets ultérieurs ont été délivrés couvrant des 1,4dihydropyridines dans lesquelles d'autres groupes de substitution ont été incorporés aux diverses positions du cycle de la fraction dihydropyridine via une diversité
de groupes de liaison chimique.
En utilisant des techniques chimiques médicales, un objet de la présente invention est d'élaborer un agent thérapeutique combinant des propriétés de blocage c(1-adrénergique avec l'action de blocage du calcium dans une structure moléculaire unique. Les fondements biologiques pour la combinaison d'actions suggèrent qu'un tel agent fournirait un traitement puissant et efficace relativement au désordres circulatoires vasospastiques,
L'art relatif aux séries des composés de la pré-
sente invention peut être généralisé par la formule structurelle suivante (2): R4
6 t 0R-X-Y-N n-
RN H (2) dans laquelle R2, R4, R5 et R6 pourraient être n'importe lequel parmi de nombreux groupes substituants qui ont été définis précédemment dans la littérature volumineuse des dihydropyridines; mais en ayant donné une attention spécifique à la définition pour la structure de substituant lié à la position 3 du cycle 1,4-dihydropyridine. A notre
connaissance, aucune fraction aryl- ou hétaryl- pipérazinu-
alcoyle n'a été incorporée jusqu'à présent à un composé à cycle 1,4dihydropyridine via une fonction carboxylate amide ou ester en position 3 du cycle. L'art le plus pertinent décrit est, selon notre opinion, les brevets divisionnaires US 3 905 970 et US 3 974 275 délivrés à Bossert, et al, le 16 Septembre 1975 et le 10 Août 1976, respectivement. Les composés décrits et revendiqués dans ces brevets présentent (comme fraction de chaîne latérale substituant 3
-X-Y-N N-Z
k-! représentée dans la structure (2) ci-dessus) la structure
suivante (2a): -
-0-(C1 -C4alcoylène)-N -CH3 (2a) La même chaine latérale substituant 3(2a) est également décrite dans le brevet US 4 393 070 délivré à
Sato, et al, en Juillet 1983.
La demande de brevet européen 88 903, publiée le 21 Septembre 1983 décrit un type de 1,4-dihydropyridine avec le groupe ester de la fraction 3carboxylate ayant la structure suivante (2b): z -0- H-(CH)n-N_-R (2b) dans laquelle n est de 0 à 5; Z est aryle ou hétaryle; et R est un alcoyle inférieur, alcoxycarbonyle, ou alcanoylamino. Le point de nouveauté décrit pour ces
agents anti-hypertension est basé sur Z, en ce que "...
l'introduction du cycle aromatique ou du cycle aromatique hétérocyclique à la position alpha de la fraction cyclique
amino al cvyl ester dans la chaine latérale amène une effi-
cacité accrue et remarquablement prolongée ".
Un peu moins en rapport, la demande de brevet eurcpéen 63 365, publiée le 27 Octobre 1982 révèle des 1,4-dihydropyridines ayant un groupe ester 3carboxylate comprenant un cycle pipéridine (3): -0-(CH2)nN-R5
(3)
dans laquelle n est de O à 3, et R5 est un arylalcoyle
ou un acyle.
En outre, on révèle des composés 1,4-dihydro-
pyridines qui ont un système arylpipérazine attaché par une chaîne alcoyle ou alcoxyalcoyle à la position 2 du cycle dihydropyridine. Aritomi, et al, dans Chem. Pharm. Bull. 29 (11), 3163-71 (1980) révèle des composés ayant le groupe (4) à la position 2 du cycle:
-(CH)î- R
-C2) n-
(4)
dans laquelle n = 2 et R est alcoyle, aryle, ou aryl-
alcoyle. On révèle spécifiquement, comme exemple, le
composé (4a).
O N02
EtO2C C02Et
Me N H2CH2-
H
(4a) La demande de brevet européen N 60 674 publiée le 22 Septembre 1982 révèle des agents anti-ischémiques et des agents anti-hypertension de structure (5): R
R1 020C02R2
Me N CH20-Y- O -R5 H2 (5) dans laquelle Y est une chaine éthylène ou propylène; et R5 est un groupe alcoyle en C14, aryle, arylalcoyle, 1-4 et analogues. Ces composés sont facilement distingués structurellement des composés de la présente invention en vertu de la position du cycle et du groupe fonctionnel de liaison. C'est-à-dire les composés de la présente invention contiennent une fraction pipérazine aryl- ou hétaryl C(bloquante liée par une chatne alcoyle, alcoxyalcoyle, ou alcoylaminoalcoyle à une fonction carboxylate ou
carboxamide à la position 3 du cycle.
Tous les composés mentionnés ci-dessus dérivent leur utilité thérapeutique, selon la théorie prévalente de leur mécanisme biologique, de leur capacité innée à agir comme agents bloqueurs de pont de calcium. En essence, les présents composés peuvent être distingués des composés de l'art antérieur à la fois sur la base de la structure moléculaire et également par l'action biologique. Les présents composés possèdent à la fois des propriétés de blocage de pont de calcium et alpha-adrénergiques, en
améliorant ainsi l'utilité de ces composés dans le traite-
ment de désordres d'hypertension et ischémiques. Les
présents composés ont également été découverts pour possé-
der des actions utiles dans l'inhibition de certaines fonctions des plaquettes du sang. Il n'y a rien dans l'art antérieur qui révèle ou suggère les composés de la
présente invention.
La présente invention concerne et inclut les composés de la formule I: R4 o
R502C C-X-Y-I_ Z
R6 N 2
H
I
et les sels d'addition d'acide de ces composés. Dans la formule structurelle précédente les symboles R2, R4, R5, R6, X, Y et Z ont les significations suivantes. R2 et R sont indépendamment choisis parmi un alcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un alcoylaminoalcoyle, ou un dialcoylaminoalcoyle et peuvent être identiques ou différents. Un alcoyle inférieur signifie de C1 à C4; alcoxyalcoyle se réfère à une chaîne alcoylène en C1 à C4 et un groupe alcoyle en C1 à C4 lié à un atome d'oxygène; de manière similaire, un alcoylaminoalcoyle et un dialcoylaminoalcoyle se réfèrent à des groupes alcoyles inférieurs et à une chalne alcoylène en C1à C4 liée à un groupe amino secondaire (-NH-) ou tertiaire ( -N-) R4 est un cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, un bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, hétaryle, tel que furanyle, indolyle, méthylthiopyridyle, thiényle, benzoxadiazolyle, benzothiadiazolyle, et analogues; aryle signifie phényle, naphtyle, ou un phényle substitué,
avec les substituants comprenant acétamino, alcoyle infé-
rieur, alcoxy inférieur, cyano, halogène, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfonyle, et méthylsulfonyle et analogues. R5 est R2 ou X-Y-N -Z. X est 0 ou NH; Y est une cha ne alcoylène (C1_5) inférieur, alcoxyalcoylène, ou une chaine alcoylaminoalcoylène; et Z est phényle, pyridyle, ou pyrimidinyle, soit non substitué ou substitué avec un
ou plusieurs substituants choisis parmi un alcoyle infé-
rieur, un alcoxy inférieur, un cyano, halo, et un trifluorométhyle. Des composés préférés de la présente invention ont la structure de la formule I dans laquelle R2 et R6 sont alcoyle, R4 est nitrophényle, R5 est alcoyle inférieur ou X-Y-N <-Z, X est 0 ou NH, Y est une
chaine alcoylène en C2 à C5, et Z est un phényle substi-
tué. Les composés davantage préférés de la présente inven-
tion ont la structure de formule I dans laquelle R2 et R6 sont méthyle, R4 est un 2- ou 3-nitrophényle, R5 est méthyle ou X-Y-N N-Z, X est 0, Y est une cheanepropylène - et Z est un cycle phényle 2-substitué, de préférence
o-méthoxyphényle.
Les composés de la présente invention peuvent exister sous forme d'isomères optiques et à la fois des mélanges racémiques de ces isomères ainsi que les isomères optiques individuels de ceux-ci sont dans la portée de la présente invention. Les mélanges racémiques peuvent être séparés en leurs isomères individuels par des techniques
bien connues telles que la séparation des sels diastéréo-
isomères formés avec des acides optiquement actifs, suivie
par la reconversion en les bases optiquement actives.
Comme indiqué, la présente invention inclut
également les sels non toxiques pharmaceutiquement accep-
tables de ces composés basiques.
De tels sels incluent ceux dérivés d'acides organiques et minéraux tels que, sans limitation, l'acide chlorhydique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, lIac:le sulfurique, l'acide méthanesulfonique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide sorbique, l'acide aconitique, ltacide salicylique, l'acide phtalique, l'acide embonique, l'acide énanthique et analogues. Les composés de la présente invention peuvent être produits par les procédés suivants qui emploient des variations de la réaction de synthèse Hantzsch appliquée
aux matériaux de départ appropriés.
Ainsi, la présente invention fournit un procédé de préparation d'un composé de formule XXI: R4 À15 2 i R50C C-X-Y-i N-Z
R6 N R2
H XXI et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, dans laquelle: R2 et R6 sont indépendamment choisis parmi un
alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle, alcoxy-
alcoyle, alcoylaminoalcoyle, ou dialcoylamino-
alcoyle; R est cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, bicycloalcényle ayant de 7-9 atomes de carbone, hétaryle (comprenant furanyle, indolyle, méthylthiopyridyle, thiényle, benzoxadiazolyle, et benzothiadiazolylej aryle (comprenant phényle, naphtyle, ou phényle substitué, ayant des substituants qui peuvent être indépendamment acétamino, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, halogène, hydroxyle,
nitro, trifluorométhyle, trifluorométhyl-
sulfonyle, ou méthylsulfonyle); R5 est R ou X-Y-N N-Z; X est 0 ou NH;
Y est une chaîne alcoylène en C2 à C5, alcoylène-
oxyalcoylène, alcoylènethioalcoylène, ou une chaine alcoylèneaminoalcoylène; et Z est phényle, pyridinyle, ou pyrimidinyle, dans lequel ledit phényle, pyridinyle ou pyrimidinyle peut être soit non substitué ou substitué avec un ou plusieurs groupes substituants choisis parmi alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, halo, et trifluorométhyle; qui comprend un procédé choisi parmi le groupe suivant: A) un composé pipérazinyl alcanoylacétate de formule IIc
il /\--
C-OY-N -
0 o R2(Me) IIc est traité avec un composé 3-oxoalcanoate de formule IIIb R4 R502C
R6 O
3R IIIb dans des conditions de condensation de Hantzsch modifiées (acétate d'ammonium/éthanol) pour donner un composé de la formule XXI dans laquelle X est l'oxygène; B) 1 ) un haloalcoyle alcanoylacétate de formule IId, C 02vw o R2 IId dans laquelle V est une chaine alcoylèoe en C2-C5 et W est un halogène, de préférence du chlore, est mis à réagir avec un composé 3-oxoalcanoate de formule IIIb dans des conditions de condensation de Hantzsch modifiées (acétate d'ammonium/éthanol) pour donner le produit intermédiaire de la formule VIId; R4 R502C Co2VW
I 2
R6 N R2
H VIId 2 ) le produit intermédiaire VIId est mis à réagir avec l'intermédiaire pipérazine VIIId, VIIId
dans laquelle U est hydrogène, hydroxy-
alcoylène, sulfhydroalcoylène, ou amino-
alcoylamine, pour donner un produit de la formule XXI dans laquelle X est l'oxygène; C) 1 ) un composé 1,3-dicarbonylpipérazine de la formule XI
0 0
(Me)R2 I-H-Y-N N-Z XI
est mis à réagir avec une aldéhyde appro-
priée de formule X':
R4-CHO
X'
XI
dans des conditions de Knovenagel (pipéridine et acide acétique dans le benzène) pour donner le composé carboxamido intermédiaire de formule iIIa R4
CNH-Y-N N-Z
O 0/J R2
IIIa 2 ) le composé intermédiaire IIIa est mis à réagir avec un composé énamine de formule IVb: R502C ?,g R6 NH2 7r%8., IVb IVb pour donner un produit de la formule XXI dans laquelle X est NH; et D) un composé intermédiaire énamine pipérazine de formule IVa est mis à réagir, Vo
C-X-Y-N N-Z
H2N R2(R6)
IVa si un composé de formule XXI ayant une symétrie
aux positions du cycle 3- et 5- pyridine,est dé-
siré,avec une aldéhydeappropriée de la formule X':
R4-CHO
XI dans des conditions de condensation de Hantzsch,
pour donner le produit XXI.
Spécifiquement, la présente invention utilise un procédé de Hantzsch modifié pour la préparation des composés de formule I selon les schémas réactionnels également indiqus ci-après. Le procédé de réaction général et la plupart des composés intermédiaires requis ont été décrits précédemment dans le brevet US N 4 414213 qui
est ici incorporé par référence.
Des procédés généraux pour la préparation de: R4
R 0
R 02C --- Z
Il [
R6 N R2
H
( I) sont soulignés par le schéma réactionnel général: 0O d R4
R4-CHO + R -- R X-C- "
(x) (II) R' 0 (III)
O O0
Il il
C-X-R" C-X-R"
NH40Ac
R' H2N 'R
(:I) (IX)
(I) -t5 Dans le schéma général précédent, R4 et X sont tels que définis à la formule I. R' peut être soit R2 ou R6 de la formule I; R" peut être soit R5 ou Y-N N-Z La préparation des composés de la
\,
formule I selon le procédé du schéma général comprend généralement le chauffage des composés intermédiaires du type IX et du type III ensemble seuls ou en la présence d'une vaste variété de solvants organiques inertes de réaction Des solvants appropriés incluent mais ne sont pas lirit;3s au benzène, toluène, tétrahydrofuranne, dibutyléther, butanol, hexanol, méthanol, diméthoxyéthane, éthylèneglycol, éthanol, propanol, etc. Des températures de réaction appropriées sont d'environ 60 à 150 C. Aucun catalyseur ou agent de condensation n'est habituellement requis. Les esters énamines intermédiaires ou les amides intermédiaires (IX) sont générés par des conditions de réaction de type Hantzsch (NH40Ac/alcool) à partir des intermédiaires II. Les intermédiaires IV (ci-après définis) ne sont habituellement pas isolés mais sont laissés réagir immédiatement avec des composés III. Les composés acylcinnamates intermédiaires de la structure III sont
préparés en général en utilisant des conditions réaction-
nelles de condensation de Knovenagel connues. En général, des aldéhydes substituées et des composés 1,3-dicarbonyles
appropriés sont condensés pour donner III.
Des variations préférées du schéma général sont
répertoriées dans les schémas réactionnels qui suivent.
Schéma I (X = O) A. Co -Y-Ci H0-Y-Cl 1)dicétene 2 o-R2 (Me) (VI)(IIa) R4 6 R4-CH0 R502C NH4OAc
NX R5 _(X)
g 2 R O 502C --3- H-OG-Z 50 -0-Y-Cl (Viii) R52
R 2 -0-Y-N2
R6 N R(Me) R6 N R2 (Me)
H H
(I, X. 0) (VII)
R 4 O
Il HX-alc-N N-Z R50 C C-0-Y-X-alc-NN-Z 2 \-j (ix) R6 2 (Me) ' -l lne) R6< 2 (e(dans laquelle alc C C4 ao yl H
(I, X=O)
B. -OYNrCZ 1)dicétène O HO-Y-N /N-fZ ' R2 (Me) (V) (IIc) R R502C
R4 0
Il 6N R
R6./ -.N1 R2 O)
H (I, X = o) Schéma 2 (X = NH) R4 o O O R4CHo lb CNHY Z I\ dicétèneH, YWZ' (Me) H2"-Y-N _..-Z ou 2-- '_H-Y-N\_/,-Z o,, (Ix) o (XI)(IX o/>Cl (IIIa) R502C R6 (IVb)
(I, X NH)
Il /'-
Schém 3 x (X.z x0, R5 -.Y./-- "Z)
C-X-Y-N N-Z R4-CHO
(x)
26 -X) C (I, X=0, R5Y N-Z)
H2N R2(R6) NH4OAc J (IVa) Dans ces schémas précédents, R2, R4, R5, R6, X, Y et Z sont tels que définis à la formule I. Selon le schéma 1, un composé II 1,3-dicarbonyle
intermédiaire, généré par le traitement soit d'un chloro-
alcanol (VI) soit d'un arylpipérazinylalcanol (V) avec soit l'acide Meldrum (cf: The Merck Index, 10ème Edition, 5635, page 828 (1983)), comme dans le schéma 4, soit avec le dicétène est soumis aux conditions de condensation de Hantzsch modifiées (acétate d'ammonium/éthanol) suivies par la réaction avec l'intermédiaire cinnamate (IIIa) pour produire soit un produit désiré de la formule (I), comme dans le schéma Ib, soit le composé chloroalcoyl
ester (VII) représenté au schéma 1A. Le composé intermé-
diaire (VII) peut être réagi avec soit une arylpipérazine simple (VIII) soit un arylpipérazinylalcoyl alcool ou amine (IX) en donnant différents modes de réalisations des composés ester 3-carboxylates de la formule(I), comme représenté au schéma IA. Les produits dihydropyridines (I) obtenus par les procédés soulignés au schéma 1 sont isolés
en rendements modérés àla suite d'une chromatographie.
Le schéma synthétique 2 illustre la séquence réactionnelle utilisée pour obtenir la sous-classe 3-carboxamide des produits de la formule I. Dans le schéma 2, une aminoalcoylpipérazine (IX; préparée à partir
de l'arylpipérazine correspondante (VIII) et un chloro-
alcoyle phtalimide via la synthèse de Gabriel bien connue)
est traitée avec le dicétène ou un halogénure d'alcanoyl-
acétyle approprié pour générer l'acétoacide amide intermé-
diaire (XI) qui est converti en l'amide de l'acide cinnamique (IIIa) en utilisant-des conditions de Knovenagel
(R4CHO, pipéridine et acide acétique dans le benzène).
L'application de la réaction générale aux composés inter-
médiaires IIIa et IVb, comme représenté, donne le produit I
désiré dans lequel X = NH.
395 Le schéma 3 indique mune route employée par la synthèse de dihyrdropyridines symétriques, c'est-à-dire les groupes 3- et 5carboxylates sont identiques. Comme représenté, le composé intermédiaire IVa (préparé à partir de IIc sous les conditions réactionnelles de Hantzsch) subit une condensation avec une R4CHO appropriée
pour produire le produit I désiré.
Des intermédiaires réactionnels II et XI supplémen- taires utilisant la préparation des composés de la présente
invention peuvent être préparés selon les schémas synthé-
tiques suivants ou des modifications de ceux-ci qui seront évidentes au praticien spécialiste de l'art
chimique.
Schéma 4 (R2et/ou R6 est alcoyle) A. o. o < R2COCî H-X-Y--kZ C-X-Y-NQ-Z pyridine o CH2Cl2 (Acide de Meldrum) IIa, X = 0 XIa, X = NH B. 0 0 R6COc R50H CO2R5 pyridine
0><0 CH2C12 0 R6
IIb Pour plus de détails du Schéma 4 cf: Y. Oikawa, et al, J. Org. Chem, 43, 2087 (1978) Schéma 5 (R2 et/ou R6 est alcoyl-X-alcoyle)
CO2R5 CO R5
2 2
O X-alcoyle y Cl X-alcoyle XV XIV (X=O ou N alcoyle) Dans le schéma 5, R5 pourrait également être -Y-N <-Z. Additionnellement, si la fraction \/ structurelle représentée par "alcoyle" dans XIV était un
groupe de protection 0- ou N-standard en synthèse orga-
nique, ensuite son enlèvement donnerait généralement naissance aux intermédiaires o R2 ou R6 sont un alcanol ou un alcoylamino comme défini précédemment. En général, XIV est préparé en traitant une solution froide (0 ) de
l'intermédiaire XV facilement disponible avec le diiso-
propylamide de lithium suivi par l'introduction d'un sel de métal alcalin du réactif X-alcoyle. Des exemples de ce réactif seraient le méthoxyde de sodium, éthoxyde de sodium, le 2-phényléthyl éthoxyde, le phénoxyde de sodium, le méthylamide de lithium, le diméthylamide de lithium, le méthylphénylamide de lithium, et analogues. Le milieu réactionnel est un liquide organique inerte, de préférence
le tétrahydrofuranne ou le tétrahydrofuranne-DMSO.
L'isolation et la purification de XIV est réalisée par
chromatographie sur gel de silice.
On a découvert que les composés de l'invention
possèdent plusieurs propriétés pharmacologiques utiles.
L'évaluation de ces propriétés pharmacologiques a été effectuée au moyen à la fois de criblage biologique in vitro et in vivo. Le criblage in vitro inclut l'activité du calcium dans divers systèmes musculaires uniformes tels que l'aorte dorsale du rat, la veine portale, et la trachée; et des affinités de liaison 0( déterminées dans le coeur et la poitrine du rat. En général, les composés préférés de la présente invention possèdent une activité de blocage de la pénétration de calcium avec des puissances
s'approchant du composé de référence la nifédipine. L'acti-
vite de liaison 0< est bien plus grande pour les présents-
composés que pour la nifédipine avec la plupart des élé-
ments des présentes séries étant d'une ou deux fois
beaucoup plus puissants.
Des études de déplacement de dose, incluant la réponse à la phényléphrine chez des rats anesthésiés à
ganglion bloqué, démontrent que le blocage O-adréno-
récepteur est le résultat pharmacologique de la liaison 0<.
La méthodologie est décrite par Deitchman, et al, dans
J. Pharmacol. Methods, 3, 311-321 (1980).
L'essai in vivo incluait des résultats de vaso-
dilatation chez les rats supportés par angiotensine-II à ganglion bloqué, et un criblage anti-hypertension chez soit le rat à hypertension spontanée (SHR) soit chez des rats à sel DOCA. En général, l'activité de vasodilatation était parallèle à l'activité de blocage du calcium pour des éléments des présentes séries. Les données de criblage anti- hypertension indiquent que la bonne activité de blocage du calcium et c - adrénergique en concert produit les effets anti-hypertension les plus drastiques. Un composé le plus préféré, BMY 20064
NO 2
N2OCH 3
H3Co2C Co<2 Z \N
H3C N 3
BMY 20064
BMY 20064
a été administré oralement à la fois chez des rats à tension normale et à hypertension spontanée. Des doses de 1 à 10 mg/kg aboutissaient à des réductions de pression du sang dans les artères en moyenne maximales de 25 et 53 mmHg, respectivement, dans le groupe de rats de tension normale et de 34 et 100 mmHg, respectivement, dans le groupe de rats à hypertension spontanée. Ces réponses de pression de sang artériel moyenne observées dans les deux groupes étaient rapides en une fois ( < 10 minutes) et
la pression de sang artériel moyenne significative persis-
tait pendant > 4 heures après la dose la plus élevée de
BMY 20064.
En outre, BMY 20064 et la nifédipine ont été étudiés chez des chiens beagles anesthésiés pour déterminer leurs effets hémodynamiques aigus comparatifs. Les deux
composés présentent des profils de puissance et hémo-
dynamiques similaires dans ce modèle hémodynamique particulier. Les essais spécifiques employés dans l'évaluation des composés de la présente invention ont été réalisés
selon les procédures suivantes ou avec une légère modifi-
cation. La démonstration que les présents composés possè-
dent une action de blocage spécifique sur les chemins de l'ion de calcium résulte d'un essai in vitro qui consiste à la mise en suspension de bandes de muscle uniforme longitudinal iléal du porc de Guinée dans des bains contenant une solution de Tyrodes maintenue à 37 C aérée avec 95% de 02 5% de C02. Les tissus sont équilibrés
pendant 60 minutes avant le début de toutes les expériences.
Une réponse unique au carbachol est obtenue et utilisée
dans toutes les expériences comme un contrôle de maximum.
Entre des doses successives, les tissus sont rééquilibrés
et lavés avec une solution de Tyrodes toutes les 15 minu-
* tes. Pour étudier l'effet des composés, les tissus sont exposés à l'antagoniste pendant 10 minutes avant l'addition de carbachol. Dans toutes les expériences, seulement un antagoniste dans n'importe quelle concentration est testé dans n'importe quel tissu. Les résultats sont exprimés comme concentrations molaires des antagonistes qui inhibent la réponse du muscle à 50%. Puisque l'antagoniste
au calcium généralement inhibe un couple d'excitation-
contraction dans le muscle uniforme vasculaire, des agents
de ce type habituellement évoquent une vaso-dilatation.
L'essai des composés choisis de la présente invention chez le modèle de rat supporté à angio-tension II à ganglion bloqué (Deitchman, et al, J. Pharmacol. Methods, 3, 311-321 (1980)) démontre une vaso-dilatation avec son
abaissement concomitant de la pression du sang.
Additionnellement, les composés choisis de la présente invention ont été examinés in vitro et in vivo dans des essais de laboratoire développés pour prédire une puissance médicamenteuse pour protéger le tissu cardiaque-d'une attaque due à un ischème. Ces essais utilisent la relation connue entre l'épuisement progressif du phosphate d'énergie élevée et l'attaque d'une liaison cellulaire léthale dans le myocarde ischémique. Des résultats de ces essais par criblage démontrent que les composés sélectionnés possèdent une action anti-ischème puissante. Finalement, des composés de la présente invention présentent une inhibition puissante de divers aspects de la fonction des plaquettes du sang. Ces modifications ne sont pas liées aux composés à action de blocage du calcium. Ceci est mis en évidence dans le tableau 1 qui démontre les effets comparatifs de BMY 20064 avec deux agents bloquants de pénétration de calcium de référence,
la nifédipine et le vérapamil.
TABLEAU 1
Effets comparatifs d'agents bloqueurs de pénétration de calcium sur divers aspects de la fonction de plaquettes du sang dans le plasma riche en plaquettes (lapin)
Modifica- Réaction de Rétrac-
Agréga- tion de la libération tion du tion du forme de de plaquette caillot Composé collagène l'activité (EC50 en mg/mL) Nifédipine 176 > 128 > 128 ? 128 Vérapamil 151 128 84 > 128
BMY 20064 11 12 12 0,1
Comme on peut le voir, il y a une petite simila-
rité entre les effets de BMY 20064 et les composés de
référence sur la fonction des plaquettes.
En résumé de la discussion précédente des activi-
tés biologiques, les présents composés présentent des propriétés cardiovasculaires particulièrement appropriées pour leur emploi dans l'hypertension et l'ischème. Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé pour l'amélioration soit de l'hypertension ou de l'ischème chez un mammifère nécessitant un tel traitement
qui comprend l'administration systémique à un tel mammi- fère d'une dose efficace d'un composé de la formule I ou d'un sel
d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Sur la base d'un essai sur les animaux, une dose orale efficace pourrait être attendue pour être
comprise entre environ 1 et 20 mg/kg et une dose parenté-
rale efficace pourrait être attendue pour être inférieure,
dans le domaine d'environ 0,05 à 1 mg/kg du poids du corps.
Pour des applications cliniques, cependant, le dosage et le régime de dosage doivent dans chaque cas 3 5 tre soigneusement ajustés, en utilisant le jugement professionnel fondé et la considération de l'âge, du poids et de la condition du patient, la route d'administration et la nature et la gravité de la maladie. Généralement les composés de la présente invention sont administrés de la même manière que pour le médicament de référence la nifédipine et la dose orale journalière comprendra d'environ 5 à environ 50 mg, de préférence de 10 à 20 mg administrés de 1 à 3 fois par jour. Dans quelques cas, un effet thérapeutique suffisant peut être obtenu à des doses inférieures tandis que dans d'autres, des doses plus
importantes seront requises.
Le terme d'administration systémique tel qu'utilisé ici se réfère à des routes orale, rectale, et parentérale
(c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée).
Généralement, on a trouvé que lorsqu'un composé de la présente invention est administré oralement, qui est la route préférée, une quantité plus importante de l'agent réactif est requise pour produire le même effet qu'une quantité plus faible donnée parentéralement. Selon une bonne pratique clinique, on préfère administrer les
présents composés à un niveau de concentration qui produi-
ra des effets anti-hypertension et/ou anti-ischémique efficaces sans provoquer d'effets secondaires néfastes
ou non désirés.
Thérapeutiquement, les présents composés sont
généralement donnés sous forme de compositions pharmaceu-
tiques comprenant une quantité anti-hypertension et/ou anti-ischémique efficace d'un composé de la formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable
de celui-ci et d'un support pharmaceutiquement acceptable.
Des compositions pharmaceutiques pour effectuer mun tel traitement contiendront une quantité majeure ou mineure, par exemple de 95 à 0,5% d'au moins un composé de la
présente invention en combinaison avec le support pharma-
ceutique, le support comprenant un ou plusieurs diluants solides, semisolides ou liquides, une charge, et un adjuvant de formulation qui est non toxique, inerte et pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques sont de préférence sous forme d'unités de dosage; c'est-à-dire, des unités physiquement discrètes
contenant une quantité prédéterminée du médicament corres-
pondant à une fraction ou à un multiple de la dose qui est calculée pour produire la réponse thérapeutique désirée. Les unités de dosage peuvent contenir 1, 2, 3, 4 ou davantage doses unitaires, ou, alternativement, une moitié, un tiers, ou un quart d'une dose unitaire. Une
dose unitaire de préférence contient une quantité suffi-
sante pour produire l'effet thérapeutique désiré par administration en une application d'une ou plusieurs unités de dosage selon le régime de dosage prédéterminé habituellement une totalité, moitié, tiers ou quart du dosage journalier administré une fois, deux fois, trois
fois, ou quatre fois par jour. D'autres agents thérapeu-
tiques peuvent être également présents. Des compositions pharmaceutiques qui fourniront d'environ 1 à 50 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire sont préférées et sont de manière convenable préparées sous forme de
comprimés, de losanges, de capsules, de poudres, de sus-
pensions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'élixirs, et de solutions aqueuses. Des compositions orales préférées sont sous la forme de comprimés ou de capsules et peuvent contenir des excipients conventionnels tels que des agents liants (par exemple, sirop, acacia, gélatine, sorbitol, tragécanthe, polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de mals, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice), des désintégrants (par exemple amidon) et des agents mouillants (par exemple lauryl sulfate de sodium). Des solutions ou suspensions d'un composé de la formule I avec des véhicules pharmaceutiques conventionnels sont employées pour des compositions parentérales telles qu'une solution aqueuse pour injection intraveineuse ou une suspension
huileuse pour injection intramusculaire. De telles compo-
sitions ayant la clarté, stabilité et adaptabilité désirées pour un emploi parentéral sont obtenues en dissolvant de 0,1% à 10% en poids du composé actif dans l'eau ou un véhicule consistant d'un alcool aliphatique polyhydrique tel que glycérine, propylèneglycol, et polyéthylèneglycols et des mélanges de ceux-ci. Les polyéthylèneglycols consistent d'un mélange de polyéthylène- glycols habituellement liquides non volatils qui sont solubles à la fois dans l'eau et de liquides organiques
et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1500.
Les composés qui constituent l'invention et leurs procédés de préparation apparattront plus complètement à partir d'une considération des exemples suivants qui sont donnés dans un but d'illustrationseulementet ne doivent pas
être construits comme limitant la portée de l'invention.
Toutes les températures peuvent être comprises comme étant données en degrés Celsius lorsque cela n'est pas spécifié. Les caractéristiques de spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent à des déplacements chimiques ( 8) exprimés en partie par millions (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) comme standard de référence. L'aire relative rapportée pour les divers déplacements dans les données de spectre RMN du proton correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des déplacements relativement à la multiplicité est rapportée sous forme d'un large singlet (bs), d'un singlet (s), d'un multiplet (m), d'un doublet (d), d'un doublet de doublets (dd), ou d'un quartet (q). Les abréviations employées sont DMSO-d6 (deutérodiméthylsulfoxyde), CDC13
(deutérochloroforme), et sont autrement conventionnelles.
Les descriptions de spectre infrarouge (IR) incluent
seulement un nombre d'ondes d'absorption (cm-1) ayant
une valeur d'identification d'un groupe fonctionnel.
Les déterminations IR sont employées en utilisant le bromure de potassium (KBr) comme diluant. Les analyses
élémentaires sont rapportées en pourcentage en poids.
Synthèse d'intermédiaires A. Intermédiaires de la formule II
EXEMPLE 1
2-chloroéthyl acétoacétate On chauffe une solution de 75 g (0,403 mole) de -(1-hydroxyéthylidène)-2,2-diméthyl-1,3-dioxalane-4,6- dione (cf: Y. Oikawa, et al, J. Org. Chem., 43, 2087-2088 (1978)) et de 200 mL de 2chloroéthanol à 125 C pendant heures. Après refroidissement de la solution sombre à
la température ambiante, on enlève l'excès de 2-chlor-
éthanol in vacuo et le résidu résultant est distillé pour obtenir 49,4 (74%) du produit sous forme d'un liquide
clair, point d'ébullition 80-85 C/0,4 mm).
EXEMPLE 2
3-chloropropyl acétoacétate On traite goutte à goutte du 3-chloropropanol (47,3 g, 0,50 mole) et une quantité catalytique de
triéthylamine à 65 C avec 40 g (0,50 mole) de dicétène.
Après que l'addition soit complète, on agite le mélange réactionnel à 65 C pendant 1 heure supplémentaire. La distillation du résidu fournit 72, 9 g (82%) du produit sous forme d'un liquide clair, point d'ébullition
78-85 C à 150 mm.
Des intermédiaires de formule II additionnels peuvent être préparés par des modifications des exemples ci-dessus qui seront comprises par un homme expérimenté
dans l'art de la synthèse chimique organique.
B. Intermédiaires de formule III
EXEMPLE 3
Méthyl 2- ú.(3-nitrophényl)méthylène2 -3-
oxobutanoate On soumet au reflux une solution de 151 g (1,00 mole) de 3nitrobenzaldéhyde, 116 g (1,00 mole) de methylacétoaeétate, 10 mL d'acide acétique glacial, 4 mL tci pipfridine, et 400 mL de benzène pendant 2 heures pendrn,-. lequel temps on enlève 21 mL d'eau via une trappe DeanStark. La solution jaune sombre est refroidie à la
température ambiante et une solidification se produit.
La filtration suivie par un lavage avec de l'éther
produit 180 g du produit sous forme d'un solide jaune.
23 g de produit supplémentaires sont obtenus à partir du filtrat pour obtenir un total de 203 g (82%) du produit, point de fusion 145-146 C. (littérature P.F., 158 C; cf: Meyer, et al, Arzneim.-Forsch/Drug Research, 31,
407 (1981)).
EXEMPLE 4
Ethyl 2- [(3-nitrophényl)méthylène3 -3-
oxobutanoate Ce composé est préparé à l'échelle molaire selon
la méthode décrite ci-dessus à l'exemple 3 et en substi-
tuant l'éthyl acétoacétate au méthylester. La recristal-
lisation à partir de l'éthanol donne 182 g (69%) du
produit sous forme d'un solide jaune, P.F. 103-106 C.
(littérature P.F., 110 C; cf: Ruhemann, J. Chem. Soc.,
83, 717 (1903)).
Les exemples supplémentaires des intermédiaires de la formule III qui sont préparés en utilisant la procédure donnée ci-dessus sont répertoriés au
tableau 2.
TABLEAU 2
Intermédiaires de la formule III supplémentaires R4
R502C
Me 0
III
P.E. ( C/ P.F.
Ex. R4 R5 0,1 mm) ( C) m-nitrophényle i-propyle - -
6 m-nitrophényle butyle - -
7 m-nitrophényle méthoxyéthyle - -
8 m-nitrophényle diméthylamino- - -
éthyle 9 p-nitrophényle éthyle - 59,5-61,5
cyclohexyle éthyle 160-170 -
11 1-naphtyle éthyle 120-130 -
12 3-indolyle éthyle - 121-122,5
13 2-furanyle éthyle 118-120 -
14 2-thiényle éthyle 110-120 -
3-pyridyle éthyle 145-165 -
16 2-bicyclo- éthyle 134-140 -
heptényle
17 phényle éthyle 97 -
18 m-cyanophényle éthyle 130-160 -
19 o-chloro- éthyle - -
phényle m-hydroxy-p- éthyle nitrophényle 21 o-fluoro- éthyle 130 phényle
22 m-chloro- éthyle 120-123 -
phényle
23 m-trifluoro- éthyls 100-110 -
méthylphényle
6289 2
TABLEAU 2 (suite)
P.E.(OC/ P.F.
Ex. R4 R5 0,1 mm) ("C) 24 p-hydroxy-m- éthyle nitrophényle
o-méthoxy- éthyle -
phényle 26 m-méthyl- éthyle 140 phényle 27 p-hydroxy-m- éthyle - 110-112 méthoxy
28 p-acétamido- éthyle -
phényle
29 m-méthyl- éthyle -
sulfonyle
m-trifluoro- éthyle -
méthylsulfonyl-
phényle
31 o-chloro-m- éthyle -
nitrophényle
32 o-nitrophényle méthyle - -
33 m-nitrophényle méthyle - 145-146
2034 m-nitrophényle n-propyle -
m-nitrophényle 2-chloro- - 68-76 éthyle
36 m-nitrophényle 3-chloro-
propyle 37 2,3-dichloro- méthyle phényle
38 2,3-dichloro- méthoxy-
phényle éthyle 39 4-benzoxa- méthyle diazolyle 40 4-benzthia- éthyle diazolyle 41 3-(2-méthyl- méthyle thiopyridinyle C. Intermédiaires de formule V
EXEMPLE 42
4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinepropanol La synthèse pour ce et d'autres intermédiaires du type V est prise de Wu, et al, J. Med. Chem., 12, 876 (1969). Un mélange de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine (10,0 g, 52,1 mmoles), 3-chloropropanol (4,25 g, 45,0 mmoles), du carbonate de potassium micropulvérisé (6,21 g, mmoles), et 75 mL d'acétonitrile est soumis au reflux pendant 23 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 200 mL d'eau et le mélange résultant est extrait avec du chlorure de méthylène. Les portions organiques combinées sont lavées avec de l'eau et de la
saumure, et ensuite séchées sur du sulfate de magnésium.
La filtration et l'enlèvement des volatils sous vide
donnent 11,7 g de produit alcool brut. La recristallisa-
tion à partir d'acétonitrile donne 9,4 g (72%) du produit
qui est un solide blanc, point de fusion 94-950C.
D. Intermédiaires de formule VII
EXEMPLE 43
2-chloroéthyl méthyl 1,4-dihydro-2, 6-diméthyl-
4- ( 3-ni trophényl) -3,5-pyridinedicarboxylate De l'acétate d'ammonium (3,85 g, 50,0 mmoles) est ajouté à une solution d'acétoacétate préparée ci-dessus à l'exemple 1 (8,25 g, 50,0 mmoles) et 50 mL d'éthanol
absolu, et est soumis au reflux sous azote pendant 1 heure.
Le produit cinnamate intermédiaire préparé ci-dessus à l'exemple 3 (12,5 g, 50,0 mmoles) est ensuite ajouté et la solution jaune résultante est soumise au reflux pendant 12 heures supplémentaires. Après refroidissement à la température ambiante, le solvant est enlevé in vacuo et le résidu est recristallisé à partir d'éthanol pour donner le produit sous forme diun solide jaune, point de fusion 129-131C littérature point de fusion 130OC; cf: Iwanami,
- et al, Chem. Pharm. Bull., 27, 1426 (1979)).
EXEMPLE 44
3-chloropropyl méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-
4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate Selon la méthode décrite cidessus à l'exemple 43 mais en utilisant les intermédiaires préparés aux exemples
2 et 3, l'intermédiaire du titre est préparé en un rende-
ment de 99% sur une échelle de 50 mmoles pour obtenir le produit sous forme d'un solide jaune, point de fusion
-130 C
Synthèse des produits
EXEMPLE 45
2- [4-(2-méthoxyphényl-1-pipérazinyl) éthyll
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitro-
phényl)-3,5-pyridinedcicarboxylate dihydro-
chlorure hydrate Une solution de l'intermédiaire VII préparé ci-dessus à l'exemple 43 (1,98 g, 5,00 mmoles), de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine (1, 05 g, 5,5 mmoles), de triéthylamine (0,61 g, 6,04 mmoles), et de 25 mL de tétrahydrofuranne est soumise au reflux pendant 36 heures sous azote. Après enlèvement des volatils in vacuo, le résidu est dissous dans du 2propanol, 50 mL de HCl aqueux à 10% (V:V) est ajouté et la solution est chauffée sur un bain de vapeur pendant 15 minutes. Après extraction avec du chlorure de méthylène, les portions organiques combinées sont lavées avec de l'eau et de la saumure,
séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concen-
trées in vacuo pour donner une huile brune. L'huile est cristallisée à partir d'éthanol:éther pour fournir 1,7 g (55%) du produit sous forme d'un solide légèrement brun,
point de fusion 159-160 C (décomposition).
Anal. Calculé pour C29H34N4072HCl.0,7 H20: C, 54,76; H, 5,93; N, 8,81. Trouvé: C, 54,87;
H, 6,21; N, 8,78.
RMN (DMS0-d6): 2,36 (3,s); 2,45 (3,s); 3,45 (10,m); 3,62 (3,s); 3,87 (3,s) ; 4,55 (2,m); 5,09 (1,s); 7,08 (4,m);
7,70 (2,m); 8,06 (2,m); 8,45 (2,bs); 9,60 (1,bs).
IR (KBr): 755, 1015, 1100, 1120, 1215, 1350, 1485,
1530, 1650, 1700, 2450, 3360 cm-1.
EXEMPLE 46
[2-(4(phényl-1-pipérazinyl) éthyl méthyl 1,4-
dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophényl) -3,5- pyridinedicarboxylate En utilisant une méthodogie similaire à celle
décrite ci-dessus à l'exemple 44, une solution de l'inter-
médiaire dihydropyridine VII et de phénylpipérazine est soumise au reflux dans l'acétonitrile en utilisant du carbonate de potassium comme accepteur d'acide. Après la formation de l'hydrochlorure et la cristallisation à partir d'acétonitrile-isopropyléther, on obtient le produit en un rendement de 15% sous forme d'un solide jaune, point
de fusion 201-204 C.
Anal. Calculé pour C28H32N406HCl: C, 60,37;H, 5,97;
N, 10,06. Trouvé: C, 60,48; H, 6,11; N, 10,30.
RMN (DMSO-d6): 2,32 (3,s); 2,40 (3,s); 3,21 (6,m); 3,44 (4,m); 3,60 (3,s); 4,48 (2,m); 5,04 (1,s); 6,92 (3,m); 7,28 (2,m); 7,64 (2,m); 8,01 (2,m); 9,40 (1,bs); 11,65 (1,bs). IR (KBr): 695, 755, 1100, 1120, 1215, 1350, 1480,
1525, 1670, 1700, 2430, 3280 cm-1.
EXEPLE 47
t3- i 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl3 propyl]
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-
phényl) -3,5-pyridinedicarboxylate hydrate Une solution de l'intermédiaire dihydropyridine VII préparé ci-dessus à l'exemple 44 (8, 65 g, 20 mmole, 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine (4,1 g, 20 mmoles), triéthylamine (6 g), et une quantité catalytique d'iodure de potassium dans 50 mL d'acétonitrile est soumise au
reflux pendant 48 heures.
Après enlèvement des volatils in vacuo,,le résidu est trituré dans l'acétonitrile pour fournir 3,5 g (17%) du produit sous forme d'un solide jaune, point de fusion
-75 C.
Anal. Calculé pour C30H36N407'0,5H20: C, 62,81;
H, 6,50; N, 9,77. Trouvé: C, 62,50; H, 6,41; N, 9,43.
RMN (DMS0-d6): 1,72(2,m); 2,30 (6,S); 2,40 (6,m); 2,92 (4,m); 3,56 (3,s); 3,77 (3,s); 4,02 (2,m); 5,02 (1,s); 6,87 (4,m); 7,59 (2,m); 8,00 (2,m); 9, 01 (1,bs). IR (KBr): 750, 1100, 1120, 1215, 1240, 1350, 1500,
1530, 1685, 1700, 3400 cm-1.
EXEMPLE 48
Méthyl 1,4-dihydro-5- L 1 2- ( 4-(2-méthoxyphényl)-
1-pipérazinyl)] éthyll amino] carbonyl-2,6-
diméthyl-4- ( 3-nitrophényl) -3-pyridine-
carboxylate Le dicétène (1,85 g, 22,0 mmoles) est lentement
ajouté goutte à goutte à une solution à 00C de 1-(2-amino-
éthyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazine (4,7 g, 22 mmoles) cf: Mull, et al., J. Med. Pharm. Chem., 5, 944 (1962) pour la préparation dans 20 mL d'éthanol absolu. Après que l'addition soit complète, la solution est laissée se réchauffer à la température ambiante et on agite pendant 30 minutes. La concentration in vacuo donne 5,5 g de l'intermédiaire acétoacidamide brut sous forme d'une huile
claire qui est utilisée sans purification ultérieure.
La condensation Knovenagel est réalisée en soumet-
tant au reflux la solution de 3-nitrobenzaldéhyde (2,25 g, 15 mmoles), de l'intermédiaire acétoacidamide, 5 gouttes d'acide acétique glacial, et 3 gouttes de pipéridine dans mL de benzène pendant plusieurs heures. Après travail et chromatographie flash (5% de méthanol:chloroforme) 4,35g(44%) du produit est obtenu sous forme d'une huile
jaune.
Une partie de cette huile jaune (3,5 g, 7,7 mmoles), du méthyl 3aminocrotonate (3,9 g, 7,8 mmoles) et 40 mL de 2-propanol sont soumis au reflux toute la nuit (18 heures
La concentration in vacuo donne 3,5 g d'une gomme jaune.
Une chromatographie flash (2% de méthanol:chloroforme; 3% de méthanol:chloroforme; et ensuite 4% de méthanol: chloroforme) produit 0, 73 g (17%) du produit sous forme
d'une mousse jaune, point de fusion 83-88 C.
Anal. Calculé pour C29H35N506'0,2 CHC13 C, 61,15; H, 6,19; N, 12,21. Trouvé: C, 61,08;
H, 6,18; N, 11,93.
RMN (CDCl3): 2,30 (6,s); 2,54 (6,m); 3,01 (4,m); 3,32 (2,m); 3,63 (3,s); 3,85 (3,s); 4,96 (1,s); 6,16 (1, bs); 6,26 (1,bs); 6,92 (4,m); 7,38 (1,m); 7,68 (1,m);
8,05 (2,m).
IR (KBr): 750, 1110, 1240, 1350, 1500, 1530, 1625,
1660 cm-1.
EXEMPLE 49
Méthyl 1. 4-dihydro-5- C [ ú3- t 4-(2-méthoxy-
vhényl)-1-pipérazinyvl propyl aminol] carbonyl -
2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophényl)-3-pyridine-
carboxylate Ce composé est préparé d'une manière similaire à l'exemple 48 mais en utilisant une aminopropylpipérazine de départ décrite dans Wu, et al., J. Med. Chem., 12, 876 (1969). Le produit désiré est isolé sous forme d'une
mousse jaune, point de fusion 70-80 C.
Anal. Calculé pour C30H37N506 0,4CHCl3 C, 59,72; H, 6,17; N, 11,45. Trouvé: C, 59,54; H, 6,17;
N, 11,38.
RMN (CDCl3): 1,65 (2,m); 2,17 (3,s); 2,31 (3,s); 2,52 (6,m); 3,00 (4,m); 3,38 (2,m); 3,53 (3,s); 3,85 (3,s);
4,99 (1,s); 5,90 (1,bs); 6,89 (5,m); 7,52 (2,m); 8,03 (2,m).
IR (KBr): 750, 1115, 1230, 1240, 1350, 1500, 1530,
1625, et 1680 cm1.
EXEMPLE 50
bis- \3- 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] -
propyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitro-
phérnyl)-3, 5-pyridinedicarboxylate dihydro-
chlorure A une fusion de l'intermédiaire pipérazine V, préparé ci-dessus à l'exemple 42 (5,00 g, 20,0 mmoles) dans -un bain d'huile à 105 C on ajoute lentement du dicétène (1,68 g, 20,0 mmoles). Après que l'addition soit complète, mL d'éthanol absolu, l'acétate d'ammonium (1,20 g,
16 mmoles), et de la 3-nitrobenzaldéhyde (1,58 g, 10,4 mmo-
les) sont ajoutés, et la solution résultante est soumise au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement à la température ambiante, la réaction est concentrée in vacuo pour donner 8,5 g d'une huile jaune sombre. L'huile est prise dans le chlorure de méthylène et lavée avec deux portions de HCl aqueux à 10% (V:V) et la couche organique
concentrée pour obtenir un solide jaune. La recristalli-
sation à partir d'éthanol-éthyléther fournit 2,95 g (35%) du produit sous forme d'un solide jaune, point de fusion
-175 C (décomposition).
Anal. Calculé pour C43H54N608'2HC1.0,5H20 C, 59,72; H, 6,64; N, 9,72; H20, 1,04. Trouvé: C, 59,67;
H, 6,90; N,9,54; H20, 1,04.
RMN (DMSO-d6): 2,18 (4,m); 2,38 (6, s); 3,18 (12,m); 3,44 (8,m); 3,79 (6, s); 4,08 (4,m); 500 (1,s);
6,93 (8,m); 7,70 (2,m); 8,02 (2,m); 9,46 (1,bs).
IR (KBr): 750, 1120, 1215, 1250, 1350, 1515, 1550,
*1665, 1710, 2640, et 3400 cm-1.
EXEMPLE 51
4- [ 4- ú(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] -
butyl] méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-
nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate dihydrochlorure Le dicétène (4,6 g, 0,055 mole) est ajouté goutte à goutte au 4-(2-méthoxyphényl)-1pipérazinebutanol (13,2 g, 0,05 mole) (brevet britannique 803 403 du 22 Octobre 1958)
à 100 C. La fusion est chauffée pendant 20 minutes à 100 C.
La fusion est dissoute dans 200 mL d'éthanol et on ajoute de l'acétate d'ammonium (3,5 g, 0,05 mole). La solution est chauffée au reflux pendant 2 heures. On ajoute du méthyl m-nitro-2-acétylcinnamate (8,4 g, 0,05 mole) et on continue à mettre au reflux pendant 17 heures. La solution est concentrée in vacuo. Le résidu est purifié par chromatographie flash (MeOH à 2% dans CHCl3 sur gel de silice). Le produit est converti en l'hydrochlorure avec HCl éthanolique pour donner 1,55 g (4,7%) du produit,
point de fusion110-130.
Anal. Calculé pour C31H38N407'2HC1: C, 57,14;
H, 6,19; N, 8,60. Trouvé: C, 57,35; H, 6,39; N, 8,51.
Des exemples additionnels des produits de la présente invention sont donnés au tableau 3. Ces produits additionnels sont synthétisés en utilisant les
procédures décrites ci-dessus dans les exemples 45-51.
TABLEAU 3
Produits de la formule I additionnels R4 0
R502C C-X-Y.- X-Z
62R2
R6 H
Ex. N R2 R4 R5 R6 X Y Z 52 Me 3-N02Ph Me Me O -(CH2)3- 2-pyrimidinyle 53 Me 3-NO2Ph R3 a) Me O -(CH2)3- 2-pyrimidinyle 54 Me 3-N02Ph Me Me O -(CH2) 3- 2-(3-CN-pyridyle) Me 3-NO2Ph Me Me O -(CH2)3- 3-CF3Ph 56 Me 3-NO2Ph Et Me O -(CH2)3- 2-MeOPh 57 Me 3-N02Ph Me Me O -ECH2I3NH[CH213- 2-MeOPh 58 Me 3-N02Ph Me Me O - tCH21 20 [CH212-2-MeOPh 59 Me 3-NO2Ph R3 a) Me O [CH2)20[CH2]2- 2-MeOPh Me 3-N02Ph MeOCH2CH2- Me O -(CH2)3- 2-MeOPh 61 Me 2-N02Ph Me Me O -(CH2)3- 2-MeOPh 62 Me 3-N02Ph Me Me O -(CH2)3- 3-ClPh
- C2) 3-
TABLEAU 3 (suite) Ex. Ne R2 R4 R5 R6 X Y Z 63 Me 3-NO2Ph Me Me 0 -(CH2)3 4-FPh 64M e R3 a) 64 Vie 3-NO2Ph R3 a) Me 0 -(CH2)3- 4-FPh Me 3-NO2Ph Me Me 0 -(CH2)3- 2-CF3Ph 66 Me 3-NO2Ph Me Me O -(CH2)3- 2-MePh 67 Me 3-NO2Ph R3 a) Me O -(CH2)3- 2-MePh 68 Me 3-NO2Ph Me2NCH2CH2 Me O -(CH2)3- 2-MeOPh 69 CH2OIH-3-NO2Ph Me Me O -(CH2)2- 2-MePh CH2OMe 2,3-ClPh MeOCH2CH2 Me 0 (CH2)3- 3-ClPh
2 2(2H2) 3-
71 CH2NMe2 2-N02Ph Et Me O -(CH2)4- 3-MeOPh 72 Me 4-C6H3N2 Me Me O -(CH3) 3- 2-MeOPh 73 Et 4-C6H3N2S Me Me O -(CH2)3- 2-MeOPh 74 Me 3-CNPh Et MeOCH2 -(CH2)3- 3-CF3Ph MeOCH 3-C6H6NS Me Et O -(CH2)3- 2-MeOPh 76 Me2NCH 2-NO2 Me Me O -(CH2)4- 3-FPh 73 Et 3-63 2e M -eP a) R3 = Y-N N-Z; c'est-à-dire des composés o R5 = R3 représentent les
produits 3,5-dicarboxylate dihydropyridines symétriques.
Co r%> Les propriétés physiques, lorsqu'elles sont disponibles, des produits des exemples répertoriés
au tableau 3 sont données au tableau 4 qui suit.
L'en-tête "Calc" signifie "Calculé".
TABLEAU 4
Propriétés physiques - Produits de formule I Anal. Ex. Dénomination P.F. ( C) Calc Trouvé 52 13- [1-(2-pyrimidinyl)-4-pipérazinyl\ propyl] 97-110 C, 57,56 57,28 méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- H, 5,93 6,00 phényl)-3,5-pyridinedicarboxylate hydrochlorure N, 15,90 15,95 acétonitrile solvate 53 Bis [3- [ 1-(2-pyrimidinyl)-4-pipérazinyl] propyl] 92-105 C, 58,22 57,93 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5- H, 6,21 6,32 pyridinedicarboxylate hydrochlorure N, 18,35 18,43 54 3- 4-(3cyano-2-pyridinyl)-1-pipérazinyll - 230-232 C, 58,34 58,36 propyl13 méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- H, 5,57 5,66 (3-nitrophényl)-3,5pyridinedicarboxylate N, 14,06 14,08 hydrochlorure [ 3- [4-.3(trifluorométhyl)phényl] -1-pi érazinyij 215-217 C, 56,38 55,99 propyll méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-- (3- H, 5,36 5,53 nitrophényl)-3,5pyridinedicarboxylate hydro- N, 8,77 8,88 chlorure 56 Ethyl [3- [4-(2méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] - Indis- C, 60,09 59,94 propylj 1,4-dihydro2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- tinct H, 6,43 6,42 3,5pyridinedicarboxylate hydrochlorure hydrate N, 9,04 9,21 57 XL3-I [3-E 4(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] - Indis- C, 55,95 55,90 propyl3 amino] propyl] méthyl 1,4-dihydro-2,6- tinct H, 6,87 6,79 diméthyl-4-(3nitrophényl)-3,5-pyridine- N, 9,89 9,74 dicarboxylate dihydrochlorure hydrate 0% f r1j Co TABLEAU 4 (suite)(1) Anal. Ex. Dénomination P.F.(oC) Calc Trouvé 58 [ 2- [ 2- C4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl - 103-113 C, 58,00 57,65 éthoxyJ éthyl] méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- H, 6,31 6, 21 (3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate N, 8,73 8,55 hydrochlorure hydrate 59 BIS [2- [2-E 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] - 178-180 C, 53,68 53,42 éthoxy] éthyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3- H, 6,41 6,70 nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate N, 8,35 8,13 tétrahydrochlorure monohydrate (2-méthoxyéthyl) U 3-[ 4-(2-méthoxyphényl)-1- 212-216 C, 59, 58 59,58 pipérazinyl J -propyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl- H, 6,41 6,48 4(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate N, 8,68 8,87 monohydrate 61 C 3C4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl propyl] 120-130 C, 59,06 59,19 méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)- H, 6,28 6,21 3,5pyridinedicarboxylate monohydrochlorure N, 9,18 9,12 hémihydrate 62 | 3C4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl] propyl] 97-102 C, 57,52 57,90 méthyl 1, 4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- H, 5,66 5,71 3,5pyridinedicarboxylate monohydrochlorure N, 9,25 9,42 63 3- E4-(4fluorophényl)-1-pipérazinyl] propyl3 126-128 C, 60,03 62,92 méthyl dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5- H, 6,02 6,09 pyridinedicarboxylate N, 10,14 9,88 64 BIS [3- C4-(4-fluorophényl) pipérazinyl] propyl- 175-176 C, 64,89 64,81 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3,5 H, 6,38 6,47 pyridinedicarboxylate N, 11,07 11,05 Co r'o TABLEAU 4 (suite) (2) Anal. Ex. Dénomination P.F. ( C) Calc Trouvé Méthyl t 3- 4-(2-trifluorométhyl)phényll -1- 151-153 C, 59,80 59,90 pipérazinyl3 propyl3 1,4-dihydro-2,6-diméthyl- H, 5,52 5,62 4-( 3nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate N, 9,30 9,05 66 Méthyl [3 C4-(2méthylphényl)-1-pipérazinyl] - 120-124 C, 65,68 65,75 propyl 3 1,4dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- H, 6,61 6,74 phényl) -3,5pyridinedicarboxylate N, 10,21 9,85 67 BIS C3- [4-(2-méthylphényl)-1-pipérazinyll - 136-138 C, 68,78 68,61 propyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4(3-nitro- H, 7,25 7,42 phényl)-3,5-pyridinedicarboxylate N, 11,19 11,30 68 [ 2-(N,N-diméthylamino)éthyl] [3-t 4-(2- 212-213 C, 54,21 54,38 méthoxyphényl)-1-pipérazinyl3 propyl 3 H, 6,34 6,46 1,4-dihydro-2,6diméthyl-4-( 3-nitrophényl)- N, 9,58 9,96 3,5-pyridinedicarboxylate trihydrochlorure ms o rlu 256289k
Description détaillée supplémentaire de l'invention
Quelques composés supplémentaires similaires à ceux définis ci-dessus par la formule I possèdent également des propriétés cardio-vasculaires. Par exemple, ils possèdent une activité de blocage alpha-adrénergique et de pénétration du calcium ainsi qu'une activité anti-hypertension. Le caractère significatif de telles découvertesa déjà été discuté de manière adéquate précédemment pour les composés de formule I. Les composés supplémentaires sont synthétisés comme illustré aux exemples 77 et 78 cidessous et sont des modes de réalisation de la formule I' avec les composés de la formule I. R4 5 /IIl/"" 2-R R 0a 2C C-X-Y- w -Z
R6 N R
H I'- Pour les composés de la formule I', R2, R4, R5, R6, X et Z sont tels que précédemment définis par les composés de formule I. La définition de Y, cependant, est élargie dans la formule I' pour inclure des chalnes alcoylènes de 2 à 5 atomes de carbone et des chaines alcoylènes contenant un atome de soufre dans la chalne. La portée de la présente invention est élargie ici pour inclure tous
les composés définis par la formule XXI (représentée ci-
dessous) qui incorpore les composés I et I'. Ainsi l'objet de la présente invention comprend maintenant des composés de la formule XXI: R4
R502 X-Y-N -Z
R6 N
H XXI ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans les symboles R2, R4, R5, R6, X, Y et Z ont les significations suivantes. R2 et R6 sont indépendamment choisis parmi un alcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle, un
alcoxyalcoyle, un alcoylaminoalcoyle, ou un dialcoylamino-
alcoyle et peuvent être identiques ou différents. Alcoyle inférieur signifie C1-C4; alcoxyalcoyle se réfère à une chaîne alcoylène en C1-C4 et à un groupe alcoyle C1-C4 lié à l'atome d'oxygène; de manière similaire, un alcoylaminoalcoyle et un dialcoylaminoalcoyle se réfèrent à des groupes alcoyles inférieurs et à une chaîne alcoylène en C1_4 liée à un groupe amino secondaire (-NH-) ou tertiaire (). R4 est un cycloalcoyle ayant de 5 à 6 atomes de carbone, un bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, un hétaryle, tel que furanyle, indolyle,
méthylthiopyridyle, thiényle, benzoxadiazolyle, benzothia-
diazolyle, et analogues; aryle signifie phényle, naphtyle ou phényle substitué, avec un substituant comprenant un acétamino, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un cyano, halogène, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle,
trifluorométhylsulfonyle, et méthylsulfonyle et analogues.
3R5 sI 2 o ----
R5 est R2 ou X-Y-Nr\ Z. X est 0 ou NH. Y est une cha\ne alcoylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, une chalne alcoyl&ne contenant de 2 à 5 atomes de carbone, ou un alcoylèneoxyalcoylène, un alcoylèneaminoalcoylène,
ou une chaine alcoylènethioalcoylène. Par alcoylèneoxy-
alcoylène on signifie deux chalnes alcoylènes en C2 à C5 liées ou connectées par un atome d'oxygène. De manière similaire, alcoylèneaminoalcoylène et alcoylènethioalcoylène dénotent des chaînes alcoylènes en C2 à C5 connectées par NH et S, respectivement. Z est phényle, pyridyle ou pyrimidinyle, soit non substitué ou substitué avec un ou plusieurs groupes substituants choisis parmi alcoyle
inférieur, alcoxy inférieur, cyano, halo et trifluoro-
méthyle. Les composés supplémentaires mis en oeuvre dans la formule I' peuvent être préparés en adaptant les procédés de synthèse soulignés aux schémas 1-3. Spécifiquement, les composés de la formule I' sont obtenus par l'emploi des procédés pour les composés de formule I précédemment
mentionnés ou par une modification évidente de ces procé-
dures. Ceci est illustré par les exemples suivants.
EXEMPLE 77
[ 2- t [2-. 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl -
éthyl3 thio éthyl]3 méthyl 1,4-dihydro-2,6-
diméthyl-4- ( 3-nitrophényl) -3,5-pyridine-
dicarboxylate Le dicétène (8,4 g, 100 millimoles) est ajouté goutte à goutte au 2,2-thiodiéthanol (12,2 g, 100 mmoles)
à 80 C contenant une quantité catalytique de triéthylamine.
Le mélange est chauffé pendant 15 minutes à 800C.Le mélange est dissous dans 200 mL d'éthanol et on ajoute de l'acétate d'ammonium (7,7 g, 100 mmoles). La solution est ensuite chauffée au reflux pendant 1 heure. Du méthyl 2- L (3-nitrophényl)méthylène l -3-oxobutanoate (exemple 3, 24,9 g, 100 mmoles) est ajouté et en continu au reflux pendant 18 heures. La solution est concentrée in vacuo et le résidu purifié par chromatographie flash (MeOH à 2% dans du chlorure de méthylène sur gel de silice) donne 5 g (21,8%) d'un composé intermédiaire de synthèse dont la structure est une modification du composé VII
(Cl remplacé par OH).
Une solution de ce composé intermédiaire alcoylène-
thioalcanol (4,0 g, 9,2 mmoles) et de chlorure de thionyle (1,1 g, 9,2 mmoles) dans 100 mL de chloroforme est chauffée au reflux pendant environ 1,25 heures. La solution est concentrée in vacuo. Le résidu est dissous dans 300 mL
d'acétonitrile et combinée avec de la o-méthoxyphényl-
pipérazine (3,5 g, 18 mmoles); du carbonate de potassium micropulvérisé (2,5 g, 18 mmoles); et un cristal d'iodure de sodium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 4 jours
et concentré in vacuo. Le résidu est purifié par chromato-
graphie flash(méthanol à 0,5% et acétate d'éthyle-chlorure de méthylène 1:4 sur gel de silice) pour donner 2,2 g (39,3%)
du produit, point de fusion 52-63 .
Anal. Calculé pour C31H38N407S: C, 60,98; H, 6,27;
N, 9,17. Trouvé: C, 60,61; H, 6,24; N, 9,46.
EFXEMPLE 78
- t 4-(2-méthoxyvphényl)-1-pipérazinyl) pentylv
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitro-
phényl)-3,5-pyridinedicarboxylate dichloro-
méthane solvate Du dicétène (3,0 g, 36 mmoles) est ajouté lentement
à une fusion de 1-(5-hydroxypentyl)-4-(2-méthoxyphényl)-
pipérazine (10,0 g, 36 mmoles; préparé selon le brevet britannique 803 403 du 22 Octobre 1958) à 85 . Après que l'addition soit complète, on ajoute 100 mL d'éthanol
absolu et de l'acétate d'ammonium (2,8 g, 36 mmoles).
Après un reflux réalisé pendant 2 heures, on ajoute du méthyl 2- (3nitrophényl)méthylène] -3-oxobutanoate (9,0 g, 36 mmoles; préparé à l'exemple 3)etoncontinue le reflux pendant 17 heures. La solution est concentrée in vacuo. Le résidu est purifié par chromatographie flash (méthanol à 1,5% et chlorure de méthylène) pour donner ,2 g (23,7%) du produit, point de fusion 52-62 . Anal. Calculé pour C32H40N407 0,2CH2Cl2 C, 63,44; H, 6,68; N, 9,19. Trouvé: C, 63,59;
H, 6,73; N, 9,32.

Claims (14)

R E V E N D I C A T I 0 NS
1.- Composé de la formule XXI: R4
R2 C -X-Y-N N-Z
R6 N R2
H XXI
et les sels d'addition d'acide pharmiaceutiquement accepta-
bles de celui-ci,
dans lequel:r-
R 0 c C-X-Y-NN-Z H XXI
et les sels d' addition d' acide pharmaceutiquement accepta-
bles de celui-ci, dans lequel: R2 et R6 sont indépendamment choisis parmi un alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, alcoylaminoalcoyle, ou dialcoylaminoalcoyle;
R4 est cycloalcoyle de 5-7 carbones, bicyclo-
alcényle de 7-9 atomes de carbone, hétaryle
(comprenant furanyle, indolyle, methylthio-
pyridyle, thiényle, benzoxadiazolyle, et benzothiadiazolyle); aryle (comprenant phényle,
naphtyle, ou phényle substitué ayant des substi-
tuants qui peuvent être indépendamment acéto-
amino, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur,
cyano, halogène, hydroxyle, nitro, trifluoro-
méthyle, trifluorométhylsulfonyle, ou méthylsulfonyle); R5 est R2 ou X-YN-Z; X est 0 ou NH;
Y est une chatne alcoylène en C2 à C5, alcoylène-
oxyalcoyl&ne, alcoylènethioalcoylène, ou une chaîne alcoylèneaminoalcoylène; et Z est phényle, pyridinyle, ou pyrimidinyle, dans lequel ledit phényle, pyridinyle ou pyrimidinyle peut être soit non substitué ou substitué avec un ou plusieurs groupes substituants choisis parmi un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur,
cyano, halo, et trifluorométhyle.
2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que X est NH.
3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé
/--\
en ce que R5 est X-Y-N N-Z.
4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que R2 et R6 sont alcoyle inférieur, R4 est nitro-
ouX-N---NZ phényle, R est alcoyle inférieur ou X-Y- -Z \/ X est 0 ou NH, Y est une chaîne alcoylène en C2-C4 et
Z est un phényle substitué.
5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 et R6 sont méthyle, R4 est 3- nitrophényle, R5 est méthyle, X est O, Y est unme chatne alcoylène
en C2 ou C3 et Z est un cycle 2-méthoxyphényle.
6.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe consistant de: [ 3- [ 1-(2-pyrimidinyl)-4-pipérazinyl] propyl]
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate,
>3- [ 4-(3-cyano-2-pyridinyl)-1-pipérazinyl -
propyl3 méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-
3,5-pyridinedicarboxylate,
t3-[ [3- V4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] -
propyl amino propyl] méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-
4-(3-nitrophényl)-3, 5-pyridinedicarboxylate,
[ 2- 2- E4-(2-méthoxyphényl)-pipérazinyl] éthoxyi-
éthyl méthyl I 4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-
3,5-pyridinedicarboxylate,
bis-2- [ 2- [ 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl -
éthoxy] éthyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-
3,5-pyridinedicarboxylate,
(2-méthoxyéthyl) [ 3- [4-(2-méthoxyphényl)-1-
pipérazinyl propyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl) -3,5pyridinedicarboxylate,
méthyl 1,4-dihydro-5- [ [[3-E4-(2-méthoxyphényl)-
1-pipérazinyl] propyl] amino] carbonylf -2,6-diméthyl-
4- ( 3-nitrophényl) -3-pyridinecarboxylate,
méthyl 1,4-dihydro-5- [ [ [2- [ 4-(2-méthoxyphényl)-
1-pipérazinyl éthyl] amino] carbonyl -2,6-diméthyl-4-
(3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate,
bis t 3-L 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyll -
propylf 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate, bis-[ 3- [1-(2-pyrimidinyl)-4-pipérazinyl] propyl1
1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophényl)-3,5-pyridine-
dicarboxylate, [ 3- t 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] propyl]
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate,
L2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl] méthyl 1,4-
dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridine-
dicarboxylate, 4- [4- t (2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] butyl
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate,
[3- [ 4- 3-(trifluorométhyl)phényll -1-
pipérazinyl] propylj méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-
(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate,
éthyl [3- t 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] -
propyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate, [ 3- [ 4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl] propyl
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate, 3- [ 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] propyl]
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl) -3,5-
pyridinedicarboxylate, 2- 1 4-(2-méthoxyphényl-1-pipérazinyl)éthyl] méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5- pyridinedicarboxylate, [3E 4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl] propyl]
méthyl dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophényl) -3,5-
pyridinedicarboxylate, bis [3- [ 4-(4-fluorophényl)-pipérazinyl] propyl]
1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate,
méthyl 3- [4-(2-trifluorométhyl)phényl] -1-
pipérazinyl] propyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-
nitrophényl) -3,5-pyridinedicarboxylate,
méthyl L 3-[4-(2-méthylphényl)-1-pipérazinyl] -
propyl] 1, 4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl) -3,5-
pyridinedicarboxylate, bis ú 3-t 4-(2-méthylphényl)-1-pipérazinyl] propyl]
1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridine-
dicarboxylate,
2-(N,N-diméthylamino) -éthyl3 ú 3- ú 4-(2-méthoxy-
phényl)-1-pipérazinyllpropyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-
nitrophényl) -3,5-pyridinedicarboxylate,
12 1 2- [ 4-(2-méthoxyphényl)- 1-pipérazinyl] -
éthyl] thio éthyl] méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-
(3-nitrophényl) -3,5-pyridinedicarboxylate, [5- t 4-(2-méthoxyphényl)-1pipérazinyl] pentyl]
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate.
7.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe consistant de: 2- [ 4- (2-méthoxyphényl-1-pipérazinyl) éthyl]
méthyl 1, 4-dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophényl) -3, 5-
3.5 pyridinedicarboxylate dihyrdrochlorure hydrate,
ú2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl] méthyl 1,4-
dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophényl)-3,5-pyridine-
dicarboxylate, [3- 4- (2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] propyl] méthyl 1,4dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5- pyridinedicarboxylate hydrate,
méthyl 1,4-dihydro-5- E Lr 2-(4-(2-méthoxyphényl)-
1-pipérazinyl)] éthyl] amino] carbonyl-2,6-diméthyl-4-
(3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate,
méthyl 1,4-dihydro-5-[ t. 3-C 4-(2-méthoxyphényl)-
1-pipérazinyl] propyl] amino] carbonyl] -2,6-diméthyl-4-
(3-nitrophényl) -3-pyridinecarboxylate,
bis-. 3-' 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] -
propyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate dihydrochlorure, 4-[4- [(2-méthoxyphényl)-1pipérazinyl] -butyl]
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate dihydrochlorure, t3- C 1-(2-pyrimidinyl)-4pipérazinyl) propyl]
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate hydrochlorure acétonitrile solvate, bis r 3- 1-(2pyrimidinyl)-4-pipérazinyl] propyl
1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridine-
dicarboxylate hydrochlorure,
[3- t 4- ( 3-cyano-2-pyridinyl)-1-pipérazinyl j -
propyl3 méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-
3,5-pyridinedicarboxylate hydrochlorure,
[ 3- L 4- ú 3-(trifluorométhyl)phényl] -1-
pipérazinyl propyl] méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-
(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate hydrochlorure,
éthyl 3-. 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] -
propyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate hydrochlorure hydrate,
[3- [ [ 3- t 4-.(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyll -
propyl] amino '] propyl] méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-
4- ( 3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate dihydrochlorure hydrate,
[2- 2-]4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyll -
éthoxy] éthyl] méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-
nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate hydrochlorure hydrate,
bis ú 2-t 2- 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] -
éthoxyJ éthyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 3,5pyridinedicarboxylate tétrahydrochlorure monohydrate,
(2-méthoxyéthyl) [3-C 4-(2-méthoxyphényl)-1-
pipérazinyl] propyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-
nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate monohydrate, [3- [ 4-(2méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] propyl]
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 2-nitrophényl) -3,5-
pyridinedicarboxylate monohydrochlorure hémihydrate, ú3- C 4-(3chlorophényl)-1-pipérazinyl] propyli
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate monohydrochlorure, [3- ú 4-(4-fluorophényl)-1pipérazinyl propyli
méthyl dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate, bis [ 3- C 4-(4-fluorophényl)pipérazinyl] propyl]
1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridine-
dicarboxylate,
méthyl [ 3-E 4-(2-trifluorométhyl)phényl] -1-
pipérazinyl] propyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-
nitrophényl) -3,5-pyridinedicarboxylate,
méthyl [ 3- L 4-(2-méthylphényl)-l-pipérazinyl -
propyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate bis [3- ú 4-(2-méthylphényl)-1-pipérazinyl] propyli
1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophényl) -3,5-pyridine-
dicarboxylate,
L 2-(N,N-diméthylamino)éthyl] [ 3- [4-(2-méthoxy-
phér.yl)-1-pipérazinyl] propyl] 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-
4- ( 3-ni trophényl) -3,5-pyridinedicarboxylate trihydrochlorure,
3 5 2- E 2- 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] -
ethyl - thio U ét yl méthyl 1,-dihydro-2,6-diméthyl-4-
(3-nitrophényl) -3,5-pyridinedicarboxylate, et [5- 4-(2-méthoxyphényl)-1pipérazinylj pentyl]
méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-
pyridinedicarboxylate dichlorométhane solvate.
8.- Utilisation du composé tel que défini selon
l'une quelconque des revendications 1 à 7 comme médica-
ment, de préférence comme médicament pour traiter l'hyper-
tension, pour traiter des désordres ischémiques ou pour
inhiber certaines fonctions des plaquettes du sang.
9.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif au moins
un composé selon l'une quelconque des revendications 1
à 7, de préférence sous forme d'une unité de dosage
pour administration orale à un mammifère.
10.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif au moins
un composé selon l'une quelconque des revendications 1
à 7, et en ce qu'elle se présente sous forme d'une unité
de dosage pour administration parentérale à un mammifère.
11.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif au moins
un composé selon l'une quelconque des revendications 1
à 7, et en ce qu'elle se présente sous forme d'une unité de dosage appropriée pour une administration orale à un mammifère, ledit composé étant présent en une teneur comprise entre environ 5 et environ 50 mg, de préférence
entre environ 10 et environ 20 mg.
12.- Composition pharmaceutique pour le traite-
ment de maladies cardio-vasculaires telles qu'angine, hypertension, ou ischémie, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 à 7 en combinaison avec un support,
excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutique-
ment acceptable, ledit composé actif étant présent en
une quantité d'environ 5 à environ 50 mg.
13.- Procédé de préparation d'un composé de formule XXI:
R4 0
c il N/--\ R6 N s R2 XXI et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, dans laquelle R2 et R6 sont indépendamment choisis parmi un
alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle, alcoxy-
alcoyle, alcoylaminoalcoyle, ou dialcoylamino-
alcoyle; R4 est cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, bicycloalcényle ayant de 7-9 atomes de carbone, hétaryle (comprenant furanyle, indolyle, méthylthiopyridyle, thiényle, benzoxadiazolyle, et benzothiadiazolyle); aryle,(comprenant phényle, naphtyle, ou phényle substitué, ayant des substituants qui peuvent être indépendamment acétamino, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur,cyano, halogène, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfonyle, ou méthylsulfonyle);
\
R5 est R2 ou X-Y-N N-Z k_/ X est 0 ou NH;
Y est une chaîne alcoylène en C2à C5, alcoylène-
3L5 ox-yalcoyl ène, alcoylenethioalcoylène ou une chaîne alcoylneaminoalcoylène; et Z est phényle, pyridinyle, ou pyrimidinyle, dans lequel ledit phényle, pyridinyle ou pyrimidinyle peut être soit non substitué ou substitué avec un ou plusieurs groupes substituants choisis parmi alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, halo et trifluorométhyle; qui comprend un procédé choisi parmi le groupe suivant: A) un composé pipérazinyl alcanoylacétate de formule IIc
C-OY-N N-Z
( R2(Me) IIc est traité avec un composé 3-oxoalcanoate de formule. IIIb R4 R R502C R IIIb dans des conditions de condensation de Hantzch modifiées (acétate d'ammonium/éthanol) pour donner un composé de la formule XXI dans laquelle X est l'oxygène; B) 1 ) un haloalcoyle alcanoylacétate de formule IId, 02vw
0 R2
IId dans laquelle--V est une chatne alcoylène
en C2-C5 et W est un halogène, de préfé-
rence du chlore, est mis à réagir avec un composé 3-oxoalcanoate de formule IIIb dans des conditions de condensation de Hantzch modifiées (acétate d'ammonium/
éthanol) pour donner le produit intermé-
diaire de la formule VIId, R4 R502C,< CC2vw l I Ris N R2 H VIId 2 ) le produit intermédiaire VIId est mis à réagir avec l'intermédiaire pipérazine VIIId,
U-N N-Z
VU VIIId
dans laquelle U est hydrogène, hydroxy-
alcoylène, sulfhydroalcoylène, ou amino-
alcoylamine, pour donner un produit de la formule XXI dans laquelle X est l'oxygène; C) 1 ) un composé 1,3-dicarbonylpipérazine de la formule XI (Me)R2 N-H-Y-N Z XI est mis à réagir avec une aldéhyde appropriée de formule X':
R4-CHO
X' dans des conditions de Knovenagel (pipéridine et acide acétique dans le benzène) pour donner le composé carboxamido intermédiaire de formule IIIa: 4 j
CNH-Y-N N-Z
*/, IIIa 2 ) le composé intermédiaire IIIa est mis à réagir avec un composé énamine de formule IVb: R50 C
6
R6 2
IVb pour donner un produit de la formule XXI dans laquelle X est NH; et D) un composé intermédiaire énamine pipérazine de formule IVa est mis à réagir, il IfN C-X-Y- N-z f \/
H2 R2(R6).
IVa si un composé de formule XXI ayant une
-symétrie aux positions du cycle 3- et 5-
pyridine est désiré, avec une aldéhyde appropriée de la formule X':
R4-CHO
Xt dans des conditions de condensation de Hantzsch
pour donner le produit XXI.
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