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JPH0651705B2 - ノルオキシモルホンの製法 - Google Patents

ノルオキシモルホンの製法

Info

Publication number
JPH0651705B2
JPH0651705B2 JP60061024A JP6102485A JPH0651705B2 JP H0651705 B2 JPH0651705 B2 JP H0651705B2 JP 60061024 A JP60061024 A JP 60061024A JP 6102485 A JP6102485 A JP 6102485A JP H0651705 B2 JPH0651705 B2 JP H0651705B2
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JP
Japan
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acid
group
oxycarbonyl
normorphinone
noroxymorphone
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP60061024A
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JPS60252481A (ja
Inventor
レベツカ・エイ・ウオーレス
Original Assignee
マリンクロツド・インコ−ポレイテツド
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Filing date
Publication date
Application filed by マリンクロツド・インコ−ポレイテツド filed Critical マリンクロツド・インコ−ポレイテツド
Publication of JPS60252481A publication Critical patent/JPS60252481A/ja
Publication of JPH0651705B2 publication Critical patent/JPH0651705B2/ja
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はモルフィンからノルオキシモルホンを高収率で
製造する方法に関する。
ナロキソン、ナルトレキソン及びナルブフインのような
“ナル”化合物を含む１４−ヒドロキシモルフイナン類
は強力な鎮痛薬及び／又は麻酔拮抗物質としての作用の
ために重要なモルフイン誘導体である。本発明の以前
は、これらの医薬品を製造するための最も実用的な合成
ルートの中にはテバインを出発物質として使用する方法
があつた。従来から公知の方法に依れば、酢酸／トリフ
ルオロ酢酸混合物でｍ−クロロ過安息香酸を使用するこ
とによつて又は過酸化水素との混合物によつてテバイン
を１４−ヒドロキシコデイノンに酸化する。１４−ヒド
ロキシコデイノンをオキシコドンに接触還元し、得られ
たオキシコドンを三臭化ホウ素でさらにＯ−脱メチル化
してオキシモルホンを得る。アセチル基のような適切な
保護基で水酸基を保護した後、オキシモルホン誘導体を
臭化シアンと反応させてＮ−シアノジヒドロノルモルフ
イノンを得る。その後得られたモルフイノンをナロキソ
ン、ナルトレキソン及びナルブフインの製造に重要な中
間体である１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフイノン
（ノルオキシモルホン）に加水分解する。しかしなが
ら、そのようなテバインに基づく合成は幾つかの理由で
かならずしも完全に満足できるものではない。例えば、
テバインは供給が限られており、その価格が高い。それ
がノルオキシモルホン及びそれから誘導される１４−ヒ
ドロキシモルフイナン類の高い価格の一因となる。
テバインの不足及び高い価格のために、当技術におい
て、テバインより豊富に供給できる化合物からノルオキ
シモルホン及びノルオキシコドンを合成する方法を発明
するために努力がなされてきた。
シユワルツ（Schwartz）のオランダ特許出願第8203204
号（１９８３年３月１６日公開）及びフランス特許出願
第2.515,184号（１９８３年４月２９日公開）はノルオ
キシコドン及びノルオキシモルホン並びにそれらから誘
導できる上記“ナル”化合物を得るためにそのような代
わりのルートを提供している。シユワルツ法においてＮ
−エトキシカルボニル−ノルコデイノンジエノールアセ
テート（コデイノンから誘導できる）の一重項酸素での
酸化が１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−ノ
ルコデイノンを与え、その後そのノルコデイノンをＮ−
エトキシカルボニル−ノルオキシコドンを経てノルオキ
シモルホンに転化する。上記シユワルツの特許出願明細
書において、(A)コデインをＮ−エトキシカルボニル−
ノルコデインに転化し、(B)Ｎ−エトキシカルボニル−
ノルコデインをＮ−エトキシカルボニル−ノルコデイノ
ンに転化し、(C)Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイ
ノンをＮ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンジエノ
ールアセテートに転化し、(D)そのジエノールアセテー
トを１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−ノル
コデイノンに転化し、(E)１４−ヒドロキシ−Ｎ−エト
キシカルボニル−ノルコデイノンをＮ−エトキシカルボ
ニル−ノルオキシコドンに転化し、そして(F)ノルオキ
シモルホンを、(i)Ｎ−エトキシカルボニル−ノルオキ
シコドンをノルオキシコドンに転化し、続いてノルオキ
シコドンをノルオキシモルホンに転化することによるか
又は(ii)Ｎ−エトキシカルボニル−ノルオキシコドンを
Ｎ−エトキシカルボニル−ノルオキシモルホンに転化
し、続いてＮ−エトキシカルボニル−ノルオキシモルホ
ンをノルオキシモルホンに転化することによるかのどち
らかで生成するコデインからノルオキシモルホンを製造
するための総合的な合成即ち方法を開示している。
１９８４年３月２７日に出願され、本願と同じ譲受人に
譲渡された米国特許出願第593,744号においてカブカ（K
avka）はＮ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンジエ
ノールアセテートからペルオキシ酸による酸化により１
４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイ
ソンを製造する方法及び前記１４−ヒドロキシ法を上記
シユワルツの出願明細書中に開示されているタイプの総
合合成方法の工程Ｄとして使用するノルオキシモルホン
を製造するための改良方法を記載している。
しかしながら、アヘンアルカロイドモルフイナン化合物
からノルオキシモルホンを製造するためにより能率的な
総合合成方法に対する当技術における必要性がかなり残
つている。
上記した如く、ｍ−クロロ過安息香酸を用いるテバイン
の酸化による１４−ヒドロキシ−コデイノンの製造は従
来から知られていた。
ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Jour
nal of Medicinal Chemistry）中の「１４−ヒドロキシ
コデイノン、改良合成」（１７巻，１０号，１１１７
頁，１９７４年）でハウザー（Hauser）等はエム・フロ
インド（M.Freund）及びイー・スペイヤー（E.Speyer）
〔J.Prakt.Chem.,９４(2)，１３５（１９１６）〕を引
用して次のように述べている。
「１４−ヒドロキシコデイノン（式Ａ） が酢酸中で過酸化水素か又は重クロム酸カリウムのどち
らかを用いてテバイン（式Ｂ） を酸化することによつて普通に製造される」。ハウザー
等はｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を酢酸とト
リフルオロ酢酸との混合液中にある攪拌中のテバイン溶
液に添加するテバイン酸化のための別の方法を使用する
１４−ヒドロキシコデイノンの合成も開示している。こ
の文献は少量のクロロホルムを含むエタノールで再結晶
した生成物の収率が７８％だと報告している。この方法
の各段階に費やす報告された時間の総計は最初のｍ−ク
ロロ過安息香酸添加から冷却し、氷水中に投入する前の
最終の反応混合物の攪拌まで７５分である。
ヘルヘチカ・ヒミカ・アクタ（Helvetica Chimica Act
a）中の「ｍ−クロロ過安息香酸を用いるテバインの酸
化」〔Vol.６０，Fasc.７−Nr．２１３，Ｐ．２１３５
−３７，（１９７４）〕でイイジマ（Iijima）ライス
（Rice）及びブロツスイ（Brossi）は次のように述べて
いる。「ハウザー等により報告されたｍ−過安息香酸
（ｍＣＰＢＡ）を用いるテバインの酸化のための（上
記の）方法は我々の経験において反応条件のわずかな変
化にかなり敏感である」。イイジマ等はさらに続けて次
のように述べている。「より短い反応時間を使用するこ
とによりクロロホルムで塩基化された溶液の抽出そして
エタノールで結晶化の後、不飽和ケトン２（１４−ヒド
ロキシコデイノン）を得るが、しかしながら報告された
７４％の収率に代わつてたつた２４％の収率でしか得ら
れない」。イイジマ等の実験に関する部分（Ｐ．２１３
６）に開示された酸化反応条件は最初のｍＣＰＢＡ添
加から冷却及び氷水中への投入前の反応混合物の最終攪
拌まで総計３５分の反応時間を含む。
ｍ−クロロ過安息香酸を用いる３−アセトキシ及び３−
アルコキシ−ステロイド3,5−ジエン類の反応による３
−アセトキシ及び３−アルコキシ−ステロイド3,5−ジ
エン類中にβ−水酸基を導入することも以前から知られ
ている。しかしながら、水性ジオキサン溶媒がアセトキ
シ−ステロイド3,5に−ジエン類から好収率でそのステ
ロイド６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オン類を生成
するために必要と思われてきた。
ケミカルコミユニケーシヨン中の「ｍ−クロロ過安息香
酸と３−アセトキシ−ステロイド3,5−ジエン類との反
応」〔Ｐ．５１８，（１９７０）（KirkI）〕でカーク
（Kirk）及びウエイルズ（Wiles）は次のように述べて
いる。「ステロイド４−エン−３−オン類のエノールア
セテート（参照式Ｉ）〔以下式Ｃ〕 （３−アセトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−１７−
オン） 又はエノールエーテルがペルオキシ基酸と反応して対応
する６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オン（参照式I
I）〔式Ｄ） を生成すると報告されている〔ジエー，ローモ（J.Rom
o）等.,J.Org.Chem,１９１５０９（１９５４）及びジエ
ー．ビー．ヅツザ（J.P.Dusza），同誌，２８，９２
（１９６３）を引用して〕。しかしながら収率は一般に
低く、我々の経験において、記載された反応条件下では
再現できない。」KirkIはその式がＩ（上記式Ｃ）であ
る３−アセトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−１７−
オンが低極性の溶媒（ベンゼン、四塩化炭素、ジクロロ
メタン等）中のｍＣＰＢＡと急速に反応し、そのエノ
ールアセテートの5,6−二重結合にOH及びＯ・ＣＯ・Ｃ
６Ｈ４Ｃ基の付加を伴つて、式Ｅの不安定な１：１付
加化合物を生成し、 その式がII（上記式Ｄ）である対応する６β−ヒドロキ
シ−ステロイドの生成があってもごくわずかであると開
示している。
KirkIはさらに１７−オキソ基がない場合には「他のス
テロイド３−アセトキシ−3,5−ジエン類（例えば、コ
レスト−４−エン−３−オン）がｍＣＰＢＡと同様な
付加化合物を与え」、６β−ヒドロキシ−４−エン−３
−オンが低い、一定しない収率で得られた。「しかしな
がら後者の化合物はこれらのエノールアセテートのどれ
でもとペルオキシ酸との反応が水性ジオキサン中で実施
された場合、良好な収率（９０％まで）で生成され
た。」と開示している。
その後のカーク及びウエイルズの文献、即ちケミカルコ
ミユニケーシヨン中の「３−アルコキシ−ステロイド3,
5−ジエン類のペルオキシ酸酸化における競争反応」
〔Ｐ．１０１５〜１０１６，（１９７０年）（Kir
kII）〕において、式Ｆ のあるジエノールエーテル類とペルオキシ酸との間の、
ｍＣＰＢＡを使用する競争反応が開示されている。Ki
rkIIはコレスタン系〔式Ｆ(a)〕又はアンドロスタン系
〔式Ｆ(b)もしくはＦ(c)〕のどちらかにおいて、「主な
生成物が式Ｇ の対応する3,4-seco−アルデヒド−エステル又は式Ｈ の対応する６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オンであ
つた」と開始し、KirkIIはさらに「それらの割合は溶媒
及び反応物を混合する方法に依存した」そして「無水溶
液（ジオキサン、四塩化炭素、ジクロロメタン等）及び
過剰のペルオキシ酸の即時の添加が前記アルデヒドエス
テル〔上記式Ｇ（KirkII式IVa）〕に有利であるが、水
性有機溶媒及びステロイドにペルオキシ酸の漸次の添加
が６β−ヒドロキシ化合物〔上記式Ｈ（KirkII式II
I）〕に有利である」と開示している。
KirkIIはさらにジエノールエーテル（上記式Ｆ、KirkII
式II）が水のない場合に、3,4−結合で優先的に酸化さ
れるが、水が存在する場合にＣ−６で優先的に酸化さ
れ、そのような行動が「求電子試薬によつてＣ−６にお
いて通常攻撃される公知の3,5−ジエノールエーテル類
（及びエステル類）の反応の中で全く珍しいことである
〔J.Org.Chem.１９６７，３２，２６４７，エーテル編
でアール．ガーテイ（R.Gardi）等及び雑誌ステロイド
反応機構（Steroid Reaction Mechanisms），エルスビ
ーヤ出版社（Elsevier），アムステルダム，１９６８，
Ｐ．１８４のエステル編でデイー．エヌ．カーク等を引
用して〕」と開示している。
１４−ヒドロキシ−３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニ
ル）ノルモルフイノンが実質的に水のない状態で３−
Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモルフイノンエ
ノールアセテートをペルオキシ酸化合物と接触すること
によつて早い速度で高収率に、そして高い信頼性のもと
に繰り返して生成できるということが驚くべきことに見
い出された。そのような１４−ヒドロキシ化合物がその
属性によりノルオキシモルホンに転化でき、ノルオキシ
モルホンが上記カブカの出願明細書中に記載されたコデ
インからノルオキシモルホンへの転化方法によつて到達
されるものよりなお高い全総合合成収率をもつてモルフ
インから製造できるということも驚くべきことに見い出
された。本発明はアヘンアルカロイドモルフイナンから
ノルオキシモルホンを製造するためのより能率的な方法
に対する上記要求に大いにかなうものである。本発明は
３−Ｏ，Ｎ−ジ−置換ノルモルフイノンジエノールアセ
テートに１．４Ｂ−水酸基を導入する新規の、能率的な
方法に対する要求にも大いにかなうものである。
概して言えば、本発明は (A)モルフインを３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカル
ボニル）ノルモルフインに転化し、 (B)前記３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）
ノルモルフインを３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカル
ボニル）ノルモルフイノンに転化し、 (C)前記３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）
ノルモルフイノンを３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカ
ルボニル）ノルモルフイノンジエノールアシレートに転
化し、 (D)前記ジエノールアシレートを１４−ヒドロキシ−３
−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノルモルフ
イノンに転化し、 (E)前記１４−ヒドロキシ−３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−
オキシカルボニル）ノルモルフイノンを３−Ｏ，Ｎ−
（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノルオキシモルホンに
転化し、そして (F)前記３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）
ノルオキシモルホンをノルオキシモルホンに転化する （但し、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アラルキル
基又はアリール基であるので、前記種々の中間化合物の
３−Ｏ及びＮ原子に結合されたＲ１−オキシカルボニル
基はアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキ
ルオキシ基又はアリールオキシ基である）ことから成る
モルフインからノルオキシモルホンを製造する方法を提
供する。
本発明は上記方法に有用な新規の物質として次の化合物
も提供する： ３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノルモル
フイン、 ３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノルモル
フイノンジエノールアシレート、及び １４−ヒドロキシ−３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカ
ルボニル）ノルモルフイノン （但し、Ｒ１は上記定義の通り）。
上記方法及び化合物の好ましい実施態様において、Ｒ１
はエチル基であり、ジエノールアシレートはジエノール
アセテートである。
全般的方法を反応式（後で詳細に示す）によつて以下説
明する。反応式に示した化学式Ｊ，Ｋ，Ｌ，Ｍ及びＮに
おいて、Ｒ１は上記定義の通りであり、Ｒ２はアシル基
であるが、Ｒ１及びＲ２はそれぞれエチル基及びアセチ
ル基であるのが好ましい。
上記方法における工程Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＦは反応
式の工程１，２，３，４，５及び６にそれぞれ対応す
る。
そのような各工程において製造された化合物を化学式
Ｊ，Ｋ，Ｌ，Ｍ，Ｎ及びＯで示すが、化学式Ｋ，Ｌ及び
Ｍは上記に挙げた新規化合物に上記の順序でそれぞれ対
応する。
〔反応式を次頁に示す。〕
反応式 本発明はその転化がアリルＯＨ基をケト基に酸化するた
めに有効な酸化剤と式Ｊの化合物わ反応することにより
実施され、それにより式Ｋの化合物が製造される工程２
に対応する方法にも関する。
本発明はその転化が式(R2)2Oの酸無水物又は式R2Xのハ
ロゲン化アシル（但し、Ｒ２は上記定義の通り）と式Ｋ
の化合物を反応することによつて実施され、それにより
式Ｌのジエノールアシレート化合物が製造される工程３
に対応する方法にもさらに関する。
本発明はその転化が１４位にＯＨ基を転化するために有
効な反応条件下にペルオキシ酸と式Ｌの化合物を反応す
ることによつて実施され、それによつて式Ｍの１４−ヒ
ドロキシ−３−Ｏ，Ｎ−ジ置換ノルモルフイノン化合物
が製造される工程４に対応する方法にもなおさらに関す
る。
モルフインからノルオキシモルホンを製造するための本
発明の方法において、最初の工程（工程１）例えば式 （但し、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素または塩素、さ
らに好ましくは塩素（これによつてハロゲン化ギ酸エス
テルは塩化ギ酸エステルとなる）であり、そしてＲ１は
上記のとおりである。上記の範囲内のＲ１の例は、メチ
ル、エチル、プロピル、ペプチル、1,1,1−トリクロロ
エチル、ビニル、ブテニル、フエニル、ベンジル、クロ
ロベンジルおよびナフチル基である。好ましいＲ１はエ
チル基である。クロロギ酸エチルは好ましいハロゲン化
ギ酸エステルである。反応は、好ましくは、不活性雰囲
気中で、不活性有機液体媒体（以下「有機溶媒」とい
う）の存在下で行われ、この溶媒中で、反応剤は、適用
された反応条件下で溶解もしくは分散されて溶液，分散
液，懸濁液あるいは他の反応混合物を形成する。ここに
使用されている「不活性」という用語は、行われる反応
との関連において、反応剤および所望の生成物と少なく
とも実質的に反応しない物質を意味する。ハロゲン化ギ
酸エステルは、使用された溶媒中のモルフインの溶液ま
たは他の混合物に、攪拌下でゆつくりと添加される。
有機溶媒は、アレーン、ケトン、エステル、塩素化アル
カン、塩素化アレーン、もしくはこれらの有機溶媒の２
種もしくはそれ以上の混合物であり得る。クロロホルム
も溶媒として好ましい。
この反応は、たとえば重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、ピリジンまたはピリジン置換体、トリエチルアミ
ン、イミダゾール、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うな弱塩基あるいはこれらの２種もしくはそれ以上の混
合物の存在によつて好適に促進される。重炭酸はとくに
好ましい。好ましくは弱塩基は、ハロゲン化ギ酸エステ
ルが添加されるモルフインと有機溶媒の混合物中に存在
する。
工程１における反応のための好適条件は、過剰モルのモ
ルフインの添加または存在、すなわち、アルキル、アル
ケニル、アラルキルあるいは臭化ギ酸アリルまたは塩化
ギ酸アリルのようなハロゲン化ギ酸エステルの約２〜５
０モル（好ましくは塩化ギ酸エチルの約7.8モル）と、
弱塩基の約１〜２０モル（好ましくは重炭酸ナトリウム
の約１５モル）と、約0.1〜１０リツトルの有機溶媒
（好ましくは約１０リツトルのクロロホルム）の添加ま
たは存在を包含する。この反応は好ましくは、大気圧
で、約４０〜１２０℃の温度で行うことができるが、約
９０〜１００℃が好ましい。不活性雰囲気は好ましくは
窒素である。
好ましくはこの反応混合物は実質的に無水である。すな
わちこの混合物は、５％以上、好ましくは１〜２％以上
の水は含有しない。最適には、この反応混合物は全体的
に水を含有しない。したがつてこの反応混合物を得るた
めに使用される混合物は少なくとも実質的に無水のもの
である。モルフイン中の水和の水は、好ましくはトルエ
ンとの共沸蒸留によつて除去される。
反応の終りで、生成物（すなわち式Ｊの化合物）が反応
混合物を冷却（好ましくは約２５℃に）することによつ
て回収され、その後に洗滌（好ましくは２５℃で水を添
加することによつて）され、乾燥され、溶媒が蒸発され
る。
モルフインからノルオキシモルホンを製造する方法の以
下に述べる工程２〜６のための条件およびパラメータを
含む説明の残部は、工程１がハロゲン化ギ酸エステル
（たとえば塩化ギ酸エチル）を使つて行われ、そしてア
シル基（Ｒ２）がアセチルである例の工程および得られ
る化合物を参照することで与えられる。しかしながら、
他のＲ１およびＲ２基の全部または一部をそれぞれエチ
ル基およびアセチル基で置換することもでき、とくに指
示しない限り、これもこの発明の範囲に含まれることが
理解されよう。
工程２ モルフインからノルオキシモルホンを製造する方法のつ
ぎの工程（工程２）において、式Ｊの化合物の酸化は、
この化合物を、アシルＯＨ基（すなわちアリル水酸基）
をケト基に酸化するのに有効な酸化剤に反応条件で接触
させることによつて行われ、これによつて式Ｋの３−
Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニルノルモルフイン
が得られる。適当な酸化剤は、クロム酸化剤（たとえば
三酸化クロム、ピリジニウムジクロメートおよびｔ−ブ
チルアンモニウムジクロメート）；ベンゾフエノンおよ
びシクロヘキサノン（各々は好ましくは塩基とともに使
用される）；二酸化マンガン；およびジメチルスルホキ
シドと無水酢酸との混合物を包含する。三酸化クロムが
好ましく、氷酢酸中、ピリジン中、ピリジンおよびＣＨ
２Ｃ２の混合物中、あるいは硫酸水溶液中で有利に使
用できる。とくに好ましい酸化剤はジヨーンズ試薬（Jo
nes Reagent、三酸化クロムの硫酸溶液）である。
酸化反応は、好ましくは、不活性雰囲気中、不活性有機
液体媒体（この明細書では有機溶媒と呼ばれる）の存在
下で行われ、その中に反応剤は、適用された反応条件の
もとで溶解または分散されて、溶液、分散液、懸濁液も
しくは他の反応混合物を形成する。工程２の反応に使用
される有機溶媒は、好ましくはアセトンである。酸化剤
は、式Ｊの化合物の有機溶媒溶液との溶液もしくは混合
物中に攪拌下で徐々に添加される。
工程２の反応のための好適条件は、式Ｊの化合物の１モ
ル当り、約0.7〜6.0モルの酸化剤（好ましくは約1.1モ
ルのジヨーンズ試薬のような三酸化クロム）と、約0.1
〜１０リットルの有機溶媒（好ましくは約3.8リツトル
のアセトン）の添加もしくは存在を包含する。この反応
は、たとえば大気圧で約０〜２５℃、好ましくは約０〜
１０℃の温度で行うのが適切である。不活性雰囲気は好
ましくは窒素である。工程２については、無水条件は必
要としない。工程２の生成物、すなわち式Ｋの化合物
は、任意の方法で回収することができる。
好ましいものとして、酸化剤がジヨーンズ試薬の形態の
三酸化クロムである場合には、この反応は、反応の完了
後に、適当な急冷法を使つて急冷（quench）するのが有
利である。好ましくは、アルコールおよび塩基が急冷を
助けるために反応混合物に添加され、ついで得られた混
合物の傾しや、アセトンによる残留固形物の洗滌、傾し
やされた混合物もしくは溶液の傾しや、およびこの組み
合わせ物からのアセトンとアルコールの蒸発が行われ、
これによつて式Ｋの化合物がオイルの形態で得られ、こ
れは製品の純度を向上させるために無水エタノールから
結晶化される。急冷用アルコールとして好ましくはイソ
プロピルアルコールが使用され、そして急冷用塩基とし
ては重炭酸ナトリウムが好ましい。これらの化合物は、
ジヨーンズ試薬を含有する反応混合物を中和し、高純度
の化合物Ｋを多重に回収するのを容易にするためにきわ
めて効果的であることが見出された。
必要に応じて、反応混合物からの化合物Ｋの回収は、急
冷された反応混合物を抽出する工程を含むことができ
る。抽出に先立つてアセトン溶液の蒸発を行うべきであ
る。この抽出は、化合物Ｋを優先的に溶解し得る、たと
えばアレーン、ケトン、エステル、塩素化アルカンある
いは塩素化アレーンのような有機溶媒を使つて有利に行
われ、その後にオイルを得るために抽出溶媒の蒸発が行
われ、このオイルが上記のように化合物Ｋを結晶の形で
得るように結晶化される。
式Ｋの化合物は、この発明にしたがつてノルオキシモル
ホンを合成するのに有用な新規な中間体である。
工程３ モルフインからノルオキシモルホンを製造する方法のつ
ぎの工程（工程３）において、式Ｋの化合物のアシル化
が行われる。この反応は、化合物Ｋに、式(R2)2Oの酸無
水物または式R2X′のハロゲン化アシル（ここでＲ２は
上記の基、Ｘ′はハロゲンである）のアシル化剤を反応
条件下で接触させることによつて行われ、これによつて
式Ｌのジエノールアシレートが得られる。好ましくは
Ｘ′は臭素、さらに好ましくは塩素であり、そしてＲ２
はアセチル基である。
アセチル化または他のアシル化反応は、好ましくは、不
活性雰囲気中、触媒の酸（以下「酸触媒」という）の存
在下に、さらに好ましくは触媒の塩基（以下「塩基触
媒」という）の存在下で行われる。
工程３のための好適条件は、式Ｋの化合物１モル当り、
約0.01〜５モルの塩基（すなわち塩基触媒）と、約１〜
１００モルのアシル化剤の添加または存在を包含する。
この反応は、たとえば大気圧で約２５〜１４０℃、好ま
しくは約１００〜１０５℃の温度で行うのが適当であ
る。不活性雰囲気は好ましくは窒素である。また工程１
について述べたような無水条件が好ましい。
適当なアシル化剤は、たとえばアセチルクロライドおよ
び酢酸の無水物の混合物である。無水酢酸は好ましい。
塩基触媒は、たとえば酢酸ナトリウムまたはカリウム、
ピリジン、トリエチルアミンもしくはこれらの塩基の２
種またはそれ以上の混合物であり得る。触媒として、酢
酸ナトリウムが、好ましいアシル化剤（無水酢酸）が使
用された場合にとくに好ましい。適当な酸触媒は、たと
えば、ｐ−トルエンスルホン酸およびボロントリフルオ
ライドエテレートである。工程３について上に述べた条
件およびパラメータは一般に、既述の範囲内での種々の
Ｒ１およびＲ２を使用した場合にも適用可能である。
好ましくは、式Ｋの化合物１モル当り、約1.0モルの無
水酢酸ナトリウムと、約19.8モルの無水酢酸が使用さ
れ、また溶媒としてさらに大きいモル量の使用が好まし
い。
たとえば約２時間以内に完了し得る反応の後に式Ｌの
３，１７−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノルモルフ
イノンエノールアセテート（たとえば３，１７−（ジエ
トキシカルボニル）ノルモルフイノンエノールアセテー
ト）が反応混合物から適当な方法で回収される。有利に
は、反応の完了に続いて、反応混合物は冷却（好ましく
は約２５℃に）され、抽出法を使つて回収が行われる。
この抽出は、有機溶媒を使つて有利に行うことができ、
有機溶媒は、たとえばアレーン、ケトン、エステル、塩
素化アルカン、あるいは塩素化アレーンのような、化合
物Ｌを優先的に溶解し得るものである。その後に、抽出
溶媒を蒸発させてオイル（典型的には暗褐色）を得る。
クロロホルムは抽出溶媒として使用するのに適する。好
ましくは、溶媒抽出された反応混合物は水で洗滌され、
得られた有機層が無水硫酸ナトリウム上で攪拌すること
によつて乾燥され、ついで溶媒の蒸発によってオイル、
すなわち所望の化合物Ｌを得た。
工程４ モルフインからノルオキシモルホンを製造する方法のつ
ぎの工程（工程４）では、式Ｍの１４−ヒドロキシ−３
−Ｏ，Ｎ−二置換ノルモルフイノン化合物（すなわち１
４−ヒドロキシ−３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカル
ボニル）ノルモルフイノン）は、式Ｌの化合物を、式Ｌ
のジエノールアセテートまたは他のジエノールアシレー
トの１４−位置にβ−配向された−ＯＨを導入すること
ができるパーオキシ酸化剤と反応条件下で接触させるこ
とによつて製造される。このようなパーオキシ酸化剤
は、たとえば、置換基がたとえばクロロ、ブロモ、イオ
ド、フルオロまたはニトロ基であるような置換または不
置換過安息香酸；モノ過フタル酸；過ギ酸；過酢酸、モ
ノ過マレイン酸；トリフルオロ過酢酸；およびトリクロ
ロ過酢酸を包含する。クロロ−、ブロモ−、イオド−お
よびフルオロ過安息香酸において、これらのハロゲン置
換基は好ましくはメタ位置にある。ニトロ過安息香酸の
ニトロ基は好ましくはパラ位置にある。パーオキシ酸は
好ましくはクロロ過安息香酸、さらに好ましくはｍ−ク
ロロ過安息香酸である。
種々の化合物の名称に使用された表記「３−Ｏ，Ｎ−」
は、表記「３，１７−」に置き換えられることは理解さ
れよう。
パーオキシ酸は、その場で、すなわちジエノールアシレ
ートの存在下で、ハロゲン過酸化物と対応する酸または
酸無水物との反応によつて生成されてもよい。しかしな
がら好ましくは、ジエノールアシレートは、外部でつく
られたパーオキシ酸と接触される。
式Ｌのジエノールアシレートをパーオキシ酸化剤と接触
反応させる作用は、ジエノールアシレートの１４−位置
に−ＯＨ基地導入または置換して式Ｍの化合物を生成さ
せるのに有効な反応条件のもとで行われる。
この明細書中ではしばしば単にパーオキシ酸または過酸
と呼ばれるパーオキシ酸化剤は、好ましくは、不活性有
機溶媒中にジエノールアシレートを含有する溶媒もしく
は他の混合物に添加される。すなわち有機溶媒は、３−
Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノルモルフイ
ノンエノールアシレートおよび過酸のための溶媒で、か
つこれらと実質的に非反応性である。この溶媒は、ジエ
ノールアシレートおよび過酸の各々に対して溶解化量で
存在するのが有利である。
有機溶媒は好ましくは極性有機溶媒である。適当な溶媒
は、カルボン酸、アプロチツク（aprotic）極性溶媒、
塩素化炭化水素、カルボン酸ニトリル、カルボン酸エス
テル、エーテル、およびこれらの混合物等である。カル
ボン酸、アプロチツク極性溶媒、塩素化炭化水素および
その混合物が一般に好ましい。適当な溶媒は、たとえば
酢酸、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メチレン
クロライド（ジクロロメタン）、アセトニトリル、1,2
−ジメトキシメタン、プロイルアセテートおよびそれら
の混合物を包含する。酢酸は好ましいが、氷酢酸が最も
好ましい。
溶媒およびジエノールアシレートに加えて、反応混合物
は他の成分を含有し得る。たとえば混合物は、ジエノー
ルアシレートの7,8−エポキシド誘導体および他の副反
応生成物の生成を阻止するのに有効な物質を含有してい
てもよい。
この反応混合物はさらに、酸触媒として、約０から約３
（たとえば約3.0まで、もしくはそれ以上）のpKaを有す
る酸を含有するのが好ましい。驚くべきことに、このよ
うな酸の含有が、式Ｍの１４−ヒドロキシ化合物を高い
収率で生成させることが見出された。適当な酸は、たと
えばシユウ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、お
よびメタンスルホン酸、ならびにリン酸、クロロ酢酸、
マレイン酸、およびこれらの酸の２種もしくはそれ以下
の混合物を包含する。シユウ酸は好ましい。
反応条件は、好ましくはさらに、シエノールアシレート
を実質的に水の不存在下で、すなわち反応混合物の重量
を基準として５重量％以上の水は存在しない条件で、過
酸と接触させることを包含する。水は、好ましくは同じ
基準で２％を越えて存在せず、さらに好ましくは0.5％
を越えて存在しない。無水の反応用件が最も好ましい。
このような非水性すなわち無水の条件は、水性条件のも
とで一般に得られるよりも高い収率をもたらす。無水の
反応条件は、反応混合物のために無水の化合物を使用
し、そして不活性な無水の雰囲気、たとえば乾燥窒素中
で反応を行わせることによつて有利に与えられる。好ま
しくは、反応混合物の各成分は実質的に水和の水を含ま
ないものとする。すなわち、たとえばシユウ酸二水和物
は、１００〜１１０℃で４時間加熱し、ついでデシケー
タまたは他の気密容器中で乾燥剤の存在下で冷却するこ
とによつて、無水シユウ酸に変換される。同様に、市販
の過酢酸（通常１０〜１５％の水を含有する）は、Na2S
O4（たとえば１００ｍ当り２０ｇ）とともに数時間乾
燥し、傾しやし、ついで４Ａモレキユラーシーブ（たと
えば１００ｍ当り２０ｇ）で少なくとも１６時間乾燥
することによつて有利に乾燥される。過酸は好ましくは
固体として添加される。通常液体の過酸（たとえば過酢
酸および過ギ酸）は、不活性極性溶媒、たとえばメチレ
ンクロライドまたはその原すなわち対応酸（すなわち過
酢酸および過ギ酸についてはそれぞれ酢酸およびギ酸）
であり得る極性溶媒に溶解した溶液として添加するのが
好ましい。
過酸は、ジエノールアシレート反応混合物に少量づつ添
加される。この添加は有利には独立した部分ごとに、ジ
エノールアシレートの１モル当り、毎分約0.01から約0.
1グラム当量の平均添加量でなされる。望ましくは、ジ
エノールアシレートの１モル当り、合計で少なくとも１
グラム当量の過酸が添加される。この添加は、好ましく
は反応混合物を攪拌しながら、約３０分から約１２０分
の期間にわたつて行うのが有利である。
反応は、どのような圧力（このましくはほぼ大気圧）で
も、またどのような温度たとえば約１０〜１００℃（す
なわち約１０℃から約１００℃まで）、好ましくは約１
５〜２５℃（すなわち約１５℃から約２５℃まで）でも
有利に行わせることができる。過酸は、総量として、ジ
エノールアシレートの１モル（純粋基準）当り、約１〜
2.5モル（すなわち約１から約2.5モルまで）、好ましく
は約1.1から約1.4モルまで、さらに好ましくは同じ基準
で約1.4モルが添加される。過酸の量は、出発物質の粗
ジエノールアシレートが低い評価のものである場合には
好ましくは増やされる。酸触媒は、ジエノールアシレー
トの１モル当り、たとえば約0.01〜0.5モル（すなわち
約0.01から約0.5モルまで）、好ましくは約0.5モルの量
で使用し得る。溶媒は、ジエノールアシレートの１モル
当り、たとえば約0.5〜１０リツトル（すなわち約0.5か
ら約１０リツトルまで）、好ましくは約2.5リツトルの
量で存在し得る。
触媒が反応混合物中に含まれている場合には、好ましく
は溶媒は、酸触媒に対して実質的に非反応性で、かつ酸
触媒に対する溶媒であり、そいてその溶解化量で存在す
る。
反応の完了時に、式Ｍの１４−ヒドロキシ化合物が有利
に回収できる。回収は、反応混合物を水あるいは好まし
くはアルカリ水溶液（たとえばNH4OH，NaOH，KOH，NaHC
O3，NaH2PO4，NaHPO4またはこれらのアルカリの混合物
の水溶液）で反応混合物を急冷することによつて容易に
行うことができる。NaOHとNH4OHの混合物の水溶液は好
ましい。その後、１４−ヒドロキシ化合物は、急冷され
た混合物を過し、ついで液を水と相溶しない有機溶
媒、たとえばアレーン、ケトン、エステル、アルコー
ル、塩素化アルカン、塩素化アレーンもしくはそれらの
混合物のような、式Ｍの化合物を優先的に溶解し得る溶
媒、好ましくはクロロホルムで抽出し、抽出溶媒を蒸発
させ、そして得られた固形物を乾燥することによつて分
離することができる。
工程５ モルフインからノルオキシモルホンを製造する（たとえ
ば３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）−１４−ヒド
ロキシ−ノルモルフイノンから３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキ
シカルボニル）ノルオキシモルホンを製造する）ための
方法のつぎの工程（工程５）において、式Ｍの化合物
は、好ましくはこの化合物を接触水素化することによつ
て還元され、これによつて式Ｎの３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ
１−オキシカルボニル）ノルオキシモルホンを製造す
る。適当な触媒は、たとえば貴金属触媒を包含し、これ
は適当な支持体上に支持されてもよく、また化学的に結
合（たとえばカーボンに白金、カーボンにパラジウム、
カーボンにロジウムをそれぞれ結合させたもの、および
酸化白金）されてもよい。木炭に支持された５％パラジ
ウム（化合物Ｍ１部当り約0.1部のパラジウムを与える
のに充分な量で）は好ましい。
還元反応は、好ましくは不活性有機液体媒体（「有機媒
体」と呼ぶ）の存在下で行われ、この有機溶媒に化合物
Ｍが反応条件下で溶解または分散されて、溶液、分散
液、懸濁液あるいは他の反応混合物を形成する。工程５
の反応に使用される有機溶媒は、たとえばアルコール
（エタノールなど）、エステル（酢酸エチルなど）、あ
るいは酸（酢酸、ギ酸など）であり得る。好ましい溶媒
は氷酢酸である。
工程５の反応のための好適条件は、式Ｍの化合物１モル
当り、約0.1〜１００ｇ（グラム）の触媒（好ましくは
約４５ｇの５％Pb／木炭）と、約0.1〜１０リツトルの
溶媒（好ましくは約3.9リツトルの氷酢酸）の添加また
は存在を包含する。この反応は、たとえば約１〜１０気
圧もしくはそれ以上（好ましくは約３気圧）の圧力と、
約２５〜８０℃、好ましくは約２５〜４０℃（さらに好
ましくは約４０℃）の温度で行うのが好ましい。この条
件のもとでは、反応は約３時間以内に完了する。
工程５の生成物、すなわち式Ｎの化合物は任意の方法で
回収できる。好ましくは回収は、反応混合物をケイソウ
土（商品名「Cel：te」）で過して触媒を除去し；
液から溶媒を蒸発させ；クロロホルム８０％およびトル
エン２０％の混合物に過残渣を溶解し、得られた溶液
を水で洗滌し、得られた有機層に攪拌下で充分な量のア
ルカリ（たとえばNaOH水溶液）を添加し、ついで冷却し
てpHを約8.5とし、得られた水層を除去し、残つた有機
相を水で洗滌し、洗滌された有機相から溶媒を蒸発さ
せ；そして液および過残渣からそれぞれ回収された
製品を合一することによつて行われる。
工程６ モルフインからノルオキシモルホンを製造する（たとえ
ば３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルオキシモ
ルホンからノルオキシモルホンを製造する）ための方法
のつぎの工程（工程６）において、式Ｎの化合物の加水
分解が行われる。この加水分解は、好ましくは、この化
合物に酸性もしくは塩基性加水分解触媒を好ましくは水
の存在下で加水分解条件のもとに接触させることによつ
て行われ、これによつてノルオキシモルホンの加水分解
触媒塩がつくられる。その後にノルオキシモルホンは、
加水分解物を中和剤で中和し、この中和混合物を過
し、液を洗滌および乾燥することによつて得るのが好
ましい。適当な酸性加水分解触媒は、たとえばメタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、
臭化水素酸（好ましくは氷酢酸溶液で）、塩酸（好まし
くは氷酢酸溶液で）、ギ酸と強酸との混合物（ギ酸／強
酸と呼ぶこともある）、２０％塩酸、ｎ−ブタノールと
強酸との混合物（ｎ−ブタノール／強酸と呼ぶこともあ
る）、および硫酸を包含する。適当な塩基性加水分解触
媒は、たとえば水酸化カリウムを包含し、これはエタノ
ール、水、ジエチレングリコール等の溶液として使用し
得る。硫酸は好ましい。硫酸が加水分解触媒として使用
された場合には、中和剤は好ましくは水酸化アンモニウ
ム水溶液である。
加水分解は、好ましくは不活性雰囲気中で、８Ｎ硫酸の
存在下で行われる。
工程６における加水分解反応のための好適条件は、使用
された３，１７−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノル
オキシモルホン化合物の１モル当り、約0.1〜１０リツ
トルの８Ｎ硫酸（好ましくは同じ基準で約２リツトル）
に相当する量の硫酸を添加することを包含する。好まし
くは加水分解は、たとえば大気圧で、約９０〜１００、
もしくは１００〜１０５℃の温度で行われる。不活性雰
囲気は好ましくは窒素である。工程４（前述の）におけ
る反応に引続いて、抽出が行われる前に反応混合物を冷
却するのが有利であるが、この冷却を省略しても支障は
ない。同様に、式Ｍの１４−ヒドロキシ化合物をその加
水分解に先立つて回収しなくても支障はない。もしこの
ような回収が省略されるならば、工程４の反応の完了後
に、この反応混合物をその場で直接加水分解することが
できる。このような方法で式Ｎの化合物が製造された場
合には、工程５についてすでに述べた過および溶媒蒸
発を含む回収操作の後に、工程４についてすでに述べ
た、NaOHとNH4OHの混合水溶液の使用を含む回収操作
が、使用された過酸に対応する酸（たとえばｍ−クロロ
過安息香酸が過酸である場合にはｍ−クロロ安息香酸）
および工程４で使われた酸触媒の除去を助けるために使
用されるのが好ましい。工程４について述べた抽出もま
た、その場での加水分解についての上記の説明にしたが
つて適用されるのが好ましい。
本発明の実施態様を次の実施例により説明する。以下に
記載した実施例の部及びパーセントは別に指示しない限
り全て重量に基づくものである。別に指示しない場合
は、各実施例で製造した化合物の同定を質量分析、IR及
びNMR（プロトン及びＣ−１３）によつて確かめた。各
実施例中の反応圧力はほぼ大気圧であつた。
実施例１ モルフインから３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）
ノルモルフインの製造（工程１） ６００ｍのトルエン中に60.6ｇのモルフイン−水和物
を含む懸濁液を窒素雰囲気下に３時間デイーン−スター
ク（Dean-Sterk）条件で還流した。次に、トルエンを真
空で留去し、３００ｇの重炭酸カリウム及び２０００ｍ
のクロロホルムを加えた。攪拌混合液に１４９ｍの
ククロ蟻酸エチルを５分間かけてゆつくり添加した。得
られた溶液を窒素雰囲気で６時間還流し、２５℃に冷却
したのち、攪拌されている混合物に１０００ｍの水を
加え、製品を含有する有機相と、水混和性固形物を含有
する水相とを形成した。固形物は加圧（addition）によ
つて除去した。つぎに水相を除去し、有機相を２００ｍ
の水で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、
濃縮した。得られた固形分を酢酸エチル／ヘキサンで再
結晶し、９４％の収率に相当する７８ｇの３−Ｏ，Ｎ−
（ジエトキシカルボニル）ノルモルフインを得た。
実施例２ ３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモルフイン
から３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモルフ
イノンの製造（工程２） ４５０ｍのアセトン中に50.1ｇの３−Ｏ，Ｎ−（ジエ
トキシカルボニル）ノルモルフイン（実施例１で述べた
通りにほぼ製造した）を含む溶液を窒素雰囲気で０〜１
０℃に冷却した。次に、（13.2ｇの三酸化クロム、１２
ｍの濃縮硫酸及び５５ｍの水を含む）ジヨーンズ試
薬４６ｍを滴下し、温度を０〜１０℃に維持した。ジ
ヨーンズ試薬の添加が終了後、２０ｍのイソプロピル
アルコール及び５０ｇの固体重炭酸ナトリウムを加え、
その混合液を２５℃で３０分攪拌した。次に、そのアセ
トン溶液をデカンテーシヨンにより分離し、残留固体を
５０ｍのアセトンで二度洗浄し、デカンテーシヨンに
より分離した。デカンテーシヨンにより分離したアセト
ン溶液を一緒に、留去して、黄色い油状物を得た。それ
を２β無水エタノールで再結晶して、８１％の収率に相
当する33.5ｇの３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）
ノルモルフイノンを得た。
実施例３ ３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモルフイノ
ンから３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモル
フイノンエノールアセテートの製造（工程３） ９４ｇの３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモ
ルフイノン（実施例２で述べた通りにほぼ製造した）、
18.7ｇの無水酢酸ナトリウム及び４３０ｍの無水酢酸
の混合液を窒素雰囲気で２時間１００〜１０５℃に加熱
した。その溶液を２５℃に冷却し、５００ｍのクロロ
ホルムを加えて、その有機混合液を１００ｍの水で二
度洗浄した。有機相を３０分間無水硫酸ナトリウム上で
攪拌することによつて完全に脱水した。得られた溶液を
濃縮して暗褐色の油状物を得た。分析の結果９０％の収
率に相当する９３ｇの３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボ
ニル）ノルモルフイノンエノールアセテートを示した。
実施例４ ３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモルフイノ
ンエノールアセテートから３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカ
ルボニル）−１４−ヒドロキシノルモルフイノンの製造
（工程４） １０４ｇの純粋化合物を含む粗３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキ
シカルボニル）ノルモルフイノンエノールアセテート
（純度約９０〜９５％、実施例３で述べた通りにほぼ製
造した）及び9.5ｇの無水シユウ酸を５７５ｍの氷酢
酸に溶解し、１５℃に冷却した。次に、総計54.5ｇのｍ
−クロロ過安息香酸を攪拌しながら１０分の間隔をあけ
てほぼ同量に分けて添加した。最終の添加に引き続き約
１０〜１５分後に、反応混合液を攪拌しながら２０ｍ
の５０％NaOH、８００ｍのNH4OH及び８００ｇの氷か
らなる混合液中に投入した。生成物を数回クロロホルム
で抽出した。一緒にしたクロロホルム抽出液を濃縮し、
残留物を得た。分析の結果９０％の収率に相当する８８
ｇの３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）−１４−ヒ
ドロキシノルモルフイノンであつた。
実施例５ ３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）−１４−ヒドロ
キシノルモルフイノンから３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカ
ルボニル）ノルオキシモルホンの製造（工程５） ４２５ｍの氷酢酸中に４９ｇの３−Ｏ，Ｎ−（ジエト
キシカルボニル）−１４−ヒドロキシノルモルフイノン
（実施例４で述べた通りにほぼ製造した）を含む溶液を
１０ｍの氷酢酸中に活性炭担持５％パラジウム５ｇを
水素添加用ビンに注意深く添加した。得られた混合液を
パー（Parr）の装置に入れ、４０℃で、約４０ps：ｇ
（約2.8Kg/cm2）の実質的に一定の反容室圧力の水素雰
囲気中で３時間にわたつて振とうした。水素化反応が実
質的に完了したことがHPLCによる反応のモニターによつ
て指示されたのちに、反応混合物を２５℃に冷却し、水
素の供給を遮断し、そして反応室をＮ２でフラツシユし
た。その後、触媒をセライト（珪藻土）を通す濾過によ
つて除去し、濾液を濃縮した。残留物を４：１のクロロ
ホルム／トルエン中に溶解し、５０ｍの水で二度洗浄
した。有機相を攪拌及び冷却しながら、pH8.5になるま
でINNaOH溶液を添加した。水性相を除去し、有機相を１
００ｍの水で二度洗浄した。洗浄した有機相から溶媒
を留去して、液体クロマトグラフイによつて収率１００
％にあたる分析結果を示す４９ｇの３，１７−（ジエト
キシカルボニル）ノルオキシモルホンを得た。
実施例６ ３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルオキシモル
ホンからノルオキシモルホンの製造（工程６） ２８ｇの純粋化合物を含む粗３，１７−（ジエトキシカ
ルボニル）ノルオキシモルホン（純度約９０〜９８％、
実施例５で述べた通りほぼ製造した）を１２８ｍの８
Ｎ硫酸溶液と接触させた状態で、窒素雰囲気で１２時間
１００〜１０５℃に加熱した。得られた溶液を２５℃に
冷却し、粗ノルオキシモルホンの硫酸塩を収集した。そ
の塩を水に溶解し、濃ＨＣを添加してpHを4.5に調整
し、２ｇの木炭及び２ｇの濾過助剤を添加し、得られた
混合物を１０分間５０℃に加熱した。加熱混合物を濾過
し、２５℃に冷却した後、濾液を濃水酸化アンモニウム
でpH8.8〜9.0に調整し、これによつてノルオキシモルフ
オン（固形物）が沈降した。この固形分を濾過し、水で
洗浄し、９０℃で３時間乾燥して、ノルオキシモルホン
の全合成における工程６に関する６０％の収率に相当す
る純度９０％のノルオキシモルホン12.5ｇを得た。
実施例１〜６の６工程に対するノルオキシモルホンの全
体的収率はモルフインに基づいて３７％である。
５０〜１２０ｇのモルフインで開始するたくんさんの実
験例において、代表的な収率は工程１については９４〜
９６％、工程２については８１〜８７％であつた。
実施例７ ３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモルフイノ
ンからノルオキシモルホンの製造 工程３．26.9ｇの３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニ
ル）ノルモルフイノン（実施例２の方法に従つて製造し
た）、5.3ｇの無水酢酸ナトリウム及び１２２ｍの無
水酢酸の混合液を窒素雰囲気で２時間１００〜１０５℃
に加熱した。その溶液を２５℃に冷却し、１４０ｍの
クロロホルムを添加し、その有機混合液を３０ｍの水
で二度洗浄した。有機相を３０分間無水硫酸ナトリウム
上で攪拌することによつて完全に脱水した。得られた溶
液を濃縮して暗褐色の油状物を得た。分析の結果９０％
の収率に相当する26.5ｇの３−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカ
ルボニル）ノルモルフイノンエノールアセテートを示し
た。
工程４．前記エノールアセテート油状物及び2.7ｇの無
水シユウ酸を攪拌しながら氷酢酸に前記油状物に添加
し、続いて攪拌しながら前記シユウ酸を添加することに
よつて１８０ｍの氷酢酸に溶解した。得られた溶液を
１５℃に冷却した。次に総計15.4ｇのｍ−クロロ過安息
香酸を攪拌しながら１０分の間隔をあけてほぼ同量に分
けて添加した。最終添加に引き続き約１０〜１５分後
に、約６ｍの水を添加し、得られた溶液を約３０分間
攪拌した。その時間の終了後、溶液の分析の結果は工程
４に対する収率８４％に相当する20.9ｇの３−Ｏ，Ｎ−
（ジエトキシカルボニル）−１４−ヒドロキシノルモル
フイノンを示した。
工程５．工程４で製造された20.9ｇの３−Ｏ，Ｎ−（ジ
エトキシカルボニル）−１４−ヒドロキシノルモルフイ
ノンの溶液に攪拌しながら、溶液の容積が２３０ｍに
増えるのに十分な氷酢酸を加えた。得られた溶液を１０
ｍの氷酢酸中に活性炭担持５％パラジウム２７ｇを含
む水素添加用ビンに注意深く添加した。得られた混合液
を４０℃で３時間水素雰囲気のパーの装置で振盪した。
解媒をシーライト（珪藻土）を通す濾過によつて除去
し、濾液を濃縮した。残留物を４：１のクロロホルム／
トルエン中に溶解し、５０ｍの水で二度洗浄した。有
機相を攪拌及び冷却しながら、pH8.5になるまで１ＮNaO
H溶液を添加した。水性相を除去し、有機相を５０ｍ
の水で二度洗浄した。溶媒を留去して、液体クロマトグ
ラフイによつて工程５に対する収率が９５％にあたる分
析結果を示す20.0ｇの３，１７−（ジエトキシカルボニ
ル）ノルオキシモルホンを得た。
工程６．20.0ｇの純粋化合物を含む粗３，１７−（ジエ
トキシカルボニル）ノルオキシモルホンを１２８ｍの
８Ｎ硫酸溶液と伴に窒素雰囲気で１２時間１００〜１０
５℃に加熱した。その溶液を２５℃に冷却し、粗ノルオ
キシモルホンの硫酸塩を収集した。その塩を水に溶解
し、濃ＨＣを添加してpHを4.5に調整し、２ｇの活性
炭及び２ｇの濾過助剤を添加し、１０分間５０℃に加熱
した。加熱溶液を濾過し、２５℃に冷却後、その濾液を
濃水酸化アンモニウムでpH8.8〜9.0に調整した。固形分
を濾過し、水で洗浄し、９０℃で３時間乾燥し、工程６
に対する収率が８４％に相当する11.1ｇのノルオキシモ
ルホンを得た。
実施例７の４工程に対するノルオキシモルホンの全体的
収率は置換されたモルフイン出発物質に基づいて６０％
である。
工程１及び２に関する上記で述べた代表的収率を考慮す
ると、ノルオキシモルホンがモルフインに基づいて４６
〜５０％又はそれ以上の全体的収率でモルフインから容
易に製造できることがわかる。
次の実施例は工程４を実施するための上記のペルオキシ
酸化合物の使用例を示すものである。
実施例８．窒素雰囲気で１０℃に冷却した８ｍの塩化
メチレン中の2.0ｇの粉末無水マレイン酸に0.5ｇの６７
％過酸化水素を添加した。その混合液を１０℃で１５分
間攪拌した。次に、１２ｍの塩化メチレン中に4.4ｇ
の３，１７−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモ
ルフイノンエノールアセテートを含む溶液を滴下した。
得られた溶液を１０℃で1.5時間攪拌した。次に、0.5ｍ
の水を添加し、１５分間強力な攪拌を続けた。各相を
分離し、水性相を２５ｍの塩化メチレンで二度抽出し
た。抽出した有機相を一緒にし、２０ｍの希重炭酸ナ
トリウム溶液及び１０ｍの水で連続的に洗浄した。次
に、その有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、留去
して８５％の収率に相当する3.5ｇの１４−ヒドロキシ
−３，１７−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモ
ルフイノンを得た。
実施例９．窒素雰囲気で１０℃に冷起した４ｍの塩化
メチレン中の1.3ｍの無水トロフルオロ酢酸に0.25ｇ
の６７％過酸化水素を添加した。その混合液を１０℃で
１５分間攪拌した。次に、４ｍの塩化メチレン（氷酢
酸を使用しても同様の収率が得られる）中に２２ｇの
３，１７−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモル
フイノンエノールアセテートを含む溶液を滴下した。得
られた溶液を１０℃で２時間攪拌した。次いで、0.5ｍ
の水を添加し、１５分間強力な攪拌を続けた。各相を
分離し、水性相を２５ｍの塩化メチレンで二度抽出し
た。抽出した有機相を一緒にし、２０ｍの希重炭酸ナ
トリウム溶液及び１０ｍの水で連続的に洗浄した。次
に、その有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、留去
して４３％の収率に相当する0.88ｇの１４−ヒドロキシ
−３，１７−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモ
ルフイノンを得た。
実施例10．５ｍの氷酢酸中に2.2ｇの３，１７−Ｏ，
Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモルフイノンエノー
ルアセテートを含む溶液を窒素雰囲気で２０℃に冷却し
た。次に、0.25ｇの６７％過酸化水素を滴下し、その溶
液を９０℃で２時間攪拌した。次に、５ｍの水を添加
し、その溶液を５０ｍの塩化メチレンで二度抽出し
た。有機相を希重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で脱水し、留去して0.78ｇの１４−ヒドロキ
シ−３，１７−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノル
モルフイノン（収率３８％）を得た。
実施例11．４ｍの８８％蟻酸中に2.2ｇの３，１７−
Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノルモルフイノンエ
ノールアセテートを含む溶液を窒素雰囲気で２０℃に冷
却した。次に、0.25ｇの６７％過酸化水素を滴下し、そ
の溶液を２５℃で１時間攪拌した。次に、５ｍの水を
添加し、その溶液を５０ｍの塩化メチレンで二度抽出
した。有機相を希重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で脱水し、留去して0.68ｇの１４−ヒドロ
キシ−３，１７−Ｏ，Ｎ−（ジエトキシカルボニル）ノ
ルモルフイノン（収率３３％）を得た。
ノルオキシモルフオンは、ナロクソン、ナルトレクソン
およびナルブフインのような、麻酔剤および他の治療法
上有用な製品のための拮抗質に変換され得る。米国特許
第3,254,088（ナロクソン）、第3,332,950号（ナルトレ
クソン）、および第3,393,197号（ナルブフイン）を参
照のこと。
この発明を遂行するための最良の例が上記の説明で明ら
かにされ、たとえば好ましい原料および操作条件が例示
されているが、好ましい範囲、量および物質はこの発明
の出願時においてこの発明を実施するための例示であ
り、これに限定されるものではない。
上記の詳細な説明は単なる例示として与えられたもので
あり、この発明の範囲内で多くの変更が可能である。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】モルフィンからノルオキシモルホンを製造
    する方法において、 (A)モルフィンを式Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１（式中、Ｘは
    ハロゲンであり、そしてＲ１はアルキル、アルケニル、
    アラルキルまたはアリール基である）のハロゲン化ギ酸
    エステルと反応させて３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシ
    カルボニル）ノルモルフィンを生成し； (B)３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノル
    モルフィンのアリル水酸基を酸化剤で酸化して３−Ｏ，
    Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノルモルフィノン
    を生成し； (C)３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノル
    モノフィノンをアシル化剤でアシル化して３−Ｏ，Ｎ−
    （ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノルモルフィノンジエ
    ノールアシレートを生成し； (D)ジェノールアシレート化合物をペルオキシ酸化剤と
    接触させて１４−ヒドロキシ−３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１
    −オキシカルボニル）ノルモルフィノンを生成し； (E)１４−ヒドロキシ−３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキ
    シカルボニル）ノルモルフィノンを接触水素化により還
    元して３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノ
    ルオキシモルホンを生成し；そして (F)３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノル
    オキシモルホンを加水分解してノルオキシモルホンを生
    成することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル
    基、ヘプチル基、１，１，１−トリクロロエチル基、ビ
    ニル基、ブテニル基、フェニル基、ベンジル基、カルボ
    ベンジル基及びナフチル基から成る群から選ばれている
    特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】Ｒ１がエチル基である特許請求の範囲第１
    項記載の方法。
  4. 【請求項４】前記アシレートがアセテートである特許請
    求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】前記酸化剤が三酸化クロムである特許請求
    の範囲第１項記載の方法。
  6. 【請求項６】工程（ｃ）において、３−Ｏ，Ｎ−（ジ−
    Ｒ１−オキシカルボニル）ノルモルフィノンを式
    （Ｒ２）２Ｏの酸無水物又は式Ｒ２Ｘのハロゲン化アシ
    ル（式中、Ｒ２はアシル基であり、そしてＸはハロゲン
    である）のアシル化剤と反応的に接触させて、それによ
    りジェノールアシレート化合物を生成することを特徴と
    する特許請求の範囲第１項記載の方法。
  7. 【請求項７】前記アシル化剤が無水酢酸であり、前記接
    触を実質的に無水の条件下に酢酸ナトリウムの存在下で
    実施する特許請求の範囲第６項記載の方法。
  8. 【請求項８】工程（Ｄ）において、３−Ｏ，Ｎ−（ジ−
    Ｒ１−オキシカルボニル）ノルモルフィノンジェノール
    アシレートをこの化合物の１４位にＯＨ基を置換するた
    めに有効な反応条件下に芳香族又は脂肪族一塩基又は多
    塩基ペルオキシ酸と反応的に接触させて、それにより１
    ４−ヒドロキシ−３−Ｏ，Ｎ−ジ置換ノルモルフィノン
    化合物を生成することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項記載の方法。
  9. 【請求項９】前記ペルオキシ酸が、置換原子及び基が塩
    素、臭素、ヨウ素、フッ素及びニトロである置換された
    又は置換されていない過安息香酸、モノ過フタル酸、ト
    リフルオロ過酢酸及びトリクロ過酢酸から成る群から選
    ばれている特許請求の範囲第８項記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記反応条件が 1)(A)約０から約3.0のＰＫａを有する酸触媒、 (B)前記３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）
    ノルモルフィノンエノールアシレート、前記過酸及び前
    記酸触媒のための溶媒で、それらと実質的に非反応性で
    あり、前記溶媒が前記３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシ
    カルボニル）ノルモルフィノンエノールアシレート、前
    記過酸及び前記酸触媒のそれぞれを可溶にする量で存在
    している極性有機溶媒、 の存在下に、 2)実質的に水の存在しない状態で、 3)前記３−Ｏ，Ｎ−（ジ−Ｒ１−オキシカルボニル）ノ
    ルモルフィノンエノールアシレート１グラムモル当たり
    少なくとも約１グラム当量の前記過酸の存在下に、 前記接触を実施することを含む特許請求の範囲第８項記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】前記酸触媒がシュウ酸、トリクロロ酢
    酸、トリフルオロ酢酸及びメタンスルホン酸から成る群
    から選ばれた酸である特許請求の範囲第８項記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】前記ペルオキシ酸がｍ−過安息香酸であ
    り、かつ前記触媒がシュウ酸であり、かつ前記溶媒が氷
    酢酸である特許請求の範囲第１１項記載の方法。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4795813A (en) * 1981-08-17 1989-01-03 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines
US5668285A (en) * 1986-10-31 1997-09-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates
US5869669A (en) * 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
IL160193A0 (en) 2001-08-23 2004-07-25 Akzo Nobel Nv Process for the preparation of a 14-hydroxynormorphinone derivative
WO2006084389A1 (de) 2005-02-11 2006-08-17 Cilag Ltd. Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen
CA2610859C (en) * 2005-06-16 2013-11-12 Peter Xianqi Wang A synthetic route to 14-hydroxyl opiates through 1-halo-thebaine or analogs
EP2222643B1 (en) * 2007-12-17 2019-03-20 SpecGx LLC Sinomenine derivatives and processes for their synthesis
CN101896463B (zh) * 2007-12-17 2016-08-24 马林克罗特有限公司 制备(+)阿片类的方法和化合物
JP5478506B2 (ja) * 2007-12-17 2014-04-23 マリンクロッド エルエルシー ノルモルフィナン塩を調製するためのプロセス
CA2709886C (en) * 2007-12-17 2016-10-25 Mallinckrodt Inc. Processes for the production of (+)-"nal" morphinan compounds
WO2009122436A2 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. An improved process for the preparation of morphinane analogues
EP2285780B1 (en) * 2008-05-27 2015-08-26 Mallinckrodt LLC Processes and compounds for the preparation of normorphinans
WO2011154827A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Rhodes Technologies Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof
PL2753622T3 (pl) 2011-09-08 2016-07-29 SpecGx LLC Wytwarzanie alkaloidów bez oddzielania związków pośrednich
EP2829541A1 (en) 2013-07-26 2015-01-28 Siegfried AG Novel synthesis of noroxymorphone from morphine
CN104230945B (zh) * 2014-08-23 2016-05-18 成都天台山制药有限公司 盐酸纳洛酮的合成方法
CA3200832A1 (en) * 2020-12-28 2022-07-07 Navin Saxena Research & Technology Pvt. Ltd. Novel process for the synthesis of noroxymorphone from morphine
US11247999B1 (en) 2021-07-02 2022-02-15 Joseph DeGraw Facile conversion of morphine to normorphine
EP4686721A1 (en) 2024-08-01 2026-02-04 Siegfried AG Crystalline naloxone-dimethylformamide solvate, methods for its preparation and its use as a reagent in a method of making naloxone

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE408870C (de) * 1923-09-11 1925-01-24 Merck Chem Fab E Verfahren zur Darstellung von Kodeienon
DE1938219A1 (de) * 1968-07-26 1970-02-12 Sankyo Co Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-normorphinonderivaten
DE2727805A1 (de) * 1977-06-21 1979-01-04 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von oxynormorphon
US4472253A (en) * 1981-08-17 1984-09-18 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Process for the preparation of an N-substituted 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone derivative

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