JPH0630607B2 - 非経口用に特に適した安定なスルホ‐アデノシル‐ｌ‐メチオニン塩 - Google Patents
非経口用に特に適した安定なスルホ‐アデノシル‐ｌ‐メチオニン塩Info
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- JPH0630607B2 JPH0630607B2 JP60102796A JP10279685A JPH0630607B2 JP H0630607 B2 JPH0630607 B2 JP H0630607B2 JP 60102796 A JP60102796 A JP 60102796A JP 10279685 A JP10279685 A JP 10279685A JP H0630607 B2 JPH0630607 B2 JP H0630607B2
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な安定なスルホ−アデノシル−Ｌ−メチオ
ニン（SAMe）塩に関する。
ニン（SAMe）塩に関する。
更に詳細には、本発明はSAMeとジスルホン酸との反応か
ら誘導される塩、その製造方法並びにそれらの塩を活性
成分として含有する薬剤組成物に関する。
ら誘導される塩、その製造方法並びにそれらの塩を活性
成分として含有する薬剤組成物に関する。
該塩は、特に非経口用に好適である。
SAMeはメチル基の主な生物学的ドナーであり、その特性
故に生物学的観点および治療分野の観点の両者からかな
り興味がある。
故に生物学的観点および治療分野の観点の両者からかな
り興味がある。
しかしながら、上記製品はその大規模な用途に関し問題
点があり、これらの問題点は雰囲気温度でさえも熱的に
不安定であること、およびその製造と精製が複雑である
ことに関連がある。
点があり、これらの問題点は雰囲気温度でさえも熱的に
不安定であること、およびその製造と精製が複雑である
ことに関連がある。
従って、SAMeは新規で安定な塩を得ること、および工業
的規模で実施し得る製造方法を提供することの両者に関
する多数の特許の主題とされていた。
的規模で実施し得る製造方法を提供することの両者に関
する多数の特許の主題とされていた。
本件出願人は新規で安定な塩並びにスルホ−アデノシル
−Ｌ−メチオニンの製造方法の両者に関し種々の特許を
出願した（イタリア特許第1,043,885号、同第1,022,016
号、同第1,022,036号および同第1,054,175号、特開昭５
８−４３９９５号）。
−Ｌ−メチオニンの製造方法の両者に関し種々の特許を
出願した（イタリア特許第1,043,885号、同第1,022,016
号、同第1,022,036号および同第1,054,175号、特開昭５
８−４３９９５号）。
前記特許により保護された本件出願人により発見された
塩は全て極めて安定で、しかも薬剤用に適している。
塩は全て極めて安定で、しかも薬剤用に適している。
しかしながら、上記の塩は極めて高い酸度（SAMe１当量
当り高い強酸当量）という欠点を有しており、そのため
注射形態に於いて活性成分を含有する凍結乾燥された薬
びんは最終溶液のpHを生理学的値に調節する好適な緩衝
溶媒で随伴される必要がある。
当り高い強酸当量）という欠点を有しており、そのため
注射形態に於いて活性成分を含有する凍結乾燥された薬
びんは最終溶液のpHを生理学的値に調節する好適な緩衝
溶媒で随伴される必要がある。
従って、高い生理食塩水濃度の緩衝剤は製品の高投薬量
の使用を妨げる。
の使用を妨げる。
本発明の新規な塩の主な利点は、それらの塩がSAMe１当
量当りわずかに３酸当量を含有し、それ故それらの中和
に相当少量の緩衝剤しか必要としないことである。
量当りわずかに３酸当量を含有し、それ故それらの中和
に相当少量の緩衝剤しか必要としないことである。
従って、本発明の塩は或種の疾患の治療用に必要とわか
っている高投薬量でのSAMeの非経口用に特に適してい
る。
っている高投薬量でのSAMeの非経口用に特に適してい
る。
更に、本発明のSAMe塩は４５℃までの温度で時間の制限
がなく安定であり、しかも少くとも３０重量％の濃度に
まで水に可溶性であり、かつ通常の有機溶媒に不溶性で
ある。
がなく安定であり、しかも少くとも３０重量％の濃度に
まで水に可溶性であり、かつ通常の有機溶媒に不溶性で
ある。
最後に、該塩は高収率な方法により工業的規模で経済的
に容易に製造し得る。
に容易に製造し得る。
本発明のスルホ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（SAMe）
塩は、一般式SAMe・n(CH2)m(SO3H)2(I)（式中、ｎは１
〜２の範囲であり得、ｍは３〜１２の範囲であり得る）
で示される。
塩は、一般式SAMe・n(CH2)m(SO3H)2(I)（式中、ｎは１
〜２の範囲であり得、ｍは３〜１２の範囲であり得る）
で示される。
上記の塩を製造する本発明の製造方法は、(a)出発酵母
をスルホ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭｅ）で
富化させ、(b)該酵母細胞を溶解させ、そしてＳＡＭｅ
に富む溶液（細胞溶解液）を回収し、(c)該細胞溶解液
を限外濾過により予備精製し、(d)該予備精製した細胞
溶解液を弱酸性陽イオン交換樹脂のカラムに通し、そし
て該弱酸性陽イオン交換樹脂に結合した物質を一般式(C
H2)m(SO3H)2（式中、ｍは３〜１２の範囲の値である）
のジスルホン酸で溶出させ、(e)該カラムの溶出物を吸
着樹脂のカラムに通し、そして上記のジスルホン酸で洗
い出し、(f)該吸着樹脂カラムからの流出物を逆浸透に
より濃縮し、(g)該濃縮溶液を乾燥することを特徴とす
る。
をスルホ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭｅ）で
富化させ、(b)該酵母細胞を溶解させ、そしてＳＡＭｅ
に富む溶液（細胞溶解液）を回収し、(c)該細胞溶解液
を限外濾過により予備精製し、(d)該予備精製した細胞
溶解液を弱酸性陽イオン交換樹脂のカラムに通し、そし
て該弱酸性陽イオン交換樹脂に結合した物質を一般式(C
H2)m(SO3H)2（式中、ｍは３〜１２の範囲の値である）
のジスルホン酸で溶出させ、(e)該カラムの溶出物を吸
着樹脂のカラムに通し、そして上記のジスルホン酸で洗
い出し、(f)該吸着樹脂カラムからの流出物を逆浸透に
より濃縮し、(g)該濃縮溶液を乾燥することを特徴とす
る。
本発明のSAMe塩のこれらのおよびその他の特徴と利点
は、特にその製造方法に関し説明の目的で記載する以下
の詳細な説明から一層明らかとなろう。
は、特にその製造方法に関し説明の目的で記載する以下
の詳細な説明から一層明らかとなろう。
本発明のSAMe塩の製造方法の諸段階は以下の様にして行
なう。
なう。
(a)シュレンク（Schlenk）〔エンザイモロギア（Enzymo
logia）２９巻２３８頁（１９６５年）〕に記載の方法
でメチオニンをサッカロミセス・セレビジエ・トルロプ
シス・ユチリス、カンジダ・ユチルス等の培地に添加す
ることにより出発酵母をSAMeで富化させる。
logia）２９巻２３８頁（１９６５年）〕に記載の方法
でメチオニンをサッカロミセス・セレビジエ・トルロプ
シス・ユチリス、カンジダ・ユチルス等の培地に添加す
ることにより出発酵母をSAMeで富化させる。
(b)細胞溶解に続きSAMeに富む水性溶液（細胞溶解液）
の回収。
の回収。
上記細胞溶解は、まずSAMeの富化した酵母を３：１〜0.
5：１、好ましくは1.2：１〜0.8：１の容量比の水と酢
酸エチルの溶液で処理することにより行なう。使用する
水−酢酸エチル溶液の量は、含水細胞重量の１／２０〜
１／２・好ましくは１／４〜１／５であり、上記処理は
１５〜４５分、好ましくは３０分間続ける。ついで0.1
Ｎ〜0.5Ｎ、好ましくは0.35Ｎの硫酸を含水細胞重量に
対し１：１〜0.2：１、好ましくは0.5〜１の量で添加す
る。上記処理は雰囲気温度で１〜２時間、好ましくは1.
5時間続ける。このようにして行なった細胞溶解は存在
するSAMeの殆ど１００％を溶液中に入らしめる。有機溶
媒と希硫酸との混合液で酵母細胞を溶解することは雰囲
気温度で溶解が起こるのみならず（これはSAMe安定性に
相当有利である）、溶液が細胞残渣から容易にろ別出
来、しかもその他の溶解媒体を使用する時に存在し純粋
なSAMeの公知製造方法によれば除去し難い不純物を含ま
ないような条件で行なわれるという点に於いて雰囲気温
度での過塩素酸による細胞溶解あるいは６０℃でのギ酸
または酢酸による細胞溶解等よりもかなり便宜であるこ
とに留意すべきである。
5：１、好ましくは1.2：１〜0.8：１の容量比の水と酢
酸エチルの溶液で処理することにより行なう。使用する
水−酢酸エチル溶液の量は、含水細胞重量の１／２０〜
１／２・好ましくは１／４〜１／５であり、上記処理は
１５〜４５分、好ましくは３０分間続ける。ついで0.1
Ｎ〜0.5Ｎ、好ましくは0.35Ｎの硫酸を含水細胞重量に
対し１：１〜0.2：１、好ましくは0.5〜１の量で添加す
る。上記処理は雰囲気温度で１〜２時間、好ましくは1.
5時間続ける。このようにして行なった細胞溶解は存在
するSAMeの殆ど１００％を溶液中に入らしめる。有機溶
媒と希硫酸との混合液で酵母細胞を溶解することは雰囲
気温度で溶解が起こるのみならず（これはSAMe安定性に
相当有利である）、溶液が細胞残渣から容易にろ別出
来、しかもその他の溶解媒体を使用する時に存在し純粋
なSAMeの公知製造方法によれば除去し難い不純物を含ま
ないような条件で行なわれるという点に於いて雰囲気温
度での過塩素酸による細胞溶解あるいは６０℃でのギ酸
または酢酸による細胞溶解等よりもかなり便宜であるこ
とに留意すべきである。
(c)細胞溶解液の限外ろ過による予備精製。
段階(b)から得られた細胞溶解液を公称カットオフ（nom
inal cut-off）10000の膜を用いる限外ろ過方法にかけ
る。これは蛋白質残渣および高分子量多糖類残渣を細胞
溶解液から除去せしめる。さもないとこれら残渣は次の
段階のイオン交換樹脂上に固定し次第にその活性を低下
するであろう。上記限外ろ過法は平らな膜か、あるいは
好ましくは管状膜を用いて行ない得る。限外ろ過を用い
ることにより次の段階の樹脂カラムに相当純粋な細胞溶
解液、特に樹脂上への不可逆な固定により樹脂を次第に
被毒し、樹脂の活性ひいてはその精製能を低下せしめる
高分子量物質を含まない細胞溶解液を供給せしめること
に留意すべきである。それ故上記予備処理はカラム中の
樹脂の平均寿命を相当延ばし（さもないとこれらの樹脂
は被毒のためしばしば取り換えなければならない）、か
くして製造費を軽減する。
inal cut-off）10000の膜を用いる限外ろ過方法にかけ
る。これは蛋白質残渣および高分子量多糖類残渣を細胞
溶解液から除去せしめる。さもないとこれら残渣は次の
段階のイオン交換樹脂上に固定し次第にその活性を低下
するであろう。上記限外ろ過法は平らな膜か、あるいは
好ましくは管状膜を用いて行ない得る。限外ろ過を用い
ることにより次の段階の樹脂カラムに相当純粋な細胞溶
解液、特に樹脂上への不可逆な固定により樹脂を次第に
被毒し、樹脂の活性ひいてはその精製能を低下せしめる
高分子量物質を含まない細胞溶解液を供給せしめること
に留意すべきである。それ故上記予備処理はカラム中の
樹脂の平均寿命を相当延ばし（さもないとこれらの樹脂
は被毒のためしばしば取り換えなければならない）、か
くして製造費を軽減する。
(d)予備精製した細胞溶解液を弱酸性陽イオン交換樹脂
へ通すこと。段階(c)から得られた浸透液を、pH3.5〜
７、好ましくはpH５で樹脂容量当り１〜３液体容量、好
ましくは樹脂容量当り２液体容量／時間の流量でＨ+形
の弱酸性陽イオン交換樹脂（COOH）のカラムに通す。樹
脂の使用量はSAMe１kg当り１０〜５０の範囲、好まし
くは３０である。上記細胞溶解液をカラムに通し、つ
いで蒸留水で洗浄し、更に溶出物がpH３未満になるまで
0.1Ｍ酢酸で洗浄し、ついで蒸留水で洗浄し、最後にSAM
eを必要量の0.2Ｎのジスルホン酸溶液で溶出する。SAMe
を含有する溶出物は少量の着色不純物と３％〜10％の
５′−デオキシ−５′−メチル−チオアデノシン（主な
SAMe分解生成物）とを含有する。これらの不純物を吸着
樹脂を用いて除去する（段階ｅ）。
へ通すこと。段階(c)から得られた浸透液を、pH3.5〜
７、好ましくはpH５で樹脂容量当り１〜３液体容量、好
ましくは樹脂容量当り２液体容量／時間の流量でＨ+形
の弱酸性陽イオン交換樹脂（COOH）のカラムに通す。樹
脂の使用量はSAMe１kg当り１０〜５０の範囲、好まし
くは３０である。上記細胞溶解液をカラムに通し、つ
いで蒸留水で洗浄し、更に溶出物がpH３未満になるまで
0.1Ｍ酢酸で洗浄し、ついで蒸留水で洗浄し、最後にSAM
eを必要量の0.2Ｎのジスルホン酸溶液で溶出する。SAMe
を含有する溶出物は少量の着色不純物と３％〜10％の
５′−デオキシ−５′−メチル−チオアデノシン（主な
SAMe分解生成物）とを含有する。これらの不純物を吸着
樹脂を用いて除去する（段階ｅ）。
(e)前のカラムからの溶出物を吸着カラムに通し必要量
のジスルホン酸で洗浄すること。前のカラム（段階ｄ）
からの溶出物の如き強酸溶液の場合、アンバーライト
（Amberlite）XAD２、アンバーライトXAD４またはアン
バーライトXAD７型の吸着ポリマーはSAMeを殆ど保持し
ないが着色不純物、アデニンおよび５′−デオキシ−
５′−メチルチオアデノシンを容易に吸着し得ることを
予想外にも見い出した。段階(e)は段階(d)からの溶出物
を上記樹脂の一種、好ましくはアンバーライトXAD４の
カラムに樹脂容量当り0.2〜１液体容量／時間、好まし
くは樹脂容量当り0.5液体容量／時間の流量で通すこと
により行なう。上記樹脂の使用量はSAMe１kg当り１０〜
５０の範囲、好ましくは３０である。上記SAMe溶液
を上記カラムに通し、SAMeが溶出液から消失するまで２
０ｍＮの必要なジスルホン酸溶液で洗浄する。極めて純
粋なSAMe約１０ｇ／を含有する溶出液を次の濃縮段階
(f)に供給する。上記着色不純物は活性炭を用いて公知
の技術で除去されるが、活性炭はこの種の不純物の除去
に有効ではあるが一方ではかなりの量（使用する活性炭
重量の約１５％）のSAMeを不可逆的に吸着し、かくして
かなりの収率の低下をもたらすことに留意すべきであ
る。かくして吸着樹脂の利点は活性炭を使用する時と同
程度の精製が得られるがかなり高い収率で精製されると
いう事実からなる。
のジスルホン酸で洗浄すること。前のカラム（段階ｄ）
からの溶出物の如き強酸溶液の場合、アンバーライト
（Amberlite）XAD２、アンバーライトXAD４またはアン
バーライトXAD７型の吸着ポリマーはSAMeを殆ど保持し
ないが着色不純物、アデニンおよび５′−デオキシ−
５′−メチルチオアデノシンを容易に吸着し得ることを
予想外にも見い出した。段階(e)は段階(d)からの溶出物
を上記樹脂の一種、好ましくはアンバーライトXAD４の
カラムに樹脂容量当り0.2〜１液体容量／時間、好まし
くは樹脂容量当り0.5液体容量／時間の流量で通すこと
により行なう。上記樹脂の使用量はSAMe１kg当り１０〜
５０の範囲、好ましくは３０である。上記SAMe溶液
を上記カラムに通し、SAMeが溶出液から消失するまで２
０ｍＮの必要なジスルホン酸溶液で洗浄する。極めて純
粋なSAMe約１０ｇ／を含有する溶出液を次の濃縮段階
(f)に供給する。上記着色不純物は活性炭を用いて公知
の技術で除去されるが、活性炭はこの種の不純物の除去
に有効ではあるが一方ではかなりの量（使用する活性炭
重量の約１５％）のSAMeを不可逆的に吸着し、かくして
かなりの収率の低下をもたらすことに留意すべきであ
る。かくして吸着樹脂の利点は活性炭を使用する時と同
程度の精製が得られるがかなり高い収率で精製されると
いう事実からなる。
(f)逆浸透による段階(e)の溶出物の濃縮。
段階(f)は段階(e)からの溶出物をNaCl高排除性の海水用
イオン交換膜を用いる逆浸透法にかけることにより行な
う。上記膜はSAMeを殆ど完全に保持し得るが、一方水お
よびジスルホン酸の一部を浸透液として通過させる。ポ
リアミド膜が強酸溶液中の高強度のため好ましくは使用
される。逆浸透による濃縮は段階(e)からの溶出物を10g
／から100〜150g／、好ましくは120g／に濃縮せ
しめる。逆浸透により濃縮されたSAMe溶液を分析してSA
Me濃度及びジスルホン酸濃度を測定する。必要な化学量
論的な組成（SAMe１当量当り好ましくは３酸当量）を得
るために好適な量のジスルホン酸を添加する。この溶液
を、噴霧乾燥を用いて最終生成物を得る次の乾燥段階
(g)に供給する。
イオン交換膜を用いる逆浸透法にかけることにより行な
う。上記膜はSAMeを殆ど完全に保持し得るが、一方水お
よびジスルホン酸の一部を浸透液として通過させる。ポ
リアミド膜が強酸溶液中の高強度のため好ましくは使用
される。逆浸透による濃縮は段階(e)からの溶出物を10g
／から100〜150g／、好ましくは120g／に濃縮せ
しめる。逆浸透により濃縮されたSAMe溶液を分析してSA
Me濃度及びジスルホン酸濃度を測定する。必要な化学量
論的な組成（SAMe１当量当り好ましくは３酸当量）を得
るために好適な量のジスルホン酸を添加する。この溶液
を、噴霧乾燥を用いて最終生成物を得る次の乾燥段階
(g)に供給する。
(g)上記濃縮溶液の乾燥。この段階に於いて、上記生成
物を、熱空気を供給した乾燥室中で霧化する。入口溶液
（SAMeとして表示する）の濃度は100〜200g／、好ま
しくは120g／である。好ましくは予め除湿した乾燥空
気の供給温度は140℃〜200℃、好ましくは160℃であ
る。出口空気温度は40〜100℃、好ましくは60℃であ
る。これらの条件下で、出口生成物は40℃〜60℃の温度
であり、除湿空気により雰囲気温度に冷却される。好ま
しくは上記装置は乾燥生成物を連続的に抽出するのに好
適な装置で操作する。凍結乾燥の如き従来公知の方法に
較べ最終生成物の乾燥に噴霧乾燥器を使用すると相当の
費用低減をもたらし大量生産で容易に実施されることに
留意すべきである。
物を、熱空気を供給した乾燥室中で霧化する。入口溶液
（SAMeとして表示する）の濃度は100〜200g／、好ま
しくは120g／である。好ましくは予め除湿した乾燥空
気の供給温度は140℃〜200℃、好ましくは160℃であ
る。出口空気温度は40〜100℃、好ましくは60℃であ
る。これらの条件下で、出口生成物は40℃〜60℃の温度
であり、除湿空気により雰囲気温度に冷却される。好ま
しくは上記装置は乾燥生成物を連続的に抽出するのに好
適な装置で操作する。凍結乾燥の如き従来公知の方法に
較べ最終生成物の乾燥に噴霧乾燥器を使用すると相当の
費用低減をもたらし大量生産で容易に実施されることに
留意すべきである。
弱酸性陽イオン交換樹脂（段階ｄ）からなるカラムに於
いて、溶出用に使用される、SAMeを塩にするジスルホン
酸は商業的に得られるか、あるいは次式に従って亜硫酸
ナトリウムとの反応により相当する二臭化物から二ナト
リウム塩の形態で容易に製造し得る。
いて、溶出用に使用される、SAMeを塩にするジスルホン
酸は商業的に得られるか、あるいは次式に従って亜硫酸
ナトリウムとの反応により相当する二臭化物から二ナト
リウム塩の形態で容易に製造し得る。
(CH2)m(Br)2＋2Na2SO3→(CH2)m(SO3Na)2＋2NaBr （式中、ｍは３〜１３の範囲であり得る） 上記反応は、好ましくは水7.5部、９５％エタノール２
部およびｎ−ブタノール0.5部を含有する水−アルコー
ル混合物中還流下で好ましくは３日間行なわれる。
部およびｎ−ブタノール0.5部を含有する水−アルコー
ル混合物中還流下で好ましくは３日間行なわれる。
前記特定の二臭化アルキル１モルを前記特定の水−アル
コール混合物１中で懸濁し、無水亜硫酸ナトリウム2.
2モルを添加し、混合物を還流下で３日間加熱する。
コール混合物１中で懸濁し、無水亜硫酸ナトリウム2.
2モルを添加し、混合物を還流下で３日間加熱する。
反応完結時に、上記アルコールを蒸留により除去し、上
記水性溶液を0.5〜１の容量に濃縮し、スルホン酸二
ナトリウム塩を冷却条件(4℃)で結晶化させる。
記水性溶液を0.5〜１の容量に濃縮し、スルホン酸二
ナトリウム塩を冷却条件(4℃)で結晶化させる。
これを等容量の水で再結晶し、生成物をろ別し減圧乾燥
する。二ナトリウム塩の平均収率は９０モル％である。
する。二ナトリウム塩の平均収率は９０モル％である。
上記二ナトリウム塩を0.3Ｎの溶液を得るような量の水
に再溶解し、ついで注意深く活性化し洗浄したＨ+形の
強酸性陽イオン交換樹脂（アンバーライト(Amberlite)I
R120またはダウエクス(Dowex)５０型）のカラムに上記
の得られた溶液を通す。上記樹脂はナトリウムを保持
し、ジスルホン酸の溶液はカラム出口で得られる。
に再溶解し、ついで注意深く活性化し洗浄したＨ+形の
強酸性陽イオン交換樹脂（アンバーライト(Amberlite)I
R120またはダウエクス(Dowex)５０型）のカラムに上記
の得られた溶液を通す。上記樹脂はナトリウムを保持
し、ジスルホン酸の溶液はカラム出口で得られる。
上記カラムを蒸留水で洗浄してpH４とし、溶出物を滴定
し希釈しジスルホン酸の0.2Ｎ溶液を得る。
し希釈しジスルホン酸の0.2Ｎ溶液を得る。
この溶液をSAMe製造の段階(d)および段階(e)で使用す
る。
る。
以下に本発明の新規な安定なジスルホン酸のSAMe塩の製
造方法並びに該塩の製剤組成物につき実施例を示すが、
かかる実施例は本発明を何ら限定するものではない。
造方法並びに該塩の製剤組成物につき実施例を示すが、
かかる実施例は本発明を何ら限定するものではない。
実施例１ 一般式(CH2)m(SO3H)2のジスルホン酸の0.2Ｎ溶液の製造 蒸留水７５、９５％エタノール２０およびｎ−ブタ
ール５を1,4−ジブロモブタン21.6kg（１００モル）
に添加する。無水亜硫酸ナトリウム26.46kg（２１０モ
ル）を添加し、ついで混合物を還流下で３日間加熱す
る。
ール５を1,4−ジブロモブタン21.6kg（１００モル）
に添加する。無水亜硫酸ナトリウム26.46kg（２１０モ
ル）を添加し、ついで混合物を還流下で３日間加熱す
る。
反応完結時に蒸留水２０を添加し、アルコール類が全
く除去されるまで上記混合物を蒸留する。
く除去されるまで上記混合物を蒸留する。
上記混合物を水で希釈して６０の最終容量とし、完全
に溶解するまで加熱する。
に溶解するまで加熱する。
得られた1,4−ブタンジスルホン酸の二ナトリウム塩を
４℃で一夜結晶化させる。
４℃で一夜結晶化させる。
上記生成物をろ別し水１０で洗浄する。
母液を減圧下で濃縮し２０の容量とし、４℃で一夜結
晶化させる。
晶化させる。
上記生成物をろ別し水４で洗浄する。
二つのろ液からの結晶物質を水５０中に再懸濁し、加
熱条件下で溶解する。
熱条件下で溶解する。
上記溶液を４℃で一夜結晶化させる。
上記生成物をろ別し水５で洗浄する。ブタンジスルホ
ン酸ナトリウム塩を減圧乾燥する。
ン酸ナトリウム塩を減圧乾燥する。
別の生成物画分を、母液を１０に濃縮することにより
得、これを４℃で一夜結晶化させ、生成物をろ別し減圧
乾燥する。
得、これを４℃で一夜結晶化させ、生成物をろ別し減圧
乾燥する。
上記のようにして1,4−ブタンジスルホン酸二ナトリウ
ム塩−水和物25.2kgを得る（９０ミル、収率９０％モ
ル）。
ム塩−水和物25.2kgを得る（９０ミル、収率９０％モ
ル）。
上記生成物を元素分析で同定したところ式C4H8O6S2Na2・
H2Oに一致する。
H2Oに一致する。
Na+イオンが溶出物から消失するまで予め６ＮHClで活性
化したアンバーライト（Amberlite）IR120２００を含
有するカラムをつくり、蒸留水で洗浄しCl-イオンを溶
出液から消失させた。
化したアンバーライト（Amberlite）IR120２００を含
有するカラムをつくり、蒸留水で洗浄しCl-イオンを溶
出液から消失させた。
1,4−ブタンジスルホン酸二ナトリウム−水和物25.2kg
を水３００に溶解し、カラム塔項に供給する。1,4−
ブタンジスルホン酸を含有する溶出液を回収し、溶出物
のpHが４に達するまでカラムを水洗する。
を水３００に溶解し、カラム塔項に供給する。1,4−
ブタンジスルホン酸を含有する溶出液を回収し、溶出物
のpHが４に達するまでカラムを水洗する。
これを希釈して最終容量９００とし1,4−ブタンジス
ルホン酸の0.2Ｎ溶液を得る。この溶液を相当するSAMe
塩の製造用に使用する。
ルホン酸の0.2Ｎ溶液を得る。この溶液を相当するSAMe
塩の製造用に使用する。
同様の方法で操作し出発原料として1,3−ジブロモ−プ
ロパン20.2kgを用い、1,3−プロパンジスルホン酸の0.2
Ｎ溶液９００を得る。
ロパン20.2kgを用い、1,3−プロパンジスルホン酸の0.2
Ｎ溶液９００を得る。
1,5−ジブロモペンタン２３kgを使用し、1,5−ペンタン
ジスルホン酸の0.2Ｎ溶液９００を得る。
ジスルホン酸の0.2Ｎ溶液９００を得る。
1,5−ジブロモヘキサン24.4kgを使用し、 1,6−ヘキサンジスルホン酸の0.2Ｎ溶液９００を得
る。
る。
1,8−ジブロモオクタン27.2kgを使用し、 1,8−オクタンジスルホン酸の0.2Ｎ溶液９００を得
る。
る。
最後に、1,10−ジブロモデカン３０kgを使用し、1,10−
デカンジスルホン酸の0.2Ｎ溶液９００を得る。
デカンジスルホン酸の0.2Ｎ溶液９００を得る。
実施例２ SAMe・1.5（1,4−ブタンジスルホネート）塩の製造 シュレンク（schlenk）〔エンザイモロギア（Enzymolog
ia）２９巻、２３８頁（１９６５年）〕に従ってSAMe
（6.88g/kg）で富化した酵母1800kgに酢酸エチル２２０
および水２２０を雰囲気温度で添加する。
ia）２９巻、２３８頁（１９６５年）〕に従ってSAMe
（6.88g/kg）で富化した酵母1800kgに酢酸エチル２２０
および水２２０を雰囲気温度で添加する。
強力攪拌３０分後に、0.35N硫酸1000を添加し、つい
で攪拌を更に1.5時間続ける。
で攪拌を更に1.5時間続ける。
上記混合物を回転ろ過器でろ過し、これを水洗し出発原
料中に存在する量の99.5％に相当する4.40ｇ／のSAMe
を含有する溶液2800を得る。
料中に存在する量の99.5％に相当する4.40ｇ／のSAMe
を含有する溶液2800を得る。
このようにして得られたSAMe溶液（pH2.5）を、10,000
カットオフの管状膜を用いる限外ろ過装置に供給する。
カットオフの管状膜を用いる限外ろ過装置に供給する。
上記膜を出る浸透物を好適な容器に回収し、一方濃縮物
を連続的に再循環して最終容量２００とする。この時
点で、蒸留水を添加しSAMeが完全に抽出されるまで再循
環を続ける。
を連続的に再循環して最終容量２００とする。この時
点で、蒸留水を添加しSAMeが完全に抽出されるまで再循
環を続ける。
限外ろ過した細胞溶解液3500を得、これを２NNaOH添
加によりpH５に調節する。
加によりpH５に調節する。
蒸留水で注意深く洗浄したＨ+形アンバーライト（Amber
lite）CG５０樹脂４００を含有するカラムをつくる。
lite）CG５０樹脂４００を含有するカラムをつくる。
上記細胞溶解液を、全操作中一定に保たれた８００／
時間の流量で上記樹脂カラムに通す。
時間の流量で上記樹脂カラムに通す。
ついで蒸留水４００、0.1Ｍ酢酸3200、および蒸留
水４００を順に上記樹脂カラムに通す。
水４００を順に上記樹脂カラムに通す。
SAMeを0.2Ｎの1,4−ブタンジスルホン酸800で溶出す
る。このようにして得られた溶出物８００はSAMeほぼ
１０kgを含有する。
る。このようにして得られた溶出物８００はSAMeほぼ
１０kgを含有する。
0.1NNaOH８００ついで0.1NN2SO4８００で予め活性
化したアンバーライト（Amberlite）XAD４樹脂４００
を含有するカラムをつくり、ついで蒸留水で注意深く洗
浄する。
化したアンバーライト（Amberlite）XAD４樹脂４００
を含有するカラムをつくり、ついで蒸留水で注意深く洗
浄する。
前に得たSAMe溶液を、全操作中一定に保った２００／
時間の流量で上記カラムに通す。
時間の流量で上記カラムに通す。
ついで２０mNの1,4−ブタンジスルホン酸400を上記カ
ラムに通す。
ラムに通す。
SAMeを含有する溶出物（SAMe１０kgを含有する約1000
）を回収する。
）を回収する。
このようにして得られた溶液を、ポリアミド海水用イオ
ン交換膜を用いる平型逆浸透装置に供給する。
ン交換膜を用いる平型逆浸透装置に供給する。
この装置に於いて、SAMe溶液はSAMe9.9kgを含有する８
０に濃縮される。
０に濃縮される。
ブタンジスルホン酸の２Ｎ溶液５を添加する。
このようにして得られた溶液を１６０℃の空気が供給さ
れる噴霧乾燥装置に供給する。
れる噴霧乾燥装置に供給する。
乾燥生成物を上記装置から連続的に抽出する。
分析によりSAMe・1.5（1,4−ブタンジスルホネート）に
相当する次の組成を有する粉末状生成物１８kgを得る。
相当する次の組成を有する粉末状生成物１８kgを得る。
SAMe 54.9％ 1,4−ブタンジスルホン酸 44.9％ H2O 0.2％ 上記生成物は水に３０重量％まで可溶性で無色の溶液を
形成し通常の有機溶剤に不溶性の結晶性白色粉末の形態
である。
形成し通常の有機溶剤に不溶性の結晶性白色粉末の形態
である。
アナル．バイオケミ（Anal.Biochem.）４巻、 １６〜２８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフ
ィを用い、上記生成物は不純物を含まないことがわかっ
た。
ィを用い、上記生成物は不純物を含まないことがわかっ
た。
元素分析：C15H22N6O5S.1,5C4H10O6S2 上記生成物の紫外線スペクトルはＥ1％＝193で258.5nm
で最大吸収（pH４の緩衝剤中）を示す。
で最大吸収（pH４の緩衝剤中）を示す。
実施例３ SAMe・1.5（1,3−プロパンジスルホネート）塩の製造 1,4−ブタンジスルホン酸に代えて1,3−プロパンジスル
ホン酸を使用する以外は実施例２の操作に従う。
ホン酸を使用する以外は実施例２の操作に従う。
粉末17.45kgを得る。これは分析によればSAMe・1.5（1,3
−プロパンジスルホネート）塩に相当する組成を示す。
−プロパンジスルホネート）塩に相当する組成を示す。
SAMe 56.5％ 1,3−プロパンジスルホン酸 43.3％ 水 0.2％ 上記生成物は、水に３０重量％まで可溶性で無色の溶液
を形成し通常の有機溶媒に不溶性の結晶性白色粉末の形
態である。
を形成し通常の有機溶媒に不溶性の結晶性白色粉末の形
態である。
アナル．バイオケミ（Anal.Biochem.）４巻、１６〜２
８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーは上
記生成物が不純物を含まないことを示す。
８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーは上
記生成物が不純物を含まないことを示す。
元素分析：C15H22N6O5S.1,5C3H8O6S2 上記生成物の紫外線スペクトルはＥ1％＝199で258.5nm
で最大吸収（pH４の緩衝剤中）を示す。
で最大吸収（pH４の緩衝剤中）を示す。
実施例４ SAMe・1.5（1,5−ペンタンジスルホネート）塩の製造 実施例２の操作に従うが、1,4−ブタンジスルホン酸に
代えて1,5−ペンタンジスルホン酸を使用する。
代えて1,5−ペンタンジスルホン酸を使用する。
粉末18.5kgを得る。これは分析によればSAMe・1.5（1,5
−ペンタンジスルホネート）塩に相当する次の組成を示
す。
−ペンタンジスルホネート）塩に相当する次の組成を示
す。
SAMe 53.3％ 1,5−ペンタンジスルホン酸 46.5％ 水 0.2％ 上記生成物は、水に３０重量％まで可溶性で無色の溶液
を形成し通常の有機溶媒に不溶性の結晶性白色粉末の形
態である。
を形成し通常の有機溶媒に不溶性の結晶性白色粉末の形
態である。
アナル．バイオケミ（Anal.Biochem.）４巻１６〜２８
頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーは上記
生成物が不純物を含まないことを示す。
頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーは上記
生成物が不純物を含まないことを示す。
元素分析：C15H22N6O5S.1,5C5H12O6S2 上記生成物（pH４の緩衝剤中）の紫外線スペクトルはＥ
1％＝188で258.5nmで最大吸収を示す。
1％＝188で258.5nmで最大吸収を示す。
実施例５ SAMe・1.5（1,6−ヘキサンジスルホネート）塩の製造 実施例２の操作に従うが、1,4−ブタンジスルホン酸に
代えて1,6−ヘキサンジスルホン酸を使用する。
代えて1,6−ヘキサンジスルホン酸を使用する。
粉末１９kgを得る。この粉末は分析によればSAMe・1.5
（1,6−ヘキサンジスルホネート）塩に相当する次の組
成を示す。
（1,6−ヘキサンジスルホネート）塩に相当する次の組
成を示す。
SAMe 51.8％ 1,6−ヘキサンジスルホン酸 48％ 水 0.2％ 上記生成物は、水に３０重量％まで可溶性で無色の溶液
を形成し通常の有機溶媒に不溶性の結晶性白色粉末の形
態である。
を形成し通常の有機溶媒に不溶性の結晶性白色粉末の形
態である。
アナル．バイオケミ．（Anal.Biochem.）４巻、１６〜
２８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーは
上記生成物が不純物を含まないことを示す。
２８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーは
上記生成物が不純物を含まないことを示す。
元素分析：C15H22N6O5S.1,5C6H14O6S2 上記生成物（pH４の緩衝剤中）の紫外線スペクトルはＥ
1％＝182で258.5nmで最大吸収を示す。
1％＝182で258.5nmで最大吸収を示す。
実施例６ SAMe・1.5（1,8−オクタンジスルホネート）塩の製造 実施例２の操作に従うが、1,4−ブタンジスルホン酸に
代えて1,8−オクタンジスルホン酸を使用する。
代えて1,8−オクタンジスルホン酸を使用する。
粉末２０kgを得る。この粉末は分析によればSAMe・1.5
（1,8−オクタンジスルホネート）塩に相当する次の組
成を示す。
（1,8−オクタンジスルホネート）塩に相当する次の組
成を示す。
SAMe 49.3％ 1,8−オクタンジスルホン酸 50.5％ 水 0.2％ 上記生成物は、水に３０重量％まで可溶性で無色の溶液
を形成し通常の有機溶媒に不溶性の結晶性白色粉末の形
態である。
を形成し通常の有機溶媒に不溶性の結晶性白色粉末の形
態である。
アナル．バイオケミ．（Anal.Biochem.）４巻、１６〜
２８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーは
上記生成物が不純物を含まないことを示す。
２８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーは
上記生成物が不純物を含まないことを示す。
元素分析：C15H22N6O5S.1,5C8H18O6S2 生成物（pH４の緩衝剤中）の紫外線スペクトルはＥ1％
＝１７３で258.5nmで最大吸収を示す。
＝１７３で258.5nmで最大吸収を示す。
実施例７ SAMe・1.5（1,10−デカンジスルホネート）塩の製造 実施例２の操作に従うが、1,4−ブタンジスルホン酸に
代えて1,10−デカンジスルホン酸を使用する。
代えて1,10−デカンジスルホン酸を使用する。
粉末２１kgを得る。分析によればSAMe・1.5（1,10−デカ
ンジスルホネート）塩に相当する次の組成を示す。
ンジスルホネート）塩に相当する次の組成を示す。
SAMe 46.8％ 1,10−デカンジスルホン酸 53％ 水 0.2％ 上記生成物は、水に２０重量％まで可溶性で無色の溶液
を形成し通常の有機溶媒に不溶性の結晶性白色粉末の形
態である。
を形成し通常の有機溶媒に不溶性の結晶性白色粉末の形
態である。
アナル．バイオケミ（Anal.Biochem.）４巻、１６〜２
８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーは上
記生成物が不純物を含まないことを示す。
８頁（１９７１年）による薄層クロマトグラフィーは上
記生成物が不純物を含まないことを示す。
元素分析：C15H22N6O5S.1,5C10H22O6S2 上記生成物（pH４の緩衝剤中）の紫外線スペクトルはＥ
1％＝１６４で258.5nmで最大吸収を示す。
1％＝１６４で258.5nmで最大吸収を示す。
実施例８ ジスルホン酸のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン塩を含
みリシンを緩衝剤として用いる注射可能な薬剤組成物。
みリシンを緩衝剤として用いる注射可能な薬剤組成物。
ａ）凍結乾燥した薬びんは次の成分を含有する。
SAMe・1.5（1,4−ブタンジスルホネート）364mg SAMeイオン相当物 200mg 溶媒薬びんは次の成分を含有する リシンベース 150mg ３ｍにするのに必要な量の注射溶液用の水 ｂ）凍結乾燥した薬びんは次の成分を含有する。
SAMe.1.5（1,4−ブタンジスルホネート）729mg SAMeイオン相当物 400mg 溶媒薬びんは次の成分を含有する。
リシンベース 300mg ５ｍにするのに必要な量の注射溶液用の水 ｃ）凍結乾燥した薬びんは次の成分を含有する。
SAMe・1,5（1,4−ブタンジスルホネート）1821mg SAMeイオン相当物 1000mg 溶媒薬びんは次の成分を含有する。
リシンベース 750mg １０ｍにするのに必要な量の注射溶液用の水
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:645）
Claims (14)
- 【請求項１】(a)出発酵母をスルホ−アデノシル−Ｌ−
メチオニン（ＳＡＭｅ）で富化させ、(b)該酵母細胞を
溶解させ、そしてＳＡＭｅに富む溶液（細胞溶解液）を
回収し、(c)該細胞溶解液を限外濾過により予備精製
し、(d)該予備精製した細胞溶解液を弱酸性陽イオン交
換樹脂のカラムに通し、そして該弱酸性陽イオン交換樹
脂に結合した物質を一般式(CH2)m(SO3H)2（式中、ｍは
３〜１２の範囲の値である）のジスルホン酸で溶出さ
せ、(e)該カラムの溶出物を吸着樹脂のカラムに通し、
そして上記のジスルホン酸で洗い出し、(f)該吸着樹脂
カラムからの流出物を逆浸透により濃縮し、(g)該濃縮
溶液を乾燥することを特徴とする、一般式ＳＡＭｅ・ｎ
(CH2)m(SO3H)2（式中、ｎは１〜２の範囲の値であり、
ｍは３〜１２の範囲の値である）の安定なＳＡＭｅ塩の
製造方法。 - 【請求項２】サッカロミセス・セレビジエ、トルロプシ
ス・ユチリス、カンジダ・ユチルスの如き微生物の培地
にメチオニンを添加することによって段階(a)を実施す
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の製造
方法。 - 【請求項３】上記の富化された酵母を先ず水及び酢酸エ
チルの溶液で処理し、次いで０．１〜０．５Ｎ、好まし
くは０．３５Ｎの硫酸溶液で処理することによって段階
(b)を実施することを特徴とする、特許請求の範囲第１
項記載の製造方法。 - 【請求項４】上記の細胞溶解液を公称カットオフ１０，
０００の膜を用いる限外濾過にかけることによって段階
(c)を実施することを特徴とする、特許請求の範囲第１
項記載の製造方法。 - 【請求項５】上記の予備精製した細胞溶解液を、Ｈ+形
弱酸性陽イオン交換樹脂（ＣＯＯＨ）のカラムにpH３．
５〜７、好ましくはpH５で通すことによって段階(d)を
実施することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載
の製造方法。 - 【請求項６】上記の予備精製した細胞溶解液を、樹脂の
単位容量当り１〜３液体容量／時間、好ましくは樹脂の
単位容量当り２液体容量／時間の流量で通すことによっ
て段階(d)を実施することを特徴とする、特許請求の範
囲第１項又は第５項記載の製造方法。 - 【請求項７】上記の予備精製した細胞溶解液をＳＡＭｅ
１kg当り１０〜５０の樹脂量、好ましくはＳＡＭｅ１
kg当り３０の樹脂量を収容するカラムに通すことによ
って段階(d)を実施することを特徴とする、特許請求の
範囲第１項、第５項又は第６項記載の製造方法。 - 【請求項８】段階(d)において、ＳＡＭｅを０．２Ｎの
硫酸溶液で溶出することを特徴とする、特許請求の範囲
第１項、第５項、第６項又は第７項記載の製造方法。 - 【請求項９】上記の段階(d)の溶出物を、樹脂の単位容
量当り０．２〜１液体容量／時間、好ましくは樹脂の単
位容量当り０．５液体容量／時間の流量でアンバーライ
ト型の吸着樹脂、好ましくはアンバーライトＸＡＤ４の
カラムに通すことによって段階(e)を実施することを特
徴とする、特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 - 【請求項１０】段階(e)において、ＳＡＭｅ溶液の通過
後、ＳＡＭｅが溶出物から消失するまで該カラムを前記
ジスルホン酸溶液で洗浄することを特徴とする、許請求
の範囲第１項又は第９項記載の製造方法。 - 【請求項１１】NaCl高排除性、好ましくはポリアミド型
の海水用イオン交換膜を用いる逆浸透により段階(f)を
実施することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載
の製造方法。 - 【請求項１２】濃縮ＳＡＭｅ溶液を熱空気の供給される
室中で霧化して乾燥することにより段階(g)を実施する
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の製造方
法。 - 【請求項１３】段階(g)において、該溶液を１００〜２
００ｇ／，好ましくは１２０ｇ／のＳＡＭｅ濃度で
該室に供給することを特徴とする、特許請求の範囲第１
項又は第１２項記載の製造方法。 - 【請求項１４】段階(g)において、該熱空気、好ましく
は除湿熱空気を１４０〜２００℃、好ましくは１２６℃
の温度で該室に供給し、４０〜１００℃、好ましくは６
０℃の温度で該室から排出することを特徴とする、特許
請求の範囲第１２項又は第１３項記載の製造方法。
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|---|---|---|---|
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| IT20938/84A IT1173990B (it) | 1984-05-16 | 1984-05-16 | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60256394A JPS60256394A (ja) | 1985-12-18 |
| JPH0630607B2 true JPH0630607B2 (ja) | 1994-04-27 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60102796A Expired - Fee Related JPH0630607B2 (ja) | 1984-05-16 | 1985-05-16 | 非経口用に特に適した安定なスルホ‐アデノシル‐ｌ‐メチオニン塩 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007132831A1 (ja) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 保存安定性に優れたｓ－アデノシル－ｌ－メチオニン含有乾燥酵母の製造方法、その製造物及び経口摂取用組成物 |
| WO2008090905A1 (ja) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 保存安定性に優れたｓ－アデノシル－ｌ－メチオニン含有乾燥酵母の製造方法、その製造物及びその成型された組成物 |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1173992B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale |
| IT1177373B (it) * | 1984-12-06 | 1987-08-26 | Bioresearch Spa | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
| US20040208875A1 (en) * | 1995-03-15 | 2004-10-21 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
| US6492349B1 (en) | 1993-03-31 | 2002-12-10 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar and glycosaminoglycan composition for the treatment and repair of connective tissue |
| DE4425280C2 (de) * | 1994-07-16 | 1997-05-07 | Knoll Ag | Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die nach temporärer fokaler Ischämie ausgelöst werden |
| US6255295B1 (en) | 1996-12-23 | 2001-07-03 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine composition for the protection, treatment, repair, and reduction of inflammation of connective tissue |
| US6635615B1 (en) | 1999-11-17 | 2003-10-21 | Rolland F. Hebert | Stable salts of S-adenosyl-l-methionine |
| IT1318535B1 (it) * | 2000-05-25 | 2003-08-27 | Chementecno Srl | Processo per la preparazione di sali farmaceuticamente accettabili di(ss,rs)-s-adenosil-l-metionina. |
| IT1317920B1 (it) * | 2000-10-20 | 2003-07-15 | Univ Roma | S-adenosilmetionina e suoi derivati per il trattamento e laprevenzione della malattia di alzheimer. |
| US20050272687A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-l-methionine |
| DE102005009751A1 (de) | 2005-03-03 | 2006-09-07 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur fermentativen Herstellung von S-Adenosyl-Methionin |
| TW200716088A (en) * | 2005-04-15 | 2007-05-01 | Neurochem Int Ltd | Formulations and methods for treating amyloidosis |
| US20090012036A1 (en) * | 2005-05-24 | 2009-01-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-L-methionine |
| AU2006342958A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-11-08 | Bellus Health (International) Limited | Treatment of renal disorders, diabetic nephropathy and dyslipidemias |
| WO2007083631A1 (ja) | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Ｓ－アデノシル－ｌ－メチオニンの安定化法及び安定化された組成物 |
| ITMI20060629A1 (it) | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Daniele Giovannone | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
| CN101730529A (zh) * | 2006-12-22 | 2010-06-09 | 贝鲁斯健康(国际)有限公司 | 用于治疗代谢疾病和糖尿病的方法、化合物和组合物 |
| US20100004191A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Rolland F Hebert | Compositions of S-adenosyl-L-methionine. |
| CN101985458A (zh) * | 2010-09-30 | 2011-03-16 | 无锡好芳德药业有限公司 | 一种新的制备s-腺苷蛋氨酸1,4-丁二磺酸盐的方法 |
| CN102660611A (zh) * | 2012-04-27 | 2012-09-12 | 国药集团川抗制药有限公司 | 1,4—丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法 |
| EP2945959B1 (en) | 2013-01-16 | 2020-05-13 | Hebert Sam-E LLC | Stable indole-3-propionate salts of s-adenosyl-l-methionine |
| ITMI20130426A1 (it) * | 2013-03-20 | 2014-09-21 | Gnosis Spa | S-adenosilmetionina sterile ad alto contenuto di isomero attivo per soluzioni iniettabili e procedimento per ottenerla |
| CN103265595B (zh) * | 2013-05-21 | 2015-12-23 | 南京基准生物科技有限公司 | 一种酿酒酵母发酵液中提取s-腺苷甲硫氨酸的方法 |
| RU2537556C1 (ru) * | 2013-07-30 | 2015-01-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ получения соли адеметионина с хондроитинсульфокислотой |
| CN104418928B (zh) * | 2013-08-27 | 2017-03-29 | 上海医药工业研究院 | 一种1,4‑丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法 |
| CN104086463B (zh) * | 2014-07-14 | 2016-05-11 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种1,4-丁二磺酸精品及其溶液的制备方法 |
| CN113416156B (zh) * | 2021-06-23 | 2022-04-22 | 深圳市铭泉盛催化剂有限公司 | 一种1,4-丁二磺酸钠的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE37913B1 (en) * | 1972-08-02 | 1977-11-09 | Bioresearch Sas | Salt of s-adenosyl-l-methionine |
| IE39517B1 (en) * | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
| AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
| JPS53107485A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Preparation of s-adenosyl-l-methionine salt |
| JPS5826899B2 (ja) * | 1979-11-28 | 1983-06-06 | 三菱瓦斯化学株式会社 | トリメリツト酸の製造法 |
| GB2064523B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-29 | Kanegafuchi Chemical Ind | Stable composition of s-adenosyl-l-methionine |
| GB2116172B (en) * | 1982-02-25 | 1986-07-09 | Nippon Zeon Co | Microbial cells containing s-adenosyl methionine in high concentrations and process for production of s adenosyl methionine |
| JPS5929700A (ja) * | 1982-08-13 | 1984-02-16 | Nippon Zeon Co Ltd | Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニンの精製法 |
| IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
| JPS60102795A (ja) * | 1983-11-09 | 1985-06-06 | 株式会社日立製作所 | 固定部材を備えた電子部品 |
| IT1173992B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale |
| IT1177373B (it) * | 1984-12-06 | 1987-08-26 | Bioresearch Spa | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
-
1984
- 1984-05-16 IT IT20938/84A patent/IT1173990B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
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-
1990
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-
1992
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-
1993
- 1993-05-19 GE GEAP1993762A patent/GEP19960324B/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007132831A1 (ja) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 保存安定性に優れたｓ－アデノシル－ｌ－メチオニン含有乾燥酵母の製造方法、その製造物及び経口摂取用組成物 |
| WO2008090905A1 (ja) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 保存安定性に優れたｓ－アデノシル－ｌ－メチオニン含有乾燥酵母の製造方法、その製造物及びその成型された組成物 |
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