DK167283B1 - Sulfoadenosyl-l-methioninsalt og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende et eller flere saadanne salte - Google Patents
Sulfoadenosyl-l-methioninsalt og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende et eller flere saadanne salte Download PDFInfo
- Publication number
- DK167283B1 DK167283B1 DK215585A DK215585A DK167283B1 DK 167283 B1 DK167283 B1 DK 167283B1 DK 215585 A DK215585 A DK 215585A DK 215585 A DK215585 A DK 215585A DK 167283 B1 DK167283 B1 DK 167283B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- same
- column
- solution
- process according
- salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 claims abstract description 9
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- FVSFGYXQNHBRHP-TWBCTODHSA-N (2S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl-sulfoamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CN([C@@H](CCSC)C(O)=O)S(O)(=O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 FVSFGYXQNHBRHP-TWBCTODHSA-N 0.000 claims description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 SAMe compound Chemical class 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- VERAMNDAEAQRGS-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCS(O)(=O)=O VERAMNDAEAQRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- LEUIUWYZAHKPSE-UHFFFAOYSA-L disodium;butane-1,4-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCS([O-])(=O)=O LEUIUWYZAHKPSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- RAEGCEJLFGNBQS-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCCCCCCCS(O)(=O)=O RAEGCEJLFGNBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- FEVYVSQHKFKUEZ-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCCCS(O)(=O)=O FEVYVSQHKFKUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VSYYDIKSLHPSDQ-UHFFFAOYSA-N octane-1,8-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCCCCCS(O)(=O)=O VSYYDIKSLHPSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 3
- MGNVWUDMMXZUDI-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCS(O)(=O)=O MGNVWUDMMXZUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- OVFUUSPKWADLNJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-nitro-2-(4-nitrophenyl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)C(C)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OVFUUSPKWADLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- WAIFNKJFSAECAT-UHFFFAOYSA-N pentane-1,5-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCCS(O)(=O)=O WAIFNKJFSAECAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 1,10-dibromodecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCBr GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKEGCUDAFWNSSO-UHFFFAOYSA-N 1,8-dibromooctane Chemical compound BrCCCCCCCCBr DKEGCUDAFWNSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 5alpha-Hydroxy-3abeta,5beta,8-trimethyl-1-(1,5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-4abetaH,7abetaH-dicyclopentano[a.d]cyclooctaen-(8) Natural products OC1C(O)C(CSC)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 229910003556 H2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- MIAUJDCQDVWHEV-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O MIAUJDCQDVWHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- XAUCWGAJUIBNKO-UHFFFAOYSA-L disodium butane-1,4-disulfonate hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].C(CCCS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] XAUCWGAJUIBNKO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/921—Candida
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/94—Saccharomyces
- Y10S435/942—Saccharomyces cerevisiae
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
DK 167283 Bl i
Opfindelsen angår hidtil ukendte stabile sulfoadenosyl-L-methionin (SAMe)salte.
Mere specielt angår opfindelsen salte frembragt ved om-5 sætning af SAMe og disulfonsyrer, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater, der indeholder disse som aktive bestanddele.
Saltene er specielt velegnede til parenteral anvendelse.
10 SAMe er den alt afgørende biologiske donor af methylgrup-per, og på grund af denne egenskab antages forbindelsen at være af interesse både set ud fra et biologisk synspunkt og også set ud fra dets muligheder til anvendelse 15 til terapeutiske formål.
Imidlertid er dette produkt ikke velegnet til anvendelse i stor målestok, på grund af at forbindelsen er termisk ustabil, selv ved stuetemperatur, og fordi det er vanske-20 ligt at fremstille og rense forbindelsen.
Adskillige patenter har derfor været rettet mod at opnå stabile salte af SAMe og mod at frembringe særlige metoder til fremstilling deraf, hvilke fremgangsmåder kan an-25 vendes i industriel målestok.
Ansøgeren har udviklet forskellige nye stabile salte og fremgangsmåder til fremstilling af sulfoadenosyl-L-me-thionin (italiensk patentskrift nr. 1 043 886, 1 022 016, 30 1 022 036 og 1 054 175; og de almindeligt tilgængelige italienske patentansøgninger nr. 23603A/81 og 22622A/83). Italiensk patent nr. 1 054 175, der svarer til tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 530 898, nævner specielt di-sulfonaterne SAMe*2 S03H-CH2-CH2-S03H og SAMe*1,5 o-ben-35 zendisulfonat.
DK 167283 B1 2
De salte, der er omhandlet i ovennævnte patenter, er alle særdeles stabile og velegnede til farmaceutiske formål.
4
Bortset fra SAMe*l,5 o-benzendisulfonat lider de imidler-5 tid af den ulempe, at de udviser stor surhed (mange syreækvivalenter pr. ækvivalent SAMe), hvorfor forbindelser, når de skal injiceres fra lyophiliserede ampuller, ud over at indeholde det aktive stof også må indeholde et passende pufferopløsningsmiddel, der indstiller slutop-10 løsningens pH inden for de fysiologiske værdier. De høje saltkoncentrationer af pufferen til dette formål forhindrer anvendelsen af store doser af forbindelsen.
SAMe*1,5 o-benzendisulfonat har ganske vist også kun 3 15 syreækvivalenter pr. molekyle, men det er vanskeligt at fremstille, idet der kræves anvendelse af picrolonsyre.
Opfindelsen angår SAMe-salte, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og et farmaceutisk præparat til parenteral 20 anvendelse, indeholdende et SAME-salt ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel.
Hovedfordelene ved de omhandlede salte er, at de kun indeholder 3 syreækvivalenter pr. ækvivalent SAMe, og at de 25 derfor kræver en betydelig mindre puffermængde til neutralisering end de kendte salte bortset fra SAMe*1,5 o-benzendisulfonat.
De er derfor specielt velegnede til parenteral anvendelse 30 af SAMe i høje doser, hvilket er nødvendigt ved den kliniske anvendelse til visse formål.
Herudover er de omhandlede SAMe-salte ubegrænset stabile gennem tiden ved en temperatur på op til 45 °C, og de er 35 opløselige i vand op til en koncentration på mindst 30 vægt-% og uopløselige i almindelige organiske opløsningsmidler .
DK 167283 B1 3
Endelig kan saltene let fremstilles på økonomisk måde i industriel målestok ved hjælp af en fremgangsmåde ifølge opfindelsen, der giver højt udbytte. Det er således ikke nødvendigt at fælde SAMe med picrolonsyre som i den i 5 tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 530 898 beskrevne fremgangsmåde.
SAMe-saltene ifølge opfindelsen har den almene formel: 10 SAMe*l,5(CH2)m(S03H)2 (I) hvori m kan variere fra 3 til 12.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 15 man a) beriger udgangsgær med SAMe, b) lyserer cellerne og udvinder en opløsning, der er beriget med SAMe (cellelysat), 20 c) renser cellelysatet ved ultrafiltrering, d) leder det forrensede lysat gennem en søjle bestående af en svag ionbytterharpiks og eluerer med den pågældende disulfonsyre, e) leder eluatet fra søjlen gennem en søjle bestående af 25 absorptionsharpiks og vasker med den pågældende disul fonsyre, f) koncentrerer eluatet fra sidstnævnte søjle ved hjælp af omvendt osmose, og tilsætter en passende mængde disulfonsyre til opnåelse af det ønskede salt, 30 g) tørrer den koncentrerede opløsning.
Disse og andre egenskaber og fordele ved de omhandlede SAMe-salte fremgår nærmere af beskrivelsen nedenfor, der specielt angår fremstillingsmetoden.
Trinnene til fremstilling af de omhandlede SAMe-salte udføres på følgende måde: 35 DK 167283 B1 4 a) Udgangsgæren beriges med SAMe ved tilsætning af me-thionin til kulturer af Saccharomyces cerevisiae, To-rulopsis utilis, Candida utilis osv. således som beskrevet af Schlenk, [Enzymologia, 29, 238 (1965)].
5 b) Cellelyse efterfulgt af udvinding af en SAMe-beriget vandig opløsning (cellelysat): Lysen udføres ved behandling af den berigede gær først med en opløsning af vand og ethylacetat i rumfangsforholdet mellem 3:1 og 10 0,5:1, og fortrinsvis mellem 1,2:1 og 0,8:1. Mængden af anvendt vand-ethylacetatopløsning er fortrinsvis mellem 1/20 og 1/2, og især mellem 1/4 og 1/5 af den fugtige cellevægt, og behandlingen udføres i mellem 15 og 45 minutter og fortrinsvis i 30 minutter. Svovlsyre 15 på mellem 0,1 N og 0,5 N og fortrinsvis 0,35 N tilsæt tes herefter i en mængde på mellem 1:1 og 0,2:1, og fortrinsvis 0,5:1 og 0,6:1 i forhold til den fugtige cellevæg. Behandlingen fortsætter mellem 1 og 2 timer og fortrinsvis i 1,5 timer ved stuetemperatur. Celle-20 lyse udført på denne måde bevirker, at praktisk taget 100% af den tilstedeværende SAMe går over i opløsning.
Det skal bemærkes, at lyse af gærceller med en blanding af organisk opløsningsmiddel og fortyndet svovlsyre er betydelig mere bekvem end med perchlorsyre ved 25 stuetemperatur eller myresyre eller eddikesyre ved 60 °C og lignende, fordi ikke alene sker lysen ved stuetemperatur, hvilket i betydelig grad favoriserer stabiliteten af SAMe, men den udføres også under sådanne betingelser, at opløsningen let kan filtreres fra cel-30 leresten, og den indeholder ingen urenheder, som fore findes, når andre lysemedier anvendes, idet disse urenheder er vanskelige at fjerne ved de kendte metoder til fremstilling af ren SAMe.
35 c) Rensning af cellelysat ved ultrafiltrering: Cellelysa-tet fra trin b) underkastes ultrafiltrering under anvendelse af membraner med en 10.000 nominel afskæring, DK 167283 B1 5 hvilket bevirker, at proteinrester og højmolekylære polysaccharidrester fjernes fra lysatet, som ellers ville bindes på ionbytterharpikserne i det næste trin, og derved efterhånden reducere disses aktivitet. Ul-5 trafiltrering kan udføres enten med flade membraner eller fortrinsvis med rørformede membraner. Det skal bemærkes, at anvendelsen af ultrafiltrering muliggør at harpikssøjlerne i næste trin kan tilføres et betydeligt renere lysat, der specielt er uden højmolekylæ-10 re substanser, der irreversibelt bindes på harpikserne og gradvis ødelægger disse, således at deres aktivitet reduceres og derved deres evne til at rense. Denne forbehandling forøger derfor i betydelig grad levetiden af harpikssøjlerne, der ofte skal ombyttes, fordi 15 de ødelægges, og på denne måde reduceres produktions omkostningerne .
d) Gennemledning af det rensede lysat gennem en svag ionby tterharpiks : Permeatet, der stammer fra trin c), le-20 des gennem en søjle af svagt sur harpiks (COOH) i H+- form ved en pH-værdi mellem 3,5 og 7 og fortrinsvis pH 5 med en hastighed på mellem 1 og 3 væskerumfang/time pr. harpiksrumfang og fortrinsvis med en hastighed på 2 væskerumfang/time pr. harpiksrumfang. Mængden af an-25 vendt harpiks er omkring 10-50 og fortrinsvis 30 liter pr. kg SAMe. Lysatet ledes gennem søjlen, der herefter vaskes med destilleret vand og derefter med 0,1 M eddikesyre, indtil eluatet har en pH-værdi på mindre end 3, og herefter med destilleret vand, og til slut elue-30 res SAMe-forbindelsen med 0,2 N opløsning af den på gældende disulfonsyre. Eluatet indeholdende SAMe-forbindelsen indeholder små mængder af farvede urenheder og mellem 3% og 10% 5'-deoxy-5"-methylthioadenosin (hovednedbrydningsproduktet af SAMe). Disse urenheder 35 fjernes under anvendelse af absorptionsharpikserne (trin e).
DK 167283 B1 6 e) Gennemledning af eluatet fra den foregående søjle gennem en absorptionssøjle og vask med den pågældende di-sulfonsyre: det har uventet vist sig, at absorptionspolymere af Amberlite® XAD2, Amberlite® XAD4 eller Am- 5 berlite® XAD7 typen, når de er i stærkt sur opløsning som f.eks. eluatet fra den foregående søjle (trin d) praktisk taget ikke tilbageholder nogen SAMe, medens de er i stand til at absorbere de farvede urenheder, adenin og 5'-deoxy-5'-methylthioadenosin. Trin e) ud-10 føres ved at lede eluatet fra trin d) gennem en søjle af en af de nævnte harpikser, fortrinsvis Amberlite® XAD4, med en hastighed på mellem 0,2 og 1 væskerum-fang/time pr. harpiksrumfang og fortrinsvis 0,5 væske-rumfang/time pr. harpiksrumfang. Den anvendte harpiks-15 mængde er omkring 10-50, fortrinsvis 30 liter/kg SAMe.
SAMe-opløsningen ledes gennem søjlen, der herefter vaskes med en 20 mN opløsning af den pågældende disul-fonsyre, indtil SAMe forsvinder fra eluatet. Eluatet, der indeholder ca. 10 g/liter særdeles rent SAMe, fø-20 res til den efterfølgende koncentrering i trin f). Det skal bemærkes, at de farvede urenheder fjernes ved den kendte teknik under anvendelse af aktivt kul, der skønt det på den ene side er i stand til at fjerne denne type urenheder på den anden side irreversibelt 25 absorberer en betydelig mængde af SAMe (ca. 15 vægt-% af den aktive kulmængde), og derved fører til et betydeligt udbyttetab. Fordelen ved absorptionsharpikserne består således i, at rensningsgraden er den samme, men at der opnås et betydeligt højere udbytte, end dersom 30 der anvendes aktivt kul.
f) Koncentrering af eluat fra trin e) under anvendelse af omvendt osmose: Trin f) udføres ved at underkaste eluatet fra trin e) omvendt osmose under anvendelse af 35 af saltningsmembraner med høj NaCl-udskillelse, som er i stand til næsten fuldstændigt at tilbageholde SAMe, medens vand og en del af disulfonsyren går igennem som DK 167283 B1 7 permeat. Polyamidmembraner anvendes fortrinsvis p.g.a. deres store styrke i stærkt sur opløsning. Koncentrering ved omvendt osmose muliggør at eluatet fra trin e) koncentreres fra 10 g/liter til 100-150 g/liter og 5 fortrinsvis til 120 g/liter. SAMe-opløsningen koncen treret ved omvendt osmose analyseres for at bestemme SAMe- og disulfonsyrekoncentrationer. En passende mængde disulfonsyre tilsættes for at opnå den ønskede støkiometriske sammensætning (fortrinsvis 3 syreækvi-10 valenter pr. SAMe ækvivalent). Denne opløsning føres til det efterfølgende tørretrin' g), der anvender spraytørring til opnåelse af slutproduktet.
g) Tørring af den koncentrerede opløsning: på dette trin 15 atomiseres produktet tilført med varm luft i tørrekam mer. Koncentrationen af tilledningsopløsningen (udtrykt som SAMe) er mellem 100 og 200 g/liter og fortrinsvis 120 g/liter. Ti Ifør seis temperaturen for tørreluften, der fortrinsvis forud er affugtet, er mellem 20 140 og 200 °C, og fortrinsvis 160 °C. Temperaturen af den afgående luft er fortrinsvis mellem 40 og 100 °C og fortrinsvis 60 °C. Under disse betingelser har det fraledte produkt en temperatur på mellem 40 og 60 °C og afkøles til stuetemperatur ved hjælp af tørret 25 luft. Fortrinsvis arbejder anlægget med en passende anordning til kontinuerlig fjernelse af det tørre produkt. Det skal bemærkes, at anvendelsen af spraytør-ring til den endelige tørring af produktet i forhold til tidligere kendte metoder som f.eks. lyophilisering 30 bevirker en betydelig besparelse og er lettere at gen nemføre i stor målestok.
De saltdannende disulfonsyrer for SAMe, der anvendes til eluering i søjlen, der består af den svage sure ionbyt-35 terharpiks (trin d ), kan enten fås kommercielt eller let fremstilles i form af dinatriumsaltene af de tilsvarende dibromider ved omsætning med natriumsulfit efter følgende DK 167283 B1 8 ligning: (CH2)m(Br)2 + 2 NaS03 -> (CH2)m(S03Na)2 + 2 NaBr 5 hvor m kan variere fra 3 til 12.
Omsætningen udføres under tilbagesvaling i en vand/alko-hol-blanding indeholdende fortrinsvis 7,5 dele vand, 2 dele 95% ethanol og 0,5 dele n-butanol, fortrinsvis i 3 10 dage.
1 mol alkyldibromid som defineret i det foregående suspenderes i 1 liter vand/alkohol-blanding som defineret i det foregående, 2,2 mol vandfrit natriumsulfit tilsættes, 15 og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 dage.
Efter reaktionens afslutning fjernes alkoholerne ved destillation, den vandige opløsning koncentreres til et rumfang på mellem 0,5 til 1 liter, og sulfonsyredinatri-20 umsaltet henstår for at udkrystallisere i kulden (4 °C).
Saltet omkrystalliseres med lige rumfang vand, og slutproduktet frafiltreres og tørres i vakuum. Gennemsnitsudbyttet af dinatriumsalt er 90 mol-%.
25
Dinatriumsaltet opløses atter i vand i en sådan mængde, at der opnås en 0,3 N opløsning, og opløsningen føres gennem en søjle af stærk ionbytterharpiks (Amberlite® IR
o + 120 eller Dowex 50 typen) pa H -form, der omhyggeligt er 30 aktiveret og vasket. Harpiksen tilbageholder natriumet, og der fås en opløsning af disulfonsyren ved søjlens fra-ledningsdel.
Søjlen vaskes med destilleret vand til pH 4, eluatet fil-35 treres og fortyndes til opnåelse af en 0,2 N opløsning af disulfonsyre.
DK 167283 B1 9
Denne opløsning anvendes i trinnene d) og e) til fremstilling af SAMe.
Efterfølgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.
5 EKSEMPEL 1
Fremstilling af 0,2 N opløsninger af disulfonsyrer med den almene formel (CH2^m^S03H^2 10 ----‘ 75 liter destilleret vand, 20 liter 95% ethanol og 5 liter n-butanol sættes til 21,6 kg (100 mol) 1,4-dibrom-butan. 25,46 kg (210 mol) vandfrit natriumsulfit tilsæt-15 tes, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 dage. Efter omsætningen tilsættes 20 liter destilleret vand, og blandingen destilleres, indtil alkoholerne er fuldstændigt fjernet. Blandingen fortyndes til et slut-rumfang på 60 liter med vand og opvarmes, indtil der er 20 sket fuldstændig opløsning. Dinatriumsaltet af den fremstillede 1,4-butandisulfonsyre henstår natten over ved 4 °C for at udkrystallisere. Det udfældede materiale fra-filtreres og vaskes med 10 liter vand. Moderluden koncentreres under vakuum til et rumfang på 20 liter og henstår 25 natten over ved 4 °C for at udkrystallisere. Det udfældede materiale frafiltreres og vaskes med 4 liter vand. Den krystallinske masse fra de to filtreringer opslæmmes atter i 50 liter vand og opløses under opvarmning. Opløsningen henstår natten over ved 4 °C for at udkrystallise-30 re. Det udfældede materiale frafiltreres og vaskes med 5 liter vand. Butandisulfonsyre-natriumsulfat tørres under vakuum. En yderligere produktfraktion fås ved koncentrering af moderluden til 10 liter og henstår natten over for at udkrystallisere ved 4 °C, hvorefter det udfældede 35 materiale frafiltreres og tørres i vakuum. På denne måde opnås 25,2 kg 1,4-butandisulfonsyre-dinatriumsalt-monohy-drat (90 mol, 90% molært udbytte).
DK 167283 B1 10
Forbindelsen identificeres ved elementaranalyse og svarede til formlen C^HgOgS2Na2 * ^0:
%C %H %S
5 Beregnet: 17,1 3,6 22,9
Fundet: 17,1 3,7 22,9
En søjle fremstilles indeholdende 200 liter Amberlite® IR 120 harpiks forud aktiveret med 6 N HC1, indtil Na+-ionen 10 forsvandt fra eluatet, og der vaskes med destilleret vand, indtil Cl"-ionen forsvinder fra eluatet. 25,2 kg 1,4-butandisulfonsyre-dinatriumsalt-monohydrat opløses i 300 liter vand og tilføres den øverste del af søjlen. Eluatet indeholdende 1,4-butandisulfonsyre opsamles, og 15 søjlen vaskes med vand, indtil eluatets pH har nået 4.
Det fortyndes til slutrumfang på 900 liter til opnåelse af en 0,2 N opløsning af 1,4-butandisulf onsyre, der anvendes som sådan til fremstilling af de tilsvarende SAMe salte.
20
Idet der arbejdes på samme måde, men anvendes 20,2 kg 1,3-dibrompropan som udgangsmateriale, fås 900 liter af en 0,2 N opløsning af 1,3-propandisulfonsyre.
25 Under anvendelse af 23 kg 1,5-dibrompentan fås 900 liter 0,2 N opløsning af 1,5-pentandisulfonsyre.
Under anvendelse af 24,4 kg 1,6-dibromhexan fås 900 liter 0,2 N opløsning af 1,6-hexandisulfonsyre.
30
Under anvendelse af 27,2 kg 1,8-dibromoctan fås 900 liter 0,2 N opløsning af 1,8-octandisulfonsyre.
Endelig fås under anvendelse af 30 kg 1,10-dibromdecan 35 900 liter af 0,2 N opløsning af 1,10-decandisulfonsyre.
Fremstilling af saltet SAMe* 1,5 (1,4-butandisulfonat) DK 167283 B1 EKSEMPEL 2 11 5 220 liter ethylacetat og 220 liter vand sættes ved stuetemperatur til 1800 kg gær beriget med SAMe (6,88 g/kg) som beskrevet af Schlenk [Enzymologia 29, (1965)]. Efter kraftig omrøring i 30 minutter tilsættes 1000 liter 0,35 10 N svovlsyre, og omrøring fortsætter yderligere halvanden time. Blandingen filtreres gennem et roterende filter, der vaskes med vand til opnåelse af 2800 liter opløsning indeholdende 4,40 g/liter SAMe, hvilket svarer til 99,5% af den mængde, der findes i udgangsmaterialet. Den på 15 denne måde fremstillede SAMe-opløsning (pH 2,5) overføres til et ultrafiltreringsanlæg, der anvender rørformede membraner med en 10.000 afskæring. Permeatet, der forlader membranerne, opsamles i en passende beholder, medens koncentratet recirkuleres kontinuerligt til et slutrum-20 fang på 200 liter. På dette tidspunkt tilsættes destilleret vand, og recirkuleringen fortsættes, indtil SAMe’en er fuldstændig ekstraheret. 3500 liter ultrafiltreret lysat opnås på denne måde, og herefter indstilles dets pH til 5 ved tilsætning af 2 N NaOH. Der fremstilles en søj-25 le indeholdende en 400 liter Amberlite® CG 50 harpiks på H+-form, der omhyggeligt er vasket med destilleret vand. Lysatet ledes gennem harpikssøjlen med en hastighed på 800 liter/time, idet hastigheden holdes konstant under hele behandlingen. 400 liter destilleret vand, 3200 liter 30 0,1 M eddikesyre og 400 liter destilleret vand ledes her efter igennem efter hinanden. SAMe elueres med 800 liter 0,2 N 1,4-butandisulfonsyre. 800 liter eluater opnået på denne måde indeholder omtrent 10 kg SAMe. Der fremstilles en søjle indeholdende 400 liter Amberlite® XAD4 harpiks, 35 der forud er aktiveret med 800 liter 0,1 N NaOH og 800 liter 0,1 N H2S04, der herefter omhyggeligt vaskes med vand. Den forud fremstillede SAMe-opløsning ledes gennem DK 167283 B1 12 søjlen med en hastighed på 200 liter/time, der holdes konstant under hele behandlingen. Herefter gennemledes 400 liter 20 mN 1,4-butandisulfonsyre. Eluatet indeholdende SAMe (ca. 1000 liter indeholder 10 kg SAMe) opsam-5 les. Den på denne måde opnåede opløsning føres til et anlæg for omvendt osmose af den flade type, idet der anvendes polyamidafsaltningsmembraner. I dette anlæg koncentreres SAMe-opløsningen til 80 liter indeholdende 9,9 kg SAMe. 5 liter 2 N 1,4-butandisulfonsyreopløsning tilsæt-10 tes. Den på denne måde opnåede opløsning føres til et spraytørringsanlæg, idet opløsningen overføres med luft ved 160 °C. Det tørre produkt fjernes kontinuert fra anlægget .
15 Der opnås 18 kg pulver, med følgende sammensætning ved analyse: SAMe 54,9% 1,4-butandisulfonsyre 44,9% 20 H20 0,2% svarende til saltet SAMe’ 1,5 (1,4-butandisulfonat).
Slutproduktet er i form af krystallinsk hvidt pulver, der 25 er opløseligt i vand indtil 30 vægt-% under dannelse af en farveløs opløsning, og det er uopløseligt i almindelige organiske opløsningsmidler. Under anvendelse af tyndt-lagschromatografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971), viste produktet sig at være uden urenheder.
30
Elementaranalyse: C15H22N6°5S 1,5 C4H10°6S2
%N %C %H
Beregnet: 11,6 34,7 5,1 35 Fundet: 11,5 34,8 5,1 DK 167283 B1 13
Det ultraviolette spektrum for slutforbindelsen viser et absorptionsmaksimum (i puffer på pH 4) ved 258,5 nm med
El% - 193· 5 EKSEMPEL· 3
Fremstilling af saltet SAMe*1,5 (1,3-propandisulfonat) 10 Der arbejdes som beskrevet i eksempel 2, men anvendes 1.3- propandisulfonsyre i stedet for 1,4-butandisulfonsy-re. Der fås 17,45 kg pulver, der ved analyse viser sig at have følgende sammensætning: 15 SAMe 56,5% 1.3- propandisulfonsyre 43,3% H20 0,2% svarende til saltet SAMe* 1,5 (1,3-propandisulfonat).
20
Slutproduktet er i form af et krystallinsk hvidt pulver, der er opløseligt i vand indtil 30 vægt-% under dannelse af en farveløs opløsning, og det er uopløseligt i almindelige organiske opløsningsmidler. Tyndtlagschromatografi 25 som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) viser, at slutforbindelsen er uden urenheder.
Elementaranalyse:
C15H22N6°5S-1'5 C3H8°6S2 30 %N %C %H
Beregnet: 11,9 33,2 4,8
Fundet: 11,9 33,1 4,8
Det ultraviolette spektrum for slutforbindelsen viser et 35 absorptionsmaksimum (i puffer på pH 4) ved 258,5 nm med E- a, = 199.
1%
Fremstilling af saltet SAMe*1,5 (1,5-pentandisulfonat) EKSEMPEL 4 DK 167283 B1 14 5
Fremgangsmåden fra eksempel 2 anvendes, men der anvendes 1.5- pentandisulfonsyre i stedet for 1,4-butandisulfonsy-re. Der fås 18,5 kg pulver, der ved analyse viser sig at have følgende sammensætning: 10 SAMe 53,3% 1.5- pentandisulfonsyre 46,5% H20 0,2% 15 svarende til saltet SAMe* 1,5 (1,5-pentandisulfonat).
Slutforbindelsen er i form af et krystallinsk hvidt pulver, der er opløseligt i vand indtil 30 vægt-% under dannelse af en farveløs opløsning, og det er uopløseligt i 20 almindelige organiske opløsningsmidler. Tyndtlagschroma- tografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) viser, at slutforbindelsen er uden urenheder.
Elementaranalyse: 25 C15H22N6°5S 1,5 C5H12°6S2
%N %C %H
Beregnet: 11,3 36,2 5,4
Fundet: 11/4 36,2 5,3 30 Det ultraviolette spektrum for slutforbindelsen viser et absorptionsmaksimum (i puffer på pH 4) ved 258,5 nm med
El% 188 · 35
Fremstilling af saltet SAMe‘1,5 (1,6-hexandisulfonat) DK 167283 B1 15 EKSEMPEL 5 5
Fremgangsmåden fra eksempel 2 anvendes, men der anvendes 1.6- hexandisulfonsyre i stedet for 1,4-butandisulfonsyre.
Der fås 19 kg pulver, der ved analyse viser sig at have følgende sammensætning: 10 SAMe 51,8% 1.6- hexandisulfonsyre 48,0% H20 0,2% 15 svarende til saltet SAMe* 1,5 (1,6-hexandisulfonat).
Slutforbindelsen er i form af et krystallinsk hvidt pulver, der er opløseligt i vand indtil 30 vægt-% under dannelse af en farveløs opløsning, og det er uopløseligt i 20 almindelige organiske opløsningsmidler. Tyndtlagschroma-tografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) viser, at slutforbindelsen er uden urenheder.
Elementaranalyse: 25 WeV1'5 C6H14°6S2
%N %C %H
Beregnet: 10,9 37,6 5,6
Fundet: 10,8 37,5 5,6 30 Det ultraviolette spektrum for slutforbindelsen viser et absorptionsmaksimum (i puffer på pH 4) ved 258,5 nm med
El% = 182.
35 EKSEMPEL 6
Fremstilling af saltet SAMe*l,5 (1,8-octandisulfonat) DK 167283 B1 16 5
Der arbejdes som beskrevet i eksempel 2, men anvendes 1.8- octandisulfonsyre i stedet for 1,4-butandisulfonsyre.
Der fås 20 kg pulver, der ved analyse viser sig at have følgende sammensætning: 10 SAMe 49,3% 1.8- octandisulfonsyre 50,5% H20 0,2% 15 svarende til saltet SAMe* 1,5 (1,8-octandisulfonat).
Slutforbindelsen er i form af et krystallinsk hvidt pulver, der er opløseligt i vand indtil 30 vægt-% under dannelse af en farveløs opløsning, og det er uopløseligt i 20 almindelige organiske opløsningsmidler. Tyndtlagschroma-tografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) viser, at slutforbindelsen er uden urenheder.
Elementaranalyse: 25 C15H22N6°5S 1/5 C8H18°6S2
%N %C %H
Beregnet: 10,4 40,0 6,0
Fundet: 10,4 39,9 5,9 30 Det ultraviolette spektrum for slutforbindelsen viser et absorptionsmaksimum (i puffer på pH 4) ved 258,5 nm med E1% - 173.
35 EKSEMPEL 7
Fremstilling af saltet SAMe‘1,5 (1,10-decandisulfonat) DK 167283 B1 17 5
Der arbejdes som beskrevet i eksempel 2, men anvendes 1.10- decandisulfonsyre i stedet for 1,4-butandisulfonsy-re. Der fås 21 kg pulver, der ved analyse viser sig at have følgende sammensætning: 10 SAMe 46,8% 1.10- decandisulfonsyre 53,0% H20 0,2% 15 svarende til saltet SAMe* 1,5 (1,10-decandisulfonat).
Slutforbindelsen er i form af et krystallinsk hvidt pulver, der er opløseligt i vand indtil 20 vægt-% under dannelse af en farveløs opløsning, og det er uopløseligt i 20 almindelige organiske opløsningsmidler. Tyndtlagschroma- tografi som beskrevet i Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) viser, at slutforbindelsen er uden urenheder.
Elementaranalyse: 25 C15H22N6°5S 1,5 C13H22°6S2
%N %C %H
Beregnet: 9,8 42,3 6,5
Fundet: 9,9 42,4 6,5 30 Det ultraviolette spektrum for slutforbindelsen viser et absorptionsmaksimum (i puffer på pH 4) ved 258,5 nm med E1% = 164.
EKSEMPEL 8 35
Injicerbart farmaceutisk præparat indeholdende S-adeno-syl-L-methioninsalte af disulfonsyrer med lysin som puf- DK 167283 B1 18 fermidlet.
a) en lyophiliseret ampul indeholder: SAMe‘1,5 (1,4-butandisulfonat) 364 mg 5 ækvivalent til SAMe-ion 200 mg en opløsningsmiddelampul indeholder: lysinbase 150 mg vand til injicerbare 10 opløsninger indtil 3 ml b) en lyophiliseret ampul indeholder: SAMe‘1,5 (1,4-butandisulfonat) 729 mg ækvivalent til SAMe-ion 400 mg 15 en opløsningsmiddelampul indeholder: lysinbase 300 mg vand til injicerbare opløsninger indtil 5 ml 20 c) en lyophiliseret ampul indeholder: SAMe‘1,5 (1,4-butandisulfonat) 1821 mg ækvivalent til SAMe-ion 1000 mg 25 en opløsningsmiddelampul indeholder: lysinbase 750 mg vand til injicerbare opløsninger indtil 10 ml 30 35
Claims (16)
1. Stabile sulfoadenosyl-L-methionin (SAMe) salte, k e n-5 detegnet ved den almene formel: SAMe*l,5(CH2)m(S03H)2 (I) hvori m kan variere fra 3 til 12. 10
2. Fremgangsmåde til fremstilling af stabile sulfoadeno-syl-L-methionin (SAMe) salte med den almene formel SAMe'l,5(CH2)m(S03H)2 (I) 15 hvori m kan variere fra 3 til 12, kendetegnet ved, at man a) beriger udgangsgær med SAMe, 20 b) lyserer cellerne og udvinder en opløsning, der er beriget med SAMe (cellelysat), c) renser cellelysatet ved ultrafiltrering, d) leder det forrensede lysat gennem en søjle bestående af en svag ionbytterharpiks og eluerer med den pågæl- 25 dende disulfonsyre, e) leder eluatet fra søjlen gennem en søjle bestående af absorptionsharpiks og vasker med den pågældende disul-fonsyre, f) koncentrerer eluatet fra sidstnævnte søjle ved hjælp 30 af omvendt osmose, og tilsætter en passende mængde di- sulfonsyre til opnåelse af det ønskede salt, g) tørrer den koncentrerede opløsning.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 35 ved, at trin a) udføres ved at sætte methionin til kulturer af Saccharomyces cerevisiae, Torulopsis utilis eller Candida utilis. DK 167283 B1
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at trin b) udføres ved at behandle den berigede gær først med en opløsning af vand og ethylacetat og derefter med svovlsyre på mellem 0,1 N og 0,5 N, og fortrinsvis 5 0,35 N.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der ved ultrafiltreringen i trin c) anvendes membraner med en nominel afskæring på 10.000. 10
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der i trin d) anvendes en ionbytterharpiks bestående af en sur harpiks (C00H) i H+-form ved en pH-værdi på mellem 3,5 og 7, fortrinsvis pH 5. 15
7. Fremgangsmåde ifølge krav 2 og 6,kendete g -net ved, at trin d) udføres ved at lede det forrensede lysat gennem søjlen med en hastighed på mellem 1 og 3 væskerumfang/time pr. harpiksrumfang, og fortrinsvis med 20 en hastighed på 2 væskerumfang/time pr. harpiksrumfang.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 2, 6 og 7, kendetegnet ved, at der i trin d) anvendes en søjle indeholdende en harpiksmængde på mellem 10 og 50 liter pr. kg
25 SAMe, og fortrinsvis indeholdende 30 liter pr. kg SAMe.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 2, 6, 7 og 8,kend e tegnet ved, at SAMe i trin d) elueres med en 0,2 N opløsning af disulfonsyren. 30
10. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at trin e) udføres ved at lede eluatet fra trin d) gennem en søjle af absorptionsharpiks af styren/divinyl-benzen-typen med en hastighed på mellem 0,2 og 1 væske- 35 rumfang/time pr. harpiksrumfang, og fortrinsvis med en hastighed på 0,5 væskerumfang/time pr. harpiksrumfang. DK 167283 B1
11. Fremgangsmåde ifølge krav 2 og 10, kendetegnet ved, at i trin e) vaskes søjlen efter passagen af SAMe-opløsningen med disulfonsyreopløsningen, indtil SAMe-forbindelsen ikke længere forekommer i eluatet. 5
12. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der ved den omvendte osmose i trin f) anvendes afsaltningsmembraner med høj NaCl-udskillelse, fortrinsvis af polyamidtypen. 10
13. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at tørringen i trin g) udføres ved atomisering af opløsningen i et kammer, der fødes med varm luft.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at i trin g) fødes opløsningen til kammeret i en SAMe-koncentration på mellem 100 og 200 g/liter og fortrinsvis i en koncentration på 120 g/liter.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 13 og 14, kendeteg net ved, at i trin g) fødes den varme luft, fortrinsvis affugtet, til kammeret med en temperatur på mellem 140 og 200 “C og fortrinsvis med en temperatur på 160 °C og forlader kammeret med en temperatur på mellem 40 og 25 100 °C, fortrinsvis med en temperatur på 60 °C.
16. Farmaceutisk præparat til parenteral anvendelse, kendetegnet ved, at det som den aktive bestanddel indeholder et SAMe-salt med den almene formel: 30 SAMe*l,5(CH2)m(S03H)2 (I) hvori m kan variere fra 3 til 12. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20938/84A IT1173990B (it) | 1984-05-16 | 1984-05-16 | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
| IT2093884 | 1984-05-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK215585D0 DK215585D0 (da) | 1985-05-15 |
| DK215585A DK215585A (da) | 1985-11-17 |
| DK167283B1 true DK167283B1 (da) | 1993-10-04 |
Family
ID=11174338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK215585A DK167283B1 (da) | 1984-05-16 | 1985-05-15 | Sulfoadenosyl-l-methioninsalt og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende et eller flere saadanne salte |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5102791A (da) |
| EP (1) | EP0162323B1 (da) |
| JP (1) | JPH0630607B2 (da) |
| AT (1) | ATE41157T1 (da) |
| AU (1) | AU576577B2 (da) |
| CA (1) | CA1241285A (da) |
| DE (1) | DE3568581D1 (da) |
| DK (1) | DK167283B1 (da) |
| EG (1) | EG17392A (da) |
| ES (1) | ES8608045A1 (da) |
| FI (1) | FI81381C (da) |
| GE (1) | GEP19960324B (da) |
| GR (1) | GR851182B (da) |
| HR (1) | HRP921151B1 (da) |
| IE (1) | IE58693B1 (da) |
| IN (1) | IN162199B (da) |
| IT (1) | IT1173990B (da) |
| MX (2) | MX7661E (da) |
| NO (1) | NO163743C (da) |
| PT (1) | PT80452B (da) |
| SI (1) | SI8510811A8 (da) |
| SU (1) | SU1530100A3 (da) |
| UA (1) | UA7079A1 (da) |
| YU (1) | YU44499B (da) |
| ZA (1) | ZA853295B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1173992B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale |
| IT1177373B (it) * | 1984-12-06 | 1987-08-26 | Bioresearch Spa | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
| US20040208875A1 (en) * | 1995-03-15 | 2004-10-21 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
| US6492349B1 (en) | 1993-03-31 | 2002-12-10 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar and glycosaminoglycan composition for the treatment and repair of connective tissue |
| DE4425280C2 (de) * | 1994-07-16 | 1997-05-07 | Knoll Ag | Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die nach temporärer fokaler Ischämie ausgelöst werden |
| US6255295B1 (en) | 1996-12-23 | 2001-07-03 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine composition for the protection, treatment, repair, and reduction of inflammation of connective tissue |
| US6635615B1 (en) | 1999-11-17 | 2003-10-21 | Rolland F. Hebert | Stable salts of S-adenosyl-l-methionine |
| IT1318535B1 (it) * | 2000-05-25 | 2003-08-27 | Chementecno Srl | Processo per la preparazione di sali farmaceuticamente accettabili di(ss,rs)-s-adenosil-l-metionina. |
| IT1317920B1 (it) * | 2000-10-20 | 2003-07-15 | Univ Roma | S-adenosilmetionina e suoi derivati per il trattamento e laprevenzione della malattia di alzheimer. |
| US20050272687A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-l-methionine |
| DE102005009751A1 (de) | 2005-03-03 | 2006-09-07 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur fermentativen Herstellung von S-Adenosyl-Methionin |
| TW200716088A (en) * | 2005-04-15 | 2007-05-01 | Neurochem Int Ltd | Formulations and methods for treating amyloidosis |
| US20090012036A1 (en) * | 2005-05-24 | 2009-01-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-L-methionine |
| EP1968561B8 (en) * | 2005-12-22 | 2010-10-20 | Kiacta Sàrl | Treatment of diabetic nephropathy |
| US8148348B2 (en) | 2006-01-17 | 2012-04-03 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Method of stabilizing S-adenosyl-L-methionine and stabilized composition |
| ITMI20060629A1 (it) | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Daniele Giovannone | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
| WO2007132831A1 (ja) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 保存安定性に優れたｓ－アデノシル－ｌ－メチオニン含有乾燥酵母の製造方法、その製造物及び経口摂取用組成物 |
| US20080262088A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-10-23 | Wendy Hauck | Methods, compounds, and compositions for treating metabolic disorders and diabetes |
| US9200250B2 (en) | 2007-01-25 | 2015-12-01 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Method for production of dry yeast containing S-adenosyl-L-methionine and having excellent storage stability, product produced by the method, and molded composition of the dry yeast |
| US20100004191A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Rolland F Hebert | Compositions of S-adenosyl-L-methionine. |
| CN101985458A (zh) * | 2010-09-30 | 2011-03-16 | 无锡好芳德药业有限公司 | 一种新的制备s-腺苷蛋氨酸1,4-丁二磺酸盐的方法 |
| CN102660611A (zh) * | 2012-04-27 | 2012-09-12 | 国药集团川抗制药有限公司 | 1,4—丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法 |
| EP2945959B1 (en) * | 2013-01-16 | 2020-05-13 | Hebert Sam-E LLC | Stable indole-3-propionate salts of s-adenosyl-l-methionine |
| ITMI20130426A1 (it) * | 2013-03-20 | 2014-09-21 | Gnosis Spa | S-adenosilmetionina sterile ad alto contenuto di isomero attivo per soluzioni iniettabili e procedimento per ottenerla |
| CN103265595B (zh) * | 2013-05-21 | 2015-12-23 | 南京基准生物科技有限公司 | 一种酿酒酵母发酵液中提取s-腺苷甲硫氨酸的方法 |
| RU2537556C1 (ru) * | 2013-07-30 | 2015-01-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ получения соли адеметионина с хондроитинсульфокислотой |
| CN104418928B (zh) * | 2013-08-27 | 2017-03-29 | 上海医药工业研究院 | 一种1,4‑丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法 |
| CN104086463B (zh) * | 2014-07-14 | 2016-05-11 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种1,4-丁二磺酸精品及其溶液的制备方法 |
| CN113416156B (zh) * | 2021-06-23 | 2022-04-22 | 深圳市铭泉盛催化剂有限公司 | 一种1,4-丁二磺酸钠的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE37913B1 (en) * | 1972-08-02 | 1977-11-09 | Bioresearch Sas | Salt of s-adenosyl-l-methionine |
| IE39517B1 (en) * | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
| AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
| JPS53107485A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Preparation of s-adenosyl-l-methionine salt |
| JPS5826899B2 (ja) * | 1979-11-28 | 1983-06-06 | 三菱瓦斯化学株式会社 | トリメリツト酸の製造法 |
| GB2064523B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-29 | Kanegafuchi Chemical Ind | Stable composition of s-adenosyl-l-methionine |
| GB2116172B (en) * | 1982-02-25 | 1986-07-09 | Nippon Zeon Co | Microbial cells containing s-adenosyl methionine in high concentrations and process for production of s adenosyl methionine |
| JPS5929700A (ja) * | 1982-08-13 | 1984-02-16 | Nippon Zeon Co Ltd | Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニンの精製法 |
| IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
| JPS60102795A (ja) * | 1983-11-09 | 1985-06-06 | 株式会社日立製作所 | 固定部材を備えた電子部品 |
| IT1173992B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale |
| IT1177373B (it) * | 1984-12-06 | 1987-08-26 | Bioresearch Spa | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
-
1984
- 1984-05-16 IT IT20938/84A patent/IT1173990B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1985
- 1985-04-25 AT AT85105000T patent/ATE41157T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 EP EP85105000A patent/EP0162323B1/en not_active Expired
- 1985-04-25 DE DE8585105000T patent/DE3568581D1/de not_active Expired
- 1985-05-02 ZA ZA853295A patent/ZA853295B/xx unknown
- 1985-05-06 IN IN345/CAL/85A patent/IN162199B/en unknown
- 1985-05-08 MX MX8511548U patent/MX7661E/es unknown
- 1985-05-09 US US06/732,287 patent/US5102791A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-13 CA CA000481416A patent/CA1241285A/en not_active Expired
- 1985-05-13 PT PT80452A patent/PT80452B/pt unknown
- 1985-05-13 IE IE118785A patent/IE58693B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 SU SU853898654A patent/SU1530100A3/ru active
- 1985-05-15 DK DK215585A patent/DK167283B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 AU AU42519/85A patent/AU576577B2/en not_active Ceased
- 1985-05-15 SI SI8510811A patent/SI8510811A8/sl not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 NO NO851962A patent/NO163743C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 YU YU811/85A patent/YU44499B/xx unknown
- 1985-05-15 GR GR851182A patent/GR851182B/el unknown
- 1985-05-15 UA UA3898654A patent/UA7079A1/uk unknown
- 1985-05-16 EG EG304/85A patent/EG17392A/xx active
- 1985-05-16 JP JP60102796A patent/JPH0630607B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-16 FI FI851952A patent/FI81381C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-16 ES ES543199A patent/ES8608045A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-05-30 US US07/530,784 patent/US4990606A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203625A patent/MX9203625A/es unknown
- 1992-10-30 HR HRP-811/85A patent/HRP921151B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-19 GE GEAP1993762A patent/GEP19960324B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167283B1 (da) | Sulfoadenosyl-l-methioninsalt og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende et eller flere saadanne salte | |
| FI85288C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av stabila sulfoadenosyl-l-metionin (same)-salter. | |
| AU2001265848B2 (en) | Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of (SS,RS)-S-adenosyl-L-methionine | |
| US9440918B2 (en) | Method for purifying (S)-Oxiracetam | |
| CA1223535A (en) | Process for producing stable sulpho-adenosyl-l- methionine salts | |
| AU2001265848A1 (en) | Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of (SS,RS)-S-adenosyl-L-methionine | |
| CA1270482A (en) | Salts of 5'-methylthio-5'-deoxyadenosine with long- alkyl chain sulphonic acids | |
| CN100355766C (zh) | 膜技术分离纯化葛根素的方法 | |
| CN103172542B (zh) | 一种分离纯化l-瓜氨酸的方法 | |
| CN114853823A (zh) | 一种提取胸腺嘧啶核苷的方法 | |
| CN107827803A (zh) | 一种从发酵液中提取l‑羟脯氨酸的方法 | |
| CN104098618A (zh) | 磺达肝癸钠中间体及其中间体和磺达肝癸钠的制备方法 | |
| CN108752224A (zh) | 一种醋酸赖氨酸原料药的制备方法 | |
| WO2013159285A1 (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| JPS62249956A (ja) | カルニチンの精製方法 | |
| CN103694159B (zh) | 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN1935825A (zh) | S－腺苷－l－甲硫氨酸硫酸盐的制备方法 | |
| CZ281723B6 (cs) | Způsob izolace krystalické alfa, alfa-trehalosy | |
| CN1935826A (zh) | S－腺苷－l－甲硫氨酸对甲苯磺酸盐的制备方法 | |
| CN120289540A (zh) | 一种从1,6-二磷酸果糖反应液中分离纯化1,6-二磷酸果糖的方法 | |
| CN1935827A (zh) | S－腺苷－l－甲硫氨酸1.4－丁二磺酸盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |