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JPH06102640B2 - Ｎ−アシル−α−アミノ酸誘導体 - Google Patents

Ｎ−アシル−α−アミノ酸誘導体

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Publication number
JPH06102640B2
JPH06102640B2 JP4095786A JP9578692A JPH06102640B2 JP H06102640 B2 JPH06102640 B2 JP H06102640B2 JP 4095786 A JP4095786 A JP 4095786A JP 9578692 A JP9578692 A JP 9578692A JP H06102640 B2 JPH06102640 B2 JP H06102640B2
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JP
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piperidinyl
acetate
butyl
oxy
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JP4095786A
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レオ・アリグ
パウル・ハトバリイ
マリアンネ・ヒユルツエラー
マルセル・ミユラー
ビート・スタイナー
トーマス・ベラー
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JPH05148204A publication Critical patent/JPH05148204A/ja
Publication of JPH06102640B2 publication Critical patent/JPH06102640B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なＮ−アシル−α−アミノ
酸誘導体、それらの製造方法、これらの化合物を含有す
る製剤学的調製物ならびに製剤学的調製物の製造におけ
るこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】本発明は、とくに、式
【０００３】
【化７】
【０００４】式中、Ｌは式
【０００５】
【化８】
【０００６】の基であり、Ｒはアミジノまたはグアニジ
ノであり、ＸおよびＹの一方はＣＨであり、そして他方
はＣＨまたはＮであり、Ｒ0は水素またはアミジノであ
り、ｔは２〜６の整数であり、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’
は水素またはα−アミノカルボン酸において通常のＮ−
置換基もしくは側鎖であり、ここでＲ’、Ｒ”および
Ｒ”’の中に存在するヒドロキシまたはカルボキシ基は
エーテル化されることができるか、あるいは、それぞ
れ、エステル化またはアミド化されることができ、そし
てＲ’、Ｒ”およびＲ”’の中に存在するアミノ基はＣ
１−Ｃ６アルカノイル化またはアロイル化されることが
でき、Ｑは式
【０００７】
【化９】
【０００８】の基であるか、あるいはＲ’およびＲ”は
それらが結合するＮ原子およびＣ原子と一緒になって環
を形成し、また、式
【０００９】
【化１０】
【００１０】の基であることができ、ｎは０または１の
数であり、ｖは０〜３の整数であり、ＴおよびＴ’は水
素または低級アルキルまたはフェニル−低級アルキル基
であり、これらは生理学的条件下に切り放すことがで
き、Ｖ〜Ｖ”’は水素または低級アルキルであり、Ｕお
よびＵ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルまたはアロイ
ルであり、Ａｒはアリールであり、そしてＲ2〜Ｒ5は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは基
−ＯＣＨ2ＣＯＯ−Ｔ’であるか、あるいはＲ2およびＲ
3はそれらが結合するフェニル基と一緒になって１−ナ
フチル基を形成する、のＮ−アロイル−α−アミノカル
ボン酸誘導体ならびにそれらの水和物または溶媒和物お
よび生理学的に有用な塩類に関する。
【００１１】本発明の範囲において、Ｍｅはメチルであ
り、Ａｃはアセチルであり、ｔＢｕはｔ−ブチルであ
り、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｚはベン
ジルオキシカルボニルであり、Ｆｍｏｃは９−フルオレ
ニルメトキシカルボニルであり、ＶａｌはＬ−バリルで
あり、ＰｈｅはＬ−フェニルアラニルであり、Ｓｅｒは
Ｌ−セリルであり、Ｇｌｙはグリシルであり、Ａｌａは
Ｌ−アラニルであり、ＡｓｐはＬ−α−アスパルチルで
あり、ＬｅｕはＬ−ロイシルであり、ＴｙｒはＬ−チロ
シルであり、Ｓａｒはサルコシルであり、ＯｒｎはＬ−
オルニチルであり、ＬｙｓはＬ−リシルであり、Ｐｈｇ
はＬ−α−フェニルグリシルであり、ＰｒｏはＬ−プロ
リルであり、ＧｌｕはＬ−グルタミルであり、Ｔｒｐは
ｌ−トリプトファニルである。
【００１２】用語「低級」は１〜６、好ましくは１〜４
個のＣ原子をもつ基を意味する。メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−またはｔ−ブチルおよ
びヘキシルは低級アルキル基の例である。第１および第
２低級アルキルは、生理学的条件下に切り放し可能な低
級アルキル基の例である。
【００１３】α−アミノカルボン酸の残基−Ｎ（Ｒ’）
Ｃ（Ｒ”、Ｒ”’）ＣＯ−の中の記号Ｒ’、Ｒ”および
Ｒ”’は、水素または開鎖または環状の、自然または合
成のα−アミノカルボン酸において有用なＮ−置換基ま
たは側鎖である。このようなＮ−置換基Ｒ’および側鎖
Ｒ”およびＲ”’の例は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2また
はアリールにより、ことにフェニル、ヒドロキシフェニ
ル、ヒドロキシヨードフェニルまたはヒドロキシジヨー
ドフェニルにより置換されていてもよい低級アルキルで
ある。この方法において置換されていてもよい２つの低
級アルキル基Ｒ1およびＲ”は、それらが結合するＮ原
子およびＣ原子と一緒になって、４〜６構成員、ことに
５構成員の環を形成することができる。Ｎ−置換基Ｒ’
および側鎖Ｒ”およびＲ”’の中に存在するヒドロキシ
またはカルボキシ基は、エーテル化、エステル化または
アミド化されることができ、そしてアミノ基はＣ１−Ｃ
６アルカノイル化またはアロイル化されることができ
る。このようなエーテル、エステルおよびアミド基の例
は、−Ｏ−Ｔ0、−ＣＯＯ−Ｔ0および−ＣＯＮ（Ｖ，
Ｖ’）であり、ここでＶおよびＶ’は上の意味を有し、
そしてＴ0は低級アルキル、ことにメチル、ヘキシルお
よびｔＢｕ、またはアラルキル、ことにベンジルであ
る。
【００１４】Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｈ−Ｏｒｎ−ＯＨおよ
びＨ−Ｔｙｒ−ＯＨは開鎖のα−アミノカルボン酸の例
である；Ｈ＾Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｈ＾Ｐｒｏ（４−ＯＨ）−
Ｏｈおよび２−ピペリジンカルボン酸は環状α−アミノ
カルボン酸、すなわち、Ｒ’およびＲ”がそれらが結合
する炭素原子と一緒になって環を形成するカルボン酸の
例である。
【００１５】ホルミル、アセチルおよびプロピオニルは
Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基ＵおよびＵ’の例である。ア
リールは、３個までの置換基、例えば、アルキル、Ｏ
Ｈ、低級アルコキシ、ハロゲンまたはハロ−低級アルキ
ル、ことにＣＦ3を有することができるフェニルであ
る。アロイルは対応するベンゾイルを意味する。
【００１６】式Ｉの化合物は溶媒和、ことに水和するこ
とができる。水和は調製プロセスの過程において実施す
るか、あるいは式Ｉの化合物の開始無水の化合物の吸湿
性の結果として一般に起こすことができる。
【００１７】式Ｉの化合物の生理学的使用可能な塩類の
例は、生理学的に適合性の鉱酸、例えば、塩酸、硫酸ま
たはリン酸との塩類；または有機酸、例えば、メタンス
ルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸と
の塩類である。遊離カルボキシ基を有する式Ｉの化合物
は、生理学的に適合性の塩基と塩を形成することができ
る。このような塩類の例は、アルカリ金属、アルカリ土
類金属、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムの塩
類、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃａまたはテトラメチルアンモ
ニウムの塩類である。式Ｉの化合物は、また、ツビッタ
ーイオンの形態で存在することができる。
【００１８】１または２以上の非対称Ｃ原子を含有する
式Ｉの化合物は、対掌体として、ジアステレオマーとし
てまたはそれらの混合物、例えば、ラセミ体として存在
することができる。
【００１９】式Ｉにおいて、基Ｌ1中のＲは好ましくは
アミジノであり、Ｘは好ましくはＣＨであり、Ｙは好ま
しくはＣＨまたはＮであり、そしてＱはＱ1、Ｑ2、
Ｑ4、Ｑ5またはＱ9である。
【００２０】Ｑ＝Ｑ1であり、ｎ好ましくは１である式
Ｉの化合物において、Ｔは好ましくは水素またはメチル
であり、そして−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｒ”、Ｒ”’）ＣＯ−
は好ましくは残基Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａ
ｌ、Ｌｅｕ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ｐｈｇ、２−メ
チル−Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、３−ヨウド−Ｔｙｒ、
３，５−ジヨウド−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓｅｒ、
Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、４−ベンジルオキシ−Ｐｒ
ｏ、４−ヒドロキシ−Ｐｒｏおよび２−ピペリジレンカ
ルボニル、ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）ＣＯ、Ｔｒ
ｐ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｔｙｒ（ヘキシル）およびＯ，Ｎ
（Ｍｅ）2−ＴｙｒおよびＮ（ＭｅＯＣＨ2ＣＨ2）Ｇｌ
ｙの１つである。
【００２１】Ｑ＝Ｑ2、Ｑ4またはＱ5である好ましい化
合物は、ｎ＝１、Ｔ＝Ｈ；ＵおよびＵ’＝ＨまたはＡ
ｃ：Ａｒ＝α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリルおよ
び−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｒ”、Ｒ”’）ＣＯ−＝Ａｌａの化
合物である。
【００２２】Ｑ＝Ｑ9、好ましくはＲ2〜Ｒ5はＨである
か、あるいはＲ2はカルボキシメトキシまたはメトキシ
カルボニルメトキシであり、Ｔ＝ＨまたはＣＨ3および
−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｒ”、Ｒ”’）ＣＯ−＝Ｐｒｏ。
【００２３】好ましい化合物の例は、［［１−Ｎ−（ｐ
−アミジノベンゾイル）−Ｌ−アラニル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］酢酸、［［１−Ｎ−［（５−アミジノ
−２−ピリジル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−４−
ピペリジニル］オキシ］酢酸、［［１−Ｎ−（ｐ−アミ
ジノベンゾイル）−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨウド
フェニル）−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキ
シ］酢酸、［［１−［３−アセトキシ−Ｎ−（ｐ−アミ
ジノベンゾイル）−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニ
ル］オキシ］酢酸、［ｐ−［［１−（ｐ−アミジノベン
ゾイル）−２−ピロリジニル］カルボニル］フェノキ
シ］酢酸、［［１−Ｎ−［（５−アミジノ−２−ピリジ
ル）カルボニル］−Ｌ−チロシル］−４−ピペリジニ
ル］オキシ］酢酸およびことに ［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−チロシ
ル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸、の群から選択
される。
【００２４】式Ｉのさらに好ましい化合物は、Ｑが基Ｑ
3であり、ことにｎ＝０およびＴは水素または基Ｑ7であ
り、ことにＴは水素であるもの、およびＱが基Ｑ8であ
りことにｖ＝１、Ｔは水素またはブチルであり、そして
Ｖ’〜Ｖ”’は水素である。このような化合物の例は、
次の通りである： （Ｓ）−１−［２−（５−アミノピリジン−２−イルカ
ルボニルアミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオニル］ピペリジン−４−イルオキシ酢酸、エチル
（Ｓ）−１−［２−（４−アミジノベンズアミド）−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］ピペリジン
−４−イルオキシアセテート、（Ｓ）−１−［２−（４
−アミジノベンズアミド）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル］ピペリジン−４−イルオキシ酢酸、
および［１−Ｎ−（４−アミジノベンズアミド）−４’
−ヘキシルオキシ−Ｌ−フェニルアラニル］ピペリジン
−４−イルオキシ］酢酸。
【００２５】上記のＮ−アシル−α−アミノ誘導体は、
本発明に従い、 ａ）式
【００２６】
【化１１】
【００２７】式中、Ｌ0は式
【００２８】
【化１２】
【００２９】の基であり、Ａは保護されていてもよいア
ミジノまたはグアニジノ基であり、Ｒ01は保護されてい
てもよいアミノまたはグアニジノ基であり、Ｅ’、
Ｅ”、Ｅ”’およびＧは、それぞれ、式Ｉにおける
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＱと同一の意味を有し、ただ
しＲ01がアミノまたはアミジノであるか、あるいはＡが
アミジノまたはグアニジノである場合、Ｅ’、Ｅ”、
Ｅ”’およびＧの少なくとも１つは少なくとも１つのカ
ルボン酸エステル基および／またはエーテル基および／
または保護されたアミノ基を含有する、の化合物中のエ
ーテル基、アミジノまたは保護されたアミノ、アミジノ
またはグアニジノ基またはカルボン酸エステルを切り放
すか、あるいは ｂ）式
【００３０】
【化１３】
【００３１】のニトリル中のシアノ基をアミジノ基に転
化するか、あるいは ｃ）式
【００３２】
【化１４】 Ｒ’−ＮＨＣ（Ｒ”，Ｒ”）ＣＯ−Ｑ ＩＶ を、式
【００３３】
【化１５】Ｌ1−ＣＯＯＨ の酸またはその反応性誘導体と反応させ、そして ｄ）必要に応じて、式Ｉの化合物の中に存在する反応性
基を機能的に変更し、そして ｅ）必要に応じて、式Ｉの化合物を生理学的に適合性の
塩に転化するか、あるいは式Ｉの化合物の塩を遊離の酸
または塩基に転化する、ことによって製造することがで
きる。
【００３４】切り放し可能なカルボン酸エステル基の例
は、ベンジル−ＯＣＯ−および低級アルキル−ＯＣＯ
−、例えば、ｔＢｕ−ＯＣＯ−である。切り放し可能な
保護されたアミノ、アミジノおよびグアニジノ基の例
は、−ＮＨ−Ｚ−、−ＮＨ−Ｂ０ｃおよび−Ｎ3；−Ｃ
（ＮＨ）ＮＨ−Ｚ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｂ０ｃ、Ｃ（Ｎ
−Ｂｏｃ）Ｎ（Ｂｏｃ）2および−Ｃ（ＮＨ−Ｂｏｃ）
ＨＮ−Ｂｏｃ；−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＮＯ2および−Ｎ
ＨＣ（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＨ−Ｂｏｃである。切り放し可能
なエーテル基の例はｔＢｕ−Ｏ−である。
【００３５】エステル基くちそれ自体既知の方法に従
い、例えば、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例
えば、水酸化ナトリウムを使用して、溶媒、例えば、メ
タノールまたは水中で；あるいは酸、例えば、塩酸を使
用して、加水分解することができる。ベンジルエステル
は、水素化により、貴金属触媒、例えば、活性炭担持パ
ラジウム（Ｐｄ／Ｃ）の存在下に溶媒、例えば、メタノ
ール、エタノール、ギ酸または酢酸中で、約４０℃まで
の温度、好ましくは室温において切り放すことができ
る。アミジノ保護基、例えば、基Ａの中に存在するＺは
同時に切り放される。
【００３６】エステル基、例えば、ｔＢｕ−ＯＣＯ−な
らびにアミノおよびアミジノの保護基、例えば、Ｂｏｃ
およびエーテル基、例えば、ｔＢｕ−Ｏ−基は、例え
ば、酸、例えば、ギ酸またはトリフルオロ酢酸で、必要
に応じて溶媒、例えば、ジクロロメタン中で切り放す
か、あるいはＨＣｌで飽和した氷酢酸で４０℃までの温
度、好ましくは室温において切り放すことができる。
【００３７】変法ｂ）はニトリルＩＩＩを硫化水素およ
びトリエチルアミンとの反応によりピリジン中でチオア
ミドに転化し、そしてこれをアセトン中でヨウ化メチル
でメチル化し、引き続いてメタノール中で酢酸アンモニ
ウムでアンモノリシスすることによって化合物Ｉに転化
することによって実施することができる。
【００３８】アミンＩＶと酸Ｌ1−ＣＯＯＨまたはその
反応性誘導体、例えば、酸クロライドとのカップリング
ｃ）は、塩基、ピリジンの存在下に溶媒、例えば、ジク
ロロメタン中で４０℃までの温度、好ましくは室温にお
いて実施する。
【００３９】変法ｄ）に従う反応性基の機能的変更の例
は、次の通りである：低級アルコキシカルボニル基−Ｃ
ＯＯ−Ｔまたは−ＣＯＯ−Ｔ”の切り放し、あるいは基
Ｑの中に存在するＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシまたは
アロイルまたは基−Ｏ−Ｕまたは−Ｏ−Ｕ’の切り放
し、あるいは酸Ｉの中のカルボキシ基のエステル化、お
よび側鎖のＲ”またはＲ”’の中に存在するハロゲン
化、ことにヨウ素化。
【００４０】こうして、基Ｑの中に存在するブトキシカ
ルボニルまたはメトキシカルボニル基は、酸、例えば、
水性酢酸または酢酸または塩基性条件下に、例えば、メ
タノールの中の水性水酸化ナトリウムで鹸化することが
でき、そしてアセトキシ基はメタノール中で炭酸カリウ
ムで鹸化することができる。カルボキシ基のエステル化
は、例えば、酸と適当なアルコールとの反応により、触
媒量のＨ2ＳＯ4の存在下に実施される。
【００４１】側鎖Ｒ”またはＲ”’のアリール基、こと
にヒドロキシフェニルのヨウ素化は、化合物Ｉとクロル
アミンＴとの反応、引き続く水／ＤＭＦ中のヨウ化ナト
リウムとの反応により実施することができる。
【００４２】Ｌが基Ｈ2Ｈ（ＣＨ2）tであるアミンＩ
は、ＬがＨＮ＝Ｃ（ＮＨ2）ＮＨ（ＣＨ2）tである対応
するグアニジンＩに、アミンを２−Ｓ−イソチオ尿素エ
タンスルホネートと塩基、例えば、Ｎａ2ＣＯ3またはＮ
ａＯＨの存在下に４０℃までの温度において反応させる
ことによって転化する。
【００４３】式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は新規であ
り、そして同様にそれ自体本発明の目的である。それら
はそれ自体知られている方法において調製される。
【００４４】こうして、Ｌ0がアリール基Ｌ01である化
合物ＩＩは、式
【００４５】
【化１６】 Ｅ’−ＮＨＣ（Ｅ”，Ｅ”’）ＣＯ−Ｇ’ Ｖ 式中、Ｇ’はＱ1〜Ｑ9の１つであり、基−ＣＯＯ−Ｔお
よびにおいて存在する−ＣＯＯ−Ｔ”基はカルボン酸エ
ステル基として存在する、のアミンを、式
【００４６】
【化１７】
【００４７】またはその反応性誘導体、例えば、酸クロ
ライドと反応させることによって調製される。
【００４８】この反応は必要に応じてテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム水素サルフェートの存在下に、溶媒、例
えば、ジクロロメタンおよび塩基、例えば、水性重炭酸
ナトリウム中で実施することができる。
【００４９】Ｑ0がアミノ基Ｑ1〜Ｑ8の１つであり、基
−ＣＯＯ−Ｔおよび必要に応じて存在する−ＣＯＯ−
Ｔ”基がカルボン酸エステル基として存在する、アミン
Ｈ−Ｑ0は、式
【００５０】
【化１８】
【００５１】の酸でニトリルＩＩＩに転化することがで
きる。
【００５２】この反応は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル
−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）および有機
塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在下に溶媒、
例えば、ＤＭＦの存在下に実施することができる。
【００５３】Ａがアミジノである化合物ＩＩは、シアノ
基を化合物ＩＩに相当するニトリル中のアミジノ基に転
化することによって得ることができる。後者は、上の式
ＩＶのアミンを、式
【００５４】
【化１９】
【００５５】の酸またはその官能性誘導体、例えば、酸
クロライドとカップリングすることによって、調製する
ことができる。
【００５６】このカップリングは、２−クロロ−４，６
−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）お
よび塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在下に、
溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施することができ
る。
【００５７】Ｌ0が基Ｌ02であり、保護されたアミノま
たはグアニジノ基Ｒ01をもつ化合物ＩＩは、アミンＶを
式Ｒ01−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＨの酸と、例えば、ＨＢＴ
ＵおよびＮ−メチルモルホリン中で、カップリングさせ
ることによって得られる。
【００５８】Ｑが基Ｑ9であるニトリルＩＩＩは、例え
ば、次のようにして調製することができる：式
【００５９】
【化２０】
【００６０】式中、Ｒ’およびＲ”はそれらが結合する
Ｎ原子およびＣ原子と一緒になって環を形成し、そして
Ｗ1は保護基である、のアミノを、酸ＶＩＩＩまたはそ
の官能性誘導体と反応させ、保護基を切り放し、そして
生ずる生成物をブロモ酢酸誘導体ＢｒＣＨ2ＣＯＯ−Ｔ
で処理する。
【００６１】アミンＩＸと酸ＶＩＩＩに相当する酸クロ
ライドとの反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンの
存在下にＤＭＦ中で実施することができる。保護基
Ｗ1、例えば、ベンジルの切り放しは、加水素分解によ
りＰｄ／Ｃの存在下にエタノール中で実施することがで
き、そして上のフェノールとブロモ酢酸誘導体との反応
はＤＭＦ中で炭酸カリウムの存在下に実施することがで
きる。
【００６２】アミンＩＶおよびＶは、例えば、式
【００６３】
【化２１】 Ｗ2−Ｎ（Ｅ’）Ｃ（Ｅ”，Ｅ”’）ＣＯＯＨ Ｘ のＮ−保護されたアミノ酸を、アミンＨ−Ｑ0とカップ
リングさせ、そしてカップリング生成物の中の保護基Ｗ
2、例えば、ＺまたはＢｏｃを除去することによって、
調製することができる。
【００６４】酸ＶＩＩは、酸ＶＩＩＩの官能化誘導体、
例えば、酸クロライドを、アミン
【００６５】
【化２２】 Ｒ1−ＮＨＣ（Ｒ”，Ｒ”’）ＣＯＯ−ニーデル−アルキル Ｘ’ とカップリングさせ、そしてカップリング生成物中のエ
ステル基を切り放すことによって調製することができ
る。このカップリングは、例えば、ジクロロメタン中で
トリエチルアミンの存在下に実施することができる。低
級アルキル基、例えば、メチルはメタノールの中の水性
ＬｉＯＨで除去することができる。
【００６６】式
【００６７】
【化２３】 Ｒ’−ＮＨＣ（Ｒ”，Ｒ”’）ＣＯＯＨ Ｘ” のアミノ酸、例えば、グリシンを、また、酸ＶＩＩＩに
対応する酸クロライドを使用して水性重炭酸ナトリウム
の存在下に、必要に応じてテトラメチルアンモニウムサ
ルフェートの存在下にジクロロメタン中で、直接酸ＶＩ
Ｉに転化することができる。
【００６８】アミンＩＸは、式
【００６９】
【化２４】
【００７０】のブロミドのグリニヤール試薬を、式
【００７１】
【化２５】
【００７２】の化合物と反応させ、そしてアミノ保護基
Ｗ2を反応生成物から除去することによって調製するこ
とができる。
【００７３】Ｑ0がＱ1〜Ｑ8であり、基−ＣＯＯ−Ｔお
よび必要に応じて基−ＣＯＯ−Ｔ”がカルボン酸エステ
ル基として存在する、上で使用したアミンＨＱ0は、以
後の実施例１ａ）ｂ）ｃ）、２ａ）、４６ａ）、ｂ）お
よび４８ａ）ｂ）に記載するようにして調製することが
できる。
【００７４】式Ｉの化合物、それらの溶媒和物およびそ
れらの塩類は、フィブリノゲン、フィブリノネクチンお
よびウィレブランド（Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子の血
小板のフィブリノゲンレセプタ（糖タンパク質ＩＩｂ／
ＩＩＩａ）への結合ばかりでなく、かつまたこれらおよ
び他の付着性タンパク質、例えば、ビトロネクチン、コ
ラーゲンおよびラミニンの異なる型の細胞の表面上の対
応するレセプタへの結合を阻害する。したがって、前記
化合物は細胞−細胞および細胞−マトリックスの相互作
用に影響を及ぼす。とくに、それらは血小板の血栓の形
成を防止し、そして疾患、例えば、血栓症、発作、心不
全、炎症および動脈硬化症の制御または予防において使
用することができる。さらに、これらの化合物は、腫瘍
細胞の転移を阻害することにおいて、腫瘍細胞に影響を
与える。したがって、それらは創傷の治癒を促進する。
それらは、また、骨の劣化を予防するので、オステオポ
ローシスの処置において使用することができる。
【００７５】フィブリノゲンのフィブリノゲンレセプ
タ、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａへの結合の阻害は、
次のようにして実証することができる：糖タンパク質Ｉ
Ｉｂ／ＩＩＩａをヒト血小板のトリトンＸ−１００抽出
物から取り、そしてレクチン親和クロマトグラフィー
［アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌｙ
ｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、１５１、１９８５、１６９−
１７７］およびＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ親和性
カラム［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２３１、１９
８６、１５５９−６２］により精製する。こうして得ら
れたレセプタタンパク質をマイクロタイタープレートに
結合する。固定化されたレセプタへのフィブリノゲンの
特異的結合は、ＥＬＩＳＡ（「酵素連鎖免疫収着アッセ
イ」）系の助けにより決定する。以後のＩＣ５０値は、
固定化されたレセプタへのフィブリノゲンの結合を５０
％だけ阻害するために要求される試験物質の濃度に相当
する。
【００７６】
【表１】
【００７７】これらの化合物は低い毒性を有する。こう
して、実施例３および１４の生成物は２５０ｍｇ／ｋｇ
ｉ．ｖ．のＬＤ50を有し、そして実施例５は５００ｍ
ｇ／ｋｇのＬＤ50を有する（マウスにおいて静脈内）。
【００７８】前述したように、式Ｉの化合物、それらの
溶媒和物およびそれらの塩類を含有する薬物、ならびに
１または２以上の前記化合物および、必要に応じて、１
または２以上の他の治療学的価値ある物質を製剤学的投
与の形態にすることからなるこのような薬物を調製する
方法は、本発明の目的である。製薬学的調製物は、腸内
に、例えば、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖
剤、硬質および軟質のゼラチンのカプセル剤、溶液、乳
濁液または懸濁液の形態で投与することができるか、あ
るいは経直腸的に、例えば、座薬の形態；あるいは噴霧
として投与することができる。しかしながら、それら
は、また、非経口的に、例えば、注射溶液の形態でまた
は注入液として、実施することができる。
【００７９】活性成分は、治療学的に不活性な、無機ま
たは有機の賦形剤と混合して、錠剤、被覆した錠剤、糖
剤および硬質ゼラチンを調製することができる。ラクト
ース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ス
テアリン酸またはその塩類を、例えば、錠剤、糖剤およ
び硬質ゼラチンカプセル剤ためのこのような担体として
使用できる。軟質ゼラチンカプセル剤のために適当な担
体は、例えば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体およ
び液体のポリオールなどである；活性物質の性質に依存
して、担体は不必要であるが、軟質ゼラチンの場合にお
いて一般に必要である；溶液およびシロップ剤の調製に
適当な担体は、例えば、水、ポリロール、サッカロー
ス、転化糖、グルコースなどである。注射溶液のために
適当な担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、
グリセロール、植物油などである。製薬学的調製物は、
また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘
味剤、着色剤、香味剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または
酸化防止剤を含有することができる。
【００８０】前述した疾患の制御または予防のために、
活性成分は、広い限界内で変化することができそして、
もちろん、特定の場合における個々の要件に適合させる
ことができる。一般に、大人への経口的投与の場合にお
いて、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５
〜４ｍｇ／ｋｇの一日量は適当であるが、ちょうど上に
記載した上限は、必要とするとき、越えることができ
る。
【００８１】
【実施例】
実施例１ ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸１：１の中の２．４
３ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）グリシル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテー
トの溶液を、室温において５時間放置する。溶媒の蒸発
およびクロマトグラフィー［シリル化シリカゲル（Ｌｉ
Ｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８）、メタノール／水の勾
配］後、０．４６ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベン
ゾイル）グリシル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸
のトリフルオロアセテートが得られる、融点２３３−２
３６℃、ＭＳ（ＦＡＢ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８２】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）６９．１ｍｌのトリエチルアミンおよび７０．２ｍ
ｌの塩化ベンジルを、順次に０℃において５００ｍｌの
ジクロロメタン中の５０ｇの４−ヒドロキシピペリジン
の溶液に添加する。生ずる懸濁液を室温において一夜撹
拌し、引き続いて濾過する。濾液の濃縮後に分離する残
留物を酢酸エチル中に取り、水および１Ｎ塩酸で洗浄
し、乾燥しそして濃縮する。７３．６ｇのＮ−ベンジル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンが得られ
る、Ｒｆ＝０．５６（酢酸エチル／メタノール９：
１）、ＭＳ（ＥＩ）：２３５（Ｍ+）。
【００８３】ｂ）２８ｍｌのｔ−ブチルブロモアセテー
トおよび１０ｍｌの水中の１．４ｇのテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム水素サルフェートを、３００ｍｌのトル
エン中の３０．１ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシピペリジンに添加する。その後、１２５
ｍｌの水中の１２５ｇの水酸化ナトリウムの溶液をそれ
に滴々添加する。一夜撹拌した後、有機抽出液を分離
し、乾燥しそして濃縮する。乾燥後、３４．１ｇのＮ−
ベンジルオキシカルボニル−４−［（ｔ−ブトキシカル
ボニル）メトキシ］ピペリジンが得られる、Ｒｆ＝０．
７６（酢酸エチル］。ＭＳ（ＥＩ）：２９３（Ｍ−Ｃ4
Ｈ8）+。
【００８４】ｃ）１．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を５０
ｍｌのエタノール中の３０ｇのｂ）からの生成物の溶液
に添加する。反応混合物を室温において水素化する。そ
の後、触媒を濾過し、エタノールで洗浄し、そして濾液
を濃縮する。１７．４ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニル
オキシアセテートが得られる、Ｒｆ＝０．１４（酢酸エ
チル／メタノール１：１）。ＭＳ（ＥＩ）：２１５（Ｍ
+）。
【００８５】ｄ）５．８ｇのＺ−グリシンをまず５．４
ｇのＣＤＭＴで活性化し、次いで６．０ｇのｔ−ブチル
４−ピペリジニルオキシアセテートおよび６．３ｍｌの
Ｎ−メチルモルホリンとジクロロメタン中でカップリン
グさせると、１０ｇのベンジル［［［４−［（ｔ−ブト
キシカルボニル）メトキシ］ピペリジニル］カルボニ
ル］メチル］カルバメートが得られる。ＭＳ（ＥＩ）：
４０６（Ｍ+）。
【００８６】ｅ）２００ｍｌのエタノール中の１０ｇの
ｄ）からの生成物の溶液を０．７ｇのＰｄ／Ｃ（１０
％）および１．４ｍｌの酢酸の存在下に加水素分解し、
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／
メタノール１：１で溶離すると、４．１ｇのｔ−ブチル
１−［（１−グリシル−４−ピペリジニル）オキシ］ア
セテートが得られる。ＩＲ：１７４６ｃｍ-1。
【００８７】ｆ）２．９５ｇのｐ−アミジノベンゾイル
クロライド塩酸塩（ＴＨＦ中でＤＭＦの存在下に塩化チ
オニルとの反応によりｐ−アミジノ安息香酸から調製し
た）を室温において、２１０ｍｌのジクロロメタン／飽
和炭酸水素ナトリウム溶液４：３中の４．１ｇのｅ）か
らの生成物および０．０３ｇのテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム水素サルフェートの混合物に添加する。一夜撹
拌した後、この混合物をジクロロメタンおよび水で希釈
し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９〜１０に調節
し、有機抽出液を分離し、乾燥しそして濃縮する。乾燥
後、２．４３ｇの所望の出発物質が得られる、ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８８】実施例２ Ａ）２１５ｍｌのピリジン／トリエチルアミン４０：３
中の１．５ｇのメチル［［１−Ｎ−（ｐ−シアノベンゾ
イル）グリシル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテ
ートの溶液を硫化水素で飽和させ、そして室温において
２４時間放置する。溶媒の除去後、残留物を酢酸エチル
中に取り、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。
有機抽出液を乾燥しそして濃縮する。残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで、次いで
酢酸エチル／メタノールで抽出すると、１．３４ｇのメ
チル［［１−Ｎ−［ｐ−（チオカルバモイル）ベンゾイ
ル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートが得られ
る、ＭＳ（ＦＡＢ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８９】Ｂ）１．２５ｇの前の工程からの生成物を
７．５ｍｌのヨウ化メチルと１５０ｍｌのアセトン中で
沸騰温度において反応させると、濾過および溶媒の除去
後、１．６ｇのメチル［［１−Ｎ−［ｐ−［１−（メチ
ルチオ）ホルムイミドイル］ベンゾイル］グリシル］−
４−ピペリジニル］オキシ］アセテートヨウ素酸塩が得
られる、ＭＳ（ＦＡＢ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９０】Ｃ）１００ｍｌのメタノール中で０．３２
ｇの酢酸アンモニウムの存在下に１．５ｇのＢ）からの
生成物を沸騰温度においてアンモノリシスすると、０．
７６ｇのメチル［［１−Ｎ−［（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）グリシル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテー
トヨウ素酸塩が得られる。融点１０３−１０５℃。ＭＳ
（ＦＡＢ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９１】ニトリルの出発物質は次のようにして調製
することができる： ａ）４−ピペリジニルオキシ酢酸のトリフルオロアセテ
ート（実施例１ｃ）の生成物をジクロロメタン中でトリ
フルオロ酢酸で処理することによって調製した）をメタ
ノール中で塩化チオニルの存在下にエステル化すること
によって、メチル４−ピペリジニルオキシアセテート塩
酸塩が得られる、ＭＳ（ＥＩ）：１７３（Ｍ+）。
【００９２】ｂ）１．３５ｇのａ）からの生成物を１．
１８ｇのＮ−（ｐ−シアノベンゾイル）グリシン（グリ
シンをｐ−シアノベンゾイルクロライドを飽和炭酸水素
ナトリウム溶液中で反応させることによって調製した）
とＨＢＴＵおよびＮ−メチルモルホリンの存在下にＤＭ
Ｆ中でカップリングさせると、シリカゲルのクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／メタノール９：１〜１：１）
後、１．６６ｇの所望の出発ニトリルが得られる、ＭＳ
（ＥＩ）：３５９（Ｍ+）。
【００９３】実施例３ １３ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾ
イル）−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキシ］
アセテートから、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸
で処理することによって（実施例１に記載するよう
に）、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化後、
８．９ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−
Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸のト
リフルオロアセテートが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：３
７７（Ｍ＋Ｈ）+。［α］D 20＝＋°２４．７（ｃ＝０．
７、水）。
【００９４】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）１８ｇのＺ−Ｌ−アラニンを１７．４ｇのｔ−ブチ
ル４−ピペリジニルオキシアセテートとのカップリング
および引き続く得られた生成物の実施例１ｄ）および
ｅ）におけるような加水素分解後、１５．８ｇのｔ−ブ
チル１−［（１−アラニル−４−ピペリジニル］オキ
シ］アセテートのアセテートが得られる。融点９３−９
３℃。［α］D 20＝＋２．０°（ｃ＋１．０メタノー
ル）。
【００９５】ｂ）４．７ｇのａ）からの生成物を３．４
ｇのｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩を実施例
１ｆ）におけるようにカップリングさせると、４．２ｇ
の所望の出発物質が得られる。ＭＳ（ＥＩ）：４３３
（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９６】実施例４ ０．３ｇのｔ−ブチル［［１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミジノベンゾイル］−Ｄ−アラニル］−４
−ピペリジニル］オキシ］アセテートから、実施例１に
おけるようにして、０．１ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−アミ
ジノベンゾイル）−Ｄ−アラニル］−４−ピペリジニ
ル］オキシ］酢酸がトリフルオロアセテートとして得ら
れる。融点１１５℃（分解）。［α］D 20＝−２７．５
°（ｃ＝０．８、水）。ＭＳ（ＦＡＢ）：３７７（Ｍ＋
Ｈ）+。
【００９７】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）３ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシアセテー
トを２．４３ｇのＺ−Ｄ−アラニンと実施例１１ｄ）に
記載するように反応させ、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン１：１で抽出する
と、３．１ｇのベンジル［（Ｒ）−１−［［４−［（ｔ
−ブトキシカルボニル）メトキシ］ピペリジニル］カル
ボニル］エチル］カルバモイルが得られる。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：４２０（Ｍ+）。
【００９８】ｂ）３．１ｇのａ）からの生成物を実施例
１ｅ）に記載するように加水素分解すると、２．５ｇの
ｔ−ブチル１−［（１−Ｄ−アラニル−４−ピペリジニ
ル］オキシ］アセテートが得られる。ＭＳ（ＥＩ）：２
１５（Ｍ−Ｃ3Ｈ5ＮＯ）+。
【００９９】ｃ）１ｇの前の工程の生成物を０．６６ｇ
のｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩とＤＭＦ中
でトリエチルアミンの存在下に反応させ、引き続いてジ
−ｔ−ブチルジカーボネートで処理すると、シリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノ
ール２０：１で抽出すると、０．３ｇの所望の出発物質
が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１００】実施例５ １．６ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ−［（５−アミジノ−
２−ピリジル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−４−ピ
ペリジニル］オキシ］アセテートを塩化水素で飽和した
氷酢酸で加水分解し、シリル化シリカゲルＰＲ−１８の
クロマトグラフィーにかけ、そしてＴＨＦ／酢酸エチル
から再結晶化すると、０．１５ｇの［［１−Ｎ−［（５
−アミジノ−２−ピリジル）カルボニル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］酢酸が得られる。融点２００℃以上
（分解）。ＭＳ（ＦＡＢ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０１】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）２．４ｇのｔ−ブチル１−［（１−Ｌ−アラニル］
−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートのアセテート
（実施例３ａ）を１．０ｇの５−シアノ−２−ピコリン
酸と実施例１ｄ）に従い反応させると、２．４３ｇのｔ
−ブチル［［１−Ｎ−［（５−シアノ−２−ピリジル）
カルボニル］−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オ
キシ］アセテートが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４１７
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０２】ｂ）２．４ｇの前の工程の生成物を実施例
２Ａ）Ｂ）Ｃ）に記載するように順次に処理すると、２
ｇの所望の出発物質が得られる。融点１４２−１４５
℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０３】実施例６ １ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）−Ｌ−バリル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセ
テートから実施例１におけるようにして、酢酸エチルか
ら結晶化後、０．８ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベ
ンゾイル）−Ｌ−バリル］−４−ピペリジニル］オキ
シ］酢酸がトリフルオロアセテートとしてが得られる。
融点２１０−２２１℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：４０５（Ｍ＋
Ｈ）+。［α］D 20＝＋３２．６°（ｃ＝０．８、水）。
【０１０４】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）２．５ｇのＺ−Ｌ−バリンを２ｇのｔ−ブチル４−
ピペリジニルオキシアセテートと実施例２ｂ）に記載す
るようにカップリングすると、４ｇのｔ−ブチル［［１
−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリ
ル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートが得られ
る。ＭＳ（ＦＡＢ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０５】ｂ）実施例１ｅ）におけるようにして、酢
酸を添加しないで、１．９ｇの実施例６ａ）の生成物か
ら、１．４ｇのすべき１−［（１−Ｌ−バリル］−４−
ピペリジニル］オキシ］アセテートが得られる。ＭＳ
（ＥＩ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０６】ｃ）実施例１ｆ）におけるようにして、
３．３ｇの実施例６ｂ）の生成物および２．５ｇのｐ−
アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩から、クロマトグ
ラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／
酢酸９５：４：１）およびジエチルエーテルから結晶化
後、１．１ｇの所望のアセテート出発物質が得られる。
融点１７９−１８２℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：４６１（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１０７】実施例７ １．５ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベン
ゾイル）−Ｌ−ロイシル］−４−ピペリジニル］オキ
シ］アセテートのアセテートから、酢酸エチル／ジエチ
ルエーテルから結晶化後、１．１ｇの［［１−Ｎ−（ｐ
−アミジノベンゾイル）−Ｌ−ロイシル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］酢酸がトリフルオロアセテートとして
得られる。融点２１６−２１８℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：４
１９（Ｍ＋Ｈ）+。［α］D 20＝＋２２．５°（ｃ＝０．
８、水）。
【０１０８】出発物質はアセテート次のようにして調製
することができる： ａ）２．６ｇのＺ−Ｌ−ロイシンを２ｇのｔ−ブチル４
−ピペリジニルオキシアセテートを実施例１ｄ）に記載
するようにカップリングさせると、４．１ｇのすべき
［［１−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−
ロイシル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートが
得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０９】ｂ）実施例６ｂ）および１ｆ）におけるよ
うにして、４．１ｇの実施例７ａ）の生成物から、クロ
マトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸９５：４：１）およびジエチルエーテルから
結晶化後、１．５ｇの所望のアセテートが得られる。融
点１２０−１２９℃（分解）。ＭＳ（ＦＡＢ）：４７５
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１０】実施例８ １．４ｇのｔ−ブチル［［１−［（ｐ−アミジノ−Ｎ−
メチルベンズアミド）アセチル］−４−ピペリジニル］
オキシ］アセテートから、実施例１におけるようにし
て、ジエチルエーテルから結晶化後、０．９ｇの［［１
−［（ｐ−アミジノ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセチ
ル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸がトリフルオロ
アセテートとして得られた。融点１３４−１３５℃。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１１】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）２．０ｇのＺ−サルコシンＮ−ヒドロキシスクシン
イミドエステルを１．３ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニ
ルオキシアセテートとトリエチルアミンの存在下にＴＨ
Ｆ中でカップリングさせると、２．１ｇのベンジル［４
−［［［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシ］ピペリ
ジノ］カルバモイル］メチル］メチルカルバメートが得
られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１２】ｂ）実施例６ｂ）および１ｆ）におけるよ
うにして、４ｇの実施例８ａ）の生成物から、クロマト
グラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
／酢酸９３：５：２）およびジエチルエーテルから結晶
化後、１．５ｇの所望のアセテートが得られる。融点１
８８−１８９℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：４３２（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１１３】実施例９ ５．４ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ2−（ｐ−アミジノベ
ンゾイル）−Ｎ5−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
オルニチル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテート
から、実施例１におけるようにして、４．９ｇのｔ−ブ
チル［［１−Ｎ2−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｎ5−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］−４−
ピペリジニル］オキシ］酢酸がトリフルオロアセテート
として得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４２０（Ｍ＋
Ｈ）+。［α］D 20＝＋４．５°（ｃ＝０．８、ＭｅＯ
Ｈ）。
【０１１４】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）６ｇの４−ピペリジニルオキシアセテートを１０．
２ｇのＮ2−Ｚ−Ｈ5−Ｂｏｃ−Ｌ−オルニチンを実施例
１ｄ）に記載するように反応させると、シリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン１：１
で抽出すると、１１ｇのｔ−ブチル［［１−［Ｎ2−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ5−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−オルニチル］−４−ピペリジニル］
オキシ］アセテートが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：５６
４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１５】ｂ）１１ｇのａ）の生成物を実施例１ｅ）
に記載するように加水素分解すると、９ｇのｔ−ブチル
［［１−［Ｎ5−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オ
ルニチル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートが
得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１６】ｃ）９ｇのｂ）の生成物を４．４ｇのｐ−
アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩と実施例１ｆ）に
記載するように反応させると、５．７ｇの所望の出発物
質が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：５７６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１７】実施例１０ ０．５４ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ2−［ｐ−Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミジノベンゾイル］−Ｎ6−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシル］−４−ピペ
リジニル］オキシ］アセテートから、実施例１における
ようにして、０．３５ｇの［［１−Ｎ2−（ｐ−アミジ
ノベンゾイル）−Ｌ−リシル］−４−ピペリジニル］オ
キシ］酢酸がトリフルオロアセテートとして得られる。
ＭＳ（ＦＡＢ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。［α］D 20＝＋１
２．４°（ｃ＝０．８、水）。
【０１１８】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）２ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシアセテー
トを２．８ｇのＮ2−Ｚ−Ｎ6−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンを実
施例１ｄ）に記載するように反応させると、シリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサンで
抽出すると、２．６ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ2−
［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ6−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−リシル］−４−ピペリジニル］オ
キシ］アセテートが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：５７８
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１９】ｂ）２．６ｇの生ずる生成物を実施例１
ｅ）に記載するように加水素分解すると、２ｇのｔ−ブ
チル［［１−［Ｎ6−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−リシル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートの
アセテートが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４４４（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１２０】ｃ）２ｇの前の工程の生成物を１ｇのｐ−
アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩と実施例４ｃ）に
記載するように反応させると、クロマトグラフィー（シ
リカゲル；ジクロロメタン／メタノール２０：１）後、
１．９５ｇの所望の出発物質が得られる。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：６９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２１】実施例１１ ０．４ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベン
ゾイル）−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキ
シ］アセテートから、実施例におけるようにして、０．
２５ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ
−フェニルグリシル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢
酸がトリフルオロアセテートとして得られる。融点２５
０℃以上（酢酸エチル／ジエチルエーテル１：１）。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）+。［α］D 20＝＋６．
５°（ｃ＝０．６、ＭｅＯＨ）。
【０１２２】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）１．８５ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシア
セテートを３．５ｇのＺ−Ｌ−フェニルグリシンＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルと実施例８ａ）に記載
するように反応させると、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、石油エーテル／ジエチルエーテル１：１で
抽出すると、３．８ｇのｔ−ブチル［［１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシル）−４−
ピペリジニル］オキシ］アセテートが得られる。ＭＳ
（ＦＡＢ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２３】ｂ）４．７ｇの生ずる生成物を実施例６
ｂ）に記載するように加水素分解すると、３．２ｇの
［［１−（Ｌ−フェニルグリシル）−４−ピペリジニ
ル］オキシ］アセテートが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：
３４９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２４】ｃ）３．２ｇの前の工程の生成物を２．２
ｇのｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩と実施例
１ｆ）に記載するように反応させると、クロマトグラフ
ィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／酢酸
９５：５：２）後、０．４ｇの所望のアセテートが得ら
れる。融点２０７−２２０℃（酢酸エチル、分解）。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２５】実施例１２ ０．５ｇのｔ−ブチル［［１−［１−（ｐ−アミジノベ
ンゾイル）−２−メチル−Ｌ−プロリル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］アセテートのアセテートから、実施例
１におけるようにして、０．１４ｇの［［１−［１−
（ｐ−アミジノベンゾイル）−２−メチル−Ｌ−プロリ
ル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸がトリフルオロ
アセテートとして得られる。融点２１９−２２０℃（分
解）。ＭＳ（ＦＡＢ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）+。［α］D 20
＝＋１７．１°（ｃ＝０．９、ＭｅＯＨ）。
【０１２６】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）２−メチル−Ｌ−プロリン臭化水素酸塩をｐ−シア
ノベンゾイルクロライドを実施例２ｂ）に記載するよう
に反応させると、１−（ｐ−シアノベンゾイル）−２−
メチル−Ｌ−プロリンが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：２
１３（Ｍ−ＣＯＯＨ）+。
【０１２７】ｂ）１．６７ｇのｔ−ブチル４−ピペリジ
ニルオキシアセテートを０．８ｇの１−（ｐ−シアノベ
ンゾイル）−２−メチル−Ｌ−プロリン（前の工程の生
成物を塩化チオニルで処理することによって得られる）
と反応させると、１．６７ｇのｔ−ブチル［［１−［１
−（ｐ−アミジノベンゾイル）−２−メチル−Ｌ−プロ
リル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートのアセ
テートが得られる。融点１８０−１８２℃（酢酸エチ
ル）。
【０１２８】ｃ）０．８９ｇのｂ）の生成物を実施例２
Ａ）Ｂ）Ｃ）に記載するように順次に処理すると、クロ
マトグラフィー（シリル化シリカゲルＰＲ−１８；水／
メタノール９：１）後、０．５９ｇの所望のアセテート
が得られる。融点１９１−１９２℃（酢酸エチル、分
解）。ＭＳ（ＦＡＢ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】実施例１３ ２．５ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベン
ゾイル）−３−フェニル−Ｌ−アラニル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］アセテートのアセテートから、実施例
１におけるようにして、１．９ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−
アミジノベンゾイル）−３−フェニル−Ｌ−アラニル］
−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸がトリフルオロアセ
テートとして得られる。融点２３４−２３５℃（酢酸エ
チル）。［α］D 20＝＋１７．９°（ｃ＝１．０、Ｍｅ
ＯＨ）。ＭＳ（ＥＩ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３０】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）２．１５ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシア
セテートを３．０ｇのＺ−３−フェニル−Ｌ−フェニル
アラニンを実施例２ｂ）に記載するように反応させる
と、４．８ｇのｔ−ブチル［［１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−３−フェニル−３−フェニル−Ｌ−アラ
ニル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートが得ら
れる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】ｂ）４．８ｇの生ずる生成物を実施例６
ｂ）に記載するように加水素分解し、引き続いて２．０
ｇのｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩と実施例
１ｆ）に記載するように反応させると、クロマトグラフ
ィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／酢酸
２２：２：１）後、２．５ｇの所望のアセテートが得ら
れる。融点１７６−１７８℃（ジエチルエーテル）。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３２】実施例１４ ２．５ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベン
ゾイル）−３−（ｐ−ｔ−ブトキシフェニル）−Ｌ−ア
ラニル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートのア
セテートから、実施例１におけるようにして、クロマト
グラフィー（シリル化シリカゲルＰＲ−１８；水／メタ
ノールの勾配）後、１．０ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−アミ
ジノベンゾイル）−Ｌ−チロシル］−４−ピペリジニ
ル］オキシ］酢酸がトリフルオロアセテートとして得ら
れる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３３】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）２．１５ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシア
セテートを３．７１ｇのＮ−Ｚ−（ＯｔＢｕ）−Ｌ−チ
ロシンが実施例２ｂ）に記載するように反応させると、
クロマトグラフィー（シリカゲル；ジエチルエーテル／
石油エーテル１：１）後、４．８ｇのｔ−ブチル［［１
−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−［ｐ−
（ｔ−ブトキシフェニル）］−Ｌ−アラニル］−４−ピ
ペリジニル］オキシ］アセテートが得られる。融点９６
℃（ジエチルエーテル）、ＭＳ（ＥＩ）：４１７（Ｍ−
Ｃ7Ｈ7−Ｃ4Ｈ8）+、［α］D 20＝＋５．４°（ｃ＝０．
８、ＣＨ3ＯＨ）。
【０１３４】ｂ）４．８ｇの前の工程の生成物を実施例
６ｂ）におけるようにして加水素分解し、引き続いて
１．５ｇのｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩と
実施例１ｆ）におけるようにして反応させると、クロマ
トグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノー
ル／酢酸２２：２：１）後、２．６ｇの所望のアセテー
トが得られる。融点１７０−１７２℃（ジエチルエーテ
ル）。ＭＳ（ＦＡＢ）：５８１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３５】実施例１５ ０．０９ｇのメチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾ
イル）−Ｌ−チロシル］−４−ピペリジニル］オキシ］
アセテートのトリフルオロアセテートを、実施例１４に
記載するクロマトグラフィーの副生物として単離する。
融点１８９ー１９０℃（酢酸エチル）。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３６】実施例１６ ０．５８ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−Ｌ−チロシル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸の
トリフルオロアセテート（実施例１４）をクロルアミン
Ｔと反応させ、次いでヨウ化ナトリウムと水／ＤＭＦ
８：１と反応させると、クロマトグラフィー（シリル化
シリカゲルＰＲ−１８；水／メタノールの勾配）後、
０．０４ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）−Ｌ−
アラニル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸が得られ
る。融点２３０℃（水、分解）。ＭＳ（ＦＡＢ）：５９
５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３７】実施例１７ ０．０９ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨウドフェニル）
−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸
を、また、実施例１６に記載されている反応から単離す
る。融点２２０−２２１℃（水、分解）。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：７２０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３８】実施例１８ １．３ｇのｔ−ブチル［［１−［ｔ−ブトキシ−Ｎ−
［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベ
ンゾイル］−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキ
シ］アセテートから、氷酢酸中で塩化水素で処理する
と、クロマトグラフィー（シリル化シリカゲルＰＲ−１
８；水／メタノールの勾配）後、０．４５ｇの［［１−
［３−アセトキシ−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−
Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸の塩
酸塩が得られる。［α］D 20＝＋０．９°（ｃ＝１．
０、ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：４３５（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１３９】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）７．５ｇのＺ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨを７．
０ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシアセテートと
カップリングさせ、引き続いて実施例１ｄ）ｅ）に記載
するように生ずる生成物を加水素分解すると、１０．６
ｇのｔ−ブチル［［１−（３−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラ
ニル）−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートのアセ
テートが得られる。融点７６−７８℃。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４０】ｂ）９．９ｇの前の工程の生成物を５．２
ｇのｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩とＤＭＦ
中でトリエチルアミンの存在下に反応させ、引き続いて
ジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理すると、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタ
ノール２０：１で抽出し、次いで酢酸エチル／ヘキサン
３：１で抽出すると、ｔ−ブチル［［１−［ｔ−ブトキ
シ−Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ジノベンゾイル］−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニ
ル］オキシアセテートが得られる。融点１６２−１６５
℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４１】実施例１９ １．０ｇのｔ−ブチル［［１−［ｔ−ブトキシ−Ｎ−
［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベ
ンゾイル］−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキ
シ］アセテート（実施例１８）から、実施例１における
ようにして、クロマトグラフィー（シリル化シリカゲル
ＰＲ−１８；水）後、０．５８ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−
アミジノベンゾイル）−Ｌ−セリル］−４−ピペリジニ
ル］オキシ］酢酸が得られる。［α］D 20＝＋１７．６
°（ｃ＝１．０、水）。ＭＳ（ＦＡＢ）：３９３（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１４２】実施例２０ ５ｇのＬ−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３−
［［４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシ］ピペ
リジニル］カルボニル−β−アラニンｔ−ブチルエステ
ルから、実施例１におけるようにして、酢酸エチル／Ｔ
ＨＦから結晶化後、２．０ｇのＬ−Ｎ−（ｐ−アミジノ
ベンゾイル）−３−［［４−［（カルボキシメトキシ）
ピペリジノ］カルボニル］−β−アラニンのトリフルオ
ロアセテートが得られる。融点１４５−１５０℃。ＭＳ
（ＦＡＢ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４３】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）１１ｇのＺ−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＨを
７．０ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシアセテー
トと実施例１ｂ）に記載するようにカップリングさせる
と、１６ｇのＬ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
３−［［４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシ］
ピペリジノ］カルボニル−β−アラニンｔ−ブチルエス
テルが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：５２１（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１４４】ｂ）１７ｇの前の工程の生成物を実施例６
ｂ）に記載するように加水素分解すると、１１ｇのＬ−
３−［［４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシ］
ピペリジノ］カルボニル−β−アラニンｔ−ブチルエス
テルが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：３８７（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１４５】ｃ）１１ｇの前の工程の生成物を６．９ｇ
のｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩を実施例１
ｆ）におけるようにカップリングさせると、クロマトグ
ラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
９：１）後、１０．２ｇの所望の出発物質が得られる。
ＭＳ（ＦＡＢ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４６】実施例２１ ０．５ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベン
ゾイル）−４−ｔ−ブトキシ−Ｌ−グルタモイル］−４
−ピペリジニル］オキシ］アセテートから、実施例１に
おけるようにして、酢酸エチルから結晶化後、０．２５
ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−α
−グルタモイル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸が
得られる。融点１０５−１０８℃。［α］D 20＝＋６．
９°（ｃ＝０．８、メタノール）。ＭＳ（ＦＡＢ）：４
３５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４７】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）１１ｇのＺ−Ｌ−Ｇｌｕ（Ｏｔ−Ｂｕ）−ＯＨを
７．０ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシアセテー
トで実施例１ｄ）に記載するようにカップリングさせる
と、１５．４ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ−［（ベンジル
オキシカルボニル）−４−ｔ−ブトキシ−Ｌ−グルタモ
イル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートが得ら
れる。ＭＳ（ＦＡＢ）：５３５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４８】ｂ）１５．４ｇの前の工程の生成物を実施
例６ｂ）におけるように加水素分解すると、７．５ｇの
ｔ−ブチル［［１−［４−ｔ−ブトキシ−Ｌ−グルタモ
イル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートが得ら
れる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４９】ｃ）７．５ｇの前の工程の生成物を３．９
ｇのｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩を実施例
１ｆ）におけるようにカップリングさせると、６．９ｇ
のｔ−ブチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−４−ｔ−ブトキシ−Ｌ−グルタモイル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］アセテートが得られる。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５０】実施例２２ ２ｇの［［（Ｒ／Ｓ）−１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾ
イル）−Ｌ−アラニル］−３−ピペリジニル］メトキ
シ］アセテートから、実施例１におけるようにして、
［［（Ｒ／Ｓ）−１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−Ｌ−アラニル］−３−ピペリジニル］メトキシ］酢酸
が得られる。融点８７−９０℃（酢酸エチル）。ＭＳ
（ＦＡＢ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５１】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）ｒａｃ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジンか
ら、実施例１ａ）におけるようにして、ｒａｃ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−（ヒドロキシメチル）ピ
ペリジンが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：２４９
（Ｍ）+。
【０１５２】ｂ）ａ）の生成物から、実施例１ｂ）にお
けるようにして、ｒａｃ−３−［［（ｔ−ブトキシカル
ボニル）メトキシ］メチル］−１−ピペリジンカルボキ
シレートが得られる。ＭＳ（ＥＩ）：３０７（Ｍ−Ｃ4
Ｈ8）+。
【０１５３】ｃ）ｂ）の生成物を実施例１ｃ）における
ようにｔ−ブチルｒａｃ−（３−ピペリジニルメトキ
シ）アセテートに水素化する。ＭＳ（ＥＩ）：１７２
（Ｍ−Ｃ4Ｈ8）+。
【０１５４】ｄ）ｃ）の生成物をＺ−Ｌ−アラニンを実
施例１ｄ）におけるようにカップリングさせると、
［（Ｓ）−１−［［（Ｒ／Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ
カルボニル）メチル］ピペリジノ］エチル］カルバメー
トが得られる。ＭＳ（ＥＩ）：４３４（Ｍ+）。
【０１５５】ｅ）ｄ）の生成物を実施例１ｅ）における
ように水素化すると、ｔ−ブチル［［（Ｒ／Ｓ）−１−
Ｌ−アラニル−３−ピペリジニル］メトキシ］アセテー
トが得られる。ＭＳ（ＥＩ）：２８５（Ｍ−ＣＨ3）+。
【０１５６】ｆ）ｅ）の生成物をｐ−アミジノベンゾイ
ルクロライド塩酸塩と実施例１ｆ）におけるようにカッ
プリングさせると、クロマトグラフィー（シリル化シリ
カゲルＰＲ−１８）後、所望の出発物質が得られる。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５７】実施例２３ ２．７ｇのｔ−ブチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベン
ゾイル）−Ｌ−アラニル］−４−（α，α，α−トリフ
ルオロ−ｍ−トリル）−４−ピペリジニル］オキシ］ア
セテートから、実施例１におけるようにして、０．７ｇ
のｔ−ブチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−Ｌ−アラニル］−４−（α，α，α−トリフルオロ−
ｍ−トリル）−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸が得ら
れる。融点２８０℃以上（水／メタノール）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：５２１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペ
リジン−４−オールから、実施例１ａ）におけるように
して、ベンジル４−ヒドロキシ−４−（α，α，α−ト
リフルオロ−ｍ−トリル）−４−ピペリジンカルボキシ
レートが得られる。ＭＳ（ＥＩ）：３７９（Ｍ+）。
【０１５９】ｂ）ａ）の生成物から、実施例１ｂ）にお
けるようにして、ベンジル４−［（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）メトキシ］−４−（α，α，α−トリフルオロ−
ｍ−トリル）−１−ピペリジンカルボキシレートが得ら
れる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６０】ｃ）ｂ）実施例１ｅ）におけるようにし
て、［［４−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリ
ル）−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートが得られ
る。ＭＳ（ＥＩ）：２２７（Ｍ−Ｃ6Ｈ12Ｏ3）+。
【０１６１】ｄ）ｃ）の生成物をＺ−Ｌ−アラニンを実
施例１ｂ）におけるようにカップリングさせると、ベン
ジル［（Ｓ）−１−［［４−［（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）メトキシ］−４−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ
−トリル）−１−ピペリジニル］カルボニル］エチル］
カルバメートが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：５６５（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０１６２】ｅ）ｄ）の生成物を実施例１ｅ）における
ように水素化すると、ｔ−ブチル［［Ｌ−アラニル−４
−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）−４−ピ
ペリジニル］オキシ］アセテートが得られる。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：４１５（Ｍ−ＣＨ3）+。
【０１６３】ｆ）ｅ）の生成物をｐ−アミジノベンゾイ
ルクロライド塩酸塩と実施例１ｆ）におけるようにカッ
プリングさせると、所望の出発物質が得られる。ＭＳ
（ＥＩ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６４】実施例２４ １０ｍｌのジクロロメタンおよび１０ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸中の１５０ｍｇのｔ−ブチル［［１−［１−（ｐ
−アミジノベンゾイル）−Ｌ−プロピル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］アセテートの溶液を室温において２時
間撹拌し、そして蒸発させる。残留物をエーテルの中に
懸濁させ、そして吸引濾過する。１４１ｍｇの［［１−
［１−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−プロピル］−
４−ピペリジニル］オキシ］酢酸トリフルオロアセテー
トが得られる。融点２３４−２３６℃。
【０１６５】出発物質は次のようにして製造することが
できる： ａ）３００ｍｌのジクロロメタンおよび１５０ｍｌの５
％の炭酸水素ナトリウム溶液中の４．９７ｇの４−シア
ノベンゾイルクロライド、３．４５ｇのＬ−プロリンお
よび０．７３ｇのテトラメチルアンモニウムサルフェー
トを４８時間撹拌する。水性相を３Ｎ硫酸で酸性化し、
そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。残
留物をシリカゲル（ＲＰ−１８）のクロマトグラフィー
にかけ、水で抽出すると、３．７０ｇの１−（ｐ−シア
ノベンゾイル）−Ｌ−プロリンが得られる。融点８０−
８５℃。
【０１６６】ｂ）２５０ｍｇの１−（ｐ−シアノベンゾ
イル）−Ｌ−プロリンを２１５ｍｇのｔ−ブチル４−ピ
ペリジニルオキシアセテートとカップリングさせると、
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／
メタノール（９８：２）とカップリングさせると、３０
０ｍｇのｔ−ブチル［［１−［１−（ｐ−シアノベンゾ
イル）−Ｌ−プロリル］−４−ピペリジニル］オキシ］
アセテートが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４２２（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１６７】ｃ）１ｇの前の工程の生成物を実施例２
Ａ）Ｂ）Ｃ）におけるように処理すると、ｔ−ブチル
［［１−［１−（ｐ−チオカルバモイル）ベンゾイル］
−Ｌ−プロリル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテ
ート、融点１０８−１１０℃、を経て、７２ｍｇの所望
のアセテートが得られる。融点１００℃（分解）。
【０１６８】実施例２５ 実施例２４におけるようにして、１５０ｍｇのｔ−ブチ
ル［［１−［（４Ｒ）−１−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）−４−ベンジルオキシ−Ｌ−プロリル］−４−ピペ
リジニル］オキシ］アセテートから、クロマトグラフィ
ー（シリル化シリカゲルＰＲ−１８、水／ＴＨＦ９５：
５）後、７２ｍｇの［［１−［（４Ｒ）−１−（ｐ−ア
ミジノベンゾイル）−４−ベンジルオキシ−Ｌ−プロリ
ル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸が得られる。融
点２２６−２２７℃。
【０１６９】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）１．４６ｍｌのトリエチルアミンを、５０ｍｌのジ
クロロメタン中の９０５ｍｇの（４Ｒ）−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンメチルエステルおよび８２８ｍｇの４−シ
アノベンゾイルクロライドの溶液に添加する。撹拌した
後、この溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
しそして蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン５：１）にかけると、
８１０ｍｇの（４Ｒ）−（ｐ−シアノベンゾイル）−４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルが得られ
る。融点１０１−１０２℃。
【０１７０】ｂ）４０μｌのトリフルオロメタンスルホ
ン酸を、５ｍｌのシクロヘキサンおよび５ｍｌのジクロ
ロメタン中の７３０ｍｇの前の工程の生成物および６０
０μｌのベンジルトリクロロアセトイミデートの溶液に
滴々添加する。生ずる沈澱を吸引濾過し、そして濾液を
５％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして
蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）にかけると、９４０ｍｇの（４Ｒ）−４−ベンジ
ルオキシ−１−（ｐ−シアノベンゾイル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステルが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：３０５
（Ｍ−５９）。 ｃ）８８０ｍｇの前の工程の生成物および１．２ｍｌの
２Ｎの水素化リチウム溶液を１０ｍｌのメタノール中で
撹拌する。メタノールの除去後、水性残留物を２．４ｍ
ｌの１Ｎ塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出す
る。有機相を乾燥しそして蒸発させると、４７０ｍｇの
（４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−（ｐ−シアノベン
ゾイル）−Ｌ−プロリンが得られる。融点５８−６０
℃。
【０１７１】ｄ）４５０ｍｇのｃ）の生成物を２８０ｍ
ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシアセテートとＨ
ＢＴＵの存在下にカップリングさせる。残留物を酢酸エ
チル中に溶解し、そして酢酸エチル相を５％の炭酸水素
ナトリウム溶液、１Ｎ硫酸水素カリウム溶液および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発させ
る。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／メタノール９８：２）にかけると、５００ｍ
ｇのｔ−ブチル［［１−［（４Ｒ）−４−ベンジルオキ
シ−１−（ｐ−シアノベンゾイル）−Ｌ−プロリル］−
４−ピペリジニル］オキシ］アセテートが得られる。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７２】ｅ）４００ｍｇの前の工程の生成物を実施
例２Ａ）Ｂ）Ｃ）におけるように処理すると、１７７ｍ
ｇの所望のアセテートが得られる。塩酸塩の融点１４８
−１５０℃。
【０１７３】実施例２６ ２０ｍｌのジクロロメタンおよび２０ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸中の１．６０ｇのｔ−ブチル［［１−［（４Ｒ）
−１−（ｐ−アミジノベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテート
の溶液を、室温において２時間撹拌し、そして蒸発させ
る。残留物をエタノール中に溶解し、そしてエーテルで
処理する。沈澱を吸引濾過しそして乾燥すると、１．２
５ｇの［［１−［（４Ｒ）−１−（ｐ−アミジノベンゾ
イル）−Ｌ−プロリル］−４−ピペリジニル］オキシ］
酢酸トリフルオロアセテートが得られる。融点２２０
℃。アセテート出発物質は次のようにして調製すること
ができる： ａ）１４．７８ｇの（４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを１２．０
ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシアセテートとカ
ップリングさせると、クロマトグラフィー（酢酸エチル
／メタノール９５：５）後、１７．８３ｇのｔ−ブチル
［［１−［（４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル］−４−ピペリジ
ニル］オキシ］アセテートが得られる。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７４】ｂ）１７．０ｇの前の工程の生成物をエタ
ノール中で２．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下に水
素化すると、触媒の濾過および濃縮後、１１．０６ｇの
ｔ−ブチル［［１−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートが
得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７５】ｃ）２．０ｇの前の工程の生成物を１．３
４ｇのｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩と実施
例１ｆ）に従い反応させると、１．９５ｇの所望のアセ
テートが得られる。
【０１７６】実施例２７ ２０ｍｌのジクロロメタンおよび２０ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸中の７００ｍｇのｔ−ブチル［［１−［［１−
（ｐ−アミジノベンゾイル）−２−ピペリジニル］カル
ボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートの溶
液を室温において３時間撹拌し、そして蒸発させる。残
留物をエタノール中に溶解し、そしてエーテルで処理す
る。沈澱を吸引濾過し、乾燥し、そしてクロマトグラフ
ィー（シリル化シリカゲルＲＰ−１８、水／ＴＨＦ９：
１）にかけると、１１１ｍｇの［［１−［［１−（ｐ−
アミジノベンゾイル）−２−ピペリジニル］カルボニ
ル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸が得られる。融
点２３３−２３４℃。
【０１７７】アセテート出発物質は次のようにして調製
することができる： ａ）５．２６ｇの１−（ベンジルオキシカルボニル）−
２−ピペリジンカルボン酸を４．３０ｇのｔ−ブチル４
−ピペリジニルオキシアセテートとカップリングさせ、
そしてクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に
かけると、７．３３ｇのベンジル２−［［４−［（ｔ−
ブトキシカルボニル）メトキシ］ピペリジノ］−１−ピ
ペリジンカルボキシレートが得られる。ＭＳ：４６１
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７８】ｂ）４．６ｇの前の工程の生成物を０．４
ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下に水素化すると、触媒
の濾過および溶媒の濃度後、３．２ｇのｔ−ブチル
［［１−（２−ピペリジニルカルボニル）−４−ピペリ
ジニル］オキシ］アセテートが得られる。ＭＳ：３２７
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７９】ｃ）３．２６ｇの前の工程の生成物を２．
４９ｇのｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩と実
施例１ｆ）に従い反応させると、１．５６ｇの所望のア
セテートが得られる。融点９３−９５℃。
【０１８０】実施例２８ ５ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌのトリフルオロ酢
酸中の１３０ｍｇのｔ−ブチル［［（１ＲＳ，２ＲＳ，
３ＲＳ，４ＲＳ）−［［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）−Ｌ−アラニル］アミノ］−２，３−ジアセトキシ
シクロヘキシル］オキシ］アセテートの溶液を室温にお
いて２時間撹拌し、そして濃縮した。残留物をエーテル
の中に懸濁させそして吸引濾過すると、１２６ｍｇの
［［（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−［［Ｎ−
（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−アラニル］アミノ］
−２，３−ジアセトキシシクロヘキシル］オキシ］酢酸
のトリフルオロアセテートが得られる。ＭＳ：５０７
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８１】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）ＤＭＦ中の４．６４ｇのシス−４−アミノ−２−シ
クロヘキセン−１−オール、１０．２ｇのＮ−（ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドおよび５．
７ｍｌのトリエチルアミンの溶液を、撹拌後、エーテル
で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそ
して濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン２：１）にかけると、５．６
２ｇのベンジル（１ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−
２−シクロヘキセン−１−カルバメートが得られる。Ｍ
Ｓ：１５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８２】ｂ）２．１ｇの前の工程の生成物を１．７
６ｍｌのｔ−ブチルブロモアセテートと転相条件（３０
ｍｌのトルエン、３０ｍｌの５０％の水酸化ナトリウム
溶液、１００ｍｇのテトラメチルアンモニウム水素サル
フェート）下に反応させる。撹拌後、有機相を分離し、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして濃縮す
る。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル３：１）にかけると、１．９１ｇのベンジル（１
ＲＳ，４ＳＲ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メ
トキシ］−２−シクロヘキセン−１−カルバメートが得
られる。ＭＳ：３３３（Ｍ−２８）+。
【０１８３】ｃ）２０ｍｌのアセトンおよび１０ｍｌの
水中の７２２ｍｇの前の工程の生成物、２８０ｍｇのＮ
−エチルモルホリンＮ−オキシドの溶液は撹拌し、次い
で残留物を減圧下に除去し、そして水性相をエーテルで
抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥しそして濃縮すると、シリカゲルのクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン２：１）後、４７６ｍｇの
ｔ−ブチル［［（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシ］−２，３
−ジヒドロキシシクロヘキサンカルバメートが得られ
る。ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８４】ｄ）１０ｍｌのエタノール中の７２８ｇの
前の工程の生成物の溶液を、１００ｍｇの１０％ｎｏＰ
ｄ／Ｃの存在下に水素化する。次いで、触媒を濾過し、
濾液を蒸発させ、そして残留物を４１０ｍｇのＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンと３０ｍｇのＴＨ
Ｆ中で６９７ｍｇのＨＢＴＵおよび２００μｌのトリエ
チルアミンの存在下にカップリングさせる。反応溶液を
エーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥しそして濃縮する。シリカゲルのクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／メタノール９５：５）にかける
と、５２１ｍｇのベンジル［（Ｓ）−［［（１ＲＳ，２
ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロキシシクロヘキシ
ル］カルバモイル］エチル］カルバメートが得られる。
ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８５】ｅ）１０ｍｌの酢酸無水物および１０ｍｌ
のピリジン中で８００ｍｇのｇの前の工程の生成物をア
シル化し、反応溶液を濃縮すると、シリカゲルのクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：１）後、６７
０ｍｇのベンジル［（Ｓ）−［［（１ＲＳ，２ＲＳ，３
ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メ
トキシ］−２，３−アセトキシシクロヘキシル］カルバ
モイル］エチル］カルバメートが得られる。ＭＳ：５５
１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８６】ｆ）６７０ｍｇの前の工程の生成物を１０
ｍｌのエタノール中で１００ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの
存在下に水素化し、触媒を濾過し、そして溶液を臭化エ
チルさせると、３２９ｍｇのｐ−アミジノベンゾイルク
ロライド塩酸塩で処理し（実施例１ｆ）におけるよう
に）そしてクロマトグラフィー（シリル化シリカゲルＲ
Ｐ−１８；水／メタノール９：１）後、２３０ｍｇの所
望の出発物質が得られる。ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８７】実施例２９ １０ｍｌのメタノール中の２２０ｍｇの実施例２８の生
成物および３００ｍｇの炭酸カリウムを室温において撹
拌し、次いでメタノールを蒸発させる。クロマトグラフ
ィー（シリル化シリカゲルＲＰ−１８；水／メタノール
９：１）にかけると、１１０ｍｇの［［（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，３ＲＳ，４ＲＳ）−［［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾ
イル）−Ｌ−アラニル］アミノ］−２，３−ジヒドロキ
シシクロヘキシル］オキシ］酢酸が得られる。
【０１８８】実施例３０ １．３ｇのメチルｒａｃ−［ｐ［［１−（ｐ−シアノベ
ンゾイル）−２−ピロリジニル］カルボニル］フェノキ
シ］アセテートを実施例２Ａ）Ｂ）Ｃ）に記載するよう
に処理すると、クロマトグラフィー（シリル化シリカゲ
ルＲＰ−１８；水／メタノールの勾配）およびエタノー
ルから再結晶化後、メチルｒａｃ−［ｐ［［１−（ｐ−
アミジノベンゾイル）−２−ピロリジニル］カルボニ
ル］フェノキシ］アセテートのアセテートが得られる。
融点２１０−２１１℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：４１０（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１８９】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）８．３ｇのｐ−ベンゾイルオキシブロモベンゼンお
よび０．８ｇのマグネシウム削りくずをＺ−Ｌ−プロリ
ンＮ−メトキシメチルアミドとＴＨＦ中で反応させる
と、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジエチルエーテ
ル／石油エーテル１：１）後、４．３ｇのｒａｃ−１−
（ベンジルオキシカルボニル）−２−（ｐ−ベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジンが得られる。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：２１１（Ｃ14Ｈ11Ｏ2）+、２０４（Ｃ12Ｈ
14Ｏ2）+。
【０１９０】ｂ）３．３ｇの前の工程の生成物を実施例
６ｂ）におけるように反応させ、引き続いて１．３２ｇ
のｐ−シアノベンゾイルクロライドとＤＭＦ中でトリエ
チルアミンの存在下に水素化すると、２．８ｇのｒａｃ
−１−（ｐ−シアノベンゾイル）−２−（ｐ−ヒドロキ
シベンゾイル）ピロリジンが得られる。融点１９４−１
９６℃（酢酸エチル）。ＭＳ（ＥＩ）：３２０
（Ｍ+）。
【０１９１】ｃ）２．８ｇの前の工程の生成物を１．５
３ｇのメチルブロモアセテートとＤＭＦ中で炭酸カリウ
ムの存在下に反応させると、クロマトグラフィー（シリ
カゲル、ジクロロメタン／メタノール９９：１）後、
１．３ｇの所望の出発物質が得られる。ＭＳ（ＥＩ）：
３９２（Ｍ+）。
【０１９２】実施例３１ ０．３０ｇの実施例３０の生成物を水性酢酸中で加熱す
ると、クロマトグラフィー（シリル化シリカゲルＲＰ−
１８；水／メタノールの勾配）後、０．１１ｇのｒａｃ
−［［［１−（ｐ−アミジノベンゾイル）−２−ピロリ
ジニル］カルボニル］フェノキシ］酢酸が得られる。融
点２５０℃以上。ＭＳ（ＦＡＢ）：３９６（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１９３】実施例３２ ０．８５ｇのジメチル［［４−［１−（ｐ−シアノベン
ゾイル）−ＤＬ−プロリル］ーｍ−フェニレン］ジオキ
シ］ジアセテートを実施例２Ａ）Ｂ）Ｃ）におけるよう
に処理すると、クロマトグラフィー（シリル化シリカゲ
ルＲＰ−１８；水／メタノールの勾配）およびジエチル
エーテルからの結晶化後、０．０９ｇのジメチル［［４
−［１−（ｐ−アミジノベンゾイル）−ＤＬ−プロリ
ル］ーｍ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテートのアセ
テートが得られる。融点９３−９５℃。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９４】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）メチル３−ヒドロキシフェノキシアセテートのマグ
ネシウム塩を５．８ｇのＺ−Ｌ−プロリナールと反応さ
せ、そして生成物を３．８ｇのメチルブロモアセテート
と実施例３ｃ）に記載するように反応させると、クロマ
トグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／石油エ
ーテル４：１）後、７．６ｇのジメチル［［４−［（Ｒ
Ｓ）−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−ＤＬ−ピ
ロリル］ヒドロキシメチル］−ｍ−フェニレン］ジオキ
シ］ジアセテートが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：４８８
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９５】ｂ）５．３ｇの前の工程の生成物から、ジ
エチルエーテル中で７．５ｍｌのジョーズ試薬で酸化す
ると、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ
ン／メタノール９９：１）後、２．２ｇのジメチル
［［４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−ＤＬ−
ピロリル］−ｍ−フェニレン］ジオキシ］ジアセテート
が得られる。ＭＳ（ＥＩ）：４８５（Ｍ+）。
【０１９６】ｃ）２．２ｇの前の工程の生成物を実施例
６ｂ）におけるように水素化し、引き続いて１．０ｇの
ｐ−シアノベンゾイルクロライドとクロロホルム中でト
リエチルアミンの存在下に反応させると、クロマトグラ
フィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９
９：１）後、０．８５ｇの所望の出発物質が得られる。
ＭＳ（ＥＩ）：４８０（Ｍ+）。
【０１９７】実施例３３ ０．０９ｇの実施例３２の生成物から、メタノール中の
水性水酸化ナトリウムを使用して５０℃において加水分
解すると、酢酸で中和し、クロマトグラフィー（シリル
化シリカゲルＲＰ−１８；水／メタノールの勾配）およ
びエタノールから結晶化後、［［４−［１−（ｐ−アミ
ジノベンゾイル）−ＤＬ−ｍ−フェニレン］ジオキシ］
酢酸の１ナトリウム塩が得られる。融点２４２℃。ＭＳ
（ＦＡＢ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９８】実施例３４ ０．４７ｇの［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−Ｌ−チロシル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸
（実施例１４）から、エタノール中で触媒量の濃硫酸の
存在下にエステル化すると、クロマトグラフィー（Ｌｉ
ＣｈｒｏｐｒｅｐＲＰ−１８；水／メタノールの勾配）
後、０．３ｇのエチル［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベン
ゾイル）−Ｌ−チロシル］−４−ピペリジニル］オキ
シ］アセテート１／２サルフェートが得られる。融点１
８２−１８４℃（エタノール）。ＭＳ（ＩＳＯ＝イオン
スプレー）：４９７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９９】実施例３５ ０．４８ｇのｔ−ブチル［［１−［Ｎ−［５−（１−ｔ
−ブトキシホルムアミド）ペンタノイル］−３−（ｐ−
ｔ−ブトキシフェニル）−Ｌ−アラニル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］アセテートから、実施例１におけるよ
うにして、ジエチルエーテルからの結晶化後、０．２ｇ
の［［１−［Ｎ−（５−アミノペンタノイル）−Ｌ−チ
ロシル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸のトリフル
オロアセテート塩が得られる。融点７８−８８℃（分
解）。［α］D 20＝＋１１．６°（ｃ＝０．７、メタノ
ール）。ＭＳ（ＦＡＢ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２００】エステル出発物質は次のようにして調製す
ることができる： ０．７ｇのｔ−ブチル［［１−［３−（ｐ−ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］
オキシ］アセテート（実施例１４ａの生成物の加水素分
解により調製した）を０．３５ｇのＮ−Ｂｏｃ−５−ア
ミノペンタン酸とＨＢＴＵおよびＮ−メチルモルホリン
の存在下に反応させる（実施例２ｂにおけるように）
と、０．５５ｇのエステル出発物質が得られる。［α］
D 20＝＋１．２°（ｃ＝０．４、メタノール）。ＭＳ
（ＦＡＢ）：６３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０１】実施例３６ ０．６ｇの［（Ｓ）−３−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−３−［［４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキ
シ］ピペリジノ］カルボニル］プロピル］ｔ−ブチルカ
ルバメート］から、実施例１におけるようにして、クロ
マトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８；
水／メタノールの勾配）およびＴＨＦ中の粉砕後，．２
６ｇの［［１−［（Ｓ）−２−（ｐ−アミジノベンズア
ミド）−４−アミノブタノイル］−４−ピペリジニル］
オキシ］酢酸のトリフルオロアセテート塩が得られる。
融点１７０℃以上（分解）。［α］D 20＝＋°（ｃ＝
０．５、水）。ＭＳ（ＥＩ）：４０６（Ｍ+）。
【０２０２】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）１．０ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシアセ
テートを２．０ｇのＮ2−Ｂｏｃ−（Ｓ）−２，４−ジ
アミノ酪酸とＨＢＴＵおよびヒューニヒ塩基の存在下に
実施例２ｂ）に記載するように反応させると、クロマト
グラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン１：
１．５）後、２．２ｇの３−ｔ−ブチル−（１−フルオ
レン−９−イルメチル）−（Ｓ）−［［４−［（ｔ−ブ
トキシカルボニル）メトキシ］ピペリジノ］カルボニ
ル］トリメチレンジカルバメートが得られる。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：６３８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０３】ｂ）２．３ｇのａ）の生成物をピペリジン
（ＤＭＦ中の２０％）と反応させると、クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール４：１）
後、０．６５ｇのｔ−ブチル［（Ｓ）−３−［［４−
［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシ］ピペリジノ］
カルボニル］プロピル］カルバメートが得られる。ＭＳ
（ＦＡＢ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０４】ｃ）０．６５ｇのｂ）の生成物を０．３８
ｇのｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩と反応さ
せる（実施例１ｆ）におけるように）と、０．６ｇのカ
ルバメートの出発物質が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：５
６２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０５】実施例３７ ｔ−ブチル［［１−［Ｎ−［（５−アミジノ−２−ピリ
ジル）カルボニル］−３−（ｐ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢
酸のアセテート塩から、（実施例１におけるように）、
クロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１
８；水／メタノールの勾配）および酢酸エチル中で粉砕
後、０．１２ｇの［［１−［Ｎ−［（５−アミジノ−２
−ピリジル）カルボニル］−Ｌ−チロシル］−４−ピペ
リジニル］オキシ］酢酸が得られる。融点１９８−２０
０℃（分解）。ＭＳ（ＦＡＢ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０６】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）２．５ｇのｔ−ブチル［［１−［３−（ｐ−ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニ
ル］オキシ］アセテートと０．８５ｇの５−シアノ−２
−ピコリン酸と反応させる（実施例１ｂにおけるよう
に）と、１．５５ｇのｔ−ブチル［［１−［３−（ｐ−
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［［５−シアノ−２−
ピリジル］カルボニル］−Ｌ−アラニル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］アセテートが得られる。融点１２２−
１２３℃（ジエチルエーテル／石油エーテル４：１）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：５６５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０７】ｂ）１．４３ｇの前の工程の生成物を実施
例２Ａ）Ｂ）Ｃ）に記載するように連続的に処理する
と、０．９８ｇの所望の出発物質が得られる。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：５８２（Ｍ+）。
【０２０８】実施例３８ ０．７ｇの（Ｓ）−１−［２−（５−シアノピリジン−
２−イルカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イルオキシアセ
テートを実施例２Ａ）Ｂ）Ｃ）に記載するように反応さ
せると、水から結晶化後、０．１ｇのエチル（Ｓ）−１
−［２−（５−アミジノピリジン−２−イルカルボニル
アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニ
ル］ピペリジン−４−イルオキシアセテートのアセテー
ト塩が得られる。融点１８０−１８１℃（分解）。ＭＳ
（ＩＳＰ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０９】ニトリル出発物質は次のようにして調製す
ることができる： ａ）７ｇのＮ−Ｚ−Ｌ−チロシンジハイドレートを４．
５ｇのエチル４−ピペリジニルオキシアセテート［対応
するｔ−ブチルエステル、実施例１ｃ）、を、トリフル
オロ酢酸で処理し、次いでエタノール性塩酸で処理する
ことによって得られる］を実施例１ｄ）におけるように
反応させると、６．５ｇのエチル［［１−［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］アセテートが得られる。この生成物を
ＤＭＦ中で炭酸カリウムの存在下にヨウ化メチルで処理
し、これによりクロマトグラフィー（シリカゲル、ジク
ロロメタン／メタノール９９：１）後、４．２ｇのエチ
ル（Ｓ）−１−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］ピペリ
ジン−４−イルオキシアセテートが得られる、［α］D
20＝＋°（ｃ＝０．８、メタノール）。ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１０】ｂ）４ｇの実施例ａ）の生成物から、実施
例１ｅ）におけるようにして、３．５ｇのエチル（Ｓ）
−１−［２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］ピペリジン−４−イルオキシアセテートが
得られる。ＭＳ（ＥＩ）：（３６５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１１】ｃ）１．４６ｇのｂ）の生成物を０．７４
ｇの５−シアノ−２−ピコリン酸を実施例１ｂ）に従い
カップリングさせると、シリカゲルのクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／メタノール４０：１）後、０．７２
ｇのニトリル出発物質が得られる。ＭＳ（ＩＳＰ）：４
９５．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１２】実施例３９ エチル（Ｓ）−１−［２−（５−アミジノピリジン−２
−イルカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル］ピペリジン−４−イルオキシアセテ
ート（実施例３８）をｐＨ１２において鹸化すると、ク
ロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１
８；水／メタノールの勾配）およびエタノール中の粉砕
後、（Ｓ）−１−［２−（５−アミジノピリジン−２−
イルカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル］ピペリジン−４−イルオキシ酢酸が
得られる。融点２５０℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８４．４
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１３】実施例４０ １．２ｇのエチル（Ｓ）−１−［２−アミノ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−
イルオキシアセテート（実施例３８ｂ）を０．７７ｇの
４−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩と３−ピコリ
ン中で実施例１ｆ）におけるようにカップリングさせる
と、クロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ
−１８；水／メタノールの勾配）および酢酸エチルで粉
砕後、０．２５ｇのエチル（Ｓ）−１−［２−（４−ア
ミジノベンズアミド）−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオニル］ピペリジン−４−イルオキシアセテート
の塩酸塩が得られる。融点１０５−１０７℃。ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１４】実施例４１ ０．３５ｇのエチル（Ｓ）−１−［２−（４−アミジノ
ベンズアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オニル］ピペリジン−４−イルオキシアセテートの塩酸
塩（実施例４０）をｐＨ１２において鹸化すると、クロ
マトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８；
水／メタノールの勾配）およびエタノール／水からの結
晶化後、０．０５ｇの（Ｓ）−１−［２−（４−アミジ
ノベンズアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオニル］ピペリジン−４−イルオキシアセテートが得
られる。融点１９１−１９２℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８
３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１５】実施例４２ １．６ｇのｔ−ブチル［１−［Ｎ−（４−アミジノベン
ゾイル）−Ｌ−トリプトファニル］ピペリジン−４−イ
ルオキシ］アセテートから、クロマトグラフィー（Ｌｉ
Ｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８；水／メタノールの勾
配）およびＴＨＦおよびアセトニトリルで粉砕後、０．
７ｇの［１−［Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）−Ｌ−
トリプトファニル］ピペリジン−４−イルオキシ］酢酸
が得られる。融点２１０℃（分解）。ＭＳ（ＩＳＰ）：
４９２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１６】エステル出発物質は次のようにして調製す
ることができる： ａ）５．１ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシアセ
テート（実施例１ｃ）を８．０ｇのＺ−Ｔｒｐ−ＯＨを
ＨＢＴＵおよびＮ−メチルモルホリンの存在下に実施例
２ｂ）に記載するように反応させると、クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール２０：
１））後、１１．５ｇのｔ−ブチル［１−［Ｎ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファニル］ピ
ペリジン−４−イルオキシ］アセテートが得られる。Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：５３６．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１７】ｂ）メタノール中の６．６ｇのａ）の生成
物の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃおよびアンモニウムホル
メートの存在下に沸騰温度に加熱する。濾過およびクロ
マトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノー
ル９：１）後、４．３ｇのｔ−ブチル（１−トリプトフ
ァニル−ピペリジン−４−イルオキシ）アセテートが得
られる。ＭＳ（ＥＩ）：３８４（Ｍ−ＮＨ3）+。
【０２１８】ｃ）１．９ｇのｂ）の生成物を１．１５ｇ
の４−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩をピリジン
中で実施例１ｆ）に記載するように反応させると、クロ
マトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノー
ル７：１）後、１．６ｇのエステル出発物質が得られ
る。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１９】実施例４３ ギ酸中の３．２ｇのｔ−ブチル［１−［Ｎ−（４−アミ
ジノベンゾイル）−４’−ヘキシルオキシ−Ｌ−フェニ
ルアラニル］ピペリジン−４−イルオキシ］アセテート
の溶液を、室温において一夜放置する。濃縮、クロマト
グラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８；水／
メタノールの勾配）およびジエチルエーテルで粉砕後、
０．４５ｇの［１−［Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）
−４’−ヘキシルオキシ−Ｌ−フェニルアラニル］ピペ
リジン−４−イルオキシ］酢酸が得られる。融点１６０
℃（分解）。［α］D 20＝−３．２°（ｃ＝０．５、メ
タノール）。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５３．２（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０２２０】エステル出発物質は次のようにして調製す
ることができる： ａ）実施例３８ａ）におけるように、５．６ｇのｔ−ブ
チル［［１−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−チロシル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテート
を１−ヨウドヘキサンと８０℃において反応させると、
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチ
ル２．５：１）後、３．９ｇのｔ−ブチル［［１−［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−４’−ヘキシルオキ
シ−Ｌ−フェニルアラニル］−４−イルオキシ］アセテ
ートが得られる。ＭＳ（ＥＩ）：４４５（Ｍ+）。
【０２２１】ｂ）メタノール中で３．９ｇのａ）の生成
物を実施例１ｃ）におけるように水素化すると、２．８
５ｇのｔ−ブチル［［１−４’−ヘキシルオキシ−Ｌ−
フェニルアラニル］−４−イルオキシ］アセテートが得
られる。ＭＳ（ＥＩ）：４６２（Ｍ+）、４４５（Ｍ−
ＮＨ3）。
【０２２２】ｃ）０．５ｇのｂ）の生成物を０．３ｇの
４−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩とピリジン中
で実施例１ｆ）におけるように反応させると、クロマト
グラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
５：１）後、０．７ｇのエステル出発物質が得られる。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６０９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２３】実施例４４ ギ酸中の０．６５ｇのｔ−ブチル［（Ｒ，Ｓ）−１−
［２−（４−アミノイミノメチル−Ｎ−メチルベンゾイ
ルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニ
ル］ピペリジン−４−イルオキシ］アセテートの溶液
を、室温において一夜放置する。濃縮およびクロマトグ
ラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８；水／メ
タノールの勾配）後、０．１３ｇの（Ｒ，Ｓ）−１−
［２−（４−アミノイミノメチル−Ｎ−メチルベンゾイ
ルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニ
ル］ピペリジン−４−イルオキシ］酢酸が得られる。融
点１８１−１８２℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９７．１（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０２２４】エステル出発物質は次のようにして調製す
ることができる： ａ）１．３８ｇのＺ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨ
（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、１１２、１９９０、７６６３）を
０．８６ｇのｔ−ブチル４−ピペリジニルオキシアセテ
ートとカップリングさせる（実施例１ｃ）と、実施例２
ｂ）に記載されているようにして、クロマトグラフィー
（シリカゲル、ジエチルエーテル／ヘキサン５：１）
後、１．６ｇのｔ−ブチル（Ｒ，Ｓ）−１−［２−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）プロピオニル］ピペリジ
ン−４−イルオキシ］アセテートが得られる。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：５４１．０（Ｍ+）。
【０２２５】ｂ）メタノール中の１．５ｇのａ）の生成
物を実施例１ｃ）に記載するように水素化すると、１．
０５ｇの油が得られ、これを０．５８ｇの４−アミジノ
ベンゾイルクロライド塩酸塩とピリジン中で実施例１
ｆ）に記載するように直接反応させる。クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール９：１）
後、０．７ｇのエステル出発物質が得られる。融点１０
９−１１１℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５３．２（Ｍ＋Ｈ）
+。
【０２２６】実施例４５ ０．０７ｇの（Ｒ，Ｓ）−１−［２−（４−アミノイミ
ノメチル−Ｎ−メチルベンゾイルアミノ）−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イ
ルオキシ酢酸をエタノール中で実施例３４に記載するよ
うにエステル化すると、クロマトグラフィー（ＬｉＣｈ
ｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８；水／メタノールの勾配）お
よびジエチルエーテルで粉砕後、０．０５６ｇのエチル
（Ｒ，Ｓ）−１−［２−（４−アミノイミノメチル−Ｎ
−メチルベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イルオキシアセ
テートが得られる。融点１２６−１２８℃。ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：５２５．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２７】実施例４６ ５ｍｌのトリフルオロ酢酸を５ｍｌの塩化メチレン中の
１００ｍｇのｔ−ブチル（Ｓ）シス−１−［２−（４−
アミジノベンゾイルアミノ）−４−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシ−ピペリジン−３−イルオキシアセテート
に添加する。室温において撹拌後、溶媒を蒸発させ、そ
して残留物をシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィ
ーにかけ、水／ＴＨＦ（０〜５０％）で抽出する。７３
ｍｇの（Ｓ）シス−１−［２−（４−アミジノベンゾイ
ルアミノ）−４−カルボキシメトキシ−ピペリジン−３
−イルオキシ酢酸が得られる。ＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）
+。
【０２２８】エステル出発物質は次のようにして調製す
ることができる： ａ）１０ｍｌのトルエン中の２３７ｍｇのシス−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルピロリジン−３，４−ジオー
ル、１ｍｌのｔ−ブチルブロモアセテートおよび１００
ｍｇのテトラブチルアンモニウム水素サルフェートを、
転相条件下に、１０ｍｌの５０％の水酸化ナトリウム溶
液と撹拌する。有機相を水で洗浄し、そして蒸発させ
る。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で抽出すると、３５４
ｍｇのベンジルシス−３，４−ビス−ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシ−ピロリジン−１−カルボキシレートが
得られる。ＭＳ：３５４（Ｍ−１１１）+。
【０２２９】ｂ）３２０ｍｇの前の工程の生成物を１０
ｍｌのＥｔＯＨ中で１００ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの存
在下に水素化し、触媒を２時間後濾過し、そして１０ｍ
ｌのＴＨＦ中の残留物を２２４ｍｇのＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アラニンＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステルと１００μｌのトリエチルアミンの存在下
に撹拌する。反応溶液をエーテルで希釈し、有機相を１
モルのＫＨＳＯ4溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発させ
る。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で抽出すると、２６０
ｍｇのｔ−ブチル（Ｓ）−シス−１−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−プロピオニル）−４−ｔ−ブトキシ
カルボニルメトキシ−プロリン−３−イルオキシアセテ
ートが得られる。ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３０】ｃ）２５０ｍｇの前の工程の生成物を１０
ｍｌのＥｔＯＨ中で１００ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの存
在下に水素化し、触媒を４時間後濾過し、そして１０ｍ
ｌのピリジン中の残留物を１０２ｍｇのｐ−アミジノベ
ンゾイルクロライド塩酸塩と撹拌する。溶液を蒸発させ
そして残留物をシリカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフ
ィーにかけ、水／ＴＨＦ（５〜３０％）で抽出すると、
１４３ｍｇのエステル出発物質が得られる。融点１２７
℃（分解）。
【０２３１】実施例４７ ５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2および２．５ｍｌのトリフルオロ酢
酸中で１５０ｍｇのエチル（Ｓ）−８−［２−（４−ア
ミノイミノメチル−ベンゾイルアミノ）−３−（４−ｔ
−ブトキシフェニル）プロピオニル］−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−エンド−３−イルオキシア
セテート塩酸塩の溶液を室温において撹拌し、そして蒸
発させる。残留物をエーテルで結晶化させ、結晶を吸引
濾過し、そして５ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解する。１ｍｌ
の水中に溶解した４０ｍｇのＮａＯＨをこの溶液に添加
し、そしてこの混合物を室温において撹拌する。反応溶
液を１Ｎ塩酸で中和し、そして蒸発させる。残留物をシ
リカゲルＲＰ−１８のクロマトグラフィーにかけ、水／
ＴＨＦで抽出すると、７５ｍｇの（Ｓ）−８−［２−
（４−アミノイミノメチル−ベンゾイルアミノ）−３−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン−エンド−３−イルオ
キシ酢酸が得られる。ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３２】エステル出発物質は次のようにして調製す
ることができる： ａ）２ｍｌのトルエン中で２ｍｌのエチルジアザアセテ
ートを、８０℃において、３ｍｌのトルエン中の１ｇの
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ノルトロピンおよび２
０ｍｇのロジウム（ＩＩ）アセテートの溶液に添加す
る。３．５時間後、この溶液を蒸発させ、そして残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／
酢酸エチル（２０〜５０％）で抽出する。５５５ｍｇの
ベンジルエンド−３−エトキシカルボニルメトキシ−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキ
シレートが得られる。ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３３】ｂ）２０ｍｌのＥｔＯＨ中の５００ｍｇの
前の工程の生成物の溶液を１００ｍｇの１０％のＰｄ／
Ｃの存在下に水素化し、３時間後触媒を濾過し、そして
濾液を蒸発させる。残留物を１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解
し、そして０℃において１時間撹拌した１０ｍｌのＴＨ
Ｆ中の８２８ｍｇのＮ−Ｚ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｏ
Ｈ、１４０μｌのＮ−メチルモルホリンおよび５６９ｍ
ｇのＨＢＴＵの溶液に添加する。撹拌後、反応溶液を蒸
発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で抽出す
る。６５０ｍｇのエチル（Ｓ）−８−［２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−（４−ｔ−ブトキシフェニ
ル）プロピオニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン−エンド−３−イルオキシアセテートが得られ
る。ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３４】ｃ）６００ｍｇの前の工程の生成物を２０
ｍｌのＥｔＯＨ中で１００ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの存
在下に水素化し、触媒を１６時間後濾過し、そして１０
ｍｌのピリジン中の残留物を室温において２６２ｍｇの
ｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩と撹拌する。
溶液を蒸発させそしてシリカゲルＲＰ−１８のクロマト
グラフィーにかけ，水／ＴＨＦ（０〜５０％）で抽出す
ると、１９８ｍｇのエステル出発物質が得られる。Ｍ
Ｓ：５７９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３５】実施例４８ ７０６ｍｇのブチル（Ｅ）−または（Ｚ）−（Ｓ）−
［３−［２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルイミノ−
ジ−ｔ−ブトキシアミノメチル）ベンゾイルアミノ］プ
ロピオニルアミノ］プロポキシ］アセテートを、２０℃
において、１．５ｍｌの塩化メチレンおよび１．５ｍｌ
のトリフルオロ酢酸中で撹拌する。溶媒を真空蒸発し、
トルエンで蒸発させ、そしてアセトニトリルから結晶化
させた後、４０７ｍｇのブチル（Ｓ）−［３−［２−
［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイルアミノ］プロ
ピオニルアミノ］プロポキシ］アセテートトリフルオロ
アセテート（１：１）が得られる。融点１６３−１６５
℃。［α］D 20＝＋１９°（ｃ＝０．５、メタノール
中）。
【０２３６】出発物質は次のようにして調製することが
できる： ａ）アセトニトリル、ブチルグリコレートおよび炭酸カ
リウムを６０℃に加熱する。酢酸エチルおよび水で仕上
げた後、ブチル２−シアノエトキシアセテートを蒸留す
る。沸点１００−１２０℃、０．０３ｍｍＨｇ（バルブ
ーチューブ）。 ｂ）これを酢酸中でＰｄ／Ｃの存在下に水素化し、これ
によりを生ずるアミンをＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニンとカップリングさせると、ブチル（Ｓ）
−［３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロ
ピオニルアミノ）プロポキシ］アセテートが得られる。
融点５４−５５℃。［α］D 20＝−１１．０°（ｃ＝
０．５、メタノール）。
【０２３７】ｃ）酢酸中でＰｄ／Ｃの存在下に水素化す
ると、それからブチル［３−（２−アミノプロピオニル
アミノ）プロポキシ］アセテートが得られ、これをｐ−
［Ｅ／Ｚ］−トリ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ
安息香酸とカップリングさせると、出発物質が得られ
る。ＭＳ：７０７（Ｍ＋Ｈ）+。［α］D 20＝＋２１．４
°（ｃ＝０．５、メタノール）。
【０２３８】実施例４９ ４１６ｍｇのブチル（Ｓ）−［３−［２−［４−（アミ
ノイミノメチル）ベンゾイルアミノ］プロピオニルアミ
ノ］プロポキシ］アセテートを、２０℃において、８．
３ｍｌの２５％の塩酸中で撹拌する。この溶液を蒸発さ
せそして残留物を水で蒸発させる。ＴＨＦから、２１１
ｍｇの（Ｓ）−［３−［２−［４−（アミノイミノメチ
ル）ベンゾイルアミノ］プロピオニルアミノ］プロポキ
シ］酢酸塩酸塩が水和物（１：１）として得られる。融
点８９−９０℃。［α］D 20＝＋２３．４°（ｃ＝０．
５、メタノール中）。
【０２３９】実施例５０ １ｇのｔ−ブチル１−［Ｎ−［４−（ｔ−ブトキシカル
ボニルイミノ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシ
ル］ピペリジン−４−イルオキシアセテートを、２０℃
において、３．８ｍｌの塩化メチレンおよび３．８ｍｌ
のトリフルオロ酢酸中で撹拌する。溶媒混合物を蒸発さ
せ、残留物を水とともに蒸発させ、エチルアルコール中
に溶解し、そしてメタノール性アンモニア溶液でｐＨ８
に調節すると、１−［Ｎ−［４−（アミノイミノメチ
ル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシ
ル］ピペリジン−４−イルオキシ酢酸が水和物（２：
１）として結晶化する。融点＞２５０℃。ＭＳ：４２１
（１００、Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】エステル出発物質は次のようにして調製す
ることができる： ａ）Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシンｔ−ブチルエ
ステルをエーテル、および飽和水性重炭酸ナトリウム中
で、ベンジルクロロホルメートでＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシンｔ−ブ
チルエステルに転化する。ＭＳ：３２４（８２、Ｍ＋
Ｈ）。
【０２４１】ｂ）これを塩化メチレン／トリフルオロ酢
酸中の切り放して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−（２−メトキシエチル）グリシンが得られる。ＭＳ：
２６７（１、Ｍ）。
【０２４２】ｃ）後者をｔ−ブチルピペリジン−４−イ
ルオキシアセテートとカップリングさせると、ｔ−ブチ
ル１−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−メ
トキシエチル）グリシル］ピペリジン−４−イルオキシ
アセテートが得られる。ＭＳ：４６５（１００、Ｍ＋
Ｈ）。
【０２４３】ｄ）エタノール中でＰｄ／Ｃの存在下に接
触水素化すると、それからｔ−ブチル１−［Ｎ−（２−
メトキシエチル）グリシル］ピペリジン−４−イルオキ
シアセテートが得られる。ＭＳ：４６５（１００、Ｍ＋
Ｈ）。
【０２４４】ｅ）これを４−（ｔ−ブトキシカルボニル
イミノ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安
息香酸とカップリングさせると、エステル出発物質が得
られる。ＭＳ：７７７（７０、Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】実施例Ａ 式Ｉの化合物を、それ自体知られている方法で、次の組
成の錠剤の調製に活性成分として使用することができ
る： 錠剤当たり 活性成分 ２００ｍｇ 微結晶質セルロース １５５ｍｇ トウモロコシ澱粉 ２５ｍｇ タルク ２５ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ ４２５ｍｇ 実施例Ｂ 式Ｉの化合物を、それ自体知られている方法で、次の組
成のカプセル剤の調製に活性成分として使用することが
できる： カプセル剤当たり 活性成分 １００．０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ２０．０ｍｇ ラクトース ９５．０ｍｇ タルク ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ２２０．０ｍｇ 本発明の主な特徴および態様は次の通りである。
【０２４６】１、式
【０２４７】
【化２６】
【０２４８】式中、Ｌは式
【０２４９】
【化２７】
【０２５０】の基であり、Ｒはアミジノまたはグアニジ
ノであり、ＸおよびＹの一方はＣＨであり、そして他方
はＣＨまたはＮであり、Ｒ0は水素またはアミジノであ
り、ｔは２〜６の整数であり、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’
は水素またはα−アミノカルボン酸において通常のＮ−
置換基または側鎖であり、ここでＲ’、Ｒ”および
Ｒ”’の中に存在するヒドロキシまたはカルボキシ基は
エーテル化されることができるか、あるいは、それぞ
れ、エステル化またはアミド化されることができ、そし
てＲ’、Ｒ”およびＲ”’の中に存在するアミノ基はＣ
１−Ｃ６アルカノイル化またはアロイル化されることが
でき、Ｑは式
【０２５１】
【化２８】
【０２５２】の基であるか、あるいはＲ’およびＲ”は
それらが結合するＮ原子およびＣ原子と一緒になって環
を形成し、また、式
【０２５３】
【化２９】
【０２５４】の基であることができ、ｎは０または１の
数であり、ｖは０〜３の整数であり、ＴおよびＴ’は水
素または低級アルキルまたはフェニル−低級アルキル基
であり、これらは生理学的条件下に切り放すことがで
き、Ｖ〜Ｖ”’は水素または低級アルキルであり、Ｕお
よびＵ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルまたはアロイ
ルであり、Ａｒはアリールであり、そしてＲ2〜Ｒ5は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは基
−ＯＣＨ2ＣＯＯ−Ｔ’であるか、あるいはＲ2およびＲ
3はそれらが結合するフェニル基と一緒になって１−ナ
フチル基を形成する、のＮ−アロイル−α−アミノカル
ボン酸誘導体ならびにそれらの水和物または溶媒和物お
よび生理学的に有用な塩類。
【０２５５】２、Ｌは基Ｌ1であり、Ｒ1、Ｒ”および
Ｒ”’は水素またはα−アミノカルボン酸において通常
のＮ−置換基または側鎖であり、ここでＲ’、Ｒ”およ
びＲ”’の中に存在するヒドロキシまたはカルボキシ基
はエーテル化されることができるか、あるいは、それぞ
れ、エステル化またはアミド化されることができ、そし
て基Ｑ中のＴは水素または生理学的に切り放し可能な低
級アルキル基である、上記第１項記載の化合物。
【０２５６】３、Ｌは基Ｌ1であり、ＸはＣＨであり、
ＹはＣＨまたはＮであり、そしてＱはＱ1、Ｑ2、Ｑ4、
Ｑ5またはＱ9である、上記第１または２項記載の化合
物。
【０２５７】４、ＱはＱ1であり、ことにｎ＝１であ
り、そしてＴは水素またはメチルであり、そして−Ｎ
（Ｒ’）Ｃ（Ｒ”、Ｒ”’）ＣＯ−は残基Ｇｌｙ、Ａｌ
ａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｓａｒ、Ｏｒｎ、Ｌ
ｙｓ、Ｐｈｇ、２−メチル−Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、
３−ヨウド−Ｔｙｒ、３，５−ジヨウド−Ｔｙｒ、Ｓｅ
ｒ（Ａｃ）、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、４−ベ
ンジルオキシ−Ｐｒｏ、４−ヒドロキシ−Ｐｒｏ、２−
ピペリジレンカルボニル、ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ
Ｈ2）ＣＯ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｔｙｒ（ヘキシ
ル）およびＯ，Ｎ（Ｍｅ）2−Ｔｙｒの１つである、上
記第１、２または３項記載の化合物。
【０２５８】５、ＱはＱ2であり、ことにｎ＝１であ
り、Ｔは水素であり、そして−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｒ”、
Ｒ”’）ＣＯ−はＡｌａ残基である、上記第１、２また
は３項記載の化合物。
【０２５９】６、ＱはＱ4であり、ことにｎ＝１であ
り、Ｔは水素であり、ＵおよびＵ’は水素またはＡｃで
あり、そして−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｒ”、Ｒ”’）ＣＯ−は
Ａｌａ残基である、上記第１、２または３項記載の化合
物。
【０２６０】７、ＱはＱ5であり、ことにｎ＝１であ
り、Ｔは水素であり、Ａｒはα，α，α−トリフルオロ
−ｍ−トリルであり、そして−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｒ”、
Ｒ”’）ＣＯ−はＡｌａ残基である、上記第１、２また
は３項記載の化合物。
【０２６１】８、ＱはＱ9であり、ことにＲ2〜Ｒ5は水
素であるか、あるいはＲ2は基−ＯＣＨ2ＣＯＯＨ（Ｈま
たはメチル）であり、Ｔは水素またはメチルであり、そ
して−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｒ”、Ｒ”’）ＣＯ−はＰｒｏ残
基である、上記第１、２または３項記載の化合物。
【０２６２】９、［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢
酸、［［１−Ｎ−［（５−アミジノ−２−ピリジル）カ
ルボニル］−Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキ
シ］酢酸、［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−
３−（４−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）−Ｌ−ア
ラニル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸、［［１−
［３−アセトキシ−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−
Ｌ−アラニル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸、
［ｐ−［［１−（ｐ−アミジノベンゾイル）−２−ピロ
リジニル］カルボニル］フェノキシ］酢酸、［［１−Ｎ
−［（５−アミジノ−２−ピリジル）カルボニル］−Ｌ
−チロシル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸および
ことに［［１−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−Ｌ−
チロシル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸の群から
の上記第１または３項記載の化合物。
【０２６３】１０、Ｑは基Ｑ3であり、ことにｎ＝０で
ありそしてＴは水素であるか、あるいはＱはＱ7であ
り、ことにＴは水素である、上記第１項記載の化合物。
【０２６４】１１、ＱはＱ8であり、ことにｖ＝１であ
り、Ｔは水素またはブチルであり、そしてＶ’〜Ｖ”’
は水素である、上記第１項記載の化合物。
【０２６５】１２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｒ”、Ｒ”’）Ｃ
Ｏ−はＮ（メトキシエチル）Ｇｌｙ残基である、上記第
１項記載の化合物。
【０２６６】１３、（Ｓ）−１−［２−（５−アミノピ
リジン−２−イルカルボニルアミノ］−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イルオ
キシ酢酸、エチル（Ｓ）−１−［２−（４−アミジノベ
ンズアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ニル］ピペリジン−４−イルオキシアセテート、（Ｓ）
−１−［２−（４−アミジノベンズアミド）−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−
イルオキシ酢酸、および［１−Ｎ−（４−アミジノベン
ズアミド）−４’−ヘキシルオキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニル］ピペリジン−４−イルオキシ］酢酸の群からの上
記第１項記載の化合物。
【０２６７】１４、式
【０２６８】
【化３０】
【０２６９】式中、Ｌ0は式
【０２７０】
【化３１】
【０２７１】の基であり、Ａは保護されていてもよいア
ミジノまたはグアニジノ基であり、Ｒ01は保護されてい
てもよいアミノまたはグアニジノ基であり、Ｅ’、
Ｅ”、Ｅ”’およびＧは、それぞれ、式Ｉにおける
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＱと同一の意味を有し、ただ
しＲ01がアミノまたはアミジノであるか、あるいはＡが
アミジノまたはグアニジノである場合、Ｅ’、Ｅ”、
Ｅ”’およびＧの少なくとも１つは少なくとも１つのカ
ルボン酸エステル基および／またはエーテル基および／
または保護されたアミノ基を含有する、の化合物。
【０２７２】１５、製剤学的活性な物質として使用する
ための上記第１〜１３項のいずれかに記載の化合物。
【０２７３】１６、ａ）式
【０２７４】
【化３２】
【０２７５】式中、Ｌ0は式
【０２７６】
【化３３】
【０２７７】の基であり、Ａは保護されていてもよいア
ミジノまたはグアニジノ基であり、Ｒ01は保護されてい
てもよいアミノまたはグアニジノ基であり、Ｅ’、
Ｅ”、Ｅ”’およびＧは、それぞれ、式Ｉにおける
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＱと同一の意味を有し、ただ
しＲ01がアミノまたはアミジノであるか、あるいはＡが
アミジノまたはグアニジノである場合、Ｅ’、Ｅ”、
Ｅ”’およびＧの少なくとも１つは少なくとも１つのカ
ルボン酸エステル基および／またはエーテル基および／
または保護されたアミノ基を含有する、の化合物中のエ
ーテル基、アミジノまたは保護されたアミノ、アミジノ
またはグアニジノ基またはカルボン酸エステルを切り放
すか、あるいは ｂ）式
【０２７８】
【化３４】
【０２７９】のニトリル中のシアノ基をアミジノ基に転
化するか、あるいは ｃ）式
【０２８０】
【化３５】 Ｒ’−ＮＨＣ（Ｒ”，Ｒ”）ＣＯ−Ｑ ＩＶ を、式
【０２８１】
【化３６】Ｌ1−ＣＯＯＨ の酸またはその反応性誘導体と反応させ、そして ｄ）必要に応じて、式Ｉの化合物の中に存在する反応性
基を機能的に変更し、そして ｅ）必要に応じて、式Ｉの化合物を生理学的に適合性の
塩に転化するか、あるいは式Ｉの化合物の塩を遊離の酸
または塩基に転化する、ことからなる、上記第１〜１３
項のいずれかに記載の化合物を製造する方法。
【０２８２】１７、上記第１〜１３項のいずれかに記載
の化合物を含有する、ことに付着性タンパク質の血小板
への結合および血小板の凝集および細胞−細胞の付着に
より引き起こされる疾患の処置または予防のための、製
剤学的調製物。
【０２８３】１８、付着性タンパク質の血小板への結合
および血小板の凝集および細胞−細胞の付着により引き
起こされる疾患の処置または予防のための、ことに血小
板の血栓、血栓症、発作、心不全、炎症、動脈硬化症ま
たはステロポローシスの処理または予防のための、抗腫
瘍剤としてまたは創傷治癒剤としての、製剤学的調製物
の調製のための、上記第１〜１３項のいずれかに記載の
化合物の使用。
【０２８４】１９、上記第１６項記載の方法またはその
明らかな化学的同等の方法により調製された、上記第１
〜１３項のいずれかに記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 279/18 7188−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/08 8217−4Ｃ 207/12 8217−4Ｃ 211/22 211/42 211/46 451/06 453/06 (72)発明者 マリアンネ・ヒユルツエラー スイス・シーエイチ−4658デニケン・グロ ト12 (72)発明者 マルセル・ミユラー スイス・シーエイチ−4402フレンケンドル フ・クベレンベーク10 (72)発明者 ビート・スタイナー スイス・シーエイチ−4112ベトビル・イム ブルンアツカー18 (72)発明者 トーマス・ベラー スイス・シーエイチ−4051バーゼル・ミユ ンツガツセ３

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、 Ｌは式 【化２】 の基であり、 Ｒはアミジノまたはグアニジノであり、 ＸおよびＹの一方はＣＨであり、そして他方はＣＨまた
    はＮであり、 Ｒ0は水素またはアミジノであり、 ｔは２〜６の整数であり、 Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は水素またはα−アミノカルボ
    ン酸において通常のＮ−置換基または側鎖であり、ここ
    でＲ’、Ｒ”およびＲ”’の中に存在するヒドロキシま
    たはカルボキシ基はエーテル化されることができるか、
    あるいは、それぞれ、エステル化またはアミド化される
    ことができ、そしてＲ’、Ｒ”およびＲ”’の中に存在
    するアミノ基はＣ１−Ｃ６アルカノイル化またはアロイ
    ル化されることができ、 Ｑは式 【化３】 の基であるか、あるいはＲ’およびＲ”はそれらが結合
    するＮ原子およびＣ原子と一緒になって環を形成し、ま
    た、式 【化４】 の基であることができ、 ｎは０または１の数であり、 ｖは０〜３の整数であり、 ＴおよびＴ’は水素または低級アルキルまたはフェニル
    −低級アルキル基であり、これらは生理学的条件下に切
    り放すことができ、 Ｖ〜Ｖ”’は水素または低級アルキルであり、 ＵおよびＵ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルまたはア
    ロイルであり、 Ａｒはアリールであり、そしてＲ2〜Ｒ5は水素、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは基−ＯＣＨ2
    ＣＯＯ−Ｔ’であるか、あるいはＲ2およびＲ3はそれら
    が結合するフェニル基と一緒になって１−ナフチル基を
    形成する、のＮ−アロイル−α−アミノカルボン酸誘導
    体ならびにそれらの水和物または溶媒和物および生理学
    的に有用な塩類。
  2. 【請求項２】 式 【化５】 式中、 Ｌ0は式 【化６】 の基であり、 Ａは保護されていてもよいアミジノまたはグアニジノ基
    であり、 Ｒ01は保護されていてもよいアミノまたはグアニジノ基
    であり、 Ｅ’、Ｅ”、Ｅ”’およびＧは、それぞれ、式Ｉにおけ
    るＲ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＱと同一の意味を有し、た
    だしＲ01がアミノまたはアミジノであるか、あるいはＡ
    がアミジノまたはグアニジノである場合、Ｅ’、Ｅ”、
    Ｅ”’およびＧの少なくとも１つは少なくとも１つのカ
    ルボン酸エステル基および／またはエーテル基および／
    または保護されたアミノ基を含有する、の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１の化合物を活性成分として含有
    する、ことに付着性タンパク質の血小板への結合および
    血小板の凝集および細胞−細胞の付着により引き起こさ
    れる疾患の処置または予防のための、製剤学的調製物。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1994015913A1 (en) * 1992-12-30 1994-07-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP3088016B2 (ja) * 1993-03-29 2000-09-18 ゼネカ・リミテッド 血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物
DK0825184T3 (da) * 1993-03-29 2001-09-10 Astrazeneca Ab Heterocykliske derivater som blodpladeaggregeringsinhibitorer
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
EP0706999A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel dipiperidine derivative
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
ES2147210T3 (es) * 1993-12-03 2000-09-01 Hoffmann La Roche Derivados de acido acetico como medicamentos.
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
AU5514296A (en) * 1995-04-26 1996-11-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Piperazinones useful as inhibitors of platelet aggregation
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
PL193686B1 (pl) * 1995-09-07 2007-03-30 Hoffmann La Roche Pochodne piperydyny, środki lecznicze zawierającepochodne piperydyny, sposoby wytwarzania tych pochodnych oraz zastosowanie pochodnych
FR2780974B1 (fr) * 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7163918B2 (en) * 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
FR3027518B1 (fr) 2014-10-24 2018-01-19 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation d'ester d'isosorbide et de derives n-acyles d'acides amines comme agent antivieillissement de la peau humaine
FR3027599A1 (fr) 2014-10-27 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Utilisation d'ester de derives n-acyles d'acide amines et de polyols comme agent antivieillissement de la peau humaine
CN105348147A (zh) * 2015-10-08 2016-02-24 上海吉尔多肽有限公司 一种Nα-芴甲氧羰基-Nγ-叔丁氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2518088B1 (fr) * 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US5256645A (en) * 1988-03-04 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives

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Publication number Publication date
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