[go: up one dir, main page]

NO178227B - N-acyl- - Google Patents

N-acyl- Download PDF

Info

Publication number
NO178227B
NO178227B NO921169A NO921169A NO178227B NO 178227 B NO178227 B NO 178227B NO 921169 A NO921169 A NO 921169A NO 921169 A NO921169 A NO 921169A NO 178227 B NO178227 B NO 178227B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
acetic acid
piperidinyl
oxy
amidinobenzoyl
Prior art date
Application number
NO921169A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921169L (no
NO178227C (no
NO921169D0 (no
Inventor
Leo Alig
Paul Hadvary
Marianne Hurzeler
Marcel Muller
Beat Steiner
Thomas Weller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO921169D0 publication Critical patent/NO921169D0/no
Publication of NO921169L publication Critical patent/NO921169L/no
Publication of NO178227B publication Critical patent/NO178227B/no
Publication of NO178227C publication Critical patent/NO178227C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Gas Burners (AREA)

Description

N- acvl- g- aminosvrederivater
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye N-acyl-a-aminosyrederivater og farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører nærmere bestemt N-acyl-a-aminosyre-derivater med formelen
hvori
L er en gruppe med formelen
R betyr amidino,
en av X og Y CH og den andre CH eller N,
R° hydrogen eller amidino,
t et heltall fra 2 til 6,
R',R'' og R''' hydrogen eller alkyl; eventuelt med halogen, hydroksy eller alkoksy substituert fenyl eller fenylalkyl;
indolylalkyl eller R' og R'' sammen med N- og C-atomet de er bundet til, danner en eventuelt med alkyl, hydroksy eller fenylalkoksy substituert pyrrolidin- eller piperidinring, eller R'' og R'" alkyl substituert med hydroksy, alkanoyl-oksy, alkoksy, karboksy eller amino;
Q en gruppe med formelen
eller hvis R' og R'' sammen med N- og C-atomet de er bundet til, danner en ring, også kan være en gruppe med formelen
n er tallet 0 eller 1,
v et heltall fra 0 til 3,
T og T" er hydrogen eller under fysiologiske betingelser
spaltbart lavere-alkyl eller fenyl-lavere-alkyl,
V og V'' er hydrogen eller lavere-alkyl,
U og U' hydrogen eller C1_6-alkanoyl,
Ar CF3-substituert fenyl, og
2
R en gruppe -OCH2COO-T',
samt hydrater eller solvater og fysiologisk anvendbare salter derav.
Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse betegner Me metyl, Ac acetyl, tBu t-butyl, Boe t-butoksykarbonyl, Z benzyloksykarbonyl, Fmoc 9-fluorenylmetoksykarbonyl, Val L-valyl, Phe L-fenylalanyl, Ser L-seryl, Gly glycyl, Ala L-alanyl, Asp L-a-aspartyl, Leu L-leucyl, Tyr L-tyrosyl, Sar sarkosyl, Orn L-ornityl, Lys L-lysyl, Phg L-a-fénylglycyl, Pro
L-propyl, Glu L-glutamyl, Trp L-tryptofan.
Uttrykket "lavere" betegner grupper med 1-6, fortrinnsvis 1-4, C-atomer. Eksempler på lavere-alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-, s- eller t-butyl og heksyl. Eksempler på lavere-alkylgrupper som er spaltbare under fysiologiske betingelser er prinmære og sekundære lavere-alkylgrupper .
Symbolene R', R'' og R" ' i 6-aminokarboksylsyreresten -N(R')C(R'',R'')CO- er hydrogen eller vanlige N-substituenter eller sidekjeder i åpenkjedede eller sykliske, naturlige eller syntetiske 6-aminokarboksylsyrer. Eksempler på slike N-substituenter R' og sidekjeder R' ' og R" <1> er eventuelt med OH, COOH, NH2 eller aryl, spesielt med fenyl, hydroksyfenyl,
* hydroksyjodfenyl eller hydroksydijodfenyl, substituert lavere-alkyl. To på denne måten likeledes substituerte lavere-alkylgrupper R' og R'' kan sammen med N-, henholdsvis C-atomet de er bundet til danne en 4- til 6-leddet, spesielt en 5-leddet ring. I N-substituentene R' og sidekjedene R'' og R''' forekommende hydroksy- henholdsvis karboksygrupper kan være foretret henholdsvis forestret eller amidert, og forekommende aminogrupper C1_6~alkanoylert eller aroylert. Eksempler på slike eter-, ester- henholdsvis amidgrupper er -0-T°, -C00-T<0>, henholdsvis -CON(V,V), hvori V og V har ovennevnte betydning og T° er lavere-alkyl, spesielt metyl, heksyl og tBu, eller aralkyl, spesielt benzyl.
Eksempler på åpenkjedede a-aminokarboksylsyrer er H-Gly-OH, H-Ala-OH, H-Orn-OH og H-Tyr-OH; eksempler på sykliske a-aminokarboksylsyrer, dvs. slike hvori R' og R" sammen med N-henholdsvis C-atomet de er bundet til danner en ring, er H-Pro-OH, H-Pro(4-OH)-OH og 2-piperidinkarboksylsyre.
Eksempler på C^_6~alkanoylgrupper U og U' er formyl, acetyl og propionyl. Aryl angir fenyl, eventuelt substituert med opp til 3 substituenter, såsom alkyl, OH, lavere-alkoksy, halogen eller halogen-lavere-alkyl, spesielt CF-j. Aroyl angir de tilsvarende benzoylgrupper.
Forbindelsen med formel I kan være solvatisert, spesielt hydratisert. Hydratiseringen kan skje i forbindelse med framstillingsprosessen, eller etter hvert som følge av hygroskopiske egenskaper hos en først vannfri forbindelse med formel I.
Eksempler på fysiologisk anvendbare salter av forbindelser med formel I er salter med fysiologisk fordragelige mineralsyrer, såsom saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, såsom metansulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, ravsyre eller salicylsyre. Forbindelsen med formel I med frie karboksylgrupper kan også danne salter med fysiologisk fordragelige baser. Eksempler på slike salter er alkali-metall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkylammoniumsalter, såsom Na-, K-, Ca- eller tratrametylammoniumsaltet. Forbindelsen med formel I kan også foreligge i form av zwitterioner.
Forbindelsen med Formel I som inneholder ett eller flere asymmetriske C-atomer, kan foreligge som enantiomere, som
diastereomere eller som blandinger derav, f.eks. som racemater.
Eksempler på foretrukne forbindelser er sådanne fra gruppen: [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]-eddiksyre,
[[l-[N-[(5-amidino-2-pyridyl)karbonyl]-L-alanyl]4-piperidinyl]-oksy]eddiksyre,
[[1-[N-(p-amidinobenz oy1)-3-(4-hydroksy-3-j odfeny1)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre,
[[l-[3-acetoksy-N-(p-amindinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidiny1]oksy]eddiksyre,
[p-[[1-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrrolidinyl]karbonyl]-fenoksy]eddiksyre,
[[l-[N-[(5-amidino-2-pyridyl)karbonyl]-L-tyrosyl]-4-: piperidinyl]oksy]eddiksyre og spesielt
[[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]oksy]-eddiksyre.
Videre foretrukne forbindelser med formel I er de hvori Q er en gruppe Q 3, spesielt hvor n = 0 og T er hydrogen, eller en gruppe Q <7>, spesielt hvori T er hydrogen, samt de hvori Q er en gruppe Q Q, spesielt hvori v = 1, T er hydrogen eller butyl og V til V'' er hydrogen.
Eksempler på slike forbindelser er: (S)-1-[2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoksyfenyl)propiony1]piperidin-4-yloksyeddiksyre,
(S)-1-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksyfenyl)-propionyl]piperidin-4-yloksyeddiksyreetylester,
(S)-1-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksyfenyl)-propionyl]piperidin4-yloksyeddiksyre,
[l-[N-(4-amidinobenzoyl)-4'-heksyloksy-L-fenylalanyl]- . piperidin-4-yloksy]eddiksyre.
De ovennevnte N-acyl-a-aminosyrer lar seg fremstille ved at man
a) i en forbindelse med formel
hvori
L° er en gruppe med formelen
hvori A er en eventuelt beskyttet amidino- eller guanidinogruppe,
R<o1> en eventuelt beskyttet amino- eller guanidinogruppe,
E', E'', E''' og G har den samme betydning som R', R'', R'''
henholdsvis Q i formel I, hvorunder, hvis R er amino eller guanidino, eller hvis A er amidino eller guanidino, inneholder minst en av E', E'', E''' og G en karboksylsyreestergruppe og/eller etergruppe og/eller beskyttet
aminogruppe,
spalter en etergruppe henholdsvis en beskyttet amino-, amidino- henholdsvis guanidinogruppe henholdsvis en karboksyl-syreester, eller
b) i et nitril med formelen
overfører cyanogruppen i amidinogruppen, eller c) omsetter et amin med formelen
med en syre med formelen L -COOH eller et reaktivt derivat
derav, og
d) om ønsket overfører en reaktiv gruppe i en forbindelse med formel I funksjonelt, og e) om ønsket overfører en forbindelse med formel I i et fysiologisk fordragelig salt eller overfører et salt i en
forbindelse med formel I i den fri syre eller base.
Eksempler på spaltbare karboksylsyreestergrupper er benzyl-OCO- og lavere-alkyl-OCO, såsom tBu-OCO-. Eksempler på spaltbare beskyttede amino-, amidino- og guanidinogrupper er -NH-Z, -NH-Boc og -N3; -C(NH)NH-Z, -C(NH)NH-Boc, C(N-Boc)N(Boc) og -C(N-Boc) NH-Boc; -NHC (NH) NHNC>2 og -NHC(N-Boc)NH-Boc. Et eksempel på en spaltbar etergruppe er tBu-O-.
Estergrupper lar seg hydrolysere på i og for seg kjent måte, f.eks. med en base såsom et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, i et løsningsmiddel, såsom metanol eller vann; eller med en syre, såsom saltsyre. Benzylestere kan spaltes ved hydrogenering i nærvær av en edelmetall-katalysator, såsom palladium på karbon (Pd/C) i et løsnings-middel, såsom metanol, etanol, maursyre eller eddiksyre ved en temperatur opp til ca. 40"C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Derunder avspaltes samtidig en amidino-beskyttelsesgruppe såsom Z i gruppen A.
Estergrupper, såsom tBu-OCO-, samt amino- henholdsvis amidinobeskyttelsesgrupper, såsom Boe, og etergrupper, såsom tBu-O-, lar seg f.eks. spalte med en syre, såsom maursyre eller trifluoreddiksyre, om ønsket i et løsningsmiddel, såsom diklormetan, henholdsvis med HCl-mettet iseddik ved en temperatur opp til 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Varianten b) kan man gjennomføre ved at man overfører et nitril III ved omsetning med hydrogensulfid og trietylamin i pyridin i tioamidet, og overføre dette ved metylering med metyljodid i aceton og etterfølgende ammonolyse med ammoniumacetat i metanol i en forbindelse I.
Koblingen c) av ammer IV med syren L l-CO0H eller et reaktivt derivat derav, såsom syrekloridet utføres i nærvær av en base, såsom pikolin i et løsningsmiddel, såsom diklormetan, ved en temperatur opp til 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Som funksjonelle omhandlinger av reaktive grupper ifølge fremgangsmåtevariant d) nevnes spaltingen av lavere-alkoksy-karbonylgrupper -COO-T eller -C00-T' i gruppen Q, eller av C1_ 6-alkanoyloksy- eller aroyloksygrupper 0-U eller O-U', eller forestringen av en karboksygruppe i en syre I, og halogener-ingen, spesielt joderingen av en arylgruppe i en sidekjede R'' eller R" '.
Således lar butoksykarbonyl- henholsvis metoksykarbonyl-grupper i gruppen Q seg hydrolysere med en syre, såsom saltsyre henholdsvis eddiksyre, eller under basiske betingelser, f.eks. med vandig natronlut i metanol, acetoksygrupper med med kaliumkarbonat i metanol. Forestringen av en karboksygruppe utføres f.eks. ved omsetning av syren med den egnede alkohol i nærvær av katalytiske mengder H2S04.
Joderingen av en arylgruppe, spesielt hydroksyfenyl-gruppen i en sidekjede R'' eller R''' kan man utføre ved omsetning av forbindelsen I med kloramin T etterfulgt av natriumhjodid i vann/DMF.
Et amin I, hvori L er gruppen H2N(CH2)t omvandles i det tilsvarende guanidin I, hvori L betyr HN=C(NH2)NH(CH2)t, idet man omsetter aminet med 2-S-isotioureaetansulfonat i nærvær av en base, såsom et Na2C03 eller NaOH ved temperaturer opp til 40°C.
Forbindelser med formel II og III er nye og som sådanne likeledes gjenstand for den foreliggende oppfinnelse. De
fremstilles på i og for seg kjent måte.
Således fremstilles en forbindelse II, hvori L° betyr en arylgruppe L<01> ved omsetning av et amin med formelen
1 9
hvori G' betyr en av gruppene Q til Q , hvori gruppen
-COO-T og en eventuelt tilstedeværende gruppe -COO-T'
foreligger som karboksylsyreestergrupper,
med en syre med formelen
eller et reaktivt derivat derav, f.eks. syrekloridet.
Denne omsetningen kan man eventuelt utføre i nærvær av tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat i et løsningsmiddel, såsom diklormetan og en base, såsom vandig natriumbikarbonat.
Man kan omsette et amin H-Q°, hvor Q° står for en av amino-gruppene Q 1 til Q 8, hvori gruppen -COO-T og en eventuelt tilstedeværende gruppe -COO-T' foreligger som karboksylsyreestergrupper, med en syre med formelen
til nitrilet III.
Denne reaksjonen kan man utføre i nærvær av 2-(lH-benzo-triazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HBTU) og en organisk base, såsom N-metylmorfolin i et løsningsmiddel, såsom DMF.
En forbindelse II hvori A er amidino, kan man oppnå ved omvandling av cyangruppen i amidinogruppen i nitrilet som tilsvarer forbindelsen II. Sistnevnte kan fremstilles ved kopling av et amin med ovennevnte formel V med en syre med formelen eller med et funksjonelt derivat derav, f.eks. syrekloridet. Denne koblingen lar seg utføre i nærvær av 2-klor-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazin (CDMT) og en base, såsom N-metylmorfolin i et løsningsmiddel, såsom diklormetan.
En forbindelse II, hvori L betyr en gruppe L med beskyttet amino- eller guanidinogruppe R<01>, gjennomføres kobling av et amin V med en syre med formelen R 01-(CH2)^-COOH, f.eks. i nærvær av HBTU og N-metylmorfolin.
Et nitril III, hvori Q er en gruppe Q 9, lar seg f.eks. fremstille som følger:
Et amin med formelen
hvori R' og R'' sammen med N- og C-atomet danner en ring,
i
og W er en beskyttelsesgruppe,
omsettes med en syre VIII eller et funksjonelt derivat derav, beskyttelsesgruppen avspaltes, og det dannede fenol omsettes med et bromeddiksyrederivat BrCH2COO-T.
Omsetningen av aminet IX med syrekloridet som tilsvarer syren VIII kan utføres i nærvær av en base, såsom trietylamin i DMF. Avspaltnmgen av en beskyttelsesgruppe W , f .eks. benzyl, lar seg utføre ved hydrogenolyse over Pd/C i etanol, og omsetningen av det ovennevnte fenol med bromeddiksyre-derivatet i DMF i nærvær av kaliumkarbonat.
Aminene IV og V lar seg f.eks. fremstille ved kobling av en N-beskyttet aminosyre med formelen
med et amin H-Q 0 og fjerning av beskyttelsesgruppen W 2, f.eks. Z eller Boe i koblingsproduktet. Syrene VII kan man fremstille ved kobling a<y> et funksjonelt derivat av syren VIII, f.eks. syrekloridet, med et amin
og spalting av estergruppene i koblingsproduktet. Denne
koblingen kan man oppnå f.eks. i diklormetan i nærvær av trietylamin. Lavere-alkylgruppen, f.eks. metyl, lar seg fjerne med vandig LiOH i metanol.
Man kan også omsette en aminosyre med formelen
R'-NHC(R'' ,R" ' )COOH X"
f.eks. glycin, direkte med syrekloridet som tilsvarer syren VIII i nærvær av vandig natriumbikarbonat, eventuelt i nærvær av tetrametylammoniumsulfat i diklormetan til en syre VII.
Et amin IX lar seg fremstille ved at man omsetter Grignard-reagenset av et bromid med formelen
med en forbindelse med formelen
og fjerner -aminobeskyttelsesgruppen W 2 fra reaksjonsproduktet.
De lenger ovenfor anvendte aminer HQ°, hvori Q° betyr en av aminogruppene Q 1 til Q 8, hvori gruppen -COO-T og en eventuelt tilstedeværende gruppe -COO-T' foreligger som karboksylsyreestergrupper, kan man fremstille som beskrevet i de etterfølgende eksempler la)b)c), 2a), 46a)b), 47a) og 48a)b).
Forbindelsen med formel I, deres solvater og deres salter hemmer både dannelsen av fibrinogen, fibronektin og Willebrand-faktoren på fribrinogenreseptoren til blodplater (glykoprotein Ilb/IIIa), samt bindingen av disse og videre heftende proteiner, såsom vitronektin, kollagen og laminin, på de tilsvarende reseptorer på overflatene av forskjellige celletyper. De nevnte forbindelser påvirker dermed celle-celle- og celle-matrise-vekselvirkninger. De forhindrer spesielt dannelsen av blodplatetromber og kan anvendes ved bekjempelese henholdsvis forebygning av sykdommer, såsom trombose, hjerneslag, hjerteinfarkt, betennelse og arteriosklerose. Videre har disse forbindelser en virkning på kreftceller idet de hemmer metastasen. Således kan de også anvendes som antitumormidler. Videre kan de akselerere sårheling. Da de også forhindrer knokkelnedbygning, kan de anvendes ved behandling av osteoporose.
Hemningen av fibrinogenbindingen på fibrinogenreseptoren, glykoprotein Ilb/IIIa kan påvises som følger:
Glykoprotein Ilb/IIIa utvinnes fra triton X-100-ekstrakter fra menneskers blodplater og renses ved lektin-affinitetskromatografi (Analytical Biochemistry 151, 1985, 169-177) og kromatografi på en Arg-Gly-Asp-Ser-affinitetssøyle (Science 231, 1986, 1559-62). Det derved oppnådde reseptor-protein bindes på mikrotiterplater. Den spesifikke binding av fibrinogen til den immobiliserte reseptor bestemmes ved hjelp av et ELISA-system ("enzyme-linked immunosorbent assay"). De etterfølgende IC5Q-verdier tilsvarer de konsentrasjoner av forsøkssubstansen som kreves for å hemme bindingen av fibrinogen til den immobiliserte reseptor med 50%:
Disse forbindelser har liten toksisitet, da LD50 for produktene ifølge eksempel 3 og 14 ligger på 250 og eksempel 5 på 500 mg/kg i.v. på mus.
Som innledningsvis nevnt er legemidler som inneholder en forbindelse med formel I, et solvat eller et salt derav, likeledes gjenstand for den foreliggende oppfinnelse. Slike legemidler kan fremstilles ved at man bringer en eller flere av de nevnte forbindelser og om ønsket, ett eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk administrerings-form. Legemidlene kan gis enteralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, drageer, hard- og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, eller rektalt, f.eks. i form av suppositorier; eller som spray. Administrer-ingen kan imidlertid også skje parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger eller som infusjon.
For fremstilling av tabletter, lakktabletter, drageer og hardgelatinkapsler kan virkestoffet blandes med farmasøytiske inerte, uorganiske eller organiske eksipienter. Som slike eksipienter kan man for tabletter, drageer og hardgelatinkapsler f.eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter. Egnet for mykgelatinkapsler som eksipienter er f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvfast eller flytende polyoler; avhengig av virkestoffets beskaffenhet er imidlertid overhode ingen eksipienter nødvendige ved mykgelatinkapsler. For fremstilling av løsninger og sirups er egnede eksipienter f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glukose; egnet for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer, og egnet for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett og halvt flytende eller flytende polyoler. De farmasøytiske preparater kan i tillegg også inneholde konserveringsmidler, løsningsfor-midlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, buffere, overtrekksmidler eller antioksydanter.
For bekjempelsen henholdsvis forebygningen av de ovenfor nevnte sykdommer kan doseringen av virkestoffet variere innenfor vide grenser og må naturligvis i hvert enkelt tilfelle tilpasses til individuelle omstendigheter. Generelt skulle ved oral administrering en dose på ca. 0,1 til 20 mg/kg, fortrinnsvis på ca. 0,5 til 4 mg/kg pr. dag være passende for voksne, hvorunder imidlertid den nettopp angitte ovenfor grense også kan overskrides når det skulle vise seg påkrevet.
Eksempel 1
En løsning av 2,43 g [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)glycyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester i 15 ml diklormetan/- trifluoreddiksyre 1:1 får stå 5 timer ved romtemperatur. Etter fordampning av løsningsmiddelet og kromatografi
[silylert kieselgel (LiChroprep RP-18), metanol/vann-gradient]
får man 0,46 g av trifluoracetatet av [[1-[N-(p-amidino-benzoyl) glycyl]4-piperidinyl]oksy]eddiksyre, smp. 233-236°C. MS (FAB): 363 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Til en løsning av 50 g 4-hydroksypiperidin i 500 ml diklormetan setter man i rekkefølge ved 0°C 69,1 ml trietylamin og 70,2 ml klormaursyrebenzylester. Den dannede suspensjon røres natten over ved romtemperatur og filtreres deretter. -Resten som dannes etter inndampning av filtratet av sopp i eddikester, vaskes med vann og IN saltsyre, tørkes og inndampes. Man får 73,6 g N-benzyloksykarbonyl-4-hydroksypiperidin, Rf = 0,56 (eddikester/metanol 9:1), MS (EI): 235
(M<+>).
b) Til en løsning av 30,1 g N-benzyloksykarbonyl-4-hydroksypiperidin i 300 ml toluen setter man 28 ml bromeddiksyre-t-butylester og 1,4 g tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat i 10 ml vann. Deretter tildrypper man en løsning av 125 g natrium-hydroksy i 125 ml vann. Etter røring natten over skilles de organiske ekstrakter fra, tørkes og inndampes. Etter tørking får man 34,1 g N-benzyloksykarbonyl-4-[(t-butoksykarbonyl)-metoksy]piperidin, Rf = 0,76 (eddikester). MS (EI): 293 (M-C4H8)<+>. c) Til en løsning av 30 g av dette produktet fra b) i 50 ml etanol setter man til 1,5 g Pd/C (10%). Reaksjonsblandingen
hydrogeneres ved romtemperatur. Deretter frafiltrerer man
katalysatoren, vasker med etanol og inndamper filtratet. Man får 17,4 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester, Rf = 0,14 (eddikester/metanol 1:1). MS (EI): 215 (M<+>). d) Ved kobling av 5,8 g (aktivert med 5,4 g CDMT) Z-glycin med 6,0 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester og 6,3 ml N-metylmorfolin i diklormetan, får man 10 g benzyl-[[[4-[(t-butoksykarbony1)metoksy]piperidinyl]karbonyl]metyl]karbamat. MS (EI): 406 (M<+>). e) Ved hydrogenolyse av en løsning av 10 g av produktet fra d) i 200 ml etanol i nærvær av 0,7 g Pd/C (10%) og 1,4 ml
eddiksyre, isolerer man etter kromatografi på kieselgel med
eddikester/metanol 1:1 4,1 g l-[(l-glycyl-4-piperidinyl)oksy]-eddiksyre-t-butylester, MS (EI): 273 (M+H)<+>. IR: 1746 cm"<1.>
f) Til en blanding av 4,1 g av produktet fra e) og 0,03 g tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat i 210 ml diklormetan/-
mettet natriumhydrogenkarbonatløsning 4:3, setter man ved romtemperatur 2,95 g p-amidinobenzylkloridhydroklorid (fremstilt fra p-amidinobenzosyre ved omsetning med tionylklorid i THF i nærvær av DMF). Etter røring natten over fortynnes med diklormetan og vann, pH innstilles på 9-10 ved tilsetning*av IN natronlut, de organiske ekstrakter skilles fra, tørkes og inndampes. Etter tørking får man 2,43 g av det ønskede utgangsmaterialet, MS (FAB): 419 (M+H)<+.>
Eksempel 2
A) En løsning av 1,5 g [[l-[N-(p-cyanbenzoyl)glycyl]-4-piperidnyl]oksy]eddiksyremetylester i 215 ml pyridin/trietylamin 40:3 mettes med hydrogensulfid og får stå 24 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmiddelet opptas resten i eddikester og vaskes med mettet natriumkloridløsning. De organiske ekstraktene tørkes og inndampes. Etter kromatografi av resten på kieselgel med eddikester etterfulgt av eddikester/metanol isolerer man 1,34 g [[l-[N-[p-tio-karbamoyl)benzoyl]glycyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyremetyl-ester, MS (FAB): 394 (M+H)<+. >B) Omsetningen av 1,25 g av fortrinnet med 7,5 ml metyljodid i 150 ml aceton ved koketemperatur oppnås etter filtrering og fjerning av løsningsmiddelet, 1,65 g [[l-[N-[p-[l-(metyltio)-formimidoy1]benz oy1]glycy1]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyremety1-esterhydrojodid, MS (FAB): 408 (M+H)<+>. C) Ved ammonolyse av 1,5 g av produktet fra B) i nærvær av 0,32 g ammoniumacetat i 100 ml metanol ved koketemperatur, får man 0,76 g [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)glycyl]-4-piperidinyl]-oksy]eddiksyremetylesterhydrojodid. Smp. 103-105°C. MS (FAB): 377 (M+H)<+>.
Utgangsnitrilet kan man fremstille som følger:
a) Ved forestring av trifluoracetatet av 4-piperidinyloksyeddiksyre (fremstilt ved behandling av produktet fra eksempel 1 c) med trifluoreddiksyre i diklormetan) i metanol i nærvær av tionylklorid, får man 4-piperidinyloksyeddiksyre-metylesterhydroklorid, MS (EI): 173 (M)<+>. b) Kobling av 1,35 g av produktet fra a) med 1,18 g N-(p-cyanbenzoyl)glycin (fremstilt ved omsetning av glycin med p-cyanbenzoylklorid i mettet natriumhydrogenkarbonatløsning) i nærvær av HBTU og N-metylmorfolin i DMF, får man etter kromatografi på kieselgel (eddikester/metanol 9:1 til 1:1) 1,66 g av det ønskede utgangsnitril, MS (EI): 359 (M)<+>.
Eksempel 3
Fra 13 g [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperi-dinyl] oksy]eddiksyre-t-butylester får man ved behandling med trifluoreddiksyre i diklormetan (som beskrevet i eksempel 1) etter omkrystallisering fra metanol/dietyleter 8,9 g av trifluoracetatet av [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre. Smp. 120°C (spaltning). MS (EI): 377 (M+H) + . [<*]p° = +24,7° (c = 0,7, vann).
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Kobling av 18 g Z-L-alanin med 17,4 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester og etterfølgende hydrogenolyse av det erholdte produkt, som i eksempel ld) og e), gir 15,8 g av acetatet av l-[(1-L-alany1-4-piperidinyl)oksy]eddiksyre-t-butylester. Smp. 93-96°C. [ot]^ 20 = +2° (c = 1,0, metanol). b) Koblingen av 4,7 g av produktet av a) med 3,4 g p-amidinobenzoylklorid-hydroklorid, som i eksempel lf), gir 4,2 g av det ønskede utgangsmaterialet. MS (EI): 433 (M+H)+
Eksempel 4
Fra 0,3 g [[l-[N-[p-[N-(t-butoksykarbonyl)amidino-benzoyl]-D-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester får man analogt med eksempel 1, 0,1 g [[1-[N-(p-amidino-benzoyl) -D-alanyl] -4 -piper idinyl] oksy] eddiksyre som trifluoracetat. Smp. 115°C (spaltning). [ a1^ ° -27,5° (c = 0,8, vann). MS (FAB): 377 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan man fremstille som føler:
a) Ved omsetning av 3 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester med 2,43 g Z-D-alanin, som beskrevet i eksempel ld), får man etter kromatografi på kieselgel med eddikester/heksan 1:1 3,1 g benzyl-[(R)-l-[[4-[(t-butoksykarbonyl)metoksy]piperi-dinyl]karbonyl]etyl]karbamat. MS (EI): 420 (M)<+>. b) Ved hydrogenolyse av 3,1 g av produktet fra a), som beskrevet i eksempel le), får man 2,5 g av acetatet av 1-[(1-D-alanyl-4-piperidinyl)oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (EI): 215 (M-C3H5NO). c) Ved omsetning av 1 g av fortrinnet med 0,66 g p-amidino-benzoylkloridhydroklorid i DMF i nærvær av trietylamin og
etterfølgende behandling med di-t-butyl-dikarbonat, får man etter kromatografi på kieselgel med diklormetan/metanol 20:1 0,3 g av det ønskede utgangsmaterialet. MS (FAB): 533
(M+H)<+.>
Eksempel 5
Ved hydrogenolyse av 1,6 g [[l-[N-[(5-amidino-2-pyridyl)karbonyl]-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester i iseddik mettet med hydrogenklorid, får man etter kromatografi på silylert kieselgel RP-18 og omkrystallisering fra THF/eddikester 0,15 g [[1-[N-[(5-amidino-2-pyridyl)-karbonyl]-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre. Smp. over 200°C (spaltning). MS (FAB): 378 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Ved omsetning av 2,4 g av acetatet av 1-[(l-L-alanyl-4-piperidinyl)oksy]eddiksyre-t-butylester (eksempel 3a)) med 1,0 g 5-cyan-2-pikolinsyre ifølge eksempel ld), får man 2,43 g [[l-[N-[(5-cyan-2-pyridyl)karbonyl]-L-alanyl]-4-piperidinyl]-oksy]eddiksyre-t-butylester, MS (FAB): 417 (M+H)<+>. b) Den etterfølgende behandling av 2,4 g av fortrinnet som beskrevet i eksempel 2A)B)C) i 2 g av det ønskede utgangsmaterialet. Smp. 142-145°C. MS (FAB): 434 (M+H).
Eksempel 6
Fra 1 g av acetatet av [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-valyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester, får man analogt med eksempel 1 etter omkrystallisering fra eddikester 0/8 g [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-valyl]-4-piperidinyl]oksy]-eddiksyre som trifluoracetat. Smp. 210-211°C. MS (FAB): 405 (M+H)<+>. [a]p° = -32,6° (c = 0,8, vann).
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Ved kobling av 2,5 g Z-L-valin med 2 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester, som beskrevet i eksempel 2b), får man 4 g [[1-[N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-valyl]-4-piperidinyl]-oksy]eddiksyre-t-butylester, MS (EI): 499 (M+H)<+>.
b) Analogt med eksempel le), men uten tilsetning av eddiksyre, -får man fra 1,9 g av produktet fra eksempel 6a)
1,4 g l-[(l-L-valyl-4-piperidinyl)oksy]eddiksyre-t-butylester, MS (EI): 315 (M+H)<+.>
c) Analogt med eksempel lf) får man fra 3,3 g av produktet fra eksempel 6b) og 2,5 g p-amidinobenzoylklorid-hydroklorid
etter kromatografi (kieselgel; diklormetan/metanol/eddiksyre 95:4:1) og krystallisering fra dietyleter, 1,1 g av det ønskede utgangsacetat. Smp. 179-182°C. MS (FAB): 461
(M+H)<+>.
Eksempel 7
Ut fra 1,5 g av acetatet av [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-leucyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester, får man
analogt med eksempel 1 etter krystallisering fra eddikester/- dietyleter, 1,1 g [[l-[N-p-amidinobenzoyl)-L-leucyl]-4-piper-idinyl] oksy] eddiksyre som trifluoracetat. Smp. 216-218°C. MS (FAB): 419 (M+H)<+.> +22,5° (c = 0,8, vann).
Utgangsacetatet kan man fremstille som følger:
a) Ved kobling av 2,6 g Z-L-leucin med 2 g 4-piperidinyl-oksyeddksyre-t-butylester som beskrevet i eksempel ld), får
man 4,1 g [[l-[N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-leucyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (FAB): 463
(M+H)<+>.
b) Analogt med eksempel 6b) og lf) får man ut fra 4,1 g av produktet fra eksempel 7a) etter kromatografi (kieselgel;
diklormetan/metanol/eddiksyre 95:4:1) og krystallisering fra dietyleter, 1,5 g av det ønskede acetat. Smp. 120-129°C (spaltning). MS (FAB): 475 (M+H)<+>.
Eksempel 8
Ut fra 1,4 g av acetatet av [[l-[(p-amidino-N-metylbenz-amido)acetyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester, får man analogt med eksempel 1 etter krystallisering fra dietyleter, 0,9 g [[l-[(p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl]-4-piperi-dinyl] oksy] eddiksyre som trifluoracetat. Smp. 134-135°C. MS (FAB): 377 (M+H)<+.>
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Ved kobling av 2,0 g Z-sarkosin-N-hydroksysukcinimidester med 1,3 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester i nærvær av trietylamin i THF, får man 2,1 g benzyl-[4-[[[(t-butoksy-karbony1)metoksy]piperidino]karbamoyl]metylkarbamat. MS (FAB): 421 (M+H)<+>. b) Analogt med eksempel 6b) og lf) får man ut fra 4 g av produktet fra eksempel 8a) etter kromatografi (kieselgel;
diklormetan/metanol/eddiksyre 93:5:2) og krystallisering fra dietyleter 1,5 g av det ønskede acetat. Smp. 188-189°C. MS (FAB):. 432 (M+H) + .
Eksempel 9
2 .. 5
Ut fra 5,4 g [[1-[N -(p-amidinobenzoyl)-N -(t-butoksykarbonyl)-L-ornityl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester, får man analogt med eksempel 1 4,9 g [[1-[N -(p-amidino-benzoyl)-L-ornityl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre som trifluoracetat. MS (FAB): 420 (M+H)<+.> [a]p° = +4,5° (c =
0,8, MeOH).
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Ved omsetning av 6 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butyl-2 5. ester med 10,2 g N- -Z-N -Boc-L-ornitin, som beskrevet i eksempel ld, får man etter kromatografi på kieselgel med eddikester/heksan 1:1, 11 g [[1-[N 2 -(benzyloksykarbonyl)-N 5-(t-butoksykarbony1)-L-ornityl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (FAB): 564 (M+H)<+. >b) Ved hydrogenolyse av 11 g av produktet fra a) som beskrevet i eksempel le), får man 9 g av acetatet av [[1-[N 5-(butoksykarbonyl)-L-ornityl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (FAB): 430 (M+H)<+>. c) Ved omsetning av 9 g av produktet fra b) med 4,4 g p-amidinobenzoylklorid-hydroklorid som beskrevet i eksempel lf),
får man 5,7 g av det ønskede utgangsmaterialet. MS (FAB): 576 (M+H)<+.>
Eksempel 10
Ut fra 0,54 g [[1-[N<2->[p-N-(t-butoksykarbonyl)amidino-benzoyl]-N -(t-butoksykarbony1)-L-lysyl]-4-piperidinyl]-oksy]eddiksyre-t-butylester får man analogt med eksempel 1, 0,35 9 [[1~[N -(p-amidinobenzoyl)-L-lysyl]-4-piperidmyl-oksy]eddiksyre som trifluoracetat. MS (FAB): 434 (M+H)<+.>
[a]<p>° +12,4° (c = 0,8, vann).
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Ved omsetning av 2 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester med 2,8 g N 2 -Z-N 6-Boc-L-lysin som beskrevet i eksempel ld), får man etter kromatografi på kieselgel med eddikester/- heksan 1:1, 2,6 g [[1-[N 2 -(benzyloksykarbonyl)-N 6-(t-butoksykarbonyl)-L-lysyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (FAB): 578 (M+H)<+>. b) Ved hydrogenolyse av 2,6 g av det erholdte produkt som beskrevet i eksempel le), får man 2 g av acetatet av [[1-[N - (t-butoksykarbonyl)-L-lysyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (FAB): 444 (M+H)<+. >c) Ved omsetning av 2 g av produktet fra fortrinnet med 1 g p-amidinobenzoylklorid-hydroklorid som beskrevet i eksempel 4c), får man etter kromatografi (keselgel; diklormetan/metanol 20:1), 1,95 g av det ønskede utgangsmaterialet. MS (FAB): 690 (M+H)<+>.
Eksempel 11
Ut fra 0,4 g av acetatet av [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-fenylglycyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester får man analogt med eksempel 1, 0,25 g [[l-[N-p-amidinobenzoyl)-L-fenylglycyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre som trifluoracetat. Smp. over 250°C (eddikester/dietyleter 1:1). MS (FAB): 439 (M+H) + . [a]^0 = +6,5° (C = 0,6, MeOH) .
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Ved omsetning av 1,85 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester med 3,5 g Z-L-fenylglycin-N-hydroksysukcinimidester som beskrevet i eksempel 8a), får man etter kromatografi på kieselgel med petroleter/dietyleter 1:1, 3,8 g [[1-(N-benzyloksykarbonyl-L-fenylgycyl)-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (FAB): 483 (M+H)<+>. b) Ved hydrogenolyse av 4,7 g av det erholdte produkt som beskrevet i eksempel 6b), får man 3,2 g [[l-(L-fenylglycyl)-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (FAB): 349
(M+H)<+.>
c) Ved omsetning av 3,2 g av fortrinnet med 2,2 g p-amidinobenzoylklorid-hydroklorid som beskrevet i eksempel lf), får
man etter kromatografi (kieselgel; diklormetan/metanol/eddiksyre 95:5:2), 0,4 g av det ønskede acetat. Smp. 207-220°C (eddikester, spaltning). MS (FAB): 495 (M+H)<+>.
Eksempel 12
Fra.0,5 g av acetatet av [[1-[1-(p-amidinobenzoyl)-2-metyl-L-propyl ] -4-piperidinyl ] oksy] eddiksyre-t-butylester, får man analogt med eksempel 1, 0,14 g £[l-[1-(p-amidinobenzoyl)-2-metyl-L-propyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre som trifluoracetat. Smp. 219-220°C (acetonitril). MS (FAB): 417 (M+H)<+.>
[a]p° = +17,1° (c = 0,9, MeOH).
Utgangsacetatet kan man fremstille som følger:
a) Ved omsetning av 2-metyl-L-prolin-hydrobromid med p-cyanbenzoylklorid analogt med eksempel 2b), får man l-(p-cyanbenzoyl)-2-metyl-L-prolin. MS (EI): 213 (M-COOH)<+>. b) Ved omsetning av 1,67 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester med 0,8 g av syrekloridet av 1-(p-cyanbenzoyl)-2-metyl-L-prolin (fremstilt ved behandling av produktet fra fortrinnet med tionylklorid), får man 0,89 g [[l-[l-(p-cyanbenzoyl)-2-metyl-L-prolyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. Smp. 180-182°C (eddikester). c) Ved påfølgende behandling av 0,89 g av produktet fra b), som beskrevet i eksempel 2A)B)C), får man etter kromatografi
(silylert kieselgel RP-18; vann/metanol 9:1), 0,59 g av det ønskede acetat. Smp. 191-192°C (eddikester, spaltning). MS (FAB): 473 (M+H)<+>.
Eksempel 13
Ut fra 2,5 av acetatet av [[l-[N-p-amidinobenzoyl)-3-fenyl-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester får man analogt med eksempel 1, 1,9 g [[l-[N-p-amidinobenzoyl)-3-fenyl-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre som trifluoracetat. Smp. 234-235°C (eddikester). [a]p° = +17,9° (c = 1,0, MeOH)... MS (EI): 453 (M+H) .
Utgangsacetatet kan man fremstille som følger:
a) Ved omsetning av 2,15 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester med 3,0 g Z-L-fenylalanin som beskrevet i eksempel 2b), får man 4,8 g [[1-(N-benzyloksykarbonyl-3-fenyl-L-alanyl) -4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (FAB): 497 (M+H)<+.>
b) Ved hydrogenolyse av 4,8 g av det erholdte produkt som beskrevet i eksempel 6b), og etterfølgende omsetning med 2,0 g
p-amidinobenzoylklorid-hydroklorid som beskrevet i eksempel lf), får man etter kromatografi (kieselgel; diklormetan/-
metanol/eddiksyre 22:2:1), 2,5 g av det ønskede acetat. Smp. 176-178°C (dietyleter). MS (FAB): 509 (M+H)<+>.
Eksempel 14
Ut fra 2,5 av acetatet av [[l-[N-p-amidinobenzoyl)-3-(p-t-butoksyfenyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester får man analogt med eksempel 1 etter kromatografi (silylert kieselgel RP-18, vann/metanolgradient), 1,0 g [[1-[N-p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre som trifluoracetat. Smp. 125-130°C (eddikester, spaltning). MS (FAB): 469 (M+H)<+>.
Utgangsacetatet kan man fremstille som følger:
a) Ved omsetning av 2,15 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester med 3,71 g N-Z-(OtBu)-L-tyrosin som beskrevet i
eksempel 2b), får man etter kromatografi (kieselgel; dietyleter/petroleter 1:1), 4,8 g [[1-[N-(benzyloksykarbonyl)-3-[p-(t-butoksyfenyl)]-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. Smp. 96°C (dietyleter), MS (EI): 417 (M-C7H?-C4H8)<+>, [a]<2>° = +5,4" (c = 0,8, CH3OH).
b) Ved hydrogenolyse av 4,8 g av fortrinnet som i eksempel 6b) og etterfølgende omsetning med 1,5 g p-amidinobenzoylklorid-hydroklorid som i eksempel lf), får man etter kromatografi (kieselgel; diklormetan/metanol/eddiksyre 22:2:1), 2,6 g av det ønskede acetat. Smp. 170-172"C (dietyleter). MS
(FAB): 581 (M+H)<+>.
Eksempel 15
Som biprodukt ved den i eksempel 14 beskrevne kromatografi, isolerer man 0,09 g av trifluoracetatet av [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyremety1-ester. Smp. 189-190°C (eddikester). MS (FAB): 483 (M+H)<+>.
Eksempel 16
Ved omsetning av 0,58 g av trifluoracetatet av [[l-[N-p-amidinobenzoy)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre (eksempel 14) med kloramin T, etterfulgt av natriumjodid i vann/DMF 8:1, får man etter kromatografi (silylert kieselgel RP-18, vann/acetonitrilgradient), 0,04 g [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-(4-hydroksy-3-jodfenyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre. Smp. 23 0"C (vann, spaltning). MS (FAB): 595 (M+H)<+>.
Eksempel 17
Ut fra den i eksempel 16 beskrevne reaksjon isolerer man i tillegg 0,09 g [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-(4-hydroksy-3,5-dijodfenyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre. Smp. 220-221°C (vann, spaltning). MS (FAB): 720 (M+H)<+>.
Eksempel 18
Ut fra 1,3 g [[1-[3-t-butoksy-N-[p-[N-(t-butoksy-karbony 1 )amidino]benzoyl]-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]-eddiksyre-t-butylester, får man ved behandling med hydrogenklorid i iseddik etter kromatografi (silylert kieselgel RP-18, metanol/vanngradient) 0,45 g av hydrokloridet av [[l-[3-acetoksy-N- (p-amidinobenzoyl) -L-alanyl] -4-piperidinyl ] oksy] - eddiksyre. [a]^° = +0,9° (c = 1,0, MeOH). MS (FAB): 435
(M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Ved kobling av 7,5 g Z-L-Ser(tBu)-OH med 7,0 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester og etterfølgende hydrogenolyse
av det erholdte produkt som beskrevet i eksempel ld)e), får man 10,6 g av acetatet av [[1-(3-t-butoksy-L-alanyl)-4-piperi-dinyl] oksy.]eddiksyre-t-butylester. Smp. 76-78°C. MS (FAB) : 359 (M+H)<+.>
b) Ved omsetning av 9,9 g av fortrinnet med 5,2 g p-amidinobenzoylklorid-hydroklorid i DMF i nærvær av trietylamin og
etterfølgende behandling med Di-t-butyl-dikarbonat, får man etter kromatografi på kieselgel med diklormetan/metanol 20:1, etterfulgt av eddikester/heksan 3:1, 4,3 g [[1-[3-t-butoksy-N-[p- [N-(t-butoksykarbonyl)amidino]benzoyl]-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. Smp. 162-165°C. MS (FAB): 605 (M+H)<+>.
Eksempel 19
Ut fra 1,0 g [[l-[3-t-butoksy-N-[p-[N-(t-butoksy-karbony 1) amidino] benzoyl ]-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]-eddiksyre-t-butylester (eksempel 18), får man analogt med eksempel 1 etter kromatografi (silylert kieselgel RP-18, vann) 0,58 g av trifluoracetatet av [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-sery 1]-4-pipendmyl] oksy] eddiksyre. ta]D 20 = +17,6° (c = 1,0, vann). MS (FAB): 393 (M+H)<+>.
Ekempel 20
Ut fra 5 g L-N-(p-amidinobenzoyl)-3-[[4-[(t-butoksykarbonyl)metoksy]piperidinyl]-/3-alanin-t-butylester, får man analogt med eksempel 1 etter krystallisasjon med eddikester/- THF 2,0 g av trifluoracetatet av L-N-(p-amidinobenzoyl)-3-[[4-(karboksymetoksy) piperidino] karbonyl ]-/3-alanin. Smp. 140-150°C. MS (FAB): 421 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Ved kopling av 11 g av monohydratet av Z-L-Asp(O-tBu)-OH med' 7,0 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester som beskrevet i eksempel 2b), får man 16 g L-N-(benzyloksykarbonyl) -3- [ [4-[ (t-butoksykarbonyl)metoksy]piperidino]-/3-alanin-t-butylester. MS (FAB): 521 (M+H)<+. >b) Etter hydrogenolyse av 17 g av fortrinnet som beskrevet i eksempel 6b), isolerer man 11 g L-3-[[4-[(t-butoksykarbonyl)-metoksy]piperidino]karbonyl]-a-alanin-t-butylester-. MS (FAB): 387 (M+H)<+->: c) Ved kobling av 11 g av fortrinnet med 6,9 g p-amidinobenzoylklorid-hydroklorid utført som beskrevet i eksempel lf),
får man etter kromatografi (kieselgel, diklormetan/metanol 9:1) 10,2 g av det ønskede utgangsmaterialet. MS (FAB): 533
(M+H)<+>.
Eksempel 21
Ut fra 0,5 g [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-4-t-butoksy-L-glutamoyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester, får man analogt med eksempel 1 etter krystallisering med eddikester 0,25 g av trifluoracetatet av [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-a-glutamoyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre. Smp. 105-108°C.
?o +
[a]p° = +6,9° (c = 0,8, metanol). MS (FAB): 435 (M+H)+.
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Ved kobling av 11 g Z-L-Glu(Ot-Bu)-OH med 7,0 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester som beskrevet i eksempel ld), får man 15,4 g [[1-[N-(benzyloksykarbonyl)-4-t-butoksy-L-glutamoy1]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (FAB): 535 (M+H)<+>. b) Etter hydrogenolyse av 15,4 g av fortrinnet som utført i eksempel 6b), får man 7,5 g av acetatet av [[1-(4-t-butoksy-L-glutamoyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (FAB): 401 (M+H)<+. >c) Ved kobling av 7,5 g av fortrinnet med 3,9 g p-amidinobenzoylklorid-hydroklorid utført som i eksempel lf), får man
6/9 g [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-4-t-butoksy-L-glutamoyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (FAB): 547
(M+H)<+.>
Eksempel 22
Ut fra 2 g [[(R/S)-1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-3-piperidinyl]metoksy]eddiksyre-t-butylester, får man analogt med eksempel 1 0,6 g av trifluoracetatet av [[(R/S)-1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-3-piperidinyl]metoksy]eddiksyre. Smp. 87-90°C (eddikester). MS (FAB): 391 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Ut fra rac-3-(hydroksymetyl)piperidin, får man analogt med eksempel la) rac-N-benzyloksykarbonyl-3-(hydroksymetyl)-piperidin. MS (EI): 249 (M)<+. >b) Ut fra produktet fra a) får man analogt med eksempel lb) benzyl-rac-3[[(t-butoksykarbonyl)metoksy]metyl]-l-piperidin-karboksylat. MS (EI): 307 (M-C4H8)<+>. c) Produktet fra b) hydrogeneres analogt med eksempel lc) til rac-(3-piperidinylmetoksy)eddiksyre-t-butylester. MS
(EI): 172 (M-C4H8)<+>.
d) Ved kobling av produktet fra c) med Z-L-alanin som i eksempel ld), får man benzyl-[(S)-l-[[(R/S)-3-[(t-butoksykarbonyl)metoksy]piperidinol]karbonyl]etyl]karbamat. MS (EI) : 434 (M)<+>. e) Ved hydrogenering av produktet fra d) som i eksempel le), får man acetatet av [[(R/S)-l-L-alanyl-3-piperidinyl]metoksy]-eddiksyre-t-butylester. MS (EI): 285 (M-CH3)<+>. f) Ved kobling av produktet fra e) med p-amidinobenzoyl-kloridhydroklorid som i eksempel lf), får man etter kromatografi (silylert kieselgel RP-18) det ønskede utgangsmaterialet. MS (FAB): 447 (M+H)<+>.
Eksempel 23
Ut fra 2,7 g [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-(a,a,a-tri fluor-m-toly1)-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester, får man analaogt med eksempel 1 0,7 g [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperi-dinyl] oksy]eddiksyre. Smp. over 280°C (vann/metanol). MS (FAB): 521 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Ut fra 4-(3-trifluormetyl)fenyl)piperidin-4-ol får man analogt med eksempel la) benzyl-4-hydroksy-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl) -l-piperidinkarboksylat. MS (EI): 379 (M)<+. >b) Ut fra produktet fra a) får man analogt med eksempel lb), benzyl-4-[(t-butoksykarbony1)metoksy]-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl) -1-piperidinkarboksylat. MS (FAB): 494 (M+H)<+. >c) Ved hydrogenering av produktet fra b) som i eksempel le), får man acetatet av [[4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperi-dinyl]oksy]Æddiksyre-t-butylester. MS (EI): 227 (M<-C>6<H>12°3<>+>-d) Ved kobling av produktet fra c) med Z-L-alanin som i eksempel ld), får man benzyl-[(S)-l-[[4-[(t-butoksykarbony1)-metoksy]-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-1-piperidinyl]karbonyl]-etyl]karbamat. MS (FAB): 565 (M+H)<+>. e) Ved hydrogenering av produktet fra d) som i eksempel le), får man acetatet av l-[[L-alany1-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. MS (EI): 415 (M-CH3)<+>. f) Ved kobling av produktet fra e) med p-amidinobenzoyl-kloridhydroklorid som i eksempel lf), får man det ønskede
utgangsmaterialet. MS (EI): 577 (M+H)<+.>
Eksempel 24
En løsning av 150 mg t-butyl-[[1-[1-(p-amidinobenzoyl)-L-prolyl]-4-piperidinyl]oksy]acetat i 10 ml diklormetan og 10 ml trifluoreddiksyre røres 2 timer ved romtemperatur og inndampes. Resten oppslemmes i eter og frafiltreres. Man får 141 mg [[1-[1-(p-amidinobenzoyl)-L-prolyl]-4-piperidinyl]-oksy]eddiksyretrifluoracetat. Smp. 234-236°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) 4,97 g 4-cyanobenzosyreklorid, 3,45 g L-prolin og 0,73 g tetrametylammoniumsulfat røres i 300 ml diklormetan og 150 ml
5%-ig natriumhydrogenkarbonatløsning i 48 timer. Den vandige fasen surgjøres med 3N svovelsyre og ekstraheres med eddikester. Eddikesterfasen vaskes med mettet natriumklorid-løsning, tørkes og inndampes. Kromatografi av resten på kieselgel (RP-18) med vann gir 3,70 g 1-(p-cyanobenzoyl)-L-prolin. Smp. 80-85°C.
b) Kobling av 250 mg 1-(p-cyanobenzoyl)-L-prolin med 215 mg 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester gir etter kromatografi
på kieselgel med eddikester/metanol (98:2) 300 mg t-butyl-[fi-tl- (p-cyanobenzoyl) -L-prolyl]-4-piperidinyl]oksy]acetat. MS: 442 (M+H)<+>.
c) Behandling av 1 g av fortrinnet som i eksempel 2A)B)C), fører via t-butyl-[[1-[1-[p-(tiokarbamoyl)benzoyl]-L-prolyl]-4-piperidinyl]oksy]acetat, smp. 108-110°C, og
t-butyl-[[1-[1-[p-[1-metyltio)formimidoyl]benzoyl]-L-prolyl]-4-piperidinyl]oksy]acetat, smp. 132-133°C,
til 72 mg av det ønskede acetat, smp. 100°C (spaltning).
Eksempel 25
Analogt i eksempel 24 får man fra 150 mg t-butyl-[[1-[(4R)-1-(p-amidinobenzoyl)-4-benzyloksy-L-prolyl]-4-piperi-dinyl] -oksy]acetathydrojodid etter kromatografi på kieselgel (RP-18, vann/THF 95:5) 72 mg [[l-[(4R)-1-(p-amidinobenzoyl)-4-benzyloksy-L-prolyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre. Smp. 226-227°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Til en løsning av 905 mg (4R)-hydroksy-L-prolinmetylester og 828 mg 4-cyanobenzoylklorid i 50 ml diklormetan settes 1,46
ml trietylamin. Etter røring vaskes løsningen med mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes. Kromatografi av
resten på kieselgel (eddikester/heksan 5:1) gir 810 mg (4R)-1-(p-cyanobenzoyl)-4-hydroksy-L-prolinmetylester. Smp. 101-102°C.
b) Til en løsning av 730 mg av fortrinnet og 600 /il benzyltrikloracetimidat i 5 ml cykloheksan og 5 ml diklormetan
dryppes 40 /il trifluormetansulfonsyre. Den dannede felling filtreres fra, og filtratet vaskes med 5%-ig natriumhydrogen-karbonatløsning, tørkes og inndampes. Kromatografi av resten på kieselgel (eddikester) gir 940 mg (4R)-4-benzyloksy-l-(p-cyanobenzoyl)-L-prolinmetylester. MS: 305 (M-59).
c) 880 mg av fortrinnet og 1,2 ml 2N litiumhydroksydløsning røres i 10 ml metanol. Etter fjerning av metanolen surgjøres
den vandige resten med 2., 4 ml IN saltsyre og ekstraheres med eddikester. Tørking av den organiske fase og inndampning gir 470 mg (4R)-4-benzyloksy-l-(p-cyanobenzoyl)-L-prolin. Smp. 58-60°C.
d) 450 mg av produktet fra c) kobles i nærvær av HBTU med 280 mg 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester. Resten
oppløses i eddikester, og eddikesterfasen vaskes med 5%-ig natriumhydrogenkarbonatløsning, IN kaliumhydrogensulfatløsning og mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes. Etter kromatografi av resten på kieselgel (diklormetan/metanol 98:2), får man 500 mg t-butyl-[[l-[(4R)-4-benzyloksy-l-(p-cyanobenzo-yl)-L-prolyl]-4-piperidinyl]oksy]acetat. MS: 548
(M+H)<+.>
e) Behandlingen av 400 mg av fortrinnet som i eksempel 2A)B)C), fører til 177 mg av det ønskede acetat. Hydro-jodidets smp. 148-150°C.
Eksempel 2 6
En løsning av 1,60 g t-butyl-[[1-[(4R)-1-(p-amidino-benzoyl) -4-hydroksy-L-prolyl]-4-piperidinyl]oksy]acetat i 20 ml diklormetan og 20 ml trifluoreddiksyre røres 2 timer ved romtemperatur og inndampes. Resten oppløses i etanol og blandes med eter. Frafiltrering og tørking av fellingen gir 1/25 g [[l-[(4R)-1-(p-amidinobenzoyl)-4-hydroksy-L-prolyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyretrifluoracetat. Smp. 220°C
(spaltning).
Utgangsacetatet kan fremstilles som følger:
a) Kopling av 14,78 g (4R)-1-(benzyloksykarbonyl)-4-hydroksy-L-prolin med 12,0 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester gir etter kromatografi på kieselgel (eddikester/- metanol 95:5) 17,83 g t-butyl-[[l-[(4R)-1-(benzyloksykarbonyl) -4-hydroksy-L-prolyl]-4-piperidinyl]-oksy]acetat.
MS: 463 (M+H)<+>.
b) Hydrogenering av 17,0 g av fortrinnet i etanol i nærvær av 2,0 g Pd/C (10%) gir etter frafiltrering av katalysatoren
og inndampning, 11,06 g t-butyl-[[l-[(4R)-4-hydroksy-L-prolyl] -4-piperidinyl]oksy]acetat. MS: 329 (M+H)<+>.
c) Omsetningen av 2,0 g av fortrinnet med 1,34 g p-amidinobenzoylklorid ifølge eksempel lf), gir 1,95 g av det ønskede
acetat.
Eksempel 27
En løsning av 700 mg t-butyl-[[l-[[1-(p-amidinobenzoyl)-2-piperidinyl]karbonyl]-4-piperidinyl]oksy]acetat i 20 ml diklormetan og 20 ml trifluoreddiksyre røres 3 timer ved romtemperatur og inndampes. Resten oppløses i etanol og blandes med eter. Frafiltrering og tørking av fellingen og kromatografi på kieselgel (RP-18, vann/THF 9:1), gir 111 mg [[l-[[1-(p-amidinobenzoyl)-2-piperidinyl]karbonyl]-4-piperi-dinyl] oksy] eddiksyre. Smp. 233-234°C.
Utgangsacetatet fremstilles som følger:
a) Koblingen av 5,26 g 1-(benzyloksykarbonyl)-2-piperidin-karbonsyre med 4,30 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester
og kromatografi på kieselgel (eddikester/heksan 2:1), gir 7,33 g 2-[[4-[(t-butoksykarbony1)metoksy]piperidino]karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyrebenzylester. MS: 461 (M+H)<+>.
b) Hydrogenering av 4,6 g av fortrinnet i etanol i nærvær av 0,4 g Pd/C (10%) gir etter frafiltrering av katalysatoren og
inndampning av løsningsmiddelet, 3,2 g t-butyl-[[l-(2-piperidi-nylkarbonyl)-4-piperidinyl]oksy]acetat. MS: 327
(M+H)<+>.
c) Omsetningen av 3,26 g av fortrinnet med 2,49 g p-amidinobenzoylklorid ifølge eksempel lf), gir 1,56 g av det ønskede acetat. Smp. 93-95°C.
Eksempel 28
En løsning av 130 mg t-butyl-[[(IRS,2RS,3RS,4SR)-4-[[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]amino-2,3-diacetoksycykloheksyl]-oksy]acetathydroklorid i 5 ml diklormetan og 5 ml trifluoreddiksyre røres 2 timer ved romtemperatur og inndampes. Opp-slemming av resten i eter og frafiltrering gir 126 mg [[(lRS,2RS,3RS,4SR)-4-[[N-(amidinobenzoyl)-L-alanyl]amino]-2,3-diacetoksycykloheksyl]oksy]eddiksyretrifluoracetat. MS: 507 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) En løsning av 4,64 g cis-4-amino-2-cykloheksen-l-ol, 10,2 g N-(benzyloksykarbonyloksy)sukcinimid og 5,7 ml trietylamin i
DMF fortynnes etter røring med eter, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes. Kromatografi av resten på kieselgel (eddikester/heksan 2:1) gir 5,62 g benzyl-(1RS,4SR)-4-hydroksy-2-cykloheksen-l-karbamat. MS: 156 (M-91) + . b) Under„faseoverføringsbetingelser (30 ml tolouen, 30 ml 50%-ig natriumhydroksydløsning, 100 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat) omsettes 2,1 g av fortrinnet med 1,76 ml bromeddiksyre-t-butylester. Etter røring skylles den organiske fasen fra, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes. Kromatografi av resten på kieselgel (heksan/eddikester 3:1) gir 1,91 g benzyl-(IRS,4SR)-4-[(t-butoksykarbonyl)metoksy]-2-cykloheksen-l-karbamat. MS: 333 (M-28)<+. >c) En løsning av 722 mg av fortrinnet, 280 mg N-metylmorfolin-N-oksyd og 26 mg osmiumtetroksyd i 20 ml aceton og 10 ml vann røres, og acetonet fjernes under redusert trykk og den vandige fasen ekstraheres med eter. Vasking av den organiske fasen med mettet natriumkloridløsning, tørking og inndamping gir etter kromatografi på kieselgel (eddikester/heksan 2:1), 476 mg benzyl-(IRS,2SR,3SR,4SR)-4-[(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-2,3-dihydroksycykloheksankarbamat. MS: 396 (M+H)<+>.
d) En løsning av 728 mg av fortrinnet i 10 ml etanol hydrogeneres i nærvær av 100 mg 10% Pd/C. Så frafiltreres
katalysatoren, filtratet inndampes og resten kobles i 30 ml THF i nærvær av 697 mg HBTU og 200 /xl trietylamin med 410 mg N-benzyloksykarbonyl-L-alanin. Reaksjonsløsningen fortynnes med eter, vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes. Kromatografi på kieselgel (eddikester/metanol 95:5) gir 521 mg benzyl-[(S)-1-[[(1RS,2SR,3SR,4SR)-4-[(t-butoksykarbonyl)metoksy]-2,3-di-hydroksycykloheksyl]karbamoyl]etyl]karbamat. MS: 467 (M+H)<+>.
e) Acetylering av 800 mg av fortrinnet i 10 ml acetanhydrid og 10 ml pyridin og inndampning av reaksjonsløsningen gir
etter kromatografi på kieselgel (eddikester/heksan 2:1), 670 mg benzyl-[(S)-l-[[(IRS,2SR,3SR,4SR)-4-[(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-2,3-acetoksycykloheksyl]karbamoy1]etyl]karbamat. MS: 551 (M+H)<+>.
f) Hydrogeneringen av 670 mg av fortrinnet i 10 ml etanol i nærvær av 100 mg 10% Pd/C, frafiltrering av katalysatoren og
inndampning av løsningen, gir etter behandling (analogt eksempel lf)) med 329 mg p-amidinobenzoylklorid og kromatografi på kieselgel (RP-18, vann/metanol 9:1), 230 mg av det ønskede utgangsmaterialet. MS: 563 (M+H)<+>.
Eksempel 29
220 mg av produktet fra eksempel 28 og 300 mg kaliumkarbonat røres i 10 ml metanol ved romtemperatur, og metanolen avdampes deretter. Kromatografi på kieselgel (RP-18, vann/- acetonitril 95:5) gir 110 mg [[(1RS,2RS,3RS,4SR)-4-[[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]amino]-2,3-dihydroksycykloheksyl]-oksy]eddiksyre.
Eksempel 3 0
Behandling av 1,3 g rac-[p-[[l-(p-cyanbenzoyl)-2-pyrrolidinyl]karbonyl]fenoksy]eddiksyremetylester som beskrevet i eksempel 2A)B)C), gir etter kromatografi (silylert kieselgel RP-18, vann/metanolgradient) og omkrystallisering fra etanol, 0,45 g av acetatet av rac-[p-[[1-(p-amidino-benzoyl)-2-pyrrolidinyl]karbonyl]fenoksy]eddiksyremetylester. Smp. 210-211°C. MS (FAB): 410 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Ved omsetning av Grignard-reagenset av 8,3 g p-benzyl-oksybrombenzen og 0,8 g magnesiumspon med 9,34 g Z-L-prolin-N-metoksymetylamid i THF, isolerer man etter kromatografi (kieselgel, dietyleter/petroleter 1:1) 4,3 g rac-1-(benzyloksykarbonyl) -2- (p-benzyloksybenzoyl) pyrrolidin. MS (EI): 21<1> (<C>l4<H>ll<0>2)<+>,<2>04 (12H14N02)<+. >b) Ved hydrogenering av 3,3 g av fortrinnet som i eksempel 6b), og etterfølgende omsetning med 1,32 g p-cyanbenzoylklorid
i DMF i nærvær av trietylamin, får man 2,8 g rac-1-(p-cyan-bensoyl)-2-(p-hydroksybenzoyl)pyrrolidin. Smp. 194-196°C (eddikester). MS (EI): 320 (M)<+.>
c) Omsetningen av 2,8 g av fortrinnet med 1,53 g bromeddiksyremetylester i DMF i nærvær av kaliumkarbonat gir etter
kromatografi (kieselgel, diklormetan/metanol 99:1) 1,3 g av det ønskede utgangsmaterialet. MS (EI): 392 (M)<+.>
Eksempel 31
Ved oppvarming av 0,30 g av produktet fra eksempel 30 i vandig eddiksyre, får man etter kromatografi (silylert kieselgel RP-18, vann/acetonitrilgradient) 0,11 g rac-[p-[[l-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrrolidinyl]karbonyl]fenoksy]eddiksyre. Smp. over 250°C. MS (FAB): 396 (M+H)<+.>
Eksempel 32
Ved behandling av 0,85 g [[4-[-(p-cyanbenzoyl)-DL-prolyl]-m-fenylen]dioksy]dieddiksyredimetylester som beskrevet i eksempel 2A)B)C), får man etter kromatografi (silylert kieselgel RP-18, vann/metanolgradient) og krystallisering fra dietyleter 0,09 g av acetatet av [[4-[1-(p-amidiirobenzoyl)-DL-prolyl]-m-fenylen]dioksy]dieddiksyredimetylester. Smp. 93-95°C. MS (FAB): 498 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger: a) Ved omsetning av magnesiumsaltet av 4 g 3-hydroksy-fenoksyeddiksyremetylester med 5,8 g Z-L-prolinal og foretring av produktet med 3,8 g bromeddiksyremetylester som beskrevet i eksempel 30c), får man etter kromatografi (kieselgel, dietyleter /petroleter 4:1) 7,6 g [[4-[(RS)-[1-(benzyloksykarbonyl)-DL-pyrrolyl]hydroksymetyl]-m-fenylen]dioksy]dieddiksyre-dimetylester. MS (FAB): 488 (M+H)<+>. b) Fra 5,3 g av fortrinnet får man ved oksydasjon med 7,5 ml Jones-reagens i dietyleter etter kromatografi (kieselgel, diklormetan/metanol 99:1) 2,2 g [[4-[1-(benzyloksykarbonyl)-DL-prolyl]-m-fenylen]dioksy]dieddiksyredimetylester. MS (EI): 485 (M)<+>. c) Ved hydrogenering av 2,2 g av fortrinnet som i eksempel 6b) og etterfølgende omsetning med 1,0 g p-cyanbenzoylklorid i
kloroform i nærvær av trietylamin, får man etter kromatografi (kieselgel, diklormetan/metanol 99:1) 0,85 g av det ønskede utgangsmaterialet. MS (EI): 480 (M)<+>.
Eksempel 3 3
Fra 0,09 g av produktet fra eksempel 32, får man ved hydrolyse med vandig natronlut i metanol ved 50°C etter nøytralisering med eddiksyre, kromatografi (silylert kiselgel RP-18, vann/acetonitrilgradient) og krystallisering fra etanol 0,09 g av mononatriumsaltet av [[4-[l-(p-amidinobenzoyl)-DL-prolyl]-m-fenylen]dioksy]dieddiksyre. Smp. 241-242°C. MS (FAB): 492 (M+Na)<+>, 470 (M+H)<+>.
Eksempel 34
Fra 0,47 g [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperi-dinyl] oksy] eddiksyre (eksempel 14), får man ved forestring i etanol i nærvær av katalytiske mengder konsentrert svovelsyre etter kromatografi (LiChroprep RP-18, vann/etanolgradient) 0,3 g [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]oksy]-eddiksyreetylesterhemisulfat. Smp. 182-184°C (etanol). MS (ISO = ionspray): 497 (M+H)<+>.
Ekempel 35
Fra 0,48 g [[l-[N-[5-(l-t-butoksyformamido)pentanoyl]-3-(p-t-butoksyfenyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester, får man analogt med eksempel 1 etter krystallisering fra dietyleter 0,2 g av trifluoracetatsaltet av [[1-[N-(5-aminopentanoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre. Smp. 78-88°C (spaltning). la1^ ° = +Hf6° (c = °/7> metanol). MS (FAB): 422 (M+H)<+>.
Utgangsesteren kan fremstilles som følger:
Omsetningen av 0,7 g [[l-[3-(p-t-butoksyfenyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester (fremstilt ved hydrolyse av produktet fra eksempel 14a)) med 0,35 g N-Boc-5-amino-pentansyre i nærvær av HBTU og N-metylmorfolin (som i 20 eksempel 2b), gir 0,55 g utgangsester, [a]p = +1,2° (c = 0,4, metanol). MS (FAB): 634 (M+H)<+>.
Eksempel 3 6
Fra 0,6 g [(S)-3-(p-amidinobenzamido)-3-[[4-[(t-butoksykarbonyl )metoksy]piperidino]karbonyl]propyl]-t-butylkarbamat, får man analogt med eksempel 1 etter kromatografi (LiChroprep RP-18, vann/metanolgradient) og røring i THF 0,26 g av trifluoracetatsaltet av [[1-[(S)-2-(p-amidinobenzamido)-4-aminobutanoyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre. Smp. over 170°C (spaltning). [6]^° = +5,8° (c = 0,5, vann). MS (EI): 406
(M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Omsetningen av 1,0 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester med 2,0 g N 2 -Fmoc-N 4-Boe-(S)-2,4-diammosmørsyre i
nærvær av HBTU og Hiinig' s base gir som beskrevet i eksempel 2b) etter kromatografi (kieselgel, EtOAc/heksan 1:1,5), 2,2 g 3-t-butyl-l-(fluoren-9-ylmetyl)-(S)-l-[[4-[(t-butoksykarbonyl )metoksy]piperidino]karbonyl]trimetylendikarbamat. MS (FAB): 638 (M+H)<+>.
b) Omsetningen av 2,3 g av produktet fra a) med piperidin (20% i DMF), gir etter kromatografi (kieselgel, eddikester/-
metanol 4:1) 0,65 g t-butyl-[ (S)-3-amino-3-r[ [4-[ (t-butoksykarbonyl )metoksy]piperidino]karbonyl]propyl]karbamat. MS (FAB): 416 (M+H)<+>.
c) Ved omsetning av 0,65 g av produktet fra b) med 0,38 g p-amidinobenzoylkloridhydroklorid (som i eksempel lf), får man
0,6 g utgangskarbamat, MS (FAB): 562 (M+H)+
Eksempel 37
Fra 0,25 g av acetatsaltet av [[l-[N-[(5-amidino-2-pyridyl)karbonyl]-3-(p-t-butoksyfenyl)-L-alanyl]-4-piper-idinyl] oksy] eddiksyre-t-butylester, får man (som i eksempel 1) etter kromatografi (LiChroprep RP-18, vann/metanolgradient) og røring i eddikester 0,12 g [[1-[N-[(5-amidino-2-pyridyl)-karbonyl]-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre, smp. 198-200°C (spaltning). MS (FAB): 470 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan man fremstille som følger:
a) Omsetningen av 2,5 g [[l-[3-(p-t-butoksyfenyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester med 0,85 g 5-cyan-2-pikolinsyre (som i eksempel ld), gir 1,55 g [[l-[3-(p-t-butoksyfenyl)-N-[[5-cyano-2-pyridyl]karbonyl]-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester. Smp. 122-123°C (dietyleter/petroleter 4:1). MS (FAB): 565 (M+H)<+>. b) Den på hverandre følgende behandling av 1,43 g av produktet fra fortrinnet som beskrevet i eksempel 2A)B)C), gir
0,98 g av det ønskede utgangsmaterialet. Smp. 183-186°C. MS (EI): 582 ~(M+H) + .
Eksempel 38
Omsetningen av 0,7 g (S)-l-[2-(5-cyanopyridin-2-ylkarbo-nylamino)-3-(4-metoksyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloksyeddiksyreetylester som beskrevet i eksempel 2A)B)C), gir etter krystallisering fra vann 0,1 g av acetatsaltet av (S)-l-[2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoksyfenyl)propionyl ]piperidin-4-yloksyeddiksyreetylester. Smp. 180-181°C (spaltning). MS (ISP): 512 (M+H)<+>.
Utgangsnitrilet kan man fremstille som følger:
a) Omsetningen av 7 g N-Z-L-tyrosin-dihydrat med 4,5 g 4-piperidinyloksyeddiksyreetylester (fremstilt ved behandling av
den tilsvarende t-butylester, eksempel lc)) med trifluoreddiksyre, etterfulgt av etanolisk saltsyre som i eksempel ld), gir 6,5 g [[1-[N-(benzyloksykarbonyl)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]-oksy]eddiksyreetylester. Dette produkt behandles i DMF i
nærvær av kaliumkarbonat med metyljodid, hvorved man etter kromatografi (kieselgel, metylenklorid/metanol 99:1), får 4,2 g (S) -l-[2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-metoksyfenyl)prbpion-20 yl]-piper idm-4-yloksyeddiksyreetylester, [<*]D =+1,9° (c = 0,8, metanol). MS (ISP): 499 (M+H)<+. >b) Fra 4 g av produktet fra a) får man analogt med eksempel le), 3,5 g (S)-l-[2-amino-3-(4-metoksyfenyl)propionyl]piperidin-4 -yl soksyeddiksyreety lester, MS (EI): 365 (M+H)<+>. c) Koblingen av 1,46 g av produktet fra b) med 0,74 g 5-cyan-2-pikolinsyre ifølge eksempel ld), gir etter kromatografi
på kieselgel (metylenklorid/metanol 40:1) 0,72 g utgangsnitril, MS (SIP): 495,5 (M+H)<+.>
Eksempel 39
Ved forsåpning av (S)-l-[2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbo-nylamino)-3-(4-metoksyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloksyeddiksyreetylester (eksempel 38) ved pH = 12, får man etter kromatografi (LiChroprep RP-18, vann/metanolgradient) og røring i etanol (S)-l-[2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoksyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloksyeddiksyre. Smp. over 250°C„ MS (ISP): 484,4 (M+H)<+>.
Eksempel 40
Ved kobling av 1,2 g (S)-1-[2-amino-3-(4-metoksyfenyl)-propionyl]piperidin-4-yloksyeddiksyreetylester (eksempel 38b)) med 0,77 g 4-amidinobenzosyreklorid-hydroklorid i 3-pikolin (analogt eksempel lf)), får man etter kromatografi (LiChroprep RP-18, vann/etanolgradient) og røring med eddikester, 0,25 g av hydrokloridet av (S)-1-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksy-fenyl)propionyl]piperidin-4-yloksyeddiksyreetylester, smp. 105-107°C. MS (ISP): 511,3 (M+H)<+.>
Eksempel 41
Ved forsåpning av 0,35 g av hydrokloridet av (S)-l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloksyeddiksyreetylester (eksempel 40) ved pH = 12, får man etter kromatografi (LiChroprep RP-18, vann/metanolgradient) og krystallisering fra etanol/vann, 0,05 g (S)-1-[2-(4-amidino-benzamido) -3-(4-metoksyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloksyeddiksyre, smp. 191-192°C. MS (ISP): 483,3 (M+H)<+>.
Eksempel 42
Fra 1,6 g [l-[N-(4-amidinobenzoyl)-L-tryptofanyl]piperidin-4 -yl oksy] eddiksyre-t-butylester, får man analogt med eksempel 1 etter kromatografi (LiChroprep RP-18, vann/metanol-gradient) og røring i THF og acetonitril, 0,7 g [l-[N-(4-amidinobenzoyl)-L-tryptofanyl]piperidin-4-ylsoksy]-eddiksyre, smp. 210°C (spaltning). MS (ISP): 492,2 (M+H)<+>.
Utgangsesteren fremstilles som følger:
a) Omsetningen av 5,1 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester (eksempel lc)) med 8,0 g Z-Trp-OH i nærvær* av HBTU og N-metylmorfolin gir som beskrevet i eksempel 2b) etter kromatografi (kieselgel, metylenklorid/metanol 20:1), 11,5 g [1-[N-benzyloksykarbonyl-L-tryptofanyl)piperidin-4-yloksy]eddiksyre-t-butylester, MS (ISP): 536,0 (M+H)<+>. b) En løsning av 6,6 g av produktet fra a) i metanol opp-varmes i nærvær av 10% Pd/C og ammoniumformiat til koke-temperaturv Etter filtrering og kromatografi (kieselgel, metylenklorid/metanol 9:1), får man 4,3 g (1-L-tryptofanyl-piperidin-4-yloksy)eddiksyre-t-butylester. MS (EI): 384 (M-NH3)<+. >c) Ved omsetning av 1,9 g av produktet fra b) med 1,15 g 4-amidinobenzosyreklorid-hydroklorid i pyridin som beskrevet i
eksempel lf), får man etter kromatografi (kieselgel, metylenklorid/metanol 7:1) 1,6 g utgangsester, MS (ISP): 548,3
(M+H)<+>.
Eksempel 43
En løsning av 3,2 g [1-[N-(4-amidinobenzoyl)-4'-heksyl-oksy-L-fenylalanyl]piperidin-4-yloksy]eddiksyre-t-butylester i maursyre får stå natten over ved romtemperatur. Etter inndampning, kromatografi (LiChroprep RP-18, vann/metanol-gradient) og røring med dietyleter, isolerer man 0,45 g [1-[N-(4-amidinobenzoyl)-4'-heksyloksy-L-fenylalanyl]piperidin-4-
20 yloksy]eddiksyre, smp. 160°C (spaltning). [a]D = -3,2° (c = 0,5, metanol). MS (ISP): 553,2 (M+H)<+.>
Utgangsesteren fremstilles som følger:
a) Analogt med eksempel 38a) gir omsetningen av 5,6 g [[1-[N-(benzyloksykarbonyl)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre-t-butylester med 1-jodheksan ved 80"C etter kromatografi (kieselgel, heksan/eddikester 2,5:1), 3,9 g [1-(N-benzyloksykarbonyl-4'-heksyloksy-L-fenylalanyl)piperidin-4-yloksy]eddiksyre-t-butylester, MS (EI): 445 (M-Z-NH2)<+. >b) Ved hydrogenering av 3,9 g av produktet fra a) i metanol (analogt eksempel lc)), får man 2,85 g [1-(4'-heksyloksy-L-fenylalanyl)piperidin-4-yloksy]eddiksyre-t-butylester, MS (EI):' 462 (M)<+>, 445 (M-NH3)<+>. c) Ved omsetning av 0,5 g av produktet fra b) med 0,3 g 4-amidinobenzosyreklorid-hydroklorid i pyridin (analogt eksempel
lf)), får man etter kromatografi (kieselgel, metylenklorid/- metanol 5:1) 0,7 g utgangsester, MS (SIP): 609,4 (M+H)<+>.
Eksempel 44
En løsning av 0,65 g (R,S)-1-[2-(4-aminoiminometyl-N-metylbenzoylamino)-3-(4-metoksyfenyl)propionyl]piperidin-4-yl-oksy]eddiksyre-t-butylester i maursyre får stå natten over ved romtemperatur. Etter inndampning og kromatografi (LiChroprep RP.18, vann/acetonitrilgradient), isolerer man 0,13 g (R,S)-1-[2-(4-aminoiminometyl-N-metylbenzoylamino)-3-(4-metoksyfenyl)-propionyl]piperidin-4-yloksy]eddiksyre, smp. 181-182°C. MS (ISP): 497,1 (M+H)<+.>
Utgangsesteren fremstilles som følger:
a) Ved kobling av 1,37 g Z-N-Me-Tyr(Me)-OH (J.A.C.S., 112, 1990, 7663) med 0,86 g 4-piperidinyloksyeddiksyre-t-butylester (eksempel lc) som beskrevet i eksempel 2b), får man etter kromatografi (kieselgel, dietyleter/heksan 5:1), 1,6 g (R,S)-l-[2-(N-benzyloksykarbonyl-N-metylamino)-3-(4-metoksyfenyl)-propionyl]piperidin-4-yloksy]eddiksyre-t-butylester, MS (EI): 541,0 (M+H)<+>. b) Ved hydrogenering av 1,5 g av produktet fra a) i metanol som beskrevet i eksempel lc), får man 1,05 g av en olje som omsettes direkte med 0,58 g 4-amidinobenzosyreklorid-hydroklorid i pyridin som beskrevet i eksempel lf). Etter kromatografi (kieselgel, metylenklorid/metanol 9:1), får man 0,7 g utgangsester, smp. 109-111°C. MS (ISP): 553,2 (M+H)<+>.
Eksempel 45
Ved forestring av 0,07 g (R,S)-l-[2-(4-aminoiminometyl-N-metylbenzoylamino)-3-(4-metoksyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloksyeddiksyre i etanol som beskrevet i eksempel 34, får man etter kromatografi (LiChroprep RP-18, vann/etanolgradient) og røring med dietyleter, 0,056 g (R,S)-l-[2-(4-aminoiminometyl-N-metylbenzoylamino)-3-(4-metoksyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloksyeddiksyreetylester, smp. 126-128°C. MS (ISP): 525,5
(M+H)<+.>
Eksempel 46
Til 100 mg (S)-cis-l-[2-(4-amidinobenzoylamino)propionyl] -4 -t-butoksykarbony lmetoksy-pyrrolidin-3-yloksyeddiksyre-t-butylester i 5 ml metylenklorid setter man 5 ml trifluoreddiksyre. Etter røring ved romtemperatur fordampes løsnings-middelet, og resten kromatograferes på kieselgel RP-18 med vann/THF (0-50%). Man får 73 mg (S)-cis-1-[2-(4-amidinobenzo-ylamino) propionyl]-4-karboksymetoksypyrrolidin-3-yloksyeddiksyre. MS: 437 (M+H)<+>.
Utgangsesteren fremstilles som følger:
a) Under faseoverføringsbetingelser røres 237 mg cis-N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-3,4-diol, 1 ml bromeddiksyre-t-butylester og 100 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 10 ml toluen med 10 ml 50%-ig natronlut. Den organiske fasen vaskes med vann og inndampes. Kromatografi av inndampningsresten på kieselgel med eddikester/heksan (1:3) gir 534 mg cis-3,4-Bis-t-butoksykarbonylmetoksy-pyrrolidin-l-karbonsyrebenzylester. MS: 354 (M-lll). b) Fra fortrinnet hydrogeneres 320 mg i 10 ml EtOH i nærvær av 100 mg 10% Pd/C, katalysatoren frafiltreres etter 2 timer
og resten røres i 10 ml THF med 224 mg N-benzyloksykarbonyl-L-
alanin-N-hydroksysukcinimidester i nærvær av 100 /ul trietylamin. Reaksjonsløsningen fortynnes med eter, den organiske fasen vaskes med IM KHS04~løsning, tørkes og inndampes. Kromatografi av resten med heksan/eddikester (1:1) på kieselgel gir 260 mg (S)-cis-1-(2-benzyloksykarbonylamino-propionyl)-4-t-butoksykarbonylmetoksy-pyrrolidin-3-yloksyeddiksyre-t-butylester. MS: 537 (M+H)<+>.
c) Fra fortrinnet hydrogeneres 250 mg i 10 ml EtOH i nærvær av 100 mg 10% Pd/C, katalysatoren frafiltreres etter 4 timer
og resten røres i 10 ml pyridin med 102 mg p-amidinobenzoyl-kloridhydroklorid. Inndampning av løsningen og kromatografi av resten på kieselgel RP-18 med vann/THF (5-30%), gir 143 mg utgangsester, smp. 127°C (d).
Eksempel 47
En løsning av 150 mg (S)-8-[2-(4-aminoiminometylbenzoyl-amino)-3-(4-t-butoksyfenyl)propionyl]-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-endo-3-yloksyeddiksyreetylester-hydroklorid røres i 5 ml CH2C12 og 2,5 ml trifluoreddiksyre ved romtemperatur og inndampes. Resten gir med eter krystaller som frafiltreres og oppløses i^5 ml EtOH. Til løsningen setter man 40 mg NaOH oppløst i 1 ml vann og rører ved romtemperatur. Reaksjons-løsningen nøytraliseres med IN saltsyre og inndampes. Kromatografi av resten med vann/THF på kieselgel RP-18 gir 75 mg (S)-8-[2-(4-aminoiminomety1-benzoy1amino)-3-(4-hydroksyfenyl)propionyl]-8-azabicyklo[3.2,l]oktan-endo-3-yloksyeddiksyre, MS: 495 (M+H)<+>.
Utgangsesteren fremstilles som følger:
a) Til en løsning av 1 g N-benzyloksykarbonyl-nortropin og 20 mg rodium(II)-acetat i 3 ml toluen settes ved 80°C 2 ml diazoeddiksyreetylester i 2 ml toluen. Etter 3,5 timer inndampes løsningen og resten kromatograferes med heksan/eddikester (20-50%) på kieselgel. Man får 555 mg endo-3-etoksy-karbonylmetoksy-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-benzylester. M: 348 (M+H)<+>. b) En løsning av 500 mg av fortrinnet i 20 ml EtOH hydrogeneres i nærvær av 100 mg 10% Pd/C, katalysatoren frafiltreres etter 3 timer, og filtratet inndampes. Resten opp-løses i 10 ml THF og settes til en løsning av 828 mg N-Z-L-Tyr(tBu)-0H, 140 /il N-metylmorfolin og 569 mg HBTU i 10 ml THF, som røres 1 time ved 0°C. Etter røring inndampes reaksjonsløsningen, og resten kromatograferes med heksan/- eddikester (1:1) på kieselgel. Man får 650 mg (S)-8-[2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-t-butoksyfenyl)propionyl]-8-axabicyklo[3.2.1]oktan-endo-3-yloksyeddiksyreetylester. MS: 567 (M+H)<+>.
c) Av fortrinnet hydrogeneres 600 mg i 20 ml EtOH i nærvær av 100 mg 10% Pd/C, katalysatoren filtreres fra etter 16
timer, og resten røres i 10 ml pyridin med 262 mg p-amidinobenzoylklorid-hydroklorid ved romtemperatur. Inndampning av løsningen og kromatografi av resten på kieselgel RP-18 med vann/THF (0-50%) gir 198 mg av utgangsesteren, MS: 579
(M+H)<+>.
Eksempel 48
706 mg (E)- eller (Z)-(S)-[3-[2-[4-(t-butoksykarbonyl-imino-di-t-butoksykarbonylaminometyl)benzoylamino]propionyl-amino]propoksy]eddiksyrebutylester røres i 1,5 ml metylenklorid og 1,5 ml trifluoreddiksyre ved 20"C. Etter inndampning av løsningsmiddelet i vakuum, fordampning med toluen og krystallisering fra acetonitril, får man 407 mg (S)-[3-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propionylamino]propoksy]-eddiksyrebutylester-trifluoracetat (1:1), smp. 163-165°C.
[a]p° = +19° (c = 0,5 i metanol).
Utgangsmaterialet får man på følgende måte:
a) Akrylnitril, glykolsyrebutylester og kaliumkarbonat opp-varmes til 60°C. Etter opparbeiding med eddikester og vann
destillerer man 2-cyanetoksyeddiksyrebutylesteren. Kokepunkt 100-120°C, 0,3 mm Hg (kulerør).
b) Denne hydrogeneres i eddiksyre på Pd/C, og det derved erholdte amin kobles med N-benzyloksykarbonyl-L-alanin til
(S)-[3-(2-benzyloksykarbonylaminopropionylamino)propoksy]-20
eddiksyrebutylester, smp. 54-55"C, [a]D = -11,0° (c = 0,5 i metanol).
c) Ved hydrogenering på Pd/C i eddiksyre får man derav [3-(2-aminopropionylamino)propoksy]eddiksyrebutylesteren, som man
kobler med p-[E/Z]-tri(t-butoksykarbonyl)amidinobenzosyre til utgangsmaterialet. MS: 707 (27 M+H), [a]^<0> = +21,4° (c = 0,5 i metanol).
Eksempel 49
416 mg (S)-[3-[2-[4-(aminoiminometyl)benzoylamino]propio-nylamino]propoksy]eddiksyrebutylester røres i 8,3 ml 25% saltsyre ved 20°C. Løsningen inndampes og resten fordampes med vann. Fra THF får man 211 mg (S)-[3-[2-[4-(aminoimino-metyl)benzoylamino]propionylamino]propoksy]eddksyrehydroklorid som hydrat (1:1), smp. 89-90°C, = +23,4° (c = 0,5 i metanol).
Eksempel 50
1 g l-[N-[4-(t-butoksykarbonylimino-di-t-butoksy-karbonylaminometyl) benzoyl ] N- (2-metoksyetyl) -glycyl]piperidin-4-yloksyeddiksyre-t-butylester røres i 3,8 ml metylenklorid og 3,8 ml trifluoreddiksyre ved 20°C. Løsningsmiddelblandingen inndampes,-resten fordampes med vann, oppløses i etylalkohol og innstilles med metanolisk ammoniakkløsning på pH 8, hvoretter 1-[N-[4-(aminoiminometyl)benzoyl]-N-(2-metoksyetyl)-glycyl]piperidin-4-yloksyeddiksyren utkrystalliserer som hydrat (2:1). Smp. >250°C. MS: 421 (100, M+H).
Utgangsesteren kan fremstilles på følgende måte:
a) N-(2-metoksyetyl)glycin-t-butylester omsettes i eter og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning med klormaursyrebenzylester til N-benzyloksykarbonyl-N-(2-metoksyetyl)glycin-t-butylester , MS: 324 (82, M+H). b) Denne spaltes i metylenklorid/trifluoreddiksyre til N-benzyloksykarbonyl-N-(2-metoksyetyl)glycin, MS: 267 (1, M). c) Kopling av sistnevnte med piperidin-4-yloksyeddiksyre-t-butylester fører til 1-[N-benzyloksykarbonyl-N-(2-metoksy-etyl)glycyl]piperidin-4-yloksyeddiksyre-t-butylester, MS: 465 (100, M+H). d) Ved katalytisk hydrogenering på Pd/C i etanol får man derav 1 - [ N- (2-metoksyetyl)glycyl]piperidin-4-yloksyeddiksyre-t-butylesteren, MS: 331 (100, M+H). e) Denne kobles med 4-(t-butoksykarbonylimino-di-t-butoksy-karbonylaminometyl)benzosyre til utgangsesteren, MS: 777 (70,
M+H) .
Eksempel A
En forbindelse med formel I kan man på i og for seg kjent måte anvende som virkestoff for fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:
Eksempel B
En forbindelse med formel I kan man på i og for seg kjent måte anvende som virkestoff for fremstilling av kapsler med følgende sammensetning:

Claims (5)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de er N-acyl-a-amino-syrederivater med formel hvori L betyr en gruppe med formelen R amidino, en av X og Y er CH og den andre CH eller N, R° hydrogen eller amidino, t et helt tall fra 2 til 6, R', R'' og R" 1 hydrogen eller alkyl; eventuelt med halogen, hydroksy eller alkoksy substituert fenyl eller fenylalkyl; indolylalkyl eller R' og R'' sammen med N- og C-atomet de er bundet til, danner en eventuelt med alkyl, hydroksy eller fenylalkoksy substituert pyrrolidin- eller piperidinring, eller R'' og R" 1 alkyl substituert med hydroksy, alkanoyl-oksy, alkoksy, karboksy eller amino; Q en gruppe med formelen eller hvis R' og R'' sammen med N- og C-atomet de er bundet til danner en ring, også en gruppe med formelen n er tallet 0 eller 1, v er et heltall fra 0 til 3, T og T' hydrogen eller under fysiologiske betingelser spalt bart lavere-alkyl eller fenyl-lavere-alkyl, V til V'' er hydrogen eller lavere alkyl, U og U' hydrogen eller CJ, .—o-alkanoyl, Ar CF3- substituert fenyl, 2 R en gruppe -OCH2COO-T', samt hydrater eller solvater og fysiologisk anvendelige salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]-eddiksyre, [[l-[N-[(5-amidino-2-pyridyl)karbonyl]-L-alanyl]-4-piper-idinyl ]oksy]eddiksyre, [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-(4-hydroksy-3-jodfenyl)-L-alanyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre, [[l-[3-acetoksy-N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperi-dinyl ]oksy]eddiksyre, [p-[[1-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrrolidinyl]karbonyl]-fenok-sy] eddiksyre, eller [[l-[N-[(5-amidino-2-pyridyl)karbonyl]-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]oksy]eddiksyre, og spesielt [[1-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidinyl]-oksy]eddiksyre.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: (S)-l-[2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metok-syf enyl )propionyl]piperidin-4-yloksyeddiksyre, (S) -1-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksyfenyl)propionyl ]piperidin-4-yloksyeddiksyreetylester, (S)-l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksyfenyl)propionyl ]piperidin-4-yloksyeddiksyre, eller [1-[N-(4-amidinobenzoyl)-4'-heksyloksy-L-fenylalanyl]-piperidin-4-yloksy]eddiksyre.
4. Forbindelser, karakterisert ved formelen hvori L° er en gruppe med formelen hvori-A er en amidinogruppe, R<01> er en aminogruppe, E', E'', E''' og G har den samme betydning som R', R'', R''', henholdsvis Q i formel I, hvorunder, minst en av E', E'', E''' og G inneholder en karboksylsyreestergruppe og/eller etergruppe og/eller beskyttet aminogruppe, og/eller L° inneholder en beskyttet amino-, amidino- eller guanidinogruppe.
5. Farmasøytiske preparater, spesielt for behandling eller profylakse av sykdommer, som forårsakes ved binding av adhesive proteiner til blodplater, samt celle-celle-adhesjon som forårsakes av blodplateaggregering, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge ett av kravene 1-3 som virkestoff.
NO921169A 1991-03-26 1992-03-25 N-acyl- NO178227C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH91091 1991-03-26
CH17692 1992-01-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO921169D0 NO921169D0 (no) 1992-03-25
NO921169L NO921169L (no) 1992-09-28
NO178227B true NO178227B (no) 1995-11-06
NO178227C NO178227C (no) 1996-02-14

Family

ID=25683769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921169A NO178227C (no) 1991-03-26 1992-03-25 N-acyl-

Country Status (28)

Country Link
US (4) US5378712A (no)
EP (1) EP0505868B1 (no)
JP (1) JPH06102640B2 (no)
KR (1) KR100254757B1 (no)
AT (1) ATE127800T1 (no)
AU (1) AU659629B2 (no)
BG (1) BG60796B2 (no)
CA (1) CA2061661A1 (no)
CZ (1) CZ283508B6 (no)
DE (1) DE59203619D1 (no)
DK (1) DK0505868T3 (no)
DZ (1) DZ1566A1 (no)
EE (1) EE02982B1 (no)
ES (1) ES2078570T3 (no)
FI (1) FI105024B (no)
GR (1) GR3018374T3 (no)
HU (2) HU222498B1 (no)
IE (1) IE70601B1 (no)
IL (1) IL101311A (no)
IS (1) IS3825A (no)
MY (1) MY108441A (no)
NO (1) NO178227C (no)
NZ (1) NZ242067A (no)
RO (1) RO109193B1 (no)
RU (1) RU2097378C1 (no)
SK (1) SK279688B6 (no)
TW (1) TW198011B (no)
UA (1) UA39849C2 (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0677041A1 (en) * 1992-12-30 1995-10-18 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
SK120895A3 (en) * 1993-03-29 1996-06-05 Zeneca Ltd Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them
WO1994022835A2 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
EP0706999A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel dipiperidine derivative
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
ES2147210T3 (es) * 1993-12-03 2000-09-01 Hoffmann La Roche Derivados de acido acetico como medicamentos.
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
AU5514296A (en) * 1995-04-26 1996-11-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Piperazinones useful as inhibitors of platelet aggregation
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
PL193686B1 (pl) * 1995-09-07 2007-03-30 Hoffmann La Roche Pochodne piperydyny, środki lecznicze zawierającepochodne piperydyny, sposoby wytwarzania tych pochodnych oraz zastosowanie pochodnych
FR2780974B1 (fr) * 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7163918B2 (en) * 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
FR3027518B1 (fr) 2014-10-24 2018-01-19 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation d'ester d'isosorbide et de derives n-acyles d'acides amines comme agent antivieillissement de la peau humaine
FR3027599A1 (fr) 2014-10-27 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Utilisation d'ester de derives n-acyles d'acide amines et de polyols comme agent antivieillissement de la peau humaine
CN105348147A (zh) * 2015-10-08 2016-02-24 上海吉尔多肽有限公司 一种Nα-芴甲氧羰基-Nγ-叔丁氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2518088B1 (fr) * 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US5256645A (en) * 1988-03-04 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL101311A0 (en) 1992-11-15
JPH06102640B2 (ja) 1994-12-14
TW198011B (no) 1993-01-11
IS3825A (is) 1992-09-27
HU211978A9 (en) 1996-01-29
KR100254757B1 (ko) 2000-05-01
CA2061661A1 (en) 1992-09-27
HK1003997A1 (en) 1998-11-13
EP0505868A3 (en) 1993-05-05
US5658928A (en) 1997-08-19
KR920018011A (ko) 1992-10-21
IE70601B1 (en) 1996-12-11
RU2097378C1 (ru) 1997-11-27
DE59203619D1 (de) 1995-10-19
CZ283508B6 (cs) 1998-04-15
NO921169L (no) 1992-09-28
AU1308192A (en) 1992-10-01
FI921163A7 (fi) 1992-09-27
EP0505868B1 (de) 1995-09-13
FI921163A0 (fi) 1992-03-18
UA39849C2 (uk) 2001-07-16
IE920953A1 (en) 1992-10-07
US5670515A (en) 1997-09-23
IL101311A (en) 2000-07-16
DK0505868T3 (da) 1995-12-27
NZ242067A (en) 1995-02-24
NO178227C (no) 1996-02-14
NO921169D0 (no) 1992-03-25
DZ1566A1 (fr) 2002-02-17
CS89392A3 (en) 1992-10-14
GR3018374T3 (en) 1996-03-31
ES2078570T3 (es) 1995-12-16
HUT66455A (en) 1994-11-28
SK279688B6 (sk) 1999-02-11
AU659629B2 (en) 1995-05-25
BG60796B2 (bg) 1996-03-29
ATE127800T1 (de) 1995-09-15
EE02982B1 (et) 1997-04-15
MY108441A (en) 1996-09-30
JPH05148204A (ja) 1993-06-15
US5378712A (en) 1995-01-03
EP0505868A2 (de) 1992-09-30
US5747522A (en) 1998-05-05
HU9200899D0 (en) 1992-05-28
FI105024B (fi) 2000-05-31
RO109193B1 (ro) 1994-12-30
HU222498B1 (hu) 2003-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178227B (no) N-acyl-
EP0445796B1 (de) Peptidbindungen enthaltende Essigsäurederivate
US5273982A (en) Acetic acid derivatives
DK171888B1 (da) Benzoe- og phenyleddikesyreamidderivater, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, anvendelse af forbindelserne, samt mellemprodukter
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
AU650458B2 (en) Guanidines
AU684547B2 (en) N-(3-piperidinylcarbonyl)-beta-alanine derivatives as PAF antagonists
JPH0892227A (ja) 接着レセプター拮抗薬
US5545658A (en) Amino acid derivatives
US5607948A (en) Dipiperidine derivatives
SI9210295A (sl) Derivati n-acil-alfa-aminokislin
LT3681B (en) N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them
HK1003997B (en) N-acyl-alpha-aminoacids derivatives
LV10424B (en) N-acyl-alfa-aminoacid derivatives, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof
CZ63994A3 (cs) Derivát heterocyklického sulfonamídu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje