JPH0421635A - アセトアルデヒドの毒性抑制剤およびアセトアルデヒドの毒性抑制に有効な飲食物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アラニン由来ジペプタイドを有効成分とする
アセトアルデヒドの毒性抑制剤およびアラニン由来ジペ
プタイドをアセトアルデヒドの毒性抑制に有効な量で含
有してなる飲食物に関し、さらに詳しくはアルコール飲
料摂取に伴い血中に生じるアセトアルデヒドのもたらす
毒性から生体を防御する薬剤および飲食物に関する。

（従来の技術） アルコール、特にエチルアルコールは主に肝臓でアルコ
ール脱水素酵素によって酸化され、アセトアルデヒドに
変換される。また、その一部はミクロシムのエタノール
酸化系（ｍｉｃｒｏｓｏ＋ａａｌ　ＣＬｈｓ＋＋ｏｌｏ
ｘｉｄｉｓｉＢ　ｓ７ｓｙｔｅｍ：ＭＥＯ５）やペルオ
キシシームに存在するカタラーゼによってもアセトアル
デヒドへと酸化される（Ｌ、Ｊ、Ｋｒ１ｃｋ＊およびＰ
、Ｍ、Ｓ、　ＣＩＣａｒｋ。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏ［ａｌｃｏｈｏｌ　　
ａｎｄ　　ｓｌｃｏｂｏｌｉｓｍ、Ｅｌｌ＋５Ｈｏｒｖ
ｏｏｄ　Ｌｔｄ、、Ｃｈｉｃｂｅｓｔｅｒ、１９７９）
、アセトアルデヒドは更にアルデヒド脱水素酵素により
酢酸に変換される。肝臓に取り込まれたアルコールの約
７５％は酢酸として循環系に放出されることになる（Ｌ
ｎｍｄｑｕｉｓｔ、Ｅ、　　ｅｔ　　１１．、Ｊ、　　
Ｃｌ１ｎ、　　Ｉ＋ｖｅｓｔ−、Ｖｏｌ、４１゜９５５
−９６１．１９６２）。一般に飲食後の健康人の血中ア
ルコール濃度は０．０１−０−１％である（Ｌ＋ｕ＋ｄ
ｑ＋＋ｉｓＬ、　Ｆ、、Ｔｈｅｍｅｔｌｂｏｌｉｓｍ　
　ｏｆ　　１１ｃｏｈｏ１，１−５２．ＢｉｏｌｏＨｉ
ｃ＊ｌ　　ｂａｓｉｓｏｆ　　！ｌｅｏｂｏ１ｉｓｍ、
Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｓ、Ｔｏｒｏ＋＋
ｔｏ。

＋９７１）。一方、アセトアルデヒドの血中濃度はアル
コールの１／１０００程度である。

アセトアルデヒドはアルコール代謝上不可避的な生成物
であり、アルコール飲料を過度に摂取したときの急性中
毒やいわゆる「悪酔」の主因を形成すると考えられてい
るが、近年、飲酒に伴うアセトアルデヒドの下記のよう
な副次的な作用についても明らかにされつつある。

（１）酸化的リン酸化の阻害、および脳、肝におけるコ
エンザイムム活性の抑制（Ｂｅｅｒ、Ｃ，Ｔ、およびＱ
＋＋１ｓｔｅｌ、Ｊ−Ｈ，、Ｃ１ｎ−Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　Ｖｏｌ、３６゜５３１−５４
１，１９５８）。

（２）カテコールアミンの遊離の促進、およびそれに伴
う心機能の低下（ＭｃＣｌｏｙ、Ｒ−Ｂ、ｅｔ　ｉｌ、
。

Ｃ＊ｒｄｉｏｖａｓｃ−Ｒｅｓ、、Ｖｏｌ、１ｊ１６．
１９７４）。

（３）テトラヒドロイソキノリン類の生成。本物質はノ
ルエピネフリンやエピネフリンとアセトアルデヒドが縮
合することにより生成され、アルコール依存症の主因を
形成するとの説がある（Ｓ！ｎｄｌｅｒ、Ｍ。

ｅｔ　ｉｌ、、Ｎｉｔ＋＋ｒｅ（Ｌｏｎｄ＋＋＋）、Ｖ
ｏｌ、２４１，４３９−４４３．１９７３）。

（４）テトラヒドロ−β−カルポリン類の生成。本物質
は、アセトアルデヒドとインドールアミン類の縮合によ
り形成され、やはりアルコール依存症に関与するとされ
ている（Ｒｉｈｖｉｎ、Ｒ，Ｇ、、Ｔｏｘｉｃｏｌ、Ａ
ｐｐｌ。

Ｐｈｓｒｍａｃｏｌ、、Ｖｏｌ、３４．３−２７．１９
７５）。

（５）心拍数、換気、死腔の増加（Ａｓｍｕｓｓｅｎ、
Ｅ、ｅＬ　ａｔ、。

ムｅｔａ　　Ｐｂｘｒ鳳１ｃｏ１．Ｔｏｘｉｃｏｌ、、
Ｖｅｒ、４，３１１−３２０．１９１８）。

（り突然変異原性および染色体異常誘発（Ｏｂｅ、Ｇ。

およびＲ１５ｔｏｖ、Ｈ，、Ｍｕｌ！ｔｉｏｎ　Ｒｅｓ
、、Ｖｏｌ、６５，２２９＝２５９゜１９７９）。

アルコール飲料を健康的に嗜むためには、アセトアルデ
ヒドの毒性による上記生体への不都合な作用を低下させ
ることが望ましい。上記の（＋）〜（６）の好ましから
ざる副次的作用についてもアセトアルデヒド濃度を減少
させることにより直接、あるいは間接的に緩和すること
ができる。

アセトアルデヒドの毒性を抑制することは、日本人をは
じめとするモンゴロイドでは、遺伝的にアセトアルデヒ
ド脱水素酵素（タイプ１）の欠損が約５０％の人々に見
られ、この酵素の欠損者におけるアルコール摂取後の血
中アセトアルデヒド濃度は欠損していない正常な人と比
べ、著しく高い（約１７倍）ことが指摘されている（Ｈ
ｘｒｉｄａ、Ｓ、、Ｌａｎｃｅｔ、Ｉ。

９８２．１９８１）。

こうした観点からアセトアルデヒドの血中濃度を低下さ
せる物質がすでにいくつか研究されている。例えば、血
中のアセトアルデヒド濃度を減少させる物質としては、
Ｌ−システィン、Ｌ−２−メチルチアゾリジンートカル
ボン酸、チアミン塩酸（Ｓｐｒｉｎｃｅ。

Ｈ，ｅＬ　ｍｌ、、Ａ（ｅｎｔｓ　ｓｏｄ　Ａｃｔｉｏ
ｎｓ、Ｖｏｌ、４／２，１２５−１３０゜１９７４）、
重亜硫酸ナトリウム、Ｄ−ペニシラミン（Ｈａ＠＊ｓｘ
ｗｓ、Ｆｉ、Ｔ、、ｔｔ　ｍｌ、、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、
、Ｖｏｌ、２０，１８７−１９４．１９７７）、ニコチ
ンアミド（Ｅｒｉｋｋｓｓｏｎ、Ｃ，、Ｊ、Ｐ、。

ＦＥＢＳ　ＬｃｔＬ、、Ｖｏｌ、４０，３１７．１９７
４）が報告されている。

しかしながら、Ｌ−システィン、チアミン塩酸、Ｄ−ペ
ニシラミンなどのＳＨ基を有する化合物の有効性につい
ては、Ｄ−ペニシラミンが臨床的に許容される投与量域
ではアセトアルデヒド血中濃度についてなんら効果を及
ぼさないことから否定的見解も出されている（１＋＋ｏ
ｕｅ、に、、ｅｔ　ａｌ、、Ｊｐｎ、Ｊ、Ａｌｃｏｈｏ
ｌ　＆Ｄｒ＋＋（Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ　Ｖｏｌ、Ｒ９
（１）、７４−１１２．１９４４）。また、Ｌシスティ
ンは比較的毒性があり、他のチオール化合物も本発明の
目的とは別の薬理作用も併せ持つことから、理想的なア
セトアルデヒドの毒性低下剤とは言い難い。一方、最近
、藤原らによりアミノ酸の一つであるＬ−σ−アラニン
がアセトアルデヒドの急性毒性を有効に抑制すること、
この効果がアラニンによるカテコールアミン拮抗作用で
あることが報告されているａ（Ｆａｊｉｖａｒｘ、Ｎ、
、ｓｔ　ｘｌ、、Ｊｐｎ。

Ｊ、Ａｌｃｏｈｏｌ　＆　ＤｒａｇＤｅｐｅｎｄ＊ｎｃ
ｅ、Ｖｏｌ、２３（１）、５ｇ−６９゜１９０）。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明者らは、Ｌ−α−アラニンと同定度もしくはＬ−
σ−アラニンより効果の強い新たなアセトアルデヒドの
毒性抑制剤を検索する目的でアラニン由来ジベプタイド
およびトリペプタイドをはじめとするオリゴペブタイド
を中心として研究を進めた。

［課題を解決するための手段］ その結果、既知のアラニン由来ジペプタイドが血中アセ
トアルデヒドの毒性から生体を極めて有効に防御し、そ
の作用が強力であることを見いだし、本発明を完成する
に至った。

すなわち、本発明は、式：Ｌ　−Ｘ　−Ｌ　−Ｙ（式中
、ＸおよびＹのうちいずれか一方はアラニン残基を表し
、また他方は任意のアミノ酸残基を表す）で示されるア
ラニン由来ジペブタイドを有効成分とする、生体内に生
じたアセトアルデヒドの毒性抑制剤および該アラニン由
来ジペプタイドをアセトアルデヒドの毒性抑制に有効な
量で含有してなる飲食物を提供するものである。

本発明に係わるジペプタイドは通常の合成法により得ら
れるが、天然物からの抽出物質でもよく、市販されてい
るものでもよい。その具体例としては、たとえばＬ−ア
ラニル−Ｌ−バリン、Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン、Ｌ−
アラニル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−口イシル−Ｌ−７ラニン
、Ｌ−アラニルグリシン、Ｌ−アラニルグルタミン酸、
Ｌ−アラニル−し−アラニン、Ｌ−アラニル−Ｌ−イソ
ロイシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル
−Ｌ−トリフ’ドアアン、Ｌ−アラニル−Ｌ−７ｘニル
アラニン、などが、好ましくはＬ−アラニル−Ｌ−バリ
ン、Ｌ−ハリルート−アラニン、Ｌ−アラニル−Ｌ−ロ
イシン、およびＬ−口イシル−Ｌ−アラニンがあげられ
、とくに好ましくはＬ−アラニル−Ｌ−バリンがあげら
れる。

本発明の毒性抑制剤の有効成分であるアラニン由来ジペ
プタイドは、薬学的に許容されうる賦形剤、担体等の薬
品および食品分野で慣用の補助成分、例えば乳糖、ショ
糖、液糖、蜂蜜、ステアリン酸マグネシウム、オキシプ
ロピルセルロース、各種ビタミン類、クエン酸、リンゴ
酸、香料、無機塩などとともに、通常の方法に従って、
カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤、注射
剤、点滴剤等に製剤することができ、経口および非経口
のいずれの方法によっても投与される。更に、アルコー
ル飲料やミネラルウォーターに用時添加する易溶性製剤
としてもよい。

また、本発明の飲食物においてもまた通常の方法に従っ
てアラニン由来ジペプタイドは、あらゆる飲食物、例え
ばキャンデイ−ビスケットなどの菓子類、コーラなどの
炭酸飲料をふくむソフトドリンク、ミルク飲料、果汁飲
料、コーヒー、紅茶などの嗜好飲料などの飲料類、チー
ズなどの乳製品類などの飲食物に含有される。例えばド
リンク剤の場合には、必要に応じ、他の生理活性成分、
ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、香味剤等を
混合することにより、嗜好飲料的性格をもたせることも
できる。ドリンク剤の変形例として、ミネラルウォータ
ーの形とすることも可能である。

上記製剤および飲食物のアセトアルデヒド毒性抑制効果
を十分に発揮させるためには有効成分のジベプタイドは
単独または合計量で１回服用または投与当たり０．５〜
２０ｇ含まれることが好ましい。この量はヒトに不快な
症状を引き起こすアセトアルデヒドの濃度には飲酒量の
多少にかかわらず大きな違いがなく、約２０μモル／１
以上の血中濃度に達すれば大部分の人に何らかの症状が
出ると考えられる事実に基づき定められたものである。

但し、有効成分は栄養素としてのジベプタイドであるか
ら、１回分当たり２０ｇ以上とすることは本発明の効果
を何ら損なうものではない。

本発明の製剤および飲食物は、アセトアルデヒドの好ま
しからぬ作用を抑制するため、アルコール飲料摂取の前
、中、後に予防的または治療的に使用される。

［実施例］ 以下に、実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する
が、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定される
ものではない。

試験例１ 本発明に係わるアラニン由来ジペプタイドをそのアセト
アルデヒドの毒性抑制作用を確認するためにＬ−ａ−ア
ラニンと共に以下の試験に供した。

（＋）測定方法 （ｉ）実験動物：ＣＤＦ、雄性マウス（日本チャールズ
リパー）を７週令で購入し、１週間の予備飼育の後実験
に用いた。

（■）飼育条件：マウスは室温２３土１−２℃、湿度５
５土５％、換気回数Ｎ−１ｓ回／時間（オールフレッシ
ュエア一方式）、照明時間（Ｂ時間７日）（午前７時点
灯、午後７時消灯）に設定された飼育室でポリイソペン
テンケシ（日本チャールズリバー製、Ｈｓｘ３１５ｘ１
７０１１ｍｍ）に６匹ずつ飼育した。固形飼料ＣＥＩ（
日本タレア）および飲料水は自由に摂取させた。

（ｉｉ）試薬の調整：アセトアルデヒドは蒸留水にて希
釈し、投与量が１２ミリモル／１ｇになる様に調整した
。また、Ｌ−σ−アラニンおよびアラニン白米ジペプタ
イド［Ｌ−アラニル−Ｌ−バリン、Ｌ−アラニル−Ｌ−
ロイシン、Ｌ−ロイシル−し−アラニン］は投与量が１
１ミリモル／ｋｇになるように脱イオン水に溶解して試
験に供した。すべての注射量はｌ０ｍ１／ｋＩとした。

（ｉｖ）アセトアルデヒド急性致死抑制試験：Ｌ−ａ−
アラニンおよび各ジペブタイドを腹腔的投与し、３０分
後にアセトアルデヒドを腹腔的投与した。

アセトアルデヒド投与２時間後および２週間後の生存率
を観察した。

（ｖ）統計処理：効果判定基準としてはＸ！検定を用い
た。

（Ｉ［）結果 下記表Ｉに示す様に、蒸留水を投与した対照群において
１２ミリモル八ｇのアセトアルデヒドを腹腔的投与した
場合の生存率は、２時間後および２週間後において１６
．７％であった。一方、Ｌ−α−アラニン１１ミリモル
／ｋｔをアセトアルデヒド投与３０分前に腹腔的投与す
ると、２時間後に７３．３％、２週間後に７０．０％の
マウスが生存した。

アラニン由来ジペプタイドについては有効なアセトアル
デヒドの毒性抑制作用が認められ、特にＬ−アラニルー
Ｌ−バリン、Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−ロイシ
ル−し−アラニンについて有意な差が認められた。その
中でも、Ｌ−アラニル−Ｌ−バリンを前投与した場合の
生存率は、２時間後で８６．１％、２週間後で１３．３
％であり、Ｌ−ａ−アラニンよりも高い傾向が認められ
た。

以上の結果から本発明に係わるアラニン由来ジベプタイ
ドが優れたアセトアルデヒド毒性抑制剤であること、さ
らにＬ−アラニル−Ｌ−バリンがＬ−σ−アラニンより
効果が強い傾向が認められ、より望ましいアセトアルデ
ヒド毒性抑制剤であることがわかる。

表Ｉ Ｌ−α−アラニンおよびアラニン白米ジペプタイドによ
るアセトアルデヒド毒性の軽減アセトアルデヒド　１２
諷■ｏｌｅ／ｋｔジペプチド　　　　Ｊｉｍ　ｍｏｌｅ
／ｋＨ零零＝１％有意 実施例１（カプセル剤の製造） Ｌ−アラニル−Ｌ−バリン　　　　　１５０墓１乳糖　
　　　　　　　　　　　　４ｓ１１！ステアリン酸マグ
ネシウム　　　２■２計　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ｌｏｗ（以上を１カプセル当たりの
量とする。

上記の割合でＬ−アラニル−Ｌ−バリンと乳糖を混合し
打錠したのち粉砕し、ステアリン酸マグネシウムを混ぜ
る。混合物をそれぞれ２号カプセルに充填した。

実施例２（錠剤の製造） Ｌ−アラニル−し−ロイシン　　　２００ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　５０１１１！計　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　００ｗ１以上を１錠当たりの量
とする。

上記の割合でＬ〜アラニル−Ｌ−ロイシンと乳糖を混合
し打錠した。

実施例３（ドリンク剤の製造） Ｌ−口イシル−Ｌ−アラニン　　　　ｌ０ｋｒ呈味：Ｄ
Ｌ−酒石酸ナトリウム　　　１ｇコハク酸　　　　　　
　０．０９ｇ 酸味：クエン酸　　　　　　　１００ｇヒ゛タミンニヒ
゛タミンＣＩ　ＯＯｊ ０ｍｌ １０ｇ ５！ 塩化カリウム 香料 硫酸マグ不シウム 上記の成分を配合し、水を加えて１１１０１とし、次い
で二酸化炭素を吹き込み、炭酸入りドリンク剤を製造し
た。

［発明の効果］ 以上説明したとおり、本発明のアセトアルデヒドの毒性
抑制剤および飲料物は、より健康的にアルコール飲料を
嗜むことを可能とするものである。

また、その有効成分がアミノ酸であり、ヒトに対して極
めて安全である。日本人の約５０％にアルデヒド脱水素
酵素の欠損が見られるが、これらの人々がアルコール飲
料を安心して健康的に楽しむためにも本発明のアセトア
ルデヒドの毒性抑制剤および飲食物は非常に有用である
。

本発明における有効成分のアラニン由来ジペブタイドは
、アルコール飲料に直接添加してアセトアルデヒドの毒
性抑制に役立てることも可能である。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式：Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｙ（式中、ＸおよびＹのうちいず
   れか一方はアラニン残基を表し、そして他方は任意のア
   ミノ酸残基を表す）で示されるアラニン由来ジペプタイ
   ドを有効成分とするアセトアルデヒドの毒性抑制剤。 ２、式：Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｙ（式中、ＸおよびＹのうちいず
   れか一方はアラニン残基を表し、そして他方は任意のア
   ミノ酸残基を表す）で示されるアラニン由来ジペプタイ
   ドをアセトアルデヒドの毒性抑制に有効な量で含有して
   なる飲食物。