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JP7767298B2 - 抗インターロイキン－３３抗体及びその使用 - Google Patents

抗インターロイキン－３３抗体及びその使用

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JP7767298B2
JP7767298B2 JP2022554852A JP2022554852A JP7767298B2 JP 7767298 B2 JP7767298 B2 JP 7767298B2 JP 2022554852 A JP2022554852 A JP 2022554852A JP 2022554852 A JP2022554852 A JP 2022554852A JP 7767298 B2 JP7767298 B2 JP 7767298B2
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ルッケレン カンパーニュ， メンノ ヴァン
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ヒュ ナム チャン，
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ラケル コルプス，
チア ウー，
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Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０２１年２月２６日に作成され、５０４７４－２１９ＷＯ３＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿２＿２６＿２１＿ＳＴ２５と命名され、大きさは６８，７５４バイトである。
本発明は、抗インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）抗体、並びにＩＬ－３３媒介性障害の治療のためを含む、その作製及び使用方法に関する。
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、先進国の５０歳以上の人々における不可逆的な失明の主な原因である。視覚障害の大部分は、進行期のＡＭＤで発生し、これには、次の２つの臨床形態を有し：光受容体、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、及び脈絡毛細管板の喪失を特徴とする非滲出型の地図状萎縮（ＧＡ）、並びに脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を特徴とする滲出型（ｅｘｕｄａｔｉｖｅ ｆｏｒｍ）又は湿潤型（ｗｅｔ ｆｏｒｍ）がある。ＧＡの初期段階では、患者は通常、中心視力（ＶＡ）に最小限の変化を示す。しかしながら、中心ＶＡはまだ影響を受けていない可能性があっても、患者は、密集傍中心窩暗点（例えば、顔認識の障害につながる）、暗順応の遅延、コントラスト感度の低下、読書速度の低下など、視覚機能障害による重大な症状を経験することがよくある。後期には、ＧＡ病変が中心窩に拡大するにつれて、日常生活の活動の低下とともに中心ＶＡの大幅な低下が起こる。さらに、進行型ＡＭＤのほとんどの患者においてＧＡは両側性である。このように、ＧＡは、中等度及び重度の両方の中心視力喪失の重大な原因である。現在、ＧＡの承認された治療法は無く、全世界で５００万人以上の患者がいるとされ、高いアンメットニーズが存在する。
インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）は、ＩＬ３３遺伝子によってコードされるインターロイキン－１（ＩＬ－１）サイトカインファミリーのメンバーであり、例えば、平滑筋、上皮（網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞など）、内皮細胞（脈絡膜内皮細胞など）、ミュラー細胞、星状細胞などの構造細胞において発現される。ＩＬ－３３は、マクロファージ及び樹状細胞において炎症因子によって誘導され得る。環境要因、例えば、アレルゲン、毒素、及び病原体によって引きこされる細胞ストレスが、ＩＬ－３３放出につながり得る。例えば、ＩＬ－３３は光毒性ストレス時にミュラー細胞から放出され、前臨床モデルにおいてＣＣＬ２及び単球依存性網膜変性を誘導する。生体利用可能なＩＬ－３３は、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答８８（ＭｙＤ８８）及び場合によりＭｙＤ８８アダプター様（Ｍａｌ）タンパク質を通してＡＰ－１及びＮＦ－κＢ経路を活性化するために造腫瘍性抑制２（ＳＴ２）タンパク質及びインターロイキン－１受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ－１ＲＡｃＰ）からなるヘテロ二量体性ＩＬ－３３受容体複合体と結合する。ＩＬ－３３は、先天性ＩＩ型（ＩＬＣ２）細胞、肥満細胞、好塩基球、好酸球、及び樹状細胞を含む多数の細胞型を刺激して、２型免疫を促進する。
ＩＬ－３３経路は、改善された組成物及び治療方法を開発する必要性が依然としてある眼疾患（例えば、ＧＡ）を含む様々な疾患に関与することが示唆されている。
本発明は、とりわけ、抗ＩＬ－３３抗体並びにその作製及び使用方法に関する。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む結合ドメインにおいて、以下の６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）：（ａ）ＮＹＷＭＴ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＳＩＴＹＴＧＧＧＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＡＮＹＹＹＮＴＹＧＧＦＰＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＬＡＳＥＧＦＳＮＤＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）ＡＡＳＲＬＱＤ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＧＳＫＹＰＬＴのアミノ酸配列（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは、（ａ）ＥＶＱＬＶＸ１ＳＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＧＸ７ＳＸ８Ｘ９Ｘ１０ＳＣＸ１１ＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（ここで、Ｘ１はＥ又はＱであり；Ｘ２はＧ又はＡであり；Ｘ３はＧ又はＥであり；Ｘ４はＬ又はＶであり；Ｘ５はＶ又はＫであり；Ｘ６はＱ又はＫであり；Ｘ７はＧ、Ａ、又はＴであり；Ｘ８はＬ又はＶであり；Ｘ９はＲ又はＫであり；Ｘ１０はＬ又はＶであり；Ｘ１１はＡ、Ｋ、又はＬである）；（ｂ）ＷＸ１ＲＱＡＰＧＸ２ＧＬＥＷＸ３Ｘ４（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２（ここで、Ｘ１はＩ又はＶであり；Ｘ２はＫ又はＱであり；Ｘ３はＶ、Ｍ、又はＩであり；Ｘ４はＡ又はＧである）；（ｃ）ＲＸ１ＴＸ２Ｘ３ＲＤＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＹＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３ＳＬＲＸ１４ＥＤＴＡＸ１５ＹＹＣＴＲ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３（ここで、Ｘ１はＦ又はＶであり；Ｘ２はＩ又はＭであり；Ｘ３はＳ又はＴであり；Ｘ４はＤ、Ｎ、又はＴであり；Ｘ５はＡ又はＳであり；Ｘ６はＫ又はＴであり；Ｘ７はＳ又はＮであり；Ｘ８はＳ又はＴであり；Ｘ９はＬ又はＶであり；Ｘ１０はＬ又はＭであり；Ｘ１１はＱ又はＥであり；Ｘ１２はＭ又はＬであり；Ｘ１３はＮ又はＳであり；Ｘ１４はＡ又はＳであり；Ｘ１５はＶ又はＴである）；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは、（ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは配列番号７のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは、（ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは配列番号４１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは、（ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは配列番号４３のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは、（ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは配列番号４４のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは、（ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは配列番号４６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは、（ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号４７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは配列番号４８のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは、（ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは配列番号５０のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは、（ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは配列番号５２のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは、（ａ）Ｘ１ＩＸ２Ｘ３ＴＱＳＰＸ４Ｘ５ＬＳＸ６ＳＸ７ＧＸ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｃ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１（ここで、Ｘ１はＤ又はＥであり；Ｘ２はＱ又はＶであり；Ｘ３はＭ又はＬであり；Ｘ４はＳ又はＡであり；Ｘ５はＳ又はＴであり；Ｘ６はＡ又はＬであり；Ｘ７はＶ、Ｐ、又はＬであり；Ｘ８はＤ又はＥであり；Ｘ９はＲ又はＴであり；Ｘ１０はＶ又はＡであり；Ｘ１１はＴ又はＳであり；Ｘ１２はＩ又はＬであり；Ｘ１３はＴ、Ｓ、又はＥである）；（ｂ）ＷＸ１ＱＱＫＸ２ＧＸ３Ｘ４ＰＸ５Ｘ６ＬＩＹ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２（ここで、Ｘ１はＹ又はＦであり；Ｘ２はＰ又はＳであり；Ｘ３はＫ又はＱであり；Ｘ４はＳ又はＡであり；Ｘ５はＫ、Ｒ、又はＱであり；Ｘ６はＬ又はＳである）；（ｃ）ＧＸ１ＰＸ２ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＸ３ＦＸ４ＬＸ５ＩＳＸ６Ｘ７Ｘ８ＰＥＤＸ９ＡＸ１０ＹＸ１１Ｃ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３（ここで、Ｘ１はＶ又はＩであり；Ｘ２はＳ又はＡであり；Ｘ３はＤ又はＲであり；Ｘ４はＴ又はＳであり；Ｘ５はＴ又はＫであり；Ｘ６はＳ又はＧであり；Ｘ７はＬ又はＭであり；Ｘ８はＱ又はＥであり；Ｘ９はＦ、Ｖ、又はＥであり；Ｘ１０はＴ、Ｖ、又はＤであり；Ｘ１１はＦ又はＹである）；及び（ｄ）ＦＧＸ１ＧＴＫＸ２ＥＩＫ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４（ここで、Ｘ１はＧ又はＳであり、Ｘ２はＶ又はＬである）を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは、（ａ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＩＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ｃ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは配列番号８のアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）及び（ｂ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む結合ドメインを含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは、（ａ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ｃ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは配列番号５５のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは、（ａ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ｃ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは配列番号５７のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは、（ａ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ｃ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは配列番号５８のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは、（ａ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ｃ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは配列番号５９のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは、（ａ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＩＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ｃ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣ（配列番号６０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは配列番号６１のアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは、（ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＴＳＬＫＬＳＣＬＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＳＥＤＴＡＴＹＹＣＴＲ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは配列番号３５のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは、（ａ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＬＧＥＴＶＳＩＥＣ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＹＱＱＫＳＧＫＳＰＱＬＬＩＹ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ａ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＲＦＳＬＫＩＳＧＭＱＰＥＤＥＡＤＹＦＣ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは配列番号３６のアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）及び（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは、（ａ）ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号６４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＨドメインは配列番号６５のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは、（ａ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号６６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ｃ）ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号６８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を含む。
いくつかの態様では、ＶＬドメインは配列番号６９のアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。
いくつかの態様では、抗体は、ヒト又はｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、ヒト及びｃｙｎｏ ＩＬ－３３の両方に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約１ｎＭ以下のＫＤでヒト及びｃｙｎｏ ＩＬ－３３の両方に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約１００ｆＭ～約１ｎＭの間のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約７５０ｆＭ～約３００ｐＭの間のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約１ｐＭ～約２００ｐＭの間のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約１１８ｐＭのＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約１５ｐＭのＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約１００ｆＭ～約１ｎＭの間のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約１ｐＭ～約５００ｐＭの間のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約２０ｐＭ～約５０ｐＭの間のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約３５ｐＭのＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約１ｐＭ～約５００ｐＭの間のＫＤでヒト及びｃｙｎｏ ＩＬ－３３の両方に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約１０ｐＭ～約４０ｐＭの間のＫＤでヒト及びｃｙｎｏ ＩＬ－３３の両方に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、ＩＬ－３３のＩＬ－３３受容体への結合を阻害することができる。
いくつかの態様では、阻害は、細胞ベースのブロッキングアッセイを使用して測定される。
いくつかの態様では、抗体は、ヒトＩＬ－３３のＩＬ－３３受容体への結合を約８００ｆＭ～約１００ｐＭの間のＩＣ５０で阻害する。
いくつかの態様では、ＩＣ５０は約１ｐＭ～約５０ｐＭの間である。
いくつかの態様では、ＩＣ５０は約３１ｐＭである。
いくつかの態様では、抗体は、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で約５センチポアズ（ｃＰ）未満の粘度を有する。
いくつかの態様では、抗体は、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で約３ｃＰ～約５ｃＰの間の粘度を有する。
いくつかの態様では、抗体は、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で約４．６ｃＰの粘度を有する。
いくつかの態様では、抗体は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４中、約１５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で約０．５以下の濁度（光学密度（ＯＤ））を有する。
いくつかの態様では、抗体は、約１５０ｍｇ／ｍｌ～約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で約０．２５～約０．５の間の濁度（ＯＤ）を有する。
いくつかの態様では、抗体は、約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で約０．３８の濁度（ＯＤ）を有する。
いくつかの態様では、抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、又はキメラである。
いくつかの態様では、抗体は、ＩＬ－３３に結合する抗体断片である。
いくつかの態様では、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である。
いくつかの態様では、抗体断片は、Ｆａｂである。
いくつかの態様では、抗体は完全長抗体である。
いくつかの態様では、抗体はＩｇＧ抗体である。
いくつかの態様では、ＩｇＧ抗体はＩｇＧ１抗体である。
いくつかの態様では、ＩｇＧ抗体はＩｇＧ４抗体である。
いくつかの態様では、抗体は単一特異性抗体である。
いくつかの態様では、抗体は多重特異性抗体である。
いくつかの態様では、抗体は二重特異性抗体である。
いくつかの態様では、二重特異性抗体は、第２の生体分子に結合する第２の結合ドメインを含み、ここで、第２の生体分子は、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－５（ＩＬ－５）、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）、Ｄ因子、ＨｔｒＡ１、ＶＥＧＦ、又はＶＥＧＦ受容体である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される抗体のいずれか１つをコードする単離された核酸、又は該抗体を一緒にコードする単離された核酸のセットである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される単離された核酸又は単離された核酸のセットのいずれかを含むベクター又はベクターのセットである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示されるベクターのいずれか１つ又はベクターのセットを含む宿主細胞である。
いくつかの態様では、宿主細胞は、哺乳動物細胞である。
いくつかの態様では、哺乳動物細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
いくつかの態様では、宿主細胞は、原核細胞である。
いくつかの態様では、原核細胞は、大腸菌である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する抗体を産生する方法であって、本明細書に開示される宿主細胞のいずれか１つを培地中で培養することを含む方法である。
いくつかの態様では、方法は、宿主細胞又は培養培地から抗体を回収することをさらに含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される抗体のいずれか１つを含む組成物である。
いくつかの態様では、組成物は、薬学的に許容される担体、添加物、又は希釈剤をさらに含む。
いくつかの態様では、組成物は、薬学的組成物である。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、ＳＴ２結合アンタゴニスト、Ｄ因子結合アンタゴニスト、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、トリプターゼ－ベータ結合アンタゴニスト、Ｔｈ２細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子（ＣＲＴＨ２）結合アンタゴニスト、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／又はインターロイキン－５（ＩＬ－５）結合アンタゴニストをさらに含む。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、Ｄ因子結合アンタゴニストを含む。
いくつかの態様では、Ｄ因子結合アンタゴニストは、抗Ｄ因子抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストを含む。
いくつかの態様では、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストは、抗ＨｔｒＡ１抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む。
いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、抗体濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの態様では、抗体濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの態様では、抗体濃度は、約１７５ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの態様では、抗体濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、医薬としての使用のための、本明細書に開示される抗体のいずれか１つ又は本明細書に開示される組成物のいずれか１つである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３媒介性障害の治療における使用のための、本明細書に開示される抗体のいずれか１つ又は本明細書に開示される組成物のいずれか１つである。
いくつかの態様では、ＩＬ－３３媒介性障害は、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍である。
いくつかの態様では、眼障害は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、眼の網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、又は結膜炎である。
いくつかの態様では、ＡＭＤは地図状萎縮（ＧＡ）、滲出型ＡＭＤ又は乾燥型ＡＭＤである。
いくつかの態様では、ＡＭＤはＧＡである。
いくつかの態様では、ＡＭＤは、中間型ＡＭＤ又は進行型ＡＭＤである。
いくつかの態様では、眼の網膜症は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）又は未熟児網膜症（ＲＯＰ）である。
いくつかの態様では、眼の網膜症は高地ＤＲである。
いくつかの態様では、結膜炎は、感染性結膜炎又は非感染性結膜炎である。
いくつかの態様では、結膜炎は、アレルギー性結膜炎である。
いくつかの態様では、炎症状態は、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
いくつかの態様では、免疫障害は、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、糖尿病、又は肝臓疾患である。
いくつかの態様では、線維性疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
いくつかの態様では、好酸球性障害は、好酸球関連胃腸障害（ＥＧＩＤ）である。
いくつかの態様では、ＥＧＩＤは、好酸球性食道炎である。
いくつかの態様では、感染症は、蠕虫感染症、原虫感染症、又はウイルス感染症である。
いくつかの態様では、原虫感染症は、森林型熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍａｊｏｒ）感染症である。
いくつかの態様では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症又はインフルエンザ感染症である。
いくつかの態様では、疼痛は、炎症性疼痛である。
いくつかの態様では、中枢神経系障害は、アルツハイマー病である。
いくつかの態様では、固形腫瘍は、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、及び皮膚腫瘍である。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、ＳＴ２結合アンタゴニスト、Ｄ因子結合アンタゴニスト、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、トリプターゼ－ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ－１３結合アンタゴニスト、ＩＬ－１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／又はＩＬ－５結合アンタゴニストと組み合わせて使用される。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、Ｄ因子結合アンタゴニストと組み合わせて使用される。
いくつかの態様では、Ｄ因子結合アンタゴニストは、抗Ｄ因子抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、ＨｔｒＡ１因子結合アンタゴニストと組み合わせて使用される。
いくつかの態様では、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストは、抗ＨｔｒＡ１抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、ＶＥＧＦ因子結合アンタゴニストと組み合わせて使用される。
いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３媒介性障害を治療するための医薬の製造における、本明細書に開示される抗体のいずれか１つ又は本明細書に開示される組成物のいずれか１つの使用である。
いくつかの態様では、ＩＬ－３３媒介性障害は、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍である。
いくつかの態様では、眼障害は、ＡＭＤ、眼の網膜症、ＰＣＶ、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、又は結膜炎である。
いくつかの態様では、ＡＭＤは、ＧＡ、滲出型ＡＭＤ又は乾燥型ＡＭＤである。
いくつかの態様では、ＡＭＤはＧＡである。
いくつかの態様では、ＡＭＤは、中間型ＡＭＤ又は進行型ＡＭＤである。
いくつかの態様では、眼の網膜症はＤＲ又はＲＯＰである。
いくつかの態様では、眼の網膜症は高地ＤＲである。
いくつかの態様では、結膜炎は、感染性結膜炎又は非感染性結膜炎である。
いくつかの態様では、結膜炎は、アレルギー性結膜炎である。
いくつかの態様では、炎症状態は、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又はＣＯＰＤである。
いくつかの態様では、免疫障害は、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、ＩＢＤ、クローン病、糖尿病、又は肝臓疾患である。
いくつかの態様では、線維性疾患はＩＰＦである。
いくつかの態様では、好酸球性障害はＥＧＩＤである。
いくつかの態様では、ＥＧＩＤは、好酸球性食道炎である。
いくつかの態様では、感染症は、蠕虫感染症、原虫感染症、又はウイルス感染症である。
いくつかの態様では、原虫感染症は、森林型熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍａｊｏｒ）感染症である。
いくつかの態様では、ウイルス感染症は、ＲＳＶ感染症又はインフルエンザ感染症である。
いくつかの態様では、疼痛は、炎症性疼痛である。
いくつかの態様では、中枢神経系障害は、アルツハイマー病である。
いくつかの態様では、固形腫瘍は、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、及び皮膚腫瘍である。
いくつかの態様では、医薬は、ＳＴ２結合アンタゴニスト、Ｄ因子結合アンタゴニスト、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、トリプターゼ－ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ－１３結合アンタゴニスト、ＩＬ－１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／又はＩＬ－５結合アンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される。
いくつかの態様では、医薬は、Ｄ因子結合アンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される。
いくつかの態様では、Ｄ因子結合アンタゴニストは、抗Ｄ因子抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、医薬は、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される。
いくつかの態様では、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストは、抗ＨｔｒＡ１抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、医薬は、ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される。
いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする対象においてＩＬ－３３媒介性障害を治療する方法であって、本明細書に開示される抗体のいずれか１つ又は本明細書に開示される組成物のいずれか１つの治療的有効量を対象に投与することを含む方法である。
いくつかの態様では、ＩＬ－３３媒介性障害は、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍である。
いくつかの態様では、眼障害は、ＡＭＤ、眼の網膜症、ＰＣＶ、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、又は結膜炎である。
いくつかの態様では、ＡＭＤは、ＧＡ、滲出型ＡＭＤ又は乾燥型ＡＭＤである。
いくつかの態様では、ＡＭＤはＧＡである。
いくつかの態様では、ＡＭＤは、中間型ＡＭＤ又は進行型ＡＭＤである。
いくつかの態様では、眼の網膜症はＤＲ又はＲＯＰである。
いくつかの態様では、眼の網膜症は高地ＤＲである。
いくつかの態様では、結膜炎は、感染性結膜炎又は非感染性結膜炎である。
いくつかの態様では、結膜炎は、アレルギー性結膜炎である。
いくつかの態様では、炎症状態は、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又はＣＯＰＤである。
いくつかの態様では、免疫障害は、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、ＩＢＤ、クローン病、糖尿病、及び肝臓疾患である。
いくつかの態様では、線維性疾患はＩＰＦである。
いくつかの態様では、好酸球性障害はＥＧＩＤである。
いくつかの態様では、ＥＧＩＤは、好酸球性食道炎である。
いくつかの態様では、感染症は、蠕虫感染症、原虫感染症、又はウイルス感染症である。
いくつかの態様では、原虫感染症は、森林型熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍａｊｏｒ）感染症である。
いくつかの態様では、ウイルス感染症は、ＲＳＶ感染症又はインフルエンザ感染症である。
いくつかの態様では、疼痛は、炎症性疼痛である。
いくつかの態様では、固形腫瘍は、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、及び皮膚腫瘍である。
いくつかの態様では、方法は、ＳＴ２結合アンタゴニスト、Ｄ因子結合アンタゴニスト、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、トリプターゼ－ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ－１３結合アンタゴニスト、ＩＬ－１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／又はＩＬ－５結合アンタゴニストを対象に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、方法は、対象にＤ因子結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、Ｄ因子結合アンタゴニストは、抗Ｄ因子抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、方法は、対象にＨｔｒＡ１結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストは、抗ＨｔｒＡ１抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、方法は、対象にＶＥＧＦアンタゴニストを投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする対象においてＧＡを治療する方法であって、本明細書に開示される抗体のいずれか１つ又は本明細書に開示される組成物のいずれか１つの治療的有効量を対象に投与することを含む方法である。
いくつかの態様では、抗体はＦａｂ断片である。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、硝子体内に、眼に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、局所的に、静脈内に、筋肉内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸腔内に、気管内に、くも膜下に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹腔内に、腹膜に、脳室内に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼窩内に、経口的に、経皮的に、吸入によって、注射によって、点眼によって、埋め込みによって、注入によって、持続注入によって、標的細胞を直接浸す局所灌流によって、カテーテルによって、洗浄によって、クリーム中で、又は脂質組成物中で投与される。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、硝子体内、眼に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、又は局所的に投与される。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、注射によって硝子体内に投与される。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、点眼薬又は軟膏によって局所的に投与される。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、ポート送達装置によって投与される。
いくつかの態様では、対象はヒトである。
図１Ａ及び１Ｂは、１Ｅ１ハイブリドーマ及び１Ｅ１ｖ８抗ＩＬ－３３抗体クローンの重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）配列の配列アラインメントである。Ｋａｂａｔの定義による相補性決定領域（ＣＤＲ）配列には下線が引かれている。 図２Ａ及び２Ｂは、示された抗ＩＬ－３３抗体クローンのＶＨ及びＶＬ配列の配列アラインメントである。Ｋａｂａｔ定義に従うＣＤＲ配列には下線が引かれている。 図３Ａは、ブロッキング活性に基づく抗ＩＬ－３３抗体クローンのクローン又はビン間の関係を示すネットワークプロットである。 図３Ｂは、ブロッキング活性に基づく抗ＩＬ－３３抗体クローンのクローン又はビン間の関係を示すヒートマップである。 図３Ｃ～３Ｅは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いたエピトープビニングの結果を示す一連のグラフである。グラフは、正規化された応答を時間の関数として示している。
Ｉ．定義
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書中の値又はパラメータの「約」への言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施態様を含む（及び説明する）。
本明細書の目的において「アクセプターヒトフレームワーク」とは、以下に定義するように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワーク又は重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、又はアミノ酸配列の変更を含んでいてもよい。いくつかの実施態様では、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下である。いくつかの実施態様では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に対して、配列が同一である。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（ＫＤ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的説明及び例示的な実施態様が以下に記載される。
「親和性成熟」抗体は、１つ又は複数のＨＶＲ及び／又はフレームワーク領域に１つ又は複数の改変を有する抗体であって、それらの改変（複数可）を有しない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす抗体である。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモル又はさらにはピコモルの親和性を有するであろう。親和性成熟抗体は、当技術分野で既知の手順によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３，１９９２は、ＶＨ及びＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟について記載している。ＨＶＲ及び／又はフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３，１９９４；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５，１９９５；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４，１９９５；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－３３１９，１９９５；及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６，１９９２に記載されている。
「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、限定されるものではないが、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、抗ＩＬ－３３／抗ＩＬ－１３二重特異性抗体を含む二重特異性抗体）、及び抗体断片を含めた、様々な抗体構造を包含する。
本明細書で使用される「インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）」という用語は、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＩＬ－３３を指す。ＩＬ－３３は、当技術分野では高内皮細静脈の核因子（ＮＦ－ＨＥＶ；例えば、Ｂａｅｋｋｅｖｏｌｄ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６３（１）：６９－７９，２００３），ＤＶＳ２７，Ｃ９ｏｒｆ２６を参照）、ＤＶＳ２７、Ｃ９ｏｒｆ２６、及びインターロイキン－１ファミリーメンバー１１（ＩＬ－１Ｆ１１）とも呼ばれている。この用語は「完全長」の未処理のＩＬ－３３、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＬ－３３も包含する。ヒトの完全長の、未処理ＩＬ－３３は２７０個のアミノ酸（ａ．ａ．）を含み、ＩＬ－３３１－２７０と呼ばれることもある。ヒトＩＬ－３３の処理された形態には、例えば、ＩＬ－３３９５－２７０、ＩＬ－３３９９－２７０、ＩＬ－３３１０９－２７０、ＩＬ－３３１１２－２７０、ＩＬ－３３１－１７８、及びＩＬ－３３１７９－２７０が含まれる（Ｌｅｆｒａｎcａｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０９（５）：１６７３－１６７８，２０１２及びＭａｒｔｉｎ，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：４４９－４５７，２０１３）。いくつかの実施態様では、ヒトＩＬ－３３の処理された形態、例えば、ＩＬ－３３９５－２７０、ＩＬ－３３９９－２７０、ＩＬ－３３１０９－２７０、又はカルパイン、プロテイナーゼ３、好中球エラスターゼ、及びカテプシンＧなどのプロテアーゼによって処理された他の形態は、完全長ＩＬ－３３と比較して生物学的活性が増加している可能性がある。本用語は、ＩＬ－３３の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント（例えば、エクソン３を欠く構成的に活性なスプライスバリアントｓｐＩＬ－３３、Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（２２）：２００７８－２００８６，２０１１）又は対立遺伝子バリアントも包含する。ＩＬ－３３は、細胞内（例えば、核内）に、又は分泌サイトカイン形態として存在しても良い。完全長ＩＬ－３３タンパク質は、クロマチン結合モチーフ（ヒトＩＬ－３３のａ．ａ．４０－５８）を含む核局在配列（ヒトＩＬ－３３のａ．ａ．１－７５）を含むヘリックス－ターン－ヘリックスＤＮＡ結合モチーフを含有する。処理され分泌されるＩＬ－３３の形態は、これらのＮ末端モチーフを欠いている。例示的なヒトＩＬ－３３のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｏ９５７６０として見出すことができる。
「ＩＬ－３３軸」とは、核酸（例えば、遺伝子、又は遺伝子から転写されたｍＲＮＡ）、又はＩＬ－３３シグナル伝達に関与するポリペプチドを意味する。例えば、ＩＬ－３３軸は、リガンドＩＬ－３３、受容体（例えば、ＳＴ２及び／又はＩＬ－１ＲＡｃＰ）、アダプター分子（例えば、ＭｙＤ８８）、又は受容体分子及び／又はアダプター分子と会合するタンパク質（例えば、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）及びインターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）などのキナーゼ、又はＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）などのＥ３ユビキチンリガーゼ）を含み得る。
本明細書で交換可能に使用される「インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）」及び「ＳＴ２」という用語は、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＳＴ２を指す。ＳＴ２は、当技術分野では、ＤＥＲ４、Ｔ１、及びＦＩＴ－１とも呼ばれる。この用語は、「完全長」の未処理のＳＴ２、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＳＴ２も包含する。ＳＴ２の少なくとも４つのアイソフォームが当技術分野で既知であり、これらには、以下に記載するように、デュアルプロモーター系からの差次的ｍＲＮＡ発現から生じる可溶性（ＩＬ１ＲＬ１－ａとしても知られる、ｓＳＴ２）及び膜貫通（ＩＬ１ＲＬ１－ｂとしても知られるＳＴ２Ｌ）、並びに代替的なスプライシングから生じるＳＴ２Ｖ及びＳＴ２ＬＶが含まれる。ＳＴ２Ｌのドメイン構造には、３つの細胞外免疫グロブリン様Ｃ２ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質Ｔｏｌｌ／インターロイキン１受容体（ＴＩＲ）ドメインが含まれる。ｓＳＴ２は、ＳＴ２Ｌ内に含まれる膜貫通及び細胞質ドメインを欠き、固有の９アミノ酸（ａ．ａ．）Ｃ末端配列を含む（例えば、Ｋａｋｋａｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．７：８２７－８４０，２００８を参照）。ｓＳＴ２は、可溶性ＩＬ－３３を阻害するおとり受容体として機能することができる。この用語はまた、ＳＴ２の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント（例えば、第３の免疫グロブリンモチーフを欠き、固有の疎水性尾部を有するＳＴ２Ｖ、ＳＴ２Ｌの膜貫通ドメインを欠くＳＴ２ＬＶ）又は対立遺伝子バリアント（例えば、喘息リスクに対して保護的であるか又は本明細書に記載のように喘息リスクを付与するバリアント）も包含する。例示的なヒトＳＴ２のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ０１６３８として見出すことができる。ＳＴ２は、共受容体タンパク質ＩＬ－１ＲＡｃＰと共にＩＬ－３３受容体の一部である。ＩＬ－３３のＳＴ２及び共受容体インターロイキン１受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ－１ＲＡｃＰ）への結合は、１：１：１の三元シグナル伝達複合体を形成して、下流のシグナル伝達を促進する（図１Ａを参照）（例えば、Ｌｉｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １７（１０）：１３９８－１４１０，２００９、及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１０（３７）：１４９１８－１４９２４，２０１３を参照）。
「抗ＩＬ－３３抗体」、「ＩＬ－３３に結合する抗体」、及び「ＩＬ－３３に特異的に結合する抗体」という用語は、抗体がＩＬ－３３を標的とする際の治療剤及び／又は診断剤として有用であるように、十分な親和性でＩＬ－３３に結合することができる抗体を指す。一実施態様では、抗ＩＬ－３３抗体が非関連非ＩＬ－３３タンパク質に結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される、抗体のＩＬ－３３への結合の約１０％未満である。ある特定の実施態様では、ＩＬ－３３に結合する抗体は、解離定数（ＫＤ）が、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）である。特定の実施態様では、抗ＩＬ－３３抗体は、異なる種由来のＩＬ－３３間で保存されているＩＬ－３３のエピトープに結合する。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」とは、競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原に対する結合を５０％以上阻害する抗体を指し、逆に参照抗体は、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原に対する結合を５０％以上阻害する。例示的な競合アッセイが、本明細書において提供される。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体（米国特許第Ｎｏ．５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２，１９９５を参照のこと）；一本鎖抗体分子；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一な抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映して表記される残りの「Ｆｃ」断片が生成される。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体並びにＨ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。抗体のペプシン処理は、２価の抗原結合活性を有する２つのジスルフィド連結Ｆａｂ断片におおよそ対応する単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片を産出し、抗原を架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、抗体のヒンジ領域由来の１つ又は複数のシステインを含め、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に追加の数個の残基を有することが、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元々は、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生成されたものである。抗体断片の他の化学的カップリングも知られている。
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。該用語は、天然配列Ｆｃ領域とバリアントＦｃ領域とを含む。一実施態様では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在していてもよく、又は存在していなくてもよい。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるような、ＥＵ番号付けシステム（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。
「Ｆｖ」は、密接な非共有結合にある１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みから、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、抗体に抗原結合特異性を付与する６つの超可変ループ（Ｈ鎖とＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＨのみを含むＦｖの半分）であっても、しばしば結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に接続されたＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合に所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーをＶＨドメインとＶＬドメインとの間にさらに含む。ｓＦｖの総説については、例えば、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５，１９９４を参照のこと。
「ダイアボディ」という用語は、ｓＦｖ断片（前段落参照）を、ＶＨドメインとＶＬドメインの間に短いリンカー（約５～１０の残基）を用いて構築し、Ｖドメインの鎖内ペアリングではなく鎖間ペアリングを達成させることにより二価の断片、すなわち２つの抗原結合部位を有する断片をつくることにより調製される小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨ及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する２つの「交差」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、ＥＰ第４０４，０９７号；国際公開第第９３／１１１６１号；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４６４４８（１９９３）にさらに詳細に記載されている。
「結合ドメイン」とは、標的エピトープ、抗原、リガンド、又は受容体に特異的に結合する化合物又は分子の一部を意味する。結合ドメインは、抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、組換え、ヒト化、及びキメラ抗体）、抗体断片又はその部分（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’２、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、並びに抗体のＶＨ及び／又はＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、及び特定された結合パートナーを有する他の分子を含むが、これらに限定されない。
「ブロッキング」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害又は低減する抗体である。特定のブロッキング抗体又はアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的に又は完全に阻害する。
「細胞ベースのブロッキングアッセイ」とは、抗体が結合する抗原の生物学的活性を阻害又は低下させる抗体の能力を測定できるアッセイを指す。例えば、細胞ベースのアッセイは、特定の生物学的又は生化学的機能を阻害するために必要な抗体の濃度を測定するために使用することができる。いくつかの実施態様では、抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＩＬ－３３抗体）の最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）及び／又は９０％阻害濃度（ＩＣ９０）は、細胞ベースのブロッキングアッセイを使用して測定される。いくつかの実施態様では、細胞ベースのブロッキングアッセイは、抗体がリガンド（例えば、ＩＬ－３３）とその受容体（例えば、ＳＴ２及び／又は共受容体ＩＬ－１ＲＡｃＰ）との間の相互作用をブロックするかどうかを決定するために使用される。ＩＬ－３３の例示的な細胞ベースのブロッキングアッセイは、例えば、米国特許第１０，０９３，７３０号の実施例２Ｂに提供されている。ＩＬ－３３のさらなる例示的な細胞ベースのブロッキングアッセイは、例えば、米国特許第１０，０９３，７３０号の実施例８に提供されており、一次ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞アッセイ及び一次好塩基球アッセイが含まれる。
抗体の「クラス」は、その重鎖が保有する定常ドメイン又は定常領域の種類を指す。抗体には、次の５種類の主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩＧＡ１、及びＩｇＡ２に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
抗体「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生物学的活性を指し、抗体アイソタイプによって異なる。抗体エフェクター機能の例には：Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御；及びＢ細胞活性化が含まれる。
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」又は「ＡＤＣＣ」は、特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）上に結合した分泌されたＩｇが、これらの細胞傷害性エフェクター細胞を、抗原を保持する標的細胞に特異的に結合させ、続いて細胞毒性により標的細胞を死滅させることができる、細胞傷害性の一形態を指す。抗体は細胞傷害性細胞を「武装」させ、そのような死滅には絶対に必要なものである。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現するのに対し、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲの発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２，１９９１の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号又は同第５，８２１，３３７号に記載されているようなインビトロＡＤＣＣ試験を実施してもよい。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的又は追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９５：６５２－６５６，１９９８に開示されているような動物モデルで評価することができる。
「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み、これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的にスプライシングされた形態を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「抑制受容体」）が含まれ、これらは、主にその細胞質ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含む（総説のＭ．ｉｎ Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４，１９９７を参照のこと）。ＦｃＲは、例えば、Ｒａｖｅｔｃｈ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２，１９９１；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４，１９９４；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１，１９９５に総説がある。今後特定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」という用語により包含されている。この用語には、胎児への母親のＩｇＧの移行を担う新生児の受容体ＦｃＲｎも含まれる（例えば、Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７，１９７６；及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９，１９９４を参照のこと）。
「ヒトエフェクター細胞」とは、１つ又は複数のＦｃＲを発現し、かつエフェクター機能を実行する白血球である。好ましくはその細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を実行する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞障害性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられ、ＰＢＭＣ及びＮＫ細胞が好ましい。エフェクター細胞は、天然の供給源、例えば血液から単離することができる。
「補体依存性細胞傷害」又は「ＣＤＣ」は、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的な補体経路の活性化は、同族抗原に結合した（適切なサブクラスの）抗体への補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）の結合によって開始される。補体活性化を評価するため、例えばＧａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３，１９９６に記載のようにＣＤＣアッセイを実行することができる。
「エピトープ」は、抗体が選択的に結合する抗原の部分である。ポリペプチド抗原の場合、エピトープは一般に約４～１５アミノ酸残基のペプチド部分である。
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。
「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生され、且つ／又はヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般的には、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ． Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ，ｖｏｌｓ．１－３，１９９１にあるようなサブグループである。一実施態様では、ＶＬについて、サブグループは上記のＫａｂａｔらにあるようなサブグループカッパＩＩＩ又はカッパＩＶである。一実施態様では、ＶＨについて、サブグループは上記のＫａｂａｔらにあるようなサブグループＩＩＩである。
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態とは、非ヒト抗体に由来する配列を最小限含むキメラ抗体である。大部分は、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の抗体特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって置き換えられる、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）の残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体には見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体性能をさらに洗練させるためになされる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインのうちの実質的に全てを含み、超可変ループのうちの全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲのうちの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体はまた、場合によっては、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含むことになる。さらなる詳細は、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５，１９８６；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９，１９８８；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６，１９９２を参照のこと。
「イムノコンジュゲート」とは、細胞傷害性剤を含むがそれに限定されない、１つ又は複数の異種分子にコンジュゲートされた抗体である。
「単離された」という用語は、本明細書に開示される様々な抗体を説明するために使用される場合、抗体が発現された細胞又は細胞培養物から同定され、分離及び／又は回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、典型的にはポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの実施態様では、抗体は、電気泳動（例えば、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフィー（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）の方法によって決定される場合、９５％超又は９９％超の純度に精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７，２００７を参照のこと。好ましい実施態様では、抗体は、（１）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用してＮ末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、又は（２）クマシーブルー若しくは好ましくは銀染色を使用して非還元条件又は還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質になるまで精製される。単離された抗体としては、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体が挙げられるが、これは、ポリペプチド天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製工程により調製されるであろう。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団、すなわち、その集団を構成する個々の抗体が、一般に少量で存在し得るバリアント抗体（例えば天然に存在する突然変異を含んでいるか、又はモノクローナル抗体調製物の産生中に生じるもの）を除いて、同一であり、且つ／又は同じエピトープに結合する集団から得られる抗体を指す。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、修飾語「モノクローナル」とは、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない多様な技法によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。
「多重特異性抗体」という用語は、最も広義に使用され、ＶＨ－ＶＬユニットがポリエピトープ特異性を有する（すなわち、１つの生物学的分子上で２つの異なるエピトープに、又は異なる生物学的分子上で各エピトープに結合することができる）、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗体を具体的には網羅する。このような多重特異性抗体には、限定されないが、完全長抗体、２つ以上のＶＬ及びＶＨドメインを有する抗体、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、二重特異性ダイアボディ及びトリアボディといった抗体断片、共有結合的に又は非共有結合的に結合した抗体断片が含まれる。「ポリエピトープ特異性」とは、同じ又は異なる標的（複数可）上で２つ以上の異なるエピトープと特異的に結合する能力を指す。「二特異性」又は「二重特異性」は、同じ又は異なる標的（複数可）上の２つの異なるエピトープに、特異的に結合することができる能力を指す。しかしながら、二重特異性抗体とは対照的に、二特異性抗体は、アミノ酸配列が同一である２つの抗原結合アームを有し、各Ｆａｂアームは、２つの抗原を認識することができる。二特異性により、抗体は、単一のＦａｂ又はＩｇＧ分子として２つの異なる抗原と高い親和性で相互作用することが可能になる。一実施態様によれば、ＩｇＧ１形態の多特異性抗体は、５μＭ～０．００１ｐＭ、３μＭ～０．００１ｐＭ、１μＭ～０．００１ｐＭ、０．５μＭ～０．００１ｐＭ、又は０．１μＭ～０．００１ｐＭの親和性で各エピトープに結合する。「単一特異性」は唯一つのエピトープに結合する能力を指す。
本明細書で使用される場合、「ノブ・イントゥー・ホール」又は「ＫｎＨ」技術という用語は、２つのポリペプチドを、それらが相互作用する接触面で一方のポリペプチドに隆起（ノブ）を導入し、他方のポリペプチドに空洞（ホール）を導入することによって、インビトロ又はインビボでの対合を指向する技術を指す。例えば、ＫｎＨは、抗体のＦｃ：Ｆｃ結合接触面、ＣＬ：ＣＨ１接触面、又はＶＨ／ＶＬ接触面に導入されている（例えば、米国特許出願公開第２０１１／０２８７００９号、米国特許出願公開第２００７／０１７８５５２号、国際公開第９６／０２７０１１号、国際公開第９８／０５０４３１号、及びＺｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６：７８１－７８８，１９９７を参照のこと）。いくつかの実施態様では、ＫｎＨは、多重特異性抗体の製造中に、２つの異なる重鎖を一緒に対合することを駆動する。例えば、それらのＦｃ領域内にＫｎＨを有する多重特異性抗体は、各Ｆｃ領域に連結された単一可変ドメインをさらに含み得るか、又は類似の若しくは異なる軽鎖可変ドメインと対合する異なる重鎖可変ドメインをさらに含み得る。ＫｎＨ技術を使用して、２つの異なる受容体細胞外ドメインを一緒に、又は異なる標的認識配列（例えば、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）、ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）、及び他のＦｃ融合物を含む）を含む任意の他のポリペプチド配列を対合することもできる。
本明細書で使用される「ノブ変異」という用語は、ポリペプチドが別のポリペプチドと相互作用する接触面で隆起（ノブ）をポリペプチドに導入する突然変異を指す。いくつかの実施態様では、他方のポリペプチドは、ホール変異を有する（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号；５，８０７，７０６号；５，８２１，３３３号；７，６９５，９３６号；及び８，２１６，８０５号を参照されたい。これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
本明細書で使用される「ホール変異」という用語は、ポリペプチドが別のポリペプチドと相互作用する接触面で空洞（ホール）をポリペプチドに導入する突然変異を指す。いくつかの実施態様では、他方のポリペプチドは、ノブ変異を有する（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号；５，８０７，７０６号；５，８２１，３３３号；７，６９５，９３６号；及び８，２１６，８０５号を参照されたい。これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
「ネイキッド抗体」とは、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）又は放射性標識に結合していない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的組成物中に存在していてもよい。
抗体と標的分子との結合に関して、特定のポリペプチド、又は特定のポリペプチド標的上のエピトープについて、その「特異的結合」、又はそれと「特異的に結合する」、又はそれに対して「特異的である」という用語は、非特異的相互作用とは測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、分子の結合を対照分子の結合と比較して判定することによって測定され得る。例えば、特異的結合は、標的に類似する対照分子、例えば過剰の非標識標的との競合によって決定することができる。この場合、特異的結合は、標識された標識のプローブへの結合が過剰な非標識標的によって競合的に阻害される場合に示される。本明細書で使用される、特定のポリペプチド、又は特定のポリペプチド標的上のエピトープについて、その「特異的結合」、又はそれと「特異的に結合する」、又はそれに対して「特異的である」という用語は、例えば、１０－４Ｍ以下、若しくは１０－５Ｍ以下、若しくは１０－６Ｍ以下、若しくは１０－７Ｍ以下、若しくは１０－８Ｍ以下、若しくは１０－９Ｍ以下、若しくは１０－１０Ｍ以下、若しくは１０－１１Ｍ以下、若しくは１０－１２Ｍ以下の標的に対するＫＤ、又は１０－４Ｍ～１０－６Ｍ若しくは１０－６Ｍ～１０－１０Ｍ若しくは１０－７Ｍ～１０－９Ｍの範囲のＫＤを有する分子によって示され得る。当業者には理解されるように、親和性及びＫＤ値は逆相関する。抗原に対する高い親和性は、低いＫＤ値により測定される。一実施態様では、「特異的結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに結合する場合の結合を指す。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、配列において抗体間で広範囲にわたって異なるという事実を指す。可変又は「Ｖ」ドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体のその特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの１１０アミノ酸スパンにわたって均一に分布しているのではない。代わりに、Ｖ領域は、各々９～１２アミノ酸長である「超可変領域」と呼ばれる極端に可変性の短い領域によって分離されている、１５～３０アミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる比較的不変の伸長部からなる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、３つの超可変領域によって接続されたベータシート立体配置を主に採用する４つのＦＲを含み、該超可変領域は、ベータシート構造を接続し、かついくつかの場合では、ベータシートの一部を形成するループを形成する。各鎖における超可変領域は、ＦＲにより互いに極めて近接して一緒に保持され、他の鎖由来の超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（上記のＫａｂａｔらを参照のこと）。
したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）中において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しているものではないが、例えば抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）への抗体の関与といった、種々のエフェクター機能を呈する。
本明細書で使用されるとき、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性であり、且つ／又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の、６つのＨＶＲを含む。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３が、６つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を示し、特にＨ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．，２００３）を参照のこと。実際に、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照のこと。
いくつかのＨＶＲ描写が本明細書で使用され、本明細書に包含されている。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｒｅｇｉｏｎ：ＣＤＲ）は、配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造ループの位置について言及している（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の折衷物を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々に由来する残基が、以下に示される。
ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４～３６又は２４～３４（Ｌ１）、４６～５６又は５０～５６（Ｌ２）及び８９～９７又は８９～９６（Ｌ３）、並びにＶＨにおいて、２６～３５（Ｈ１）、５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）及び９３～１０２、９４～１０２、又は９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔら（上記参照）に従って番号付けされる。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
「Ｋａｂａｔにおける可変ドメイン残基番号付け」又は「Ｋａｂａｔにおけるアミノ酸位置番号付け」という用語、及びそれらの変形は、Ｋａｂａｔら（上記）における抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮又はそれへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従う残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従う残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔ番号付けされた配列とを相同領域において整列させることによって決定され得る。
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは一般に、可変ドメイン（およそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）内の残基に言及するときに使用される（例えば、Ｋａｂａｔら、上記）。「ＥＵ番号付けシステム」又は「ＥＵインデックス」は、一般的に、免疫グロブリン重鎖定常領域における残基について言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔら（上記）で報告されるＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。本明細書で別途示されない限り、抗体の可変ドメイン中の残基番号への言及は、Ｋａｂａｔ番号付けシステムによる残基番号付けを意味する。本明細書で別途示されない限り、抗体の定常ドメイン中の残基番号への言及は、ＥＵ番号付けシステムによる残基番号付けを意味する（例えば、米国仮出願第６０／６４０，３２３号、ＥＵ番号付けに関する図を参照のこと）。
本明細書で使用される場合、「投与する」とは、ある投薬量の化合物（例えば、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体若しくは本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体をコードする核酸）又は組成物（例えば、薬学的組成物、例えば、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体を含む薬学的組成物）を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法で利用される組成物は、例えば、硝子体内に、筋肉内に、静脈内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍下に、眼内に、眼窩内に、経口的に、局所的に、経皮的に、眼周囲に、結膜に、テノン嚢下に、前房内に、網膜下に、眼球後に、小管内に、吸入によって、注射によって、埋め込みによって、注入によって、持続注入によって、標的細胞を直接浸す局所灌流によって、カテーテルによって、灌流によって、クリーム中で、又は脂質組成物中で投与することができる。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身的又は局所的に投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び処置される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化し得る。
「喘息」という用語は、本明細書では、原因となる炎症と関連する場合もそうでない場合もある、不定かつ再発性の症状、可逆性の気道閉塞（例えば、気管支拡張剤によって）、及び気管支過敏性を特徴とする障害を指す。喘息は、したがって、炎症性／炎症を起こした喘息又は非炎症性／炎症を起こしていない喘息であって良い。喘息の例には、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アスピリン感受性／悪化した喘息、アトピー性喘息、重度喘息、軽度喘息、中等度～重度喘息、コルチコステロイドナイーブ喘息、慢性喘息、コルチコステロイド抵抗性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、新たに診断された未治療の喘息、喫煙に起因する喘息、コルチコステロイドで制御されない喘息、及びＢｏｕｓｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２６（５）：９２６－９３８，２０１０で言及されている他の喘息が挙げられる。
「障害」又は「疾患」は、本明細書で提供される抗体による治療から恩恵を受けるであろう任意の状態である。例えば、障害は、ＩＬ－３３媒介性障害であり得る。これには、哺乳動物を問題の障害に罹患しやすくするような病的状態を含む、慢性及び急性の障害又は疾患が含まれる。本明細書で治療される障害の例としては、ＩＬ－３３媒介性障害（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び線維症（例えば、肺線維症、例えば、特発性肺線維症））が挙げられる。
「ＩＬ－３３媒介性障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＩＬ－３３軸によって媒介されるか、又はそれと関連する任意の障害若しくは状態を指す。いくつかの実施態様では、ＩＬ－３３媒介性障害は、身体における局所的及び／又は全身的なＩＬ－３３のレベル又は活性に起因して非定型症状が現れ得る過剰なＩＬ－３３レベル又は活性と関連する。例示的なＩＬ－３３媒介性障害としては、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、及び固形腫瘍が挙げられる。ＩＬ－３３媒介性障害は、例えば、Ｌｉｅｗ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １０：１０３－１１０，２０１０に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「眼障害」という用語は、病理学的血管新生及び／又は萎縮に関連する任意の眼障害（本明細書では「眼の状態」とも互換的に呼ばれる）を含む。眼障害は、網膜又は角膜などの眼組織の構造内への新生血管の増殖及び／又は浸潤の変化又は非調節によって特徴付けることができる。眼障害は、網膜組織（光受容体並びにその下の網膜色素上皮（ＲＰＥ）及び脈絡毛細管板）の萎縮によって特徴付けることができる。非限定的な眼障害には、例えば、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、中間型ＡＭＤ、進行型ＡＭＤ、及び地図状萎縮（ＧＡ））、黄斑変性、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）（例えば、焦点、非中心ＤＭＥ、及び、びまん性、中心関与ＤＭＥ）、網膜症、糖尿病性網膜症（ＤＲ）（例えば、増殖性ＤＲ（ＰＤＲ）、非増殖性ＤＲ（ＮＰＤＲ）、及び高所ＤＲ）、他の虚血関連網膜症、ＲＯＰ、網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）（例えば、中心（ＣＲＶＯ）及び分岐（ＢＲＶＯ）形態）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）（例えば、近視性ＣＮＶ）、角膜血管新生、角膜血管新生に関連する疾患、網膜血管新生、網膜／脈絡膜血管新生に関連する疾患、中心性漿液性網膜症（ＣＳＲ）、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼のヒストプラズマ症、家族性滲出性硝子体網膜症（ＦＥＶＲ）、コーツ病、ノーリー病、骨粗鬆症性偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）に関連する網膜異常、結膜下出血、ルベオーシス、眼血管新生疾患、血管新生緑内障、網膜色素変性症（ＲＰ）、高血圧性網膜症、網膜血管腫状増殖、黄斑血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、血管炎、乳頭浮腫、ＣＭＶ網膜炎を含むがこれに限定されない網膜炎、眼黒色腫、網膜芽細胞腫、結膜炎（例えば、感染性結膜炎及び非感染性（例えば、アレルギー性）結膜炎）、レーバー先天性黒内障（レーバー先天性黒内障又はＬＣＡとしても知られる）、ブドウ膜炎（感染性及び非感染性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎（例えば、多巣性脈絡膜炎）、眼ヒストプラズマ症、眼瞼炎、ドライアイ、外傷性眼損傷、シェーグレン病、並びに、疾患又は障害が眼血管新生、血管漏出、及び／又は網膜浮腫若しくは網膜萎縮に関連する他の眼疾患が含まれる。さらなる例示的な眼障害には、網膜分離症（網膜神経感覚層の異常な分裂）、ルベオーシス（隅角の血管新生）に関連する疾患、及び線維血管組織又は線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患（増殖性硝子体網膜症の全ての形態を含む）が含まれる。
角膜血管新生に関連する例示的な疾患には、限定するものではないが、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズオーバーウェア、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片、乾性角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡（ａｃｎｅ ｒｏｓａｃｅａ）、フリクテン症（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、梅毒、マイクバクテリア感染症、脂肪変性症、化学的火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポシ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性、周辺角質溶解、関節リウマチ、全身性紅斑、多発性動脈炎、外傷、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンジョンソン症候群、類天疱瘡、角膜放射状切開、及び角膜移植後拒絶反応が含まれる。
血管漏出の増加、動脈瘤及び毛細血管脱落を含む、脈絡膜新生血管形成及び網膜血管系の欠陥に関連する例示的な疾患には、糖尿病性網膜症、黄斑変性、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、網膜浮腫（黄斑浮腫を含む）、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染症（例えば、多焦点脈絡膜）、推定眼ヒストプラズマ症、ベスト病（硝子体黄斑変性）、近視、視神経乳頭、扁平部炎、網膜剥離（例えば、慢性網膜剥離）、過粘度症候群、トキソプラスマ症、外傷及びレーザー後合併症が含まれるが、これらに限定されない。
網膜組織の萎縮に関連する例示的な疾患（光受容体及びその下のＲＰＥ）には、萎縮性又は非滲出性ＡＭＤ（例えば、地図状萎縮又は進行性乾燥型ＡＭＤ）、黄斑萎縮（例えば、新生血管形成及び／又は地図状萎縮に関連する萎縮）、糖尿病性網膜症、シュタルガルト病、Ｓｏｒｓｂｙ Ｆｕｎｄｕｓジストロフィー、網膜分離症及び網膜色素変性症が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な炎症状態には、喘息（例えば、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アスピリン感受性／増悪喘息、アトピー性喘息、重度喘息、軽度喘息、中等度から重度喘息、コルチコステロイド未使用喘息、慢性喘息、コルチコステロイド抵抗性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、新たに診断された未治療の喘息、喫煙による喘息、コルチコステロイドでコントロールされていない喘息など）、気道炎症、気道過敏性、気道過敏性、副鼻腔炎、ポリープを伴う副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、関節炎（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、コラーゲン誘発性関節炎、外傷による関節炎）、好酸球性炎症、肥満細胞媒介性炎症性疾患、敗血症、敗血症性ショック、血清反応陰性の腱鞘炎及び関節症（ＳＥＡ）症候群、骨粗鬆症、好酸球性食道炎、強皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、水疱性類天疱瘡、慢性蕁麻疹、軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、筋炎（ｍｙｏｌｉｔｉｓ）、多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｏｌｉｔｉｓ）、皮膚筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｌｉｔｉｓ）、皮膚筋炎、血管炎、動脈炎、糖尿病性腎症、間質性膀胱炎、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、胃腸の炎症状態（例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、大腸炎（例えば、外界からの刺激によって引き起こされる大腸炎（例えば、化学療法、放射線療法などの治療レジメンに起因又は関連する）、感染性大腸炎、虚血性大腸炎、膠原性又はリンパ球性大腸炎、壊死性腸炎、慢性肉芽腫症やセリアック病などの状態の大腸炎、食物アレルギー、胃炎、感染性胃炎又は腸炎（例えば、ヘリコバクター・ピロリに感染した慢性活動性胃炎）、及び感染因子によって引き起こされるその他の形態の胃腸炎）、及び炎症性肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肺炎症、感染誘発性肺疾患（ウイルス（インフルエンザ、パラインフルエンザ、ロタウイルス、ヒトメタニューモウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなど）、細菌、真菌（アスペルギルスなど）、寄生虫、又はプリオン感染に関連するものを含む）、アレルゲン誘発性肺疾患、汚染物質誘発性肺疾患（例えば、石綿肺症、珪肺症、又はベリリウム肺症）、胃吸引誘発性肺疾患、免疫調節不全、嚢胞性線維症などの遺伝的素因を伴う炎症状態、物理的外傷による肺疾患（人工呼吸器による損傷など）、肺気腫、気管支炎、サルコイドーシス、組織球症、リンパ管筋腫症、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、慢性肺疾患、気管支肺異形成、肺炎（例えば、市中肺炎、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、ウイルス性肺炎、細菌性肺炎、重症肺炎）、気道悪化、及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ））が挙げられる。
例示的な免疫障害には、肥満細胞によって少なくとも部分的に媒介されるもの、例えば、喘息（アレルギー性喘息など）、湿疹、かゆみ、アレルギー、アトピー性アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎など、並びに、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、膵炎、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、紅皮症性乾癬、腫瘍随伴性自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、甲状腺炎（バセドウ病など）、シェーグレン症候群、ギラン・バレー病、レイノー現象、アジソン病、肝疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪肝疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎）、及び糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病）を含む自己免疫障害が含まれる。
本明細書で使用される場合、「線維性障害」及び「線維症」という用語は、臓器又は組織における過剰な線維性結合組織の形成を伴う状態を指す。例示的な線維性障害としては、肺線維症、肝線維症（例えば、肝硬変（例えば、アルコール誘導性肝硬変、ウイルス誘導性肝硬変、Ｃ型肝炎後肝硬変、肝硬変、及び原発性胆汁性肝硬変）と関連する線維症、住血吸虫症、胆管炎（例えば、硬化性胆管炎）、及び自己免疫誘導性肝炎）、腎臓線維症（例えば、尿細管間質線維症、強皮症、糖尿病性腎炎、及び糸球体腎炎）、皮膚線維症（例えば、強皮症、肥厚性及びケロイド瘢痕、腎性線維化性皮膚症、並びに熱傷）、骨髄線維症、神経線維腫症、線維腫、腸管線維症、及び外科処置に起因する線維性癒着）、心臓線維症（例えば、心筋梗塞と関連する線維症）、血管線維症（例えば、血管形成術後動脈再狭窄及びアテローム性動脈硬化症と関連する線維症）、眼線維症（例えば、白内障手術後の増殖性硝子体網膜症と関連する線維症、及び後眼窩線維症）、並びに骨髄線維症（例えば、特発性骨髄線維症及び薬物誘発性骨髄線維症）が挙げられる。線維症は、臓器特異性又は全身性（例えば、全身性硬化症、及びＧＶＨＤと関連する線維症）であり得る。
肺線維症の例としては、例えば、特発性肺線維症と関連する肺（ｌｕｎｇ）又は肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）線維症、膠原血管病を伴う線維症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、成人性呼吸窮迫症候群、非特異性間質性肺炎、呼吸器細気管支炎、サルコイドーシス、組織球増殖症Ｘ、閉塞性細気管支炎、及び特発性器質化肺炎が挙げられる。一実施態様では、肺線維症は、特発性肺線維症である。
本明細書で使用される場合、「好酸球性障害」は、身体における局所的又は全身的な好酸球のレベル又は活性に起因して非定型症状が現れ得る過剰な好酸球数と関連する疾患である。好酸球性障害には、喘息（アスピリン感受性喘息、アトピー性喘息、重度喘息を含む）、好酸球性炎症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（季節性アレルギー性鼻炎を含む）、非アレルギー性鼻炎、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群（結節性動脈周囲炎とアトピー）、好酸球性筋肉痛症候群、好酸球増加症候群、エピソード性血管浮腫を含む浮腫反応、蠕虫感染症（好酸球が保護的な役割を果たしている可能性がある）、オンコセルカ皮膚炎；好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎及び好酸球性大腸炎を含むがこれらに限定されない好酸球関連胃腸障害（ＥＧＩＤ）；鼻微小ポリポーシス及びポリポーシス、アスピリン不耐性、及び閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられるが、これらに限定されない。好酸球由来の分泌物は、腫瘍における血管新生と結合組織形成の促進、及び慢性喘息、クローン病、強皮症、心内膜線維症などの状態で見られる線維化反応にも関連している（Ｍｕｎｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ ５９：２６８－２７５，２００４；Ａｄａｍｋｏ ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ ６０：１３－２２，２００５；Ｏｌｄｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ ６０：６９３－６９６，２００５）。他の例としては、がん（例えば、膠芽腫（多形性膠芽腫など）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、線維症（例えば、肺線維症（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、及び硬化症に続発する肺線維症）及び肝線維症）、及びＣＯＰＤが挙げられる。
感染症の例としては、蠕虫感染症（例えば、マウスのネズミ鞭虫感染症などの線虫感染症、これは、ヒト寄生虫である鞭虫による感染のモデルである）、原虫感染症（例えば、森林型熱帯リーシュマニア感染症）、及びウイルス感染症（例えば、呼吸器合胞体ウイルス感染症及びインフルエンザウイルス感染症）が挙げられる。
疼痛の例としては、炎症性疼痛、痛覚過敏（例えば、機械的痛覚過敏）、アロディニア、及び痛覚過敏（例えば、抗原誘導性である場合もそうでない場合もある皮膚及び関節の痛覚過敏）が挙げられる。
中枢神経系疾患の例としては、くも膜下出血、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、実験的自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病）、双極性障害、及び中枢神経系の感染症（ウイルス感染症など）が挙げられる。
固形腫瘍の例としては、結腸、乳房、前立腺、肺、腎臓、肝臓、膵臓、卵巣、頭頸部、口腔、胃、十二指腸、小腸、大腸、消化管、肛門、胆嚢、陰唇、鼻咽頭、皮膚、子宮、男性生殖器、泌尿器、膀胱、及び皮膚の腫瘍が挙げられる。非上皮起源の固形腫瘍としては、肉腫、脳腫瘍、及び骨腫瘍が挙げられる。
上記のリストは包括的なものではなく、当業者であれば、疾患又は障害が様々なカテゴリー内に入り得ることを理解することになる。例えば、喘息は、一部の場合には炎症障害及び免疫障害の両方として分類され得、一部の臨床医によっては自己免疫障害であると見なされ得る。
「ＩＬ－３３軸結合アンタゴニスト」は、ＩＬ－３３軸結合パートナーのその結合パートナーとの相互作用を阻害する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＩＬ－３３軸結合アンタゴニストは、ＩＬ－３３結合アンタゴニスト、ＳＴ２結合アンタゴニスト、及びＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニストを含む。例示的なＩＬ－３３軸結合アンタゴニストには、抗ＩＬ－３３抗体及びその抗原結合断片（例えば、ＡＮＢ－０２０（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ，Ｉｎｃ．）などの抗ＩＬ－３３抗体）又は、ＵＳ１００９３７３０、ＥＰ１７２５２６１、米国特許第８１８７５９６号、国際公開第２０１１０３１６００号、国際公開第２０１４１６４９５９号、国際公開第２０１５０９９１７５号、又は国際公開第２０１５１０６０８０号（これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている抗体のいずれか；ＩＬ－３３及び／又はその受容体（ＳＴ２及び／又はＩＬ－１ＲＡＣＰ）に結合し、リガンド－受容体相互作用をブロックするポリペプチド（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１５２１９５号に記載されるものなどのＳＴ２－Ｆｃタンパク質；イムノアドヘシン、ペプチボディ、及び可溶性ＳＴ２、又はそれらの誘導体）；抗ＩＬ－３３受容体抗体（例えば、抗ＳＴ２抗体、例えば、ＡＭＧ－２８２（Ａｍｇｅｎ）若しくはＳＴＬＭ１５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、又は国際公開第２０１３／１７３７６１号及び国際公開第２０１３／１６５８９４号（これらはそれぞれ参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載の抗ＳＴ２抗体のいずれか；又は国際公開第２０１３／１７３７６１号；国際公開第２０１３／１６５８９４号；又は国際公開第２０１４／１５２１９５号（これらはそれぞれ参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものなどのＳＴ２－Ｆｃタンパク質；及びＩＬ－３３受容体アンタゴニスト、例えば小分子阻害剤、ＩＬ－３３に結合するアプタマー、ＩＬ－３３軸核酸配列にストリンジェントな条件でハイブリダイズする核酸など（例えば、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はクラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピートＲＮＡ（ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ ｒｅｇｕｌａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ ｓｈｏｒｔ ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ ｒｅｐｅａｔ ＲＮＡ）（ＣＲＩＳＰＲ－ＲＮＡ又はｃｒＲＮＡ）、Ｍａｌｉ ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ．３３９：８２３－２６，２０１３）（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているようにｃｒＲＮＡ及びｔｒａｃｒＲＮＡ配列を有するシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を含む）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｔｈ２細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子（ＣＲＴＨ２）」は、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然ＣＲＴＨ２を指す。ＣＲＴＨ２は、Ｇタンパク質結合受容体４４（ＧＰＲ４４）、表面抗原分類２９４（ＣＤ２９４）、ＤＬ１Ｒ、及びＤＰ２も指す。この用語は「完全長」の未処理のＣＲＴＨ２、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＲＴＨ２も包含する。例示的なヒトＣＲＴＨ２のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９Ｙ５Ｙ４として見出すことができる。
「ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＣＲＴＨ２と、プロスタグランジンＤ２などのその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、又はそれに干渉する分子を指す。当技術分野で既知の例示的なＣＲＴＨ２結合アンタゴニストとしては、例えば、ＡＭＧ－８５３、ＡＰ７６８、ＡＰ－７６１、ＭＬＮ６０９５、及びＡＣＴ１２９９６８が挙げられる。
本明細書で使用される「インターロイキン－５（ＩＬ－５）」という用語は、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然ＩＬ－５を指す。この用語は「完全長」の未処理のＩＬ－５、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＬ－５も包含する。この用語は、ＩＬ－５の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なＩＬ－５のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ０５１１３として見出すことができる。
「ＩＬ－５結合アンタゴニスト」という用語は、ＩＬ－５と、ＩＬ－５受容体アルファ（ＩＬ５ＲＡ）などのその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、又はそれに干渉する分子を指す。本開示の方法において使用することができる例示的なＩＬ－５結合アンタゴニストとしては、例えば、抗ＩＬ－５抗体（例えば、メポリズマブ及びレスリズマブ）及び抗ＩＬ－５Ｒ抗体が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）」という用語は、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然ＩＬ－１３を指す。ＩＬ－１３は、２型Ｔヘルパー（Ｔｈ２）細胞を含む多くの細胞型によって分泌されるサイトカインである。この用語は「完全長」の未処理のＩＬ－１３、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＬ－１３も包含する。例示的なヒトＩＬ－１３のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ３５２２５として見出すことができる。
「ＩＬ－１３結合アンタゴニスト」という用語は、ＩＬ－１３と、ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ４Ｒα）、ＩＬ－１３受容体アルファ１（ＩＬ１３ＲＡ１）、及びＩＬ－１３受容体アルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）などのその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、又はそれに干渉する分子を指す。ＩＬ－１３結合アンタゴニストとしては、抗ＩＬ－１３抗体、例えば、レブリキズマブ、２２８Ｂ／Ｃ－１、２２８Ａ－４、２２７２６、及び２２７４３が挙げられる（例えば、米国特許第７，６７４，４５９号；８，０６７，１９９号；８，０８８，６１８号；８，３１８，１６０号；及び８，７３４，７９７号を参照のこと）。
本明細書で使用される場合、「インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）」という用語は、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然ＩＬ－１７を指し、ファミリーメンバーＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－１７Ｄ、ＩＬ－１７Ｅ、及びＩＬ－１７Ｆが含まれる。この用語は「完全長」の未処理のＩＬ－１７、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＬ－１７も包含する。例示的なヒトＩＬ－１７Ａのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ１６５５２として見出すことができる。例示的なヒトＩＬ－１７Ｂのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９ＵＨＦ５として見出すことができる。例示的なヒトＩＬ－１７Ｃのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９Ｐ０Ｍ４として見出すことができる。例示的なヒトＩＬ－１７Ｄのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ８ＴＡＤ２として見出すことができる。例示的なヒトＩＬ－１７Ｅのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９Ｈ２９３として見出すことができる。例示的なヒトＩＬ－１７Ｆのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９６ＰＤ４として見出すことができる。
「ＩＬ－１７結合アンタゴニスト」という用語は、ＩＬ－１７と、インターロイキン－１７受容体（ＩＬ－１７Ｒ）ファミリーメンバータンパク質である、インターロイキン１７受容体Ａ（ＩＬ１７ＲＡ）、インターロイキン１７受容体Ｂ（ＩＬ１７ＲＢ）、インターロイキン１７受容体Ｃ（ＩＬ１７ＲＣ）、インターロイキン１７受容体Ｄ（ＩＬ１７ＲＤ）、インターロイキン１７受容体Ｅ（ＩＬ１７ＲＥ）、及びインターロイキン１７受容体Ｅ様（ＩＬ１７ＲＥＬ）などのその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、又はそれに干渉する分子を指す。例示的なＩＬ－１７結合アンタゴニストとしては、例えば、抗ＩＬ－１７抗体（例えば、イキセキズマブ（ＬＹ２４３９８２１）及び抗ＩＬ－１７Ｒ抗体（例えば、ブロダルマブ（ＡＭＧ－８２７））が挙げられる。
本明細書で使用される「ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）」という用語は、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然ＪＡＫ１を指す。この用語は「完全長」の未処理のＪＡＫ１、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＪＡＫ１を包含する。この用語は、ＪＡＫ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なＪＡＫ１のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ２３４５８として見出すことができる。
「ＪＡＫ１アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、ＪＡＫ１の生物学的活性を阻害又は低減する化合物又は薬剤を指す。例示的なＪＡＫ１アンタゴニストとしては、小分子阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、及びＧＳＫ２５８６１８４）が挙げられる。
「ＳＴ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＳＴ２のＩＬ－３３、ＩＬ１ＲＡｃＰ、及び／又は第２のＳＴ２分子の相互作用を阻害する分子を指す。ＳＴ２結合アンタゴニストは、リンカー（例えば、セリン－グリセリン（ＳＧ）リンカー、グリシン－グリシン（ＧＧ）リンカー、又はこれらのバリアント（例えば、ＳＧＧ、ＧＧＳ、ＳＧＳ、又はＧＳＧリンカー））を介して直接的に又は間接的に互いに付着する、ＩＬ－３３結合ドメイン（例えば、ＳＴ２又はＩＬ１ＲＡｃＰタンパク質の全て又は一部）及び多量化ドメイン（例えば、免疫グロブリンのＦｃ部分、例えば、アイソタイプｌｇＧ１、ｌｇＧ２、ｌｇＧ３、及びｌｇＧ４、並びに各アイソタイプ群内の任意のアロタイプから選択されるＩｇＧのＦｃドメイン）を含む「ＳＴ２－Ｆｃタンパク質」などのタンパク質であっても良く、これには、各々全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１７３７６１号、国際公開第２０１３／１６５８９４号、及び国際公開第２０１４／１５２１９５号に記載されているＳＴ２－Ｆｃタンパク質及びこれらのバリアントが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、ＳＴ２結合アンタゴニストは、抗ＳＴ２抗体、例えば、ＡＭＧ－２８２（Ａｍｇｅｎ）若しくはＳＴＬＭ１５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、又は国際公開第２０１３／１７３７６１号及び国際公開第２０１３／１６５８９４号に記載の抗ＳＴ２抗体のいずれかであり得る。
本明細書で使用される場合、「トリプターゼ－ベータ」という用語は、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然トリプターゼ－ベータを指す。本明細書で使用される場合、本用語は、トリプターゼベータ－１（ＴＰＳＡＢ１遺伝子によってコードされ、この遺伝子はトリプターゼアルファ－１もコードする）及びトリプターゼベータ－２（ＴＰＳＢ２遺伝子によってコードされる）を包含する。この用語は「完全長」の未処理のトリプターゼ－ベータ、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のトリプターゼ－ベータを包含する。例示的なヒトトリプターゼベータ－２のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ２０２３１として見出すことができる。
「トリプターゼ－ベータアンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、トリプターゼ－ベータの生物学的活性を阻害又は低減する化合物又は薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｄ因子」という用語は、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然Ｄ因子を指す。Ｄ因子は、Ｃ３プロアクチベーターコンバターゼ、プロパージンＤ因子エステラーゼ、Ｄ因子（補体）、補体Ｄ因子、ＣＦＤ、及びアジプシンとも呼ばれる。この用語は「完全長」の未処理のＤ因子、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＤ因子を包含する。例示的なヒトＤ因子のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ００７４６として見出すことができる。
「Ｄ因子結合アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｄ因子の生物学的活性を阻害又は低減する化合物又は薬剤を指す。例示的なＤ因子結合アンタゴニストには、例えば、小分子阻害剤及び抗Ｄ因子抗体、例えば、国際公開第２００７／０５６２２７号、国際公開第０１／７０８１８号、及び／又は米国特許出願公開第２００２／００８１２９３号（これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の任意の抗Ｄ因子抗体が含まれる。いくつかの実施態様では、抗Ｄ因子抗体は、ＡＴＣＣに寄託され、ＨＢ１２４７６と指定されたハイブリドーマによって産生されるモノクローナル抗体１６６－３２であるか、又はそれに由来する。
本明細書で使用される「高温要求性セリンプロテアーゼＡ１（Ｈｉｇｈ－ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ Ａ ｓｅｒｉｎｅ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ １）」又は「ＨｔｒＡ１」は、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然ＨｔｒＡ１を指す。ＨｔｒＡ１は、当技術分野ではＨｔｒＡセリンペプチダーゼ１、Ｌ５６、及びセリンプロテアーゼ１１としても知られている。この用語は「完全長」の未処理のＨｔｒＡ１、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＨｔｒＡ１を包含する。この用語は、ＨｔｒＡ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＨｔｒＡ１のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９２７４３として見出すことができる。
「ＨｔｒＡ１結合アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、ＨｔｒＡ１の生物学的活性を阻害又は低減する化合物又は薬剤を指す。例示的なＨｔｒＡ１結合アンタゴニストには、例えば、小分子阻害剤及び抗ＨｔｒＡ１抗体、例えば、ＵＳ１０４２１８２２又は米国特許第９７３８７２７号（これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載の任意の抗ＨｔｒＡ１抗体が含まれる。
「血管内皮増殖因子」又は「ＶＥＧＦ」という用語は、Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ１５６９２によって例示されるような、血管内皮増殖因子タンパク質Ａを指す。「ＶＥＧＦ」という用語は、Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ１５６９２のアミノ酸配列を有するタンパク質、並びにそのホモログ及びアイソフォームを包含する。「ＶＥＧＦ」という用語はまた、ＶＥＧＦの既知のアイソフォーム、例えば、スプライスアイソフォーム、例えば、ＶＥＧＦ１１１、ＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１４５、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１８９、及びＶＥＧＦ２０６、並びにそれらの天然に存在する対立遺伝子及びプロセシングされた形態（ＶＥＧＦ１６５のプラスミン切断によって生成される１１０アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子を含む）を包含する。これらは、Ｆｅｒｒａｒａ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．２１：６８７（２０１０），Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１３０６（１９８９）、及びＨｏｕｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：１８０６（１９９１）に記載されている。「ＶＥＧＦ」という用語はまた、マウス、ラット、又は霊長類などの非ヒト種に由来するＶＥＧＦも指す。特定の種に由来するＶＥＧＦは、ヒトＶＥＧＦではｈＶＥＧＦ、マウスＶＥＧＦではｍＶＥＧＦなどの用語によって示されることがある。「ＶＥＧＦ」という用語はまた、１６５個のアミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子のアミノ酸８～１０９又は１～１０９を含む、ポリペプチドの切断形態を指すためにも使用される。ＶＥＧＦの任意のこのような形態への言及を、本出願では、例えば、「ＶＥＧＦ１０９」、「ＶＥＧＦ（８～１０９）」、「ＶＥＧＦ（１～１０９）」、又は「ＶＥＧＦ１６５」によって特定することができる。「切断された」天然ＶＥＧＦのアミノ酸位置は、天然ＶＥＧＦ配列に示される通りに番号付けされる。例えば、切断された天然ＶＥＧＦでのアミノ酸位置１７（メチオニン）は、天然ＶＥＧＦでも位置１７（メチオニン）である。切断された天然ＶＥＧＦは、ＫＤＲ及びＦｌｔ－１受容体に対して、天然ＶＥＧＦに匹敵する結合親和性を有する。本明細書で使用される「ＶＥＧＦバリアント」という用語は、天然ＶＥＧＦ配列に１つ又は複数のアミノ酸変異を含むＶＥＧＦポリペプチドを指す。場合によっては、１つ又は複数のアミノ酸変異には、アミノ酸置換（複数可）が含まれる。本明細書に記載のＶＥＧＦバリアントを簡潔に表記する目的で、数字は、（Ｌｅｕｎｇら、（上記参照）及びＨｏｕｃｋら、（上記参照）で提供される）推定上の天然ＶＥＧＦのアミノ酸配列に沿ったアミノ酸残基の位置を指すことに留意されたい。別途明記されない限り、本明細書で使用される「ＶＥＧＦ」という用語は、ＶＥＧＦ－Ａを示す。
「ＶＥＧＦアンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用されるとき、ＶＥＧＦに結合するか、ＶＥＧＦ発現レベルを低減するか、又は１つ若しくは複数のＶＥＧＦ受容体へのＶＥＧＦ結合、ＶＥＧＦシグナル伝達、並びにＶＥＧＦ媒介血管新生及び内皮細胞生存若しくは増殖を含むが、これらに限定されないＶＥＧＦの生物活性を中和、ブロック、阻害、抑止、低減、若しくは妨害することができる分子を指す。例えば、ＶＥＧＦの生物学的活性を中和、ブロック、阻害、抑止、低減、又は妨害することができる分子は、１種以上のＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）（例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、膜結合型ＶＥＧＦ受容体（ｍｂＶＥＧＦＲ）、又は可溶性ＶＥＧＦ受容体（ｓＶＥＧＦＲ））に結合することによって、その効果を発揮し得る。本開示の方法に有用なＶＥＧＦアンタゴニストとしては、ＶＥＧＦに特異的に結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦ抗体及びその抗原結合断片、ＶＥＧＦに特異的に結合し、それによって１つ又は複数の受容体への結合を封じる、受容体分子及び誘導体、融合タンパク質（例えば、ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））、及びＶＥＧＦ１２１－ゲロニン（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）が挙げられる。ＶＥＧＦアンタゴニストには、ＶＥＧＦポリペプチドのアンタゴニストバリアント、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的なアンチセンス核酸塩基オリゴマー、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的な低分子ＲＮＡ；ＶＥＧＦを標的とするリボザイム；ＶＥＧＦに対するペプチボディ；及びＶＥＧＦアプタマーも挙げられる。ＶＥＧＦアンタゴニストとしてはまた、ＶＥＧＦＲに結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦＲ抗体、及びその抗原結合断片、並びにＶＥＧＦＲに結合し、それによってＶＥＧＦの生物学的活性（例えば、ＶＥＧＦのシグナル伝達）をブロック、阻害、抑止、低減、若しくは妨害する誘導体、又は融合タンパク質が挙げられる。ＶＥＧＦアンタゴニストにはまた、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦＲに結合し、ＶＥＧＦの生物学的活性をブロック、阻害、抑止、低減、又は妨害することができる非ペプチド小分子も含まれる。したがって、「ＶＥＧＦ活性」という用語は、具体的には、ＶＥＧＦのＶＥＧＦ媒介性生物学的活性を含む。特定の実施態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦの発現レベル又は生物学的活性を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上低減させるか又は阻害する。いくつかの実施態様では、ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストによって阻害されるＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ（８－１０９）、ＶＥＧＦ（１－１０９）、又はＶＥＧＦ１６５である。
本明細書で使用されるとき、ＶＥＧＦアンタゴニストとしては、抗ＶＥＧＦＲ２抗体及び関連分子（例えば、ラムシルマブ、タニビルマブ、アフリベルセプト）、抗ＶＥＧＦＲ１抗体及び関連分子（例えば、イクルクマブ、アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ－Ｅｙｅ、ＥＹＬＥＡ（登録商標））、及びジブ－アフリベルセプト（ｚｉｖ－ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ、ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）））、二重特異性ＶＥＧＦ抗体（例えば、ＭＰ－０２５０、バヌシズマブ（ＶＥＧＦ－ＡＮＧ２）、及び米国特許出願公開第２００１／０２３６３８８号に開示される二重特異性抗体）、抗ＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦＲ１、及び抗ＶＥＧＦＲ２アームのうちの２つの組み合わせを含む二重特異性抗体、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ、セバシズマブ、及びラニビズマブ）、並びに非ペプチド小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、テラチニブ、ドビチニグ、セジラニブ、モテサニブ、スルファチニブ、アパチニブ、フォレチニブ、ファミチニブ、及びチボザニブ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
「抗ＶＥＧＦ抗体」、「ＶＥＧＦに結合する抗体」、及び「ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体」という用語は、抗体がＶＥＧＦを標的とする際に診断及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でＶＥＧＦに結合することができる抗体を指す。一実施態様では、無関係の非ＶＥＧＦタンパク質への抗ＶＥＧＦ抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定される、ＶＥＧＦへの抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施態様では、ＶＥＧＦに結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、異なる種由来のＶＥＧＦ間で保存されたＶＥＧＦのエピトープに結合する。
特定の実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦ活性が関与する疾患又は状態を標的とし、且つそれを妨害する際に治療剤として使用され得る。また、抗体は、例えば治療薬としてのその有効性を評価するために、他の生物学的活性アッセイに供され得る。このようなアッセイは、当技術分野で既知であり、抗体の標的抗原及び意図される使用に依存する。例としては、ＨＵＶＥＣ阻害アッセイ；腫瘍細胞成長阻害アッセイ（例えば、国際公開第８９／０６６９２号に記載のもの）；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体媒介性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイ（米国特許第５，５００，３６２号）；並びにアゴニスト活性又は造血アッセイ（国際公開第９５／２７０６２号を参照）が挙げられる。抗ＶＥＧＦ抗体は、通常、ＶＥＧＦ－Ｂ又はＶＥＧＦ－Ｃ等の他のＶＥＧＦホモログにも、ＰＩＧＦ、ＰＤＧＦ、又はｂＦＧＦ等の他の成長因子にも結合しない。一実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ１０７０９によって産生される、モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体である。別の実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ（ＢＶ；ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））として知られる抗体を含むがこれに限定されない、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９に従って生成された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。
「ｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦ」又は「ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）」としても知られる抗ＶＥＧＦ抗体「ベバシズマブ（ＢＶ）」は、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９に従って作製された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。これは、変異型ヒトＩｇＧ１フレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦの、その受容体への結合をブロックするマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１由来の抗原結合相補性決定領域とを含む。フレームワーク領域の大部分を含む、ベバシズマブのアミノ酸配列の約９３％は、ヒトＩｇＧ１に由来し、配列の約７％は、マウス抗体Ａ４．６．１に由来する。ベバシズマブは、分子量が約１４９，０００ダルトンであり、グリコシル化されている。ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６，８８４，８７９号にさらに記載されており、その開示全体は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。追加の好ましい抗体としては、ＰＣＴ出願公開番号国際公開第２００５／０１２３５９号及び国際公開第２００５／０４４８５３号（これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のＧ６又はＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６－３１、Ｂ２０－４．１）が挙げられる。追加の好ましい抗体については、米国特許第７，０６０，２６９号、同第６，５８２，９５９号、同第６，７０３，０２０号、同第６，０５４，２９７号、国際公開第９８／４５３３２号、同第９６／３００４６号、同第９４／１０２０２号、ＥＰ０６６６８６８Ｂ１、米国特許出願公開第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、及び同第２００５０１１２１２６号、並びにＰｏｐｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８８：１４９－１６４（２００４）を参照のこと。他の好ましい抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含むか、あるいは残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３、及びＱ８９を含む、ヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する抗体が挙げられる。さらなる抗ＶＥＧＦ抗体としては、ＰＣＴ出願公開番号国際公開第２００９／１５５７２４号に記載の抗ＶＥＧＦ抗体が挙げられる。
「ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）」又は「ｒｈｕＦａｂ Ｖ２」としても知られる抗ＶＥＧＦ抗体「ラニビズマブ」は、ヒト化親和性成熟抗ヒトＶＥＧＦ Ｆａｂ断片である。ラニビズマブは、大腸菌発現ベクターでの標準の組換え技術方法及び細菌発酵によって産生される。ラニビズマブは、グリコシル化されておらず、約４８，０００ダルトンの分子量を有する。国際公開第９８／４５３３１号及び米国特許出願公開第２００３／０１９０３１７号を参照のこと。
化学療法剤とは、がんの治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１など）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えばＮｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）を参照のこと）などの抗生物質；経口α－４インテグリン阻害剤のＣＤＰ３２３；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラミシン、加えてネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ－９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、及びデオキシドクソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗物質；コンブレタスタチン；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン組換ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン（例えばＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びカルボプラチンなどの白金製剤；チューブリン重合を微小管形成から保護するビンカ（ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む）；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド（ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）を含む）；クロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）若しくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）などの、異所性細胞増殖で示唆されるシグナル伝達経路での遺伝子発現を阻害するもの（例えば、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡＴＭ））；及び細胞増殖を低減するＶＥＧＦ－Ａ；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン、及び遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ－１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリホシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えばセレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ－７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ－２阻害剤；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害物質；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））などのセリン－スレオニンキナーゼ阻害剤；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに薬学的に許容される上述のいずれかの塩、酸又は誘導体；並びに、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称）、並びに、ＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせた、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）による治療レジメンの略称）、及び上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体；並びに上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。
本明細書で定義される化学療法剤には、がんの増殖を促進することができるホルモンの作用を調節、低減、ブロック、又は阻害するように作用する「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療薬」が含まれる。それらは、それら自体がホルモンであってもよく、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、４－ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェン、及びＳＥＲＭ３などの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）を含む、混合アゴニスト／アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びＥＭ８００（そのような薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量体化をブロックする、ＤＮＡ結合を阻害する、ＥＲターンオーバーを増加させる、及び／又はＥＲレベルを抑制する場合がある）などのアゴニスト特性を有しない純粋な抗エストロゲン；ホルメスタン及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））などのステロイド性アロマターゼ阻害剤、並びにアナストラゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、及びアミノグルテチミドなどの非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含むアロマターゼ阻害剤、並びにボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、メゲストロールアセテート（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、ファドロゾール、及び４（５）－イミダゾールを含む、他のアロマターゼ阻害剤；リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン、及びトリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）を含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；メゲストロールアセテート及びメドロキシプロゲステロンアセテートなどのプロゲスチン、ジエチルスチルベストロール及びプレマリンなどのエストロゲン、並びにフルオキシメステロン、全てのトランスレチオン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、及びフェンレチニドなどのアンドロゲン／レチノイドを含む、性ステロイド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方調節剤（ＥＲＤ）；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体；並びに上記のうちの２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「細胞傷害性剤」という用語は、細胞機能を阻害若しくは防止し、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤又は薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤）；増殖阻害剤；酵素及びその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的活性毒素等の毒素（その断片及び／又はバリアントを含む）；並びに本明細書に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「増殖阻害剤」とは、インビトロ又はインビボのいずれかで細胞の成長を阻害する化合物又は組成物を指す。したがって、増殖阻害剤は、Ｓ期における細胞の割合を著しく低減するものであり得る。増殖阻害剤の例としては、細胞周期進行（Ｓ期以外の場所で）をブロックする薬剤、例えば、Ｇ１停止及びＭ期停止を誘導する薬剤が挙げられる。古典的なＭ期ブロッカーには、ビンカ（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが含まれる。Ｇ１を停止させる薬剤は、Ｓ期停止にも波及し、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレスタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、及びアラＣなどのＤＮＡアルキル化剤である。さらなる情報は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｅｎｔｉｔｌｅｄ“Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ”ｂｙ Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）の、例えば１３頁に記載されている。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイの木に由来の抗がん薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））の半合成アナログである。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管のアセンブリを促進し、脱重合を妨害することによって微小管を安定させ、細胞内での有糸分裂を阻害する。
「単離された核酸」とは、その天然環境の構成要素から分離された核酸分子を指す。単離された核酸には、通常核酸分子を含む細胞内に含まれる核酸分子が含まれるが、核酸分子は、染色体外、又は天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
「調節配列」という用語は、特定の宿主生物における作動可能に連結されたコード配列の発現に必要なＤＮＡ配列を指す。原核生物に適した調節配列には、例えば、プロモーター、場合によりオペレーター配列、及びリボソーム結合部位が含まれる。真核細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーを利用することが知られている。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」及び「宿主細胞培養物」という用語は互換的に使用され、外因性核酸が導入された細胞、及びそのような細胞の子孫を含む細胞を指す。宿主細胞には「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらの細胞には、一次形質転換細胞及びそれに由来する子孫が、継代数に関係なく含まれる。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一でなくてもよいが、変異を含有していてもよい。元々の形質転換された細胞についてスクリーニングされるか又は選択されるのと同じ機能又は生物学的活性を有する変異体の子孫は、本発明に含まれる。宿主細胞は、その天然環境の成分から分離された宿主細胞を指す「単離された宿主細胞」であり得る。
核酸は、別の核酸配列と機能的な関係に置かれると「作動可能に連結」される。例えば、ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現させる場合、プレ配列又は分泌リーダーのＤＮＡをポリペプチドのＤＮＡに作動可能に連結し；プロモーター又はエンハンサーを、それが配列の転写に影響を与える場合、コード配列に作動可能に連結し；又は、リボソーム結合部位を、翻訳を容易にするように配置する場合、コード配列に作動可能に連結する。一般的に、「作動可能に連結」とは、連結されるＤＮＡ配列が隣接しており、分泌リーダーの場合は隣接していてリーディングフェーズにあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは隣接している必要はない。連結は、便利な制限酵素部位でのライゲーションによって実施する。そのような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプター又はリンカーを従来の慣行に従って使用する。
本明細書で特定されるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」とは、最大の配列同一性パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いずれの保存的置換も配列同一性の一部とは見なさずに、候補配列内のアミノ酸残基が、比較されるポリペプチド内のアミノ酸残基と同一である割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当該技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の完全長にわたって最大の整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、整列を測定するための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって作成され、ソースコードは、米国著作権庁、ワシントンＤ．Ｃ．、２０５５９にユーザードキュメントと共に提出され、ここでは、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７に基づいて登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に利用可能である。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、ＵＮＩＸオペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄで使用するために編集されるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
ここで、Ｘは配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用される全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
本明細書に記載のアミノ酸配列は、特に明記しない限り、連続したアミノ酸配列である。
「添付文書」という用語は、治療製品の市販パッケージに通常含まれる指示を指すために用いられ、そのような治療製品に関する適応症、使用、投薬量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告に関する情報を含む。
「薬学的組成物」という用語は、その中に含まれる有効成分の生物学的活性を有効にし、製剤が投与される対象に対して受け入れられないほど毒性である付加的な構成要素を含まないような形態での製剤を指す。
「薬学的に許容される担体」とは、薬学的製剤中の有効成分以外の成分で、対象に対して非毒性である成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝剤、添加物、安定剤、又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
本出願で使用される「プロドラッグ」という用語は、親薬物と比較して腫瘍細胞に対する細胞毒性が低く、酵素的に活性化されるか、より活性な親形態に変換されることができる、薬学的に活性な物質の前駆体又は誘導体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５－３８２，６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）及びＳｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．（ｅｄ．），ｐｐ．２４７－２６７，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグには、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄアミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β－ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５－フルオロシトシン及び他の５－フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるがこれらに限定されず、これらは、より活性な細胞毒性遊離薬物へと変換され得る。本発明で使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞毒性薬物の例としては、上述の化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「低減する又は阻害する」とは、好ましくは２０％以上、より好ましくは５０％以上、最も好ましくは７５％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。低減する又は阻害するとは、治療されている障害の症状、転移の存在若しくはサイズ、及び／又は原発腫瘍のサイズに対して言及する場合がある。
「対象」は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物には、限定されないが、家畜（例えば、ウシ及びヒツジ）、競技用動物、ペット（例えば、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及びサルなどの非ヒト霊長類）、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられる。
「治療的有効量」という用語は、対象の疾患又は障害を治療するための、化合物（例えば、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体（Ｆａｂ断片などの抗体断片を含む）若しくは本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体をコードする核酸）又は組成物（例えば、薬学的組成物、例えば、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体を含む薬学的組成物）の量を指す。ＩＬ－３３媒介性障害の場合、治療的有効量の抗体又は抗体断片（例えば、ＩＬ－３３及び第２の生体分子、例えばＩＬ－１３に結合する二特異性抗ＩＬ－３３抗体、例えば、二特異性抗ＩＬ－３３／抗ＩＬ－１３抗体を含む、抗ＩＬ－３３抗体）は、疾患を改善若しくは治療するか、又は疾患に関連する症状を予防、軽減、改善、若しくは治療する可能性がある。増殖性疾患（例えば、固形腫瘍）の場合、治療的有効量の抗体又は抗体断片は、細胞の数を低減し、原発腫瘍サイズを低減し、末梢臓器へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止する）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止する）、腫瘍成長をある程度阻害し、及び／又は障害に関連する症状のうちの１つ又は複数をある程度軽減し得る。抗体又は抗体断片が既存のがん細胞の増殖を防止し、且つ／又はそれらを死滅させることができる程度まで、抗体又は抗体断片は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。がん治療に関して、インビボでの有効度は、例えば生存期間、疾患進行までの期間（ＴＴＰ）、無疾患生存期間（ＤＦＳ）、無進行生存期間（ＰＦＳ）、応答率（ＲＲ）、応答期間、及び／又は生活の質を評価することにより測定され得る。
本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」など、その文法的変形）は、治療されている個体の自然経過を変えようと試みる臨床的介入を指し、予防のために行うことも、臨床病理の過程において行うこともできる。治療の所望の効果としては、疾患の発症又は再発を予防すること、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的結果の減弱、転移を予防すること、疾患進行速度を低下させること、病状の寛解又は緩和、及び回復又は予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗体は、疾患の発症を遅延させるために、又は疾患の進行を遅らせるために使用される。例えば、喘息治療を受けた後、患者が以下：再発性の喘鳴、咳、呼吸困難、胸の圧迫感、夜間に発生又は悪化する症状、冷たい空気、運動、又はアレルゲンへの曝露によって引き起こされる症状のうちの１つ又は複数の観察可能且つ／又は測定可能な減少を示すか、又はそれらがない場合、患者は喘息の「治療」に成功している可能性がある。
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、連結している別の核酸を輸送することができる核酸分子を指すように意図される。ベクターの１つの種類は「プラスミド」であり、これは環状二本鎖ＤＮＡループを指し、これに追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る。ベクターの別の種類は、ファージベクターである。ベクターの別の種類は、ウイルスベクターであり、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲーションされ得る。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞中で自己複製することができる（例えば、細菌性複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に、宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それによって、宿主ゲノムとともに複製される。さらに、ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結された遺伝子の発現を導くことができる。そのようなベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」（又は単に「組換えベクター」又は「発現ベクター」）と呼ばれる。一般に、組換えＤＮＡ技法において利用される発現ベクターは、プラスミドの形態である場合が多い。本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は交換可能に使用され得る。
本明細書で使用される「濁度」という用語は、懸濁した不溶性粒子による液体の曇り又は濁りを指す。濁度は、例えば分光光度計を使用して、液体試料の光学密度（ＯＤ）を測定することによって評価することができる。
本明細書で使用される「粘度」という用語は、所定の速度での変形に対する流体の抵抗の尺度を指す。動的粘度のＳＩ単位はパスカル秒（Ｐａ・ｓ）であるが、一般的に１ミリパスカル・秒（ｍＰａ・ｓ）に相当するセンチポアズ（ｃＰ）としても表される。
ＩＩ．組成物及び方法
一態様では、本発明は、少なくとも部分的に、ＩＬ－３３に結合する改良された抗体に基づく。本明細書で提供される抗体は、既存の抗ＩＬ－３３抗体と比較して、高い安定性（化学的ストレス及び光ストレスの条件下を含む）及び酸化の減少を含む、予想外に有利な特性を有する。例えば、本明細書に開示される抗体は、酸化による安定性の低下をもたらす可能性のあるＣＤＲ－Ｈ３中のトリプトファン残基を欠いている場合がある。さらに、本明細書で提供される抗体はまた、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して、及び細胞ベースのブロッキングアッセイ（たとえば、ＨＥＫ－ＢＬＵＥＴＭ細胞を使用）でそれぞれ評価されるように、高い親和性及び阻害活性でヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＩＬ－３３に結合する。さらに、本明細書で提供される抗体は、高タンパク質濃度において低粘度を有し、高い溶解性を有する。本明細書に開示される抗体は、例えば、ＩＬ－３３媒介性障害の治療に有用である。上記の予想外に有利な特性（酸化の低減による安定性の向上、高い溶解性、及び低粘度で高濃度に製剤化される能力を含む）は、例えば、眼障害（例えば、ＡＭＤ（例えば、ＧＡ））の治療のための眼投与の状況において特に有利である。例えば、いかなる理論にも拘束されることを望まないが、ＧＡの文脈において、眼におけるＩＬ－３３シグナル伝達の標的化阻害は、例えば、炎症性単核食細胞の流入を制限することによって、ＧＡ病変に隣接する領域の光受容体及びＲＰＥを保護し得る。
Ａ．例示的な抗ＩＬ－３３抗体
一例では、本明細書で提供されるのは、（ａ）ＮＹＷＭＴ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＳＩＴＹＴＧＧＧＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＡＮＹＹＹＮＴＹＧＧＦＰＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＬＡＳＥＧＦＳＮＤＬＡのアミノ酸配列（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＡＳＲＬＱＤ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＧＳＫＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、若しくは６つのＣＤＲ、又は上記のＣＤＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１～６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ又は複数のそのバリアントを含む抗ＩＬ－３３抗体である。例えば、いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、（ａ）ＮＹＷＭＴ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＳＩＴＹＴＧＧＧＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＡＮＹＹＹＮＴＹＧＧＦＰＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＬＡＳＥＧＦＳＮＤＬＡのアミノ酸配列（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＡＳＲＬＱＤ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＧＳＫＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号７のアミノ酸配列の配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号８のアミノ酸配列の配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む抗ＩＬ－３３抗体である。
本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＸ１ＳＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＧＸ７ＳＸ８Ｘ９Ｘ１０ＳＣＸ１１ＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（ここで、Ｘ１はＥ又はＱであり；Ｘ２はＧ又はＡであり；Ｘ３はＧ又はＥであり；Ｘ４はＬ又はＶであり；Ｘ５はＶ又はＫであり；Ｘ６はＱ又はＫであり；Ｘ７はＧ、Ａ、又はＴであり；Ｘ８はＬ又はＶであり；Ｘ９はＲ又はＫであり；Ｘ１０はＬ又はＶであり；Ｘ１１はＡ、Ｋ、又はＬである）；ＷＸ１ＲＱＡＰＧＸ２ＧＬＥＷＸ３Ｘ４（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２（ここで、Ｘ１はＩ又はＶであり；Ｘ２はＫ又はＱであり；Ｘ３はＶ、Ｍ、又はＩであり；Ｘ４はＡ又はＧである）；ＲＸ１ＴＸ２Ｘ３ＲＤＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＹＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３ＳＬＲＸ１４ＥＤＴＡＸ１５ＹＹＣＴＲ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３（ここで、Ｘ１はＦ又はＶであり；Ｘ２はＩ又はＭであり；Ｘ３はＳ又はＴであり；Ｘ４はＤ、Ｎ、又はＴであり；Ｘ５はＡ又はＳであり；Ｘ６はＫ又はＴであり；Ｘ７はＳ又はＮであり；Ｘ８はＳ又はＴであり；Ｘ９はＬ又はＶであり；Ｘ１０はＬ又はＭであり；Ｘ１１はＱ又はＥであり；Ｘ１２はＭ又はＬであり；Ｘ１３はＮ又はＳであり；Ｘ１４はＡ又はＳであり；Ｘ１５はＶ又はＴである）；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号９～１２のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。
例えば、いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１２及び１７～１９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの実施態様では、ＶＨドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１２、１７、３９、及び４０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの実施態様では、ＶＨドメインは、配列番号４１のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１２、１７、１９、及び４２のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＨドメインは、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１２、１７、１９、及び３９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＨドメインは、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１２、１７、３９、及び４５のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの実施態様では、ＶＨドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号４７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１２、１７、３９、及び４７のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号４７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの実施態様では、ＶＨドメインは、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１２、１７、１９、及び４９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＨドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１２、１７、４９、及び５１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号５１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＨドメインは、配列番号５２のアミノ酸配列を含む。
本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、以下の軽鎖フレームワーク領域：Ｘ１ＩＸ２Ｘ３ＴＱＳＰＸ４Ｘ５ＬＳＸ６ＳＸ７ＧＸ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｃ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１（ここで、Ｘ１はＤ又はＥであり；Ｘ２はＱ又はＶであり；Ｘ３はＭ又はＬであり；Ｘ４はＳ又はＡであり；Ｘ５はＳ又はＴであり；Ｘ６はＡ又はＬであり；Ｘ７はＶ、Ｐ、又はＬであり；Ｘ８はＤ又はＥであり；Ｘ９はＲ又はＴであり；Ｘ１０はＶ又はＡであり；Ｘ１１はＴ又はＳであり；Ｘ１２はＩ又はＬであり；Ｘ１３はＴ、Ｓ、又はＥである）；ＷＸ１ＱＱＫＸ２ＧＸ３Ｘ４ＰＸ５Ｘ６ＬＩＹ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２（ここで、Ｘ１はＹ又はＦであり；Ｘ２はＰ又はＳであり；Ｘ３はＫ又はＱであり；Ｘ４はＳ又はＡであり；Ｘ５はＫ、Ｒ、又はＱであり；Ｘ６はＬ又はＳである）；ＧＸ１ＰＸ２ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＸ３ＦＸ４ＬＸ５ＩＳＸ６Ｘ７Ｘ８ＰＥＤＸ９ＡＸ１０ＹＸ１１Ｃ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３（ここで、Ｘ１はＶ又はＩであり；Ｘ２はＳ又はＡであり；Ｘ３はＤ又はＲであり；Ｘ４はＴ又はＳであり；Ｘ５はＴ又はＫであり；Ｘ６はＳ又はＧであり；Ｘ７はＬ又はＭであり；Ｘ８はＱ又はＥであり；Ｘ９はＦ、Ｖ、又はＥであり；Ｘ１０はＴ、Ｖ、又はＤであり；Ｘ１１はＦ又はＹである）；及びＦＧＸ１ＧＴＫＸ２ＥＩＫ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４（ここで、Ｘ１はＧ又はＳであり、Ｘ２はＶ又はＬである）のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１３～１６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、Ｘ１ＩＸ２Ｘ３ＴＱＳＰＸ４Ｘ５ＬＳＸ６ＳＸ７ＧＸ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｃ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１（ここで、Ｘ１はＤ又はＥであり；Ｘ２はＱ又はＶであり；Ｘ３はＭ又はＬであり；Ｘ４はＳ又はＡであり；Ｘ５はＳ又はＴであり；Ｘ６はＡ又はＬであり；Ｘ７はＶ、Ｐ、又はＬであり；Ｘ８はＤ又はＥであり；Ｘ９はＲ又はＴであり；Ｘ１０はＶ又はＡであり；Ｘ１１はＴ又はＳであり；Ｘ１２はＩ又はＬであり；Ｘ１３はＴ、Ｓ、又はＥである）；ＷＸ１ＱＱＫＸ２ＧＸ３Ｘ４ＰＸ５Ｘ６ＬＩＹ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２（ここで、Ｘ１はＹ又はＦであり；Ｘ２はＰ又はＳであり；Ｘ３はＫ又はＱであり；Ｘ４はＳ又はＡであり；Ｘ５はＫ、Ｒ、又はＱであり；Ｘ６はＬ又はＳである）；ＧＸ１ＰＸ２ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＸ３ＦＸ４ＬＸ５ＩＳＸ６Ｘ７Ｘ８ＰＥＤＸ９ＡＸ１０ＹＸ１１Ｃ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３（ここで、Ｘ１はＶ又はＩであり；Ｘ２はＳ又はＡであり；Ｘ３はＤ又はＲであり；Ｘ４はＴ又はＳであり；Ｘ５はＴ又はＫであり；Ｘ６はＳ又はＧであり；Ｘ７はＬ又はＭであり；Ｘ８はＱ又はＥであり；Ｘ９はＦ、Ｖ、又はＥであり；Ｘ１０はＴ、Ｖ、又はＤであり；Ｘ１１はＦ又はＹである）；及びＦＧＸ１ＧＴＫＸ２ＥＩＫ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４（ここで、Ｘ１はＧ又はＳであり、Ｘ２はＶ又はＬである）のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。
例えば、いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＩＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号２１～２４のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＩＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＬドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
例えば、抗ＩＬ－３３抗体は、（ａ）ＮＹＷＭＴ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＳＩＴＹＴＧＧＧＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＡＮＹＹＹＮＴＹＧＧＦＰＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＬＡＳＥＧＦＳＮＤＬＡのアミノ酸配列（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＡＳＲＬＱＤ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＧＳＫＹＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、（ａ）配列番号７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号７の配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８に対して少なくとも９０％の配列（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号８の配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＩＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を含む。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む。いくつかの事例では、例示的な抗ＩＬ－３３抗体は１Ｅ１ｖ８である。
例えば、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）及び（ｂ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。
別の例では、いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号２１、２４、５３、及び５４のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＬドメインは、配列番号５５のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号２１、２３、２４、及び５６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＬドメインは、配列番号５７のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号２１、２３、２４、及び５３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＬドメインは、配列番号５８のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号２１、２４、５４、及び５６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹ（配列番号５６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＬドメインは、配列番号５９のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＩＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣ（配列番号６０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号２１、２２、２４、及び６０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＩＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣ（配列番号６０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＬドメインは、配列番号６１のアミノ酸配列を含む。
例えば、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号３５のアミノ酸配列の配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号３６のアミノ酸配列の配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む抗ＩＬ－３３抗体である。
別の例では、いくつかの事例において、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＴＳＬＫＬＳＣＬＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＳＥＤＴＡＴＹＹＣＴＲ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１２、２７、２８、及び２９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＴＳＬＫＬＳＣＬＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＳＥＤＴＡＴＹＹＣＴＲ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＨドメインは、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＬＧＥＴＶＳＩＥＣ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＳＧＫＳＰＱＬＬＩＹ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＲＦＳＬＫＩＳＧＭＱＰＥＤＥＡＤＹＦＣ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号３１～３４のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＬＧＥＴＶＳＩＥＣ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＳＧＫＳＰＱＬＬＩＹ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＲＦＳＬＫＩＳＧＭＱＰＥＤＥＡＤＹＦＣ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＬドメインは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む。
例えば、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
例えば、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）及び（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、（ａ）配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号６５のアミノ酸配列の配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号６９のアミノ酸配列の配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む抗ＩＬ－３３抗体である。
別の例では、いくつかの事例において、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号６４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号１２及び６２～６４のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号６４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＨドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号６６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号６８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数の組み合わせ、及び／又は配列番号２４及び６６～６８のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性（例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有する１つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号６６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号６７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号６８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つを含み得る。いくつかの事例では、ＶＬドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列を含む。
例えば、本明細書で提供されるのは、ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、（ａ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
本明細書で提供される抗体のいずれかは、ヒト又はカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＩＬ－３３に特異的に結合し得る。いくつかの事例では、抗体は、ヒト及びｃｙｎｏ ＩＬ－３３の両方に特異的に結合する。ある特定の事例では、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体は、１００ｎＭ以下（例えば、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、１００ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、１ｐＭ以下、又は０．１ｐＭ以下）のＫＤで、ヒト及びｃｙｎｏ ＩＬ－３３の両方に特異的に結合する。
いくつかの事例では、抗体は、１ｎＭ以下（例えば、１ｎｍ以下、１００ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、１ｐＭ以下、又は０．１ｐＭ以下）のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、１００ｆＭ～１ｎＭの間のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、１００ｆＭ～１ｎＭの間のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。別の例において、いくつかの事例では、抗体は、７５０ｆＭ～３００ｐＭの間のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。別の例において、いくつかの事例では、抗体は、１ｐＭ～２００ｐＭの間のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、１１８ｐＭのＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。他の事例では、抗体は、１５ｐＭのＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。
いくつかの事例では、抗体は、１ｎＭ以下（例えば、１ｎｍ以下、１００ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、１ｐＭ以下、又は０．１ｐＭ以下）のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、１００ｆＭ～１ｎＭの間のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。別の例において、いくつかの事例では、抗体は、１ｐＭ～５００ｐＭの間のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。別の例において、いくつかの事例では、抗体は、２０ｐＭ～５０ｐＭの間のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、３５ｐＭのＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。
特定の事例では、抗体は、１ｎＭ以下（例えば、１ｎｍ以下、１００ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、１ｐＭ以下、又は０．１ｐＭ以下）のＫＤでヒト及びｃｙｎｏ ＩＬ－３３の両方に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、１ｐＭ～５００ｐＭの間のＫＤでヒト及びｃｙｎｏ ＩＬ－３３の両方に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、１０ｐＭ～４０ｐＭの間のＫＤでヒト及びｃｙｎｏ ＩＬ－３３の両方に特異的に結合する。
例えば、いくつかの事例では、抗体は、約１ｐＭ～約１ｎＭの間（例えば、約１ｐＭ～約９００ｐＭの間、約１ｐＭ～約８００ｐＭの間、約１ｐＭ～約７００ｐＭの間、約１ｐＭ～約６００ｐＭの間、約１ｐＭ～約５００ｐＭの間、約１ｐＭ～約４００ｐＭの間、約１ｐＭ～約３００ｐＭの間、約１ｐＭ～約２００ｐＭの間、約１ｐＭ～約１９０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１８０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１７０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１６０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１５０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１４０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１３０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１２０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１１０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１００ｐＭの間、約１ｐＭ～約９０ｐＭの間、約１ｐＭ～約８０ｐＭの間、約１ｐＭ～約７０ｐＭの間、約１ｐＭ～約６０ｐＭの間、約１ｐＭ～約５０ｐＭの間、約１ｐＭ～約４０ｐＭの間、約１ｐＭ～約３０ｐＭの間、約１ｐＭ～約２０ｐＭ、又は約１ｐＭ～約１０ｐＭの間）のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、約１ｐＭ～約２５０ｎＭの間（例えば、約１ｐＭ～約２５０ｐＭの間、約１ｐＭ～約２２５ｐＭの間、約１ｐＭ～約２００ｐＭの間、約１ｐＭ～約１９０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１８０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１７０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１６０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１５０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１４０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１３０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１２０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１１０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１００ｐＭの間、約１ｐＭ～約９０ｐＭの間、約１ｐＭ～約８０ｐＭの間、約１ｐＭ～約７０ｐＭの間、約１ｐＭ～約６０ｐＭの間、約１ｐＭ～約５０ｐＭの間、約１ｐＭ～約４０ｐＭの間、約１ｐＭ～約３０ｐＭの間、約１ｐＭ～約２０ｐＭ、又は約１ｐＭ～約１０ｐＭの間）のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、約５０ｐＭ～約１８０ｐＭの間（例えば、約５０ｐＭ～約１８０ｐＭの間（例えば、約５０ｐＭ、約６０ｐＭ、約７０ｐＭ、約８０ｐＭ、約９０ｐＭ、約１００ｐＭ、約１１０ｐＭ、約１２０ｐＭ、約１３０ｐＭ、約１４０ｐＭ、約１５０ｐＭ、約１６０ｐＭ、又は約１８０ｐＭ）のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、１１８ｐＭのＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。他の事例では、抗体は、１５ｐＭのＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。前述のＫＤ値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る（例えば、実施例４、６、及び７を含む実施例を参照）。
いくつかの事例では、抗体は、２５℃で約４００ｐＭ以下のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、２５℃で、約３９０ｐＭ以下、約３８０ｐＭ以下、約３７５ｐＭ以下、約３５０ｐＭ以下、約３２５ｐＭ以下、約３００ｐＭ以下、約２７５ｐＭ以下、約２５０ｐＭ以下、約２５０ｐＭ以下、約２２５ｐＭ以下、約２００ｐＭ以下、約１７５ｐＭ以下、約１５０ｐＭ以下、約１３０ｐＭ以下、約１２５ｐＭ以下、約１００ｐＭ以下、約７５ｐＭ以下、約５０ｐＭ以下、約２５ｐＭ以下、約２０ｐＭ以下、約１５ｐＭ以下、約１０ｐＭ以下、又は約５ｐＭ以下のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、２５℃で、約１ｐＭ～約１５０ｐＭ（例えば、約１ｐＭ、約５ｐＭ、約１０ｐＭ、約１５ｐＭ、約２０ｐＭ、約３０ｐＭ、約４０ｐＭ、約５０ｐＭ、約６０ｐＭ、約７０ｐＭ、約８０ｐＭ、約９０ｐＭ、約１００ｐＭ、約１１０ｐＭ、約１２０ｐＭ、約１３０ｐＭ、約１４０ｐＭ、又は約１５０ｐＭ）のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、２５℃で約１５ｐＭのＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。抗体は、Ｆａｂ断片であり得る。いくつかの事例では、前述のＫＤ値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る（例えば、実施例４、６、及び７を含む実施例を参照）。
いくつかの事例では、抗体は、３７℃で約４００ｐＭ以下のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、３７℃で、約３９０ｐＭ以下、約３８０ｐＭ以下、約３７５ｐＭ以下、約３５０ｐＭ以下、約３２５ｐＭ以下、約３００ｐＭ以下、約２７５ｐＭ以下、約２５０ｐＭ以下、約２５０ｐＭ以下、約２２５ｐＭ以下、約２００ｐＭ以下、約１７５ｐＭ以下、約１５０ｐＭ以下、約１３０ｐＭ以下、約１２５ｐＭ以下、約１００ｐＭ以下、約７５ｐＭ以下、約５０ｐＭ以下、約２５ｐＭ以下、約２０ｐＭ以下、約１５ｐＭ以下、約１０ｐＭ以下、又は約５ｐＭ以下のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、３７℃で、約１ｐＭ～約１５０ｐＭ（例えば、約１ｐＭ、約５ｐＭ、約１０ｐＭ、約１５ｐＭ、約２０ｐＭ、約３０ｐＭ、約４０ｐＭ、約５０ｐＭ、約６０ｐＭ、約７０ｐＭ、約８０ｐＭ、約９０ｐＭ、約１００ｐＭ、約１１０ｐＭ、約１２０ｐＭ、約１３０ｐＭ、約１４０ｐＭ、又は約１５０ｐＭ）のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、３７℃で約１５ｐＭのＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合する。抗体は、Ｆａｂ断片であり得る。いくつかの事例では、前述のＫＤ値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る（例えば、実施例４、６、及び７を含む実施例を参照）。
いくつかの事例では、抗体は、約１ｐＭ～約１ｎＭの間（例えば、約１ｐＭ～約９００ｐＭの間、約１ｐＭ～約８００ｐＭの間、約１ｐＭ～約７００ｐＭの間、約１ｐＭ～約６００ｐＭの間、約１ｐＭ～約５００ｐＭの間、約１ｐＭ～約４００ｐＭの間、約１ｐＭ～約３００ｐＭの間、約１ｐＭ～約２００ｐＭの間、約１ｐＭ～約１９０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１８０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１７０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１６０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１５０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１４０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１３０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１２０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１１０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１００ｐＭの間、約１ｐＭ～約９０ｐＭの間、約１ｐＭ～約８０ｐＭの間、約１ｐＭ～約７０ｐＭの間、約１ｐＭ～約６０ｐＭの間、約１ｐＭ～約５０ｐＭの間、約１ｐＭ～約４０ｐＭの間、約１ｐＭ～約３０ｐＭの間、約１ｐＭ～約２０ｐＭ、又は約１ｐＭ～約１０ｐＭの間）のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、約１００ｐＭ～約７５０ｐＭ（例えば、約１００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２２５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２５０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２６５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２７５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約３００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約３２５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約３５０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約３７５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約４００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約４２５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約４５０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約４７５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約５００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約５２５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約５５０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約５７５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約６００ｐＭ～約７５０ｐＭ、約６５０ｐＭ～約７５０ｐＭ、又は約２５０ｐＭ～約６５０ｐＭ）のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、前述のＫＤ値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る（例えば、実施例４、６、及び７を含む実施例を参照）。
いくつかの事例では、抗体は、２５℃で約４００ｐＭ以下のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、２５℃で、約３９０ｐＭ以下、約３８０ｐＭ以下、約３７５ｐＭ以下、約３５０ｐＭ以下、約３２５ｐＭ以下、約３００ｐＭ以下、約２７５ｐＭ以下、約２５０ｐＭ以下、約２５０ｐＭ以下、約２２５ｐＭ以下、約２００ｐＭ以下、約１７５ｐＭ以下、約１５０ｐＭ以下、約１３０ｐＭ以下、約１２５ｐＭ以下、約１００ｐＭ以下、約７５ｐＭ以下、約５０ｐＭ以下、約２５ｐＭ以下、約２０ｐＭ以下、約１５ｐＭ以下、約１０ｐＭ以下、又は約５ｐＭ以下のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、２５℃で、約１ｐＭ～約１５０ｐＭ（例えば、約１ｐＭ、約５ｐＭ、約１０ｐＭ、約１５ｐＭ、約２０ｐＭ、約３０ｐＭ、約４０ｐＭ、約５０ｐＭ、約６０ｐＭ、約７０ｐＭ、約８０ｐＭ、約９０ｐＭ、約１００ｐＭ、約１１０ｐＭ、約１２０ｐＭ、約１３０ｐＭ、約１４０ｐＭ、又は約１５０ｐＭ）のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、２５℃で約２２ｐＭのＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。抗体は、Ｆａｂ断片であり得る。いくつかの事例では、前述のＫＤ値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る（例えば、実施例４、６、及び７を含む実施例を参照）。
いくつかの事例では、抗体は、３７℃で約４００ｐＭ以下のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、３７℃で、約３９０ｐＭ以下、約３８０ｐＭ以下、約３７５ｐＭ以下、約３５０ｐＭ以下、約３２５ｐＭ以下、約３００ｐＭ以下、約２７５ｐＭ以下、約２５０ｐＭ以下、約２５０ｐＭ以下、約２２５ｐＭ以下、約２００ｐＭ以下、約１７５ｐＭ以下、約１５０ｐＭ以下、約１３０ｐＭ以下、約１２５ｐＭ以下、約１００ｐＭ以下、約７５ｐＭ以下、約５０ｐＭ以下、約２５ｐＭ以下、約２０ｐＭ以下、約１５ｐＭ以下、約１０ｐＭ以下、又は約５ｐＭ以下のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、３７℃で、約１ｐＭ～約１５０ｐＭ（例えば、約１ｐＭ、約５ｐＭ、約１０ｐＭ、約１５ｐＭ、約２０ｐＭ、約３０ｐＭ、約４０ｐＭ、約５０ｐＭ、約６０ｐＭ、約７０ｐＭ、約８０ｐＭ、約９０ｐＭ、約１００ｐＭ、約１１０ｐＭ、約１２０ｐＭ、約１３０ｐＭ、約１４０ｐＭ、又は約１５０ｐＭ）のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、３７℃で約３４ｐＭのＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合する。抗体は、Ｆａｂ断片であり得る。いくつかの事例では、前述のＫＤ値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る（例えば、実施例４、６、及び７を含む実施例を参照）。
いくつかの事例では、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体は、ＩＬ－３３のＩＬ－３３受容体への結合を阻害することができる。いくつかの事例では、阻害は、細胞ベースのブロッキングアッセイを使用して測定される。いくつかの事例では、抗体は、ヒトＩＬ－３３のＩＬ－３３受容体への結合を、約７５０ｆＭ～約２５０ｐＭの間（例えば、約７５０ｆＭ～約２５０ｐＭの間、約１ｐＭ～約２５０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１００ｐＭの間、約１ｐＭ～約５０ｐＭの間、約１ｐＭ～約１０ｐＭの間、又は約１ｐＭ～約５ｐＭの間）の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で阻害する。いくつかの事例では、抗体は、ヒトＩＬ－３３のＩＬ－３３受容体への結合を約５０ｐＭ以下（例えば、約５０ｐＭ以下、約４０ｐＭ以下、約３０ｐＭ以下、約２０ｐＭ以下、約１５ｐＭ以下、約１０ｐＭ以下、約９ｐＭ以下、約８ｐＭ以下、約７ｐＭ以下、約６ｐＭ以下、約５ｐＭ以下、約４ｐＭ以下、約３ｐＭ以下、約２．５ｐＭ以下、約２ｐＭ以下、約１ｐＭ以下、約９００ｆＭ以下、約８００ｆＭ以下、又は約７５０ｆＭ以下）のＩＣ５０で阻害する。いくつかの事例では、抗体は、ヒトＩＬ－３３のＩＬ－３３受容体への結合を約１ｐＭ～約５０ｐＭの間のＩＣ５０で阻害する。いくつかの事例では、抗体は、ヒトＩＬ－３３のＩＬ－３３受容体への結合を約３１ｐＭのＩＣ５０で阻害する。いくつかの事例では、阻害は、例えば、本明細書に記載されるように、ＨＥＫ－ＢＬＵＥＴＭ細胞を使用する細胞ベースのブロッキングアッセイを使用して測定される（例えば、実施例３及び６を含む実施例を参照）。
いくつかの事例では、抗体は、ｃｙｎｏ ＩＬ－３３のＩＬ－３３受容体への結合を、約１ｎＭ～約１０ｎＭの間（例えば、約１ｎＭ～約１０ｎＭの間、約１ｎＭ～約９ｎＭの間、約１ｎＭ～約８ｎＭの間、約１ｎＭ～約７ｎＭの間、約１ｎＭ～約６ｎＭ，の間、約１ｎＭ～約５ｎＭの間、約１ｎＭ～約４ｎＭの間、又は約１ｎＭ～約３ｎＭの間）のＩＣ５０で阻害する。いくつかの事例では、阻害は、例えば、本明細書に記載されるように、ＨＥＫ－ＢＬＵＥＴＭ細胞を使用する細胞ベースのブロッキングアッセイを使用して測定される（例えば、実施例３及び６を含む実施例を参照）。
本明細書で提供される抗体のいずれかは、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３１０ｍｇ／ｍＬ、約３２０ｍｇ／ｍＬ、約３３０ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ、約３７０ｍｇ／ｍＬ、約３８０ｍｇ／ｍＬ、約３９０ｍｇ／ｍＬ、又は約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で、約１０センチポアズ（ｃＰ）未満の粘度を有し得る。
例えば、いくつかの事例では、抗体は、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３１０ｍｇ／ｍＬ、約３２０ｍｇ／ｍＬ、約３３０ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ、約３７０ｍｇ／ｍＬ、約３８０ｍｇ／ｍＬ、約３９０ｍｇ／ｍＬ、又は約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で、約１０ｃＰ以下、約９．５ｃＰ以下、約９ｃＰ以下、約８．５ｃＰ以下、約８ｃＰ以下、約７．５ｃＰ以下、約７ｃＰ以下、約６．５ｃＰ以下、約６ｃＰ以下、約５．５ｃＰ以下、約５ｃＰ以下、約４．５ｃＰ以下、約４ｃＰ以下、約３．５ｃＰ以下、約３ｃＰ以下、約２．５ｃＰ以下、約２ｃＰ以下、約１．５ｃＰ以下、約１ｃＰ以下、又は約０．５ｃＰ以下の粘度を有する。いくつかの事例では、抗体は、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で、約１０ｃＰ以下、約９．５ｃＰ以下、約９ｃＰ以下、約８．５ｃＰ以下、約８ｃＰ以下、約７．５ｃＰ以下、約７ｃＰ以下、約６．５ｃＰ以下、約６ｃＰ以下、約５．５ｃＰ以下、約５ｃＰ以下、約４．５ｃＰ以下、約４ｃＰ以下、約３．５ｃＰ以下、約３ｃＰ以下、約２．５ｃＰ以下、約２ｃＰ以下、約１．５ｃＰ以下、約１ｃＰ、又は約０．５ｃＰ以下の粘度を有する。
例えば、いくつかの事例では、本明細書で提供される抗体は、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ以上（例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３１０ｍｇ／ｍＬ、約３２０ｍｇ／ｍＬ、約３３０ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ、約３７０ｍｇ／ｍＬ、約３８０ｍｇ／ｍＬ、約３９０ｍｇ／ｍＬ、又は約４００ｍｇ／ｍＬ）の濃度で、約５ｃＰ未満の粘度を有し得る。いくつかの事例では、抗体は、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３１０ｍｇ／ｍＬ、約３２０ｍｇ／ｍＬ、約３３０ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ、約３７０ｍｇ／ｍＬ、約３８０ｍｇ／ｍＬ、約３９０ｍｇ／ｍＬ、又は約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で、約０．５ｃＰ～約５ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約４ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約３ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約２．５ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約２ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約１．５ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約１ｃＰの間、約１ｃＰ～約５ｃＰの間、約１ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約１ｃＰ～約４ｃＰの間、約１ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約１ｃＰ～約３ｃＰの間、約１ｃＰ～約２．５ｃＰの間、約１ｃＰ～約２ｃＰの間、約１ｃＰ～約１．５ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約５ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約４ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約３ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約２．５ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約２ｃＰの間、約２ｃＰ～約５ｃＰの間、約２ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約２ｃＰ～約４ｃＰの間、約２ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約２ｃＰ～約３ｃＰの間、約２ｃＰ～約２．５ｃＰの間、約２．５ｃＰ～約５ｃＰの間、約２．５ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約２．５ｃＰ～約４ｃＰの間、約２．５ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約２．５ｃＰ～約３ｃＰの間、約３ｃＰ～約５ｃＰの間、約３ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約３ｃＰ～約４ｃＰの間、約３ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約３．５ｃＰ～約５ｃＰの間、約３．５ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約３．５ｃＰ～約４ｃＰの間、約４ｃＰ～約５ｃＰの間、約４ｃＰ～約４．５ｃＰの間、又は約４．５ｃＰ～約５ｃＰの間の粘度を有する。
いくつかの事例では、抗体は、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で、約０．５ｃＰ～約５ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約４ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約３ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約２．５ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約２ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約１．５ｃＰの間、約０．５ｃＰ～約１ｃＰの間、約１ｃＰ～約５ｃＰの間、約１ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約１ｃＰ～約４ｃＰの間、約１ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約１ｃＰ～約３ｃＰの間、約１ｃＰ～約２．５ｃＰの間、約１ｃＰ～約２ｃＰの間、約１ｃＰ～約１．５ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約５ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約４ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約３ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約２．５ｃＰの間、約１．５ｃＰ～約２ｃＰの間、約２ｃＰ～約５ｃＰの間、約２ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約２ｃＰ～約４ｃＰの間、約２ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約２ｃＰ～約３ｃＰの間、約２ｃＰ～約２．５ｃＰの間、約２．５ｃＰ～約５ｃＰの間、約２．５ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約２．５ｃＰ～約４ｃＰの間、約２．５ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約２．５ｃＰ～約３ｃＰの間、約３ｃＰ～約５ｃＰの間、約３ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約３ｃＰ～約４ｃＰの間、約３ｃＰ～約３．５ｃＰの間、約３．５ｃＰ～約５ｃＰの間、約３．５ｃＰ～約４．５ｃＰの間、約３．５ｃＰ～約４ｃＰの間、約４ｃＰ～約５ｃＰの間、約４ｃＰ～約４．５ｃＰの間、又は約４．５ｃＰ～約５ｃＰの間の粘度を有する。
特定の事例では、抗体は、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で約４．６ｃＰの粘度を有し得る。
本明細書で提供される抗体のいずれかは、例えば、任意の適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４）中で、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ以上（例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ以上、約１１０ｍｇ／ｍＬ以上、約１２０ｍｇ／ｍＬ以上、約１３０ｍｇ／ｍＬ以上、約１４０ｍｇ／ｍＬ以上、約１４０ｍｇ／ｍＬ以上、約１５０ｍｇ／ｍＬ以上、約１６０ｍｇ／ｍＬ以上、約１７０ｍｇ／ｍＬ以上、約１８０ｍｇ／ｍＬ以上、約１９０ｍｇ／ｍＬ以上、約２００ｍｇ／ｍＬ以上、約２１０ｍｇ／ｍＬ以上、約２２０ｍｇ／ｍＬ以上、約２３０ｍｇ／ｍＬ以上、約２４０ｍｇ／ｍＬ以上、約２５０ｍｇ／ｍＬ以上、約２６０ｍｇ／ｍＬ以上、約２７０ｍｇ／ｍＬ以上、約２８０ｍｇ／ｍＬ以上、約２９０ｍｇ／ｍＬ以上、約３００ｍｇ／ｍＬ以上、約３１０ｍｇ／ｍＬ以上、約３２０ｍｇ／ｍＬ以上、約３３０ｍｇ／ｍＬ以上、約３４０ｍｇ／ｍＬ以上、約３５０ｍｇ／ｍＬ以上、約３６０ｍｇ／ｍＬ以上、約３７０ｍｇ／ｍＬ以上、約３８０ｍｇ／ｍＬ以上、約３９０ｍｇ／ｍＬ以上、又は約４００ｍｇ／ｍＬ以上）の濃度で、約１以下の濁度（ＯＤ）を有し得る。例えば、本明細書で提供される抗体のいずれかは、例えば、任意の適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４）中で、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ以上（例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ以上、約１１０ｍｇ／ｍＬ以上、約１２０ｍｇ／ｍＬ以上、約１３０ｍｇ／ｍＬ以上、約１４０ｍｇ／ｍＬ以上、約１４０ｍｇ／ｍＬ以上、約１５０ｍｇ／ｍＬ以上、約１６０ｍｇ／ｍＬ以上、約１７０ｍｇ／ｍＬ以上、約１８０ｍｇ／ｍＬ以上、約１９０ｍｇ／ｍＬ以上、約２００ｍｇ／ｍＬ以上、約２１０ｍｇ／ｍＬ以上、約２２０ｍｇ／ｍＬ以上、約２３０ｍｇ／ｍＬ以上、約２４０ｍｇ／ｍＬ以上、約２５０ｍｇ／ｍＬ以上、約２６０ｍｇ／ｍＬ以上、約２７０ｍｇ／ｍＬ以上、約２８０ｍｇ／ｍＬ以上、約２９０ｍｇ／ｍＬ以上、約３００ｍｇ／ｍＬ以上、約３１０ｍｇ／ｍＬ以上、約３２０ｍｇ／ｍＬ以上、約３３０ｍｇ／ｍＬ以上、約３４０ｍｇ／ｍＬ以上、約３５０ｍｇ／ｍＬ以上、約３６０ｍｇ／ｍＬ以上、約３７０ｍｇ／ｍＬ以上、約３８０ｍｇ／ｍＬ以上、約３９０ｍｇ／ｍＬ以上、又は約４００ｍｇ／ｍＬ以上）の濃度で、約０．５以下、約０．４５以下、約０．４以下、約０．３５以下、約０．３以下、約０．２５以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１以下、又は約０．０５以下の濁度（光学密度（ＯＤ））を有し得る。
いくつかの事例では、本明細書で提供される抗体のいずれかは、例えば、任意の適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４）中で、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ以上（例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ以上、約１１０ｍｇ／ｍＬ以上、約１２０ｍｇ／ｍＬ以上、約１３０ｍｇ／ｍＬ以上、約１４０ｍｇ／ｍＬ以上、約１４０ｍｇ／ｍＬ以上、約１５０ｍｇ／ｍＬ以上、約１６０ｍｇ／ｍＬ以上、約１７０ｍｇ／ｍＬ以上、約１８０ｍｇ／ｍＬ以上、約１９０ｍｇ／ｍＬ以上、約２００ｍｇ／ｍＬ以上、約２１０ｍｇ／ｍＬ以上、約２２０ｍｇ／ｍＬ以上、約２３０ｍｇ／ｍＬ以上、約２４０ｍｇ／ｍＬ以上、約２５０ｍｇ／ｍＬ以上、約２６０ｍｇ／ｍＬ以上、約２７０ｍｇ／ｍＬ以上、約２８０ｍｇ／ｍＬ以上、約２９０ｍｇ／ｍＬ以上、約３００ｍｇ／ｍＬ以上、約３１０ｍｇ／ｍＬ以上、約３２０ｍｇ／ｍＬ以上、約３３０ｍｇ／ｍＬ以上、約３４０ｍｇ／ｍＬ以上、約３５０ｍｇ／ｍＬ以上、約３６０ｍｇ／ｍＬ以上、約３７０ｍｇ／ｍＬ以上、約３８０ｍｇ／ｍＬ以上、約３９０ｍｇ／ｍＬ以上、又は約４００ｍｇ／ｍＬ以上）の濃度で、約０．０５～約０．５の間、約０．１～約０．５の間、約０．１５～約０．５の間、約０．２～約０．５の間、約０．２５～約０．５の間、約０．３～約０．５の間、約０．３５～約０．５の間、約０．４～約０．５の間、約０．４５～約０．５の間、約０．０５～約０．４５の間、約０．１～約０．４５の間、約０．１５～約０．４５の間、約０．２～約０．４５の間、約０．２５～約０．４５の間、約０．３～約０．４５の間、約０．３５～約０．４５の間、約０．４～約０．４５の間、約０．０５～約０．４の間、約０．１～約０．４の間、約０．１５～約０．４の間、約０．２～約０．４の間、約０．２５～約０．４の間、約０．３～約０．４の間、約０．３５～約０．４の間、約０．０５～約０．３５の間、約０．１～約０．３５の間、約０．１５～約０．３５の間、約０．２～約０．３５の間、約０．２５～約０．３５の間、約０．３～約０．３５の間、約０．０５～約０．３の間、約０．１～約０．３の間、約０．１５～約０．３の間、約０．２～約０．３の間、約０．２５～約０．３の間、約０．０５～約０．２５の間、約０．１～約０．２５の間、約０．１５～約０．２５の間、約０．２～約０．２５の間、約０．０５～約０．２の間、約０．１～約０．２の間、約０．１５～約０．２の間、約０．０５～約０．１５の間、約０．１～約０．１５の間、又は約０．０５～約０．１の間の濁度（ＯＤ）を有し得る。
いくつかの事例では、本明細書で提供される抗体のいずれかは、例えば、任意の適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４）中で、例えば、約１５０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で、約０．０５～約０．５の間、約０．１～約０．５の間、約０．１５～約０．５の間、約０．２～約０．５の間、約０．２５～約０．５の間、約０．３～約０．５の間、約０．３５～約０．５の間、約０．４～約０．５の間、約０．４５～約０．５の間、約０．０５～約０．４５の間、約０．１～約０．４５の間、約０．１５～約０．４５の間、約０．２～約０．４５の間、約０．２５～約０．４５の間、約０．３～約０．４５の間、約０．３５～約０．４５の間、約０．４～約０．４５の間、約０．０５～約０．４の間、約０．１～約０．４の間、約０．１５～約０．４の間、約０．２～約０．４の間、約０．２５～約０．４の間、約０．３～約０．４の間、約０．３５～約０．４の間、約０．０５～約０．３５の間、約０．１～約０．３５の間、約０．１５～約０．３５の間、約０．２～約０．３５の間、約０．２５～約０．３５の間、約０．３～約０．３５の間、約０．０５～約０．３の間、約０．１～約０．３の間、約０．１５～約０．３の間、約０．２～約０．３の間、約０．２５～約０．３の間、約０．０５～約０．２５の間、約０．１～約０．２５の間、約０．１５～約０．２５の間、約０．２～約０．２５の間、約０．０５～約０．２の間、約０．１～約０．２の間、約０．１５～約０．２の間、約０．０５～約０．１５の間、約０．１～約０．１５の間、又は約０．０５～約０．１の間の濁度（ＯＤ）を有し得る。
いくつかの事例では、本明細書で提供される抗体のいずれかは、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、約０．２５～約０．５の間の濁度（ＯＤ）を有し得る。
特定の事例では、抗体は、約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で約０．３８の濁度（ＯＤ）を有する。
いくつかの事例では、本明細書に記載の（例えば、上又は下に記載の）抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、以下の特徴の１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つ）を有し得る：（ｉ）抗体は、約１ｐＭ～約２００ｐＭの間のＫＤでヒトＩＬ－３３に特異的に結合し；（ｉｉ）抗体は、約１ｐＭ～約２００ｐＭの間のＫＤでｃｙｎｏ ＩＬ－３３に特異的に結合し；（ｉｉｉ）抗体は、例えば、ＨＥＫ－ＢＬＵＥＴＭ細胞を使用した細胞ベースのブロッキングアッセイにおいて、ヒトＩＬ－３３のＩＬ－３３受容体（例えば、ＳＴ２及び／又はＩＬ－１ＲＡｃＰ）への結合を約１ｐＭ～約２５０ｐＭの間のＩＣ５０で阻害し、（ｉｖ）抗体は、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で約３ｃＰ～約５ｃＰの間の粘度を有し；且つ／又は（ｖ）抗体は、約１５０ｍｇ／ｍｌ～約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で、約０．２５～約０．５の間の濁度（ＯＤ）を有する。いくつかの事例では、本明細書に記載の抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、前述の特徴のうちの１つを有し得る。いくつかの事例では、本明細書に記載の抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、前述の特徴のうちの２つを有し得る。いくつかの事例では、本明細書に記載の抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、前述の特徴のうちの３つを有し得る。いくつかの事例では、本明細書に記載の抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、前述の特徴のうちの４つを有し得る。いくつかの事例では、本明細書に記載の抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、前述の特徴の５つ全てを有し得る。
本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、キメラ、ヒト化、又はヒト抗体を含むモノクローナル抗体であり得る。
本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はＦ（ａｂ’）２断片であり得る。特定の事例では、抗体断片はＦａｂ断片である。
他の事例では、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、完全長抗体、例えば、インタクトなＩｇＧ１抗体、インタクトなＩｇＧ４抗体、又は本明細書で定義される他の抗体クラス若しくはアイソタイプであり得る。いくつかの事例では、抗体はヒンジ領域に変異を含むＩｇＧ４抗体である。いくつかの事例では、変異は置換変異である。いくつかの事例では、置換変異は、アミノ酸残基Ｓ２２８（ＥＵ番号付け）にある。いくつかの事例では、置換変異はＳ２２８Ｐ変異である。
本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、単一特異性抗体であり得る。他の事例では、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）であり得る。いくつかの事例では、二重特異性抗体は、第２の生体分子に結合する第２の結合ドメインを含み、ここで、第２の生体分子は、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－５（ＩＬ－５）、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）、Ｄ因子、ＨｔｒＡ１、ＶＥＧＦ、又はＶＥＧＦ受容体である。
さらなる態様では、本明細書に開示される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、以下のセクション１～７に記載の特徴のいずれかを単独で又は組み合わせて組み込むことができる：
１：抗体親和性
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、≦１ｐＭ、又は≦０．１ｐＭ（例えば、１０－６Ｍ以下、例えば、１０－６Ｍ～１０－９Ｍ以下、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ以下）の解離定数（ＫＤ）を有する。
一実施態様では、ＫＤは、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一実施態様では、ＲＩＡは、目的の抗体のＦａｂバージョンとその抗原を用いて実行される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原によりＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングしたプレートで捕捉することにより測定する（例えばＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１，１９９９を参照のこと）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸塩（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、続いて、室温（およそ２３℃）で２～５時間、ＰＢＳ中２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンによってブロックする。非吸着性プレート（ＮＵＮＣＴＭ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、目的のＦａｂの連続希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。その後、目的のＦａｂを一晩インキュベートする。しかし、平衡に達することを確実にするために、インキュベーションはより長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、混合物を捕捉プレートに移し、室温で（例えば、１時間）インキュベートする。次いで、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中の０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０）で８回洗浄する。プレートが乾燥したときに、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０ＴＭ；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを１０分間ＴＯＰＣＯＵＮＴＴＭガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
別の実施態様によれば、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用するアッセイが、約１０の応答単位（ＲＵ）で固定化抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で実施される。一実施態様では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ社）を、当業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原を１０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．８で希釈し、５μＬ／分の流量で注入する前に５μｇ／ｍＬ（約０．２μＭ）に希釈して、結合タンパク質のおよそ１０応答単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応基をブロックする。反応速度測定のために、Ｆａｂ（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）の２倍段階希釈物が、２５℃で、およそ２５μＬ／分の流速で、０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０）界面活性剤（ＰＢＳＴ）を含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に注入される。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２版）を使用して、会合センサーグラム及び解離センサーグラムを同時に適合することによって、計算する。平衡解離定数（ＫＤ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１，１９９９）を参照のこと。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによる会合速度が１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、会合速度は、ストップフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は撹拌キュベットを有する８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などの分光計で測定されるように、増加する抗原濃度の存在下、２５℃で、ＰＢＳ中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ形態）（ｐＨ７．２）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍバンドパス）の増加又は減少を測定する蛍光消光技術を使用して決定することができる。
２：抗体断片
本明細書で提供される抗体のいずれかは、抗体断片（例えば、抗原結合（例えば、ＩＬ－３３結合）抗体断片）であり得る。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、及び以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の事例では、抗体断片はＦａｂである。特定の抗体断片の総説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照のこと。ｓｃＦｖ断片の総説については、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｅｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照。また、国際公開第９３／１６１８５号、並びに米国特許第５５７１８９４号及び第５５８７４５８号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、且つインビボ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照のこと。
ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許出願公開第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．９：１２９－１３４，２００３；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４－６４４８，１９９３を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディは、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４，２００３にも記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体断片である。特定の実施態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（例えば、米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照のこと）。
抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、及び組換え宿主細胞（例えば、大腸菌又はファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
３：キメラ抗体及びヒト化抗体
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５，１９８４）に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。特定の実施態様では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減する一方で、親非ヒト抗体の特異性及び親和性は保持するようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、１つ又は複数の可変ドメインを含み、そのＨＶＲ（又はそれらの部分）は、非ヒト抗体に由来し、そのＦＲ（又はそれらの部分）は、ヒト抗体配列に由来する。ヒト化抗体はまた、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復又は向上させるために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基の由来となった抗体）に由来する対応する残基で置換される。
ヒト化抗体及びその作製方法については、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３，２００８において総説され、さらに例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９，１９８８；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３，１９８９；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４，２００５（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトを記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８，１９９１（リサーフェシングを記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０，２００５（「ＦＲシャッフリング」を記載する）；並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８，２００５及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０，２０００（ＦＲシャッフリングの「ガイド付き選択」アプローチを記載する）に記載されている。
ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を用いて選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６，１９９３を参照のこと）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５，１９９２；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３，１９９３）を参照のこと）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖細胞フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３，２００８を参照のこと）；並びにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４，１９９７及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８，１９９６を参照のこと）。
４：ヒト抗体
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技法を使用して作製され得る。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４，２００１及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９，２００８に記載されている。
ヒト抗体は、免疫原を、抗原チャレンジに応答して、インタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に投与することによって調製されてもよい。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるか、又は染色体外に存在するか、若しくは動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部分を含む。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５，２００５を参照のこと。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；及び、ＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照のこと。かかる動物によって生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさら修飾され得る。
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマベースの方法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：３００１，１９８４；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６，１９９を参照のこと）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２，２００６に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８，２００６（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０（３）：９２７－９３７，２００５及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７（３）：１８５－９１，２００５にも記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。次いで、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択する技法は以下に記載されている。
５：ライブラリ由来の抗体
本発明の抗体は、１つ又は複数の所望の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）のＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍ等に総説されており、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４，１９９０；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８，１９９１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７，１９９２；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０，２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３，２００４；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２，２００４；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２，２００４にさらに記載されている。
ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５，１９９４に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片として、又はＦａｂ断片としてのいずれかで、抗体断片を提示する。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリーは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５７３４（１９９３）によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリは、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、非常に可変的なＨＶＲ３領域をコードし、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８，１９９２に記載されているように、インビトロで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。
６：４．多重特異性抗体
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施態様では、二重特異性抗体は、ＩＬ－３３の２つの異なるエピトープに結合し得る。特定の実施態様では、結合特異性の一方は、ＩＬ－３３に対するものであり、他方は任意の他の抗原（例えば、第２の生体分子、例えば、ＩＬ－１３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１７、Ｄ因子、ＨｔｒＡ１、ＶＥＧＦ、又はＶＥＧＦ受容体）に対するものである。したがって、二重特異性抗体は、ＩＬ－３３及びＩＬ－１３；ＩＬ－３３及びＩＬ－４；ＩＬ－３３及びＩＬ－５；ＩＬ－３３及びＩＬ－１７；ＩＬ－３３及びＤ因子；ＩＬ－３３及びＨｔｒＡ１；ＩＬ－３３及びＶＥＧＦ；又はＩＬ－３３及びＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、膜結合ＶＥＧＦ受容体（ｍｂＶＥＧＦＲ）、又は可溶性ＶＥＧＦ受容体（ｓＶＥＧＦＲ））に対する結合特異性を有し得る。いくつかの事例では、二重特異性抗体は、ＩＬ－３３及びＤ因子に対する結合特異性を有し得る。いくつかの事例では、二重特異性抗体は、ＩＬ－３３及びＨｔｒＡ１に対する結合特異性を有し得る。さらに他の事例では、二重特異性抗体は、ＩＬ－３３及びＶＥＧＦに対する結合特異性を有し得る。他の事例では、二重特異性抗体は、ＩＬ－３３及びＶＥＧＦ受容体に対する結合特異性を有し得る。特に、二重特異性抗体は、ＩＬ－３３及びＩＬ－１３に対する結合特異性を有し得る。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製され得る。
多重特異性抗体を作製する技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７，１９８３；国際公開第９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５，１９９１を参照されたい）、及び「ノブ・イン・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。多重特異性抗体はまた、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果の操作（国際公開第２００９／０８９００４号（Ａ１））；２つ以上の抗体又は断片の架橋（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１，１９８５を参照）；二重特異性抗体を作製するためのロイシンジッパーの使用（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３，１９９２を参照）；二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術の使用（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８，１９９３を参照）；及び一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８，１９９４を参照）；及び例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０，１９９１に記載される三重特異性抗体の調製によっても作製され得る。
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６号（Ａ１）を参照のこと）。
本明細書の抗体又は断片には、ＩＬ－３３及び別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用（Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｎｇ）Ｆａｂ」又は「ＤＡＦ」もまた含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号を参照のこと）。
ノブ・イントゥー・ホール
多重特異性抗体を産生する方法としてのノブ・イントゥー・ホールの使用は、例えば、米国特許第５，７３１，１６８号、国際公開第２００９／０８９００４号、米国特許出願公開第２００９／０１８２１２７号、米国特許出願公開第２０１１／０２８７００９号、Ｍａｒｖｉｎ ａｎｄ Ｚｈｕ，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．（２００５）２６（６）：６４９－６５８、及びＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ（２００５）Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．，２６：１－９に記載されている。簡潔な非限定的な議論が、以下に提供される。
「隆起」は、第１のポリペプチドの接触面から突出し、したがって、隣接接触面（すなわち、第２のポリペプチドの接触面）の相補的空洞内に配置可能となることで、例えば、ヘテロ多量体を安定させ、それによりホモ多量体形成よりもヘテロ多量体形成が好都合になる、少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。隆起は、元の接触面に存在し得るか、又は合成的に（例えば、接触面をコードする核酸を改変することによって）導入され得る。いくつかの実施態様では、第１のポリペプチドの接触面をコードする核酸は、突起をコードするように改変される。これを達成するために、第１のポリペプチドの接触面内の少なくとも１つの「元の」アミノ酸残基をコードする核酸が、元のアミノ酸残基よりも大きい側鎖体積を有する少なくとも１つの「移入」アミノ酸残基をコードする核酸で置き換えられる。１つを超える元の残基及び対応する移入残基が存在し得ることが理解されよう。様々なアミノ残基の側鎖体積は、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０２８７００９号の表１又は米国特許第７，６４２，２２８号の表１に示される。
いくつかの実施態様では、隆起の形成のための移入残基は、アルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、及びトリプトファン（Ｗ）から選択される天然に存在するアミノ酸残基である。いくつかの実施態様では、移入残基は、トリプトファン又はチロシンである。いくつかの実施態様では、隆起の形成のための元の残基は、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、スレオニン、又はバリンのような小さな側鎖体積を有する。例えば、米国特許第７，６４２，２２８号を参照のこと。
「空洞」とは、第２のポリペプチドの接触面からくぼんでおり、したがって第１のポリペプチドの隣接接触面上の対応する隆起を収容する少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。空洞は、元の接触面に存在し得るか、又は合成的に（例えば、接触面をコードする核酸を改変することによって）導入され得る。いくつかの実施態様では、第２のポリペプチドの接触面をコードする核酸は、空洞をコードするように改変される。これを達成するために、第２のポリペプチドの接触面内の少なくとも１つの「元の」アミノ酸残基をコードする核酸が、元のアミノ酸残基よりも小さい側鎖体積を有する少なくとも１つの「移入」アミノ酸残基をコードするＤＮＡで置き換えられる。１つを超える元の残基及び対応する移入残基が存在し得ることが理解されよう。いくつかの実施態様では、空洞の形成のための移入残基は、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、及びバリン（Ｖ）から選択される天然に存在するアミノ酸残基である。いくつかの実施態様では、移入残基は、セリン、アラニン、又はスレオニンである。いくつかの実施態様では、空洞の形成のための元の残基は、チロシン、アルギニン、フェニルアラニン、又はトリプトファンのような大きな側鎖体積を有する。
隆起は、空洞内に「配置可能」であり、これは、それぞれ、第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドの接触面の隆起及び空洞の空間的位置、並びに隆起及び空洞の大きさが、接触面での第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとの正常な会合を著しく乱すことなく隆起が空洞内に位置し得るようなものであることを意味する。Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、及びＴｒｐなどの隆起は典型的には、接触面の軸から垂直には延びず、好ましい立体構造を有さず、隆起と対応する空洞との整列は、場合によっては、Ｘ線結晶学又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって得られるものなどの三次元構造に基づいて隆起／空洞の対をモデル化することに依存し得る。これは、当技術分野で広く受け入れられている技術を使用して達成され得る。
いくつかの実施態様では、ＩｇＧ１定常領域におけるノブ変異はＴ３６６Ｗである。いくつかの実施態様では、ＩｇＧ１定常領域におけるホール変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖから選択される１つ又は複数の変異を含む。いくつかの実施態様では、ＩｇＧ１定常領域におけるホール変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。
いくつかの実施態様では、ＩｇＧ４定常領域におけるノブ変異はＴ３６６Ｗである。いくつかの実施態様では、ＩｇＧ４定常領域におけるホール変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖから選択される１つ又は複数の変異を含む。いくつかの実施態様では、ＩｇＧ４定常領域におけるホール変異は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。
７：抗体バリアント
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は該残基への挿入、及び／又は該残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特性、例えば抗原結合を有することを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを最終構築物に到達させることができる。
ａ）置換、挿入、及び欠失バリアント
特定の実施態様では、１つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による突然変異誘発に関して目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表Ａに「好ましい置換」の見出しの下に示されている。より実質的な変化は、表Ａに「例示的な置換」の見出しの下に示され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的とする抗体に導入され、生成物が所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低減、又はＡＤＣＣ又はＣＤＣの改善についてスクリーニングされ得る。
アミノ酸は共通の側鎖特性に従ってグループ化することができる。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。
ある種類の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ又は複数のＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）残基を置換することを伴う。一般的には、結果として得られ、さらなる研究のために選択されたバリアント（複数可）は、親抗体と比較して、特定の生物学的特性の改変（例えば改善）（例えばアフィニティーの向上、免疫原性の低下）を有し、且つ／又は親抗体の特定の生物学的特性を実質的に保持するであろう。例示的な置換型バリアントは、例えば、本明細書に記載の技術などのファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して簡便に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔には、１つ又は複数のＨＶＲ残基が変異され、バリアント抗体がファージ上に提示され、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
抗体親和性を向上させるために、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）において改変（例えば、置換）を行ってもよい。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で突然変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６，２００８を参照されたい）、及び／又は抗原と接触する残基内で行われ得、結果として得られるバリアントＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリから構築し選択し直すことによる親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施態様では、多様性が、様々な方法（例えば、エラー－プローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のうちのいずれかによって、成熟させるために選択された可変遺伝子に導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特に、ＨＶＲ－Ｈ３及びＨＶＲ－Ｌ３が多くの場合標的とされる。
特定の実施態様では、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つ又は複数のＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変（例えば、本明細書に提供される保存的置換）をＨＶＲ内で行うことができる。そのような改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上で提供されているバリアントＶＨ及びＶＬ配列の特定の実施態様では、各ＨＶＲは改変されていないか、又はわずか１つ、２つ若しくは３つのアミノ酸置換を含む。
突然変異誘発の標的となり得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１－１０８５，１９８９に記載されるように、「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、帯電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性又は負に帯電したアミノ酸（例えば、Ａｌａ又はポリアラニン）によって置き換えられる。さらなる置換が、最初の置換に対して機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入され得る。代替的に又は追加的には、抗体と抗原の接点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。このような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的にしても排除してもよい。バリアントは、所望の特性を含むかどうかを判定するためにスクリーニングされ得る。
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドに及ぶアミノ末端融合及び／又はカルボキシル末端融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体のＮ末端又はＣ末端と酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）又は抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドとの融合が含まれる。
ｂ）グリコシル化バリアント
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化されている程度を増加又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ又は複数のグリコシル化部位が作り出されるか、又は除去されるようにアミノ酸配列を改変させることにより好都合に達成され得る。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に付着される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２，１９９７を参照のこと。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに付着したフコースが含まれ得る。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗体におけるオリゴ糖の修飾は、特定の改善された特性を有する抗体バリアントを作製するためになされ得る。
一実施態様では、Ｆｃ領域に（直接的又は間接的に）付着したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体中のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、又は２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定する場合、Ａｓｎ２９７に付着した全ての糖鎖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計と比較した、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体のわずかな配列変異に起因して、２９７位の約±３アミノ酸上流又は下流、すなわち、２９４～３００位の間に位置してもよい。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号、同第２００４／００９３６２１号を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠損」抗体バリアントに関連する出版物の例としては、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４．２００４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例には、タンパク質フコシル化が欠損しているＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５，１９８６；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；及び国際公開第２００４／０５６３１２号（Ａ１）（特に実施例１１））及びα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子ＦＵＴ８などのノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４，２００４；Ｋａｎｄａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９４（４）：６８０－６８８，２００６；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照）が挙げられる。
さらに、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分された二分岐オリゴ糖を有する抗体バリアントが提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８号；米国特許第６，６０２，６８４号；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号；同第１９９８／５８９６４号；及び同第１９９９／２２７６４号に記載されている。
ｃ）Ｆｃ領域バリアント
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に１つ又は複数のアミノ酸修飾を導入し、それによりＦｃ領域バリアントを生成することができる。Ｆｃ領域バリアントは、１つ又は複数のアミノ酸位置でアミノ酸修飾（例えば置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えばヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のＦｃ領域）を含み得る。
特定の実施態様では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要又は有害である用途に望ましい候補となる抗体バリアントを企図する。インビトロ及び／又はインビボ細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認してもよい。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ(ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ(ＲＩ、Ｆｃ(ＲＩＩ、及びＦｃ(ＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲの発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２，１９９１の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３，１９８６及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２，１９８５を参照）；米国特許第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１，１９８７を参照）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩＴＭ非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ；及びＣＹＴＯＴＯＸ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照）。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的又は追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、たとえば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９５：６５２－６５６，１９９８に開示されているインビボにての動物モデルで評価することができる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号における、Ｃ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照のこと。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施することができる（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３，１９９６；Ｃｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １０１：１０４５－１０５２，２００３；及びＣｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８－２７４３，２００４を参照のこと）。ＦｃＲｎ結合及びインビボでのクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で知られている方法を使用して実施することができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９，２００６を参照のこと）。
エフェクター機能が低下した抗体としては、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９において１つ又は複数の置換を含むものが挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。そのようなＦｃ変異体には、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７のうちの２つ以上に置換を有するＦｃ変異体が挙げられ、残基２６５及び２９７がアラニンに置換されている、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号）。
ＦｃＲへの結合が改善又は減少した特定の抗体バリアントが記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４，２００１を参照のこと）。
特定の実施態様では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ又は複数のアミノ酸置換、例えばＦｃ領域の２９８、３３３及び／又は３３４位（残基のＥＵ番号付け）における置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの実施態様では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４ 、２０００に記載されるように、変化した（すなわち、改善されたか又は減少したかのいずれか）Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）をもたらす改変が、Ｆｃ領域において行われる。
半減期が増加し、母体のＩｇＧの胎児への移行に関与する新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善された抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７，１９７６及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９，１９９４）は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ又は複数の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃバリアントとしては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうちの１つ又は複数での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するバリアントが挙げられる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０，１９８８；米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及び国際公開第９４／２９３５１号も参照のこと。
ｄ）システイン操作抗体バリアント
特定の実施態様では、抗体の１つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体、例えば、「チオマブ（ｔｈｉｏＭＡｂ）」を作成することが望ましい場合がある。特定の実施態様では、置換残基は、抗体の接近可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに説明するように、例えば薬物部分又はリンカー－薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせてイムノコンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の実施態様では、以下の残基のうちのいずれか１つ又は複数がシステインで置換され得る：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成され得る。
ｅ）抗体誘導体
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られており容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部分には水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、複数のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子でも異なる分子でもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。
別の実施態様では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る非タンパク質部分と抗体とのコンジュゲートが提供される。一実施態様では、非タンパク質部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５，２００５）。放射線は、任意の波長であってよく、通常の細胞に害を与えないが抗体－非タンパク質部分の近位細胞が死滅する温度に非タンパク質部分を加熱する波長を含むがこれに限定されない。
Ｂ．組換え法及び組成物
抗体は、例えば米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているように、組換え法及び組成物を使用して産生され得る。一実施態様では、本明細書に記載される抗ＩＬ－３３抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／又は抗体のＶＨを構成するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードしていてもよい。さらなる実施態様では、そのような核酸を含む１つ又は複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施態様では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施態様では、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及びＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、これらで形質転換されている）。一実施態様では、宿主細胞は、真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、２９３細胞、又はリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施態様では、抗ＩＬ－３３抗体を作製する方法が提供され、ここで、方法は、前記のように、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養すること、及び任意に宿主細胞（又は宿主細胞培養培地）から抗体を回収することを含む。
抗ＩＬ－３３抗体の組換え産生のために、抗体をコードする核酸が、例えば上述のように単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び／又は発現のために、１つ以上のベクターに挿入される。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離され、配列決定され得る。
抗体をコードするベクターのクローニング又は発現に適した宿主細胞は、本明細書に記載の原核生物細胞又は真核細胞を含む。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照のこと。（大腸菌における抗体断片の発現について記載したＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照のこと）。発現後、抗体は細菌細胞ペーストから可溶性画分に単離することができ、さらに精製することができる。
原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４，２００４及びＬｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５，２００６を参照のこと。
グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）にも由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と共に使用できる多数のバキュロウイルス株が同定されている。
植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳＴＭ技術を記載している）を参照のこと。
脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で増殖するように適合された哺乳動物細胞株は有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、以下のものがある：ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胚性腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９，１９７７に記載の２９３又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１，１９８０に記載のＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカ緑猿腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；水牛ラット肝臓細胞（ＢＲＬ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８，１９８２に記載のＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６，１９８０）；及びＹ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に適した特定の哺乳類宿主細胞株の総説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８，２００３を参照のこと。
Ｃ．アッセイ
本明細書に提供される抗ＩＬ－３３抗体は、それらの物理的／化学的特性及び／又は生物学的活性について、当技術分野で既知の様々なアッセイによって、特定され得るか、スクリーニングされ得るか、又は特徴付けられ得る。
１：結合アッセイ及びその他のアッセイ
一態様では、本明細書に開示される抗ＩＬ－３３抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットなどの既知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。
別の態様では、競合アッセイを使用して、ＩＬ－３３への結合について本明細書に開示される抗ＩＬ－３３抗体と競合する抗体を同定することができる。特定の実施態様では、そのような競合抗体は、本明細書に開示される抗ＩＬ－３３抗体によって結合される同じエピトープ（例えば、線状又は立体構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法が、Ｍｏｒｒｉｓ“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），１９９６に提供されている。
例示的な競合アッセイにおいて、固定化されたＩＬ－３３は、ＩＬ－３３に結合する第１の標識抗体と、ＩＬ－３３に結合するために第１の抗体と競合する能力について試験されている第２の非標識抗体とを含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在していてもよい。対照として、固定化されたＩＬ－３３は、第１の標識抗体を含む溶液中でインキュベートされるが、第２の非標識抗体を含む溶液中ではインキュベートされない。第１の抗体のＩＬ－３３への結合を許容する条件下でインキュベーションした後、過剰の未結合抗体を除去し、固定化されたＩＬ－３３に結合した標識の量を測定する。固定化されたＩＬ－３３に結合した標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に減少している場合、それは、ＩＬ－３３への結合に関して、第２の抗体が第１の抗体と競合していることを示している。Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ），１９８８を参照のこと。
２：活性アッセイ
一態様では、生物学的活性を有するその抗ＩＬ－３３抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物学的活性には、例えば、ＩＬ－３３（例えば、血流中のＩＬ－３３）又はそのペプチド断片へのインビボ、インビトロ、又はエクスビボのいずれかでの結合が含まれ得る。他の実施態様では、生物学的活性は、ＩＬ－３３をブロック若しくは中和すること、又はＩＬ－３３がリガンド、例えば受容体（例えば、ＩＬ－３３受容体ＳＴ２及び／又はＩＬ－１ＲＡｃＰ）に結合するのを防止することを含み得る。いくつかの実施態様では、生物学的活性は、ＩＬ－３３上の部位１への結合、及びＩＬ－３３受容体（すなわち、ＳＴ２及び／又はＩＬ－１ＲＡｃＰ）への結合のブロッキングを含み得る。インビボ及び／又はインビトロでそのような生物学的活性を有する抗体も提供される。特定の実施態様では、本明細書に開示される抗体は、そのような生物学的活性について試験される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗ＩＬ－３３抗体は、細胞ベースのＩＬ－３３ブロッキングアッセイにおいて阻害について試験される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗ＩＬ－３３抗体は、細胞ベースのブロッキングアッセイ（例えば、本明細書に記載のＩＬ－３３ ＨＥＫ－ＢＬＵＥＴＭ細胞ベースのアッセイ）においてＩＬ－３３誘導レポーター活性の阻害について試験される（例えば、実施例３及び６を参照））。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗体は、例えば初代ＮＫ細胞アッセイ（例えば、実施例８、国際公開第２０１６／０７７３８１号のセクションＣを参照）又は初代好塩基球アッセイ（例えば、国際公開第２０１６／０７７３８１号の実施例８、セクションＤを参照）において、初代細胞におけるＩＬ－３３活性の阻害について試験される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗体は、競合結合ＥＬＩＳＡにおいてＩＬ－３３のＩＬ－３３受容体への結合を阻害することについて試験される（例えば、国際公開第２０１６／０７７３８１号の実施例８、セクションＦを参照のこと）。
Ｄ．イムノコンジュゲート
本発明はまた、化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はそれらの断片）又は放射性同位体などの１つ又は複数の細胞傷害性剤にコンジュゲートされた、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
一実施態様では、イムノコンジュゲートは、抗体が、メイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第第５，４１６，０６４号及び欧州特許第０４２５２３５号を参照されたい）；モノメチルオーリスタチン薬物部位ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）等のオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号及び同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照されたい）；ドラスタチン；カリケアマイシン又はその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号及び同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２（１９９３）；及びＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５－２９２８（１９９８）を参照されたい）；ダウノマイシン又はドキソルビシン等のアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７－５２３，２００６；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７－７２１，２００５；Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９－８３４，２０００；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２，２００２；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６－４３４３，２００２；及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照されたい）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル及びオルタタキセル等のタキサン；トリコテセン；及びＣＣ１０６５を含むが、これらに限定されない１種又は複数の薬剤にコンジュゲートされた抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。
別の実施態様では、イムノコンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、アレウリテス・フォルディ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、ジアンシン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、フィトラッカ・アメリカーナ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、モモルディカ・チャランティア（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、クロチン、サポナリア・オフィシナリス（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない、酵素的に活性な毒素又はその断片にコンジュゲートされた、本明細書に記載される抗体を含む。
別の実施態様では、イムノコンジュゲートは、放射性原子にコンジュゲートされて放射性複合体を形成する、本明細書に記載される抗体を含む。種々の放射性同位体が、放射性コンジュゲートの製造のために入手可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素が挙げられる。放射性コンジュゲートを検出に使用する場合、それには、シンチグラフィー試験用の放射性原子、例えば、テクネチウム－９９ｍ（ｔｃ９９ｍ）若しくはＩ１２３、又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（磁気共鳴画像法、ｍｒｉとしても知られる）のスピン標識、例えば、ここでもヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン又は鉄が含まれ得る。
抗体と細胞傷害剤とのコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばジメチルアジピミダートＨＣｌ）、活性エステル（例えばジスクシンイミジルスベレート）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えばビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス－ジアゾニウム誘導体（例えばビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えばトルエン２，６－ジイソシアネート）、及び二活性フッ素化合物（例えば１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）を使用して作製することができる。例えば、リシンイムノトキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８，１９８７に記載されているようにして調製することができる。炭素－１４－標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲーションのための例示的キレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照のこと。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸に不安定なリンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー（例えば、Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１，１９９２；米国特許第５，２０８，０２０号を参照）を使用することができる。
本明細書のイムノコンジュゲート又はＡＤＣは、市販されている（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、及びスルホ－ＳＭＰＢ、並びにＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むが、これらに限定されない架橋剤試薬で調製される、このような複合体を明示的に企図するが、これらに限定されない。
Ｅ．診断及び検出のための方法並びに組成物
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれも、生物学的試料中のＩＬ－３３の存在を検出するために有用である。本明細書で使用される「検出」という用語は、定量的又は定性的な検出を包含する。特定の実施態様では、生物学的試料は、細胞又は組織、例えば、平滑筋、上皮細胞、内皮細胞、血液、血液細胞（例えば、マクロファージ、自然型ＩＩ（ＩＬＣ２）細胞、マスト細胞、好塩基球、好酸球、及び樹状細胞）、中枢神経系細胞（例えば、グリア細胞）、又は眼細胞（例えば、網膜細胞（例えば、ミュラー細胞又は網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞）及び眼の血管内皮細胞）などを含む。
一実施態様では、診断又は検出の方法で使用するための抗ＩＬ－３３抗体が提供される。さらなる態様では、生物学的試料中のＩＬ－３３の存在を検出する方法が提供される。特定の実施態様では、本方法は、抗ＩＬ－３３抗体とＩＬ－３３との結合を許容する条件下で、生物学的試料を本明細書に記載の抗ＩＬ－３３抗体と接触させ、抗ＩＬ－３３抗体とＩＬ－３３との間に複合体が形成されているかどうかを検出することを含む。そのような方法は、インビトロ法でもインビボ法でもよい。一実施態様では、例えば、ＩＬ－３３が患者選択のためのバイオマーカーである場合、抗ＩＬ－３３抗体が、抗ＩＬ－３３抗体による治療に適格な対象を選択するために使用される。
本明細書に開示される抗体を使用して診断され得る例示的な障害には、例えば、眼障害（例えば、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）又は眼の網膜症）、炎症状態（例えば、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、免疫障害（例えば、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アトピー性アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、糖尿病、及び肝臓病）、線維性障害（例えば、肺線維症（例えば、特発性肺線維症））、好酸球性障害（例えば、好酸球性食道炎を含む好酸球関連胃腸障害（ＥＧＩＤ））、感染症（例えば、蠕虫感染症、原虫感染症、及びウイルス感染症）、疼痛（例えば、炎症性疼痛）、中枢神経系障害（例えば、アルツハイマー病）、及び固形腫瘍（例えば、乳房、結腸、前立腺、肺、腎臓、肝臓、膵臓、胃、腸、脳、骨、及び皮膚の腫瘍）が挙げられる。いくつかの事例では、本明細書に開示される抗体を使用して診断され得る眼障害には、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、中間型ＡＭＤ、進行型ＡＭＤ、及び地図状萎縮（ＧＡ））、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、及び高地ＤＲ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎（例えば、感染性及び非感染性ブドウ膜炎）、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、及び結膜炎（例えば、感染性結膜炎、非感染性結膜炎、及びアレルギー性結膜炎）が挙げられる。
いくつかの事例では、眼障害には、ＡＭＤ（滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、及びＧＡを含む）、網膜症（例えば、ＤＲ及びＲＯＰ）、ＰＣＶ、糖尿病黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、アレルギー性結膜炎、及び網膜剥離が含まれる。
他の事例では、眼障害には、中間型ＡＭＤ、進行型ＡＭＤ、緑内障、ブドウ膜炎（例えば、感染性及び非感染性ブドウ膜炎）、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、高地糖尿病性網膜症、外傷性眼損傷、及び結膜炎（例えば、感染性結膜炎及び非感染性結膜炎）が含まれる。
特定の実施態様では、標識された抗ＩＬ－３３抗体が提供される。標識には、直接検出される標識又は部位（例えば、蛍光標識、発色性標識、高電子密度標識、化学発光標識、放射性標識等）、及び酵素反応又は分子間相互作用を介して間接的に検出される部位（例えば、酵素又はリガンド等）が含まれるが、これらに限定されるものではない。例示的な標識には、放射性同位体３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、及び１３１Ｉ、希土類キレート又はフルオレセイン及びその誘導体などのフルオロフォア、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェラーゼ、例えばホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ（米国特許第４７３７４５６号）などのルシフェラーゼ類、ルシフェリン、２，３－ジヒドロフタラジンジオン類、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼなどの糖オキシダーゼ、過酸化水素を使用して、例えばＨＲＰ、ラクトペルオキシダーゼ、又はマイクロペルオキシダーゼなどの色素前駆体を酸化するために過酸化水素を利用する酵素と結合した、例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼなどの複素環式オキシダーゼ、ビオチン／アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定フリーラジカルなどが含まれるが、これらに限定されない。
Ｆ．薬学的製剤
本明細書に開示される抗ＩＬ－３３抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有する当該抗体を１種以上の任意選択的な薬学的に許容される担体と混合することによって（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０を参照）、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態に調製される。薬学的に許容される担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含むいくつかの例示的なｓＨＡＳＥＧＰと使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ又は複数の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わされる。
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。
本明細書中の製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な２種以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含有してもよい。例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト、補体経路阻害剤（例えば、Ｄ因子結合アンタゴニスト）、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、トリプターゼ－ベータ結合アンタゴニスト、Ｔｈ２細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子（ＣＲＴＨ２）結合アンタゴニスト、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／又はインターロイキン－５（ＩＬ－５）結合アンタゴニストをさらに提供することが望ましい場合がある。いくつかの事例では、補体経路阻害剤は、Ｄ因子結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、Ｄ因子結合アンタゴニストは、抗Ｄ因子抗体又はその抗原結合断片であり、例えば、以下のセクションＧ「治療方法及び組成物」に記載されている。いくつかの事例では、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストは、抗ＨｔｒＡ１抗体又はその抗原結合断片であり、例えば、以下のセクションＧ「治療方法及び組成物」に記載されている。いくつかの事例では、抗ＨｔｒＡ１抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である。いくつかの事例では、Ｄ因子抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である。いくつかの事例では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片であり、例えば、以下のセクションＧ「治療方法及び組成物」に記載されている。いくつかの事例では、抗ＶＥＧＦ抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である。いくつかの事例では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ受容体抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの事例では、抗ＶＥＧＦ受容体抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である。そのような活性成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル中に封入されてもよく（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションに封入されてもよい。そのような技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示されている。
徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。
眼への送達（眼部送達）のために、本明細書に開示される抗体は、例えば、眼科学的に許容される保存剤、共溶媒、界面活性剤、粘度増強剤、浸透増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、及び／又は水と組み合わせることができる。防腐剤は、例えば、使用中の微生物汚染を抑制するために含まれていてもよい。適切な防腐剤には、エデト酸二ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、フェニルエチルアルコール、クロロブタノール、ポリクオタニウム－１、又は当技術分野で知られている他の薬剤が含まれる。そのような防腐剤は、典型的には、０．００１～１．０ｗ／ｖ％のレベルで使用される。いくつかの事例では、本明細書に開示される薬学的製剤は防腐剤を含まない。いくつかの事例では、眼に局所投与することを意図した組成物は、点眼薬又は眼軟膏として調製することができる。いくつかの事例では、抗体の総量は、そのような製剤の約０．００１～１．０％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０１～約１．０％（ｗ／ｗ）である。
インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。
抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）は、ポリマー製剤で製剤化することができる。
本明細書に開示される任意の抗体の任意の適切な濃度が、組成物（例えば、薬学的組成物）において使用され得る。例えば、本明細書に開示される組成物中の抗体の濃度は、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの範囲（例えば、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約３７５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２７５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約２７５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約２７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２７５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬ、又は約１５０ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬ）であり得る。いくつかの事例では、抗体は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、又は約３００ｍｇ／ｍＬ）の濃度である。いくつかの事例では、抗体は、約１７５ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１７６ｍｇ／ｍＬ、約１７７ｍｇ／ｍＬ、約１７８ｍｇ／ｍＬａｂｏｕｔ１７９ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８１ｍｇ／ｍＬ、約１８２ｍｇ／ｍＬ、約１８３ｍｇ／ｍＬ、約１８４ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１８６ｍｇ／ｍＬ、約１８７ｍｇ／ｍＬ、約１８８ｍｇ／ｍＬ、約１８９ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９１ｍｇ／ｍＬ、約１９２ｍｇ／ｍＬ、約１９３ｍｇ／ｍＬ、約１９４ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約１９６ｍｇ／ｍＬ、約１９７ｍｇ／ｍＬ、約１９８ｍｇ／ｍＬ、約１９９ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０１ｍｇ／ｍＬ、約２０２ｍｇ／ｍＬ、約２０３ｍｇ／ｍＬ、約２０４ｍｇ／ｍＬ、約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２０６ｍｇ／ｍＬ、約２０７ｍｇ／ｍＬ、約２０８ｍｇ／ｍＬ、約２０９ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２１１ｍｇ／ｍＬ、約２１２ｍｇ／ｍＬ、約２１３ｍｇ／ｍＬ、約２１４ｍｇ／ｍＬ、約２１５ｍｇ／ｍＬ、約２１６ｍｇ／ｍＬ、約２１７ｍｇ／ｍＬ、約２１８ｍｇ／ｍＬ、約２１９ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２２１ｍｇ／ｍＬ、約２２２ｍｇ／ｍＬ、約２２３ｍｇ／ｍＬ、約２２４ｍｇ／ｍＬ、又は約２２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度である。特定の事例では、抗体濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬである。
Ｇ．治療方法及び組成物
本明細書に提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、治療方法において使用され得る。
本発明は、医薬としての使用のためのＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを提供する。一態様では、医薬としての使用のための抗ＩＬ－３３抗体が提供される。さらなる態様では、ＩＬ－３３媒介性障害の治療における使用のための抗ＩＬ－３３抗体が提供される。特定の実施態様では、治療方法における使用のための抗ＩＬ－３３抗体が提供される。特定の実施態様では、本発明は、ＩＬ－３３媒介性障害を有する個体に抗ＩＬ－３３抗体の有効量を投与することを含む、該個体を治療する方法における使用のための抗ＩＬ－３３抗体を提供する。そのような一実施態様では、方法はさらに、例えば以下に記載されるような、少なくとも１つの追加の治療剤の有効量を個体に投与することを含む。上記の実施態様のいずれかによる「個体」は、好ましくはヒトである。
本発明は、医薬の製造又は調製におけるＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを提供する。さらなる態様では、本発明は、医薬の製造又は調製における抗ＩＬ－３３抗体の使用を提供する。一実施態様では、本医薬は、ＩＬ－３３媒介性障害の治療のためのものである。さらなる実施態様では、本発明の医薬は、ＩＬ－３３媒介性障害を有する個体に医薬の有効量を投与することを含む、ＩＬ－３３媒介性障害を治療する方法における使用のためのものである。そのような一実施態様では、本方法はさらに、例えば以下に記載されるように、少なくとも１つの追加の治療剤の有効量を個体に投与することを含む。上記の実施態様のいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
さらなる態様では、本発明は、ＩＬ－３３媒介性障害を治療するための方法を提供する。いくつかの事例では、本方法は、そのようなＩＬ－３３媒介性障害を有する個体に、有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む。一実施態様では、本方法は、そのようなＩＬ－３３媒介性障害を有する個体に、有効量の抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）を投与することを含む。そのような一実施態様では、本方法はさらに、例えば以下に記載されるように、少なくとも１つの追加の治療剤の有効量を個体に投与することを含む。上記の実施態様のいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
さらなる態様では、本発明は、例えば、上記治療方法のいずれかにおける使用のための、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかを含む薬学的製剤を提供する。一実施態様では、薬学的製剤は、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含む。別の実施態様では、薬学的製剤は、本明細書で提供される抗ＩＬ－３３抗体のいずれかと、例えば以下に記載するような少なくとも１つの追加の治療剤とを含む。
先行する態様のいずれかにおいて、ＩＬ－３３媒介性障害は、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍であり得る。例えば、いくつかの事例では、炎症状態は、喘息、気道過敏性、気道炎症、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であり得る。いくつかの事例では、免疫障害は、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アトピー性アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、糖尿病、又は肝臓疾患であり得る。いくつかの事例では、線維性疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）であり得る。いくつかの事例では、好酸球性障害は、好酸球関連胃腸障害（ＥＧＩＤ）であり得る。いくつかの事例では、ＥＧＩＤは、好酸球性食道炎であり得る。いくつかの事例では、感染症は、蠕虫感染症、原虫感染症、又はウイルス感染症であり得る。いくつかの事例では、原虫感染症は、森林型熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍａｊｏｒ）感染症であり得る。いくつかの事例では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症又はインフルエンザ感染症であり得る。いくつかの事例では、疼痛は、炎症性疼痛であり得る。いくつかの事例では、中枢神経系障害は、アルツハイマー病であり得る。いくつかの事例では、固形腫瘍は、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、又は皮膚腫瘍であり得る。いくつかの事例では、ＩＬ－３３媒介性障害は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、好酸球性食道炎、又は肺線維症（例えば、ＩＰＦ）であり得る。例えば、いくつかの事例では、ＩＬ－３３媒介性障害は喘息である。他の事例では、ＩＬ－３３媒介性障害は肺線維症（例えば、ＩＰＦ）である。
先行する態様のいずれかのいくつかの事例では、ＩＬ－３３媒介性障害は眼障害（例えば、本明細書に開示される任意の眼障害）であり得る。非限定的な眼障害には、例えば、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、中間型ＡＭＤ、進行型ＡＭＤ、及び地図状萎縮（ＧＡ））、黄斑変性、黄斑浮腫、ＤＭＥ（例えば、焦点、非中心ＤＭＥ、及び、びまん性、中心関与ＤＭＥ）、網膜症、糖尿病性網膜症（ＤＲ）（例えば、増殖性ＤＲ（ＰＤＲ）、非増殖性ＤＲ（ＮＰＤＲ）、及び高所ＤＲ）、他の虚血関連網膜症、ＲＯＰ、網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）（例えば、中心（ＣＲＶＯ）及び分岐（ＢＲＶＯ）形態）、ＣＮＶ（例えば、近視性ＣＮＶ）、角膜血管新生、角膜血管新生に関連する疾患、網膜血管新生、網膜／脈絡膜血管新生に関連する疾患、中心性漿液性網膜症（ＣＳＲ）、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼のヒストプラズマ症、ＦＥＶＲ、コーツ病、ノーリー病、骨粗鬆症性偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）に関連する網膜異常、結膜下出血、ルベオーシス、眼血管新生疾患、血管新生緑内障、網膜色素変性症（ＲＰ）、高血圧性網膜症、網膜血管腫状増殖、黄斑血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、血管炎、乳頭浮腫、ＣＭＶ網膜炎を含むがこれに限定されない網膜炎、眼黒色腫、網膜芽細胞腫、結膜炎（例えば、感染性結膜炎及び非感染性（例えば、アレルギー性）結膜炎）、レーバー先天性黒内障（レーバー先天性黒内障又はＬＣＡとしても知られる）、ブドウ膜炎（感染性及び非感染性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎（例えば、多巣性脈絡膜炎）、眼ヒストプラズマ症、眼瞼炎、ドライアイ、外傷性眼損傷、シェーグレン病、並びに、疾患又は障害が眼血管新生、血管漏出、及び／又は網膜浮腫若しくは網膜萎縮に関連する他の眼疾患が含まれる。さらなる例示的な眼障害には、網膜分離症（網膜神経感覚層の異常な分裂）、ルベオーシス（隅角の血管新生）に関連する疾患、及び線維血管組織又は線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患（増殖性硝子体網膜症の全ての形態を含む）が含まれる。
角膜血管新生に関連する例示的な疾患には、限定するものではないが、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズオーバーウェア、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片、乾性角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡（ａｃｎｅ ｒｏｓａｃｅａ）、フリクテン症（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、梅毒、マイクバクテリア感染症、脂肪変性症、化学的火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポシ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性、周辺角質溶解、関節リウマチ、全身性紅斑、多発性動脈炎、外傷、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンジョンソン症候群、類天疱瘡、角膜放射状切開、及び角膜移植後拒絶反応が含まれる。
血管漏出の増加、動脈瘤及び毛細血管脱落を含む、脈絡膜血管新生及び網膜血管系の欠陥に関連する例示的な疾患には、糖尿病性網膜症、黄斑変性、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、網膜浮腫（黄斑浮腫を含む）、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染症（例えば、多焦点脈絡膜）、推定眼ヒストプラズマ症、ベスト病（硝子体黄斑変性）、近視、視神経乳頭、扁平部炎、網膜剥離（例えば、慢性網膜剥離）、過粘度症候群、トキソプラスマ症、外傷及びレーザー後合併症が含まれるが、これらに限定されない。
網膜組織の萎縮に関連する例示的な疾患（光受容体及びその下のＲＰＥ）には、萎縮性又は非滲出性ＡＭＤ（例えば、地図状萎縮又は進行性乾燥型ＡＭＤ）、黄斑萎縮（例えば、新生血管形成及び／又は地図状萎縮に関連する萎縮）、糖尿病性網膜症、シュタルガルト病、Ｓｏｒｓｂｙ Ｆｕｎｄｕｓジストロフィー、網膜分離症及び網膜色素変性症が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの事例では、眼障害には、ＡＭＤ（滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、及びＧＡを含む）、網膜症（例えば、ＤＲ及びＲＯＰ）、ＰＣＶ、糖尿病黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、アレルギー性結膜炎、及び網膜剥離が含まれる。
他の事例では、眼障害には、中間型ＡＭＤ、進行型ＡＭＤ、緑内障、ブドウ膜炎（例えば、感染性及び非感染性ブドウ膜炎）、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、高地糖尿病性網膜症、外傷性眼損傷、及び結膜炎（例えば、感染性結膜炎及び非感染性結膜炎）が含まれる。
例えば、本発明は、治療を必要とする対象において眼障害を治療する方法であって、治療的有効量の、抗ＩＬ－３３抗体、例えば、本明細書に開示される抗ＩＬ－３３抗体を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの事例では、眼障害は、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、中間型ＡＭＤ、進行型ＡＭＤ、及び地図状萎縮（ＧＡ）を含む加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、及び高地ＤＲ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎（例えば、感染性及び非感染性ブドウ膜炎）、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障（レーバー先天性黒内障とも呼ばれる）、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、及び結膜炎（例えば、感染性結膜炎、非感染性結膜炎、及びアレルギー性結膜炎）からなる群から選択され得る。いくつかの事例では、眼科的障害には、ＡＭＤ（滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、及びＧＡを含む）、網膜症（例えば、ＤＲ及びＲＯＰ）、ＰＣＶ、糖尿病黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、アレルギー性結膜炎、及び網膜剥離が含まれる。他の事例では、眼障害には、中間型ＡＭＤ、進行型ＡＭＤ、緑内障、ブドウ膜炎（例えば、感染性及び非感染性ブドウ膜炎）、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、高地糖尿病性網膜症、外傷性眼損傷、及び結膜炎（例えば、感染性結膜炎及び非感染性結膜炎）が含まれる。
抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）は、治療において単独で又は他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）は、少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与され得る。特定の実施態様では、追加の治療剤は、ＳＴ２結合アンタゴニスト、補体経路阻害剤（例えば、Ｄ因子結合アンタゴニスト）、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、トリプターゼ－ベータ結合アンタゴニスト、Ｔｈ２細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子（ＣＲＴＨ２）結合アンタゴニスト、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／又はインターロイキン－５（ＩＬ－５）結合アンタゴニストである。いくつかの実施態様では、追加の治療剤は、化学療法剤、抗ホルモン剤、細胞傷害性剤、増殖阻害剤、又はそれらの組み合わせである。
本明細書に記載の方法のいずれかにおける使用のための抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）は、ポリマー製剤で製剤化することができる。
例えば、特定の実施態様では、前述の方法のいずれも、１つ又は複数の追加の化合物を投与することをさらに含む。特定の実施態様では、抗ＩＬ－３３抗体又はポリマー製剤は、追加の化合物と同時に投与される。特定の実施態様では、抗ＩＬ３３抗体又はポリマー製剤は、追加の化合物の前又は後に投与される。特定の実施態様では、追加の化合物は、ＩＬ－１β；ＩＬ－６；ＩＬ－６Ｒ；ＩＬ－１３；ＩＬ－１３Ｒ；ＰＤＧＦ；アンジオポエチン；Ａｎｇ２；Ｔｉｅ２；Ｓ１Ｐ；インテグリンαｖβ３、αｖβ５、及びα５β１；ベータセルリン；アペリン／ＡＰＪ；エリスロポエチン；補体因子Ｄ；ＴＮＦα；ＨｔｒＡ１；ＶＥＧＦ受容体；ＳＴ－２受容体；及び補体経路成分Ｃ２、Ｂ因子、Ｈ因子、ＣＦＨＲ３、Ｃ３ｂ、Ｃ５、Ｃ５ａ、及びＣ３ａなど、ＡＭＤリスクに遺伝的に関連するタンパク質；ＨｔｒＡ１；ＡＲＭＳ２；ＴＩＭＰ３；ＨＬＡ；インターロイキン－８（ＩＬ－８）；ＣＸ３ＣＲ１；ＴＬＲ３；ＴＬＲ４；ＣＥＴＰ；ＬＩＰＣ；ＣＯＬ１０Ａ１；及びＴＮＦＲＳＦ１０Ａからなる群から選択される第２の生体分子に結合する。特定の実施態様では、追加の化合物は、抗体又はその抗原結合断片である。上記の実施態様のいずれかに従った（又はそれに適用される）特定の実施態様では、眼障害は、増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性及びその他の虚血関連網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、病理学的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼のヒストプラスマ症、ＣＲＶＯ及びＢＲＶＯを含む網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、及び未熟児網膜症（ＲＯＰ）からなる群から選択される眼内血管新生疾患である。例えば、いくつかの事例では、追加の化合物は二重特異性抗体（例えば、ＲＧ－７７１６などの抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２二重特異性抗体、又は国際公開第２０１０／０６９５３２号若しくは国際公開第２０１６／０７３１５７号に開示されている任意の二重特異性抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２二重特異性抗体、又はそのバリアント）である。別の例において、いくつかの事例では、追加の化合物は、抗ＩＬ－６抗体、例えば、ＥＢＩ－０３１（Ｅｌｅｖｅｎ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；例えば、国際公開第２０１６／０７３８９０号を参照）、シルツキシマブ（ＳＹＬＶＡＮＴ（登録商標））、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルクマブ、エルシリモマブ、ＯＰＲ－００３、ＭＥＤＩ５１１７、ＰＦ－０４２３６９２１、又はそのバリアントである。さらなる例において、いくつかの事例では、追加の化合物は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））（例えば、国際公開第１９９２／０１９５７９号を参照）、サリルマブ、ＡＬＸ－００６１、ＳＡ２３７、又はそのバリアントである。
いくつかの事例では、本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、眼障害、例えば、本明細書に記載の眼障害（例えば、ＡＭＤ（例えば滲出型ＡＭＤ）、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。眼障害の治療のための併用療法のための例示的な追加の治療剤には、限定されないが、ＶＥＧＦアンタゴニストなどの抗血管新生剤、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、抗ＶＥＧＦ Ｆａｂ ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）（ラニビズマブ））、可溶性受容体融合タンパク質（例えば、組換え可溶性受容体融合タンパク質ＥＹＬＥＡ（登録商標）（アフリベルセプト、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ Ｅｙｅとしても知られる；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ））、アプタマー（例えば、抗ＶＥＧＦペグ化アプタマー ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム；ＮｅＸｓｔａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、及びＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、４－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－６－メトキシ－７－（１－メチルピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）、４－（４－フルオロ－２－メチルインドール－５－イルオキシ）－６－メトキシ－７－（３－ピロリジン－１－イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、セマクサミニブ（ＳＵ５４１６；ＳＵＧＥＮ）、及びＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ））を含む；トリプトファニル－ｔＲＮＡ合成酵素（ＴｒｐＲＳ）；スクアラミン；ＲＥＴＡＡＮＥ（登録商標）（デポ懸濁液用酢酸アネコルタブ；Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（ＣＡ４Ｐ）；ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン－ｒｕ４８６）；テノン嚢下トリアムシノロンアセトニド；硝子体内結晶性トリアムシノロンアセトニド；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（例えば、Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ（ＡＧ３３４０；Ｐｆｉｚｅｒ））；フルオシノロンアセトニド（フルオシノロン眼内インプラント；Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ／Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓを含む）；リノミド；インテグリンβ３機能の阻害剤；アンギオスタチン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。本発明の抗体と組み合わせて投与することができるこれら及び他の治療剤は、例えば、米国特許出願番号ＵＳ２０１４／００１７２４４号に記載されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤と組み合わせて使用することができる追加の治療剤のさらなる例としては、限定されないが、ＶＩＳＵＤＹＮＥ（登録商標）（ベルテポルフィン；通常、非熱レーザーによる光線力学的療法と組み合わせて使用される光活性化薬）、ＰＫＣ４１２、Ｅｎｄｏｖｉｏｎ（ＮＳ３７２８；ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）、神経栄養因子（例えば、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）及び毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ））、ジルチアゼム、ドルゾラミド、ＰＨＯＴＯＴＲＯＰ（登録商標）、９－ｃｉｓ－レチナール、点眼薬（例えば、ヨウ化ホスホリン、エコチオフェート、又は炭酸脱水酵素阻害剤）、ｖｅｏｖａｓｔａｔ（ＡＥ－９４１；ＡＥｔｅｒｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｓｉｒｎａ－０２７（ＡＧＦ－７４５；Ｓｉｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ニューロトロフィン（ほんの一例として、ＮＴ－４／５、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈを含む）、Ｃａｎｄ５（Ａｃｕｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＮＳ－３７２１７（Ｉｎｓｐｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、インテグリンアンタゴニスト（Ｊｅｒｉｎｉ ＡＧ及びＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのものを含む）、ＥＧ－３３０６（Ａｒｋ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）、ＢＤＭ－Ｅ（ＢｉｏＤｉｅｍ Ｌｔｄ．）、サリドマイド（例えば、ＥｎｔｒｅＭｅｄ，Ｉｎｃ．によって使用される）、カルジオトロフィン－１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、２－メトキシエストラジオール（Ａｌｌｅｒｇａｎ／Ｏｃｕｌｅｘ）、ＤＬ－８２３４（Ｔｏｒａｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、ＮＴＣ－２００（Ｎｅｕｒｏｔｅｃｈ）、テトラチオモリブデート（ミシガン大学）、ＬＹＮ－００２（Ｌｙｎｋｅｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、微細藻類化合物（Ａｑｕａｓｅａｒｃｈ／Ａｌｂａｎｙ、Ｍｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｄ－９１２０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ ｐｌｃ）、ＡＴＸ－Ｓ１０（浜松ホトニクス）、ＴＧＦ－ベータ２（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｃｅｌｔｒｉｘ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｌｌｅｒｇａｎ、ＳＵＧＥＮ、又はＰｆｉｚｅｒからのもの）、ＮＸ－２７８－Ｌ（ＮｅＸｓｔａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｏｐｔ－２４（ＯＰＴＩＳ Ｆｒａｎｃｅ ＳＡ）、網膜細胞神経節神経保護剤（Ｃｏｇｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｎ－ニトロピラゾール誘導体（Ｔｅｘａｓ Ａ＆Ｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ）、ＫＰ－１０２（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ、光線力学的療法で使用される治療剤（例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥ（登録商標）；受容体標的ＰＤＴ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ，Ｃｏ．；ＰＤＴを伴う注射用ポルフィマーナトリウム；ベルテポルフィン、ＱＬＴ Ｉｎｃ．；ＰＤＴを伴うロスタポルフィン、Ｍｉｒａｖｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；ＰＤＴを伴うタラポルフィンナトリウム、Ｎｉｐｐｏｎ Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ；及びモテキサフィンルテチウム、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｏｓ，Ｉｎｃ．）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（例として、Ｎｏｖａｇａｌｉ Ｐｈａｒｍａ ＳＡ及びＩＳＩＳ－１３６５０、Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって試験された製品を含む）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、例えば、レーザー光凝固（例えば、汎網膜光凝固（ＰＲＰ））、ドルーゼンレーザー発振、黄斑円孔手術、黄斑転座手術、埋め込み型小型望遠鏡、ＰＨＩ運動血管造影法（マイクロレーザー治療及びフィーダー血管処置としても知られる）、陽子線療法、微小刺激療法、網膜剥離及び硝子体手術、強膜バックル、黄斑下手術、経乳頭温熱療法、光化学系Ｉ療法、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）の使用、体外レオフェレーシス（膜分画濾過及びレオセラピーとしても知られる）、マイクロチップ移植、幹細胞療法、遺伝子置換療法、リボザイム遺伝子療法（低酸素応答エレメントの遺伝子療法を含む、Ｏｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ；Ｌｅｎｔｉｐａｋ、Ｇｅｎｅｔｉｘ；及びＰＤＥＦ遺伝子療法、ＧｅｎＶｅｃ）、光受容体／網膜細胞移植（移植可能な網膜上皮細胞を含む、Ｄｉａｃｒｉｎ，Ｉｎｃ．；網膜細胞移植、例えば、Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ ＵＳ，Ｉｎｃ．，ＲｅＮｅｕｒｏｎ，ＣＨＡ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、穿刺、及びそれらの組み合わせを含む、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のための治療法又は外科的手順と組み合わせて投与され得る。
いくつかの事例では、本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、抗血管新生剤と組み合わせて投与することができる。任意の適切な抗血管新生剤を本発明の抗体と組み合わせて使用することができ、限定されないが、Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４０７：２４９－２５７，２０００によってリストされたものが挙げられる。いくつかの実施態様では、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストであり、限定されないが、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、抗ＶＥＧＦ Ｆａｂ ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）（ラニビズマブ）、ＲＴＨ－２５８（以前のＥＳＢＡ－１００８、抗ＶＥＧＦ一本鎖抗体断片；Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、又は二重特異性抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ＲＧ－７７１６などの抗ＶＥＧＦ／抗アンジオポエチン２二重特異性抗体；Ｒｏｃｈｅ））、可溶性組換え受容体融合タンパク質（例えば、ＥＹＬＥＡ（登録商標）（アフリベルセプト））、ＶＥＧＦバリアント、可溶性ＶＥＧＦＲ断片、ＶＥＧＦ（例えば、ペガプタニブ）又はＶＥＧＦＲをブロックできるアプタマー、中和抗ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼの小分子阻害剤、抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）（例えば、アビシパルペゴル、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｒｔｎｅｒｓ ＡＧ／Ａｌｌｅｒｇａｎ）、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦＲの発現を阻害する低分子干渉ＲＮＡ、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、４－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－６－メトキシ－７－（１－メチルピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４））、４－（４－フルオロ－２－メチルインドール－５－イルオキシ）－６－メトキシ－７－（３－ピロリジン－１－イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、セマキサミニブ（ＳＵ５４１６；ＳＵＧＥＮ）、及びＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ））、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの事例では、二重特異性抗ＩＬ－３３抗体は、限定するものではないが、ＩＬ－１β；ＩＬ－６；ＩＬ－６Ｒ；ＰＤＧＦ（例えば、ＰＤＧＦ－ＢＢ）；アンジオポエチン；アンジオポエチン２；Ｔｉｅ２；Ｓ１Ｐ；インテグリンαｖβ３、αｖβ５、及びα５β１；ベータセルリン；アペリン／ＡＰＪ；エリスロポエチン；補体因子Ｄ；ＴＮＦα；ＨｔｒＡ１；ＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ｍｂＶＥＧＦＲ、又はｓＶＥＧＦＲ）；ＳＴ－２受容体；補体経路成分Ｃ２、Ｂ因子、Ｈ因子、ＣＦＨＲ３、Ｃ３ｂ、Ｃ５、Ｃ５ａ、及びＣ３ａなど、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）のリスクに遺伝的に関連するタンパク質；ＨｔｒＡ１；ＡＲＭＳ２；ＴＩＭＰ３；ＨＬＡ；ＩＬ－８；ＣＸ３ＣＲ１；ＴＬＲ３；ＴＬＲ４；ＣＥＴＰ；ＬＩＰＣ；ＣＯＬ１０Ａ１；及びＴＮＦＲＳＦ１０Ａを含む第２の生体分子を標的とする治療剤に結合する。例えば、いくつかの事例では、追加の化合物は二重特異性抗体（例えば、ＲＧ－７７１６などの抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２二重特異性抗体、又は国際公開第２０１０／０６９５３２号若しくは国際公開第２０１６／０７３１５７号に開示されている任意の二重特異性抗ＶＥＧＦ／抗Ａｎｇ２二重特異性抗体、又はそのバリアント）である。
眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤と組み合わせて投与することができる他の適切な抗血管新生剤には、コルチコステロイド、血管新生抑制ステロイド、酢酸アネコルタブ、アンギオスタチン、エンドスタチン、チロシンキナーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、インスリン様成長因子結合タンパク質３（ＩＧＦＢＰ３）、間質由来因子（ＳＤＦ－１）アンタゴニスト（例えば、抗ＳＤＦ－１抗体など）、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、ガンマセクレターゼ、デルタ様リガンド４、インテグリンアンタゴニスト、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）－１αアンタゴニスト、プロテインキナーゼＣＫ２アンタゴニスト、血管新生部位への幹細胞（例えば、内皮前駆細胞）のホーミングを阻害する薬剤（例えば、抗血管内皮カドヘリン（ＣＤ－１４４）抗体及び／又は抗ＳＤＦ－１抗体）、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。
さらなる例では、いくつかの事例では、本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、例えば、抗炎症薬、哺乳動物のラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤（例えば、ラパマイシン、ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）（エベロリムス）、ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）（テムシロリムス））、シクロスポリン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、及びゴリムマブ）又は可溶性受容体融合タンパク質（例えば、エタネルセプト））、抗補体剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、又はそれらの組み合わせなど、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために血管新生に対して活性を有する薬剤と組み合わせて投与することができる。
なおさらなる例において、いくつかの事例では、本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、「神経ステロイド」と呼ばれる種類の薬など、神経保護作用があり、乾燥型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへの進行を潜在的に減少させることができる薬剤と組み合わせて投与することができ、これには、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）（商品名：ＰＲＡＳＴＥＲＡＴＭ及びＦＩＤＥＬＩＮ（登録商標））、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、及び硫酸プレグネノロンなどの薬剤が含まれる。
任意の適切なＡＭＤ治療剤は、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤と組み合わせて追加の治療剤として投与することができ、これには限定されないが、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）（ラニビズマブ）、ＲＴＨ－２５８（以前のＥＳＢＡ－１００８、抗ＶＥＧＦ一本鎖抗体断片；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、又は二重特異性抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ＲＧ－７７１６などの抗ＶＥＧＦ／抗アンジオポエチン２二重特異性抗体；Ｒｏｃｈｅ））、可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質（例えば、ＥＹＬＥＡ（登録商標）（アフリベルセプト））、抗ＶＥＧＦ ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）（例えば、アビシパルペゴル、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｒｔｎｅｒｓ ＡＧ／Ａｌｌｅｒｇａｎ）、又は抗ＶＥＧＦアプタマー（例えば、ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム））；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＧＦ抗体、抗ＰＤＧＦＲ抗体（例えば、ＲＥＧＮ２１７６－３）、抗ＰＤＧＦ－ＢＢペグ化アプタマー（例えば、ＦＯＶＩＳＴＡ（登録商標）；Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、可溶性ＰＤＧＦＲ受容体融合タンパク質、又は二重ＰＤＧＦ／ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、小分子阻害剤（例えば、ＤＥ－１２０（Ｓａｎｔｅｎ）又はＸ－８２（ＴｙｒｏｇｅｎｅＸ））又は二重特異性抗ＰＤＧＦ／抗ＶＥＧＦ抗体））；光線力学的療法と組み合わせたＶＩＳＵＤＹＮＥ（登録商標）（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）；酸化防止剤；補体系アンタゴニスト、例えば補体因子Ｃ５アンタゴニスト（例えば、小分子阻害剤（例えば、ＡＲＣ－１９０５；Ｏｐｔｈｏｔｅｃｈ）又は抗Ｃ５抗体（例えば、ＬＦＧ－３１６；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、プロパージンアンタゴニスト（例えば、抗プロパージン抗体、例えば、ＣＬＧ－５６１；Ａｌｃｏｎ）、又は補体因子Ｄアンタゴニスト（例えば、抗補体因子Ｄ抗体、例えば、ランパリズマブ；Ｒｏｃｈｅ））；Ｃ３ブロッキングペプチド（例えば、ＡＰＬ－２、Ａｐｐｅｌｌｉｓ）；視覚サイクル調整剤（例えば、エミクススタット塩酸塩）；スクアラミン（例えば、ＯＨＲ－１０２；Ｏｈｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）；ビタミン及びミネラル補助剤（例えば、加齢性眼疾患試験１（ＡＲＥＤＳ１；亜鉛及び／又は酸化防止剤）及び試験２（ＡＲＥＤＳ２；亜鉛、酸化防止剤、ルテイン、ゼアキサンチン、及び／又はオメガ－３脂肪酸）に記載されているもの）；細胞ベースの治療、例えば、ＮＴ－５０１（Ｒｅｎｅｘｕｓ）；ＰＨ－０５２０６３８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ｈｕＣＮＳ－ＳＣ細胞移植（ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ）、ＣＮＴＯ－２４７６（臍帯幹細胞株；Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＯｐＲｅｇｅｎ（ＲＰＥ細胞の懸濁液；Ｃｅｌｌ Ｃｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、又はＭＡ０９－ｈＲＰＥ細胞移植（Ｏｃａｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；組織因子アンタゴニスト（例えば、ｈＩ－ｃｏｎ１；Ｉｃｏｎｉｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；α－アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、酒石酸ブリモニジン；Ａｌｌｅｒｇａｎ）；ペプチドワクチン（例えば、Ｓ－６４６２４０；Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）；アミロイドβアンタゴニスト（例えば、抗βアミロイドモノクローナル抗体、例えばＧＳＫ－９３３７７６）；Ｓ１Ｐアンタゴニスト（例えば、抗Ｓ１Ｐ抗体、例えばｉＳＯＮＥＰ（商標）；Ｌｐａｔｈ Ｉｎｃ）；ＲＯＢＯ４アンタゴニスト（例えば、抗ＲＯＢＯ４抗体、例えばＤＳ－７０８０ａ；Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）；エンドスタチン及びアンジオスタチンを発現するレンチウイルスベクター（例えば、ＲｅｔｉｎｏＳｔａｔ）；及びそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの事例では、ＡＭＤ治療剤（前述のＡＭＤ治療剤のいずれかを含む）を共製剤化することができる。例えば、抗ＰＤＧＦＲ抗体ＲＥＧＮ２１７６－３は、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））と共製剤化することができる。いくつかの事例では、そのような共製剤は、本発明の抗体と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）である。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）（ラニビズマブ）と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）である。いくつかの事例では、眼障害は、ＧＡである。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、ＥＹＬＥＡ（登録商標）（アフリベルセプト）と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）である。いくつかの事例では、眼障害は、ＧＡである。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）（ペガプタニブナトリウム）と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）である。いくつかの事例では、眼障害は、ＧＡである。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のための光線力学的療法と組み合わせて、ＶＩＳＵＤＹＮＥ（登録商標）（ベルテポルフィン）と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）である。いくつかの事例では、眼障害は、ＧＡである。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、ＰＤＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。本発明の抗体と組み合わせて使用することができる例示的なＰＤＧＦアンタゴニストには、抗ＰＤＧＦ抗体、抗ＰＤＧＦＲ抗体、小分子阻害剤（例えば、スクアラミン）、ＦＯＶＩＳＴＡ（登録商標）（Ｅ１００３０；Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの抗ＰＤＧＦ－Ｂペグ化アプタマー、又はデュアルＰＤＧＦ／ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、小分子阻害剤（例えば、ＤＥ－１２０（Ｓａｎｔｅｎ）若しくはＸ－８２（ＴｙｒｏｇｅｎｅＸ））又は二重特異性抗ＰＤＧＦ／抗ＶＥＧＦ抗体）が挙げられる。例えば、ＦＯＶＩＳＴＡ（登録商標）は、本発明の抗体に対する補助療法として投与することができる。ＯＨＲ－１０２は、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）又はＥＹＬＥＡ（登録商標）などのＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。いくつかの実施態様では、本発明の抗体は、ＯＨＲ－１０２、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）、及び／又はＥＹＬＥＡ（登録商標）と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）である。いくつかの事例では、眼障害は、ＧＡである。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、ＲＴＨ－２５８と組み合わせて投与することができる。ＲＴＨ－２５８は、例えば、硝子体内注射又は眼内注入により投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）である。いくつかの事例では、眼障害は、ＧＡである。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、ＲＴＨ－２５８と組み合わせて投与することができる。ＲＴＨ－２５８は、例えば、硝子体内注射又は眼内注入により投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）である。いくつかの事例では、眼障害は、ＧＡである。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、アビシパルペゴルと組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）である。いくつかの事例では、眼障害は、ＧＡである。
限定されないが、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）又はＥＹＬＥＡ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、コルチコステロイドのインプラント（例えば、ＯＺＵＲＤＥＸ（登録商標）（デキサメタゾン硝子体内インプラント）又はＩＬＵＶＩＥＮ（登録商標）（フルオシノロンアセトニド硝子体内インプラント））又は硝子体内注射による投与のために製剤化されたコルチコステロイド（例えば、トリアムシノロンアセトニド））、又はそれらの組み合わせを含む任意の適切なＤＭＥ及び／又はＤＲ治療剤を、眼障害（例えば、ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＤＲ、ＲＶＯ、又はＧＡ）の治療のために、本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害はＤＭＥ及び／又はＤＲである。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、ＤＭＥ及び／又はＤＲ（例えば、ＮＰＤＲ又はＰＤＲ）の治療のために、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）（ラニビズマブ）と組み合わせて投与することができる。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、ＤＭＥ及び／又はＤＲ（例えば、ＮＰＤＲ又はＰＤＲ）の治療のために、ＥＹＬＥＡ（登録商標）（アフリベルセプト）と組み合わせて投与することができる。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、ＤＭＥ及び／又はＤＲの治療のために、ＯＺＵＲＤＥＸ（登録商標）（デキサメタゾン硝子体内インプラント）と組み合わせて投与することができる。
本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤は、ＤＭＥ及び／又はＤＲの治療のために、ＩＬＵＶＩＥＮ（登録商標）（デキサメタゾン硝子体内インプラント）と組み合わせて投与することができる。
場合によっては、ＴＡＯ／ＰＲＮ治療レジメン又はＴＡＥ治療レジメンを使用して、本発明の抗体及び／又はそのポリマー製剤と組み合わせてＡＭＤ治療剤（例えば、ラニビズマブ又はアフリベルセプト）を投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）である。いくつかの事例では、眼障害は、ＧＡである。
上述したそのような併用療法は、併用投与（ここでは、２つ以上の治療剤が同一又は別個の製剤中に含まれる）及び別個の投与を包含し、この場合、本発明の抗体の投与は、追加の治療剤の投与前、投与と同時に、及び／又は投与後に行うことができる。一実施態様では、抗ＩＬ３３抗体又はポリマー製剤の投与及び追加の治療剤の投与は、互いに約１、２、３、４、若しくは５か月以内、又は約１、２、若しくは３週間以内、又は約１、２、３、４、５、若しくは６日以内に行われる。
他の例では、抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）は、例えば、喘息、気道過敏症、気道炎症、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性障害などの炎症性障害の治療のために、抗ＩＬ－１３抗体と同時投与され得る。例示的な実施態様では、抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）は、喘息の治療のために抗ＩＬ－１３抗体と同時投与され得る。
本明細書に記載の抗ＩＬ－３３抗体のいずれかは、追加のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの事例では、追加のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストは、抗ＩＬ－３３抗体、例えば、ＡＮＢ－０２０（ＡｎａｐｔｙｘＢｉｏ Ｉｎｃ．）、又は国際公開第２０１４１６４９５９号、ＥＰ１７２５２６１、米国特許第８１８７５６９号、国際公開第２０１１０３１６００号、国際公開第２０１５０９９１７５号若しくは国際公開第２０１５１０６０８０号に記載の抗体のいずれか（これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）；ＡＭＧ－２８２（Ａｍｇｅｎ）若しくはＳＴＬＭ１５（Ｊａｎｓｓｅｎ）などの抗ＳＴ２抗体、又は国際公開第２０１３１７３７６１号若しくは国際公開第２０１３１６５８９４号（これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される抗体のいずれか；又は、国際公開第２０１３／１７３７６１号、国際公開第２０１３／１６５８９４号、若しくは国際公開第２０１４／１５２１９５号（これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものなどのＳＴ２－Ｆｃタンパク質及びそのバリアントである。
別の例では、抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）は、補体経路阻害剤と同時投与され得る。いくつかの事例では、補体経路阻害剤は、補体副経路（例えば、Ｄ因子、プロパージン、Ｂ因子、Ｂａ因子、及びＢｂ因子）又は古典的補体経路（例えば、Ｃ３ａ、Ｃ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ５ｂ－９）の阻害剤であり得る。いくつかの事例では、補体経路阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００７／０５６２２７号に記載の任意の補体経路阻害剤であり得る。いくつかの事例では、補体経路阻害剤は、Ｄ因子結合アンタゴニストであり得る。特定の事例では、Ｄ因子結合アンタゴニストは、抗Ｄ因子抗体又はその抗原結合断片、例えば、国際公開第２００７／０５６２２７号、国際公開第０１／７０８１８号、及び／又は米国特許出願公開第２００２／００８１２９３号に記載の任意のＤ因子抗体であり得、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。非限定的な例として、いくつかの事例では、抗Ｄ因子抗体は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託され、ＨＢ１２４７６と指定されたハイブリドーマから産生されたモノクローナル抗体１６６－３２又はその配列に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの事例では、抗Ｄ因子抗体は、モノクローナル抗体１６６－３２のヒト化誘導体である。いくつかの実施態様では、抗Ｄ因子抗体は、モノクローナル抗体１６６－３２と同じエピトープに結合する。いくつかの事例では、抗Ｄ因子抗体は、モノクローナル抗体１６６－３２に由来する抗体断片である。いくつかの事例では、モノクローナル抗体１６６－３２に由来する抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗体１６６－３２に由来する抗体断片はＦａｂである。
別の例では、抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）は、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストと同時投与され得る。いくつかの事例では、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストは、抗ＨｔｒＡ１抗体又はその抗原結合断片であり得る。当技術分野で知られている及び／又は本明細書に記載されている抗ＨｔｒＡ１抗体又はその抗原結合断片のいずれかを使用することができる。例えば、いくつかの事例では、抗ＨｔｒＡ１抗体は、ＵＳ１０４２１８２２又は米国特許第９７３８７２７号に記載の抗ＨｔｒＡ１抗体である。いくつかの事例では、抗ＨｔｒＡ１抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である。いくつかの実施態様では、抗ＨｔｒＡ１抗体断片は、Ｆａｂである。
別の例では、抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）はＶＥＧＦアンタゴニストと同時投与され得る。いくつかの事例では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片であり得る。当技術分野で知られている及び／又は本明細書に記載されている抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片のいずれかを使用することができる。例えば、いくつかの事例では、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））又はラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））である。いくつかの事例では、抗ＶＥＧＦ抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である。いくつかの実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体断片は、Ｆａｂである。
いくつかの事例では、抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合断片は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００５／０４４８５３号に記載の任意の抗ＶＥＧＦ抗体であるか、又はそれに由来する。例えば、いくつかの事例では、抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｇ６シリーズ抗体（例えば、Ｇ６、Ｇ６－８、Ｇ６－２３、Ｇ６－２３．１、Ｇ６－２３．２、若しくはＧ６－３１）若しくはＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｂ２０、Ｂ２０－４、若しくはＢ２０－４．１）であるか、又はこれらに由来する。いくつかの実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、前述の抗体のいずれかのヒト化誘導体である。いくつかの実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、前述の抗体のいずれかに由来する抗体断片である。いくつかの実施態様では、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である。いくつかの実施態様では、抗体断片は、Ｆａｂである。
別の態様では、本発明は、治療を必要とする対象において地図状萎縮を治療する方法であって、治療的有効量の抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）及び治療的有効量のＤ因子結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの事例では、Ｄ因子結合アンタゴニストは、抗Ｄ因子抗体又はその抗原結合断片、例えば、国際公開第２００７／０５６２２７号、国際公開第０１／７０８１８号、及び／又は米国特許出願公開第２００２／００８１２９３号に記載の任意のＤ因子抗体であり得る。例えば、いくつかの事例では、抗Ｄ因子抗体は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託され、ＨＢ１２４７６と指定されたハイブリドーマから産生されたモノクローナル抗体１６６－３２又はその配列に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの事例では、抗Ｄ因子抗体は、モノクローナル抗体１６６－３２のヒト化誘導体である。いくつかの実施態様では、抗Ｄ因子抗体は、モノクローナル抗体１６６－３２と同じエピトープに結合する。いくつかの事例では、抗Ｄ因子抗体は、モノクローナル抗体１６６－３２に由来する抗体断片である。いくつかの事例では、モノクローナル抗体１６６－３２に由来する抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗体１６６－３２に由来する抗体断片はＦａｂである。
別の態様では、本発明は、治療を必要とする対象においてＧＡ、ＡＭＤ（滲出型又は乾燥型）、ＤＲ、ＰＣＶ、又はＲＯＰを治療する方法であって、治療的有効量の抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）及び治療的有効量のＨｔｒＡ１結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの事例では、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストは、抗ＨｔｒＡ１抗体又はその抗原結合断片、例えば、ＵＳ１０４２１８２２又は米国特許第９７３８７２７号に記載の任意のＨｔｒＡ１抗体であり得る。いくつかの事例では、抗ＨｔｒＡ１抗体は、抗体断片である。いくつかの事例では、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である。いくつかの実施態様では、由来する抗体断片は、Ｆａｂである。
いくつかの実施態様では、追加の治療剤は、以下に記載するように喘息治療である。中等度喘息は、現在、破綻的症状又はアレルゲン若しくは運動誘発性喘息を緩和するために、クロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルなどの吸入抗炎症コルチコステロイド又は肥満細胞阻害剤を毎日、必要に応じて吸入ベータ２作動薬を（１日３～４回）加えて治療している。例示的な吸入コルチコステロイドとしては、ＱＶＡＲ（登録商標）、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ（登録商標）、ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）、ＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）、ＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）、ＡＤＶＡＩＲ（登録商標）、及びＡＺＭＡＣＯＲＴ（登録商標）が挙げられる。追加の喘息治療には、長時間作用型気管支拡張薬（ＬＡＮＤ）が含まれる。特定の実施態様では、ＬＡＢＤは、長時間作用型ベータ－２作動薬（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用型ムスカリン性アンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、テオフィリン、又は経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）である。例示的なＬＡＢＤとしては、ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）、ＡＤＶＡＩＲ（登録商標）、ＢＲＯＶＡＮＡ（登録商標）、ＦＯＲＡＤＩＬ（登録商標）、ＰＥＲＦＯＲＯＭＩＳＴ（商標）、及びＳＥＲＥＶＥＮＴ（登録商標）が挙げられる。
上述したそのような併用療法は、併用投与（ここでは、２つ以上の治療剤が同一又は別個の製剤中に含まれる）及び別個の投与を包含し、この場合、本明細書に開示される抗体の投与は、追加の治療剤又は薬剤の投与に先立って、同時に、及び／又はそれに続いて、行われ得る。一実施態様では、抗ＩＬ－３３抗体の投与及び追加の治療剤の投与は、互いに約１か月以内、又は約１、２、若しくは３週間以内、又は約１、２、３、４、５、若しくは６日以内に生じる。本明細書に開示される抗体は、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、及び鼻腔内投与、局所治療が必要な場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）は、硝子体内に、筋肉内に、静脈内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍下に、眼内に、眼窩内に、経口的に、局所的に、経皮的に、眼周囲に、結膜に、テノン嚢下に、前房内に、網膜下に、眼球後に、小管内に、吸入によって、注射によって、埋め込みによって、注入によって、持続注入によって、標的細胞を直接浸す局所灌流によって、カテーテルによって、灌流によって、クリーム中で、又は脂質組成物中で投与され得る。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身的又は局所的に投与することができる。投与は、投与が短期間であるか慢性的であるかに部分的に依存して、例えば、静脈内注射又は皮下注射のような注射によって、任意の好適な経路によって行うことができる。本明細書では、様々な時点にわたる単回又は複数回の投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投薬スケジュールが企図される。
いくつかの事例では、抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）は、例えば、硝子体内、眼内、眼周囲、結膜、結膜下、テノン嚢下、前房内、網膜下、眼球後、又は小管内注射を用いた、眼組織注射により；例えば、カテーテル又は他の留置装置（例えば、網膜ペレット、眼内挿入物、座薬、又は多孔性、非多孔性、若しくはゼラチン状の材料を含むインプラント）を使用して、眼に直接適用することにより；外用点眼薬又は軟膏により；又は結膜嚢内の、又は強膜に隣接して（経強膜）、若しくは強膜内に（強膜内）、若しくは眼内に埋め込まれた徐放装置により、眼に直接投与することができる。前房内注射は、薬剤が小柱網に到達することを可能にするために、角膜を通って前房内に注入され得る。小管内注射は、シュレム管から排出される静脈コレクターチャンネル又はシュレム管内に行われ得る。
本明細書に開示される抗体は、良好な医療行為と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与されるであろう。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。抗体は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防又は治療するために現在使用されている１つ又は複数の薬剤とともに製剤化される。有効量のそのような他の作用物質は、製剤中に存在する抗体の量、障害又は治療の種類、及び上述の他の要因に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投薬量の約１～９９％、又は適切であると経験的／臨床的に判断される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
疾患の予防又は治療について、本発明の抗体の適切な投薬量は（単独で、又は１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴及び抗体への応答、並びに主治医の裁量に依存するだろう。本発明の抗体は、好適には、患者に一度に又は一連の治療にわたって投与される。疾患の種類及び重篤度に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）の抗体を、例えば、１回以上の別個の投与によるか、又は持続注入によるかにかかわらず、患者に投与するための初期の候補投薬量とすることができる。典型的な１日投薬量は、上述の因子に依存して、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。数日以上にわたる反復投与に関しては、病状に応じて、治療は一般に疾患症状の望まれる抑制が起こるまで継続されるものとする。抗体の１つの例示的な投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ（又はこれらの任意の組み合わせ）のうちの１つ又は複数の用量が、患者に投与され得る。そのような用量は、断続的に、例えば毎週、２週間ごと、３週間ごと、又は４週間ごと（例えば、患者が抗体の約２回～約２０回、又は例えば約６回の用量を受けるように）投与され得る。例えば、用量は月に１回（例えば、皮下注射によって）投与することができる。最初の多めの用量、それに続く１回以上の少ない用量を投与してよい。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニターされる。
上記の製剤又は治療方法のいずれかは、抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）の代わりに、又はそれに加えて、本明細書に開示されるイムノコンジュゲートを使用して実施され得ることが理解される。
Ｈ．製造品
別の態様では、上述した障害の治療、予防及び／又は診断に有用な物質を含有する製造品が提供される。製造品は、抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）を含み得る。製造品は、容器と、容器に貼られているか又は付随しているラベル又は添付文書とを備える。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、静注溶液袋などが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から作られてもよい。容器は、それ自体で、又は、状態を治療、予防、及び／又は診断するのに有効な別の組成物と組み合わせられる組成物を保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に開示される抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択される状態を治療するために使用されることを示す。さらに、製造品は、（ａ）本明細書に開示される抗体を含む組成物が入った第１の容器、及び（ｂ）細胞障害性剤又は他の治療剤をさらに含む組成物が入った第２の容器を備えることができる。本明細書に開示されるこの実施態様の製造品は、組成物が特定の状態を治療するために使用することができることを示す添付文書をさらに備えてもよい。これに代えて、又はこれに加えて、製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液及びデキストロース溶液を含む第２の（又は第３の）容器をさらに備えていてもよい。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに備えてもよい。
上記の製造品のいずれかは、抗ＩＬ－３３抗体（例えば、本明細書に開示される任意の抗ＩＬ－３３抗体）の代わりに、又はそれに加えて、本明細書に開示されるイムノコンジュゲートを含み得ることが理解される。
ＩＩＩ．
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。先に提供した一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施態様が実施されてもよいことは理解される。
実施例１：ラット抗ヒトＩＬ－３３ハイブリドーマ抗体１Ｅ１の開発と特徴付け
スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）を、最初の用量では１００μｇ／動物、残りの追加免疫では５０μｇ／動物で、ヒトＩＬ－３３を部位別に：腹腔内（ｉ．ｐ．）、尾の付け根の皮下に（ｓ．ｃ．）、首のうなじの皮下に、両方の膝の皮下に分けて免疫し、最初の投与では、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ポリイノシン：ポリシチジル酸（ポリ（Ｉ：Ｃ））、Ｒ８４８、及びＣｐＧオリゴデキソキシヌクレオチド（ＣｐＧ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を含むＴｏｌｌ様受容体カクテルアジュバントを用いた。最後の免疫化の２日後に、各ラットから複数のリンパ節を採取し、プールした。このリンパ球を、ビオチン化抗ラットＣＤ４（クローンＯＸ－３５）、ビオチン化抗ラットＣＤ８ａ（クローンＯＸ－８）、ビオチン化抗ラット１１ｂ／ｃ（クローンＯＸ４２）、ビオチン化抗ラットＣＤ１６１（クローン１０／７８）及びビオチン化抗ラット顆粒球マーカー（クローンＨＩＳ４８）抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＢ細胞について濃縮し、その後、ストレプトアビジンビーズを用いた磁気分離（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）により分離した。Ｂ細胞は、抗ラットＩｇＭ（クローンＧ５３－２３８、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してさらに濃縮し、続いてストレプトアビジンビーズを使用して磁気分離（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を行った。ＩｇＭ枯渇Ｂ細胞を、電気融合（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）を介してＳｐ２ａｂマウスミエローマ細胞（Ａｂｅｏｍｅ，Ａｔｈｅｎｓ，ＧＡ）と融合させた。融合細胞をＣＬＯＮＡＣＥＬＬＴＭ－ＨＹ Ｍｅｄｉｕｍ Ｃ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，Ｃａｎａｄａ）で３７℃、７％ＣＯ２で一晩インキュベートし、遠心分離し、ヒポキサンチン及びチミジン（ＨＡＴ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加したＣＬＯＮＡＣＥＬＬＴＭ－ＨＹ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で再懸濁し、６ウェルプレートに播種し、インキュベートして３７℃、７％ＣＯ２で増殖させた。播種の４日後、ハイブリドーマをＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ（登録商標）４８８色素に結合した抗ラットＩｇＧ（ヤギポリクローナル、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）、ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ（登録商標）６４３色素に結合したカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＩＬ－３３（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）、及びフィコエリトリン（ＰＥ）に結合したヒトＩＬ－３３（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）で染色し、ＦＡＣＳＡＲＩＡＴＭＩＩＩソーター（ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）を使用して、ＩｇＧ＋／ヒトＩＬ－３３＋細胞／ｃｙｎｏ ＩＬ－３３＋ハイブリドーマ細胞を選別した。これらの細胞を、ＣＬＯＮＡＣＥＬＬＴＭ－ＨＹ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む９６ウェルプレートに個別に沈着させた。細胞を７日間培養した後、ＩＬ－３３に対する酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって上清をスクリーニングした。ＥＬＩＳＡによりヒトＩＬ－３３及びｃｙｎｏ ＩＬ－３３への結合を示すＩｇＧ＋ハイブリドーマをスケールアップし、上清を回収し、プロテインＧ（ＧＡＭＭＡＢＩＮＤＴＭ Ｐｌｕｓ，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）により精製し、機能試験及びさらなる特性評価を行った。
目的のラットハイブリドーマ由来の抗ＩＬ－３３抗体を、標準的な分子クローニング技術を使用してクローニングした。クローンは、標準プロトコルを使用してＣＨＯ細胞での一過性発現のためにヒトＩｇＧベクターにフォーマットされ、ＭＡＢＳＥＬＥＣＴ ＳＵＲＥＴＭ（ＧＥ）を使用して精製された。
実施例２：抗ヒト／Ｃｙｎｏ ＩＬ－３３抗体のＥＬＩＳＡスクリーニング
上記のように生成されたハイブリドーマクローンを、ＥＬＩＳＡフォーマットにおいてヒトＩＬ－３３への結合について試験した。３８４ウェルのＮＵＮＣ ＭＡＸＩＳＯＲＢ（登録商標）プレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｕｎｃ ３８４ウェル ＭＡＸＩＳＯＲＢ（登録商標）、カタログ番号４６４７１８）を、コーティング緩衝液（５０ｍＭ炭酸塩、ｐＨ９．６）中の１μｇ／ｍｌの５０μｌのＩＬ－３３で一晩４℃でコーティングし、次いで、プレートをＥＬＩＳＡ希釈緩衝液でブロックした（１００μｌ／ウェルで１時間）。ハイブリドーマ上清又はＥＬＩＳＡ希釈液で希釈した精製ハイブリドーマ抗体をブロックしたプレートに加え（５０μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、２０ｘストックＨＹＣＬＯＮＥＴＭ ＳＨ３Ａ６４９－０１）で３回洗浄し、次いで二次抗体、ヤギ抗ラットＩｇＧ－ＨＲＰ（Ｂｅｔｈｙｌ Ａ１１０－２３６Ｐ、１：５０００希釈）を加えた。３０分間のインキュベーション後、プレートを洗浄緩衝液で再度３回洗浄した後、ＢＩＯＦＸＴＭ ３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質（ＴＭＢＷ－１０００－０１）で５分間展開した。ＢＩＯＦＸ ＴＭ Ｓｔｏｐ試薬（ＬＢＳＰ－１０００－０１）を使用して反応を停止させた。吸光度についてプレートを６５０ｎｍで読み取った。
実施例３：細胞ベースのＩＬ－３３中和アッセイ
上記の方法から得られた抗ＩＬ－３３抗体のＩＬ－３３中和活性は、細胞ベースのアッセイによって決定された。ＨＥＫ－ＢＬＵＥＴＭ ＩＬ－３３細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号ｈｋｂ－ｈＩＬ－３３）を培養し、製造元のプロトコルに従って処理した。抗ＩＬ－３３精製ハイブリドーマ抗体の連続希釈物を、試験培地中でヒトＩＬ－３３（１６０ｐＭ）、ｃｙｎｏ ＩＬ－３３（３００ｐＭ）又は変異体ヒトＩＬ－３３（１４ｐＭ）と３７℃で１時間プレインキュベートした。あらかじめ混合した抗体とＩＬ－３３を細胞に加え、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で２０～２４時間インキュベートした。ＱＵＡＮＴＩ－ＢＬＵＥＴＭアルカリホスファターゼ検出培地（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｒｅｐ－ｑｂ２）は、製造元のプロトコルに従って調製された。ＱＵＡＮＴＩ－ＢＬＵＥＴＭ（４０μｌ）を平底３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＮＵＮＣＴＭ３８４－ウェルＭＡＸＩＳＯＲＢＴＭ、カタログ番号４６４７１８）に加え、１０μｌの細胞上清を加えた。３７℃で１時間インキュベートした後、分泌された胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レベルを分光光度計を使用して６２０～６５５ｎｍで測定した。ＧＥＮＥＤＡＴＡ ＳＣＲＥＥＮＥＲ（登録商標）ソフトウェアによって生成されたＩＣ５０値を以下の表１に示す。１Ｅ１の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列をそれぞれ図１Ａ及び１Ｂに示す。
実施例４：表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による抗ＩＬ－３３ハイブリドーマ由来クローンの特徴付け
アレイベースのＳＰＲイメージングシステム（ＣＦＭ／ＩＢＩＳ、ＣＡＲＴＥＲＲＡ（登録商標）ＵＳＡ）を使用して、結合反応速度を分析し、抗ＩＬ－３３モノクローナル抗体のパネルをエピトープビンした。精製したハイブリドーマ抗体を１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）で１０μｇ／ｍｌに希釈した。アミンカップリングを用いて、ＳＰＲセンサプリズムＣＭＤ２００Ｍチップ（ＸａｎＴｅｃ Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、ドイツ）上にＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｆｌｏｗ Ｍｉｃｒｏｓｐｏｔｔｅｒ（ＣＡＲＴＥＲＲＡ（登録商標）、米国）を用いて抗体を直接固定化し、抗体のアレイを作製した。反応速度実験及びビニング実験の両方のために、ＩＢＩＳ ＭＸ９６ ＳＰＲイメージャー（ＳＰＲｉ）（ＣＡＲＴＥＲＲＡ（登録商標）、米国）を使用して、固定化抗体への結合を評価し、実験は、１０ｍＭの４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．００５％ ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０（ＨＢＳ－ＴＥ）の泳動用緩衝液中で２５℃で実施した。反応速度分析のために、ＩＬ－３３を３分間注入し、１０分間解離させた。表面は、１０ｍＭグリシン（ｐＨ１．７）を用いてサイクル間で再生された。ヒト、カニクイザル（ｃｙｎｏ）、ラット、マウス、及び酸化型ヒトＩＬ－３３の１：３希釈による３００ｎＭから開始する濃度系列を研究に使用した。結合データは、Ｓｃｒｕｂｂｅｒ （ＢｉｏＬｏｇｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して処理された。抗体ビニングのために、ヒトＩＬ－３３を最初に１００ｎＭで４分間注入し、続いてＨＢＳ－ＴＥの泳動用緩衝液中の１０μｇ／ｍｌの精製抗体の２回目の４分間の注入を行った。表面は、１０ｍＭグリシン（ｐＨ１．７）を用いてサイクル間で再生された。Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｂｉｎｎｉｎｇソフトウェアツール（ＣＡＲＴＥＲＲＡ（登録商標）、米国）を使用して、結合データを処理した。
上位の抗ＩＬ－３３抗体の結合反応速度は、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｔ２００機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）においてＳＰＲを使用して測定した。ＣＭ５シリーズＳセンサーチップを抗ラットＦｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ）でコーティングして、捕捉面を作成した。ヒト、カニクイザル（ｃｙｎｏ）、ラット、マウス、及び酸化型ＩＬ－３３（Ｈｉｓタグ付き）に対する抗体結合を、１：３希釈による５０ｎＭから開始する濃度系列を使用して測定した。サイトカインの結合に関するセンサーグラムは、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．００５％ ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０の泳動用緩衝液を用いて、２５℃の温度で、３０μｌ／分の流速で２分間の注入時間を使用して記録された。注入後、抗体からのＩＬ－３３の解離を泳動用緩衝液中で１０分間モニターした。表面は、結合サイクルの間に、１０ｍＭグリシンＨＣｌ（ｐＨ１．７）を３０μ注入して再生された。泳動用緩衝液のみを含むブランクを差し引いた後、サイトカインの抗ＩＬ－３３抗体への結合を観察したセンサーグラムを、製造業者によって提供されたソフトウェアを用いて１：１ラングミュア結合モデルを使用して分析し、反応速度及び結合定数を算出した。クローン１Ｅ１からの速度定数を以下の表２に提供する。
実施例５：抗ＩＬ－３３抗体のヒト化
ヒト化バリアントは、ラット抗ＩＬ－３３クローン１Ｅ１からの軽鎖及び重鎖ＣＤＲを最も適合するヒトフレームワークに移植することによって生成された。バーニア位置の残基は、ラットとヒトの間で切り替えることができた。ヒトＩｇＧ１バックボーンの軽鎖及び重鎖バリアントのマトリックスは、ＥＸＰＩ２９３ＦＴＭ細胞において小規模に一時的に発現され、ＭＡＢＳＥＬＥＣＴ ＳＵＲＥＴＭ抗体精製樹脂（ＧＥ）を使用して精製された。バリアント１Ｅ１ｖ１～１Ｅ１ｖ２３（以下の表３を参照）を、サイトカインへの結合及び機能活性について分析した。これらのバリアントの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列をそれぞれ図２Ａ及び２Ｂに示す。
実施例６：ヒト化抗ＩＬ－３３抗体の特徴付け
ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｔ２００機器（ＧＥ）を使用して、製造業者提供のプロトコルに従ってプロテインＡセンサーチップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用し、ヒト化抗ＩＬ－３３抗体を捕捉した。マルチサイクル反応速度を使用して、ヒトＩＬ－３３（Ｈｉｓタグ付き）に対する抗体結合を測定した。ＩＬ－３３の結合に関するセンサーグラムは、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．００５％ ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０の泳動用緩衝液を用いて、２５℃の温度で、３０μｌ／分の流速で２分間の注入時間を使用して記録された。注入後、抗体からのＩＬ－３３の解離を泳動用緩衝液中で１０分間モニターした。表面は、結合サイクルの間に、１０ｍＭグリシンＨＣｌ（ｐＨ１．５）を３０μ注入して再生された。泳動用緩衝液のみを含むブランクを差し引いた後、サイトカインの抗ＩＬ－３３抗体への結合を観察したセンサーグラムを、製造業者によって提供されたソフトウェアを用いて１：１ラングミュア結合モデルを使用して分析し、反応速度及び結合定数を算出した。これらのデータ（ｎ＝２）からの速度定数を以下の表３に提供する。
選択された抗ＩＬ－３３１Ｅ１ヒト化バリアントのＩＬ－３３中和活性は、ＨＥＫ－ＢＬＵＥＴＭ ＩＬ－３３細胞ベースのアッセイ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号ｈｋｂ－ｈＩＬ－３３）によって決定された。アッセイは、ヒトＩＬ－３３（１６０ｐＭ）を使用して上記のように実施した。ＧＥＮＥＤＡＴＡ ＳＣＲＥＥＮＥＲ（登録商標）ソフトウェアによって生成されたＩＣ５０値を以下の表３に示す。
１Ｅ１ｖ８バリアントは、ヒトＩｇＧ１Ｆａｂ構築物に再フォーマットされ、大腸菌で発現された。細菌は発現後に溶解され、Ｆａｂは標準的な方法に従ってＧＡＭＭＡＢＩＮＤＴＭプラスセファロース（ＧＥ）を使用して精製された。ＨＩＴＲＡＰ（登録商標）セファロース高性能（ＳＰ ＨＰ）カラム（ＧＥ）を使用して二次精製工程を実施し、最終タンパク質を得た。
実施例７：ＳＰＲによる抗ＩＬ－３３ １Ｅ１ｖ８ Ｆａｂの特徴付け
１Ｅ１ｖ８ Ｆａｂの結合反応速度は、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）８ｋ機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）においてＳＰＲを使用して測定した。１Ｅ１ｖ８ Ｆａｂは、アミンカップリングを使用して、低密度でＣＭ５シリーズＳセンサーチップの４つの異なるフローセル上に直接固定化された。ヒト及びカニクイザルＩＬ－３３（Ｈｉｓタグ付き）に対する抗体断片結合を、１：３希釈による５０ｎＭから開始する濃度系列を使用して測定した。ＩＬ－３３の結合に関するセンサーグラムは、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．００５％ ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０の泳動用緩衝液を用いて、２５℃又は３５℃の温度で、１００μｌ／分の流速で２分間の注入時間を使用して記録された。注入後、抗体からのＩＬ－３３の解離を泳動用緩衝液中で３０分間モニターした。表面は、結合サイクルの間に、１０ｍＭグリシンＨＣｌ（ｐＨ１．７）を３０μ注入して再生された。泳動用緩衝液のみを含むブランクを差し引いた後、サイトカインの抗ＩＬ－３３抗体への結合を観察したセンサーグラムを、製造業者によって提供されたソフトウェアを用いて１：１ラングミュア結合モデルを使用して分析し、反応速度及び結合定数を算出した。これらのデータからの速度定数を以下の表４に提供する。
実施例８：１Ｅ１ｖ８（及び１０Ｃ１２）の分子評価
安定性について、１Ｅ１ｖ８（Ｆａｂ）に対して分子評価（ＭＡ）分析を実施した。簡潔に言えば、１Ｅ１ｖ８ Ｆａｂを、フリーラジカルを発生させることが知られている低分子であるＡＡＰＨ（２，２－アゾビス（２－アミジノプロパン）ジヒドロクロライド）を用いた化学的条件下でのストレス試験（例えば、Ｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９８（１２）：４４８５－４５００，２００９を参照）、及び変化するｐＨでの熱的条件下でのストレス試験（４０℃、ｐＨ５．５での２週間の熱的ストレス試験）を実施した（例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ １２７２：５６－６４，２０１３を参照）。これらの実験におけるＭＡストレス条件や分析に関するさらなる詳細については、後述の「材料と方法」のセクションで説明する。
表５は、１Ｅ１ｖ８ ＦａｂのＭＡ分析の結果を示す。
表６に示すように、従来技術の抗体１０Ｃ１２（１０Ｃ１２．３８．Ｈ６．８７Ｙ．５８１、Ｆａｂ）が同様に安定性について分析され、ＣＤＲ－Ｈ３ Ｗ１００残基の広範な酸化を示すことが示されたことに留意されたい。ＣＤＲ－Ｈ３ Ｗ１００残基の酸化による不安定性を、この残基を他のアミノ酸に置換することによって解決する試みは、そのような置換がＩＬ－３３への結合の有意な減少をもたらしたため、成功しなかった。したがって、新しい別の抗体生成が必要であり、１Ｅ１ｖ８ Ｆａｂの設計及び生成に至った。
材料及び方法
ＣＤＲ配列モチーフの化学的安定性を試験するために、酸化ストレスと加速熱ストレスの両方を実施した。酸化ストレスを受けた試料は、１ｍＭ ２，２’－アゾビス（２－アミジノプロパン）二塩酸塩（ＡＡＰＨ）を１．２５ｍｇの抗体と、低イオン性ヒスチジンアセテート（ｐＨ５．５）中で４０℃で１６時間インキュベートすることによって調製した。１６時間後、ＡＡＰＨに対して２０：１過剰のメチオニン（Ｍｅｔ）を溶液に加えることにより、ＡＡＰＨをクエンチした。対照試料には、ＡＡＰＨの代わりに水を添加した。対照試料及びストレス試料は、分析前に緩衝液の交換を行った。熱ストレスについては、抗体試料を１ｍｇ／ｍＬと１５０ｍｇ／ｍＬで低イオン緩衝液（ｐＨ５．５）中で４０℃、２週間インキュベートするか、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で３７℃で２週間インキュベートした。対照試料は－７０℃で保存された。
超高速液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析（ＵＨＰＬＣ－ＨＲＭＳ）分析は、以下のように実施した。トリプシン消化物は、ＱＥＸＡＣＴＩＶＥＴＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）質量分析計（ＭＳ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）Ｈ－Ｃｌａｓｓ ＵＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して分析された。１０μｇ注入の分離は、ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＵＰＬＣ Ｐｅｐｔｉｄｅ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ）で、１．７μｍ、１３０Å粒子を使用し、７７℃で０．２ｍＬ／分の流量で実行した。移動相Ａは水、移動相Ｂはアセトニトリルで、それぞれ０．１％のギ酸を含んでいた。勾配は以下の通りであった：１％移動相Ｂで２分、１～１３％移動相Ｂで５分、１３～３５％移動相Ｂで３５分、３５～９５％移動相Ｂで２分、９５％移動相Ｂで２分。ＭＳデータは、ＭＳスキャンの場合は３５，０００に、ＭＳ２スキャンの場合は１７，５００に設定された分解能で、上位８データ依存スキャンモードを使用してポジティブイオンモードで収集された。ダイナミックエクスクルージョンをオフにし、プリカーサースキャン範囲を２００～２０００ｍ／ｚに設定した。試料分析の前に、機器の外部較正を実施した。データは、バイオ医薬品の特性評価に特化した機器ベンダーのソフトウェアを使用して処理された。
化学配列モチーフの相対的定量化は、天然のトリプシンペプチドとその修飾された対応物について２つの最も豊富な荷電状態を使用して、モノアイソトピックｍ／ｚの抽出イオンクロマトグラムを積分することによって生成された。修飾ペプチドのピーク面積を、修飾ピーク面積と天然ピーク面積の合計で割り、１００を掛けて、各化学配列モチーフの修飾率を得た。ヒスチジン－酢酸緩衝液及びＰＢＳ緩衝液中での加速熱ストレスに続いて、アスパラギン（Ｎ）残基の脱アミド化、アスパラギン酸（Ｄ）残基の異性化、及びアスパラギン－プロリン／アスパラギン酸－プロリン（ＮＰ／ＤＰ）結合での加水分解の変化率を測定した。メチオニン（Ｍ）及びトリプトファン（Ｗ）残基の酸化の変化率を酸化ストレス後に測定した。
実施例９：粘度／溶解度法
１Ｅ１ｖ８ Ｆａｂの粘度測定は、直径２０ｍｍ、角度０．３のＣＰ２０－０．３測定コーン及び直径５６ｍｍのＰ－ＰＴＤ２００／５６／ＡＩＲ下部プレートを使用して、アントンパール社のモジュラーコンパクトレオメーターＭＣＲ５０２で実施された。試料は、１０～１０，０００ｓ－１まで上昇するせん断速度掃引にかけられた。報告された値は、２０ｍＭ ヒスチジンアセテート、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２４０ｍＭ スクロース、ｐＨ５．５中、タンパク質濃度を４～１７７ｍｇ／ｍｌの範囲で増加させて、２５℃、１，０００ｓ－１での試料の２～３回のせん断速度掃引の平均値である。表７は１Ｅ１ｖ８ Ｆａｂの粘度の結果を示し、表８は１Ｅ１ｖ８ Ｆａｂの溶解度の結果を示す。
サンプルは透明に見えた；目に見える微粒子は観察されなかった。
ここでも、１Ｅ１ｖ８ Ｆａｂは、表９及び１０に示すように、１Ｅ１ｖ８と比較して、１８８ｍｇ／ｍＬで粘度が低く、濁度が高い従来の１０Ｃ１２抗体よりも優れた特性を有することが証明された。
実施例１０：抗ＩＬ－３３抗体及びＦａｂの生成と発現
利用可能な配列から得られた抗ＩＬ－３３抗体は、ヒトＩｇＧ１ Ｆａｂ及びヒトＩｇＧ１構築物に再フォーマットされた。ｈｕＩｇＧ１ Ｆａｂは大腸菌で発現された。細菌は発現後に溶解され、Ｆａｂは標準的な方法に従ってＧＡＭＭＡＢＩＮＤ（登録商標）プラスセファロース（ＧＥ）を使用して精製された。ＨＩＴＲＡＰ（登録商標）ＳＰ ＨＰカラム（ＧＥ）を使用して二次精製工程を実施し、最終タンパク質を得た。ヒトＩｇＧ１は、ＥＸＰＩ２９３Ｆ（登録商標）細胞で一過性に発現され、ＭＡＢＳＥＬＥＣＴ ＳＵＲＥＴＭ（ＧＥ）を使用して精製された。
実施例１１：ＳＰＲを使用した抗体ビニング
アレイベースのＳＰＲイメージングシステム（ＣＦＭ／ＩＢＩＳ、ＣＡＲＴＥＲＲＡ（登録商標）、ＵＳＡ）を使用して、抗ＩＬ－３３モノクローナル抗体のパネルをエピトープビンした（表１１を参照）。抗ＩＬ－３３抗体１０Ｃ１２及び４Ｇ１２は、米国特許第１０，０９３，７３０号に記載されている。精製したモノクローナル抗体を１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）で１０μｇ／ｍｌに希釈した。アミンカップリングを使用して、Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｆｌｏｗ Ｍｉｃｒｏｓｐｏｔｔｅｒ（ＣＡＲＴＥＲＲＡ（登録商標）、米国）を用いてＳＰＲセンサプリズムＣＭＤ２００Ｍチップ（ＸａｎＴｅｃ Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、ドイツ）上に抗体を直接固定化して、抗体のアレイを作製した。ビニング実験のために、ＩＢＩＳ ＭＸ９６ ＳＰＲｉ（ＣＡＲＴＥＲＲＡ（登録商標）、米国）を使用して、固定化抗体への結合を評価し、実験は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％ ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０（ＨＢＳ－ＴＥ）の泳動用緩衝液中で２５℃で実施した。抗体ビニングのために、ヒトＩＬ－３３を最初に１００ｎＭで４分間注入し、続いてＨＢＳ－ＴＥの泳動用緩衝液中の１０μｇ／ｍｌの精製抗体の２回目の４分間の注入を行った。表面は、１０ｍＭグリシン（ｐＨ１．７）を用いてサイクル間で再生された。Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｂｉｎｎｉｎｇソフトウェアツール（ＣＡＲＴＥＲＲＡ（登録商標）、米国）を使用して結合データを処理し、その結果を図３Ａ～３Ｅに示す。
実施例１２：ＳＰＲを使用した抗体ビニングの結果
アミンカップリングを介してセンサープリズムチップに直接固定化された抗ＩＬ－３３モノクローナル抗体を互いにビニングして、重複するエピトープを評価した。ヒトＩＬ－３３を固定化抗体に結合させた後、各抗体を一度に１つずつ溶液に注入して、それが抗原に結合できるかどうか、又は固定化抗体に結合した抗原によってブロックされるかどうかを評価した。全ての抗体について、結合／ビニングデータは、チップ表面への固定化から、及び溶液に注入されたときにも収集された。ブロッキング活性に基づくクローン間又はクローンのビン間の関係は、ネットワークプロット及びヒートマップの形式で示される（図３Ａ及び３Ｂ）。クローン１Ｅ１ｖ８、１０Ｃ１２、ＲＧ１８、及び１５８ＬＳは全て互いに直接ブロックし、他の抗体と比較して同様のブロッキング活性を示した（図３Ｃ）。さらに、それらはクローン４Ｇ１２及びＡｂ４３をブロックし、それらによってブロックされた。クローン４Ｇ１２とＡｂ４３は、ＲＧ３と３Ｆ１０もブロックするため、異なるブロッキング活性を示した（図３Ｄ）。クローン６４００８７－７ＢのみがクローンＲＧ３及び３Ｆ１０をブロックし、それらによってブロックされる（図３Ｅ）。
実施例１３：抗ＩＬ－３３の臨床研究
以下の第１ａ相、多施設共同、非盲検、単回投与、用量漸増試験は、ＡＭＤに続発するＧＡ患者における抗ＩＬ－３３抗体の硝子体内（ＩＶＴ）注射の眼及び全身に対する安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、及び免疫原性を調査するものである。
年齢が５０歳以上で、スネレン２０／１２５～２０／４００の範囲の最高矯正視力（ＢＣＶＡ）を持ち、少なくとも０．５ディスク面積のＧＡ病変面積を有する男性又は女性の患者が適格である。現地の治験責任医師は、眼科医の資格を有する者である。片方の眼のみが研究用眼として選択され得る。両眼が適格である場合、視力の悪い眼（すなわち、治験責任医師と患者によって決定された視力（ＶＡ）が悪い、及び／又は機能が最も低い眼）が研究治療（研究用眼）のために選択されるであろう。各患者は、スクリーニングと１日目の来院の両方で全ての適格基準を満たさなければならない（すなわち、患者が研究に登録されたとき、及び治験薬が投与されたとき）。さらに、スクリーニング来院で撮影された画像（つまり、カラー眼底写真、フルオレセイン血管造影図、及びスペクトル領域光コヒーレンストモグラフィー）は、１日目の来院までに評価するために中央読影センターで受け取る必要がある。
適格な患者は、順次コホートに登録される。各コホートは、各レベルで１人のセンチネル患者を対象にして徐々に上昇する用量レベルで投与され、どの用量レベルでも最初に１人の活動性患者のみが投与されるようにする。各レベルでのセンチネル患者の使用は、多くても１人の活動性患者がどの用量レベルでも初めて投与されることを保証するためである。適格な患者は、スクリーニングの２８日以内に行われる１日目に治験薬を投与される。
この研究は、次の２つの段階：各コホートで３～６人の患者を対象に抗ＩＬ－３３抗体の単回投与の安全性と忍容性を評価するための４つの計画されたＩＴＶ投与量（１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、及び２０ｍｇ）による単回漸増投与段階と、安全性、忍容性、薬物動態、及び下流のＩＬ－３３経路活性の調節をさらに特徴付けるために、最低１０人の評価可能な患者を得るための、最大耐用量（ＭＴＤ）又は最大試験用量（ＭＴｅＤ）の約９～１２人の患者（最大合計１５人の患者）からなる拡張コホート段階とからなる。
この研究は、最大２８日間続くスクリーニング期間、抗ＩＬ－３３抗体を投与する１日（１日目）からなる治療期間、及び１２週間のフォローアップ期間の３つの期間に分けられる。各患者の研究期間は、スクリーニング期間を除いて１２週間である。研究の終了は、最後の患者の最終来院（ＬＰＬＶ）の日と定義する。
この研究では、抗ＩＬ－３３抗体への段階的曝露を行い、コホートにおける最後の患者から１４日間の追跡調査が経過した後の、前の用量コホートから少なくとも３人の患者の安全性と忍容性のデータに基づいて、次の高用量のコホートへのエスカレーションを可能とする。少なくとも３人の患者で安全性と忍容性が評価された後の最後のコホート（すなわち、コホートＤ又はＭＴＤであると決定されたコホート）では、さらなる安全性、ＰＫ、及びＰＤ評価のために、最低１０人の評価可能な患者を得るために、合計１５人の患者に対する９～１２人の患者の追加の拡張コホートが登録される。評価可能な患者は、治験薬の注射を受け、１２週目の来院を完了し、禁止された治療を受けておらず、研究中に外科的又は介入的処置を受けていない患者として定義される。
この研究は、最初に約２４～３３人の患者で実施される（患者１人あたり１つの研究用眼）。また、それぞれ１５人の患者からなる最大２つの任意のコホートを追加することができ、合計６３人の患者が研究に登録される可能性がある。
この研究の主な目的は、抗ＩＬ－３３抗体の投与に関連する安全性プロファイルを特徴付けることである。統計的要約は本質的に記述的なものである（例えば、発生率、平均値、及びパーセンタイル）。患者は受けた治療に従ってグループ分けされ、任意の量の抗ＩＬ－３３抗体を受けた任意の患者が分析に含まれる。一次分析は安全性分析であり、治験薬を少なくとも１用量を受ける全ての患者が含まれ、患者は受けた治療に従ってグループ分けされる。眼及び眼以外の有害事象、重篤な有害事象、並びに死亡は別々にまとめられている。眼の異常所見、検査結果、及びバイタルサインが記載されている。ＤＬＡＥは、治験薬の用量レベル及び頻度コホートごとにリストされ、要約されている。
別の安全性の目的は、次のエンドポイントに基づいて、単回投与として投与される最大耐用量を決定することである：（１）用量制限有害事象（ＤＬＡＥ）、重篤な有害事象、試験の中止につながる有害事象、及び特に関心のある有害事象を含む、眼及び眼以外の有害事象の頻度、重症度、及びタイミング；（２）抗ＩＬ－３３抗体投与後の眼の検査及び眼のイメージングにおける注目すべき所見の頻度、重症度、及びタイミング；（３）抗ＩＬ－３３抗体投与後のバイタルサイン、身体所見、及び臨床検査結果における注目すべき所見の頻度、重症度、及びタイミング。
別の目的は、次のエンドポイントに基づいて、ＡＭＤに続発するＧＡ患者における抗ＩＬ－３３抗体のＰＫを特徴付けることである：（１）指定された時点での抗ＩＬ－３３の血清濃度；及び（２）指定された時点での抗ＩＬ－３３抗体の眼房水濃度。
この研究のもう１つの目的は、次のエンドポイントに基づいて抗ＩＬ－３３に対する免疫応答を評価することである：ベースラインでの抗薬物抗体（ＡＤＡ）の陽性率、及び研究中のＡＤＡの発生率。抗ＩＬ－３３抗体の免疫原性は、血清ＡＤＡの検出により評価されるであろう。
本研究のＰＫの目的は、ＩＴＶ単回投与後の薬物曝露と安全性、及び薬物曝露と探索的バイオマーカー応答との間の潜在的な関係を、次のエンドポイントに基づいて評価することである：ＰＫ曝露量（例えば、血清及び／又は眼房水の抗ＩＬ－３３抗体濃度）と安全性及び／又は探索的バイオマーカーのエンドポイント。
この研究の免疫原性の目的は、次のエンドポイントに基づいてＡＤＡの潜在的な効果を評価することである：ＡＤＡの状態と安全性、ＰＫ、又は活性のエンドポイントとの関係。
他の実施態様
上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

Claims (31)

  1. ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む結合ドメインを含み、結合ドメインが以下の６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）：
    （ａ）ＮＹＷＭＴ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    （ｂ）ＳＩＴＹＴＧＧＧＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＡＮＹＹＹＮＴＹＧＧＦＰＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    （ｄ）ＬＡＳＥＧＦＳＮＤＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    （ｅ）ＡＡＳＲＬＱＤ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
    （ｆ）ＱＱＧＳＫＹＰＬＴのアミノ酸配列（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む、抗体、又はその抗原結合断片。
  2. 抗体が、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む結合ドメインを含む、請求項１に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  3. ＶＨドメインが、
    （ａ）ＥＶＱＬＶＸ１ＳＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＧＸ７ＳＸ８Ｘ９Ｘ１０ＳＣＸ１１ＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（ここで、Ｘ１はＥ又はＱであり；Ｘ２はＧ又はＡであり；Ｘ３はＧ又はＥであり；Ｘ４はＬ又はＶであり；Ｘ５はＶ又はＫであり；Ｘ６はＱ又はＫであり；Ｘ７はＧ、Ａ、又はＴであり；Ｘ８はＬ又はＶであり；Ｘ９はＲ又はＫであり；Ｘ１０はＬ又はＶであり；Ｘ１１はＡ、Ｋ、又はＬである）；
    （ｂ）ＷＸ１ＲＱＡＰＧＸ２ＧＬＥＷＸ３Ｘ４（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２（ここで、Ｘ１はＩ又はＶであり；Ｘ２はＫ又はＱであり；Ｘ３はＶ、Ｍ、又はＩであり；Ｘ４はＡ又はＧである）；
    （ｃ）ＲＸ１ＴＸ２Ｘ３ＲＤＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＹＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３ＳＬＲＸ１４ＥＤＴＡＸ１５ＹＹＣＴＲ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３（ここで、Ｘ１はＦ又はＶであり；Ｘ２はＩ又はＭであり；Ｘ３はＳ又はＴであり；Ｘ４はＤ、Ｎ、又はＴであり；Ｘ５はＡ又はＳであり；Ｘ６はＫ又はＴであり；Ｘ７はＳ又はＮであり；Ｘ８はＳ又はＴであり；Ｘ９はＬ又はＶであり；Ｘ１０はＬ又はＭであり；Ｘ１１はＱ又はＥであり；Ｘ１２はＭ又はＬであり；Ｘ１３はＮ又はＳであり；Ｘ１４はＡ又はＳであり；Ｘ１５はＶ又はＴである）；及び
    （ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４
    を含む、請求項１又は２に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  4. ＶＨドメインが、
    （ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；
    （ｂ）ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＳＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
    （ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４
    を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  5. ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  6. ＶＬドメインが、
    （ａ）Ｘ１ＩＸ２Ｘ３ＴＱＳＰＸ４Ｘ５ＬＳＸ６ＳＸ７ＧＸ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｃ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１（ここで、Ｘ１はＤ又はＥであり；Ｘ２はＱ又はＶであり；Ｘ３はＭ又はＬであり；Ｘ４はＳ又はＡであり；Ｘ５はＳ又はＴであり；Ｘ６はＡ又はＬであり；Ｘ７はＶ、Ｐ、又はＬであり；Ｘ８はＤ又はＥであり；Ｘ９はＲ又はＴであり；Ｘ１０はＶ又はＡであり；Ｘ１１はＴ又はＳであり；Ｘ１２はＩ又はＬであり；Ｘ１３はＴ、Ｓ、又はＥである）；
    （ｂ）ＷＸ１ＱＱＫＸ２ＧＸ３Ｘ４ＰＸ５Ｘ６ＬＩＹ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２（ここで、Ｘ１はＹ又はＦであり；Ｘ２はＰ又はＳであり；Ｘ３はＫ又はＱであり；Ｘ４はＳ又はＡであり；Ｘ５はＫ、Ｒ、又はＱであり；Ｘ６はＬ又はＳである）；
    （ｃ）ＧＸ１ＰＸ２ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＸ３ＦＸ４ＬＸ５ＩＳＸ６Ｘ７Ｘ８ＰＥＤＸ９ＡＸ１０ＹＸ１１Ｃ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３（ここで、Ｘ１はＶ又はＩであり；Ｘ２はＳ又はＡであり；Ｘ３はＤ又はＲであり；Ｘ４はＴ又はＳであり；Ｘ５はＴ又はＫであり；Ｘ６はＳ又はＧであり；Ｘ７はＬ又はＭであり；Ｘ８はＱ又はＥであり；Ｘ９はＦ、Ｖ、又はＥであり；Ｘ１０はＴ、Ｖ、又はＤであり；Ｘ１１はＦ又はＹである）；及び
    （ｄ）ＦＧＸ１ＧＴＫＸ２ＥＩＫ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４（ここで、Ｘ１はＧ又はＳであり、Ｘ２はＶ又はＬである）
    を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  7. ＶＬドメインが、
    （ａ）ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
    （ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＩＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
    （ｃ）ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
    （ｄ）ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４
    を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  8. ＶＬドメインが、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  9. ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
  10. ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）及び（ｂ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
  11. ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、
    （ｉ）（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｉｉ）（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｉｉｉ）（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｉｖ）（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｖ）（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｖｉ）（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｖｉｉ）（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｖｉｉｉ）（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｉｘ）（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘ）（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｉ）（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｉｉ）（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｉｉｉ）（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｉｖ）（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｖ）（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｖｉ）（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｖｉｉ）（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｖｉｉｉ）（ａ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｉｘ）（ａ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｘ）（ａ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｘｉ）（ａ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｘｘｉｉ）（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン；又は、
    （ｘｘｉｉｉ）（ａ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメイン
    を含む、抗体、又はその抗原結合断片。
  12. 抗体が、
    （ｉ）（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む結合ドメイン；
    （ｉｉ）（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）及び（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む結合ドメイン；又は、
    （ｉｉｉ）（ａ）配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む結合ドメイン
    を含む、請求項１に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  13. 抗体が、１ｎＭ以下のＫＤでヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）の両方に特異的に結合、及び／又はヒトＩＬ－３３のＩＬ－３３受容体への結合を８００ｆＭ～１００ｐＭの間の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で阻害する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  14. 抗体が、１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で５センチポアズ（ｃＰ）未満の粘度を有する、及び／又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４中、１５０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で０．５以下の濁度（光学密度（ＯＤ））を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  15. 抗体が、モノクローナル、ヒト化、又はキメラである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  16. 抗体が、ＩＬ－３３に結合する抗体断片である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  17. 抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（Ｆａｂ’）２断片である、請求項１６に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  18. 抗体が単一特異性抗体である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  19. 抗体が多重特異性抗体である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  20. 抗体が二重特異性抗体である、請求項１９に記載の抗体、又はその抗原結合断片。
  21. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸又は単離された核酸のセット。
  22. 請求項２１に記載の単離された核酸又は単離された核酸のセットを含むベクター又はベクターのセット。
  23. 請求項２２に記載のベクター又はベクターのセットを含む宿主細胞。
  24. 請求項２３に記載の宿主細胞を培地中で培養することを含む、ＩＬ－３３に特異的に結合する抗体を産生する方法。
  25. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗体を含む薬学的組成物であって、薬学的に許容される担体、添加物、又は希釈剤をさらに含む、組成物。
  26. 治療を必要とする対象においてＩＬ－３３媒介性障害を治療するための医薬であって、請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗体の治療的有効量を含む、医薬。
  27. ＩＬ－３３媒介性障害が、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍である、請求項２６に記載の医薬。
  28. 眼障害が、ＡＭＤ、眼の網膜症、ＰＣＶ、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、又は結膜炎である、請求項２７に記載の医薬。
  29. ＡＭＤが、ＧＡ、滲出型ＡＭＤ又は乾燥型ＡＭＤである、請求項２８に記載の医薬。
  30. ＳＴ２結合アンタゴニスト、Ｄ因子結合アンタゴニスト、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、トリプターゼ－ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ－１３結合アンタゴニスト、ＩＬ－１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／又はＩＬ－５結合アンタゴニストをさらに含む、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の医薬。
  31. 抗体又は組成物が、硝子体内に、眼に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、局所的に、静脈内に、筋肉内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸腔内に、気管内に、くも膜下に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹腔内に、腹膜に、脳室内に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼窩内に、経口的に、経皮的に、吸入によって、注射によって、点眼によって、埋め込みによって、注入によって、持続注入によって、標的細胞を直接浸す局所灌流によって、カテーテルによって、洗浄によって、クリーム中で、又は脂質組成物中で投与される、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の医薬。
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