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JP7611045B2 - プロテアーゼ阻害剤、その調製、および使用 - Google Patents

プロテアーゼ阻害剤、その調製、および使用 Download PDF

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Description

発明の分野
本開示は、３Ｃ様プロテアーゼ（３ＣＬｐｒｏ）などのプロテアーゼを阻害する化合物、該化合物を含む組成物、該化合物を調製する方法、および該化合物を使用して、コロナウイルス、例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）により引き起こされる疾患または疾患の症状を処置する方法に関する。
発明の背景
ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックは、新規コロナウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２または他のコロナウイルスにより引き起こされる疾患を特異的に処置する薬物が大いに必要とされている。プラスセンスＲＮＡウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、そのゲノムの７０％超に、ｎｓｐ１からｎｓｐ１６と名付けられた１６種の非構造タンパク質（ｎｓｐ）をコードさせる（Ｒｅｆ．１、２）。１６種のｎｓｐは、２種のポリプロテインｐｐ１ａおよびｐｐ１ａｂとして翻訳され、これらから、タンパク質分解切断により個々のｎｓｐが生成される。具体的には、ｐｐ１ａは、ｎｓｐ１からｎｓｐ１１へ切断される一方、ｐｐ１ａｂは、ｎｓｐ１からｎｓｐ１０およびｎｓｐ１２からｎｓｐ１６へ切断される（Ｒｅｆ．１）。切断は、１６種のｎｓｐに含まれる２種のプロテアーゼ－ｎｓｐ３およびｎｓｐ５により行われる。ｎｓｐ３は、いくつかのドメインを含有する大型タンパク質であり、その中で、パパイン様プロテアーゼ（ＰＬｐｒｏ）ドメインは、ｎｓｐ１と２、ｎｓｐ２と３、およびｎｓｐ３と４との間のペプチド結合の切断に関与する（Ｒｅｆ．１、３）。ｎｓｐ５は、ペプチド結合を切断してｎｓｐ４からｎｓｐ１６を放出するシステインプロテアーゼである、３ＣＬｐｒｏである（Ｒｅｆ．１）。３ＣＬｐｒｏは、他のコロナウイルスにおいてほぼ同じ機能を有する。
ｐｐ１ａおよびｐｐ１ａｂからの切断後、３ＣＬｐｒｏは、著しく増加したプロテアーゼ活性を有するホモ二量体を形成し、他のｎｓｐの間のペプチド結合の切断を容易にする。３ＣＬｐｒｏの触媒中心には、Ｈｉｓ４１およびＣｙｓ１４５により構成される触媒ダイアドが存在する。３ＣＬｐｒｏの触媒ドメインの作用機構およびタンパク質配列は、異なるコロナウイルス間で保存されている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の３ＣＬｐｒｏとＳＡＲＳ－ＣｏＶの３ＣＬｐｒｏとの間の配列同一性は、９６％に達する。
３ＣＬｐｒｏのプロテアーゼ活性の阻害は、コロナウイルス複製に必要であるｎｓｐ４からｎｓｐ１６の放出を遮断する。例えば、ｎｓｐ１２およびｎｓｐ１３は、それぞれＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）およびヘリカーゼとしても知られ、ウイルスＲＮＡゲノムの複製を触媒する酵素である。したがって、３ＣＬｐｒｏは、抗コロナウイルス薬の開発のための有望な標的である。いくつかの研究チームが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの阻害剤の開発に多大な努力を費やしている。これらの阻害剤の大部分は、ペプチド足場から最適化された共有結合性阻害剤である（Ｒｅｆ．４）。多数の非共有結合性阻害剤もまた報告されたが、それらのほとんどは、無細胞または細胞ベースのアッセイにおいて不十分な活性しか示さなかった。
本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏなどのプロテアーゼの非共有結合性阻害剤、ならびにこれらの阻害剤の調製および使用を提供する。
概要
本開示の一態様は、コロナウイルスにより引き起こされる疾患および／またはその症状の処置において用いることができる、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物を提供する。例えば、以下の構造式Ｉ：
Figure 0007611045000001
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
Ａｒは、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、
環Ａは、９員または１０員のヘテロアリールであり、ここで、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々、不在であるか、－ＣＨ－、またはＮであり、ここで、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の１つ以下が不在であり得、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つが不在である場合、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４はいずれも、不在であり得ず、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、各々、不在であるか、－ＣＨ－、またはＮであり、ここで、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つ以下が不在であり得、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の少なくとも１つは、Ｎでなければならず、
Ｘは、不在であるか、－ＮＲａ－、または－ＮＲａ（ＣＲｂＲｃ）ａ－であり、
Ｙは、不在であるか、Ｃ３～Ｃ１２カルボシクリル、３員から１２員のヘテロシクリル、または５員から１０員のヘテロアリールであり、ここで、ＹのＣ３～Ｃ１２カルボシクリル、Ｙの３員から１２員のヘテロシクリル、およびＹの５員から１０員のヘテロアリールは、各々、ｏ個のＲ３基で置換されており、
Ｚは、不在であるか、－ＮＲｄ－、－（ＣＲｅＲｆ）ｂＮＲｄ－、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ（ＣＲｇＲｈ）ｃ－であり、ここで、
ＲａおよびＲｄは、各出現について、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、およびＲｆは、各出現について、各々独立して、水素、またはハロゲン、シアノ、およびＣ１～Ｃ４アルコキシから選択される１から３個の基で任意選択で置換されているＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ＲｇおよびＲｈは、各出現について、各々独立して、水素、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｊから選択される１から３個の基で任意選択で置換されているＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここで、
ＲｉおよびＲｊは、各出現について、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ａ、ｂ、およびｃは、各々独立して、１、２、３、および４から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＮＯ２、－ＮＯ２ ＋、－ＮＨ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、－ＳＯ３ －、Ｃ３～Ｃ１２カルボシクリル、３員から１２員のヘテロシクリル、フェニル、および５員から１０員のヘテロアリールから各々独立して選択され、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか１つのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシならびに－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキルは、各々、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および１から３個のハロゲン原子で任意選択で置換されているフェニルから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか１つのＣ３～Ｃ１２カルボシクリル、３員から１２員のヘテロシクリル、フェニル、５員から１０員のヘテロアリールは、各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＲｐＲｑ、および－ＯＲｓから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒのいずれか１つのＣ１～Ｃ４アルキルは、ハロゲン、シアノ、および－ＯＨから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
Ｒｓは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒのいずれか１つのＣ１～Ｃ４アルキルは、ハロゲン、シアノ、および－ＯＨから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
ｗは、１および２から選択される整数であり、
Ｒ１は、各出現について、原子価が許す限り、一緒に縮合して式Ｉ中の環Ａを形成する２つの単環式環のいずれかにおける環原子のいずれかに付着していてもよく、
ｍは、０、１、２、３、４、５、および６から選択される整数であり、
ｎは、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
ｏは、０、１、２、および３から選択される整数である）
が本明細書に開示される。
本開示の一態様では、式Ｉの化合物は、下に示す化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、下に示す化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含み得る。これらの組成物は、追加の活性医薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）をさらに含み得る。
本開示の別の態様は、コロナウイルスにより引き起こされる疾患および／または疾患の症状（例えば、気道感染性疾患）を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、処置方法は、下に示す化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、処置方法は、追加の活性医薬剤を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩と同じ医薬組成物中、あるいは別個の組成物中のいずれかで、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、処置方法は、下に示す化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物を、同じ医薬組成物中または別個の組成物中のいずれかで、追加の活性医薬剤とともに投与することを含む。
コロナウイルスのプロテアーゼの活性を低減または阻害する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法もまた本明細書に開示される。一部の実施形態では、コロナウイルスプロテアーゼの活性を低減または阻害する方法は、下に示す化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、コロナウイルスのプロテアーゼの活性を低減または阻害する方法は、前記コロナウイルスまたは前記プロテアーゼを、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物と接触させることを含む。一部の実施形態では、コロナウイルスのプロテアーゼの活性を低減または阻害する方法は、前記コロナウイルスまたは前記プロテアーゼを、下に示す化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物と接触させることを含む。
さらに、コロナウイルスの複製を低減または阻害する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が本明細書に開示される。一部の実施形態では、コロナウイルスの複製を低減または阻害する方法は、下に示す化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、コロナウイルスの複製を低減または阻害する方法は、前記コロナウイルスまたはコロナウイルスのプロテアーゼを、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物と接触させることを含む。一部の実施形態では、コロナウイルスの複製を低減または阻害する方法は、前記コロナウイルスまたはコロナウイルスのプロテアーゼを、下に示す化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物と接触させることを含む。
３種の阻害剤（図１Ａ）および化合物２の２種の類似体（図１Ｂ）の化学構造を示す図である。 ３種の阻害剤（図１Ａ）および化合物２の２種の類似体（図１Ｂ）の化学構造を示す図である。 化合物Ｉ－１のＮＭＲ（図２Ａ）および質量分析（図２Ｂ）特徴付けデータを示す図である。 化合物Ｉ－１のＮＭＲ（図２Ａ）および質量分析（図２Ｂ）特徴付けデータを示す図である。 化合物Ｉ－２（１）のＮＭＲ（図３Ａ）および質量分析（図３Ｂ）特徴付けデータを示す図である。 化合物Ｉ－２（１）のＮＭＲ（図３Ａ）および質量分析（図３Ｂ）特徴付けデータを示す図である。 化合物２のＮＭＲ特徴付けデータを示す図である。 化合物１０のＮＭＲ（図５Ａ）および質量分析（図５Ｂ）特徴付けデータを示す図である。 化合物１０のＮＭＲ（図５Ａ）および質量分析（図５Ｂ）特徴付けデータを示す図である。 化合物２３のＮＭＲ（図６Ａ）および質量分析（図６Ｂ）特徴付けデータを示す図である。 化合物２３のＮＭＲ（図６Ａ）および質量分析（図６Ｂ）特徴付けデータを示す図である。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏに対する図１中の化合物の阻害活性を示す図である。ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素アッセイを使用して、化合物１、２、および８（図７Ａ）ならびに化合物２の２種の類似体、すなわち、化合物１０および２３（図７Ｂ）の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を測定した。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏに対する図１中の化合物の阻害活性を示す図である。ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素アッセイを使用して、化合物１、２、および８（図７Ａ）ならびに化合物２の２種の類似体、すなわち、化合物１０および２３（図７Ｂ）の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を測定した。 化合物２と複合したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの結晶構造を示す図である。図８Ａは、化合物２（棒）が３ＣＬｐｒｏの触媒ポケットへ結合することを示す。３ＣＬｐｒｏの表面静電ポテンシャルは、ＰｙＭｏｌにより計算した。図８Ｂは、化合物２と３ＣＬｐｒｏとの間の相互作用を示す。水素結合を破線により表示する。 化合物２と複合したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの結晶構造を示す図である。図８Ａは、化合物２（棒）が３ＣＬｐｒｏの触媒ポケットへ結合することを示す。３ＣＬｐｒｏの表面静電ポテンシャルは、ＰｙＭｏｌにより計算した。図８Ｂは、化合物２と３ＣＬｐｒｏとの間の相互作用を示す。水素結合を破線により表示する。 化合物８と複合したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの結晶構造を示す図である。図９Ａは、化合物８（棒）が３ＣＬｐｒｏの触媒ポケットへ結合することを示す。３ＣＬｐｒｏの表面静電ポテンシャルは、ＰｙＭｏｌにより計算した。図９Ｂは、化合物８と３ＣＬｐｒｏとの間の相互作用を示す。水素結合を破線により表示する。 化合物８と複合したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの結晶構造を示す図である。図９Ａは、化合物８（棒）が３ＣＬｐｒｏの触媒ポケットへ結合することを示す。３ＣＬｐｒｏの表面静電ポテンシャルは、ＰｙＭｏｌにより計算した。図９Ｂは、化合物８と３ＣＬｐｒｏとの間の相互作用を示す。水素結合を破線により表示する。 化合物１と複合したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの結晶構造を示す図である。図１０Ａは、化合物１（棒）が３ＣＬｐｒｏの触媒ポケットへ結合することを示す。３ＣＬｐｒｏの表面静電ポテンシャルは、ＰｙＭｏｌにより計算した。図１０Ｂは、化合物１と３ＣＬｐｒｏとの間の相互作用を示す。水素結合を破線により表示する。 化合物１と複合したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの結晶構造を示す図である。図１０Ａは、化合物１（棒）が３ＣＬｐｒｏの触媒ポケットへ結合することを示す。３ＣＬｐｒｏの表面静電ポテンシャルは、ＰｙＭｏｌにより計算した。図１０Ｂは、化合物１と３ＣＬｐｒｏとの間の相互作用を示す。水素結合を破線により表示する。 Ａ５４９細胞における３種の阻害剤の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性（図１１Ａ）および細胞毒性効果（図１１Ｂ）を示す図である。 Ａ５４９細胞における３種の阻害剤の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性（図１１Ａ）および細胞毒性効果（図１１Ｂ）を示す図である。 ＶｅｒｏＥ６細胞（図１２Ａ）およびＣａｌｕ３細胞（図１２Ｂ）における３種の阻害剤の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を示す図である。 ＶｅｒｏＥ６細胞（図１２Ａ）およびＣａｌｕ３細胞（図１２Ｂ）における３種の阻害剤の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を示す図である。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（配列番号１）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（配列番号２）、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶ（配列番号３）の３ＣＬプロテアーゼのアミノ酸配列のアラインメントを示す図である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏ中の化合物２の５Å以内の残基を三角形により表示する。
詳細な説明
Ｉ．定義
「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という用語は、本明細書で使用される名詞に言及する場合、「少なくとも１つの」という表現を包含し、したがって、名詞の単数および複数単位の両方を包含する。例えば、「追加の医薬剤」は、単一のまたは２種以上の追加の医薬剤を意味する。
本明細書で使用される「コロナウイルス」という用語は、哺乳動物および鳥類における疾患、例えば典型的には、ヒトおよび鳥類における軽度から致死性までの範囲であり得る気道感染性疾患、ウシおよびブタにおける下痢、ならびにマウスにおける肝炎および脳脊髄炎などを引き起こす関連するＲＮＡウイルスの群を指す。コロナウイルスは、プラスセンス一本鎖ＲＮＡゲノムおよびらせん対称のヌクレオカプシドを有するエンベロープウイルスである。それらは、その表面から突き出た特徴的なクラブ状のスパイクを有し、これは、電子顕微鏡写真において、太陽コロナのイメージを想起させ、その名称はこれに由来する。コロナウイルスの致死性変種は、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、ＭＥＲＳ（中東呼吸器症候群）、およびＣＯＶＩＤ－１９（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる伝染性疾患）を引き起こすことができるものを含む。
本明細書で使用される「阻害剤」という用語は、コロナウイルスの主要プロテアーゼである３Ｃ様プロテアーゼ（３ＣＬｐｒｏまたは３ＣＬｐｒｏ）または正式にはＣ３０エンドペプチダーゼとして知られるものを含むがこれに限定されない、上で定義されたコロナウイルスのいずれか１種または複数のプロテアーゼの発現を低減もしくは阻害し、かつ／または活性を低減もしくは阻害する（例えば、プロテアーゼの活性部位を遮断することにより）能力を有する、有機化学小分子化合物（≦１０ｋＤａ）を指す。３Ｃ様プロテアーゼは、グルタミン－セリン／グルタミン－アラニン／グルタミン－グリシンペプチド結合を有する複数の保存部位でコロナウイルスポリプロテインを切断し、コロナウイルスレプリカーゼポリプロテインＰ０Ｃ６Ｕ８のプロセシングにおいて重要である。コロナウイルスプロテアーゼの他の例は、ウイルスポリプロテインをプロセシングして機能性レプリカーゼ複合体を生成し、ウイルスの拡散を可能にするのに必要であるパパイン様プロテアーゼＰＬｐｒｏを含む。
「化合物」という用語は、本開示の化合物に言及する場合、立体異性体の集合（例えば、ラセミ体の集合、シス／トランス立体異性体の集合、または（Ｅ）および（Ｚ）立体異性体の集合）であるとの別段の指示がない限り、分子の構成原子間で同位体変化が存在し得ることを除き、同一の化学構造を有する分子の集合を指す。したがって、表示された重水素原子を含有する特定の化学構造により表される化合物はまた、その構造中の指定された重水素位置の１つまたは複数に水素原子を有するより少量のアイソトポログを含有することが当業者には明らかである。本開示の化合物中のそのようなアイソトポログの相対量は、例えば、化合物を作製するために使用される試薬の同位体純度、および化合物を調製するために使用される様々な合成ステップにおける同位体の組み込み効率を含む、いくつかの因子に依存する。しかしながら、上に記載されたとおり、そのようなアイソトポログの全体としての相対量は、化合物の４９．９％未満である。他の実施形態では、そのようなアイソトポログの全体としての相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満である。
本明細書で使用される場合、「任意選択で置換された」は、「置換または無置換の」という句と入れ替え可能である。一般に、「置換された」という用語は、所与の構造中の水素基が、特定された置換基の基で置き換えられていることを指す。別段の指示がない限り、「任意選択で置換された」基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が、特定された群から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、該置換基は、すべての位置で同じであっても異なっていてもよい。本開示により想定される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
「アイソトポログ」という用語は、化学構造がその同位体組成においてのみ異なる種を指す。加えて、別段の記述がない限り、本明細書に図示された構造はまた、１個または複数の同位体的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、本発明の構造を有する化合物は、水素の重水素もしくはトリチウムによる置き換え、または炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃによる置き換えを除き、本開示の範囲内にある。
別段の指示がない限り、本明細書に図示された構造はまた、その構造のすべての異性体形態、例えば、ラセミ混合物、シス／トランス異性体、幾何（または立体配座）異性体、例えば（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体などを含むことが意図される。したがって、本発明の化合物の幾何および立体配座混合物は、本開示の範囲内にある。別段の記述がない限り、本開示の化合物のすべての互変異性体形態は、本開示の範囲内にある。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で一緒に存在し、分子内の原子、例えば、水素原子、または基の移動により容易に入れ替わる化合物の２つ以上の異性体の１つを指す。
本明細書で使用される「立体異性体」は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを指す。
本明細書で使用される場合、「重水素化誘導体」は、参照化合物と同じ化学構造を有するが、１個または複数の水素原子が重水素原子（「Ｄ」または「２Ｈ」）により置き換えられている化合物を指す。合成において使用される化学材料の起源に応じて、合成された化合物において、天然の同位体存在度のいくらかの変化が生じることが認識されよう。天然に豊富な安定な水素同位体の濃度は、この変化にもかかわらず、本明細書に記載された重水素化誘導体の安定な同位体置換の程度と比較して小さく、軽微である。したがって、別段の記述がない限り、本開示の化合物の「重水素化誘導体」に言及される場合、少なくとも１個の水素が、重水素で、典型的には約０．０１５％であるその天然の同位体存在度を十分に上回るレベルで置き換えられている。一部の実施形態では、本明細書に開示された重水素化誘導体は、各重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素において５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（各指定された重水素において６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（各指定された重水素において７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（各指定された重水素において８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（各指定された重水素において９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（各指定された重水素において９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（各指定された重水素において９７％の重水素組み込み）、または少なくとも６６００（各指定された重水素において９９％の重水素組み込み）の同位体富化係数を有する。
本明細書で使用される「同位体富化係数」という用語は、同位体存在度と特定された同位体の天然存在度との間の比を意味する。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、完全に飽和している直鎖状または分枝状の、置換または無置換の炭化水素鎖を意味する。別段の定めがない限り、アルキル基は、１から２０個のアルキル炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１から１０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１から８個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１から６個のアルキル炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１から４個のアルキル炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルキル基は、１から３個のアルキル炭素原子を含有する。またさらに他の実施形態では、アルキル基は、１から２個のアルキル炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、置換されている。一部の実施形態では、アルキル基は、無置換である。一部の実施形態では、アルキル基は、直鎖状または直鎖または非分枝状である。一部の実施形態では、アルキル基は、分枝状である。
「シクロアルキル」という用語は、完全に飽和している単環式Ｃ３～８炭化水素またはスピロ環式、縮合、もしくは架橋二環式もしくは三環式Ｃ８～１４炭化水素を指し、前記二環式環系中の任意の個々の環は、３員から７員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、置換されている。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、無置換である。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３からＣ１２シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３からＣ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３からＣ６シクロアルキルである。単環式シクロアルキルの非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、およびシクロヘキシルを含む。
「カルボシクリル」という用語は、「シクロアルキル」という用語を包含し、完全に飽和しているか、または１もしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族でないように部分的に飽和している単環式Ｃ３～８炭化水素またはスピロ環式、縮合、もしくは架橋二環式もしくは三環式Ｃ８～１４炭化水素を指し、前記二環式環系中の任意の個々の環は、３員から７員を有する。二環式カルボシクリルは、例えば、フェニルに縮合した単環式炭素環式環の組合せを含む。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、置換されている。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、無置換である。一部の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３からＣ１２カルボシクリルである。一部の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３からＣ１０カルボシクリルである。一部の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３からＣ８カルボシクリルである。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を含有する直鎖状または分枝状の、置換または無置換の炭化水素鎖を意味する。一部の実施形態では、アルケニル基は、置換されている。一部の実施形態では、アルケニル基は、無置換である。一部の実施形態では、アルケニル基は、直鎖状、直鎖、または非分枝状である。一部の実施形態では、アルケニル基は、分枝状である。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香族の（すなわち、完全に飽和しているか、または１もしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族でない場合のように部分的に飽和している）、単環式、またはスピロ環式、縮合、もしくは架橋二環式もしくは三環式環系であって、１個または複数の環員が、独立して選択されるヘテロ原子であるものを意味する。二環式ヘテロシクリルは、例えば、単環式環の以下の組合せ：単環式ヘテロシクリルに縮合した単環式ヘテロアリール；別の単環式ヘテロシクリルに縮合した単環式ヘテロシクリル；フェニルに縮合した単環式ヘテロシクリル；単環式カルボシクリル／シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロシクリル；および単環式カルボシクリル／シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリールを含む。一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」基は、３から１４個の環員を含有し、ここで、１個または複数の環員は、例えば、酸素、硫黄、窒素、およびリンから独立して選択されるヘテロ原子である。一部の実施形態では、二環式または三環式環系における各環は、３から７個の環員を含有する。一部の実施形態では、複素環は、少なくとも１つの不飽和炭素－炭素結合を有する。一部の実施形態では、複素環は、少なくとも１つの不飽和炭素－窒素結合を有する。一部の実施形態では、複素環は、酸素、硫黄、窒素、およびリンから独立して選択される１個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、複素環は、窒素原子である１個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、複素環は、酸素原子である１個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、複素環は、窒素および酸素から各々独立して選択される２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、複素環は、窒素および酸素から各々独立して選択される３個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、複素環は、置換されている。一部の実施形態では、複素環は、無置換である。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、３員から１２員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、３員から１０員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、４員から９員のヘテロシクリル、例えば、少なくとも１個のＮ原子と、任意選択で少なくとも１個のＯ原子とを含有する４員から９員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、５員から１０員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、５員から８員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、５員または６員のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、６員のヘテロシクリルである。単環式ヘテロシクリルの非限定的例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル１，１－ジオキシド等を含む。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、および窒素の１つまたは複数を意味し、窒素または硫黄の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合のように）、ＮＨ（ピロリジニルの場合のように）もしくはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルの場合のように）を含む。
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、ある部分が１または複数の不飽和単位または不飽和度を有することを意味する。不飽和は、化合物中の利用可能な原子価結合のすべてが置換基により満たされているわけではなく、したがって、化合物が１つまたは複数の二重または三重結合を含有する状態である。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、上で定義されたアルキル基であって、アルキル基の１個の炭素が酸素（「アルコキシ」）原子により置き換えられているものを指すが、ただし、該酸素原子が２個の炭素原子の間に連結されることを条件とする。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ、すなわち、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
本明細書で使用される場合、「シアノ」または「ニトリル」基は、－Ｃ≡Ｎを指す。
本明細書で使用される場合、「芳香族環」は、［４ｎ＋２］個のｐ軌道電子（ここで、ｎは、０から６の整数である）から構成される非局在化π電子軌道を有する共役した平面環系を含有する炭素環式または複素環式環を指す。「非芳香族」環は、芳香族環について上に記載された要件を満たさない炭素環式または複素環式環を指し、完全飽和または部分飽和のいずれかとすることができる。芳香族環の非限定的例は、以下のとおりさらに定義されるアリールおよびヘテロアリール環を含む。
単独でまたは「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」の場合のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５から１４個の環員を有する単環式またはスピロ環式、縮合、もしくは架橋二環式もしくは三環式環系を指し、該系中のすべての環は、炭素原子のみを含有する芳香族環であり、二環式または三環式環系中の各環は、３から７個の環員を含有する。アリール基の非限定的例は、フェニル（Ｃ６）およびナフチル（Ｃ１０）環を含む。一部の実施形態では、アリール基は、置換されている。一部の実施形態では、アリール基は、無置換である。
「ヘテロアリール」という用語は、合計５から１４個の環員を有する単環式またはスピロ環式、縮合、もしくは架橋二環式もしくは三環式環系を指し、該系中の少なくとも１つの環は、芳香族であり、該系中の少なくとも１つの環は、１個または複数のヘテロ原子を含有し、二環式または三環式環系中の各環は、３から７個の環員を含有する。二環式ヘテロアリールは、例えば、単環式環の以下の組合せ：別の単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール；およびフェニルに縮合した単環式ヘテロアリールを含む。二環式ヘテロアリールの非限定的例は、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、プリニル、および１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニルである。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換されている。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、例えば、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５個の環員を有する単環式環系である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、６個の環員を有する単環式環系である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、無置換である。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、３員から１２員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、３員から１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、３員から８員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５員から１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５員から８員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、６員のヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールの非限定的例は、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル等である。
本開示において使用され得る好適な溶媒の非限定的例は、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジクロロメタンまたは「塩化メチレン」（ＣＨ２Ｃｌ２）、トルエン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヘプタン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－ＢｕＯＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４－ジオキサン、およびＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含む。
本開示において使用され得る好適な塩基の非限定的例は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；ＴＥＡ）、ジイソプロピル－エチルアミン（ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ；ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）およびナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ；ＮａＯＣＨ３）を含む。
開示された化合物の薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。化合物の塩は、酸と化合物の塩基性基、例えばアミノ官能基などとの間、または塩基と化合物の酸性基、例えばカルボキシル官能基などとの間で形成される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ、妥当な利益／リスク比で釣り合いのとれた成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本開示の化合物を直接的または間接的に与えることが可能である、任意の非毒性塩を意味する。好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６巻、１から１９ページに開示されたものである。
薬学的に許容される塩を形成するために一般的に用いられる酸は、無機酸、例えば二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸など、ならびに有機酸、例えばパラ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸など、ならびに関連する無機および有機酸を含む。したがって、そのような薬学的に許容される塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの無機酸を用いて形成されるもの、ならびにマレイン酸などの有機酸を用いて形成されるものを含む。
適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩を含む。本開示はまた、本明細書に開示された化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。アルカリおよびアルカリ土類金属塩の好適な非限定的例は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムを含む。薬学的に許容される塩のさらなる非限定的例は、対イオン、例えばハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどを使用して形成されるアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。薬学的に許容される塩の他の好適な非限定的例は、ベシル酸塩およびグルコサミン塩を含む。
「対象」という用語は、ヒトを含む動物を指す。
「治療有効量」という用語は、化合物が投与される目的である所望の効果（例えば、コロナウイルスにより引き起こされる疾患および／もしくは疾患の症状の改善、コロナウイルスにより引き起こされる疾患および／もしくは疾患の症状の重症度の軽減、ならびに／またはコロナウイルスにより引き起こされる疾患および／もしくは症状の進行の低減）を生じる化合物の量を指す。治療有効量の正確な量は、処置の目的に依存し、公知の技法を使用して当業者により確定される（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）、Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）。
本明細書で使用される場合、「処置」という用語およびその同族語は、疾患進行を遅らせるまたは停止させることを指す。本明細書で使用される「処置」およびその同族語は、以下を含むがこれらに限定されない：完全または部分寛解、コロナウイルスにより引き起こされる疾患の治癒、コロナウイルスにより引き起こされる疾患および／または疾患の症状のリスクの低下。これらの症状のいずれかの改善または重症度の軽減は、当技術分野で公知の方法および技法に従って判定することができる。
「約」および「およそ」という用語は、百分率などの数に関連して使用される場合、特定された数、および当業者により認識される数の範囲（例えば、百分率の範囲）を含む。
ＩＩ．化合物および組成物
第１の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式Ｉ：
Figure 0007611045000002
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
Ａｒは、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、
環Ａは、９員または１０員のヘテロアリールであり、ここで、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々、不在であるか、－ＣＨ－、またはＮであり、ここで、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の１つ以下が不在であり得、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つが不在である場合、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４はいずれも、不在であり得ず、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、各々、不在であるか、－ＣＨ－、またはＮであり、ここで、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つ以下が不在であり得、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の少なくとも１つは、Ｎでなければならず、
Ｘは、不在であるか、－ＮＲａ－、または－ＮＲａ（ＣＲｂＲｃ）ａ－であり、
Ｙは、不在であるか、Ｃ３～Ｃ１２カルボシクリル、３員から１２員のヘテロシクリル、または５員から１０員のヘテロアリールであり、ここで、ＹのＣ３～Ｃ１２カルボシクリル、Ｙの３員から１２員のヘテロシクリル、およびＹの５員から１０員のヘテロアリールは、各々、ｏ個のＲ３基で置換されており、
Ｚは、不在であるか、－ＮＲｄ－、－（ＣＲｅＲｆ）ｂＮＲｄ－、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ（ＣＲｇＲｈ）ｃ－であり、ここで、
ＲａおよびＲｄは、各出現について、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、およびＲｆは、各出現について、各々独立して、水素、またはハロゲン、シアノ、およびＣ１～Ｃ４アルコキシから選択される１から３個の基で任意選択で置換されているＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ＲｇおよびＲｈは、各出現について、各々独立して、水素、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｊから選択される１から３個の基で任意選択で置換されているＣ１～Ｃ４アルキルであり、ここで、
ＲｉおよびＲｊは、各出現について、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ａ、ｂ、およびｃは、各々独立して、１、２、３、および４から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＮＯ２、－ＮＯ２ ＋、－ＮＨ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、－ＳＯ３ －、Ｃ３～Ｃ１２カルボシクリル、３員から１２員のヘテロシクリル、フェニル、および５員から１０員のヘテロアリールから各々独立して選択され、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか１つのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシならびに－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキルは、各々、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および１から３個のハロゲン原子で任意選択で置換されているフェニルから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか１つのＣ３～Ｃ１２カルボシクリル、３員から１２員のヘテロシクリル、フェニル、５員から１０員のヘテロアリールは、各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＮＲｐＲｑ、および－ＯＲｓから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒのいずれか１つのＣ１～Ｃ４アルキルは、ハロゲン、シアノ、および－ＯＨから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
Ｒｓは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒのいずれか１つのＣ１～Ｃ４アルキルは、ハロゲン、シアノ、および－ＯＨから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
ｗは、１および２から選択される整数であり、
Ｒ１は、各出現について、原子価が許す限り、一緒に縮合して式Ｉ中の環Ａを形成する２つの単環式芳香族環のいずれかにおける環原子のいずれかに付着していてもよく、
ｍは、０、１、２、３、４、５、および６から選択される整数であり、
ｎは、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
ｏは、０、１、２、および３から選択される整数である）
である。
一実施形態では、式Ｉ中、Ａｒは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、これらは各々、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換されており、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１の実施形態で定義されたとおりである。一実施形態では、式Ｉ中、Ａｒは、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換されたフェニルであり、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１の実施形態で定義されたとおりである。
一実施形態では、式Ｉ中、環Ａは、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、プリニル、または１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニルであり、これらは各々、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換されており、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１の実施形態で定義されたとおりである。
一実施形態では、式Ｉ中、環Ａは、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換されたイソキノリニルであり、ここで、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、すべて－ＣＨ－であり、
Ｗ２は、Ｎであり、
Ｗ１、Ｗ３、およびＷ４は、－ＣＨ－であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、上で定義されたとおりである。
一実施形態では、式Ｉ中、環Ａは、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換されたキノリニルであり、ここで、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、すべて－ＣＨ－であり、
Ｗ１は、Ｎであり、
Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、－ＣＨ－であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１の実施形態で定義されたとおりである。
一実施形態では、式Ｉ中、環Ａは、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換されたキナゾリニルであり、ここで、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、すべて－ＣＨ－であり、
Ｗ２は、－ＣＨ－であり、
Ｗ１、Ｗ３、およびＷ４は、Ｎであり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１の実施形態で定義されたとおりである。
一実施形態では、式Ｉ中、環Ａは、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換されたフタラジニルであり、ここで、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、すべて－ＣＨ－であり、
Ｗ１は、－ＣＨ－であり、
Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、Ｎであり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１の実施形態で定義されたとおりである。
一実施形態では、式Ｉ中、環Ａは、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換されたプリニルであり、ここで、
Ｖ１およびＶ３は、すべてＮであり、Ｖ２およびＶ４は、－ＣＨ－であり；あるいは、Ｖ１およびＶ３は、すべて－ＣＨ－であり、Ｖ２およびＶ４は、Ｎであり、
Ｗ１は、不在であり、
Ｗ２は、－ＣＨ－であり、
Ｗ１およびＷ３は、Ｎであり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１の実施形態で定義されたとおりである。
一実施形態では、式Ｉ中、環Ａは、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換されたプリニルであり、ここで、
Ｖ１は、不在であり、
Ｖ３は、－ＣＨ－であり、
Ｖ２およびＶ４は、Ｎであり、
Ｗ１およびＷ３は、－ＣＨ－であり、Ｗ２およびＷ４は、Ｎであり；あるいは、Ｗ１およびＷ３は、Ｎであり、Ｗ２およびＷ４は、－ＣＨ－であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１の実施形態で定義されたとおりである。
一実施形態では、式Ｉ中、環Ａは、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換された１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニルであり、ここで、
Ｖ４は、不在であり、
Ｖ１は、Ｎであり、
Ｖ２およびＶ３は、－ＣＨ－であり、
Ｗ３は、Ｎであり、
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ４は、－ＣＨ－であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１の実施形態で定義されたとおりである。
一実施形態では、式Ｉ中、環Ａは、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換された１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニルであり、ここで、
Ｖ４は、不在であり、
Ｖ３は、Ｎであり、
Ｖ１およびＶ２は、－ＣＨ－であり、
Ｗ２は、Ｎであり、
Ｗ１、Ｗ３、およびＷ４は、－ＣＨ－であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１の実施形態で定義されたとおりである。
一実施形態では、式Ｉ中、環Ａは、ｍ個のＲ１基で任意選択で置換された１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニルであり、ここで、
Ｖ３は、Ｎであり、
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４は、－ＣＨ－であり、
Ｗ１は、不在であり、
Ｗ２は、Ｎであり、
Ｗ３およびＷ４は、－ＣＨ－であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１の実施形態で定義されたとおりである。
第２の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式ＩＩ：
Figure 0007611045000003
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩であり、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態で定義されたとおりである。
第３の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式ＩＩＩａ：
Figure 0007611045000004
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩であり、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第４の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式ＩＶａ：
Figure 0007611045000005
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
ＲｂおよびＲｃは、各出現について、各々独立して、水素、またはハロゲン、シアノ、およびＣ１～Ｃ４アルコキシから選択される１から３個の基で任意選択で置換されているＣ１～Ｃ２アルキルであり、
ａは、１および２から選択される整数であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである）
である。
第５の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式Ｖａ：
Figure 0007611045000006
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、ｎは、１、２、３、および４から選択される整数であり、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである）である。
第６の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｙは、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルまたは３員から１２員のヘテロシクリルであり、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第７の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各出現について、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ２アルキルであり、
ＲｇおよびＲｈは、各出現について、各々独立して、水素、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｊで任意選択で置換されているＣ１～Ｃ２アルキルであり、ここで、
ＲｉおよびＲｊは、各出現について、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ２アルキルであり、
ａ、ｂ、およびｃは、各々独立して、１および２から選択される整数であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第８の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式ＩＩＩｂ－１：
Figure 0007611045000007
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
Ｙは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、
ｏは、０および１から選択される整数であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである）
である。
第９の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式ＩＶｂ－１：
Figure 0007611045000008
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
Ｙは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｎは、１、２、３、および４から選択される整数であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１、第６、第７、および第８の実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである）
である。
第１０の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｙは、シクロヘキシルであり、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第１１の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式ＩＩＩｂ－２：
Figure 0007611045000009
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
Ｙは、少なくとも１個のＮ原子と、任意選択でＯおよびＳから選択される少なくとも１個の他のヘテロ原子とを含有する３員から１０員のヘテロシクリルであり、
ＴおよびＵの少なくとも１つは、Ｎであり、
ｏは、０、１、および２から選択される整数であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである）
である。
第１２の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、
Ｘは、不在であるか、－ＮＨ－、または－ＮＨＣＨ２－であり、
Ｚは、不在であるか、－ＮＨ－、－［ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ－、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ［（ＣＯＮＨＣＨ３）ＣＨ２］－であり、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第１３の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式ＩＶｂ－２：
Figure 0007611045000010
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
Ｙは、少なくとも１個のＮ原子と、任意選択で少なくとも１個のＯ原子とを含有する４員から９員のヘテロシクリルであり、
ＴおよびＵの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｒ２’は、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２ ＋、－ＮＨ（＝Ｏ）ＯＨ、または－ＳＯ３ －であり、
ｎは、１、２、３、および４から選択される整数であり、
ｏは、０および１から選択される整数であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである）
である。
第１４の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式Ｖｂ－２：
Figure 0007611045000011
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩であり、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第１５の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｙは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、またはオクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリルであり、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第１６の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式ＩＩＩｃ：
Figure 0007611045000012
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ２’は、ハロゲン、シアノ、－ＮＯ２ ＋、－ＮＨ（＝Ｏ）ＯＨ、または－ＳＯ３ －であり、
ｎは、１、２、３、および４から選択される整数であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである）
である。
第１７の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式ＩＶｃ：
Figure 0007611045000013
の化合物、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ２’’は、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２’’’は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑであり、ここで、
ＲｐおよびＲｑは、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである）
である。
第１８の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、式中、
Ｒ２’’は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２’’’は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑであり、ここで、
ＲｐおよびＲｑは、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ２アルキルであり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第１９の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、式中、
Ｒ２’’は、Ｂｒまたは－ＣＨ３であり、
Ｒ２’’’は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、第１７および第１８の実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第２０の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、および－ＯＲｓから独立して選択され、ここで、
Ｒ１のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４アルコキシならびに－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）のＣ１～Ｃ４アルキルは、各々、ハロゲン、シアノ、および－ＯＲｓから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
ＲｐおよびＲｑは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから各々独立して選択され、
Ｒｓは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択され、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第２１の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、各出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、および－ＯＲｓから独立して選択され、ここで、
Ｒ１のＣ１～Ｃ２アルキルは、１から３個のハロゲン基で任意選択で置換されており、
Ｒｓは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択され、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第２２の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、各出現について、Ｆおよび－ＯＨから独立して選択され、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第２３の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＯＲｓ、およびフェニルから独立して選択され、ここで、
Ｒ３のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４アルコキシならびに－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）のＣ１～Ｃ４アルキルは、各々、ハロゲン、シアノ、－ＯＲｓ、および１から３個のハロゲン原子で任意選択で置換されているフェニルから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ３のフェニルは、ハロゲン、シアノ、およびＣ１～Ｃ２アルキルから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
ＲｐおよびＲｑは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから各々独立して選択され、
Ｒｓは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択され、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第２４の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、各出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－ＯＲｓ、およびフェニルから独立して選択され、ここで、
Ｒ３のＣ１～Ｃ２アルキルは、ハロゲン、シアノ、および１から３個のハロゲン原子で任意選択で置換されているフェニルから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
Ｒｓは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択され、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第２５の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、各出現について、－ＯＨ、フェニルおよび２，４－ジクロロ－１－メチルベンゼンから独立して選択され、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第２６の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＯ２、－ＮＯ２ ＋、－ＮＨ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＲｓ、および－ＳＯ３ －から独立して選択され、ここで、
Ｒ２のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４アルコキシならびに－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）のＣ１～Ｃ４アルキルは、各々、ハロゲン、シアノ、－ＯＲｓから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
ＲｐおよびＲｑは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから各々独立して選択され、
Ｒｓは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択され、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第２７の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、各出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＯ２、－ＮＯ２ ＋、－ＮＨ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＲｓ、および－ＳＯ３ －から独立して選択され、ここで、
Ｒ２のＣ１～Ｃ２アルキルは、１から３個のハロゲン基で任意選択で置換されており、
ＲｐおよびＲｑは、各出現について、水素および－ＣＨ３から各々独立して選択され、
Ｒｓは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択され、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第２８の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、各出現について、Ｂｒ、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＮＯ２ ＋、－ＮＨ（＝Ｏ）ＯＨ、および－ＳＯ３ －から独立して選択され、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第２９の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、および－ＯＲｓから独立して選択され、ここで、
Ｒ２のＣ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４アルコキシならびに－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）のＣ１～Ｃ４アルキルは、各々、ハロゲン、シアノ、－ＯＲｓから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
ＲｐおよびＲｑは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから各々独立して選択され、
Ｒｓは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択され、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第３０の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、各出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、および－ＯＲｓから独立して選択され、ここで、
Ｒ２のＣ１～Ｃ２アルキルは、１から３個のハロゲン基で任意選択で置換されており、
ＲｐおよびＲｑは、各出現について、水素および－ＣＨ３から各々独立して選択され、
Ｒｓは、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択され、
ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第３１の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、各出現について、Ｂｒ、－ＣＨ３、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３から独立して選択され、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第３２の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、ｍは、０および１から選択される整数であり、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
第３３の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩において、ｍは、１および２から選択される整数であり、ここで具体的に定義されていない他の可変要素はすべて、先行する実施形態のいずれか１つで定義されたとおりである。
ある特定の実施形態では、本開示の少なくとも１種の化合物は、表１に図示された化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 0007611045000014
Figure 0007611045000015
Figure 0007611045000016
本開示の別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容されるビヒクルおよび薬学的に許容されるアジュバントから選択される。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容されるフィラー、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、および滑沢剤から選択される。
本開示の医薬組成物は、組合せ療法において用いることができ；すなわち、本明細書に記載された医薬組成物は、追加の活性医薬剤をさらに含むことができることも理解されよう。あるいは、医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。前述のもののいずれかを含む医薬組成物は、追加の活性医薬剤を含む組成物と同時に、その前に、またはその後に、別個の組成物として投与することができる。
上に記載されたとおり、本明細書に開示された医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体は、アジュバントおよびビヒクルから選択され得る。本明細書で使用される薬学的に許容される担体は、例えば、所望の特定の剤形に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散助剤、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤から選択することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５、Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ならびにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８から１９９９、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、医薬組成物の製剤化において使用される様々な担体およびその調製のための公知の技法を開示している。任意の従来の担体が、例えば何らかの望ましくない生物学的効果を生じること、またはそうでなければ医薬組成物の他のいずれかの成分と有害な様式で相互作用することなどにより、本開示の化合物と適合しない場合を除き、その使用は、本開示の範囲内にあると企図される。好適な薬学的に許容される担体の非限定的例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、およびソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、および電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど）、デンプン（例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなど）、セルロースおよびその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）、トラガント末、バクガ、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えばカカオバターおよび坐剤ワックスなど）、油（例えばラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）、グリコール（例えばプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）、エステル（例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、非毒性適合性滑沢剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤を含む。
ＩＩＩ．処置方法および使用
本開示の別の態様では、本明細書に記載された化合物、互変異性体、重水素誘導体（ｄｅｕｔｅｒａｔｉｖｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、または薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物は、コロナウイルスにより引き起こされる疾患および／または疾患の症状の処置において使用するためのものである。別の態様では、コロナウイルスにより引き起こされる疾患および／または疾患の症状を処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載された化合物、互変異性体、重水素誘導体、または薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物の使用が本明細書に開示される。さらに別の態様では、対象において疾患および／または疾患の症状を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載された化合物、互変異性体、重水素誘導体、または薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書に開示される。
一部の実施形態では、コロナウイルスにより引き起こされる疾患は、気道感染である。一部の実施形態では、コロナウイルスにより引き起こされる疾患は、重症急性呼吸器症候群である。一実施形態では、コロナウイルスにより引き起こされる疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。一実施形態では、疾患は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であるコロナウイルスにより引き起こされる。一部の実施形態では、コロナウイルスにより引き起こされる疾患の症状は、発熱または悪寒、咳、息切れまたは呼吸困難、疲労、筋肉または全身痛、頭痛、新たな味覚または嗅覚消失、咽喉痛、鼻閉または鼻汁、悪心または嘔吐、下痢、胸部の持続性疼痛または圧迫感、新たな錯乱、覚醒または覚醒維持不能、青みがかった唇または顔、およびそれらの組合せから選択される。
本開示の別の態様では、本明細書に記載された化合物、互変異性体、重水素誘導体、または薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物は、コロナウイルスのプロテアーゼの活性の低減または阻害において使用するためのものである。別の態様では、コロナウイルスのプロテアーゼの活性を低減または阻害するための医薬を製造するための、本明細書に記載された化合物、互変異性体、重水素誘導体、または薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物の使用が本明細書に開示される。さらに別の態様では、コロナウイルスのプロテアーゼの活性を低減または阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に記載された化合物、互変異性体、重水素誘導体、または薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法が本明細書に開示される。さらに別の態様では、コロナウイルスのプロテアーゼの活性を低減または阻害する方法であって、前記コロナウイルスまたは前記プロテアーゼを、本明細書に記載された化合物、互変異性体、重水素誘導体、または薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物と接触させることを含む方法が本明細書に開示される。一実施形態では、コロナウイルスのプロテアーゼは、３Ｃ様プロテアーゼである。一実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
本開示の別の態様では、本明細書に記載された化合物、互変異性体、重水素誘導体、または薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物は、コロナウイルスの複製の低減または阻害において使用するためのものである。別の態様では、コロナウイルスの複製を低減または阻害するための医薬を製造するための、本明細書に記載された化合物、互変異性体、重水素誘導体、または薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物の使用が本明細書に開示される。さらに別の態様では、コロナウイルスの複製を低減または阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に記載された化合物、互変異性体、重水素誘導体、または薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法が本明細書に開示される。さらに別の態様では、コロナウイルスの複製を低減または阻害する方法であって、前記コロナウイルスまたはコロナウイルスのプロテアーゼを、本明細書に記載された化合物、互変異性体、重水素誘導体、または薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物と接触させることを含む方法が本明細書に開示される。一実施形態では、コロナウイルスのプロテアーゼは、３Ｃ様プロテアーゼである。一実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物は、例えば、コロナウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる疾患および／または疾患の症状の処置のために、１日１回、１日２回、または１日３回投与され得る。
一部の実施形態では、２ｍｇから１５００ｍｇまたは５ｍｇから１０００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物が、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ－１、ＩＶｂ－２、ＩＶｃ、Ｖａ、もしくはＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物は、例えば、経口、非経口、舌下、局所、直腸、鼻腔、頬側、膣内、経皮、パッチ、ポンプ投与によりまたは埋め込み式リザーバーを介して投与されてもよく、医薬組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、髄腔内、直腸および局所投与方式を含む。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によることができる。本開示において企図される他の投与形態は、国際特許出願第ＷＯ２０１３／０７５０８３号、第ＷＯ２０１３／０７５０８４号、第ＷＯ２０１３／０７８３２０号、第ＷＯ２０１３／１２０１０４号、第ＷＯ２０１４／１２４４１８号、第ＷＯ２０１４／１５１１４２号、および第ＷＯ２０１５／０２３９１５号に記載されたとおりである。
本明細書に記載された開示をより完全に理解することができるように、以下の実施例を本明細書に開示する。これらの実施例は、単に説明目的のものであり、いかなる形でも本開示を限定するものと解釈されるべきではないと理解すべきである。
実施例１
３ＣＬｐｒｏ阻害剤のスクリーニング
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの一連の非共有結合性バインダーを親和性スクリーニングによって同定し、次いで、それらを３ＣＬｐｒｏの基質結合ポケットへドッキングすることによってスコア付けした；分子ドッキング研究において高ランクであったこれらのうち３種の分子を合成した（図１Ａ）。
実施例２
例示的化合物の合成
本開示の化合物は、標準的な化学的慣習に従って、あるいは以下の合成スキームおよび式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ－１、ＩＩｂ－２、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ－１、ＩＩＩｂ－２、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、またはＩＶｂ－２の化合物、化合物１から２３、その互変異性体、該化合物もしくは該互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物の調製についての説明を含めて、本明細書に記載されたとおり作製され得る。
一般的スキーム
式Ｉの化合物は、下記の一般的スキームＡからＤまでに図示された例示合成手順を使用して調製され得る。一般的スキームＡからＤまでで具体的に定義されていない可変要素、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、ｍ、ｎ、およびｏなどは、本開示における式Ｉで定義されたとおりである。
一般的スキームＡ
Figure 0007611045000017
一般的スキームＢ
Figure 0007611045000018
一般的スキームＣ
Figure 0007611045000019
一般的スキームＤ
Figure 0007611045000020
一般的スキームＡからＤに図示されたステップａからｄの試薬および条件は、以下である：（ａ）ＤＩＰＥＡ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、８０℃、１６時間；（ｂ）３Ｍ塩化水素－酢酸エチル（ＨＣｌ・ＥＡ）、ＣＨ２Ｃｌ２、１時間；（ｃ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１２時間。
化合物２および類似体化合物１０、１８、１９、２０、２１、２２、２３
化合物２およびその類似体（例えば、化合物１０、１８、１９、２３）を代表例として使用して、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、スキーム１に記載された一般的反応ステップを含む。化合物Ｉ－２およびＩ－３などのスキーム１中の分子に示す波線の結合
Figure 0007611045000021
は、結合の立体化学が、化合物１８および１９の場合のように未定義（例えば、
Figure 0007611045000022
であり、これは、
Figure 0007611045000023
のラセミ混合物であり得る）であってもよく、または化合物２、１０、および２３の場合のように
Figure 0007611045000024
であってもよいことを示す。追加の化合物２類似体、例えば化合物２０、２１、および２２などは、下にさらに記載されるスキーム１に図示された合成手順を改変することにより調製され得る。
スキーム１：化合物２、１０、１８、１９、２３の調製
Figure 0007611045000025
スキーム１に図示され、下にさらに記載されるステップａからｄの試薬および条件は、以下である：（ａ）１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＣＨ２Ｃｌ２またはジクロロメタン（ＤＣＭ）、０℃、２時間；（ｂ）ＤＩＰＥＡ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、８０℃、１６時間；（ｃ）３Ｍ塩化水素－酢酸エチル（ＨＣｌ・ＥＡ）、ＣＨ２Ｃｌ２、１時間；（ｄ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１２時間。
ステップａ：Ｎ－メチル－５－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロベンズアミド（Ｉ－１）の合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（０．８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８８ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（０．３１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、混合物が透明になった。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。最後に、混合物をクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ－１を黄色固体（０．８ｇ、収率７６％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 276.87 [M+H]+.化合物Ｉ－１のＮＭＲおよび質量分析特徴付けデータを図２Ａおよび２Ｂに提示する。
ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（４－ブロモ－２－（メチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ－２）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ－１（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル）カルバメート（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（この試薬の対応する立体異性体を使用して、化合物Ｉ－２（１）の立体異性体を合成することができる）およびＤＩＰＥＡ（１．４４ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物を８０℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物Ｉ－２（１）をさらに精製することなく黄色固体として得た。黄色固体。
Figure 0007611045000026
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.41-1.15 (m, 13H). ESI-MS: m/z 371.00 [M-Boc+H]+.
化合物Ｉ－２（１）のＮＭＲおよび質量分析特徴付けデータを図３Ａおよび３Ｂに提示する。
ステップｃ：２－（２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－５－ブロモ－Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド塩酸塩（Ｉ－３）の合成
無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中の化合物Ｉ－２（１）（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（または対応する立体異性体）の溶液を室温で撹拌した。次いで、ＨＣｌ（４ｍＬ、酢酸エチル中３Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、化合物Ｉ－３をさらに精製することなく黄色固体として得た。
ステップｄ：Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（４－ブロモ－２－（メチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）イソ－キノリン－４－カルボキサミド（化合物２）、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（４－ブロモ－２－（メチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）－７－ヒドロキシイソキノリン－４－カルボキサミド（化合物１０）、またはＮ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（４－ブロモ－２－（メチルカルバモイル）－６－ニトロフェニル）アミノ）シクロヘキシル）－５－ヒドロキシイソキノリン－４－カルボキサミド（化合物２３）の合成
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の対応するイソキノリン－４－カルボン酸（１当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）の溶液を室温で撹拌した。次いで、化合物Ｉ－３およびＤＩＰＥＡ（５．０当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。最後に、混合物をクロマトグラフィーにより精製して、化合物２、化合物１０、または化合物２３を黄色固体（収率３０％～８０％）として得た：
化合物２：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 4H), 1.46-1.30 (m, 2H).化合物２のＮＭＲスペクトルデータを図４に提示する。
化合物１０：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.03-1.48 (m, 8H). ESI-MS: m/z 542.00 [M+H]+.化合物１０のＮＭＲおよび質量分析特徴付けデータを図５Ａおよび５Ｂに提示する。
化合物２３：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.66 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.98 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.03-1.46 (m, 8H). ESI-MS: m/z 542.00 [M+H]+.化合物２３のＮＭＲおよび質量分析特徴付けデータを図６Ａおよび６Ｂに提示する。
化合物２０
化合物２０は、スキーム１に図示され、上に記載された合成を改変することにより、すなわち、ステップｂにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル－２－アミノシクロヘキシル）カルバメート（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）またはその対応する立体異性体の代わりに、市販されているｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－３－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメートまたはその立体異性体を使用して、ＤＩＰＥＡおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で、８０℃で、１６時間、化合物Ｉ－１と反応させることにより調製され得る。他の試薬および条件はすべて、上に記載された化合物２、１０、１８、１９、および２３の調製と同じである。
化合物２１および２２
化合物２１および２２は、スキーム１に図示された合成を改変することにより、すなわち、ステップａにおいて、出発材料として異なる化合物（すなわち、５－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ安息香酸の代わりに５－ブロモ－２－フルオロ－３－スルホ安息香酸（化合物２１の場合）または５－ブロモ－３－シアノ－２－フルオロ安息香酸（化合物２２の場合）、これらはいずれも市販されている）を使用することにより調製され得る。他の試薬および条件はすべて、上に記載された化合物２、１０、１８、１９、および２３の調製と同じである。
化合物１
化合物１またはその類似体は、一般的スキーム２に図示された手順を使用して調製され得る。化合物の調製を下記のスキーム３に示す。
スキーム２：化合物１およびその類似体の調製のための一般的ステップａおよびｂ
Figure 0007611045000027
スキーム３：化合物１の調製
Figure 0007611045000028
スキーム３に図示されたステップａからｄの試薬および条件は、以下である：（ａ）３Ｍ ＨＣｌ・ＥＡ、ＤＣＭ、１時間；（ｂ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、０℃、２時間；（ｃ）ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｄ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１２時間。
化合物７、８、および１１
化合物７、８、および１１は、下記のスキーム４に図示された手順を使用して調製され得る。
スキーム４：化合物７、８、および１１の調製
Figure 0007611045000029
スキーム４に図示されたステップａからｃの試薬および条件は、以下である：（ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、またはＤＣＭ、０℃、２時間；（ｂ）ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｃ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１２時間。
化合物３および４
化合物３および４は、下記のスキーム５に図示された手順を使用して調製され得る。
スキーム５：化合物３および４の調製
Figure 0007611045000030
スキーム５に図示されたステップａからｃの試薬および条件は、以下である：（ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、またはＤＣＭ、０℃、２時間；（ｂ）ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｃ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１２時間。
化合物５および６
化合物５および６は、下記のスキーム６に図示された手順を使用して調製され得る。
スキーム６：化合物５および６の調製
Figure 0007611045000031
スキーム６に図示されたステップａからｄの試薬および条件は、以下である：（ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、またはＤＣＭ、０℃、２時間；（ｂ）ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｃ）３Ｍ ＨＣｌ・ＥＡ、ＤＣＭ、１時間；（ｄ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１２時間。
化合物９、１２、１５、および１６
化合物９、１２、１５、および１６は、下記のスキーム７に図示された手順を使用して調製され得る。
スキーム７：化合物９、１２、１５、および１６の調製
Figure 0007611045000032
スキーム７に図示されたステップａおよびｂの試薬および条件は、以下である：（ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、またはＤＣＭ、０℃、２時間；（ｂ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１２時間。
化合物１３および１７
化合物１３および１７は、下記のスキーム８に図示された手順を使用して調製され得る。
スキーム８：化合物１３および１７の調製
Figure 0007611045000033
スキーム８に図示されたステップａからｃの試薬および条件は、以下である：（ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、またはＤＣＭ、０℃、２時間；（ｂ）ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｃ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１２時間。
化合物１４
化合物１４は、下記のスキーム９に図示された手順を使用して調製され得る。
スキーム９：化合物１４の調製
Figure 0007611045000034
スキーム９に図示されたステップａからｄの試薬および条件は、以下である：（ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、またはＤＣＭ、０℃、２時間；（ｂ）ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、８０℃、１６時間；（ｃ）３Ｍ ＨＣｌ・ＥＡ、ＤＣＭ、１時間；（ｄ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１２時間。
実施例３
ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素アッセイ結果
図１Ａ中の３種の化合物の３ＣＬｐｒｏを阻害する能力を、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ベースの連続動態アッセイを使用して試験した。蛍光性ペプチドＤａｂｃｙｌ－ＫＴＳＡＶＬＱ↓ＳＧＦＲＫＭ－Ｅ（Ｅｄａｎｓ）（配列番号４）を精製３ＣＬｐｒｏの基質として使用した。３ＣＬｐｒｏによる切断後、断片ＳＧＦＲＫＭ－Ｅ（Ｅｄａｎｓ）（配列番号５）が放出され、その蛍光を、それぞれ３５５ｎｍおよび５３８ｎｍの励起および発光波長でモニタリングすることができた。
３ＣＬｐｒｏおよび蛍光発生基質（Ｄａｂｃｙｌ－ＫＴＳＡＶＬＱ↓ＳＧＦＲＫＭ－Ｅ（Ｅｄａｎｓ）（配列番号４）の最終濃度は、それぞれ１００ｎＭおよび１００μＭであった。簡潔には、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、１ｍＭ ＤＴＴ）中の組み換え３ＣＬｐｒｏ（０．４μＭ）１５μＬを、各化合物の段階希釈物１．５μＬとともに、室温で１時間インキュベートした。３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＣＬＳ３５７５）を３０℃で５分間予備加温した。次いで、３ＣＬｐｒｏ／阻害剤混合物１１μＬを３８４ウェルプレートに移した。蛍光発生基質２９μＬ（アッセイ緩衝液中１３８μＭ）を添加することにより、反応を開始させた。その後、Ｔｈｅｒｍｏ Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸプレートリーダーを使用して、３５５ｎｍの励起および５３８ｎｍの発光で、蛍光シグナルを３０℃で１分ごとに直ちに測定した。
化合物１、２、および８のＩＣ５０は、それぞれ１６５．１ｎＭ、６４．６ｎＭおよび４９．５ｎＭであった（図７Ａ）。
化合物２の２種の類似体、化合物１０および２３（図１Ｂ）を合成し、試験した。２種の類似体の１種、化合物２３は、化合物２と同様のＩＣ５０を示した（図７Ｂ）。
実施例４
構造生物学研究
本明細書に開示された化合物が３ＣＬｐｒｏに結合し、その酵素活性を阻害する様式を理解するために、ある特定の阻害剤をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏと共結晶化した。３ＣＬｐｒｏを大腸菌において過剰発現させ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏの生成において使用されたプロトコル（Ｒｅｆ．５）に従って均質になるまで精製した。結晶化の前に、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４および１５０ｍＭ ＮａＣｌを含有する緩衝液中の精製ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの１０ｍｇ／ｍＬ保存液を、阻害剤１．５ｍＭとともに、室温で２時間インキュベートし、次いで、沈殿物を遠心分離により除去した。結晶化のために、３ＣＬｐｒｏ／阻害剤複合体０．２μＬを、市販の結晶化キットからのウェル緩衝液０．２μＬと混合した。シッティングドロップ蒸気拡散法を使用して、９６ウェルプレート中で２０℃で結晶を成長させた。回折データをＲｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｃｕｓｔｏｍ回折計で１００Ｋで収集し、Ｐｈｅｎｉｘソフトウェアスイート（Ｒｅｆ．７）においてＰｈａｓｅｒ－ＭＲ（Ｒｅｆ．６）を使用して分子置き換えにより解明した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏ（ＰＤＢコード：６Ｙ２Ｅ）の結晶構造を初期モデルとして使用した。３ＣＬｐｒｏ／阻害剤複合体の構造をＣｏｏｔ（Ｒｅｆ．８）およびＰｈｅｎｉｘ（Ｒｅｆ．７）を用いて手動で精密化した。
３ＣＬｐｒｏ／化合物２複合体の結晶構造を分子置き換えにより決定し、１．８３Åまで精密化した。化合物２は、３ＣＬｐｒｏと１：１複合体を形成した。結晶構造において、化合物２の１分子が３ＣＬｐｒｏの触媒ポケットへ結合し、これにより、３ＣＬｐｒｏ基質の結合を競合的に阻害した（図８Ａ）。化合物２と３ＣＬｐｒｏとの間で３つの水素結合が形成した：第１の水素結合は、化合物２のイソキノリン環中の窒素原子とＨｉｓ１６３の側鎖との間であり；第２の水素結合は、イソキノリン環に付着したカルボニル基とＡｓｎ１４２の側鎖との間であり；第３の水素結合は、化合物２のメチルカルバモイル基中のカルボニル酸素とＧｌｕ１６６の主鎖アミドとの間であった（図８Ｂ）。水素結合に加えて、フェニル環とＧｌｎ１８９の側鎖との間のアミノ－π相互作用もまた、化合物２の効力に寄与し；ニトロ基の強い電子求引能により、芳香族環が正電荷を帯び、したがって、この相互作用を著しく増強した可能性がある（Ｒｅｆ．９）。
３ＣＬｐｒｏ／化合物８複合体の結晶構造を１．９Åまで精密化した（図９Ａ）。化合物８は、化合物２の結合と同様に３ＣＬｐｒｏに結合することが見出され（図９Ｂ）、イソキノリン環およびニトロフェニル環が３ＣＬｐｒｏとの相互作用に重要である一方、それらの間のリンカー領域がそれらを適切な位置に保つことを示唆している。
３ＣＬｐｒｏ／化合物１複合体の結晶構造を１．６９Åまで精密化した（図１０Ａ）。化合物１のイソキノリン環は、化合物２のイソキノリン環の結合と同様に、残基Ａｓｎ１４２、Ｈｉｓ１６３およびＧｌｕ１６６により取り囲まれた３ＣＬｐｒｏ中のポケットへ結合する。イソキノリン環におけるヒドロキシル基は、Ａｓｎ１４２の側鎖と追加の水素結合を形成し、化合物１と３ＣＬｐｒｏとの間の結合に寄与する。ジクロロベンジル基は、Ｈｉｓ４１の側鎖とπ－πスタッキングによって相互作用する。
実施例５
細胞アッセイにおける３Ｃｌｐｒｏ阻害剤の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性
化合物１、２、および８の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を、Ａ５４９、ＶｅｒｏＥ６およびＣａｌｕ３細胞株を含む、３種の異なる細胞株において測定した。ナノルシフェラーゼ遺伝子をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノムに組み込むことにより生成されたナノルシフェラーゼ重症呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｎｌｕｃ）を使用して、宿主細胞を感染させ、次いで、抗ウイルスアッセイを（Ｒｅｆ．１０）における方法に従って行った。細胞毒性アッセイもまた、（Ｒｅｆ．１０）における方法に従って行った。
Ａ５４９は、癌性ヒト肺胞上皮細胞株である。Ａ５４９細胞における最も強力な化合物は、化合物２であり、続いて化合物８および化合物１であり、それらのＩＣ５０値は、それぞれ１２．４３ｎＭ、３８．７７ｎＭおよび８４８．０ｎＭであった（図１１Ａ）。Ａ５４９細胞におけるこれらの化合物の細胞毒性効果もまた評価した。細胞をこれらの化合物の段階希釈保存溶液で３日間処理した。これらすべての化合物の５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）は、２０μＭ超であった（図１１Ｂ）。
３ＣＬｐｒｏ阻害剤、特に化合物２はまた、ＶｅｒｏＥ６細胞（図１２Ａ）およびＣａｌｕ３細胞（図１２Ｂ）においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製を阻害する高い効力を示した。
上記の試験結果は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏのいくつかの非共有結合性小分子阻害剤、例えば、化合物１、２、および８が、宿主細胞におけるコロナウイルス複製を有効に遮断したことを示した。例として、化合物２は、無細胞酵素アッセイおよび細胞ベースの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アッセイの両方において高い効力を示した。化合物２、ならびに化合物１０、１８、および２３などであるがこれらに限定されないその類似体は、コロナウイルス、例えばＣＯＶＩＤ－１９などにより引き起こされる疾患または疾患の症状の処置に使用することができる。
配列分析は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏおよびＭＥＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏにおいて化合物２を取り囲む残基が高度に保存されていることを示し（図１３および表２）、化合物２およびその類似体がコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの汎阻害剤となり得ることを示唆している。
Figure 0007611045000035
参考文献
1. A. R. Fehr, S. Perlman, Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol. Biol. 1282, 1-23 (2015).
2. P. Zhou et al., A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 579, 270-273 (2020).
3. J. Lei, Y. Kusov, R. Hilgenfeld, Nsp3 of coronaviruses: Structures and functions of a large multi-domain protein. Antiviral Res. 149, 58-74 (2018).
4. T. Pillaiyar, M. Manickam, V. Namasivayam, Y. Hayashi, S.-H. Jung, An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy. J. Med. Chem. 59, 6595-6628 (2016).
5. X. Xue et al., Production of authentic SARS-CoV M(pro) with enhanced activity: application as a novel tag-cleavage endopeptidase for protein overproduction. J. Mol. Biol.366, 965-975 (2007).
6. A. J. McCoy et al., Phaser crystallographic software. J Appl Crystallogr. 40, 658-674 (2007).
7. D. Liebschner et al., Macromolecular structure determination using X-rays, neutrons and electrons: recent developments in Phenix. Acta Crystallogr D Struct Biol. 75, 861-877 (2019).
8. P. Emsley, B. Lohkamp, W. G. Scott, K. Cowtan, Features and development of Coot. Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 66, 486-501 (2010).
9. H. Wang, W. Wang, W. J. Jin, σ-Hole Bond vs π-Hole Bond: A Comparison Based on Halogen Bond. Chem. Rev. 116, 5072-5104 (2016).
10. X. Xie et al., A nanoluciferase SARS-CoV-2 for rapid neutralization testing and screening of anti-infective drugs for COVID-19. Nat Commun. 11, 5214-11 (2020).
本開示および特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更、改変、および変化をそこに加えることができることが当業者には容易に認識されよう。

Claims (35)

  1. 以下の構造式ＩＩＩｃ：
    Figure 0007611045000036
    の化合物、その互変異性体、前記化合物もしくは前記互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘは、不在であるか、－ＮＨ－、または－ＮＨＣＨ２－であり、
    Ｚは、不在であるか、－ＮＨ－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ［（ＣＯＮＨＣＨ３）］ＣＨ２－またはＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２ＮＨ－であり、
    Ｙは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、またはオクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリルであり、各々、ｏ個のＲ３基で置換されており、
    Ｒ１またはＲ２は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＮＯ２、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、または－ＳＯ３ －から各々独立して選択され、
    Ｒ３は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＮＯ２、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、－ＳＯ３ －またはフェニルから各々独立して選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、前記Ｃ２～Ｃ６アルケニル、および前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシならびに－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、各々、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    Ｒ３の前記フェニルは、各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、または－ＯＨから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
    Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒのいずれか１つの前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、ハロゲン、シアノ、および－ＯＨから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    Ｒｓは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
    ｗは、１および２から選択される整数であり、
    Ｒ１は、各出現について、原子価が許す限り、式ＩＩＩｃ中のイソキノリンにおける環原子のいずれかに付着していてもよく、
    Ｒ２’は、シアノ、－ＮＯ２、または－ＳＯ３ －であり、
    ｍは、０、１、２、３、４、５、または６から選択される整数であり、
    ｎは、１、２、３、または４から選択される整数であり、
    ｏは、０、１、２、および３から選択される整数である）。
  2. 以下の構造式Ｖａ：
    Figure 0007611045000037
    の化合物、その互変異性体、前記化合物もしくは前記互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
    ここにおいて－（ＲｂＣＲｃ）ａ－は－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２－または－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２ＣＨ２－であり、
    Ｒ１またはＲ２は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＮＯ２、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、または－ＳＯ３ －から各々独立して選択され、
    Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
    Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒのいずれか１つの前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、ハロゲン、シアノ、および－ＯＨから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    Ｒｓは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
    ｗは、１および２から選択される整数であり、
    Ｒ１は、各出現について、原子価が許す限り、式Ｖａ中のイソキノリンにおける環原子のいずれかに付着していてもよく、
    ｍは、０、１、２、３、４、５、または６から選択される整数であり、
    ｎは、１、２、３、または４から選択される整数であり、
    ｏは、０、１、２、および３から選択される整数である）。
  3. 以下の構造式ＩＶｂ－１：
    Figure 0007611045000038
    の化合物、その互変異性体、前記化合物もしくは前記互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
    Ｙは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    ｎは、１、２、３、および４から選択される整数である）
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙが、シクロヘキシルである、請求項１または３に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  5. 以下の構造式ＩＩＩｂ－２：
    Figure 0007611045000039
    の化合物、その互変異性体、前記化合物もしくは前記互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘは、不在であるか、－ＮＨ－、または－ＮＨＣＨ２－であり、
    Ｚは、不在であるか、－ＮＨ－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ［（ＣＯＮＨＣＨ３）］ＣＨ２－またはＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２ＮＨ－であり、
    ただし、ＸおよびＺの両方が不在である場合には存在せず、
    Ｙは、少なくとも１個のＮ原子と、任意選択でＯおよびＳから選択される少なくとも１個の他のヘテロ原子とを含有する３員から１０員のヘテロシクリルであり、
    ＴおよびＵの少なくとも１つは、Ｎであり、
    Ｒ１またはＲ２は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＮＯ２、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、または－ＳＯ３ －から各々独立して選択され、
    Ｒ３は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＮＯ２、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、－ＳＯ３ －またはフェニルから各々独立して選択され、
    Ｒ３の前記フェニルは、各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、または－ＯＨから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
    Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒのいずれか１つの前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、ハロゲン、シアノ、および－ＯＨから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    Ｒｓは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
    ｗは、１および２から選択される整数であり、
    Ｒ１は、各出現について、原子価が許す限り、式ＩＩＩｂ－２中のイソキノリンにおける環原子のいずれかに付着していてもよく、
    ｍは、０、１、２、３、４、５、または６から選択される整数であり、
    ｎは、１、２、３、または４から選択される整数であり、
    ｏは、０、１、および２から選択される整数である）。
  6. 以下の構造式ＩＶｂ－２：
    Figure 0007611045000040
    の化合物、その互変異性体、前記化合物もしくは前記互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩（式中、
    Ｚは、不在であるか、－ＮＨ－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ［（ＣＯＮＨＣＨ３）］ＣＨ２－またはＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２ＮＨ－であり、
    Ｙは、少なくとも１個のＮ原子と、任意選択で少なくとも１個のＯ原子とを含有する４員から９員のヘテロシクリルであり、
    ＴおよびＵの少なくとも１つは、Ｎであり、
    Ｒ２’は、シアノ、－ＮＯ２、または－ＳＯ３ －であり、
    Ｒ１またはＲ２は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＮＯ２、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、または－ＳＯ３ －から各々独立して選択され、
    Ｒ３は、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－ＮＯ２、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、－ＳＯ３ －またはフェニルから各々独立して選択され、
    Ｒ３の前記フェニルは、各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、または－ＯＨから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
    Ｒｐ、Ｒｑ、およびＲｒのいずれか１つの前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、ハロゲン、シアノ、および－ＯＨから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    Ｒｓは、各出現について、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、
    ｗは、１および２から選択される整数であり、
    Ｒ１は、各出現について、原子価が許す限り、式ＩＶｂ－２中のイソキノリンにおける環原子のいずれかに付着していてもよく、
    ｍは、０、１、２、３、４、５、または６から選択される整数であり、
    ｎは、１、２、３、および４から選択される整数であり、
    ｏは、０および１から選択される整数である）。
  7. 以下の構造式Ｖｂ－２：
    Figure 0007611045000041
    の化合物、その互変異性体、前記化合物もしくは前記互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｙが、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、またはオクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリルである、請求項１または６に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２により置換されたフェニルが下記構造：
    Figure 0007611045000042
    を有し、
    ここにおいて
    Ｒ２’’は、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２’’’は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑであり、ここで、
    ＲｐおよびＲｑは、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１、３、５～７のいずれかに記載の化合物、その互変異性体、前記化合物もしくは前記互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２’’が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、
    Ｒ２’’’が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑであり、ここで、
    ＲｐおよびＲｑが、各々独立して、水素またはＣ１～Ｃ２アルキルである、
    請求項９に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２’’が、Ｂｒまたは－ＣＨ３であり、
    Ｒ２’’’が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３である、
    請求項９に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、および－ＯＲｓから独立して選択され、ここで、
    Ｒ１の前記Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ１～Ｃ４アルコキシならびに－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）の前記Ｃ１～Ｃ４アルキルが、各々、ハロゲン、シアノ、および－ＯＲｓから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    ＲｐおよびＲｑが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから各々独立して選択され、
    Ｒｓが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択される、
    請求項１、３、５～７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、各出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、および－ＯＲｓから独立して選択され、ここで、
    Ｒ１の前記Ｃ１～Ｃ２アルキルが、１から３個のハロゲン基で任意選択で置換されており、
    Ｒｓが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択される、
    請求項１２に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、各出現について、Ｆおよび－ＯＨから独立して選択される、請求項１３に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３が、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＯＲｓ、およびフェニルから独立して選択され、ここで、
    Ｒ３の前記Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ１～Ｃ４アルコキシならびに－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）の前記Ｃ１～Ｃ４アルキルが、各々、ハロゲン、シアノ、－ＯＲｓ、および１から３個のハロゲン原子で任意選択で置換されているフェニルから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    Ｒ３の前記フェニルが、ハロゲン、シアノ、およびＣ１～Ｃ２アルキルから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    ＲｐおよびＲｑが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから各々独立して選択され、
    Ｒｓが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択される、
    請求項１、３、５～７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３が、各出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－ＯＲｓ、およびフェニルから独立して選択され、ここで、
    Ｒ３の前記Ｃ１～Ｃ２アルキルが、ハロゲン、シアノ、および１から３個のハロゲン原子で任意選択で置換されているフェニルから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    Ｒｓが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択される、
    請求項１、３、５～７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３が、各出現について、－ＯＨ、フェニルおよび２，４－ジクロロ－１－メチルベンゼンから独立して選択される、請求項１６に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２が、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＯ２、－ＯＲｓ、および－ＳＯ３ －から独立して選択され、ここで、
    Ｒ２の前記Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ１～Ｃ４アルコキシならびに－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）の前記Ｃ１～Ｃ４アルキルが、各々、ハロゲン、シアノ、および－ＯＲｓから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    ＲｐおよびＲｑが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから各々独立して選択され、
    Ｒｓが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択される、
    請求項１、３、５～７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ２が、各出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＯ２、－ＯＲｓ、および－ＳＯ３ －から独立して選択され、ここで、
    Ｒ２の前記Ｃ１～Ｃ２アルキルが、１から３個のハロゲン基で任意選択で置換されており、
    ＲｐおよびＲｑが、各出現について、水素および－ＣＨ３から各々独立して選択され、
    Ｒｓが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択される、
    請求項１８に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ２が、各出現について、Ｂｒ、－ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、および－ＳＯ３ －から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ２が、各出現について、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、および－ＯＲｓから独立して選択され、ここで、
    Ｒ２の前記Ｃ１～Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ１～Ｃ４アルコキシならびに－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）の前記Ｃ１～Ｃ４アルキルが、各々、ハロゲン、シアノ、および－ＯＲｓから選択される１から３個の基で任意選択で置換されており、
    ＲｐおよびＲｑが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから各々独立して選択され、
    Ｒｓが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択される、
    請求項３、６、７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ２が、各出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、および－ＯＲｓから独立して選択され、ここで、
    Ｒ２の前記Ｃ１～Ｃ２アルキルが、１から３個のハロゲン基で任意選択で置換されており、
    ＲｐおよびＲｑが、各出現について、水素および－ＣＨ３から各々独立して選択され、
    Ｒｓが、各出現について、水素およびＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択される、
    請求項２１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ２が、各出現について、Ｂｒ、－ＣＨ３、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  24. ｍが、０および１から選択される整数である、請求項１、３、５～７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  25. 前記化合物が、
    Figure 0007611045000043
    Figure 0007611045000044
    Figure 0007611045000045
    Figure 0007611045000046
    Figure 0007611045000047
    、その互変異性体、前記化合物もしくは互変異性体の重水素化誘導体、または前述のものの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  26. 請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  27. コロナウイルスにより引き起こされる疾患または疾患の症状の処置用の医薬を製造するための請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６に記載の医薬組成物の使用。
  28. 前記疾患が、気道感染性疾患である、請求項２７に記載の使用。
  29. 前記気道感染性疾患が、重症急性呼吸器症候群である、請求項２８に記載の使用。
  30. 前記症状が、発熱または悪寒、咳、息切れまたは呼吸困難、疲労、筋肉または全身痛、頭痛、新たな味覚または嗅覚消失、咽喉痛、鼻閉または鼻汁、悪心または嘔吐、下痢、胸部の持続性疼痛または圧迫感、新たな錯乱、覚醒または覚醒維持不能、青みがかった唇または顔、およびそれらの組合せから選択される、請求項２７に記載の使用。
  31. 前記コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である、請求項２７から３０のいずれか１項に記載の使用。
  32. コロナウイルスの３Ｃ様プロテアーゼの活性の低減または阻害用の医薬を製造するための請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６に記載の医薬組成物の使用。
  33. 前記コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である、請求項３２に記載の使用。
  34. コロナウイルスの複製の低減または阻害用の医薬を製造するための請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６に記載の医薬組成物の使用。
  35. 前記コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である、請求項３４に記載の使用。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL276353B2 (en) 2018-01-31 2024-02-01 Heparegenix Gmbh Protein kinase MKK4 inhibitors for regeneration or reduction or prevention of hepatocyte death
WO2019243315A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Heparegenix Gmbh Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
WO2020016243A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
AU2021207236A1 (en) 2020-01-15 2022-08-11 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as MKK4 inhibitors for treating liver diseases
JP2024178473A (ja) * 2021-09-03 2024-12-25 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2023036140A1 (zh) 2021-09-07 2023-03-16 上海齐鲁制药研究中心有限公司 3CLpro蛋白酶抑制剂
EP4565574A1 (en) 2022-08-05 2025-06-11 Gilead Sciences, Inc. Sars-cov2 main protease inhibitors
US20240158368A1 (en) 2022-10-14 2024-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine Main Protease Inhibitors as Antiviral Agents
WO2024124287A1 (en) * 2022-12-12 2024-06-20 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Compounds for treating viral infection
CN120787158A (zh) * 2023-03-03 2025-10-14 齐鲁动物保健品有限公司 3CLpro蛋白酶抑制剂在制备治疗猫冠状病毒疾病药物中的用途
WO2024212101A1 (en) * 2023-04-11 2024-10-17 Westlake Pharmaceuticals (Hangzhou) Co., Ltd. Protease inhibitors and uses thereof
CN121057726A (zh) 2023-05-31 2025-12-02 西湖制药(杭州)有限公司 一种病毒蛋白酶抑制剂的结晶及用途

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002531545A (ja) 1998-12-09 2002-09-24 ワイス ヘルペスウイルスのチオ尿素インヒビター
JP2005526100A (ja) 2002-03-19 2005-09-02 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ剤として使用するための二環式縮合ピリジニルアミドおよびその有利な組成物
JP2006517563A (ja) 2003-02-14 2006-07-27 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換ｎ−アリール複素環化合物、その製造方法およびその医薬としての使用
JP2006528218A (ja) 2003-05-19 2006-12-14 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｇｆａｔインヒビター
WO2011151423A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Exonhit S.A. Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors
WO2014025651A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Amgen Inc. Chroman derivatives as trpm8 inhibitors
WO2015034271A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel antifungal pyridinylhydrazide derivatives
JP2015509921A (ja) 2012-01-30 2015-04-02 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト イソキノリンおよびナフチリジン誘導体
JP2015514680A (ja) 2012-04-25 2015-05-21 ラクオリア創薬株式会社 Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのアミド誘導体
WO2016036638A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
WO2017053604A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 The Regents Of The University Of California Potent antiviral pyrazolopyridine compounds
CN107674029A (zh) 2016-08-02 2018-02-09 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
WO2018175537A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective inhibition of gluconeogenic activity
WO2020023813A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication
WO2020065613A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
US6335350B1 (en) * 1998-12-09 2002-01-01 American Home Products Corporation Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
BR9916041A (pt) * 1998-12-09 2001-12-04 American Home Prod Composto, composição farmacêutica, e, métodospara inibir a replicação de um vìrus do herpes epara tratar um paciente sofrendo de uma infecçãopor vìrus do herpes
CN100475209C (zh) * 2003-07-15 2009-04-08 阿利健制药有限公司 抗冠状病毒剂
US7732446B1 (en) * 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8658666B2 (en) * 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2008088744A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Decahydroquinoline analogs as cb2 receptor modulators
CN101519372B (zh) * 2009-04-01 2011-07-20 深圳市盛捷生物技术有限公司 用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备
WO2012090177A2 (en) * 2010-12-30 2012-07-05 Lupin Limited Cannabinoid receptor modulators
US9206128B2 (en) 2011-11-18 2015-12-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9051269B2 (en) 2011-11-18 2015-06-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013078320A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
NZ628762A (en) 2012-02-10 2016-07-29 Constellation Pharmaceuticals Inc Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
RS56207B1 (sr) 2013-02-11 2017-11-30 Constellation Pharmaceuticals Inc Modulatori enzima koji modifikuju metil, njihove kompozicije i upotreba
EP2970305B1 (en) 2013-03-15 2017-02-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2015023915A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
KR101715090B1 (ko) * 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP6970085B2 (ja) 2015-10-15 2021-11-24 コーネル・ユニバーシティーCornell University プロテアソーム阻害剤およびその用途
US10493070B2 (en) 2016-06-30 2019-12-03 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Azadecalin derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3982954A4 (en) * 2019-06-14 2024-01-03 The Trustees of Columbia University in the City of New York NT5C2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CHEMOTHERAPY-RESISTANT ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002531545A (ja) 1998-12-09 2002-09-24 ワイス ヘルペスウイルスのチオ尿素インヒビター
JP2005526100A (ja) 2002-03-19 2005-09-02 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ剤として使用するための二環式縮合ピリジニルアミドおよびその有利な組成物
JP2006517563A (ja) 2003-02-14 2006-07-27 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換ｎ−アリール複素環化合物、その製造方法およびその医薬としての使用
JP2006528218A (ja) 2003-05-19 2006-12-14 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｇｆａｔインヒビター
WO2011151423A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Exonhit S.A. Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors
JP2015509921A (ja) 2012-01-30 2015-04-02 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト イソキノリンおよびナフチリジン誘導体
JP2015514680A (ja) 2012-04-25 2015-05-21 ラクオリア創薬株式会社 Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのアミド誘導体
WO2014025651A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Amgen Inc. Chroman derivatives as trpm8 inhibitors
WO2015034271A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel antifungal pyridinylhydrazide derivatives
WO2016036638A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
WO2017053604A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 The Regents Of The University Of California Potent antiviral pyrazolopyridine compounds
CN107674029A (zh) 2016-08-02 2018-02-09 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
WO2018175537A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective inhibition of gluconeogenic activity
WO2020023813A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication
WO2020065613A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry，2011年，19 (2)，pp.939-950
Organic Letters，2002年，4 (2)，pp.193-196

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