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CN121057726A - 一种病毒蛋白酶抑制剂的结晶及用途 - Google Patents

一种病毒蛋白酶抑制剂的结晶及用途

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CN121057726A
CN121057726A CN202380097450.4A CN202380097450A CN121057726A CN 121057726 A CN121057726 A CN 121057726A CN 202380097450 A CN202380097450 A CN 202380097450A CN 121057726 A CN121057726 A CN 121057726A
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CN
China
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compound
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diffraction peaks
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CN202380097450.4A
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梁冬冬
吴琦
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Xihu Pharmaceutical Hangzhou Co ltd
Original Assignee
Xihu Pharmaceutical Hangzhou Co ltd
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Abstract

一种病毒蛋白酶抑制剂的结晶及用途，具体涉及化合物1或其药物上可接受的盐的晶型及其用途；还涉及所述晶型的制备方法、包含所述结晶的组合物和药物组合物；所述晶型稳定，收率高，结晶条件温和，适合工业化生产，能够很好地满足制药工业的需要。

Description

一种病毒蛋白酶抑制剂的结晶及用途 技术领域
本发明涉及抗冠状病毒蛋白酶抑制剂化合物的结晶及其制备方法、包含该结晶的组合物或药物组合物及其用途。本发明还涉及该蛋白酶抑制剂化合物的结晶盐，包括盐酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐，以及所述盐的制备方法，包含上述盐结晶的组合物或药物组合物及其用途。
技术背景
冠状病毒基因组超过70％的序列用于编码16种非结构蛋白(nsps)，命名为nsp1至nsp16。这16个nsps被翻译为两个长肽链pp1a和pp1ab，通过蛋白水解由其产生单个nsps。水解由16个nsps中的两种蛋白酶—nsp3和nsp5催化。Nsp5即3CLpro，催化水解连接nsp4至nsp16的肽键。在3CLpro的催化中心，存在由His41和Cys145组成的催化二联体。3CLpro的催化结构域的工作机制和蛋白序列在不同冠状病毒之间是保守的。SARS-CoV-2的3CLpro和SARS-CoV的3CLpro之间的序列一致性达到96％。抑制3CLpro的蛋白酶活性，将阻断冠状病毒复制所必需的nsp4至nsp16的释放。因此，3CLpro是开发抗冠状病毒药物的重要靶标。
WO2022150962A1公开了作为冠状病毒3CLpro的抑制剂的化合物，包括本发明中所述的化合物1，在此通过引用将该专利文献公开的全部内容并入本申请。所公开的化合物通过非共价结合到3CLpro催化口袋中，竞争性地抑制3CLpro的底物与其结合，从而降低或抑制3CLpro的活性。进一步地，该化合物可降低或抑制冠状病毒的复制。
冠状病毒3CLpro的催化口袋相关序列高度保守，所识别的底物也具有很高的保守性，因而该化合物可作为冠状病毒3CLpro的广谱抑制剂，对包括SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV等在内的冠状病毒科病毒引起的感染起到治疗效果。
本领域技术人员理解，药物的晶型或盐型以及盐的晶型对包括溶解度、引湿性、固态稳定性、生物利用度等多种药物性质都有重大影响。因此，需要适于药物开发、制备、储存和使用的药用化合物的晶型和/或盐型。
发明内容
在研究和开发实验过程中，本发明人令人惊讶地发现结晶的化合物1及其某些药物上可接受的盐表现出特别适合于药物开发的性能。因此，本发明的目的在于提供适合于药物开发的化合物1或其药物上可接受的盐的晶型、包含该晶型的药物组合物以及该晶型的医药用途。
本发明中所述的化合物1的名称为：N-((1S,2R)-2-((4-溴-2-(甲基氨基甲酰)-6-硝基苯基)氨基)环己基)异喹啉-4-甲酰胺，其结构如下：
可以从不同方面描述本发明，这些方面及其任何实施方案中所描述的发明相互独立又彼此关联，共同构成本发明的内容。
第一方面，本发明提供了化合物1或其药物上可接受的盐的晶型。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的游离态的结晶。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的药物上可接受的盐的结晶，该盐选自化合物1的盐酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
第二方面，本发明提供了组合物，其包含本发明第一方面的任一实施方案所述的晶型，其中该晶型占该组合物质量的50％以上，优选75％以上，更优选90％以上，最优选95％以上。
第三方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明第一方面的任一实施方案所述的晶型和至少一种可药用载体。
第四方面，本发明提供了本发明第一方面的任一实施方案所述的晶型在制备用于治疗冠状病毒引起的疾病或其症状的药物中的应用。
第五方面，本发明提供了本发明第一方面的任一实施方案所述的晶型、本发明第二方面所述的组合物或本发明第三方面所述的药物组合物，其用作药物。
第六方面，本发明提供了本发明第一方面的任一实施方案所述的晶型、本发明第二方面所述的组合物或本发明第三方面所述的药物组合物，其用于治疗冠状病毒引起的疾病或其症状。
第七方面，本发明提供了治疗受试者中冠状病毒引起的疾病或其症状的方法，其包括将治疗有效量的本发明第一方面的任一实施方案所述的晶型施用于该患者的步骤。
经实验证明，本发明提供的化合物1或其药物上可接受的盐的晶型在溶解度、引湿性和稳定性等一个或多个方面具有优异的表现，具有良好的药学性质和极佳的成药前景。
本发明提供的化合物1或其药物上可接受的盐的晶型收率高，结晶条件温和，适合工业化生产，能够很好地满足制药工业的需要。
附图说明
图1A为化合物1的游离态A晶型的XRPD图
图1B为化合物1的游离态A晶型的TGA图
图1C为化合物1的游离态A晶型的DSC图
图2A为化合物1的游离态B晶型的XRPD图
图2B为化合物1的游离态B晶型的TGA图
图2C为化合物1的游离态B晶型的DSC图
图3为化合物1的游离态C晶型的XRPD图
图4A为化合物1的盐酸盐A晶型的XRPD图
图4B为化合物1的盐酸盐A晶型的TGA图
图4C为化合物1的盐酸盐A晶型的DSC图
图5A为化合物1的盐酸盐B晶型的XRPD图
图5B为化合物1的盐酸盐B晶型的TGA图
图5C为化合物1的盐酸盐B晶型的DSC图
图6A为化合物1的富马酸盐A晶型的XRPD图
图6B为化合物1的富马酸盐A晶型的TGA/DSC图
图7A为化合物1的马尿酸盐A晶型的XRPD图
图7B为化合物1的马尿酸盐A晶型的TGA图
图7C为化合物1的马尿酸盐A晶型的DSC图
图8A为化合物1的丙二酸盐A晶型的XRPD图
图8B为化合物1的丙二酸盐A晶型的TGA图
图8C为化合物1的丙二酸盐A晶型的DSC图
图9A为化合物1的甲磺酸盐A晶型的XRPD图
图9B为化合物1的甲磺酸盐A晶型的TGA图
图9C为化合物1的甲磺酸盐A晶型的DSC图
图10A为化合物1的苯磺酸盐A晶型的XRPD图
图10B为化合物1的苯磺酸盐A晶型的TGA图
图10C为化合物1的苯磺酸盐A晶型的DSC图
图11A为化合物1的苯磺酸盐B晶型的XRPD图
图11B为化合物1的苯磺酸盐B晶型的TGA图
图11C为化合物1的苯磺酸盐B晶型的DSC图
图12A为化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的XRPD图
图12B为化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的TGA图
图12C为化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的DSC图
图13A为化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的XRPD图
图13B为化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的TGA图
图13C为化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的DSC图
具体实施方式
1.定义
除非另有说明，本发明中所用的下列术语和短语具有下列含义。
本发明中的术语“冠状病毒”指一组相关的RNA病毒，其引起哺乳动物和禽类的疾病，比如通常是人类和禽类的呼吸道传染病，其范围可以是牛和猪中的轻度到致死性腹泻，以及小鼠的肝炎和脑脊髓炎。冠状病毒是具有正义单链RNA基因组和螺旋对称的核壳的包膜病毒。它们具有从表面突出的特征性棒状刺突(spikes)，在电子显微照片中，其引起人想起太阳冠的形状，冠状病毒的名称即来自于此。致死性冠状病毒种类涵盖可以引起SARS(严重急性呼吸综合征)、MERS(中东呼吸综合征)和COVID-19(由严重急性呼吸综合征冠状病毒2引起的接触传染病)等疾病的冠状病毒。
本发明中的术语“药物上可接受的”、“可药用的”意为在合理的医学判断范围之内，适合用于与人和其它哺乳动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的组分。“可药用的盐”指对接受者无毒的任何盐，其在施用于接受者后能够直接或间接地提供本发明的化合物。合适的可药用盐是，例如在S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977，66，第1至19页中公开的那些。例如，化合物1的药物上可接受的盐包括，但不限于化合物1的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其它盐。
本发明中的术语“受试者”、“患者”或“接受者”指易受冠状病毒感染的动物，优选哺乳动物，特别是指人。
本发明中的术语“治疗有效量”指化合物1或其药物上可接受的盐产生预期治疗效果(例如，由冠状病毒引起的疾病和/或疾病症状的改善，减轻由冠状病毒引起的疾病和/或疾病症状的严重性，和/或减慢由冠状病毒引起的疾病和/或症状的进展)所需的量。治疗有效量的精确量将取决于治疗目的，并且本领域技术人员可以使用已知技术确定。
本发明使用的术语“治疗”包括但不限于以下：完全或部分缓解，治愈由冠状病毒引起的疾病，降低由冠状病毒引起的疾病和/或疾病的症状的风险。这些症状中的任何一种的改善或严重性的减轻可以根据本领域已知的方法和技术进行评价。
本发明中的术语“室温”意为环境温度，例如10～40℃，优选地15～35℃，进一步20～30℃，例如25℃左右。
本发明中术语“约”和“大约”当与比如百分比的数字结合使用时，包括如指定的数字， 以及本领域普通技术人员认识到的数字范围(例如，±10％；优选地，±5％；进一步优选地，±2％；最优选地，±1％)。
本发明中的“约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰”、“XRPD图谱在2θ角度数约为…处具有衍射峰”意为X射线粉末衍射图谱在所表明的2θ角度数±0.5°范围内；优选地，±0.2°范围内；进一步优选地，±0.1°范围内具有衍射峰。
本发明中的“在…℃处”意为在该温度附近，如“在65.3℃”处有一个吸热信号意为在65.3℃±1℃范围内；优选地，±0.5℃范围内；进一步优选地，±0.2℃范围内有一个吸热信号。
2.本发明的结晶
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的游离态A晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：9.32、10.39、13.18、19.76、23.84。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：9.32、10.39、13.18、16.11、16.78、19.23、19.76、20.30、20.84、23.38、23.84。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：6.51、9.32、10.39、11.30、13.18、14.67、16.11、16.78、17.98、19.23、19.76、20.30、20.84、21.21、21.95、23.38、23.84、24.64、25.95、27.30、28.08、30.23、31.44、33.93、36.56、38.72。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态A晶型的XRPD基本上如图1A所示。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态A晶型的TGA结果基本上如图1B所示。样品加热至约100℃有约4.62％的台阶式失重。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态A晶型的DSC结果基本上如图1C所示。在约107.8℃和约129.6℃(峰值温度)处有2个吸热信号。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的游离态B晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：6.76、9.07、13.50、20.33、22.95。
在一些实施方式中，所述化合物1的游离态B晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：6.76、9.07、13.50、13.89、15.94、19.10、20.16、20.33、21.03、21.68、22.36、22.95、24.10、27.14。
在一些实施方式中，所述化合物1的游离态B晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：6.76、8.40、9.07、10.79、13.50、13.89、14.61、15.94、17.10、19.10、20.16、20.33、21.03、21.31、21.68、22.00、22.36、22.95、24.10、24.46、25.13、26.53、27.14、27.75、28.46、29.39、30.78、31.98、34.20、35.70、38.80。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态B晶型的XRPD基本上如图2A所示。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态B晶型的TGA基本上如图2B所示，样品加热至约150℃失重约3.09％。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态B晶型的DSC表征结果基本上如图2C所示，在约50.5℃、约87.0℃、约129.5℃和约148.4℃(峰值温度)有4个吸热信号。将化合物1的游离态B晶型加热至约128℃并冷却至室温，XRPD结果显示加热前后晶型不变，加热至约155℃后样品熔化。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的游离态C晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.64、9.23、12.99。
在一些实施方式中，所述化合物1的游离态C晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.64、9.23、12.99、20.29。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态C晶型的XRPD结果基本上如图3所示。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的盐酸盐A晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：7.84、11.11、18.71、21.24、23.72。
在一些实施方式中，所述化合物1的盐酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：7.84、11.11、13.54、18.71、19.70、21.24、22.29、23.72、26.03。
在一些实施方式中，所述化合物1的盐酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：7.84、11.11、12.74、13.54、15.07、15.67、18.22、18.71、19.70、20.10、21.24、21.99、22.29、22.81、23.72、25.63、26.03、26.23、26.91、27.42、28.22、29.12、29.94、30.37、32.50、33.68、34.70、37.64、39.12。
在一些实施方式中，所述的化合物1的盐酸盐A晶型的XRPD结果基本上如图4A所示。
在一些实施方式中，所述的化合物1的盐酸盐A晶型的TGA结果基本上如图4B所示，样品加热至约150℃有约1.35％的失重。
在一些实施方式中，所述的化合物1的盐酸盐A晶型的DSC结果基本上如图4C所示，在约238.6℃(峰值温度)处有1个吸热信号。
在一些实施方式中，所述的化合物1的盐酸盐A晶型的酸碱摩尔比为1:0.5～2，优选为1:0.9～1.1，进一步优选为1:1。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的盐酸盐B晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：12.22、18.37、22.99、24.11、25.59。
在一些实施方式中，化合物1的盐酸盐B晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：12.22、13.72、18.37、18.79、20.28、21.39、22.99、24.11、25.03、25.59、26.92、28.27。
在一些实施方式中，化合物1的盐酸盐B晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：2.22、13.72、14.10、15.04、17.15、18.37、18.79、19.26、20.28、20.93、21.39、21.98、22.99、24.11、24.64、25.03、25.59、26.03、26.45、26.92、28.27、29.83、30.77、31.96、33.05、35.43、37.20。
在一些实施方式中，所述的化合物1的盐酸盐B晶型的XRPD结果基本上如图5A所示。
在一些实施方式中，所述的化合物1的盐酸盐B晶型的TGA结果基本上如图5B所示，样品加热至约150℃有约1.03％的失重。
在一些实施方式中，所述的化合物1的盐酸盐B晶型的DSC结果基本上如图5C所示，在约248.7℃(峰值温度)处有1个吸热信号。
在一些实施方式中，所述的化合物1的盐酸盐B晶型的酸碱摩尔比为1:0.5～2，优选为1:0.9～1.1，进一步优选为1:1。
在一些实施方案中，本发明提供了所述的化合物1的富马酸盐A晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：9.19、10.92、18.66、19.48、20.01。
在一些实施方式中，所述化合物1的富马酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：9.19、10.92、11.97、18.66、18.90、19.48、20.01、20.21、23.28、23.49、23.68。
在一些实施方式中，所述化合物1的富马酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：5.91、9.19、10.00、10.92、11.97、12.76、14.60、15.94、17.35、18.66、18.90、19.48、20.01、20.21、20.49、21.21、21.94、23.28、23.49、23.68、24.34、24.95、25.70、26.21、27.30、27.98、28.43、29.21、29.72、30.41、31.21、32.19、33.44、34.94、36.77。
在一些实施方式中，所述化合物1的富马酸盐A晶型的XRPD结果基本上如图6A所示。
在一些实施方式中，所述化合物1的富马酸盐A晶型的TGA/DSC结果基本上如图6B所示，样品加热至约160℃失重约1.10％，在约187℃(峰值温度)处有1个尖锐的吸热峰。
在一些实施方式中，所述的化合物1的富马酸盐A晶型的酸碱摩尔比为1:0.5～2，优选为约1:0.9或约1:2。
在一些实施方案中，本发明提供了所述的化合物1的马尿酸盐A晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：4.90、9.09、10.73、19.56、21.21。
在一些实施方式中，所述化合物1的马尿酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：4.90、9.09、10.73、14.64、19.56、19.82、21.01、21.21、22.74、23.96、24.84。
在一些实施方式中，所述化合物1的马尿酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：4.90、9.09、10.73、11.74、13.06、13.59、13.87、14.64、14.99、17.10、17.34、18.02、18.41、18.74、19.56、19.82、20.08、20.28、21.01、21.21、21.65、22.22、22.74、23.09、23.96、24.50、24.84、25.22、25.44、25.67、26.17、26.57、27.25、28.03、28.81、29.09、29.47、31.46、32.46、34.09、 35.06、35.77、36.18、37.25、38.90。
在一些实施方式中，所述化合物1的马尿酸盐A晶型的XRPD结果基本上如图7A所示。
在一些实施方式中，所述化合物1的马尿酸盐A晶型的TGA结果基本上如图7B所示，样品加热至约150℃失重约0.72％。
在一些实施方式中，所述化合物1的马尿酸盐A晶型的DSC结果基本上如图7C所示，在约151.8℃(峰值温度)处有1个尖锐的吸热峰。
在一些实施方式中，所述的化合物1的马尿酸盐A晶型的酸碱摩尔比为1:0.5～2，优选为1:0.9～1.1，进一步优选为1:1。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的丙二酸盐A晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：5.36、8.37、21.39。
在一些实施方式中，所述化合物1的丙二酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：5.36、8.37、20.49、21.39、23.75。
在一些实施方式中，所述化合物1的丙二酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：5.36、8.37、9.90、11.54、16.99、20.49、21.39、22.50、23.75、25.09、27.35。
在一些实施方式中，所述化合物1的丙二酸盐A晶型的XRPD结果基本上如图8A所示。
在一些实施方式中，所述化合物1的丙二酸盐A晶型的TGA结果基本上如图8B所示，样品加热至约100℃失重约3.26％，继续加热至约180℃失重约10.83％。
在一些实施方式中，所述化合物1的丙二酸盐A晶型的DSC结果基本上如图8C所示，在约53.0℃、约110.6℃和约150.9℃(峰值温度)处有3个吸热信号。
在一些实施方式中，所述的化合物1的丙二酸盐A晶型的酸碱摩尔比为1:0.5～2，优选为1:0.9～1.1，进一步优选为1:1。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的甲磺酸盐A晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.40、16.95、21.30。
在一些实施方式中，所述化合物1的甲磺酸盐A晶型的X射线粉末衍射谱图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.40、11.59、16.95、21.30、25.31。
在一些实施方式中，所述化合物1的甲磺酸盐A晶型的XRPD结果基本上如图9A所示。
在一些实施方式中，所述化合物1的甲磺酸盐A晶型的TGA结果基本上如图9B所示，样品加热至约160℃有约4.43％的台阶式失重。
在一些实施方式中，所述化合物1的甲磺酸盐A晶型的DSC结果基本上如图9C所示，在约96.7℃和约145.5℃(峰值温度)处有2个吸热信号。
在一些实施方式中，所述的化合物1的甲磺酸盐A晶型的酸碱摩尔比为1:0.5～2，优选为1:0.9～1.1，进一步优选为1:1。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的苯磺酸盐A晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.62、19.42、24.28、25.62、26.00。
在一些实施方式中，所述化合物1的苯磺酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.62、11.40、17.24、19.42、20.69、22.28、23.62、24.28、25.62、26.00、27.07。
在一些实施方式中，所述化合物1的苯磺酸盐A晶型的XRPD结果基本上如图10A所示。
在一些实施方式中，所述化合物1的苯磺酸盐A晶型的TGA基本上如图10B所示，样品加热至约120℃失重约3.34％，继续加热至约180℃失重约5.97％。
在一些实施方式中，所述化合物1的苯磺酸盐A晶型的DSC结果基本上如10C所示，在约65.3℃和约153.7℃(峰值温度)处有2个吸热信号。
在一些实施方式中，所述的化合物1的苯磺酸盐A晶型的酸碱摩尔比为1:0.5～2，优选为1:0.9～1.1，进一步优选为1:1。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的苯磺酸盐B晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.89、9.93、22.35。
在一些实施方式中，所述化合物1的苯磺酸盐B晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.89、9.93、17.75、20.49、22.35。
在一些实施方式中，所述化合物1的苯磺酸盐B晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.89、9.93、13.36、15.35、17.05、17.75、18.49、20.49、22.35、25.58、26.99、28.69。
在一些实施方式中，化合物1的苯磺酸盐B晶型的XRPD结果基本上如图11A所示。
在一些实施方式中，所述化合物1的苯磺酸盐B晶型的TGA结果基本上如图11B所示，样品加热至约180℃失重约3.67％。
在一些实施方式中，所述化合物1的苯磺酸盐B晶型的DSC结果基本上如11C所示，在约194.1℃(起始温度)处有1个尖锐的吸热峰。
在一些实施方式中，所述的化合物1的苯磺酸盐B晶型的酸碱摩尔比为1:0.5～2，优选为1:0.9～1.1，进一步优选为1:1。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.38、19.21、24.16、25.75、27.09。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.38、11.42、16.78、19.21、20.55、21.73、22.29、24.16、25.75、27.09。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：8.38、11.42、11.93、14.59、16.09、16.45、16.78、18.64、19.21、20.55、21.73、22.29、24.16、25.75、27.09、30.07。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的XRPD结果基本上如图12A所示。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的TGA结果基本上如图12B所示，样品加热至约130℃失重约3.64％，继续加热至约170℃失重约3.17％。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的DSC结果基本上如图12C所示，在约122.7℃和约150.5℃(峰值温度)处有2个吸热信号。
在一些实施方式中，所述的化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的酸碱摩尔比为1:0.5～2，优选为1:0.9～1.1，进一步优选为1:1。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型，其X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：7.76、9.22、11.99、18.44、21.26。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：5.61、7.76、9.22、11.99、14.22、18.44、21.26、23.33。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的X射线粉末衍射图谱在约为下列2θ角度数处具有特征衍射峰：5.61、7.76、9.22、10.88、11.99、14.22、15.91、17.69、18.44、21.26、23.33。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型XRPD结果基本上如图13A所示。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的TGA结果基本上如图13B所示，样品加热至约140℃失重约5.05％。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的DSC结果基本上如图13C所示，在约154.6℃(峰值温度)处有1个吸热信号。
在一些实施方式中，所述的化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的酸碱摩尔比为1:0.5～2，优选为1:0.9～1.1，进一步优选为1:1。
3.本发明的结晶的制备
根据本发明第一方面的任一实施方案所述的晶型可以根据本申请中公开的方法或其显而易见的替代方法结合本领域中的普通技术知识和常规实验手段进行制备。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态A晶型通过将所述的化合物1在乙腈的水溶液中室温搅拌后干燥得到结晶。
优选地，所述化合物1的游离态A晶型是由无定形的化合物1样品在ACN/H2O(1:1,v/v)中室温搅拌约2天后真空干燥过夜得到。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态B晶型通过将所述的化合物1在甲醇的水溶液中室温搅拌后干燥得到结晶。
优选地，所述化合物1的游离态B晶型由化合物1的无定形样品在MeOH/H2O(1:1,v/v)中室温搅拌约2天后真空干燥过夜得到。
在一些实施方式中，所述的化合物1的游离态C晶型通过将所述的化合物1在甲醇 的水溶液中室温挥发溶剂得到结晶。
在一些实施方式中，所述的化合物1的盐酸盐A晶型通过将所述的化合物1加入丙酮溶清后，加入浓盐酸，再磁力搅拌后，抽滤分离，室温真空干燥得到结晶。
优选地，磁力搅拌为室温，时间为约2天，真空干燥过夜。
在一些实施方式中，所述的化合物1的盐酸盐B晶型通过将所述的化合物1加入丙酮溶清后，加入浓盐酸，再磁力搅拌后，抽滤分离，室温真空干燥得到结晶。
优选地，磁力搅拌为室温，时间为约4天，真空干燥过夜。
在一些实施方式中，所述的化合物1的富马酸盐A晶型通过将富马酸与化合物1在EtOAc中室温搅拌析出固体，室温真空干燥后得到。
优选地，室温搅拌约2天，室温真空干燥约2天。
在一些实施方式中，所述的化合物1的马尿酸盐A晶型通过将所述的化合物1加入马尿酸和丙酮室温磁力搅拌后，分离固体，室温真空干燥得到结晶。
优选地，磁力搅拌约2天，真空干燥过夜。
在一些实施方式中，所述化合物1的丙二酸盐A晶型，通过将所述的化合物1和丙二酸在丙酮中室温搅拌后，转移至低温搅拌溶清，加入反溶剂n-heptane后成胶，转移至50～5℃温度循环悬浮搅拌析晶。
优选地，室温搅拌2天后转移至约5℃搅拌约6天、-20℃搅拌约1天。
在一些实施方式中，所述化合物1的甲磺酸盐A晶型，通过将所述的化合物1和甲磺酸在丙酮中室温搅拌后，固体在室温真空干燥得到结晶。
优选地，室温搅拌约2天，室温真空干燥约2天。
在一些实施方式中，所述化合物1的苯磺酸盐A晶型，通过将所述的化合物和苯磺酸在乙醇溶液中室温混悬搅拌，室温真空干燥结晶。
优选地，室温混悬搅拌约2天，室温真空干燥约2天。
在一些实施方式中，所述化合物1的苯磺酸盐B晶型，通过将所述的化合物1和苯磺酸在丙酮中室温混悬搅拌结晶。
优选地，室温混悬搅拌约2天，室温真空干燥约2天。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型，通过将所述的化合物1和对甲苯磺酸在乙醇溶液中室温混悬搅拌，室温真空干燥结晶。
优选地，室温混悬搅拌约2天，真空干燥约2天。
在一些实施方式中，所述化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型，通过所述的化合物1和对甲苯磺酸在乙酸乙酯中室温悬浮搅拌，室温真空干燥结晶。
优选地，室温混悬搅拌约2天，真空干燥约2天。
4.本发明的晶型的应用
本发明中所述的化合物1可以降低或抑制3CLpro的活性，可降低或抑制冠状病毒的复制，因而本发明的晶型可以作为冠状病毒3CLpro的广谱抑制剂，用于治疗包括SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV等在内的冠状病毒科病毒引起的感染。
对于医药应用，可以以任何标准的药物组合物的形式给予本发明的晶型于有需要的患者。本发明所述的药物组合物包含可药用载体，该载体可以选自辅助剂和媒介物。本发明使用的可药用载体可以选自任何和所有适合的溶剂、稀释剂、媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。本领域技术人员可以根据期望的特定剂型从已知的可药用载体中选择适合的载体用于本发明。例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,edited by D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编著，1988至1999,Marcel Dekker,New York公开了用于配制药物组合物的各种载体和用于制备它们的已知技术。合适的可药用载体的非限制性实例包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(比如，人血清白蛋白)、缓冲物质(比如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐和电解质(比如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(比如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(比如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、黄蓍胶粉、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(比如可可脂和栓剂蜡)、油(比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇(比如丙二醇和聚乙二醇)、酯(比如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(比如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格溶液、乙醇、磷酸盐缓冲液、无毒性相容的润滑剂(比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
可以通过任何方便的途径给予本发明的药物组合物于有需要的患者。例如，本发明所述的化合物1的晶型、其可药用的盐或该盐的晶型可以被配制成相应的药物制剂，使得该制剂可以例如通过口服、肠胃外、舌下、局部、直肠、鼻、含服、阴道、经皮、贴片、经泵等途径施用或经由植入的储库施用。
对于经口给药，可以采用任何适当的常用于制备固体制剂的药物载体，使用本领域中已知的制剂技术，将本发明的晶型配制成固体制剂，例如糖浆剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊和锭剂。这些载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、纤维素等等。或者，可以采用任何适当的常用于制备液体制剂的药物载体，使用本领域中已知的制剂技术，将本发明的晶型配制液体制剂。本发明的液体制剂还可包含一种或多种助悬剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
对于经肠胃外途径给药，可以采用任何适当的常用于制备经肠胃外途径给药的制剂的药物载体，使用本领域中已知的制剂技术，将本发明的晶型配制成适合于肠胃外途径给药的制剂，例如无菌注射剂、冻干粉剂、透皮贴剂、气雾剂、经口和鼻吸入剂和栓剂等。肠胃外施用途径包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和局部等途径。肠胃外施用可以是在选定的时间内连续输注。
实施例
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
以下实施例中所使用的所有溶剂可经市售获得，在没有进一步加工的情况下使用，除非另有具体说明。
以下实施例中采用了下述缩略词： v/v表示体积比； ACN表示乙腈； Acetone表示丙酮； MeOH表示甲醇； EtOAc表示乙酸乙酯； XRPD表示X射线粉末衍射； TGA表示热重分析； DSC表示差示扫描量热； DVS表示动态水分吸附； UPLC表示超高效液相色谱； SGF表示模拟胃液； FaSSIF表示禁食状态模拟肠液； FeSSIF表示进食状态模拟肠液。
实施例1：化合物1的制备
根据WO2022150962A1的第[00121]段-第[00128]段中公开的方法制备了游离态无定形的化合物1，为黄色固体，并将其用于以下实施例中。具体的合成步骤如以下步骤a至d所示：
如下进一步描述的步骤a至d的试剂和条件是：(a)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(HATU),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、CH2Cl2或二氯甲烷(DCM),0℃,2h；(b)DIPEA,二甲基甲酰胺(DMF),80℃,16h；(c)3M氯化氢-乙酸乙酯(HCl·EA),CH2Cl2,1h；(d)HATU,DIPEA,DMF,室温，12h.
步骤a：N-甲基-5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酰胺(I-1)的合成
在0℃下，搅拌5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸(0.8g，3.80mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。然后，向反应中加入HATU(2.0g，5.25mmol)、DIPEA(1.88ml，11.4mmol)和甲基胺盐酸盐(0.31g，4.5mmol)。在0℃下，搅拌混合物2小时，混合物变澄清。将混合物用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后，将有机相经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。最后，通过色谱纯化混合物，得到呈黄色固体的化合物I-1(0.8g，产率76％)。
步骤b：2-((4-溴-2-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(I-2)的合成
在室温下，搅拌化合物I-1(0.8g，2.9mmol)在DMF(15mL)中的溶液。然后，将((1S,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g，3.5mmol)(该试剂的相应立体异构体可用于合成化合物I-2的立体异构体)和DIPEA(1.44ml，8.7mmol)加入到反应中。将混合物温热至80℃，并搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后，将有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的化合物I-2，无需进一步纯化。黄色固体。
步骤c：2-(2-氨基环己基)氨基)-5-溴-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺盐酸盐(I-3)的合成
在室温下，搅拌化合物I-2(90mg，0.19mmol)(或相应的立体异构体)在无水二氯甲烷(6mL)中的溶液。然后，加入HCl(4mL，在乙酸乙酯中3M)。在室温下，搅拌该混合物2小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色固体的化合物I-3，无需进一步纯化。
步骤d：N-((1S,2R)-2-((4-溴-2-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)环己基)异喹啉-4-甲酰胺的合成
在室温下，搅拌相应的异喹啉-4-羧酸(1当量)和HATU(1.5当量)在无水DMF(6mL)中的溶液。然后，加入化合物I-3和DIPEA(5.0当量)。在室温下，搅拌该混合物过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后，将有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。最后，通过色谱纯化混合物，得到呈黄色固体的游离态无 定形化合物1。
实施例2：化合物1的游离态A晶型的制备及其表征
化合物1的游离态A晶型的制备步骤为：
(1)称取399.9mg游离态无定形化合物1于20mL玻璃瓶中，加入10mL ACN/H2O(1:1)。
(2)室温下磁力搅拌2天，离心(10000rpm,2min)分离固体。
(3)室温下真空干燥过夜。
所述化合物1的游离态A晶型的衍射峰数据见表1。
所述化合物1的游离态A晶型的XRPD图见图1A。
所述化合物1的游离态A晶型的TGA图见图1B。样品加热至约100℃有约4.62％的台阶式失重。
所述化合物1的游离态A晶型的DSC图见图1C。在约107.8℃和约129.6℃(峰值温度)处有2个吸热信号。
表1：化合物1的游离态A晶型的XRPD衍射峰数据
实施例3：化合物1的游离态B晶型的制备及其表征
化合物1的游离态B晶型的制备步骤为：
(1)称取399.9mg游离态无定形化合物1于20mL玻璃瓶中，加入10mL MeOH/H2O(1:1)。
(2)室温下磁力搅拌2天，离心(10000rpm,2min)分离固体。
(3)室温下真空干燥过夜。
所述化合物1的游离态B晶型的衍射峰数据见表2。
所述化合物1的游离态B晶型的XRPD图见图2A。
所述化合物1的游离态B晶型的TGA图见图2B。样品加热至约150℃失重约3.09％。
所述化合物1的游离态B晶型的DSC图见图2C。在约50.5℃、约87.0℃、约129.5℃和约148.4℃(峰值温度)有4个吸热信号。将化合物1的游离态B晶型加热至约128℃并冷却至室温，XRPD结果显示加热前后晶型不变，加热至约155℃后样品熔化。
表2：化合物1的游离态B晶型的XRPD衍射峰数据
实施例4：化合物1的游离态C晶型的制备及其表征
化合物1的游离态C晶型的制备步骤为：
化合物1的游离态C晶型由化合物1的无定形样品的甲醇溶液室温缓慢挥发得到，在环境条件下放置4天后转变为化合物1的游离态B晶型与少量化合物1的游离态C晶型的混晶。
所述化合物1的游离态C晶型衍射峰数据见表3。
所述化合物1的游离态C晶型的XRPD图见图3。
表3：化合物1的游离态C晶型的XRPD衍射峰数据
实施例5：化合物1的盐酸盐A晶型的制备及其表征
化合物1的盐酸盐A晶型的制备步骤为：
(1)称取400.3mg游离态无定形化合物1于20mL玻璃瓶中，加入10mL acetone溶清后，加入65μL浓盐酸(38％)。
(2)室温下磁力搅拌2天，抽滤分离固体。
(3)室温下真空干燥过夜，共收集187mg样品(收率43.7％)。
所述化合物1的盐酸盐A晶型的衍射峰数据见表4。
所述化合物1的盐酸盐A晶型的XRPD图见图4A。
所述化合物1的盐酸盐A晶型的TGA图见图4B。样品加热至约150℃有约1.35％的失重。
所述化合物1的盐酸盐A晶型的DSC图见图4C。在约238.6℃(峰值温度)处有1个吸热信号。
表4：化合物1的盐酸盐A晶型的XRPD衍射峰数据
实施例6：化合物1的盐酸盐B晶型的制备及其表征
化合物1的盐酸盐B晶型的制备步骤为：
(1)称取3.0g游离态无定形化合物1于50mL玻璃瓶中，加入40mL acetone溶清后，加入512μL浓盐酸。
(2)室温下磁力搅拌4天，抽滤分离固体。
(3)室温下真空干燥过夜，共收集1.72g样品(收率57.3％)。
所述化合物1的盐酸盐B晶型的衍射峰数据见表5。
所述化合物1的盐酸盐B晶型的XRPD图见图5A。
所述化合物1的盐酸盐B晶型的TGA图见图5B。样品加热至约150℃有约1.03％的失重。
所述化合物1的盐酸盐B晶型的DSC图见图5C。在约248.7℃(峰值温度)处有1个吸热信号。
表5：化合物1的盐酸盐B晶型的XRPD衍射峰数据
实施例7：化合物1的富马酸盐A晶型的制备及其表征
化合物1的富马酸盐A晶型的制备步骤为：
(1)称取约160mg游离态无定形化合物1和18.5mg富马酸于3mL玻璃瓶中，加入2mL EtOAc。
(2)室温下磁力搅拌3小时，加入晶种。
(3)继续室温磁力搅拌4小时，离心(10000rpm,2min)分离固体。
(4)室温下真空干燥过夜，共收集140mg样品(收率78.4％)。
或
(1)称取399.5mg游离态无定形化合物1和88.0mg富马酸于20mL玻璃瓶中，加入10mL EtOAc。
(2)室温下磁力搅拌2天，抽滤分离固体。
(3)室温下真空干燥过夜，共收集292mg样品(收率59.9％)。
所述化合物1的富马酸盐A晶型的衍射峰数据见表6。
所述化合物1的富马酸盐A晶型的XRPD图见图6A。
所述化合物1的富马酸盐A晶型的TGA/DSC图见图6B。样品加热至约160℃失重约1.10％，在约187℃(峰值温度)处有1个尖锐的吸热峰。
表6：富马酸盐A晶型(826709-47-B3)的XRPD衍射峰数据
实施例8：化合物1的马尿酸盐A晶型的制备及其表征
化合物1的马尿酸盐A晶型的制备步骤为：
(1)称取400.0mg游离态无定形化合物1和136.2mg马尿酸于20mL玻璃瓶中，加入10mL acetone。
(2)室温下磁力搅拌2天，抽滤分离固体。
(3)室温下真空干燥过夜，共收集303mg样品(收率61.5％)。
所述化合物1的马尿酸盐A晶型的衍射峰数据见表7。
所述化合物1的马尿酸盐A晶型的XRPD图见图7A。
所述化合物1的马尿酸盐A晶型的TGA图见图7B。样品加热至约150℃失重约0.72％。
所述化合物1的马尿酸盐A晶型的DSC图见图7C。在约151.8℃(峰值温度)处有1个尖锐的吸热峰。
表7：化合物1的马尿酸盐A晶型的XRPD衍射峰数据
实施例9：化合物1的丙二酸盐A晶型的制备及其表征
化合物1的丙二酸盐A晶型的制备步骤为：
(1)将约400mg的游离态无定形化合物1和等摩尔的丙二酸在Acetone中室温搅拌2天。
(2)转移至5℃搅拌6天及-20℃搅拌1天后仍澄清。
(3)加入反溶剂n-heptane后成胶。
(4)转移至50～5℃温度循环悬浮搅拌析出固体。
所述化合物1的丙二酸盐A晶型的衍射峰数据见表8。
所述化合物1的丙二酸盐A晶型的XRPD图见图8A。
所述化合物1的丙二酸盐A晶型的TGA图见图8B。样品加热至约100℃失重约3.26％，继续加热至约180℃失重约10.83％。
所述化合物1的丙二酸盐A晶型的DSC图见图8C。约53.0℃、约110.6℃和约150.9℃(峰值温度)处有3个吸热信号。
表8：化合物1的丙二酸盐A晶型的XRPD衍射峰数据
实施例10：化合物1的甲磺酸盐A晶型的制备及其表征
化合物1的甲磺酸盐A晶型的制备步骤为：
(1)将约400mg的游离态无定形化合物1和等摩尔的甲磺酸在Acetone中室温搅拌2天。
(2)固体在室温真空干燥2天，得甲磺酸盐A晶型。
所述化合物1的甲磺酸盐A晶型的衍射峰数据见表9。
所述化合物1的甲磺酸盐A晶型的XRPD图见图9A。
所述化合物1的甲磺酸盐A晶型的TGA图见图9B。样品加热至约160℃有约4.43％的台阶式失重。
所述化合物1的甲磺酸盐A晶型的DSC图见图9C。在约96.7℃和约145.5℃(峰值温度)处有2个吸热信号。
表9：化合物1的甲磺酸盐A晶型的XRPD衍射峰数据
实施例11：化合物1的苯磺酸盐A晶型的制备及其表征
化合物1的苯磺酸盐A晶型的制备步骤为：
(1)将约400mg的游离态无定形化合物1和等摩尔的苯磺酸在EtOH/H2O(19:1,v/v)中室温悬浮搅拌2天。
(2)固体在室温下真空干燥2天，得苯磺酸盐A晶型。
化合物1的苯磺酸盐A晶型的衍射峰数据见表10。
所述化合物1的苯磺酸盐A晶型的XRPD图见图10A。
所述化合物1的苯磺酸盐A晶型的TGA图见图10B。样品加热至约120℃失重约3.34％，继续加热至约180℃失重约5.97％。
所述化合物1的苯磺酸盐A晶型的DSC图见图10C。在约65.3℃和约153.7℃(峰值温度)处有2个吸热信号。
表10：化合物1的苯磺酸盐A晶型的XRPD衍射峰数据
实施例12：化合物1的苯磺酸盐B晶型的制备及其表征
化合物1的苯磺酸盐B晶型的制备步骤为：
(1)将约400mg的游离态无定形化合物1和等摩尔的苯磺酸在Acetone中室温悬浮搅拌2天。
(2)固体在室温下真空干燥2天，得苯磺酸盐B晶型。
所述化合物1的苯磺酸盐B晶型的衍射峰数据见表11。
所述化合物1的苯磺酸盐B晶型的XRPD图见图11A。
所述化合物1的苯磺酸盐B晶型的TGA图见图11B。样品加热至约180℃失重约3.67％。
所述化合物1的苯磺酸盐B晶型的DSC图见图11C。在约194.1℃(起始温度)处有1个尖锐的吸热峰。
表11：化合物1的苯磺酸盐B晶型的XRPD衍射峰数据
实施例13：化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的制备及其表征
化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的制备为：
(1)将约400mg的游离态无定形化合物1和等摩尔的对甲苯磺酸在EtOH/H2O(19:1,v/v)中室温悬浮搅拌2天。
(2)固体在室温下真空干燥2天。
所述化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的衍射峰数据见表12。
所述化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的XRPD图见图12A。
所述化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的TGA图见图12B。样品加热至约130℃失重约3.64％，继续加热至约170℃失重约3.17％。
所述化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的DSC图见图12C。在约122.7℃和约150.5℃(峰值温度)处有2个吸热信号。
表12：化合物1的对甲苯磺酸盐A晶型的XRPD衍射峰数据
实施例14：化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的制备及其表征
化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的制备步骤为：
(1)将约400mg的游离态无定形化合物1和等摩尔的对甲苯磺酸在EtOAc中室温悬浮搅拌2天。
(2)固体在室温下真空干燥2天。
所述化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的衍射峰数据见表13。
所述化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的XRPD图见图13A。
所述化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的TGA图见图13B。样品加热至约140℃失重 约5.05％。
所述化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的DSC图见图13C。在约154.6℃(峰值温度)处有1个吸热信号。
表13：化合物1的对甲苯磺酸盐B晶型的XRPD衍射峰数据
实施例15：动态溶解度测试
对实施例2-14得到的晶型在H2O和生物溶媒(模拟胃液(SGF)、禁食状态模拟肠液(FaSSIF)和进食状态模拟肠液(FeSSIF))中的1/2/4/24小时溶解度进行了测试，实验结果如表14所示。
测试的具体步骤为：
1)分别称取约20～40mg实施例2-14的晶型至5-mL玻璃小瓶中，分别加入4mL的相应介质(H2O、SGF、FaSSIF及FeSSIF)。
2)37℃下在旋转培养器上以25rpm的速率旋转混合。取样点为1、2、4、24小时。
3)在每个取样点取约0.8mL的悬浊液到离心管中，离心分离(12000rpm,5min,37℃)。
4)上清液用PTFE滤膜(孔径为0.45μm)过滤，滤液用于测试溶解度和pH，固体测XRPD。
实验结果：
表14：动态溶解度评估结果 S：溶解度(mg/mL)，以游离态计。 FC：晶型转变。 *：S<0.1mg/mL； **：0.1mg/mL≤S<1mg/mL； ***：1mg/mL≤S。
实验结果显示：
1)在H2O中，4种盐型的溶解度略高于3种游离态样品。
2)在SGF中，盐酸盐A和B晶型的溶解度明显高于富马酸盐、马尿酸盐及3种游离态样品。
3)在FaSSIF中，富马酸盐晶型A的溶解度略高于盐酸盐A/B晶型、马尿酸盐A晶型、游离态A/B晶型和游离态无定形。
4)在FeSSIF中，游离态无定形、游离态晶型B、盐酸盐晶型A/B、富马酸盐晶型A和马尿酸盐晶型A的溶解度无明显差异。
5)XRPD结果显示，游离态无定形在FeSSIF中混悬2小时后发生晶型转变。游离态晶型A/B和4种盐型在所有介质中均未发生晶型转变。
实施例16：引湿性测试
按照《中国药典》2020年版的药物引湿性实验指导原则，对实施例2-14的晶型进行了DVS测试，以确定晶型的引湿性，引湿性测试结果如表15所示。
实验结果：
表15：引湿性测试结果
DVS结果表明，所有测试的晶型均几乎无引湿性，相较游离态无定形具有明显优势，且DVS测试后所有晶型均未发生晶型转变。
实施例17：固态稳定性测试
分别称取适量实施例2-14的晶型样品，设置在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下敞口放置7～10天的稳定性实验。将不同条件下分离出的固体样品，分别通过XRPD测试晶型评估物理稳定性，UPLC测试纯度评估化学稳定性，固态稳定性测试结果见表16。
实验结果如表所示：
表16：游离态无定形、游离态晶型和优势盐型的固态稳定性结果 *：RRT＝1.11的杂质面积百分比减小。 #：盐酸盐晶型B和富马酸盐晶型A在两种条件下敞口放置7天，其余样品在两种条件下敞口放 置10天。
固态稳定性结果显示：所有测试的晶型样品在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下敞口放置7～10天后均未发生晶型转变或纯度降低，表明在评估条件下均具有较好的物理和化学稳定性。
仪器和方法
1.X射线粉末衍射(或称“粉末X射线衍射”，X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
XRPD结果在X’Pert3和Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表17所示。
表17：XRPD测试参数
2.热重分析(thermogravimetric analysis,TGA)和差示扫描量热(differential scanning calorimetry,DSC)
TGA结果是在TA Discovery 5500热重分析仪上采集，DSC结果是在TA Discovery 2500差示扫描量热仪上采集，表18列出了测试参数。
表18：TGA和DSC测试参数
3.动态水分吸附(DVS)
动态水分吸附(dynamic vapor sorption,DVS)曲线在SMS公司(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。DVS测试参数列于表19。
表19：DVS测试参数
4.超高效液相色谱(UPLC)
实验中纯度、溶解度和摩尔比由Waters H-Class UPLC超高效液相色谱仪测试，分析条件如表20和表21所示。
表20：纯度测试的超高效液相色谱测试条件
表21：溶解度及摩尔比测试的超高效液相色谱测试条件

Claims (22)

  1. 下式的化合物或其药物上可接受的盐的晶型
  2. 权利要求1所述的晶型，其中所述的盐为所述化合物与酸形成的盐，所述的酸选自盐酸、富马酸、马尿酸、丙二酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
  3. 权利要求2所述的晶型，其特征在于所述的化合物与酸按1:0.5～2的摩尔比形成盐。
  4. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为9.32、10.39、13.18、19.76、23.84处具有衍射峰。
  5. 权利要求1所述的晶型，其特征在于：所述该晶型的XRPD图谱在2θ角度数约为6.76、9.07、13.50、20.33、22.95处具有衍射峰。
  6. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为8.64、9.23、12.99处具有衍射峰。
  7. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为7.84、11.11、18.71、21.24、23.72处具有衍射峰。
  8. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为12.22、18.37、22.99、24.11、25.59处具有衍射峰。
  9. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为9.19、10.92、18.66、19.48、20.01处具有衍射峰。
  10. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为4.90、9.09、10.73、19.56、21.21处具有衍射峰。
  11. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为5.36、8.37、21.39处具有衍射峰。
  12. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为8.40、16.95、21.30处具有衍射峰。
  13. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为8.62、19.42、24.28、25.62、26.00处具有衍射峰。
  14. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为8.89、9.93、22.35处具有衍射峰。
  15. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为 8.38、19.21、24.16、25.75、27.09处具有衍射峰。
  16. 权利要求1所述的晶型，其特征在于该晶型具有的XRPD图谱在2θ角度数约为7.76、9.22、11.99、18.44、21.26处具有衍射峰。
  17. 一种组合物，其包含权利要求1-16任一项所述的晶型，其中该晶型占该组合物质量的50％以上，优选75％以上，更优选90％以上，最优选95％以上。
  18. 一种药物组合物，其包含权利要求1-16任一项所述的晶型和至少一种可药用载体。
  19. 根据权利要求1-16之一所述的晶型在制备用于治疗冠状病毒引起的疾病或其症状的药物中的应用；优选地，所述的疾病选自COVID-19、SARS和MERS。
  20. 根据权利要求1-16之一所述的晶型或根据权利要求16所述的组合物，其用作药物。
  21. 根据权利要求18所述的药物组合物，其用于治疗冠状病毒引起的疾病或其症状；优选地，所述的冠状病毒选自SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV。
  22. 治疗受试者中冠状病毒引起的疾病或其症状的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1-16任一项所述的晶型施用于该患者的步骤；优选地，所述的疾病选自COVID-19、SARS和MERS。
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