CN102206177A

CN102206177A - 1-萘基苯甲酮衍生物及其制备方法和用途

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Publication number: CN102206177A
Application number: CN2011100995745A
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 马晓东; 古双喜; 何秋琴; 郑永唐; 张旋; 杨柳萌
Original assignee: Kunming Institute of Zoology of CAS; Fudan University
Current assignee: Kunming Institute of Zoology of CAS; Fudan University
Priority date: 2011-04-20
Filing date: 2011-04-20
Publication date: 2011-10-05

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为一种1-萘基苯甲酮衍生物及其制备方法和用途。所述化合物结构式如式(Ⅰ)所示，还包括其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，还包括其制备方法，以及含有一个或多个此类化合物的组合物，及其在治疗艾滋病等相关药物中的应用。药理实验结果表明，大部分该类化合物对野生型HIV-1毒株(IIIB)复制均有很强的抑制活性(纳摩尔级)，且部分化合物多种耐药HIV-1病毒株(K103N+Y181C)也具有较强的抑制活性，可以成为抗HIV的候选药物。

Description

1-萘基苯甲酮衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及1-萘基苯甲酮衍生物，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，还涉及其制备方法，以及含有一个或多个此类化合物的组合物，及其在治疗艾滋病等相关药物中的应用。该系列化合物不仅对野生型HIV-1毒株 (IIIB) 复制具有很强的抑制活性（纳摩尔级），且部分化合物多种耐药HIV-1病毒株（K103N+ Y181C）也具有较强的抑制活性。

背景技术

人类免疫缺陷病毒 (HIV) 导致的艾滋病 (AIDS) 是科学界难以攻克的顽症之一，呈爆发流行趋势，给人类的生存和发展带来严重的威胁，现有的药物有一定的疗效，同时也存在着抗耐药性差、毒副作用大等问题。因此，寻找高效低毒的抗 AIDS 药物仍然是药物化学研究的重大课题。目前抗 AIDS 药物的研究开发主要基于 HIV 生命循环过程的认识，其中，逆转录酶 (RT) 在基因组 RNA 的逆转录过程中起了重要作用，而且是 HIV 生命复制周期的早期阶段，所以 RT 成为抗 AIDS 药物研究的重要靶点之一。目前 FDA 批准的 20 种药物中有 10 种是以 HIV RT 作为靶点的。

现有的抗HIV药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs) 因其高效低毒等优点成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国 FDA 批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有四种：奈维拉平 (Nevirapine)、德拉韦定 (Delavirdine)、依非韦伦 (Efavirenz) 和依曲韦林 (etravirine)。经典的 NNRTIs 只作用于 HIV-1 病毒，而对 HIV-2 病毒无效。

HIV病毒由于自身易变异的特性，很容易产生耐药性，使药物失去作用。虽然“鸡尾酒疗法” (cocktail) 和“高效抗反转录病毒疗法” (HAART) 即在临床上同时或序贯联合应用1种PI和 1 种 NNRTI 或 2 种 NNRTI 药物，对持续抑制病毒复制具有相加或协同作用，而且能延缓或阻止因 HIV 变异而产生的耐药性，在一定程度上减慢了发展至艾滋病的速度，并降低死亡率。但是，由于“鸡尾法疗法”和HAART疗法”存在着交叉耐药性，毒副作用大，价格昂贵，且疗法复杂，如：面临用哪种联合用药，何时改变其联合用药和改变成何种联合用药等诸多问题，因此寻找更高效抑制HIV病毒产生耐药性的药物一直是该领域的研究热点。

发明内容

本发明的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂1-萘基苯甲酮衍生物。

本发明另一目的在于提出上述化合物的制备方法。

本发明再一目的是提出上述化合物的应用。

1992年，Glaxo 公司通过高通量筛选发现具有二芳基甲酮结构的衍生物具有一定的抗HIV-1活性，因其结构新颖，该公司随后进行了广泛的结构修饰研究，开发了一系列具有高活性的抗 AIDS 候选药物，该类化合物由于在抗耐药性方面的卓越表现，备受关注。本发明以 GW678248 为先导化合物，将分子中的B环变为萘环，设计了一系列萘环取代的二苯甲酮类似物，期望在B环引入萘环能加强抑制剂和周围氨基酸残基Tyr188，Tyr181，Trp229，Tyr318之间的π~π堆积作用，从而提高目标物对野生型HIV-1及其变异病毒株的抑制活性，以期发现更高活性、更低毒性及更广泛抗耐药性的的 HIV-1 RT 抑制剂。

本发明合成了一系列B-环为萘环取代的1-萘基苯甲酮衍生物，并对其进行了生物活性测试，结果显示该系列化合物不仅对野生型 HIV-1 毒株 (IIIB) 复制具有很强的抑制活性（纳摩尔级），且部分化合物多种耐药HIV-1病毒株（K103N+ Y181C）也具有较强的抑制活性。

本发明提供的上述化合物具有如下的结构通式：

Ⅰ

其中，R¹为任选被取代苯环、萘环、饱和脂肪环以及C_1-4烷基，任选被取代的C_2-6烯基，任选被取代的C_2-6炔基。

R²和R³分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或-C(=O)R⁶取代的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基， C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基。

R⁴分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或-C(=O)R⁶取代的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基， C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(=O)_pR⁶，-NH-S(=O)_pR⁶，-C(=O)R⁶，-NHC(=O)H，-C(=O)NHNH₂，-NHC(=O)R⁶，-C(=NH)R⁶。

X和Y分别独立地选自-NR⁵-，-NH-NH-，-N=N-，-O-，-C(=O)-，C_1-4烷二基，-CH(OH)-，-S-，-S(=O)p-，-X₁-C_1-4烷二基-或-C_1-4烷二基-X₁-，-CH(CN)-。

X₁为-NR⁵-，-NH-NH-，-N=N-，-O-，-C(=O)-，-CH(OH)-，-S(=O)p-。

R⁵分别独立地选自氢，芳基，甲酰基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧羰基，被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基羰氧基取代的C_1-6烷基，被C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧羰基。

R⁶为C_1-4烷基，氨基，单一或二（C_1-4烷基）氨基或多卤代C_1-4烷基。

P为1-2。

本发明还提供上述化合物的制备方法，其制备的反应式如下：

Figure 2011100995745100002DEST_PATH_IMAGE003

式中，结构式如（2）所示的化合物（简称化合物 (2) ，其余类似）的制备参照Kwanghee Koh Park 等 (Tetrahedron,2005, 61, 545-553) 和Wan-mei Li 等 (Synthetic Communications, 2007, 37, 1595–1601) 报道的合成方法；结构式如（3）所示的化合物（简称化合物 (3)）的制备方法参照专利 WO02/070470、WO2006012733、WO01/17982、US2004/0122064、US2006/0009651；在碱性条件下，化合物 (2) 与化合物 (3) 发生取代反应即制得目标产物。

本发明所使用的碱为下述无机碱之一种：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾；或者为下述有机碱之一种：三乙胺、三丁胺等，优选碳酸钾；所用的溶剂为乙腈、N N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或乙醚，优选丙酮；反应温度为0 ℃~200 ℃，优选50 ℃~70℃；反应时间为10 min~3 d，优选2~10 h。

本发明的化合物是一种合成简单的全新抗 HIV 病毒试剂，可以作为抗 HIV的药物候选物。细胞水平的生物活性测试表明：

该类化合物普遍具有良好的抗HIV-1病毒活性，其中部分化合物不仅显示出纳摩尔级别的生物活性，而且显示出较高的选择性指数，可以进一步开发为抗AIDS药物。

因此，本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物含有有效剂量如前所述的任一化合物及药用载体。

本发明还包括如前所述任一化合物的从药学上可以接受的前体药物和衍生物。

本发明还包括如前所述任一化合物任一在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。

本发明还包括如前所述任一化合物在制备预防和治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为胰腺癌，结直肠癌，膀胱癌，乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，头颈部癌，非小细胞癌。

具体实施方式：

通过下述实施实例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。

实施例1：1-萘基苯甲酮衍生物的制备

化合物 (2) 的制备参照Kwanghee Koh Park 等 (Tetrahedron,2005, 61, 545-553) 和Wan-mei Li 等 (Synthetic Communications, 2007, 37, 1595–1601) 报道的合成方法；化合物 (3) 的制备方法参照专利WO02/070470、WO2006012733、WO01/17982、US2004/0122064、US2006/0009651；化合物 (2)与化合物 (3) 在碳酸钾作用下，于50 ℃反应2 h，即得目标产物。以下以R¹= 3,5-dimePhenyl，R²= Br，R³= Me，R⁴= NH₂SO₂，X = O，Y = NH为具体实例，阐述目标物的制备方法，但本发明的保护范围并不限于此。

Figure 2011100995745100002DEST_PATH_IMAGE005

将化合物 (4)（0.355 g，1.000 mol）和化合物 (5)（0.355 g，1.000 mol）溶于20 mL丙酮中，再加入硼氢化钠（0.369 g，1.200 mol），回流反应2 h，冷却，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取（3×50 mL），合并有机层，饱和食盐水洗一次（50 mL），无水硫酸钠干燥，柱层析分离得目标物 (6)，白色固体0.398 g，收率63.7%。

Yield 63.7%; off-white solid, mp 210.4-211.9℃; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 2.10 (s, 3H, CH ₃), 2.12 (s, 3H, CH ₃), 2.17 (s, 3H, CH ₃), 4.89 (s, 2H, CH ₂), 7.25 (s, 2H, NH ₂), 7.28-8.27 (m, 11H, PhH,NaphH), 9.27 (s, H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d ₆) δ: 16.3, 17.6, 20.0, 68.0, 116.3, 117.4, 123.8 (2C), 124.8, 125.4, 125.7, 127.7, 128.7, 129.5, 130.0, 130.2, 130.7, 130.8, 131.2, 133.8, 136.8, 138.2, 138.4, 138.5, 140.4, 153.0, 166.3, 196.7; MS (ESI) m/z , 580 (M⁺- H),; Anal. (C₂₈H₂₅BrN₂O₅S) C, H, N, Br, S, O.

N-[4-(Aminosulfonyl)-2-methylphenyl]-2-(1-benzoyl-2-naphenoxy)acetamide (10a).

Yield 66.9%; off-white solid, mp 181.2-182.1℃; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 2.16 (s, 3H, CH ₃), 4.92 (s, 2H, CH ₂), 7.28 (s, 2H, NH ₂), 7.38-8.16 (m, 14H, PhH,NaphH), 9.26 (s, H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d ₆) δ: 17.5, 67.8, 114.6, 122.3, 122.4, 123.4, 123.5, 123.8, 124.4, 127.6, 128.3, 128.7, 129.0 (2C), 129.2 (2C), 130.8, 130.9, 131.3, 134.0, 137.1, 138.4, 140.2, 152.3, 168.4, 196.9; MS (ESI^-) m/z 473 (M⁺-H); Anal. (C₂₆H₂₂N₂O₅S) C, H, N, S, O.

N-[4-(Aminosulfonyl)-2-methylphenyl]-2-(6-bromo-1-benzoyl-2-naphenoxy)acetamide (10j).

Yield 60.3%; off-white solid, mp 213.3-214.5℃; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 2.17 (s, 3H, CH ₃), 4.94 (s, 2H, CH ₂), 7.28 (s, 2H, NH ₂), 7.31-7.83 (m, 13H, PhH,NaphH), 9.30 (s, H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d ₆) δ: 17.6, 67.9, 115.8, 117.3, 122.3, 123.6, 123.8, 125.6, 127.5, 129.0, 129.3 (2C), 129.4 (2C), 129.8, 130.2, 130.6 (2C), 131.0, 134.2, 137.0, 138.5, 140.2, 152.8, 166.3, 196.1; MS (ESI^-) m/z 552 (M⁺-H); Anal. (C₂₆H₂₁BrN₂O₅S) C, H, Br, N, S, O.

N-[4-(Aminosulfonyl)-2-methylphenyl]-2-[6-cyano-1-(3-methylbenzoyl)-2-naphenoxy]acetamide (10s).

Yield 56.9%; off-white solid, mp 228.9-230.8℃; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ (ppm): 2.17 (s, 3H, CH ₃), 2.28 (s, 3H, CH ₃), 5.00 (s, 2H, CH ₂), 7.26 (s, 2H, NH ₂), 7.35-8.28 (m, 12H, PhH,NaphH), 9.34 (s, H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d ₆) δ: 17.7, 20.8, 67.5, 106.7, 116.3, 119.1, 122.6, 123.8, 123.9, 124.9, 125.8, 126.9, 127.6, 127.8, 128.1, 129.1, 129.5, 129.6, 130.6, 132.3, 132.6, 135.0, 135.1, 137.0, 138.6, 138.7, 156.0, 166.3, 196.0; MS (ESI^-) m/z 513 (M⁺-H); Anal. (C₂₉H₂₃N₃O₅S) C, H, N, S, O.。

实施例2 抗HIV生物活性测试

化合物对C8166 细胞的毒性实验

将待测化合物在 96 孔微量培养板上用 RPMI-1640 完全培养基 (含10% FBS) 进行 5 倍倍比稀释，每个稀释度设3孔，每孔100 μL。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入 4×10⁵/mL 的 C8166 细胞 100 μL。于 37 ℃, 5% CO₂培养 3 天，采用 MTT 比色法检测细胞毒性。ELx800 酶标仪测定 OD 值，测定波长为 570 nm，参考波长为630 nm。计算得到 CC₅₀值 (50％ Cytotoxic concentration)，即对 50% 的正常 T 淋巴细胞系 C8166 产生毒性时的化合物浓度。

化合物对HIV致细胞病变 (CPE) 的抑制实验

将待测化合物在 96 孔微量培养板上用 RPMI-1640 完全培养基 (含10% FBS)进行5倍倍比稀释，每个稀释度设 3 个重复孔，每孔100 μL。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入 8×10⁵/mL的 C8166 细胞 50 μl，然后加入 50 μL的 HIV-1_IIIB，HIV-1_A17或 HIV-2_ROD稀释上清，1300 TCID₅₀/孔。AZT为阳性药物对照。于37℃，5% CO₂培养 3 天，倒置显微镜下 (100×) 计数合胞体的形成。EC₅₀(50％ Effective concentration)为抑制合胞体形成 50％时的化合物浓度。

本发明用GW678248和AZT作对照品，部分目标化合物对HIV的抑制活性结果见表1。

Compd	EC₅₀(nM)^a	CC₅₀ (nM)^b	SI^c
				10a	52.7	33813.5	641.8
10g	608.9	33025.6	54.2
				10h	27.1	36598.2	1348.9
10j	4607.7	29191.2	6.3
				10s	790.6	15155.0	19.2
GW678248	0.7	>385.8	567382
				AZT	10.6	5601.7	528975.3

^aEC₅₀: effective concentration of compound required to protect the cell against viral bytopathogenicity by

实验结果表明，化学结构通式中所包含的化合物普遍具有较强的抗HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性和较高的选择性指数。

本发明不限于上述实例。

Claims

1.一种1-萘基苯甲酮衍生物，其特征在于具有如下结构式：

Figure 2011100995745100001DEST_PATH_IMAGE002

（1）

其中，R¹为任选被取代苯环、萘环、饱和脂肪环以及C_1-4烷基，任选被取代的C_2-6烯基，任选被取代的C_2-6炔基；

R²和R³分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或-C(=O)R⁶取代的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基， C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基；

R⁴分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或-C(=O)R⁶取代的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基， C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(=O)_pR⁶，-NH-S(=O)_pR⁶，-C(=O)R⁶，-NHC(=O)H，-C(=O)NHNH₂，-NHC(=O)R⁶，-C(=NH)R⁶；

X和Y分别独立地选自-NR⁵-，-NH-NH-，-N=N-，-O-，-C(=O)-，C_1-4烷二基，-CH(OH)-，-S-，-S(=O)p-，-X₁-C_1-4烷二基-或-C_1-4烷二基-X₁-，-CH(CN)-；

X₁为-NR⁵-，-NH-NH-，-N=N-，-O-，-C(=O)-，-CH(OH)-，-S(=O)p-；

R⁵分别独立地选自氢，芳基，甲酰基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧羰基，被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基羰氧基取代的C_1-6烷基，被C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧羰基；

R⁶为C_1-4烷基，氨基，单一或二（C_1-4烷基）氨基或多卤代C_1-4烷基；

P为1-2。

2.一种如权利要求1所述的1-萘基苯甲酮衍生物的制备方法，其特征在于制备的化学反应式为：

Figure 2011100995745100001DEST_PATH_IMAGE004

式中，结构式为（2）所示的第二化合物与结构式为（3）所示的第三化合物发生取代反应，即制得目标产物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于第二化合物 (2)与第三化合物 (3) 发生取代反应所使用的碱为：下述无机碱之一种：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾，或者为下述有机碱之一种：三乙胺、三丁胺等；所用的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或乙醚；反应温度为0℃～200℃；反应时间为10 min～3 d。

4.一种药物组合物，其特征在于含有有效剂量如权利要求1所述的任一化合物及药用载体。

5.一种如权利要求1所述化合物的从药学上可以接受的前体药物和衍生物。

6.一种如权利要求1, 4, 5之一所述化合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。

7.一种如权利要求1, 4, 5之一所述化合物在制备预防和治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为胰腺癌，结直肠癌，膀胱癌，乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，头颈部癌，非小细胞癌。