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JP7690085B2 - 抗ｃｄ３９抗体、抗ｃｄ３９抗体を含む組成物、および抗ｃｄ３９抗体を使用する方法 - Google Patents

抗ｃｄ３９抗体、抗ｃｄ３９抗体を含む組成物、および抗ｃｄ３９抗体を使用する方法 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１７年７月３１日に出願された米国特許仮出願第６２／５３９，５２７号の優先権を主張し、その出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
ＣＤ３９に対する結合特異性を有する抗体、ならびに薬学的組成物、診断用組成物およびキットを含む、その抗体を含む組成物を本明細書において提供する。治療および診断目的のために抗ＣＤ３９抗体を使用する方法も提供する。
ＣＤ３９は、ＡＴＰのリン酸基を加水分解し（ｐｈｏｓｐｈｏｈｙｄｒｏｌｙｚｅ）、ＡＤＰおよびＡＭＰを生成する内在性膜タンパク質である。ヒトＣＤ３９は、アミノ酸５１０個のタンパク質であり、７個の潜在的なＮ結合グリコシル化部位、１１個のシステイン残基、および２個の膜貫通領域を伴う。構造的には、２つの膜貫通ドメインによって特徴付けられ、小さな細胞質ドメインは、ＮＨ２－およびＣＯＯＨ－末端セグメントを含み、大きな細胞外疎水性ドメインは、アピラーゼ保存領域（ＡＣＲ）１～５として公知の５つの高度に保存されたドメインからなり、これらは、酵素の異化活性に極めて重要である。ＣＤ３９は、細胞表面に局在した場合に触媒的に活性となり、そのグリコシル化は、タンパク質フォールディング、膜の標的化、および酵素活性にとって重要である。
ＣＤ３９は、脾臓、胸腺、肺、および胎盤において、構成的に発現され、これらの組織において、内皮細胞、ならびに免疫細胞集団、例えばＢ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、単球、マクロファージ、メサンギウム細胞、好中球、および調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）と主に関連する。他の酵素に加えて、ＣＤ３９が、ＡＴＰ、ＡＤＰ、およびＡＭＰをアデノシンに分解するので、ＣＤ３９は、ＡＴＰ駆動性炎症促進性免疫細胞活性を、アデノシンによって媒介される抗炎症状態に向けてシフトする免疫学的スイッチとみなすことができる。
新生物環境内では、がんおよび免疫細胞は、密に相互作用し、新生物の成長を補助する免疫モジュレート性因子を放出することによって免疫抑制環境を生成し得る。ＣＤ３９の発現は、多数の固形腫瘍（例えば、とりわけ、直腸結腸がん、頭頸部がん、膵臓がん（Ｋｕｎｚｌｉら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２００６， ２９２： ２２３－２３０）、膀胱がん、脳がん、乳がん、胃がん、肝細胞癌、肺がん、非小細胞肺がん（Ｌｉら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１７， ６： ６）、慢性リンパ性白血病（Ｐｕｌｔｅら、Ｃｌｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｌｅｕｋ， ２０１１， １１（４）： ３６７－３７２）およびリンパ腫、黒色腫（Ｄｚｈａｎｄｚｈｕｇａｚｙａｎら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９８， ４３０： ２２７－２３０）、卵巣がん、ならびに前立腺がん）において増加し、この酵素が、悪性腫瘍の発症および進行に関与することが示唆されている。ＣＤ３９のモジュレーターは、これらのタイプのがんに対する潜在的な治療をもたらすことができる。
腫瘍細胞とその微小環境との間の相互作用は、腫瘍発生にとって重要である。ＣＤ３９は、腫瘍特異的Ｔ細胞の活性化、クローン拡大、およびホーミングを阻害することによって腫瘍の免疫回避に関与し、エフェクターＴリンパ球による腫瘍細胞の死滅を弱める場合がある。これらの免疫調節の役割に加えて、ＣＤ３９は、がん細胞の成長、分化、浸潤、遊走、転移、および血管新生のモジュレーションに直接寄与する場合がある。ＣＤ３９は、血管新生の開始と新血管新生の進行の両方にとって重要である。血管系上のＣＤ３９は、黒色腫、肺、および肝臓悪性疾患のマウスモデルにおける血管新生プロセスを媒介する。
ＣＤ３９活性のモジュレーターは、これらに限定されないが、自己免疫疾患および感染症を含むＣＤ３９の状態を処置するための潜在的な治療薬ももたらすことができる。特に、ＣＤ３９活性のモジュレーターは、例えば、限定するものではないが、セリアック病（Ｃｏｏｋら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ， Ａｓｔｈｍａ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１７， Ａｒｔｉｃｌｅ ｉｎ Ｐｒｅｓｓ）、結腸炎（Ｌｏｎｇｈｉら、ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ． ２０１７， ２（９））、血栓性疾患（Ｍａｒｃｕｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２００３， ３０５， １： ９－１６）、ＨＩＶ感染症（ｚｕｒ Ｗｉｅｓｃｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， ２０１１， Ｆｅｂ： １２８７－１２９７）、ＨＢＶ感染症、ＨＣＶ感染症、ならびに炎症性腸疾患（Ｆｒｉｅｄｍａｎら、ＰＮＡＳ， ２００９， １０６， ３９： １６７８８－１６７９３）およびクローン病（Ｂａｉら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，
２０１４， ３３６６－３３７７）などの疾患のための潜在的な治療薬をもたらすことができる。
Ｋｕｎｚｌｉら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００６）２９２：２２３～２３０ Ｌｉら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１７）６：６ Ｐｕｌｔｅら、Ｃｌｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｌｅｕｋ（２０１１）１１（４）：３６７～３７２
ＣＤ３９に選択的に結合する抗体を本明細書において提供する。一部の実施形態では、抗体はヒトＣＤ３９に結合する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ３９のホモログにも結合する。
一部の実施形態では、抗体は、本開示で提供するコンセンサス配列によって定義される少なくとも１つのＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、本開示で提供する例示のＣＤＲ、ＶＨ、もしくはＶＬ配列、本開示において提供する重鎖もしくは軽鎖、またはこれらのバリアントを含む。一部の態様では、バリアントは、１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有するバリアントである。
抗体を含む組成物およびキットも提供される。一部の実施形態では、組成物は薬学的組成物である。任意の好適な薬学的組成物を使用してもよい。一部の実施形態では、薬学的組成物は、非経口投与のための組成物である。
本開示は、本明細書において提供する抗ＣＤ３９抗体を使用する方法も提供する。一部の実施形態では、方法は、処置する方法である。一部の実施形態では、方法は診断方法である。一部の実施形態では、方法は分析方法である。一部の実施形態では、方法は、ＣＤ３９を精製するおよび／または定量化する方法である。
一部の実施形態では、抗体は、疾患または状態を処置するために使用される。一部の態様では、疾患または状態は、がん、自己免疫疾患、および感染症から選択される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトＣＤ３９（ｈＣＤ３９）に特異的に結合し、かつ以下のもの：
ａ）ＣＤ３９のＡＴＰへの結合を阻害すること；
ｂ）ＣＤ３９によるＡＴＰのＡＤＰへのおよび／またはＡＤＰのＡＭＰへの変換を阻害すること；
ｃ）ＡＴＰまたはＡＤＰに対するＣＤ３９の親和性を減少させること；
ｄ）ＣＤ３９からのＡＤＰまたはＡＭＰの放出を阻害することまたは妨げること；
ｅ）ＣＤ３９の処理能力を妨げることまたは阻害すること；
ｆ）血小板凝集を阻害すること；
ｇ）ホスフェート、ＡＤＰ、ＡＭＰ、および／もしくはアデノシンのレベルを減少させること、ならびに／またはＡＴＰのレベルを増加させること；
ｈ）Ｔエフェクター細胞機能を増加させること；
ｉ）組織中または循環中の調節性Ｔ細胞の数を減少させること；
ｊ）調節性Ｔ細胞または調節性Ｔ細胞活性を抑制すること；
ｋ）Ｂ細胞機能を増加させること；
ｌ）抗原提示細胞機能を増加させること；
ｍ）腫瘍細胞に対するＣＤ３９機能を阻害すること；
ｎ）リン酸化イソプレノイド、リン酸化ビタミンＢ代謝産物、および／またはリン酸化リボフラビンに由来するホスホ抗原のうちの少なくとも１つのプロセシングを阻害すること；
ｏ）ＭＡＩＴ細胞およびγδＴ細胞から選択されるホスホ抗原特異的Ｔ細胞の活性化を減少させることまたは防止すること；
ｐ）血管新生を阻害すること；
ｑ）刺激されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を増加させること；
ｒ）ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２および／またはＩＬ－１βの刺激されたＰＢＭＣによる分泌を増加させること
のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個が可能である、抗原結合タンパク質。
（項目２）
以下の特性：
ａ）モノクローナル抗体であること；
ｂ）ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体であること；
ｃ）二重特異性抗体、多重特異性抗体、ダイアボディ、もしくは多価抗体であること；
ｄ）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、もしくはＩｇＭタイプのものであること；
ｅ）抗原結合抗体断片であること；
ｆ）Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、もしくはＦｖ断片であること；および／または
ｇ）単鎖抗体、単一ドメイン抗体、もしくはナノボディであること
のうちの１、２、３、４、５、６、または７個を有する、項目１に記載の抗原結合タンパク質。
（項目３）
ｈＣＤ３９に結合し、かつ以下の特性：
ａ）（ｉ）ホスフェート（Ｐｉ）の放出の減少、（ｉｉ）ＡＴＰレベルにおける増加、ならびに（ｉｉｉ）ＡＤＰ、ＡＭＰ、および／またはアデノシンレベルの減少のうちの少なくとも１つによって決定される、ＡＴＰのＡＤＰへのおよび／またはＡＤＰのＡＭＰへの加水分解を遮断することまたは減少させること、
ｂ）Ｔエフェクター細胞活性を増加させること；
ｃ）調節性Ｔ細胞を抑制するか、または調節性Ｔ細胞活性を減少させること；
ｄ）組織中または循環中の調節性Ｔ細胞の数を減少させること；
ｅ）Ｂ細胞機能を増加させること；
ｆ）抗原提示細胞機能を増加させること；
ｇ）腫瘍細胞に対するＣＤ３９機能を阻害すること；
ｈ）リン酸化イソプレノイド、リン酸化ビタミンＢ代謝産物、およびリン酸化リボフラビンに由来するホスホ抗原のうちの少なくとも１つのプロセシングを遮断することまたは阻害すること；
ｉ）ＭＡＩＴ細胞およびγδＴ細胞から選択されるホスホ抗原特異的Ｔ細胞の活性化を減少させることまたは防止すること；
ｋ）血管新生を阻害すること；
ｌ）ＡＴＰおよび／またはＡＤＰに対する親和性を減少させること；
ｍ）ＣＤ３９からのＡＤＰまたはＡＭＰの放出を阻害すること；
ｎ）ＣＤ３９の処理能力を妨げることまたは阻害すること；
ｏ）血小板凝集を阻害すること；
ｐ）刺激されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を増加させること；
ｒ）ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、および／またはＩＬ－１βの刺激されたＰＢＭＣによる分泌を増加させること
のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個を有する有効量の抗体を含む、薬学的組成物。
（項目４）
項目１または項目２に記載の抗原結合タンパク質を含む薬学的組成物。
（項目５）
有効量の以下のもの：
ａ）抗ＰＤ－１抗体、
ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体、
ｃ）抗ＣＤ７３抗体、
ｄ）抗ＣＤ３８抗体、
ｅ）抗Ａ２Ａ受容体抗体、
ｆ）抗Ａ２Ｂ受容体抗体、
ｇ）抗Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ二重受容体抗体、もしくはこれらの任意の組み合わせ、または
ｈ）小分子阻害剤、
のうちの少なくとも１つあるいはこれらの組み合わせをさらに含む、項目４に記載の薬学的組成物。
（項目６）
ａ）阻害性受容体もしくはリガンドに対する抗体、および／または
ｂ）共刺激受容体もしくはリガンドに対する抗体、
のうちの１つまたは両方あるいはこれらの組み合わせをさらに含む、項目４または項目５に記載の薬学的組成物。
（項目７）
（ｉ）前記阻害性受容体またはリガンドが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、Ｔｉｍ３、ニューリチン（ｎｅｕｒｉｔｉｎ）、ＢＴＬＡ、ＣＥＣＡＭ－１、ＣＥＣＡＭ－５、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦ－Ｒ、ＨＨＬＡ２、ＩＬＴ２、ＩＬＴ３、ＩＬＴ４、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｃ、および／もしくはキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）のうちの少なくとも１つである、ならびに／または
（ｉｉ）前記共刺激受容体またはリガンドが、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、および／もしくはＣＤ８３のうちの少なくとも１つである、項目６に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記共刺激受容体またはリガンドＬＦＡ－１が、ＬＦＡ－１ β鎖ＣＤ１８および／またはＬＦＡ－１ α鎖ＣＤ１１ａをさらに含む、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目９）
以下の特性：
ａ）約２０ｎＭ未満のＫＤでヒトＣＤ３９ポリペプチドもしくはそのバリアントに結合すること；
ｂ）約２００ｎＭ未満のＫＤでカニクイザルＣＤ３９ポリペプチドもしくはそのバリアントに結合すること；
ｃ）約２００ｎＭ未満のＫＤでマウスＣＤ３９ポリペプチドもしくはそのバリアントに結合すること；または
ｄ）ａ）、ｂ）、およびｃ）のうちの少なくとも２個の組み合わせ
のうちの１つまたは複数を有する、項目１に記載の抗原結合タンパク質。
（項目１０）
ヒトＣＤ３９への結合に関して参照抗原結合タンパク質と競合するか、または競合することができる抗原結合タンパク質であって、前記参照抗原結合タンパク質が、項目１に記載の抗原結合タンパク質である、抗原結合タンパク質。
（項目１１）
ヒトＣＤ３９に結合するか、またはヒトＣＤ３９への結合に関して参照抗原結合タンパク質と競合することができる抗原結合タンパク質であって、前記参照抗原結合タンパク質が、これらに限定されないが、Ｄ１５０、Ｅ１５３、Ｒ１５４あるいはＮ９９単独、またはＤ１５０、Ｅ１５３、Ｒ１５４もしくはこれらの任意の組み合わせとの組み合わせを含む、ヒトＣＤ３９ポリペプチド上の配列番号２４９の位置１４３～１５８または２７４～２７７におけるエピトープに結合する、抗原結合タンパク質。
（項目１２）
ヒトＣＤ３９への結合に関して前記抗原結合タンパク質および参照抗体が交差競合するか、または交差競合することができる、項目１０または項目１１に記載の抗原結合タンパク質。
（項目１３）
ヒト重鎖定常領域もしくは断片またはこれらのバリアントを含み、定常領域のバリアントが、配列番号１７９～２１８に示す任意の配列から最大２０の保存的に改変されたアミノ酸置換を含む、項目１に記載の抗原結合タンパク質。
（項目１４）
ヒトＣＤ３９（ｈＣＤ３９）に結合することができる単離された抗体分子であって、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨおよび／またはＶＬが、以下：
ａ）配列番号１～４５に示す配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号４６～８１に示す配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８２～１０９に示す配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１０～１２４に示す配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１２５～１４０に示す配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１４１～１６６に示す配列を有するＶＬＣＤＲ３
のうちの１、２、３、４、５、または６個を含む、単離された抗体分子。
（項目１５）
ヒトＣＤ３９（ｈＣＤ３９）に結合することができる単離された抗体分子であって、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
前記ＶＨが、以下：
ａ）配列番号１～４５に示す配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号４６～８１に示す配列を有するＶＨＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号８２～１０９に示す配列を有するＶＨＣＤＲ３
を含み；
前記ＶＬが、以下：
ａ）配列番号１１０～１２４に示す配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｂ）配列番号１２５～１４０に示す配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号１４１～１６６に示す配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む、単離された抗体分子。
（項目１６）
項目１、項目１４、または項目１５に記載の抗原結合タンパク質をコードする、単離された核酸。
（項目１７）
項目１６に記載の核酸を含む発現ベクター。
（項目１８）
項目１７に記載のベクターを含む、原核生物または真核生物の宿主細胞。
（項目１９）
項目１６または項目１７のいずれかに記載の核酸をコードする腫瘍溶解性ウイルス。
（項目２０）
組換えタンパク質を製造するための方法であって、項目１６に記載の核酸を原核生物または真核生物の宿主細胞内で発現させるステップ、および前記細胞または細胞培養上清から前記タンパク質を回収するステップを含む、方法。
（項目２１）
がん、慢性感染症、または炎症性疾患に罹患した被験体を処置するための方法であって、有効量の項目１に記載の抗原結合タンパク質を含む薬学的組成物または項目３に記載の薬学的組成物を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目２２）
前記がんが固形がんである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記がんが血液がんである、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
免疫系機能のモジュレーションを必要とする被験体において免疫系機能をモジュレートするための方法であって、前記被験体の免疫細胞集団を、免疫系がモジュレートされるような条件下で、有効量の項目１に記載の抗原結合タンパク質を含む薬学的組成物と接触させるステップを含む、方法。
（項目２５）
免疫応答の誘発または強化を必要とする被験体において免疫応答を誘発するか、または強化するための方法であって、抗原結合タンパク質を含む薬学的組成物を前記被験体に投与するステップを含み、前記免疫応答が腫瘍抗原に対して生じる、方法。
（項目２６）
前記被験体がヒト被験体である、項目２４または項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記抗原結合タンパク質が、二重特異性抗体または複合体形成性抗原結合タンパク質を含む、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記抗原結合タンパク質、前記二重特異性抗体、または前記複合体形成性抗原結合タンパク質が、前記被験体において以下のもの：
ａ）標的細胞集団においてＣＤ３９ ＡＴＰアーゼ活性を減少させること；
ｂ）エフェクターＴ細胞の活性に対する調節性Ｔ細胞の抑制を減少させること；
ｃ）調節性Ｔ細胞のレベルを減少させること；
ｄ）エフェクターＴ細胞を活性化すること；
ｅ）エフェクターＴ細胞の増殖を誘発することもしくは強化すること；
ｆ）腫瘍成長を阻害すること；および／または
ｇ）腫瘍退行を誘発すること
のうちの１、２、３、４、５、６、または７個を達成するのに十分な量で投与される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記標的細胞集団が、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、および／または腫瘍細胞を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
以下：
ａ）化学療法を施行するステップ；
ｂ）放射線療法を施行するステップ；および／または
ｃ）１つもしくは複数の追加の治療剤を投与するステップ
のうちの１つまたは複数をさらに含む、項目２５に記載の方法。
（項目３１）
前記１つまたは複数の追加の治療剤が、１つまたは複数の免疫刺激剤を含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記１つまたは複数の免疫刺激剤が、免疫細胞の阻害性受容体に対するアンタゴニストを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記阻害性受容体が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、Ｔｉｍ３、ニューリチン、ＢＴＬＡ、ＣＥＣＡＭ－１、ＣＥＣＡＭ－５、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦ－Ｒ、および／またはキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）のうちの少なくとも１つである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記１つまたは複数の免疫刺激剤が、免疫細胞の共刺激受容体のアゴニストを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記共刺激受容体が、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドである、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記共刺激受容体またはリガンドＬＦＡ－１が、ＬＦＡ－１ β鎖ＣＤ１８および／またはＬＦＡ－１ α鎖ＣＤ１１ａをさらに含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記１つまたは複数の免疫刺激剤がサイトカインを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３８）
前記サイトカインが、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、および／またはＩＬ－２１のうちの少なくとも１つである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記１つまたは複数の免疫刺激剤が腫瘍溶解性ウイルスを含む、項目３１に記載の方法。
（項目４０）
前記腫瘍溶解性ウイルスが、単純ヘルペスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、アデノウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ワクシニアウイルス、またはマラバウイルスである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記１つまたは複数の免疫刺激剤が、キメラ抗原操作Ｔ細胞を含む、項目３１に記載の方法。
（項目４２）
前記１つまたは複数の免疫刺激剤が、二重または多重特異性Ｔ細胞指向性抗体を含む、項目３１に記載の方法。
（項目４３）
１つまたは複数の追加の治療剤が、免疫抑制剤のための少なくとも１つのトラップ（ｔｒａｐ）を含む、項目２５に記載の方法。
（項目４４）
免疫抑制剤のための前記少なくとも１つのトラップが、抗ＴＧＦ－ベータ抗体、ＴＧＦｂ受容体トラップ、抗ＩＬ－１０抗体および／もしくは抗ＩＬ－１０受容体トラップ、ならびに／または抗ＩＬ－３５抗体トラップおよび／もしくは抗ＩＬ－３５受容体トラップのうちの少なくとも１つを含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記薬学的組成物を投与すると、Ｔ－エフェクター細胞の増殖の誘発もしくは強化、またはＴ細胞におけるΙ－カッパΒおよび／もしくはＮＦ－κΒのモジュレーション、またはＴ細胞におけるＣＤ３９活性のモジュレーション、またはＴ－エフェクター細胞におけるＴ細胞受容体誘発性シグナル伝達、またはこれらの組み合わせが生じる、項目３から項目４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
ＣＤ３９の活性を阻害することができる項目１に記載の抗原結合タンパク質を含む被験化合物をスクリーニングする方法であって、
ＣＤ３９を含有する被験試料を、被験化合物と接触させるステップ；
対照試料に対して前記被験試料の活性を比較するステップ
を含み；
前記対照試料と比較した、前記被験試料におけるＣＤ３９の活性の減少により、前記化合物がＣＤ３９の活性を阻害するものとして同定される、方法。
（項目４７）
前記対照試料が、被験化合物と接触していない試料を含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
ヒトＣＤ３９（ｈＣＤ３９）に結合することができる単離された抗体分子であって、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ＶＨが、以下：
ａ）配列番号１～４５に示す配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号４６～８１に示す配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号８２～１０９に示す配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３
のうちの少なくとも１つを含み；
ＶＬが、以下：
ａ）配列番号１１０～１２４に示す配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｂ）配列番号１２５～１４０に示す配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号１４１～１６６に示す配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３
のうちの少なくとも１つを含む、単離された抗体分子。
（項目４９）
ヒトＣＤ３９（ｈＣＤ３９）に結合することができる単離された抗体分子であって、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ＶＨが、以下：
ａ）配列番号１～４５に示す配列と相同であるアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号４６～８１に示す配列と相同であるアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号８２～１０９に示す配列と相同であるアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３
のうちの少なくとも１つを含み；
ＶＬが、以下：
ａ）配列番号１１０～１２４に示す配列と相同であるアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｂ）配列番号１２５～１４０に示す配列と相同であるアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｃ）配列番号１４１～１６６に示す配列と相同であるアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３のうちの少なくとも１つを含む、単離された抗体分子。
（項目５０）
ヒトＣＤ３９（ｈＣＤ３９）に結合することができる単離された抗体分子であって、重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号２５５、配列番号２５７、配列番号２５９、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６５、配列番号２６７、配列番号２６９、配列番号２７１、配列番号２７３、配列番号２７５、配列番号２７７、配列番号２７９、配列番号２８１、配列番号２８３、配列番号２８５、配列番号２８７、配列番号２８９、配列番号２９１、配列番号２９３、または配列番号２９５のうちの１つからなる配列を有する１つまたは複数の分子を含み、前記軽鎖が、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６０、配列番号２６２、配列番号２６４、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７２、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号２８０、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号２８８、配列番号２９０、配列番号２９２、配列番号２９４、または配列番号２９６のうちの１つからなる配列を有する１つまたは複数の分子を含む、単離された抗体分子。
（項目５１）
ヒトＣＤ３９（ｈＣＤ３９）に結合することができる単離された抗体分子であって、重鎖および軽鎖を含み、
ａ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２５５からなる配列を有し、前記軽鎖が１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２５６からなる配列を有するか；
ｂ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２５７からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２５８からなる配列を有するか；
ｃ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２５９からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２６０からなる配列を有するか；
ｄ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２６１からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２６２からなる配列を有するか；
ｅ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２６３からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２６４からなる配列を有するか；
ｆ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２６５からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２６６からなる配列を有するか；
ｇ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２６７からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２６８からなる配列を有するか；
ｈ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２６９からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２７０からなる配列を有するか；
ｉ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２７１からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２７２からなる配列を有するか；
ｊ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２７３からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２７４からなる配列を有するか；
ｋ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２７５からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２７６からなる配列を有するか；
ｌ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２７７からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２７８からなる配列を有するか
ｍ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２７９からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２８０からなる配列を有するか；
ｎ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２８１からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２８２からなる配列を有するか；
ｏ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２８３からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２８４からなる配列を有するか；
ｐ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２８５からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２８６からなる配列を有するか；
ｑ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２８７からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２８８からなる配列を有するか；
ｒ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２８９からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２９０からなる配列を有するか；
ｓ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２９１からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２９２からなる配列を有するか；
ｔ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２９３からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２９４からなる配列を有するか；または
ｕ）前記重鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２９５からなる配列を有し、前記軽鎖が、１つもしくは複数の分子を含み、各分子が、配列番号２９６からなる配列を有する、単離された抗体分子。
（項目５２）
項目４８から項目５１のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質をコードする、単離された核酸。
（項目５３）
ヒトＣＤ３９（ｈＣＤ３９）に結合することができる単離された抗体分子であって、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨおよび／またはＶＬが、以下：
ａ）（ｉ）コンセンサス配列Ｓ－Ｙ－Δ３－Ｍ－Δ５（配列番号２５～２９および４４～４５）（ここで、Δ３は、Ｅ、Ｆ、Ｑ、またはＹであり、Δ５は、ＨまたはＹである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲＨ１配列；
（ｉｉ）コンセンサス配列θ１－θ２－θ３－Ｉ－Ｓ（配列番号３０～３７）（ここで、θ１は、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、またはＷであり；θ２は、Ｌ、Ｍ、Ｎ、またはＴであり；θ３は、ＡまたはＰである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列；
（ｉｉｉ）コンセンサス配列η１－Ｙ－η３－Ｉ－Ｓ（配列番号３８～４１）（ここで、η１は、Ｓ、Ｋ、Ｎ、またはＲであり、η３は、ＡまたはＧである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列；
（ｉｖ）コンセンサス配列Ｇ－Ｙ－Ｔ－Ｆ－Ω５－Ｓ－Ｙ（配列番号１～２および４～６）（ここで、Ω５は、Ｔ、Ｋ、Ｑ、Ｆ、またはＶである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列；
（ｖ）コンセンサス配列Ｇ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－ν５－ν６－Ｙ（配列番号１７～２２および２４）（ここで、ν５は、Ｓ、Ｇ、またはＥであり、ν６は、Ｓ、Ｋ、Ｒ、またはＳである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列；または
（ｖｉ）コンセンサス配列Ｇ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－κ５－κ６－κ７（配列番号７～１６）（ここで、κ５は、Ｓ、Ｑ、Ｐ、またはＡであり；κ６は、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｌ、Ａ、またはＷであり；κ７は、Ｙ、Ｌ、Ｔ、Ｎ、またはＭである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１コンセンサス配列
を含むＶＨＣＤＲ１配列、
ｂ）（ｉ）コンセンサス配列ε１－Ｉ－Ｎ－Ｐ－ε５－ε６－Ｇ－Ｓ－Ｔ－ε１０－Ｙ－Ａ－Ｑ－Ｋ－Ｆ－Ｑ－Ｇ（配列番号６３～６６および６８）（ここで、ε１は、Ｋ、Ｓ、Ｒ、またはＶであり；ε５は、Ｌ、Ｒ、またはＳであり；ε６は、ＧまたはＶであり；ε１０は、ＳまたはＷである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列；
（ｉｉ）コンセンサス配列Ｇ－Ｉ－α３－α４－α５－α６－Ｇ－Ｔ－Ａ－Ｎ－Ｙ－Ａ－Ｑ－Ｋ－Ｆ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９～７２）（ここで、α３は、ＩもしくはＬであるか、または存在せず；α４は、Ｐであるか、または存在せず；α５は、Ｉ、Ｇ、またはＲであり；α６は、Ａ、Ｆ、またはＧである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列；
（ｉｉｉ）コンセンサス配列β１－Ｉ－Ｉ－Ｐ－β５－β６－Ｇ－β８－Ａ－Ｎ－Ｙ－Ａ－Ｑ－Ｋ－Ｆ－Ｇ－Ｑ（配列番号７４および７６～７９）（ここで、β１は、ＳまたはＧであり；β５は、Ｉ、Ｅ、Ｓ、またはＴであり；β６は、Ｆ、Ｉ、またはＳであり；β８は、ＩまたはＴである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列；
（ｉｖ）コンセンサス配列Ｎ－Ｐ－ε５－ε６－Ｇ－Ｓ－Ｔ（配列番号４６～４８）（ここで、ε５は、Ｌ、Ｒ、またはＳであり、ε６は、ＧまたはＶである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列；
（ｖ）コンセンサス配列α３－α４－α５－α６－Ｇ－Ｔ－Ａ（配列番号５１～５４）（ここで、α３は、ＩもしくはＬであるか、または存在せず；α４は、Ｐであるか、または存在せず；α５は、Ｉ、Ｇ、またはＲであり；α６は、Ａ、Ｆ、またはＧである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列；または
（ｖｉ）コンセンサス配列Ｉ－Ｐ－β５－β６－Ｇ－β８－Ａ（配列番号５６～６０）（ここで、β５は、Ｉ、Ｅ、Ｓ、またはＴであり；β６は、Ｆ、Ｉ、またはＳであり；β８は、ＩまたはＴである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列
を含むＶＨＣＤＲ２配列、
ｃ）（ｉ）コンセンサス配列Ｇ－Ｋ－Ｒ－Ｅ－Ｇ－Ｇ－Ｔ－Ｅ－Ｙ－Ｌ－Ｒ－У１２（配列番号８２～８６）（ここで、У１２は、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｎ、またはＶである）によって定義されるＣＤＲ－Ｈ３配列；
（ｉｉ）コンセンサス配列Ｅ－Ｓ－Ｇ－Ф４－Ｙ－Ｒ－Ｄ－Ｈ－Ｒ－Ｌ－Ф１１－Ｖ（配列番号９４～９６）（ここで、Ф４は、ＧまたはＴであり、Ф１１は、ＤまたはＧである）によって定義されるＣＤＲ－Ｈ３配列；または
（ｉｉｉ）コンセンサス配列Ｇ－Ｇ－Ａ－Ｋ－Ｙ－Ａ－Э７－Э８－Э９－Ｇ－Ｍ－Ｄ－Ｖ（配列番号８７～９３）（ここで、Э７は、Ｓ、Ｖ、Ｇ、またはＲであり；Э８は、Ｔ、Ｑ、Ｋ、Ｇ、またはＲであり；Э９は、Ｙ、Ｈ、Ｌ、またはＷである）によって定義されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨＣＤＲ３配列、
ｄ）（ｉ）コンセンサス配列φ１－Ａ－Ｓ－φ４－φ５－Ｖ－φ７－φ８－φ９－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１１０１～１１４）（ここで、φ１は、Ｅ、Ｋ、またはＲであり；φ４は、ＱまたはＥであり；φ５は、ＳまたはＹであり；φ７は、ＳまたはＡであり；φ８は、ＳまたはＹであり；φ９は、ＤまたはＳである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ１配列；（ｉｉ）コンセンサス配列б１－Ａ－Ｓ－Ｑ－б５－б６－б７－б８－б９－Ｌ－б１１（配列番号１１８および１２０～１２３）（ここで、б１は、ＱまたはＲｌであり；б５は、ＤまたはＳであり；б６は、ＩまたはＶであり；б７は、ＧまたはＳであり；б８は、Ｎ、Ｒ、またはＳであり；б９は、Ｎ、Ｙ、またはＷであり；б１１は、ＡまたはＮである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ１配列；または
（ｉｉｉ）コンセンサス配列Ｋ－Ｓ－Ｓ－Г４－Ｓ－Ｖ－Ｌ－Г８－Ｓ－Г１０－Ｎ－Ｎ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１１５～１１７）（ここで、Г４は、Ｑ、ＲまたはＫであり；Г８は、ＦまたはＹであり；Г１０は、ＳまたはＮである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ１配列
を含むＶＬＣＤＲ１配列、
ｅ）（ｉ）コンセンサス配列ψ１－Ａ－Ｓ－ψ４－Ｒ－ψ６－ψ７（配列番号１２５～１３６）（ここで、ψ１は、ＧまたはＹであり、ψ４は、ＳまたはＮであり；ψ６は、ＡまたはＨであり；ψ７は、Ｔ、Ｙ、またはＮである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ２配列；
（ｉｉ）コンセンサス配列Ｄ－Ａ－Ｓ－χ４－Ｒ－Ａ－Ｔ（配列番号１３８および１３９）（ここで、￡４は、ＮまたはＫである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ２配列；または（ｉｉｉ）コンセンサス配列Ｗ－Ａ－Ｓ－Ｔ－Ｒ－σ６－Ｓ（配列番号１３１および１３３～１３４）（ここで、σ６は、Ａ、Ｅ、またはＱである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ２配列
を含むＶＬＣＤＲ２配列、および
ｆ）（ｉ）コンセンサス配列Ｑ－Ｑ－Ｙ－π４－π５－π６－π７－Ｔ（配列番号１４１～１４７）（ここで、π４は、Ｇ、Ｈ、またはＹであり；π５は、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｇ、またはＲであり；π６は、Ｓ、Ｙ、Ａ、Ｇ、またはＲであり；π７は、Ｐ、Ｉ、またはＬである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ３配列；
（ｉｉ）コンセンサス配列Ｑ－Ｑ－λ３－λ４－λ５－λ６－Ｐ－Ｔ（配列番号１４８～１５０）（ここで、λ３は、Ｒ、Ｆ、Ｈ、Ｓ、Ｌ、Ｄ、Ｙ、またはＶであり；λ４は、Ｓ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｌ、Ｙ、またはＮであり；λ５は、Ｎ、Ｌ、Ｆ、Ｋ、またはＶであり；λ６は、Ｗ、Ｆ、Ｙ、またはＬである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ３配列；
（ｉｉｉ）コンセンサス配列Ｑ－Ｑ－Ｙ－ρ３－ρ４－Ｗ－Ｐ－Ｌ－Ｔ（配列番号１５１および１５２）（ここで、ρ３は、ＮまたはＬであり、ρ４は、ＮまたはＬである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ３配列；または
（ｉｖ）コンセンサス配列Ｑ－Ｑ－ω３－ω４－ω５－ω６－Ｐ－ω８－Ｔ（配列番号１５３～１５６）（ここで、ω３は、ＹまたはＦであり；ω４は、ＹまたはＷであり；ω５は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＦであり；ω６は、Ｔ、Ｙ、またはＦであり；ω８は、ＬまたはＰである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ３配列
を含むＶＬＣＤＲ３配列
のうちの１、２、３、４、５、または６個を含む、単離された抗体分子。
図１は、抗ｈｕＣＤ３９抗体の組換えヒトＣＤ３９細胞外ドメインに対する一価親和性を示す。表には、バイオレイヤー干渉法（ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ）による、可溶性組換えヒトＣＤ３９（ＥＮＴＤＰ１）細胞外ドメイン（ＥＣＤ）と相互作用する抗ＣＤ３９抗体の結合動態が提示されている。抗ＣＤ３９抗体を抗ヒトＦｃセンサー上に捕捉し、１０～３００ナノモル濃度にわたる濃度の組換えヒトＣＤ３９ ＥＣＤに曝露させた。動態データを単純な１：１ラングミュア結合モデルに包括的に当てはめて、会合速度（ｏｎ－ｒａｔｅ）（ｋｏｎ）値および解離速度（ｏｆｆ－ｒａｔｅ）（ｋｏｆｆ）値を得た。平衡解離定数（ＫＤ）をｋｏｎ値およびｋｏｆｆ値から算出した。
図２Ａ～Ｅは、ヒトＣＤ３９細胞外ドメイン（ＥＣＤ）によるＡＴＰおよびＡＤＰのＰｉへの酵素的異化の阻害を示す。最終濃度１０ナノモル濃度（Ａ～Ｄ）または５ナノモル濃度（Ｅ）のいずれかの組換えヒトＣＤ３９を、最終濃度１マイクロモル濃度（Ａ～Ｄ）または０．２５マイクロモル濃度（Ｅ）のいずれかの抗ＣＤ３９ ＩｇＧと一緒に、２５ｍＭのＴｒｉｓ、５ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．５中、室温で２時間インキュベートした。ＡＴＰ（５００マイクロモル濃度）を反応に添加し、３７℃で６０分インキュベートした。反応中の残留ＡＴＰレベルを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイを使用して測定した。データ値は、２回の反復実験の平均である。 図２Ａ～Ｅは、ヒトＣＤ３９細胞外ドメイン（ＥＣＤ）によるＡＴＰおよびＡＤＰのＰｉへの酵素的異化の阻害を示す。最終濃度１０ナノモル濃度（Ａ～Ｄ）または５ナノモル濃度（Ｅ）のいずれかの組換えヒトＣＤ３９を、最終濃度１マイクロモル濃度（Ａ～Ｄ）または０．２５マイクロモル濃度（Ｅ）のいずれかの抗ＣＤ３９ ＩｇＧと一緒に、２５ｍＭのＴｒｉｓ、５ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．５中、室温で２時間インキュベートした。ＡＴＰ（５００マイクロモル濃度）を反応に添加し、３７℃で６０分インキュベートした。反応中の残留ＡＴＰレベルを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイを使用して測定した。データ値は、２回の反復実験の平均である。
図２Ｆは、ヒトまたはカニクイザルＣＤ３９を発現するＣＨＯ細胞に結合する抗体を示す。
図３は、ＭＥＬ－２８（Ａ）および７２１（Ｂ）細胞への抗体結合の評価を示す。抗ＣＤ３９抗体（図に示されている各抗体クローン番号）について、１５μｇ／ｍｌから０．００１μｇ／ｍｌまで漸減させた（ｔｉｔｒａｔｅ）。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＥＣ５０を算出した。図は、３回の独立した実験を表す。
図４は、短期ＡＴＰアッセイにおける、ＭＥＬ－２８細胞におけるＣＤ３９によるＡＴＰ加水分解の抗体により駆動される阻害に関する評価を提示する。図４Ａは、抗ＣＤ３９抗体を非特異的小分子阻害剤であるＰＯＭ－１およびＡＲＬと比較した結果を示す。阻害をホスフェート遊離（Ｐｉ）の減少によって決定する。データは、少なくとも１０回の独立した実験を表す。抗ＣＤ３９抗体（各抗体クローン番号が図に示されている）について、１５μｇ／ｍｌから０．００１μｇ／ｍｌまで漸減させた。図４Ｂに見ることができる通り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値を算出した。３回の独立した実験を実施した。
図５は、ＭＥＬ－２８細胞をＣＤ３９酵素阻害剤で処理した場合の定量化の図を提供する。図５Ａは、ＭＥＬ－２８細胞を、漸増用量（ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）の、酵素活性を阻害する抗ＣＤ３９抗体と一緒にインキュベートした後のＡＴＰレベルの評価を示す。図５Ｂは、ＧｒａｐＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して算出されたＩＣ５０値を提示する。少なくとも３つの独立した実験を実施した。
図６は、抗体を、ＭＥＬ－２８細胞に対する一晩のＣＤ３９酵素活性の阻害について評価したことを示す。図６Ａは、抗ＣＤ３９抗体（各数字は図に示されている特有のクローンを表す）について、１００ｎＭから０．０００６１０ｎＭまで漸減させたことを示す。図６Ｂは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出されたＩＣ５０値を提示する。３回の独立した実験が表されている。
図７は、抗体をヒト初代Ｂ細胞およびカニクイザル初代Ｂ細胞におけるＣＤ３９への結合について試験した結果を示す。図７Ａでは、抗ＣＤ３９抗体について、健康なドナーから精製されたＢ細胞において漸減させ、抗ヒトＩｇＧ－ＰＥ二次抗体を用いて検出した。ＧｒａｐＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＥＣ５０を算出した。図７Ｂでは、抗ＣＤ３９抗体について、カニクイザルＰＢＭＣにおいて漸減させ、抗ヒト（ａ－ｈｕｍａｎ）ＩｇＧ ＰＥ二次抗体を使用して検出した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用してＢ細胞をゲーティングし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してＥＣ５０を算出した。
図８は、初代ヒトＢ細胞におけるＣＤ３９活性の阻害について評価した抗体を示す。抗ＣＤ３９抗体（各特有の抗体クローン番号が図に示されている）について、１００ｎＭから０．０００１３ｎＭまで漸減させた。
図９は、初代ヒト単球（ａ）およびカニクイザル単球（ｂ）におけるＣＤ３９活性の阻害の評価を提示する。抗ＣＤ３９抗体（各数字は、図に示されている特有の抗体クローン番号を表す）について、１００ｎＭから０．０００１３ｎＭまで漸減させ、ＡＴＰの存在下で単球と一緒にインキュベートした。ＡＴＰのＣＤ３９によるプロセシングによるホスフェート遊離を、Ｍａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎアッセイを使用して定量化した。
図１０は、ＦＡＣＳによる、精製されたヒトＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍＴｒｅｇ細胞における抗ＣＤ３９抗体の結合を示す。抗ＣＤ３９抗体について、健康なドナー由来の精製されたＴｒｅｇにおいて漸減させ、抗ヒトＩｇＧ二次抗体を用いて検出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＥＣ５０を算出した。
図１１は、初代Ｔｒｅｇ ＣＤ３９活性を阻害する抗体の能力についての結果を示す。ＣＤ２４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ調節性Ｔ細胞を、段階的に希釈した抗ＣＤ３９抗体と一緒にインキュベートし、外因性ＡＴＰの添加後にＡＴＰアーゼ活性について試験した。遊離ホスフェート（Ｐｉ）をＣＤ３９活性の読み取りとして使用した。
図１２は、抗ＣＤ３９抗体を用いた処置により、抗原リコール応答アッセイにおいてＣＭＶペプチドに応答するＩＦＮガンマ産生ＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセントが上昇することを示す。
図１３は、Ｉｎｎａｔｅ／Ｏｒｅｇａ（ＢＹ－４０ｖ９）およびＩｇｅｎｉｃａ（９－８Ｂ）およびそれらのバリアントに基づいて生成された抗ＣＤ３９抗体と比較したＭＥＬ－２８（図１３Ａ）およびヒト単球（図１３Ｂ）におけるＣＤ３９活性の阻害についての抗体の評価を示す。抗ＣＤ３９抗体について、示されている通り漸減させ、ＡＴＰの存在下でインキュベートした。ＡＴＰのＣＤ３９によるプロセシングによるホスフェート遊離を、Ｍａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎアッセイを使用して定量化した。
図１４Ａ～Ｇは、抗体の例を提示する。図１４Ａは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤおよび細胞ＣＤ３９に結合するが、ＡＴＰアーゼ活性は阻害せず、ＥＣＤ阻害剤への結合について細胞阻害剤と競合しない抗体の例を提示する。図１４Ｂは、可溶性組換えＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方のＡＴＰアーゼ活性を阻害する限られた能力を有し、他の細胞ＣＤ３９阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｃは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤのＡＴＰアーゼ活性は阻害するが細胞ＣＤ３９は阻害せず、他のＣＤ３９ ＥＣＤ阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｄは、ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、他のＣＤ３９ ＥＣＤおよび／または細胞阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｅは、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｅには、２つの表、表１および表２がある。表１は、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。表２は、ＣＤ３９と、重大なさらに別個の接触残基に結合する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｆおよび図１４Ｇは、ある特定のヒトＣＤ３９残基の重要性を強調するＦＡＣＳプロッティングを提示する。 図１４Ａ～Ｇは、抗体の例を提示する。図１４Ａは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤおよび細胞ＣＤ３９に結合するが、ＡＴＰアーゼ活性は阻害せず、ＥＣＤ阻害剤への結合について細胞阻害剤と競合しない抗体の例を提示する。図１４Ｂは、可溶性組換えＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方のＡＴＰアーゼ活性を阻害する限られた能力を有し、他の細胞ＣＤ３９阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｃは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤのＡＴＰアーゼ活性は阻害するが細胞ＣＤ３９は阻害せず、他のＣＤ３９ ＥＣＤ阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｄは、ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、他のＣＤ３９ ＥＣＤおよび／または細胞阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｅは、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｅには、２つの表、表１および表２がある。表１は、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。表２は、ＣＤ３９と、重大なさらに別個の接触残基に結合する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｆおよび図１４Ｇは、ある特定のヒトＣＤ３９残基の重要性を強調するＦＡＣＳプロッティングを提示する。 図１４Ａ～Ｇは、抗体の例を提示する。図１４Ａは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤおよび細胞ＣＤ３９に結合するが、ＡＴＰアーゼ活性は阻害せず、ＥＣＤ阻害剤への結合について細胞阻害剤と競合しない抗体の例を提示する。図１４Ｂは、可溶性組換えＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方のＡＴＰアーゼ活性を阻害する限られた能力を有し、他の細胞ＣＤ３９阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｃは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤのＡＴＰアーゼ活性は阻害するが細胞ＣＤ３９は阻害せず、他のＣＤ３９ ＥＣＤ阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｄは、ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、他のＣＤ３９ ＥＣＤおよび／または細胞阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｅは、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｅには、２つの表、表１および表２がある。表１は、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。表２は、ＣＤ３９と、重大なさらに別個の接触残基に結合する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｆおよび図１４Ｇは、ある特定のヒトＣＤ３９残基の重要性を強調するＦＡＣＳプロッティングを提示する。 図１４Ａ～Ｇは、抗体の例を提示する。図１４Ａは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤおよび細胞ＣＤ３９に結合するが、ＡＴＰアーゼ活性は阻害せず、ＥＣＤ阻害剤への結合について細胞阻害剤と競合しない抗体の例を提示する。図１４Ｂは、可溶性組換えＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方のＡＴＰアーゼ活性を阻害する限られた能力を有し、他の細胞ＣＤ３９阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｃは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤのＡＴＰアーゼ活性は阻害するが細胞ＣＤ３９は阻害せず、他のＣＤ３９ ＥＣＤ阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｄは、ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、他のＣＤ３９ ＥＣＤおよび／または細胞阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｅは、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｅには、２つの表、表１および表２がある。表１は、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。表２は、ＣＤ３９と、重大なさらに別個の接触残基に結合する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｆおよび図１４Ｇは、ある特定のヒトＣＤ３９残基の重要性を強調するＦＡＣＳプロッティングを提示する。 図１４Ａ～Ｇは、抗体の例を提示する。図１４Ａは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤおよび細胞ＣＤ３９に結合するが、ＡＴＰアーゼ活性は阻害せず、ＥＣＤ阻害剤への結合について細胞阻害剤と競合しない抗体の例を提示する。図１４Ｂは、可溶性組換えＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方のＡＴＰアーゼ活性を阻害する限られた能力を有し、他の細胞ＣＤ３９阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｃは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤのＡＴＰアーゼ活性は阻害するが細胞ＣＤ３９は阻害せず、他のＣＤ３９ ＥＣＤ阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｄは、ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、他のＣＤ３９ ＥＣＤおよび／または細胞阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｅは、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｅには、２つの表、表１および表２がある。表１は、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。表２は、ＣＤ３９と、重大なさらに別個の接触残基に結合する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｆおよび図１４Ｇは、ある特定のヒトＣＤ３９残基の重要性を強調するＦＡＣＳプロッティングを提示する。 図１４Ａ～Ｇは、抗体の例を提示する。図１４Ａは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤおよび細胞ＣＤ３９に結合するが、ＡＴＰアーゼ活性は阻害せず、ＥＣＤ阻害剤への結合について細胞阻害剤と競合しない抗体の例を提示する。図１４Ｂは、可溶性組換えＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方のＡＴＰアーゼ活性を阻害する限られた能力を有し、他の細胞ＣＤ３９阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｃは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤのＡＴＰアーゼ活性は阻害するが細胞ＣＤ３９は阻害せず、他のＣＤ３９ ＥＣＤ阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｄは、ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、他のＣＤ３９ ＥＣＤおよび／または細胞阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｅは、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｅには、２つの表、表１および表２がある。表１は、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。表２は、ＣＤ３９と、重大なさらに別個の接触残基に結合する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｆおよび図１４Ｇは、ある特定のヒトＣＤ３９残基の重要性を強調するＦＡＣＳプロッティングを提示する。 図１４Ａ～Ｇは、抗体の例を提示する。図１４Ａは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤおよび細胞ＣＤ３９に結合するが、ＡＴＰアーゼ活性は阻害せず、ＥＣＤ阻害剤への結合について細胞阻害剤と競合しない抗体の例を提示する。図１４Ｂは、可溶性組換えＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方のＡＴＰアーゼ活性を阻害する限られた能力を有し、他の細胞ＣＤ３９阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｃは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤのＡＴＰアーゼ活性は阻害するが細胞ＣＤ３９は阻害せず、他のＣＤ３９ ＥＣＤ阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｄは、ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、他のＣＤ３９ ＥＣＤおよび／または細胞阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｅは、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｅには、２つの表、表１および表２がある。表１は、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。表２は、ＣＤ３９と、重大なさらに別個の接触残基に結合する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｆおよび図１４Ｇは、ある特定のヒトＣＤ３９残基の重要性を強調するＦＡＣＳプロッティングを提示する。 図１４Ａ～Ｇは、抗体の例を提示する。図１４Ａは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤおよび細胞ＣＤ３９に結合するが、ＡＴＰアーゼ活性は阻害せず、ＥＣＤ阻害剤への結合について細胞阻害剤と競合しない抗体の例を提示する。図１４Ｂは、可溶性組換えＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方のＡＴＰアーゼ活性を阻害する限られた能力を有し、他の細胞ＣＤ３９阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｃは、可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤのＡＴＰアーゼ活性は阻害するが細胞ＣＤ３９は阻害せず、他のＣＤ３９ ＥＣＤ阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｄは、ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、他のＣＤ３９ ＥＣＤおよび／または細胞阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例を提示する。図１４Ｅは、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｅには、２つの表、表１および表２がある。表１は、ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例を提示する。表２は、ＣＤ３９と、重大なさらに別個の接触残基に結合する阻害性抗体の例を提示する。図１４Ｆおよび図１４Ｇは、ある特定のヒトＣＤ３９残基の重要性を強調するＦＡＣＳプロッティングを提示する。
図１５は、抗ＣＤ３９抗体によりＣＤ３９が７５～９０％阻害されることを示す。抗ＣＤ３９抗体（１００ナノモル濃度）、アイソタイプ対照抗体（１００ナノモル濃度）、またはＡＲＬ（２００マイクロモル濃度）を、ヒトＣＤ３９を内因性に発現するＭＥＬ－２８細胞と一緒に２時間インキュベートした。次いで、ＡＴＰを添加し、ＣＤ３９によるＡＴＰのＰｉへの加水分解の速度を、ＥｎｚＣｈｅｋ ｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｉ検出アッセイを使用してモニタリングした。酵素初速度ν０をＡＴＰ添加後最初の１５分にわたるＰｉ対時間曲線の直線領域から決定した。各値は３回の反復実験の平均である。
図１６Ａ～Ｂは、ＣＤ３９阻害剤２９８７２が、Ｖｍａｘ抑制の抑制に起因して競合阻害剤ではないことを示す。 図１６Ａ～Ｂは、ＣＤ３９阻害剤２９８７２が、Ｖｍａｘ抑制の抑制に起因して競合阻害剤ではないことを示す。
図１７は、抗ＣＤ３９抗体によりカニクイザル単球におけるＣＤ３９の内部移行を誘導することができることを示す。
図１８は、ＣＤＲ－Ｈ１についてのＫａｂａｔナンバリング系とＣｈｏｔｈｉａナンバリング系の比較を提示する図である。出典Ｍａｒｔｉｎ Ａ．Ｃ．Ｒ．（２０１０）． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ． Ｉｎ Ｒ． Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ＆ Ｓ． Ｄｕｅｂｅｌ（Ｅｄｓ．）， Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｖｏｌ． ２ （ｐｐ． ３３－５１）． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ。
図１９は、抗ＣＤ３９抗体により、刺激されたＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖が増大することを示す。
図２０は、抗ＣＤ３９抗体により、ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－２の刺激されたＰＢＭＣによる分泌が増大することを示す。
図２１は、抗ＣＤ３９抗体によりＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２およびＩＬ－１βの刺激されたＰＢＭＣによる分泌が増大することを示す。
図２２は、ＣＤ３９阻害により、ＡＴＰの蓄積が導かれ、アデノシンの生成が遮断されることを示す。
１．定義
特に定義されない限り、本明細書において使用する全ての技術用語、表記および他の科学用語は、本発明に関連する技術分野の当業者に通常理解される意味を有することを意図する。一部の場合では、通常理解される意味を有する用語は、明確性のためにおよび／または容易に参照するために本明細書において定義され、本明細書においてそのような定義を包含することは、当技術分野において一般的に理解されるものとの違いを表すと必ずしも解釈されるべきではない。本明細書において記載されるか、または参照される技術および手順は、一般的に十分に理解されており、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ２ｎｄ ｅｄ．
（１９８９） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹに記載の広範囲に利用される分子クローニング方法などの、従来の方法を使用して当業者によって通常用いられる。必要に応じて、市販されているキットおよび試薬の使用を伴う手順は、特に明記がない限り、一般的に、製造業者に定義されるプロトコールおよび／またはパラメーターに従って行われる。
本明細書で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味を示さない限り、複数形の指示対象を含む。
「約」という用語は、示される値およびその値の上下の範囲を示し、包含する。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、表記される値±１０％、±５％、または±１％を示す。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、表記される値±その値の１標準偏差を示す。
「これらの組み合わせ」という用語は、その用語が指す要素の全ての可能な組み合わせを含む。
「ＣＤ３９」および「ＣＤ３９抗原」および「表面抗原分類３９」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。ＣＤ３９は、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ－１（遺伝子：ＥＮＴＰＤ１；タンパク質：ＮＴＰＤａｓｅ１、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／９５３を参照されたい）としても公知である。ＣＤ３９は、ＡＴＰＤａｓｅおよびＳＰＧ６４とも称されている。記載される各用語は、交換可能に使用されることがある。特に規定がない限り、その用語は、細胞によって自然に発現されるか、またはＣＤ３９遺伝子をトランスフェクトされた細胞によって発現される、ヒトＣＤ３９の任意のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログを含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９タンパク質は、マウスＣＤ３９を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９タンパク質は、カニクイザルＣＤ３９を含む。
「免疫グロブリン」という用語は、２つの対のポリペプチド鎖：１対の軽（Ｌ）鎖および１対の重（Ｈ）鎖を一般的に含む、あるクラスの構造的に関連するタンパク質を指す。「インタクトな免疫グロブリン」では、これらの４本の鎖全てが、ジスルフィド結合によって相互に繋がれている。免疫グロブリンの構造は、十分に特徴付けられている。例えば、Ｐａｕｌ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７ｔｈ ｅｄ．， Ｃｈ． ５ （２０１３） Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡを参照されたい。簡潔には、各重鎖は、典型的には、重鎖可変領域（ＶＨ）および重鎖定常領域（ＣＨ）を含む。重鎖定常領域は、典型的には、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、典型的には、軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、典型的には、ＣＬと略される１つのドメインを含む。
「抗体」という用語は、あるタイプの免疫グロブリン分子を述べており、最も広い意味で本明細書において使用される。抗体は、インタクトな抗体（例えば、インタクトな免疫グロブリン）、および抗体断片を特に含む。抗体は、少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む。抗原結合ドメインの１つの例は、ＶＨ－ＶＬダイマーによって形成される抗原結合ドメインである。「ＣＤ３９抗体」、「抗ＣＤ３９抗体」、「ＣＤ３９ Ａｂ」、「ＣＤ３９特異性抗体」または「抗ＣＤ３９ Ａｂ」は、抗原ＣＤ３９に特異的に結合する本明細書において記載する抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ＣＤ３９の細胞外ドメインに結合する。
ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存された領域が散在している超可変性の領域（「超可変領域（ＨＶＲ）」；「相補性決定領域」（ＣＤＲ）とも呼ばれる）へさらに細別することができる。より保存された領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。ＶＨおよびＶＬはそれぞれ、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを一般的に含み、それらは以下の順序（Ｎ末端からＣ末端へ）：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４で配列される。ＣＤＲは、抗原の結合に関与し、抗体に対して抗原特異性および結合親和性を与える。Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ ５ｔｈ ｅｄ． （１９９１） Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤを参照されたく、その内容全体は、参照により組み込まれるものとする。
任意の脊椎動物種からの軽鎖は、定常ドメインの配列をベースに、カッパおよびラムダと呼ばれる２つのタイプのうちの１つへ割り当てることができる。
任意の脊椎動物種からの重鎖は、５つの異なるクラス（またはアイソタイプ）：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭのうちの１つへ割り当てることができる。これらのクラスは、それぞれα、δ、ε、γ、およびμとも表記される。ＩｇＧおよびＩｇＡクラスは、配列および機能の違いをベースにサブクラスへさらに分けられる。ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２を発現する。
ＣＤＲのアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔら、上記（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２７３：９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）；ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２６２：７３２－７４５（「Ｃｏｎｔａｃｔ」ナンバリングスキーム）；Ｌｅｆｒａｎｃら、Ｄｅｖ． Ｃｏｍｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００３， ２７：５５－７７（「ＩＭＧＴ」ナンバリングスキーム）；およびＨｏｎｅｇｇｅ ａｎｄ Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２００１， ３０９：６５７－７０（「ＡＨｏ」ナンバリングスキーム）によって記載されるものを含む多数の公知のナンバリングスキームのうちのいずれかを使用して当業者によって決定することができ、これらそれぞれは、その内容全体が参照により組み込まれるものとする。
表１は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａスキームによって同定されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３の位置を提供する。ＣＤＲ－Ｈ１に関しては、残基ナンバリングは、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方のナンバリングスキームを使用して提供される。図１は、ＣＤＲ－Ｈ１に関するＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａナンバリングスキームの比較を提供する。Ｍａｒｔｉｎ
（２０１０）、上記を参照されたい。
特に規定がない限り、本明細書における特定のＣＤＲを同定するために使用されるナンバリングスキームは、Ｋａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキームである。これら２つのナンバリングスキームに包含される残基が異なる場合、ナンバリングスキームは、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａのいずれかとして特定される。
抗体重鎖定常領域（例えば、Ｋａｂａｔら、上記において報告される）における残基に言及する場合、「ＥＵナンバリングスキーム」が一般的に使用される。別途記述がない限り、ＥＵナンバリングスキームは、本明細書において記載する抗体重鎖定常領域における残基に言及するために使用される。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の抗原結合または可変領域などの、インタクトな抗体の一部を含む。抗体断片としては、例えば、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、ｓｃＦｖ（ｓＦｖ）断片、およびｓｃＦｖ－Ｆｃ断片がある。
「Ｆｖ」断片は、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインの非共有結合的に連結されたダイマーを含む。
「Ｆａｂ」断片は、重鎖および軽鎖可変ドメインに加えて、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ断片は、例えば、全長抗体をパパイン消化することによって生成してもよい。
「Ｆ（ａｂ’）２」断片は、ジスルフィド結合によってヒンジ領域付近で接合している２つのＦａｂ’断片を含有する。Ｆ（ａｂ’）２断片は、例えば、インタクトな抗体をペプシン消化することによって生成してもよい。Ｆ（ａｂ’）断片は、例えば、β－メルカプトエタノールを用いて処理することによって解離することができる。
「単鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、単一のポリペプチド鎖中にＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。ＶＨおよびＶＬは、ペプチドリンカーによって一般的に連結される。Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ Ａ． （１９９４）． Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ． Ｉｎ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ
Ｍ． ＆ Ｍｏｏｒｅ Ｇ．Ｐ． （Ｅｄｓ．）， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｖｏｌ． １１３ （ｐｐ．
２６９－３１５）． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたく、その内容全体は、参照により組み込まれるものとする。「ｓｃＦｖ－Ｆｃ」断片は、Ｆｃドメインに結合しているｓｃＦｖを含む。例えば、Ｆｃドメインは、ｓｃＦｖのＣ末端に結合していてもよい。Ｆｃドメインは、ｓｃＦｖにおける可変ドメインの向き（すなわち、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＨ）に応じてＶＨまたはＶＬに続くことができる。当技術分野において公知のまたは本明細書において記載する任意の好適なＦｃドメインを使用してもよい。
「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質の抗体の集団からの抗体を指す。実質的に均質の抗体の集団は、実質的に類似しており、同じエピトープに結合する抗体を含み、通常、モノクローナル抗体の製造中に生じる場合があるバリアントは除く。このようなバリアントは、一般的にほんのわずかな量で存在する。モノクローナル抗体は、典型的には、複数の抗体から単一の抗体を選択することを含むプロセスによって得られる。例えば、選択のプロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、酵母クローン、細菌クローン、または他の組換えＤＮＡクローンのプールなどの、複数のクローンから特有のクローンを選択することであり得る。選択された抗体は、例えば、標的に対する親和性を改善するように（「親和性成熟」）、抗体をヒト化するように、細胞培養におけるその産生を改善するように、および／または被験体におけるその免疫原性を減少させるように、さらに変更することができる。
「キメラ抗体」という用語は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の供給源または種由来であり、一方で重鎖および／または軽鎖の残りが異なる供給源または種由来である抗体を指す。
非ヒト抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体由来の最小限の配列を含有するキメラ抗体である。ヒト化抗体は、一般的に、１つまたは複数のＣＤＲからの残基が、非ヒト抗体（ドナー抗体）の１つまたは複数のＣＤＲからの残基で置き換えられたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ドナー抗体は、所望の特異性、親和性、または生物学的効果を有する、マウス、ラット、ウサギ、ニワトリ、または非ヒト霊長類抗体などの任意の好適な非ヒト抗体とすることができる。場合によっては、レシピエント抗体の選択されるフレームワーク領域残基は、ドナー抗体からの対応するフレームワーク領域残基で置き換えられる。ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも認められない残基も含んでいてもよい。このような改変は、抗体機能をさらに改善するために行うことができる。さらなる詳述に関しては、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ， １９８６， ３２１：５２２－５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ， １９８８， ３３２：３２３－３２９；およびＰｒｅｓｔａ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ．， １９９２， ２：５９３－５９６を参照されたく、これらそれぞれは、その内容全体が参照により組み込まれるものとする。
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生されるか、またはヒト抗体レパートリーもしくはヒト抗体をコードする配列を利用する非ヒト供給源由来の、抗体のものに対応するアミノ酸配列を有するものである（例えば、ヒト供給源から得られるか、またはｄｅ ｎｏｖｏ設計される）。ヒト抗体は、ヒト化抗体を特に除外する。
「単離された抗体」は、その天然環境の成分から分離および／または回収されたものである。天然環境の成分としては、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性材料があり得る。一部の実施形態では、単離された抗体は、例えばスピニングカップシーケンサーを使用することによって、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るために十分な程度まで精製される。一部の実施形態では、単離された抗体は、クーマシーブルーまたは銀染色による検出を用い、還元または非還元条件下でゲル電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって均質になるように精製される。単離された抗体は、抗体の天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないために、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕ抗体を含む。一部の態様では、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
一部の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、または９９重量％に精製される。一部の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％から１００重量％の抗体を含む溶液として提供され、残りの重量は、溶媒中に溶解された他の溶質の重量を含む。
「親和性」は、分子（例えば抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば抗原）との間の非共有結合性相互作用の合計の強度を指す。特に明記されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対（例えば、抗体および抗原）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する内因性結合親和性を指す。そのパートナーＹに対する分子Ｘの親和性は、一般的に解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書において記載するものを含む当技術分野において公知の一般的な方法によって測定することができる。親和性は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）機器などの表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を使用して決定することができる。
標的分子への抗体の結合に関しては、特定の抗原（例えばポリペプチド標的）または特定の抗原におけるエピトープに「特異的な結合」、「特異的に結合する」、「対して特異的」、「選択的に結合する」、および「対して選択的」という用語は、非特異的または非選択的相互作用と測定可能に異なる結合を意味する。特異的な結合は、例えば、分子の結合を、対照分子の結合と比較して決定することによって測定することができる。特異的な結合は、標識されていない過剰な標的などの、標的と類似している対照分子と競合することによって決定することができる。そのような場合、特異的な結合は、標識された標的のプローブへの結合が、標識されていない過剰な標的によって競合的に阻害された場合に示される。
本明細書で使用される場合「ｋｄ」（秒－１）という用語は、特定の抗体抗原相互作用の解離速度定数を指す。この値はｋｏｆｆ値とも称される。
本明細書で使用される場合「ｋａ」（Ｍ－１×秒－１）という用語は、特定の抗体抗原相互作用の会合速度定数を指す。この値は、ｋｏｎ値とも称される。
本明細書で使用される場合「ＫＤ」（Ｍ）という用語は、特定の抗体抗原相互作用の解離平衡定数を指す。ＫＤ＝ｋｄ／ｋａ。
本明細書で使用される場合「ＫＡ」（Ｍ－１）という用語は、特定の抗体抗原相互作用の会合平衡定数を指す。ＫＡ＝ｋａ／ｋｄ。
「親和性成熟」抗体は、変更を有さない親抗体と比較して、その抗原に対する抗体の親和性に改善をもたらす、１つまたは複数のＣＤＲまたはＦＲにおける１つまたは複数の変更を有するものである。１つの実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモル濃度またはピコモル濃度の親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野において公知のさまざまな方法を使用して産生してもよい。例えば、Ｍａｒｋｓら、（Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， １９９２， １０：７７９－７８３、その内容全体は、参照により組み込まれるものとする）は、ＶＨおよびＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟を記載している。ＣＤＲおよび／またはフレームワーク残基のランダム変異誘発は、例えば、Ｂａｒｂａｓら、（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， １９９４， ９１：３８０９－３８１３）；Ｓｃｈｉｅｒら、Ｇｅｎｅ， １９９５， １６９：１４７－１５５；Ｙｅｌｔｏｎら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９５，
１５５：１９９４－２００４；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９５， １５４：３３１０－３３１９９；およびＨａｗｋｉｎｓら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １９９２， ２２６：８８９－８９６によって記載されており、これらそれぞれは、その内容全体が参照により組み込まれるものとする。
２つまたはそれよりも多い抗体の文脈において本明細書において使用する場合、「と競合する」または「と交差競合する」という用語は、２つまたはそれよりも多い抗体が、抗原（例えばＣＤ３９）への結合に関して競合することを示す。１つの例示的なアッセイでは、ＣＤ３９をプレート上に被覆し、第１の抗体を結合させ、その後、標識された第２の抗体を添加する。第１の抗体の存在が、第２の抗体の結合を減少させる場合、それは抗体が競合している。「と競合する」という用語は、一方の抗体がもう一方の抗体の結合を減少させるが、逆の順序で抗体を添加したときに、競合が観察されない場合の抗体の組み合わせも含む。しかし、一部の実施形態では、第１および第２の抗体は、添加する順序にかかわらず互いに結合を阻害する。一部の実施形態では、一方の抗体が、もう一方の抗体のその抗原への結合を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少させる。
「エピトープ」という用語は、抗体へ特異的に結合することができる抗原の一部を意味する。エピトープは、表面におけるアクセス可能なアミノ酸残基および／または糖側鎖からなることが多く、特定の３次元構造特性、ならびに特定の電荷特性を有していてもよい。コンフォメーションおよび非コンフォメーションエピトープは、変性溶媒の存在下で前者への結合は消失するが、後者へは消失しないという点において識別される。エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基、および結合に直接関与しない他のアミノ酸残基を含んでいてもよい。抗体が結合するエピトープは、例えば、異なる点変異を有するＣＤ３９バリアントへの抗体の結合に関する試験など、エピトープを決定するための公知の技術を使用して決定することができる。
ポリペプチド配列と参照配列との間の「同一性」パーセントは、最大パーセントの配列同一性を達成するために、必要に応じて配列にアラインメントを行い、ギャップを導入した後の、参照配列におけるアミノ酸残基と同一であるポリペプチド配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定することを目的とするアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＭＥＧＡＬＩＧＮ（ＤＮＡＳＴＡＲ）、ＣＬＵＳＴＡＬＷ、またはＣＬＵＳＴＡＬ ＯＭＥＧＡソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用して、当技術分野の技量の範囲内でさまざまな方法で達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントを行うための適切なパラメーターを決定することができる。
「保存的置換」または「保存的アミノ酸置換」は、１つまたは複数のアミノ酸を１つまたは複数の化学的にまたは機能的に類似しているアミノ酸で置換することを指す。類似のアミノ酸を提供する保存的置換の表は当技術分野において周知である。そのような置換を有するポリペプチド配列は、「保存的に改変されたバリアント」として公知である。このような保存的に改変されたバリアントは、多形バリアント、種間ホモログおよび対立遺伝子に加わるものであり、これらを除外しない。例として、アミノ酸の以下の群は、互いについて保存的置換と考えられる。
追加の保存的置換は、例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ， Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ２ｎｄ ｅｄ． （１９９３） Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹで見出すことができる。親抗体におけるアミノ酸残基の１つまたは複数の保存的置換を行うことによって生成される抗体は、「保存的に改変されたバリアント」と称される。
「アミノ酸」という用語は、２０種類の一般的な天然に存在するアミノ酸を指す。天然に存在するアミノ酸としては、アラニン（Ａｌａ；Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ；Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ；Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ；Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ；Ｃ）；グルタミン酸（Ｇｌｕ；Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ；Ｑ）、グリシン（Ｇｌｙ；Ｇ）；ヒスチジン（Ｈｉｓ；Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ；Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ；Ｌ）、リシン（Ｌｙｓ；Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ；Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ；Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ；Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ；Ｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ；Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ；Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ；Ｙ）、およびバリン（Ｖａｌ；Ｖ）がある。
任意の疾患または障害を「処置すること」またはこれらの「処置」は、ある特定の実施形態では、被験体に存在する疾患または障害を好転させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）ことを指す。別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、少なくとも１つの身体的パラメーターが好転することを含み、それは、被験体によって識別できないこともある。さらに別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）もしくは生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、または両方において疾患または障害をモジュレートすることを含む。さらに別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の発症を遅延させるか、または防止することを含む。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、被験体に投与したときに、疾患または障害の処置に有効である抗体または組成物の量を指す。
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、哺乳動物被験体を意味する。例示的な被験体としては、これらに限定されるものではないが、ヒト、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ラクダ、鳥類、ヤギ、およびヒツジがある。ある特定の実施形態では、被験体はヒトである。一部の実施形態では、被験体は、本明細書において提供する抗体を用いて処置することができるがん、自己免疫疾患もしくは状態、および／または感染症を有する。一部の実施形態では、被験体は、がん、自己免疫疾患もしくは状態、および／または感染症を有する疑いがあるヒトである。
２．抗体
ヒトＣＤ３９に選択的に結合する抗体ならびに抗体をコードする核酸を本明細書において提供する。一部の態様では、抗体は、ヒトＣＤ３９の細胞外ドメインに選択的に結合する。
一部の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ３９のホモログに結合する。一部の態様では、抗体は、サル、マウス、イヌ、ネコ、ラット、ウシ、ウマ、ヤギ、およびヒツジから選択される種からのヒトＣＤ３９のホモログに結合する。一部の態様では、ホモログはカニクイザルホモログである。一部の態様では、ホモログはマウスホモログである。
一部の実施形態では、抗体は、アミノ酸残基の数に関して特定の長さを有する１つまたは複数のＣＤＲを有する。一部の実施形態では、抗体のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１は、６、７、８、または９残基長である。一部の実施形態では、抗体のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１は、４、５、６、または７残基長である。一部の実施形態では、抗体のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２は、５、６、または７残基長である。一部の実施形態では、抗体のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２は、１５、１６、１７、または１８残基長である。一部の実施形態では、抗体のＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３は、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２残基長である。
一部の態様では、抗体のＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ１は、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６残基長である。一部の態様では、抗体のＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ２は、６、７、または８残基長である。一部の態様では、抗体のＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ３は、８、９、１０、１１、または１２残基長である。
一部の実施形態では、抗体は、軽鎖を含む。一部の態様では、軽鎖はカッパ軽鎖である。一部の態様では、軽鎖はラムダ軽鎖である。
一部の実施形態では、抗体は重鎖を含む。一部の態様では、重鎖はＩｇＡである。一部の態様では、重鎖はＩｇＤである。一部の態様では、重鎖はＩｇＥである。一部の態様では、重鎖はＩｇＧである。一部の態様では、重鎖はＩｇＭである。一部の態様では、重鎖はＩｇＧ１である。一部の態様では、重鎖はＩｇＧ２である。一部の態様では、重鎖はＩｇＧ３である。一部の態様では、重鎖はＩｇＧ４である。一部の態様では、重鎖はＩｇＡ１である。一部の態様では、重鎖はＩｇＡ２である。
一部の実施形態では、抗体は抗体断片である。一部の態様では、抗体断片はＦｖ断片である。一部の態様では、抗体断片はＦａｂ断片である。一部の態様では、抗体断片はＦ（ａｂ’）２断片である。一部の態様では、抗体断片はＦａｂ’断片である。一部の態様では、抗体断片はｓｃＦｖ（ｓＦｖ）断片である。一部の態様では、抗体断片はｓｃＦｖ－Ｆｃ断片である。
一部の実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体はポリクローナル抗体である。
一部の実施形態では、抗体はキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体はヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗体はヒト抗体である。
一部の実施形態では、抗体は親和性成熟抗体である。一部の態様では、抗体は、本開示で提供する例示の配列由来の親和性成熟抗体である。
一部の態様では、抗体は、ＣＤ３９によるＡＴＰのＡＤＰへのおよび／またはＡＤＰのＡＭＰへの変換を阻害する。一部の態様では、抗体は、ホスフェート、ＡＤＰ、ＡＭＰ、および／もしくはアデノシンのレベルを減少させ、ならびに／またはＡＴＰのレベルを増加させる。
一部の実施形態では、抗体は、刺激されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を増加させる。一部の実施形態では、抗体は、ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、および／またはＩＬ－１βの刺激されたＰＢＭＣによる分泌を増加させる。
一部の実施形態では、抗体はＴエフェクター細胞機能を増加させる。一部の実施形態では、抗体は、組織中または循環中の調節性Ｔ細胞の数を減少させる。一部の実施形態では、抗体は、調節性Ｔ細胞活性を抑制する。一部の実施形態では、抗体は、Ｂ細胞機能を増加させる。一部の実施形態では、抗体は、抗原提示細胞機能を増加させる。一部の実施形態では、抗体は、ＭＡＩＴ細胞およびガンマデルタＴ細胞から選択されるホスホ抗原（ｐｈｏｓｐｈｏ ａｎｔｉｇｅｎ）特異的Ｔ細胞の活性化を減少させるか、または防止する。
一部の態様では、減少は、約１０％もしくは１０％未満の減少、約２０％もしくは２０％未満の減少、約３０％もしくは３０％未満の減少、約４０％もしくは４０％未満の減少、約５０％もしくは５０％未満の減少、約６０％もしくは６０％未満の減少、約７０％もしくは７０％未満の減少、約８０％もしくは８０％未満の減少、約９０％もしくは９０％未満の減少、またはほぼ完全な減少である。一部の態様では、増加は、約１０％もしくは１０％を超える増加、約２０％もしくは２０％を超える増加、約３０％もしくは３０％を超える増加、約４０％もしくは４０％を超える増加、約５０％もしくは５０％を超える増加、約６０％もしくは６０％を超える増加、約７０％もしくは７０％を超える増加、約８０％もしくは８０％を超える増加、約９０％もしくは９０％を超える増加、または完全な増加である。
ＣＤ３９がＡＴＰおよびＡＤＰをアデノシンに分解するので、ＣＤ３９は、ＡＴＰ駆動性炎症促進性免疫細胞活性を、アデノシンによって媒介される抗炎症状態に向けてシフトする免疫学的スイッチとみなすことができる。ＣＤ３９は、リンパ球、好中球、単球／マクロファージ、樹状細胞、および内皮細胞を含む、いくつかの免疫細胞タイプの機能調節において役割を有し、スイッチをシフトすると、疾患に重大な影響を与えることができる。例えば、ＣＤ３９を介したアデノシンの生成は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）免疫抑制性機能の主要な機序として認識される。
本明細書において提供する抗体は、がん、自己免疫疾患、および感染症を含む、さまざまな疾患および状態の処置に有用であり得る。一部の実施形態では、抗体は、腫瘍細胞に対するＣＤ３９機能を阻害する。一部の実施形態では、抗体は、血管新生を阻害する。
ＣＤ３９＋Ｔｒｅｇの頻度および細胞表面における発現は、一部のヒトがんにおいて増加し、腫瘍成長および転移の促進におけるＣＤ３９＋Ｔｒｅｇの重要性は、いくつかのｉｎ ｖｉｖｏモデルを使用して実証されている。正常および腫瘍組織の免疫組織化学的染色によって、ＣＤ３９発現は、いくつかのタイプのヒトがんにおいて正常組織よりも有意に高いことが示されている。がん検体では、ＣＤ３９は、浸潤性リンパ球、腫瘍間質、および／または腫瘍細胞によって発現される。がん細胞におけるＣＤ３９は、ＡＴＰアーゼ活性を示し、アデノシンを生成する。ＣＤ３９＋がん細胞は、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞の増殖、ならびに細胞傷害性エフェクターＣＤ８ Ｔ細胞（ＣＴＬ）の生成を、ＣＤ３９およびアデノシン依存的様式で阻害した。
２．１．ＣＤＲ－Ｈ３配列
一部の実施形態では、抗体は、配列番号８２～１０９から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１００を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｈ３配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｈ３配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｈ３配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
２．２．例示のＣＤＲを含むＶＨ配列
一部の実施形態では、抗体は、本開示で提供する１つまたは複数の例示のＣＤＲ－Ｈ配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる１つまたは複数のＣＤＲ－Ｈ配列を含むＶＨ配列、およびこれらのバリアントを含む。
２．２．１．例示のＫａｂａｔ ＣＤＲを含むＶＨ配列
一部の実施形態では、抗体は、本開示で提供する１つまたは複数の例示のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる１つまたは複数のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ配列を含むＶＨ配列、およびこれらのバリアントを含む。
２．２．１．１．Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３
一部の実施形態では、抗体は、配列番号８２～１０９から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ
ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１００を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
２．２．１．２．Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２
一部の実施形態では、抗体は、配列番号６３～８１から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ
ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。
２．２．１．３．Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１
一部の実施形態では、抗体は、配列番号２５～４５から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ
ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。
２．２．１．４．Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３＋Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２
一部の実施形態では、抗体は、配列番号８２～１０９から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列、および配列番号６３～８１から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列およびＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列は、両方とも本開示で提供する単一の例示のＶＨ配列からのものである。例えば、一部の態様では、Ｋａｂａｔ
ＣＤＲ－Ｈ３およびＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２は、両方とも配列番号１７９～２１８から選択される単一の例示のＶＨ配列からのものである。
２．２．１．５．Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３＋Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１
一部の実施形態では、抗体は、配列番号８２～１０９から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列、および配列番号２５～４５から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列およびＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列は、両方とも本開示で提供する単一の例示のＶＨ配列からのものである。例えば、一部の態様では、Ｋａｂａｔ
ＣＤＲ－Ｈ３およびＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１は、両方とも配列番号１７９～２１８から選択される単一の例示のＶＨ配列からのものである。
２．２．１．６．Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１＋Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２
一部の実施形態では、抗体は、配列番号２５～４５から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、および配列番号６３～８１から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列およびＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列は、両方とも本開示で提供する単一の例示のＶＨ配列からのものである。例えば、一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１およびＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２は、両方とも配列番号１７９～２１８から選択される単一の例示のＶＨ配列からのものである。
２．２．１．７．Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１＋Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２＋Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３
一部の実施形態では、抗体は、配列番号２５～４５から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６３～８１から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２～１０９から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、Ｋａｂａｔ
ＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列は全て、本開示で提供する単一の例示のＶＨ配列からのものである。例えば、一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２、およびＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３は全て、配列番号１７９～２１８から選択される単一の例示のＶＨ配列からのものである。
一部の態様では、抗体は、配列番号２５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９７を含むＫａｂａｔ
ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４１を含むＫａｂａｔ
ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１００を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０６を含むＫａｂａｔ
ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号８０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号８１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
２．２．１．８．例示のＫａｂａｔ ＣＤＲを含むＶＨ配列のバリアント
一部の実施形態では、本明細書において提供するＶＨ配列は、本開示で提供する例示のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｈ２、および／またはＣＤＲ－Ｈ１配列のバリアントを含む。
一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供する例示のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供する例示のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供する例示のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供する例示のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供する例示のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供する例示のＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
２．２．２．例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲを含むＶＨ配列
一部の実施形態では、抗体は、本開示で提供する１つまたは複数の例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる１つまたは複数のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ配列を含むＶＨ配列、およびこれらのバリアントを含む。
２．２．２．１．Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３
一部の実施形態では、抗体は、配列番号８２～１０９から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１００を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
２．２．２．２．Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２
一部の実施形態では、抗体は、配列番号４６～６２から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。
２．２．２．３．Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１～２４から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。
２．２．２．４．Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３＋Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２
一部の実施形態では、抗体は、配列番号８２～１０９から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列、および配列番号４６～６２から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列およびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列は、両方とも本開示で提供する単一の例示のＶＨ配列からのものである。例えば、一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３およびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２は、両方とも配列番号１７９～２１８から選択される単一の例示のＶＨ配列からのものである。
２．２．２．５．Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３＋Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１
一部の実施形態では、抗体は、配列番号８２～１０９から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列、および配列番号１～２４から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列およびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列は、両方とも本開示で提供する単一の例示のＶＨ配列からのものである。例えば、一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３およびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１は、両方とも配列番号１７９～２１８から選択される単一の例示のＶＨ配列からのものである。
２．２．２．６．Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１＋Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１～２４から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、および配列番号４６～６２から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列およびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列は、両方とも本開示で提供する単一の例示のＶＨ配列からのものである。例えば、一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１およびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２は、両方とも配列番号１７９～２１８から選択される単一の例示のＶＨ配列からのものである。
２．２．２．７．Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１＋Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２＋Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１～２４から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６～６２から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２～１０９から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列は全て、本開示で提供する単一の例示のＶＨ配列からのものである。例えば、一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３は全て、配列番号１７９～２１８から選択される単一の例示のＶＨ配列からのものである。
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４７を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１００を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０１を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
一部の実施形態では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１１を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
２．２．２．８．例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲを含むＶＨ配列のバリアント
一部の実施形態では、本明細書において提供するＶＨ配列は、本開示で提供する例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｈ２、および／またはＣＤＲ－Ｈ１配列のバリアントを含む。
一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供する例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供する例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供する例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供する例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供する例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供する例示のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
２．３．ＶＨ配列
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７９～２１８から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２００を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２０１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２０２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２０３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２０４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２０５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２０６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２０７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２０８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２０９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＨ配列を含む。
２．３．１．ＶＨ配列のバリアント
一部の実施形態では、本明細書において提供するＶＨ配列は、本開示で提供する例示のＶＨ配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
一部の態様では、ＶＨ配列は、本開示で提供する例示のＶＨ配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、ＶＨ配列は、本開示で提供する例示のＶＨ配列のうちのいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
一部の実施形態では、ＶＨ配列は、２０もしくはそれ未満、１９もしくはそれ未満、１８もしくはそれ未満、１７もしくはそれ未満、１６もしくはそれ未満、１５もしくはそれ未満、１４もしくはそれ未満、１３もしくはそれ未満、１２もしくはそれ未満、１１もしくはそれ未満、１０もしくはそれ未満、９つもしくはそれ未満、８つもしくはそれ未満、７つもしくはそれ未満、６つもしくはそれ未満、５つもしくはそれ未満、４つもしくはそれ未満、３つもしくはそれ未満、２つもしくはそれ未満、または１つもしくはそれ未満のアミノ酸置換を有する本開示で提供する例示のＶＨ配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
２．４．ＣＤＲ－Ｌ３配列
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１４１～１６６から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ３配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ３配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ３配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
２．５．例示のＣＤＲを含むＶＬ配列
一部の実施形態では、抗体は、本開示で提供する１つまたは複数の例示のＣＤＲ－Ｌ配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる１つまたは複数のＣＤＲ－Ｌ配列を含むＶＬ配列、およびこれらのバリアントを含む。
２．５．１．ＣＤＲ－Ｌ３
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１４１～１６６から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。
２．５．２．ＣＤＲ－Ｌ２
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１２５～１４０から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。
２．５．３．ＣＤＲ－Ｌ１
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１１０～１２４から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。
２．５．４．ＣＤＲ－Ｌ３＋ＣＤＲ－Ｌ２
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１４１～１６６から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列、および配列番号１２５～１４０から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列およびＣＤＲ－Ｌ２配列は、両方とも本開示で提供する単一の例示のＶＬ配列からのものである。例えば、一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３およびＣＤＲ－Ｌ２は、両方とも配列番号２１９～２４８から選択される単一の例示のＶＬ配列からのものである。
２．５．５．ＣＤＲ－Ｌ３＋ＣＤＲ－Ｌ１
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１４１～１６６から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列、および配列番号１１０～１２４から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列およびＣＤＲ－Ｌ１配列は、両方とも本開示で提供する単一の例示のＶＬ配列からのものである。例えば、一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３およびＣＤＲ－Ｌ１は、両方とも配列番号２１９～２４８から選択される単一の例示のＶＬ配列からのものである。
２．５．６．ＣＤＲ－Ｌ１＋ＣＤＲ－Ｌ２
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１１０～１２４から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列、および配列番号１２５～１４０から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列およびＣＤＲ－Ｌ２配列は、両方とも本開示で提供する単一の例示のＶＬ配列からのものである。例えば、一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ１およびＣＤＲ－Ｌ２は、両方とも配列番号２１９～２４８から選択される単一の例示のＶＬ配列からのものである。
２．５．７．ＣＤＲ－Ｌ１＋ＣＤＲ－Ｌ２＋ＣＤＲ－Ｌ３
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１１０～１２４から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５～１４０から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４１～１６６から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列は全て、本開示で提供する単一の例示のＶＬ配列からのものである。例えば、一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３は全て、配列番号２１９～２４８から選択される単一の例示のＶＬ配列からのものである。
一部の態様では、抗体は、配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４２を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２７を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４２から選択される配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４３を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１２を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４４を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４５を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１３を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２９を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４６を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３０を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４７を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４８を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４８を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１６を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４９を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４８を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３２を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４９を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１７を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３３を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５０を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３４を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４８を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５１を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５２を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５２を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５３を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１９を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５４を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３７を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５５を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５６を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５７を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２２を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５８を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５９を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１６０を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３９を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１６１を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２３を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１４０を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１６２を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１６３を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３９を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１６４を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３７を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１６５を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１６６を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。
一部の態様では、抗体は、配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４４を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４４を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１４４から選択される配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１６を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５０を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１７を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３４を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１５０を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。
２．５．８．例示のＣＤＲ－Ｌを含むＶＬ配列のバリアント
一部の実施形態では、本明細書において提供するＶＬ配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｌ２、および／またはＣＤＲ－Ｌ１配列のバリアントを含む。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ３配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ３配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ３配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ２配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ２配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ２配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ１配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ１配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ１配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
２．６．ＶＬ配列
一部の実施形態では、抗体は、配列番号２１９～２４８から選択される配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３９を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２４０を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２４１を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２４２を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２４３を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２４４を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２４５を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２４６を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２４７を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２４８を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＶＬ配列を含む。
２．６．１．ＶＬ配列のバリアント
一部の実施形態では、本明細書において提供するＶＬ配列は、本開示で提供する例示のＶＬ配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
一部の態様では、ＶＬ配列は、本開示で提供する例示のＶＬ配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、ＶＬ配列は、本開示で提供する例示のＶＬ配列のうちのいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．０５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
一部の実施形態では、ＶＬ配列は、２０もしくはそれ未満、１９もしくはそれ未満、１８もしくはそれ未満、１７もしくはそれ未満、１６もしくはそれ未満、１５もしくはそれ未満、１４もしくはそれ未満、１３もしくはそれ未満、１２もしくはそれ未満、１１もしくはそれ未満、１０もしくはそれ未満、９つもしくはそれ未満、８つもしくはそれ未満、７つもしくはそれ未満、６つもしくはそれ未満、５つもしくはそれ未満、４つもしくはそれ未満、３つもしくはそれ未満、２つもしくはそれ未満、または１つもしくはそれ未満のアミノ酸置換を有する本開示で提供する例示のＶＬ配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
２．７．対
２．７．１．ＣＤＲ－Ｈ３－ＣＤＲ－Ｌ３対
一部の実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ３配列およびＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＶＨの一部であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、ＶＬの一部である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号８２～１０９を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号８２であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号８３であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号８４であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号８５であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号８６であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号８７であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号８８であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号８９であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号９０であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号９１であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号９２であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号９３であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号９４であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号９５であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号９６であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号９７であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号９８であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号９９であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号１００であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号１０１であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号１０２であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号１０３であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号１０４であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号１０５であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号１０６であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号１０７であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号１０８であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号１０９であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１～１６６から選択される。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１４９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５６である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５７である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５８である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１５９である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６０である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６１である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６２である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６３である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６４である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６５である。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号１６６である。
２．７．１．１．ＣＤＲ－Ｈ３－ＣＤＲ－Ｌ３対のバリアント
一部の実施形態では、本明細書において提供するＣＤＲ－Ｈ３－ＣＤＲ－Ｌ３対は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｈ３および／またはＣＤＲ－Ｌ１配列のバリアントを含む。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｈ３配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｈ３配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｈ３配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ３配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ３配列のうちのいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供する例示のＣＤＲ－Ｌ３配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になり、１、２、または３つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
２．７．２．ＶＨ－ＶＬ対
一部の実施形態では、抗体は、ＶＨ配列およびＶＬ配列を含む。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１７９～２１８を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＶＨ配列であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＶＬ配列である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１７９であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１８０であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１８１であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１８２であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１８３であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１８４であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１８５であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１８６であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１８７であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１８８であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１８９であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１９０であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１９１であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１９２であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１９３であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１９４であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１９５であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１９６であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１９７であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１９８であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号１９９であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２００であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２０１であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２０２であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２０３であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２０４であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２０５であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２０６であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２０７であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２０８であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２０９であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２１０であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２１１であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２１２であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２１３であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２１４であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２１５であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２１６であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２１７であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
一部の態様では、ＶＨ配列は、配列番号２１８であり、ＶＬ配列は、配列番号２１９～２４８から選択される。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２１９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２２９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３８である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２３９である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４０である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４１である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４２である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４３である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４４である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４５である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４６である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４７である。一部の態様では、ＶＬ配列は、配列番号２４８である。
２．７．３．ＣＤＲ－Ｈ１＋ＣＤＲ－Ｈ２＋ＣＤＲ－Ｈ３＋ＣＤＲ－Ｌ１＋ＣＤＲ－Ｌ２＋ＣＤＲ－Ｌ３
一部の態様では、抗体は、配列番号２５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２７を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４３を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ
ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１２を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４４を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４５を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１３を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２９を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４６を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３０を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４７を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１６を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４９を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３２を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４９を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１７を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３３を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５０を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３４を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９７を含むＫａｂａｔ
ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５３を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１９を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５４を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３７を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤ

Ｒ－Ｌ３配列、配列番号１５５を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１００を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５６を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５７を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０２を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２２を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５９を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６０を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０３を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３９を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２３を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１４０を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０６を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６３を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０７を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３９を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６４を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４４を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号８０を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０８を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３７を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６５を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４５を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号８１を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０９を含むＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６６を含むＶＬ配列を含む。
一部の態様では、抗体は、配列番号１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２７を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４３を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１２を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４４を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４５を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１３を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２９を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４６を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３０を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４７を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号７を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１６を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４９を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３２を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４９を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１７を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３３を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５０を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３４を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５４を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１４８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９６を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１５を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５３を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１９を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１

５４を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３７を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５５を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１００を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５６を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５７を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２２を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５８を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１５９を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６０を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０４を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６０を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０３を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３９を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６１を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０５を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２３を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１４０を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６２を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０６を含むＣｈｏｔｈｉａ
ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３８を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６３を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３９を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６４を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６１を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０８を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３７を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６５を含むＶＬ配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号１７を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号６２を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号１０９を含むＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１２４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列、配列番号１６６を含むＶＬ配列を含む。
２．７．３．１．ＶＨ－ＶＬ対のバリアント
一部の実施形態では、本明細書において提供するＶＨ－ＶＬ対は、本開示で提供する例示のＶＨおよび／またはＶＬ配列のバリアントを含む。
一部の態様では、ＶＨ配列は、本開示で提供する例示のＶＨ配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、ＶＨ配列は、本開示で提供する例示のＶＨ配列のうちのいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．１％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
一部の実施形態では、ＶＨ配列は、２０もしくはそれ未満、１９もしくはそれ未満、１８もしくはそれ未満、１７もしくはそれ未満、１６もしくはそれ未満、１５もしくはそれ未満、１４もしくはそれ未満、１３もしくはそれ未満、１２もしくはそれ未満、１１もしくはそれ未満、１０もしくはそれ未満、９つもしくはそれ未満、８つもしくはそれ未満、７つもしくはそれ未満、６つもしくはそれ未満、５つもしくはそれ未満、４つもしくはそれ未満、３つもしくはそれ未満、２つもしくはそれ未満、または１つもしくはそれ未満のアミノ酸置換を有する本開示で提供する例示のＶＨ配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
一部の態様では、ＶＬ配列は、本開示で提供する例示のＶＬ配列のバリアントを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の態様では、ＶＬ配列は、本開示で提供する例示のＶＬ配列のうちのいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．０５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
一部の実施形態では、ＶＬ配列は、２０もしくはそれ未満、１９もしくはそれ未満、１８もしくはそれ未満、１７もしくはそれ未満、１６もしくはそれ未満、１５もしくはそれ未満、１４もしくはそれ未満、１３もしくはそれ未満、１２もしくはそれ未満、１１もしくはそれ未満、１０もしくはそれ未満、９つもしくはそれ未満、８つもしくはそれ未満、７つもしくはそれ未満、６つもしくはそれ未満、５つもしくはそれ未満、４つもしくはそれ未満、３つもしくはそれ未満、２つもしくはそれ未満、または１つもしくはそれ未満のアミノ酸置換を有する本開示で提供する例示のＶＬ配列のうちのいずれかを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一部の態様では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
２．７．４ ＨＣ＋ＬＣ
一部の実施形態では、抗体は、ＨＣ配列からなる１つまたは複数の重鎖およびＬＣ配列からなる１つまたは複数の軽鎖を含むか、またはこれらからなる。一部の実施形態では、抗体は、ＨＣ配列からなる２つの同一の重鎖およびＬＣ配列からなる２つの同一の軽鎖を含むか、またはこれらからなる。
一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２５５、配列番号２５７、配列番号２５９、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６５、配列番号２６７、配列番号２６９、配列番号２７１、配列番号２７３、配列番号２７５、配列番号２７７、配列番号２７９、配列番号２８１、配列番号２８３、配列番号２８５、配列番号２８７、配列番号２８９、配列番号２９１、配列番号２９３、配列番号２９５、または配列番号２９７を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６０、配列番号２６２、配列番号２６４、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７２、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号２８０、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号２８８、配列番号２９０、配列番号２９２、配列番号２９４、配列番号２９６、または配列番号２９８を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２５５、配列番号２５７、配列番号２５９、配列番号２６１、配列番号２６３、配列番号２６５、配列番号２６７、配列番号２６９、配列番号２７１、配列番号２７３、配列番号２７５、配列番号２７７、配列番号２７９、配列番号２８１、配列番号２８３、配列番号２８５、配列番号２８７、配列番号２８９、配列番号２９１、配列番号２９３、配列番号２９５、または配列番号２９７からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２５６、配列番号２５８、配列番号２６０、配列番号２６２、配列番号２６４、配列番号２６６、配列番号２６８、配列番号２７０、配列番号２７２、配列番号２７４、配列番号２７６、配列番号２７８、配列番号２８０、配列番号２８２、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号２８８、配列番号２９０、配列番号２９２、配列番号２９４、配列番号２９６、または配列番号２９８からなるＬＣ配列である。
一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２５５からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２５６からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２５７からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２５８からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２５９からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２６０からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２６１からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２６２からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２６３からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２６４からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２６５からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２６６からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２６７からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２６８からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２６９からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２７０からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２７１からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２７２からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２７３からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２７４からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２７５からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２７６からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２７７からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２７８からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２７９からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２８０からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２８１からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２８２からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２８３からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２８４からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２８５からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２８６からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２８７からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２８８からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２８９からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２９０からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２９１からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２９２からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２９３からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２９４からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２９５からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２９６からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＨＣ配列は、配列番号２９７からなるＨＣ配列であり、ＬＣ配列は、配列番号２９８からなるＬＣ配列である。
２．８．コンセンサス配列
一部の実施形態では、コンセンサス配列によって定義される１つまたは複数の配列を含む抗ＣＤ３９抗体を本明細書において提供する。各コンセンサス配列は、少なくとも一部は、本開示で提供する２つまたはそれよりも多い有用な抗ＣＤ３９ ＣＤＲ配列の１つまたは複数のアラインメントをベースとする。そのようなアラインメントをベースに、当業者であれば、異なるアミノ酸残基が、ＣＤＲのある特定の位置において有用であり得ることは認識しているであろう。したがって、各コンセンサス配列は、２つまたはそれよりも多い有用な抗ＣＤ３９ ＣＤＲ配列を包含する。
２．８．１．ＣＤＲ－Ｈ３コンセンサス配列
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｇ－Ｋ－Ｒ－Ｅ－Ｇ－Ｇ－Ｔ－Ｅ－Ｙ－Ｌ－Ｒ－У１２（配列番号８２～８６）（ここで、У１２は、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｎ、またはＶである）によって定義されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
一部の態様では、У１２はＨである。一部の態様では、У１２はＫである。一部の態様では、У１２はＳである。一部の態様では、У１２はＮである。一部の態様では、У１２はＶである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｅ－Ｓ－Ｇ－Ф４－Ｙ－Ｒ－Ｄ－Ｈ－Ｒ－Ｌ－Ф１１－Ｖ（配列番号９４～９６）（ここで、Ф４は、ＧまたはＴであり、Ф１１は、ＤまたはＧである）によって定義されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
一部の態様では、Ф１１がＤまたはＧである場合、Ф４はＧである。一部の態様では、Ф４がＧまたはＴである場合、Ф１１はＤである。
一部の態様では、Ф４はＧであり、Ф１１はＤである。一部の態様では、Ф４はＴであり、Ф１１はＤである。一部の態様では、Ф４はＧであり、Ф１１はＧである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｇ－Ｇ－Ａ－Ｋ－Ｙ－Ａ－Э７－Э８－Э９－Ｇ－Ｍ－Ｄ－Ｖ（配列番号８７～９３）（ここで、Э７は、Ｓ、Ｖ、Ｇ、またはＲであり；Э８は、Ｔ、Ｑ、Ｋ、Ｇ、またはＲであり；Э９は、Ｙ、Ｈ、Ｌ、またはＷである）によって定義されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
一部の態様では、Э８が、Ｔ、Ｑ、またはＫであり、Э９が、Ｙ、Ｈ、Ｌ、またはＷである場合、Э７はＳである。一部の態様では、Э７が、ＳまたはＲであり、Э９が、ＹまたはＨである場合、Э８はＴである。一部の態様では、Э７が、Ｓ、Ｖ、Ｇ、またはＲであり、Э８が、Ｔ、Ｇ、またはＲである場合、Э９はＹである。
一部の態様では、Э８がＴであり、Э９がＹである場合、Э７はＳである。一部の態様では、Э８がＴであり、Э９がＨである場合、Э７はＳである。一部の態様では、Э８がＱであり、Э９がＬである場合、Э７はＳである。一部の態様では、Э８がＫであり、Э９がＷである場合、Э７はＳである。一部の態様では、Э８がＧであり、Э９がＹである場合、Э７はＶである。一部の態様では、Э８がＲであり、Э９がＹである場合、Э７はＧである。一部の態様では、Э８がＴであり、Э９がＹである場合、Э７はＲである。
２．８．２．Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２コンセンサス配列
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｎ－Ｐ－ε５－ε６－Ｇ－Ｓ－Ｔ（配列番号４６～４８）（ここで、ε５は、Ｌ、Ｒ、またはＳであり、ε６は、ＧまたはＶである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。
一部の態様では、ε５がＳである場合、ε６は、ＧまたはＶである。一部の態様では、ε６がＧである場合、ε５は、Ｓ、Ｌ、またはＲである。
一部の態様では、ε５がＬである場合、ε６はＧである。一部の態様では、ε５がＳである場合、ε６はＧである。一部の態様では、ε５がＳである場合、ε６はＶである。一部の態様では、ε５がＲである場合、ε６はＧである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列α３－α４－α５－α６－Ｇ－Ｔ－Ａ（配列番号５１～５４）（ここで、α３は、ＩもしくはＬであるか、または存在せず；α４は、Ｐであるか、または存在せず；α５は、Ｉ、Ｇ、またはＲであり；α６は、Ａ、Ｆ、またはＧである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。
一部の態様では、α３がＩである場合、α４はＰであり；α５は、ＩまたはＲであり；α６は、ＦまたはＧである。一部の態様では、α３がＬである場合、α４はＰであり；α５はＩであり；α６は、ＡまたはＧである。一部の態様では、α４がＰである場合、α３は、ＩまたはＬであり；α５は、ＩまたはＲであり；α６は、Ａ、Ｆ、またはＧである。一部の態様では、α５がＩである場合、α３は、ＩまたはＬであり；α４はＰであり；α６は、Ａ、Ｆ、またはＧである。一部の態様では、α６がＦである場合、α３は、Ｉであるか、または存在せず；α４は、Ｐであるか、または存在せず；α５は、ＩまたはＧである。一部の態様では、α６がＧである場合、α３は、ＩまたはＬであり；α４はＰであり；α５は、ＩまたはＲである。
一部の態様では、α３がＬである場合、α４はＰであり；α５はＩであり；α６はＡである。一部の態様では、α３がＩである場合、α４はＰであり；α５はＩであり；α６はＦである。一部の態様では、α３が存在しない場合、α４は存在せず；α５はＧであり；α６はＦである。一部の態様では、α３がＬである場合、α４はＰであり；α５はＩであり；α６はＧである。一部の態様では、α３がＩである場合、α４はＰであり；α５はＲであり；α６はＧである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｉ－Ｐ－β５－β６－Ｇ－β８－Ａ（配列番号５６～６０）（ここで、β５は、Ｉ、Ｅ、Ｓ、またはＴであり；β６は、Ｆ、Ｉ、またはＳであり；β８は、ＩまたはＴである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。
一部の態様では、β５がＩである場合、β６は、ＦまたはＳであり、β８はＴである。一部の態様では、β６がＦである場合、β５は、Ｅ、Ｉ、またはＴであり、β８は、ＩまたはＴである。一部の態様では、β８がＴである場合、β５は、Ｉ、Ｓ、またはＴであり、β６は、Ｆ、Ｉ、またはＳである。
一部の態様では、β５がＩである場合、β６はＦであり、β８はＴである。一部の態様では、β５がＥである場合、β６はＦであり、β８はＩである。一部の態様では、β５がＳである場合、β６はＩであり、β８はＴである。一部の態様では、β５がＩである場合、β６はＳであり、β８はＴである。一部の態様では、β５がＴである場合、β６はＳであり、β８はＴである。
２．８．３．Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１コンセンサス配列
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｇ－Ｙ－Ｔ－Ｆ－Ω５－Ｓ－Ｙ（配列番号１～２および４～６）（ここで、Ω５は、Ｔ、Ｋ、Ｑ、Ｆ、またはＶである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。
一部の態様では、Ω５はＴである。一部の態様では、Ω５はＫである。一部の態様では、Ω５はＱである。一部の態様では、Ω５はＦである。一部の態様では、Ω５はＶである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｇ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－ν５－ν６－Ｙ（配列番号１７～２２および２４）（ここで、ν５は、Ｓ、Ｇ、またはＥであり、ν６は、Ｓ、Ｋ、Ｒ、またはＳである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。
一部の態様では、ν６が、ＳまたはＫである場合、ν５はＳである。一部の態様では、ν５が、ＳまたはＥである場合、ν６はＳである。
一部の態様では、ν６がＳである場合、ν５はＳである。一部の実施形態では、ν６がＫである場合、ν５はＳである。一部の態様では、ν６がＲである場合、ν５はＧである。一部の態様では、ν６がＳである場合、ν５はＥである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｇ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－κ５－κ６－κ７（配列番号７～１６）（ここで、κ５は、Ｓ、Ｑ、Ｐ、またはＡであり；κ６は、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｌ、Ａ、またはＷであり；κ７は、Ｙ、Ｌ、Ｔ、Ｎ、またはＭである）によって定義されるＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。
一部の態様では、κ５がＳである場合、κ６は、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｌ、Ａ、またはＷであり、κ７は、Ｙ、Ｌ、Ｔ、またはＭである。一部の態様では、κ６がＳである場合、κ５は、Ｓ、Ｑ、Ｐ、またはＡであり、κ７は、Ｙ、Ｌ、またはＮである。一部の態様では、κ７がＬである場合、κ５は、Ｓ、Ｑ、またはＡであり、κ６は、Ｓ、Ｋ、Ｌ、またはＷである。
一部の態様では、κ５がＳである場合、κ６はＳであり、κ７はＹである。一部の態様では、κ５がＳである場合、κ６はＳであり、κ７はＬである。一部の態様では、κ５がＳである場合、κ６はＫであり、κ７はＬである。一部の態様では、κ５がＳである場合、κ６はＨであり、κ７はＴである。一部の態様では、κ５がＳである場合、κ６はＬであり、κ７はＬである。一部の態様では、κ５がＱである場合、κ６はＳであり、κ７はＬである。一部の態様では、κ５がＰである場合、κ６はＳであり、κ７はＮである。一部の態様では、κ５がＳである場合、κ６はＡであり、κ７はＭである。一部の態様では、κ５がＡである場合、κ６はＳであり、κ７はＬである。一部の態様では、κ５がＳである場合、κ６はＷであり、κ７はＬである。
２．８．４．Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２コンセンサス配列
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列ε１－Ｉ－Ｎ－Ｐ－ε５－ε６－Ｇ－Ｓ－Ｔ－ε１０－Ｙ－Ａ－Ｑ－Ｋ－Ｆ－Ｑ－Ｇ（配列番号６３～６６および６８）（ここで、ε１は、Ｋ、Ｓ、Ｒ、またはＶであり；ε５は、Ｌ、Ｒ、またはＳであり；ε６は、ＧまたはＶであり；ε１０は、ＳまたはＷである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。
一部の態様では、ε１がＶである場合；ε５は、ＬまたはＳであり；ε６はＧであり；ε１０はＳである。一部の態様では、ε１がＲである場合；ε５はＳであり；ε６は、ＶまたはＧであり；ε１０はＷである。一部の態様では、ε５がＳである場合；ε１は、ＲまたはＶであり；ε６は、ＧまたはＶであり；ε１０は、ＳまたはＷである。一部の態様では、ε６がＧである場合；ε１は、ＲまたはＶであり；ε５はＳであり；ε１０は、ＳまたはＷである。一部の態様では、ε１０がＳである場合；ε１は、ＶまたはＳであり；ε５は、Ｌ、Ｒ、またはＳであり；ε６はＧである。一部の態様では、ε１０がＷである場合；ε１は、ＫまたはＲであり；ε５はＳであり；ε６は、ＧまたはＶである。
一部の態様では、ε１がＶである場合；ε５はＬであり；ε６はＧであり；ε１０はＳである。一部の態様では、ε１がＶである場合；ε５はＳであり；ε６はＧであり；ε１０はＳである。一部の態様では、ε１がＲである場合；ε５はＳであり；ε６はＶであり；ε１０はＷである。一部の態様では、ε１がＲである場合；ε５はＳであり；ε６はＧであり；ε１０はＷである。一部の態様では、ε１がＫである場合；ε５はＳであり；ε６はＧであり；ε１０はＷである。一部の態様では、ε１がＳである場合；ε５はＲであり；ε６はＧであり；ε１０はＳである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｇ－Ｉ－α３－α４－α５－α６－Ｇ－Ｔ－Ａ－Ｎ－Ｙ－Ａ－Ｑ－Ｋ－Ｆ－Ｑ－Ｇ（配列番号６９～７２）（ここで、α３は、ＩもしくはＬであるか、または存在せず；α４は、Ｐであるか、または存在せず；α５は、Ｉ、Ｇ、またはＲであり；α６は、Ａ、Ｆ、またはＧである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。
一部の態様では、α３がＩである場合、α４はＰであり；α５は、ＩまたはＲであり；α６は、ＦまたはＧである。一部の態様では、α３がＬである場合、α４はＰであり；α５はＩであり；α６は、ＡまたはＧである。一部の態様では、α４がＰである場合、α３は、ＩまたはＬであり；α５は、ＩまたはＲであり；α６は、Ａ、Ｆ、またはＧである。一部の態様では、α５がＩである場合、α３は、ＩまたはＬであり；α４はＰであり；α６はＡ、Ｆ、またはＧである。一部の態様では、α６がＦである場合、α３は、Ｉであるか、または存在せず；α４は、Ｐであるか、または存在せず；α５は、ＩまたはＧである。一部の態様では、α６がＧである場合、α３は、ＩまたはＬであり；α４はＰであり；α５は、ＩまたはＲである。
一部の態様では、α３がＬである場合、α４はＰであり；α５はＩであり；α６はＡである。一部の態様では、α３がＩである場合、α４はＰであり；α５はＩであり；α６はＦである。一部の態様では、α３が存在しない場合、α４は存在せず；α５はＧであり；α６はＦである。一部の態様では、α３がＬである場合、α４はＰであり；α５はＩであり；α６はＧである。一部の態様では、α３がＩである場合、α４はＰであり；α５はＲであり；α６はＧである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列β１－Ｉ－Ｉ－Ｐ－β５－β６－Ｇ－β８－Ａ－Ｎ－Ｙ－Ａ－Ｑ－Ｋ－Ｆ－Ｇ－Ｑ（配列番号７４および７６～７９）（ここで、β１は、ＳまたはＧであり；β５は、Ｉ、Ｅ、Ｓ、またはＴであり；β６は、Ｆ、Ｉ、またはＳであり；β８は、ＩまたはＴである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。
一部の態様では、β１がＳである場合、β５は、Ｅ、Ｉ、またはＳであり；β６は、ＩまたはＦであり；β８は、ＩまたはＴである。一部の態様では、β１がＧである場合、β５は、ＩまたはＴであり；β６は、ＦまたはＳであり；β８はＴである。一部の態様では、β５がＩである場合、β１は、ＧまたはＳであり；β６は、ＦまたはＳであり；β８はＴである。一部の態様では、β６がＦである場合、β１は、ＧまたはＳであり；β５は、Ｅ、Ｉ、またはＴであり；β８は、ＩまたはＴである。一部の態様では、β８がＴである場合、β１は、ＧまたはＳであり；β５は、Ｉ、Ｓ、またはＴであり；β６は、Ｆ、Ｉ、またはＳである。
一部の態様では、β１がＳである場合、β５はＩであり；β５はＦであり；β８はＴである。一部の態様では、β１がＳである場合、β５はＥであり；β５はＦであり；β８はＩである。一部の態様では、β１がＳである場合、β５はＳであり；β５はＩであり；β８はＴである。一部の態様では、β１がＧである場合、β５はＩであり；β５はＦであり；β８はＴである。一部の態様では、β１がＧである場合、β５はＩであり；β５はＳであり；β８はＴである。一部の態様では、β１がＧである場合、β５はＴであり；β５はＦであり；β８はＴである。
２．８．５．Ｋａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１コンセンサス配列
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｓ－Ｙ－Δ３－Ｍ－Δ５（配列番号２５～２９および４４～４５）（ここで、Δ３は、Ｅ、Ｆ、Ｑ、またはＹであり、Δ５は、ＨまたはＹである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。
一部の態様では、Δ３がＹである場合、Δ５は、ＨまたはＹである。一部の態様では、Δ５がＨである場合、Δ３は、Ｅ、Ｆ、Ｑ、またはＹである。
一部の態様では、Δ５がＨである場合、Δ３はＹである。一部の態様では、Δ５がＹである場合、Δ３はＹである。一部の態様では、Δ５がＨである場合、Δ３はＥである。一部の態様では、Δ５がＨである場合、Δ３はＱである。一部の態様では、Δ５がＨである場合、Δ３はＦである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列θ１－θ２－θ３－Ｉ－Ｓ（配列番号３０～３７）（ここで、θ１は、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、またはＷであり；θ２は、Ｌ、Ｍ、Ｎ、またはＴであり；θ３は、ＡまたはＰである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。
一部の態様では、θ１がＳである場合、θ２は、ＬまたはＮであり、θ３は、ＡまたはＰである。一部の態様では、θ２がＬである場合、θ１は、Ｋ、Ｌ、Ｓ、またはＷであり、θ３は、ＡまたはＰである。一部の態様では、θ３がＡである場合、θ１は、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、またはＷであり、θ２は、Ｌ、Ｍ、Ｎ、またはＴである。
一部の態様では、θ２がＬであり、θ３がＡである場合、θ１はＳである。一部の態様では、θ２がＬであり、θ３がＡである場合、θ１はＫである。一部の態様では、θ２がＴであり、θ３がＡである場合、θ１はＨである。一部の態様では、θ２がＬであり、θ３がＰである場合、θ１はＳである。一部の態様では、θ２がＬであり、θ３がＡである場合、θ１はＬである。一部の態様では、θ２がＮであり、θ３がＡである場合、θ１はＳである。一部の態様では、θ２がＭであり、θ３がＡである場合、θ１はＡである。一部の態様では、θ２がＬであり、θ３がＡである場合、θ１はＷである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列η１－Ｙ－η３－Ｉ－Ｓ（配列番号３８～４１）（ここで、η１は、Ｓ、Ｋ、Ｎ、またはＲであり、η３は、ＡまたはＧである）によって定義されるＫａｂａｔ ＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。
一部の態様では、η３が、ＡまたはＧである場合、η１はＳである。一部の態様では、η１が、ＮまたはＳである場合、η３はＡである。一部の態様では、η１が、Ｋ、Ｒ、またはＳである場合、η３はＧである。
一部の態様では、η１がＳである場合、η３はＡである。一部の態様では、η１がＳである場合、η３はＧである。一部の態様では、η１がＫである場合、η３はＧである。一部の態様では、η１がＲである場合、η３はＧである。一部の態様では、η１がＮである場合、η３はＡである。
２．８．６．ＣＤＲ－Ｌ３コンセンサス配列
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｑ－Ｑ－Ｙ－π４－π５－π６－π７－Ｔ（配列番号１４１～１４７）（ここで、π４は、Ｇ、Ｈ、またはＹであり；π５は、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｇ、またはＲであり；π６は、Ｓ、Ｙ、Ａ、Ｇ、またはＲであり；π７は、Ｐ、Ｉ、またはＬである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。
一部の態様では、π５が、Ｓ、Ｎ、Ｇ、またはＲであり；π６が、Ｙ、Ａ、Ｇ、またはＲであり；π７が、ＩまたはＬである場合、π４はＨである。一部の態様では、π４が、ＧまたはＨであり；π６が、Ｓ、Ｙ、またはＡであり；π７が、Ｐ、ＩまたはＬである場合、π５はＳである。一部の態様では、π４が、ＨまたはＹであり；π５が、ＳまたはＦであり；π７がＩである場合、π６はＹである。一部の態様では、π４がＨであり；π５が、ＮまたはＳであり；π７が、ＩまたはＬである場合、π６はＡである。一部の態様では、π４が、ＨまたはＹであり；π５が、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｇ、またはＲであり；π６が、Ｙ、Ａ、Ｇ、またはＲである場合、π７はＩである。
一部の態様では、π５がＳであり；π６がＳであり；π７がＰである場合、π４はＧである。一部の態様では、π５がＳであり；π６がＹであり；π７がＩである場合、π４はＨである。一部の態様では、π５がＮであり；π６がＩであり；π７がＡである場合、π４はＨである。一部の態様では、π５がＦであり；π６がＹであり；π７がＩである場合、π４はＹである。一部の態様では、π５がＳであり；π６がＡであり；π７がＬである場合、π４はＨである。一部の態様では、π５がＧであり；π６がＧであり；π７がＩである場合、π４はＨである。一部の態様では、π５がＲであり；π６がＲであり；π７がＩである場合、π４はＨである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｑ－Ｑ－λ３－λ４－λ５－λ６－Ｐ－Ｔ（配列番号１４８～１５０）（ここで、λ３は、Ｒ、Ｆ、Ｈ、Ｓ、Ｌ、Ｄ、Ｙ、またはＶであり；λ４は、Ｓ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｌ、Ｙ、またはＮであり；λ５は、Ｎ、Ｌ、Ｆ、Ｋ、またはＶであり；λ６は、Ｗ、Ｆ、Ｙ、またはＬである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。
一部の態様では、λ４が、ＳまたはＮであり；λ５が、ＮまたはＦであり；λ６が、ＷまたはＹである場合、λ３はＲである。一部の態様では、λ４が、ＶまたはＴであり；λ５が、ＮまたはＶであり；λ６が、ＦまたはＷである場合、λ３はＨである。一部の態様では、λ４が、ＶまたはＹであり；λ５がＦであり；λ６が、ＷまたはＬである場合、λ３はＳである。一部の態様では、λ３が、Ｆ、Ｈ、Ｓ、またはＤであり；λ５が、Ｌ、Ｎ、またはＦであり；λ６が、ＷまたはＦである場合、λ４はＶである。一部の態様では、λ３が、ＬまたはＨであり；λ５が、ＫまたはＶであり；λ６がＷである場合、λ４はＴである。一部の態様では、λ３が、Ｒ、Ｈ、またはＶであり；λ４が、Ｓ、Ｖ、またはＬであり；λ６が、Ｗ、Ｆ、またはＹである場合、λ５はＮである。一部の態様では、λ３が、Ｆ、Ｄ、またはＹであり；λ４が、ＶまたはＧであり；λ６が、ＷまたはＦである場合、λ５はＬである。一部の態様では、λ３が、ＳまたはＲであり；λ４が、Ｖ、Ｙ、またはＮであり；λ６が、Ｗ、Ｌ、またはＹである場合、λ５はＦである。一部の態様では、λ３が、Ｒ、Ｆ、Ｓ、Ｌ、Ｄ、またはＨであり；λ４が、Ｓ、Ｖ、またはＴであり；λ５が、Ｎ、Ｌ、Ｆ、Ｋ、またはＶである場合、λ６はＷである。一部の態様では、λ３が、ＨまたはＹであり；λ４が、ＶまたはＧであり；λ５が、ＮまたはＬである場合、λ６はＦである。一部の態様では、λ３が、ＶまたはＲであり；λ４が、ＬまたはＮであり；λ５が、ＮまたはＦである場合、λ６はＹである。
一部の態様では、λ４がＳであり；λ５がＮであり；λ６がＷである場合、λ３はＲである。一部の態様では、λ４がＶであり；λ５がＬであり；λ６がＷである場合、λ３はＦである。一部の態様では、λ４がＶであり；λ５がＮであり；λ６がＦである場合、λ３はＨである。一部の態様では、λ４がＶであり；λ５がＦであり；λ６がＷである場合、λ３はＳである。一部の態様では、λ４がＴであり；λ５がＫであり；λ６がＷである場合、λ３はＬである。一部の態様では、λ４がＶであり；λ５がＬであり；λ６がＷである場合、λ３はＤである。一部の態様では、λ４がＧであり；λ５がＬであり；λ６がＦである場合、λ３はＹである。一部の態様では、λ４がＴであり；λ５がＶであり；λ６がＷである場合、λ３はＨである。一部の態様では、λ４がＬであり；λ５がＮであり；λ６がＹである場合、λ３はＶである。一部の態様では、λ４がＹであり；λ５がＦであり；λ６がＬである場合、λ３はＳである。一部の態様では、λ４がＮであり；λ５がＦであり；λ６がＹである場合、λ３はＲである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｑ－Ｑ－Ｙ－ρ３－ρ４－Ｗ－Ｐ－Ｌ－Ｔ（配列番号１５１および１５２）（ここで、ρ３は、ＮまたはＬであり、ρ４は、ＮまたはＬである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。
一部の態様では、ρ４がＬである場合、ρ３はＮである。一部の態様では、ρ４がＬである場合、ρ３はＬである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｑ－Ｑ－ω３－ω４－ω５－ω６－Ｐ－ω８－Ｔ（配列番号１５３～１５６）（ここで、ω３は、ＹまたはＦであり；ω４は、ＹまたはＷであり；ω５は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＦであり；ω６は、Ｔ、Ｙ、またはＦであり；ω８は、ＬまたはＰである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。
一部の態様では、ω４が、ＹまたはＷであり；ω５が、Ｓ、Ｌ、またはＴであり；ω６が、ＴまたはＹであり；ω８がＬである場合、ω３はＹである。一部の態様では、ω３が、ＹまたはＦであり；ω５が、Ｓ、Ｌ、またはＦであり；ω６が、ＴまたはＹであり；ω８が、ＬまたはＰである場合、ω４はＹである。一部の態様では、ω３がＹであり；ω４が、ＹまたはＷであり；ω５が、ＬまたはＴであり；ω８がＬである場合、ω６はＹである。一部の態様では、ω３がＹであり；ω４が、ＹまたはＷであり；ω５が、Ｓ、Ｌ、またはＴであり；ω６が、ＴまたはＹである場合、ω８はＬである。
一部の態様では、ω４がＹであり；ω５がＳであり；ω６がＴであり；ω８がＬである場合、ω３はＹである。一部の態様では、ω４がＹであり；ω５がＬであり；ω６がＹであり；ω８がＬである場合、ω３はＹである。一部の態様では、ω４がＷであり；ω５がＴであり；ω６がＹであり；ω８がＬである場合、ω３はＹである。一部の態様では、ω４がＹであり；ω５がＦであり；ω６がＦであり；ω８がＰである場合、ω３はＦである。
２．８．７．ＣＤＲ－Ｌ２コンセンサス配列
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列ψ１－Ａ－Ｓ－ψ４－Ｒ－ψ６－ψ７（配列番号１２５～１３６）（ここで、ψ１は、ＧまたはＹであり、ψ４は、ＳまたはＮであり；ψ６は、ＡまたはＨであり；ψ７は、Ｔ、Ｙ、またはＮである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。
一部の態様では、ψ４が、ＳまたはＮであり；ψ６が、ＡまたはＨであり；ψ７が、ＴまたはＮである場合、ψ１はＧである。一部の態様では、ψ４が、ＳまたはＮであり；ψ６がＡであり；ψ７が、ＹまたはＴである場合、ψ１はＹである。一部の態様では、ψ１が、ＧまたはＹであり；ψ６がＡであり；ψ７が、Ｔ、Ｙ、またはＮである場合、ψ４はＳである。一部の態様では、ψ１が、ＧまたはＹであり；ψ６が、ＨまたはＡであり；ψ７がＴである場合、ψ４はＮである。一部の態様では、ψ１が、ＧまたはＹであり；ψ４が、ＳまたはＮであり；ψ７が、Ｔ、Ｙ、またはＮである場合、ψ６はＡである。一部の態様では、ψ１が、ＧまたはＹであり；ψ４が、ＳまたはＮであり；ψ６が、ＡまたはＨである場合、ψ７はＴである。
一部の態様では、ψ４がＳであり；ψ６がＡであり；ψ７がＴである場合、ψ１はＧである。一部の態様では、ψ４がＮであり；ψ６がＨであり；ψ７がＴである場合、ψ１はＧである。一部の態様では、ψ４がＳであり；ψ６がＡであり；ψ７がＹである場合、ψ１はＹである。一部の態様では、ψ４がＳであり；ψ６がＡであり；ψ７がＮである場合、ψ１はＧである。一部の態様では、ψ４がＮであり；ψ６がＡであり；ψ７がＴである場合、ψ１はＹである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｄ－Ａ－Ｓ－χ４－Ｒ－Ａ－Ｔ（配列番号１３８および１３９）（ここで、￡４は、ＮまたはＫである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。
一部の態様では、χ４はＮである。一部の態様では、χ４はＫである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｗ－Ａ－Ｓ－Ｔ－Ｒ－σ６－Ｓ（配列番号１３１および１３３～１３４）（ここで、σ６は、Ａ、Ｅ、またはＱである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。
一部の態様では、σ６はＡである。一部の態様では、σ６はＥである。一部の態様では、σ６はＱである。
２．８．８．ＣＤＲ－Ｌ１コンセンサス配列
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列φ１－Ａ－Ｓ－φ４－φ５－Ｖ－φ７－φ８－φ９－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１１０１～１１４）（ここで、φ１はＥ、Ｋ、またはＲであり；φ４は、ＱまたはＥであり；φ５は、ＳまたはＹであり；φ７は、ＳまたはＡであり；φ８は、ＳまたはＹであり；φ９は、ＤまたはＳである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。
一部の態様では、φ４が、ＱまたはＥであり；φ５が、ＳまたはＹであり；φ７が、ＳまたはＡであり；φ８が、ＳまたはＹであり；φ９が、ＳまたはＤである場合、φ１はＲである。一部の態様では、φ１が、ＫまたはＲであり；φ５がＳであり；φ７がＳであり；φ８がＳであり；φ９がＳである場合、φ４はＥである。一部の態様では、φ１が、ＥまたはＲであり；φ５が、ＳまたはＹであり；φ７が、ＳまたはＡであり；φ８が、ＳまたはＹであり；φ９が、ＳまたはＤである場合、φ４はＱである。一部の態様では、φ１が、Ｅ、Ｋ、またはＲであり；φ４が、ＥまたはＱであり；φ７が、ＳまたはＡであり；φ８が、ＳまたはＹであり；φ９が、ＳまたはＤである場合、φ５はＳである。一部の態様では、φ１が、Ｅ、Ｋ、またはＲであり；φ４が、ＥまたはＱであり；φ５が、ＳまたはＹであり；φ８が、ＳまたはＹであり；φ９が、ＳまたはＤである場合、φ７はＳである。一部の態様では、φ１が、ＫまたはＲであり；φ４が、ＥまたはＱであり；φ５が、Ｓまたは５であり；φ７が、ＡまたはＳであり；φ９が、ＳまたはＤである場合、φ８はＳである。一部の態様では、φ１が、ＥまたはＲであり；φ４がＱであり；φ５がＳであり；φ７がＳであり；φ９がＳである場合、φ８はＲである。一部の態様では、φ１が、Ｅ、Ｋ、またはＲであり；φ４が、ＥまたはＱであり；φ５が、ＳまたはＹであり；φ７が、ＡまたはＳであり；φ８が、ＳまたはＹである場合、φ９はＳである。
一部の態様では、φ４がＥであり；φ５がＳであり；φ７がＳであり；φ８がＳであり；φ９がＳである場合、φ１はＫである。一部の態様では、φ４がＱであり；φ５がＳであり；φ７がＳであり；φ８がＹであり；φ９がＳである場合、φ１はＥである。一部の態様では、φ４がＱであり；φ５がＳであり；φ７がＳであり；φ８がＳであり；φ９がＤである場合、φ１はＲである。一部の態様では、φ４がＱであり；φ５がＳであり；φ７がＳであり；φ８がＳであり；φ９がＳである場合、φ１はＲである。一部の態様では、φ４がＱであり；φ５がＳであり；φ７がＡであり；φ８がＳであり；φ９がＳである場合、φ１はＲである。一部の態様では、φ４がＱであり；φ５がＳであり；φ７がＳであり；φ８がＹであり；φ９がＳである場合、φ１はＲである。一部の態様では、φ４がＥであり；φ５がＳであり；φ７がＳであり；φ８がＳであり；φ９がＳである場合、φ１はＲである。一部の態様では、φ４がＱであり；φ５がＹであり；φ７がＳであり；φ８がＳであり；φ９がＳである場合、φ１はＲである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列б１－Ａ－Ｓ－Ｑ－б５－б６－б７－б８－б９－Ｌ－б１１（配列番号１１８および１２０～１２３）（ここで、б１は、ＱまたはＲｌであり；б５は、ＤまたはＳであり；б６は、ＩまたはＶであり；б７は、ＧまたはＳであり；б８は、Ｎ、Ｒ、またはＳであり；б９は、Ｎ、Ｙ、またはＷであり；б１１は、ＡまたはＮである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。
一部の態様では、б１がＲである場合、б５はＳであり；б６は、ＩまたはＶであり；б７は、ＧまたはＳであり；б８は、ＲまたはＳであり；б９は、Ｎ、Ｙ、またはＷであり；б１１はＡである。一部の態様では、б５がＳである場合、б１はＲであり；б６は、ＩまたはＶであり；б７は、ＧまたはＳであり；б８は、ＲまたはＳであり；б９は、Ｎ、Ｙ、またはＷであり；б１１はＡである。一部の態様では、б６がＩである場合、б１は、ＱまたはＲであり；б５は、ＤまたはＳであり；б７はＳであり；б８は、ＮまたはＳであり；б９は、ＹまたはＷであり；б１１は、ＡまたはＮである。一部の態様では、б６がＶである場合、б１はＲであり；б５はＳであり；б７は、ＧまたはＳであり；б８は、ＲまたはＳであり；б９は、ＮまたはＷであり；б１１はＡである。一部の態様では、б７がＳである場合、б１は、ＱまたはＲであり；б５は、ＤまたはＳであり；б６は、ＩまたはＶであり；б８は、Ｎ、Ｓ、またはＲであり；б９は、ＹまたはＷであり；б１１は、ＡまたはＮである。一部の態様では、б８がＳである場合、б１はＲであり；б５はＳであり；б６は、ＩまたはＶであり；б７はＳであり；б９は、Ｎ、Ｙ、またはＷであり；б１１はＡである。一部の態様では、б９がＹである場合、б１は、ＱまたはＲであり；б５は、ＤまたはＳであり；б６は、ＩまたはＶであり；б７はＳであり；б８は、Ｎ、Ｓ、またはＲであり；б１１は、ＡまたはＮである。一部の態様では、б１１がＡである場合、б１はＲであり；б５はＳであり；б６は、ＩまたはＶであり；б７は、ＳまたはＧであり；б８は、ＳまたはＲであり；б９は、Ｎ、Ｗ、またはＹである。
一部の態様では、б１がＲである場合、б５はＳであり；б６はＶであり；б７はＳであり；б８はＳであり；б９はＹであり；б１１はＡである。一部の態様では、б１がＱである場合、б５はＤであり；б６はＩであり；б７はＳであり；б８はＮであり；б９はＹであり；б１１はＮである。一部の態様では、б１がＲである場合、б５はＳであり；б６はＶであり；б７はＳであり；б８はＲであり；б９はＹであり；б１１はＡである。一部の態様では、б１がＲである場合、б５はＳであり；б６はＶであり；б７はＧであり；б８はＳであり；б９はＮであり；б１１はＡである。一部の態様では、б１がＲである場合、б５はＳであり；б６はＩであり；б７はＳであり；б８はＳであり；б９はＷであり；б１１はＡである。
一部の実施形態では、抗体は、コンセンサス配列Ｋ－Ｓ－Ｓ－Г４－Ｓ－Ｖ－Ｌ－Г８－Ｓ－Г１０－Ｎ－Ｎ－Ｋ－Ｎ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号１１５～１１７）（ここで、Г４は、Ｑ、ＲまたはＫであり；Г８は、ＦまたはＹであり；Г１０は、ＳまたはＮである）によって定義されるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。
一部の態様では、Г８が、ＦまたはＹであり、Г１０がＳである場合、Г４はＱである。一部の態様では、Г４が、ＱまたはＲであり、Г１０がＳである場合、Г８はＦである。一部の態様では、Г４が、ＫまたはＱであり、Г１０が、ＳまたはＮである場合、Г８はＹである。一部の態様では、Г４が、ＲまたはＱであり、Г８が、ＦまたはＹである場合、Г１０はＳである。
一部の態様では、Г８がＹであり、Г１０がＳである場合、Г４はＱである。一部の態様では、Г８がＹであり、Г１０がＮである場合、Г４はＫである。一部の態様では、Г８がＦであり、Г１０がＳである場合、Г４はＱである。一部の態様では、Г８がＦであり、Г１０がＳである場合、Г４はＲである。
３．生殖細胞系列
一部の実施形態では、ＣＤ３９に特異的に結合する抗体は、特定の生殖細胞系列遺伝子、またはこれらのバリアントによってコードされる可変領域を含む抗体である。本明細書において提供する例示の抗体は、重鎖可変領域生殖細胞系列遺伝子ＶＨ１～４６、ＶＨ１～６９、１～６９、およびＶＨ１～４６、またはこれらのバリアント；ならびに軽鎖可変領域生殖細胞系列遺伝子ＶＫ３～２０、ＶＫ３～１１、ＶＫ４～０１、ＶＫ３、およびＶＫ３～１５、またはこれらのバリアントによってコードされる可変領域を含む。当業者であれば、本明細書において提供するＣＤＲ配列は、他の可変領域生殖細胞系列遺伝子またはこれらのバリアントによってコードされる可変領域と組み合わせた場合にも有用であり得ることは認識するであろう。特に、本明細書において提供するＣＤＲ配列は、上記の可変領域生殖細胞系列遺伝子と構造的に類似している可変領域生殖細胞系列遺伝子またはこれらのバリアントによってコードされる可変領域と組み合わせた場合に有用であり得る。例えば、一部の実施形態では、本明細書において提供するＣＤＲ－Ｈ配列は、ＶＨ１もしくはＶＨ３ファミリーから選択される可変領域生殖細胞系列遺伝子またはこれらのバリアントによってコードされる可変領域と組み合わせてもよい。一部の実施形態では、本明細書において提供するＣＤＲ－Ｌ配列は、Ｖλ３、Ｖκ１、Ｖκ３、およびＶκ４ファミリーから選択される可変領域生殖細胞系列遺伝子またはこれらのバリアントによってコードされる可変領域と組み合わせてもよい。
４．親和性
一部の実施形態では、ＣＤ３９に対する抗体の親和性は、ＫＤで示され、約１０－５Ｍ未満、約１０－６Ｍ未満、約１０－７Ｍ未満、約１０－８Ｍ未満、約１０－９Ｍ未満、約１０－１０Ｍ未満、約１０－１１Ｍ未満、または約１０－１２Ｍ未満である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍから１０－１１Ｍの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍから１０－１０Ｍの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍから１０－９Ｍの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍから１０－８Ｍの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約１０－８Ｍから１０－１１Ｍの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約１０－８Ｍから１０－１０Ｍの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約１０－９Ｍから１０－１１Ｍの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約１０－１０Ｍから１０－１１Ｍの間である。
一部の実施形態では、ヒトＣＤ３９に対する抗体の親和性は、約４．０９×１０－７Ｍから７．３１×１０－１１Ｍの間である。一部の実施形態では、ヒトＣＤ３９に対する抗体の親和性は、約１．１４×１０－７Ｍ、約１．３１×１０－７Ｍ、約１．６７×１０－７Ｍ、約１．４３×１０－７Ｍ、約１．３０×１０－８Ｍ、約１．２７×１０－８Ｍ、約１．１３×１０－８Ｍ、約１．６０×１０－８Ｍ、約１．３４×１０－９Ｍ、約１．１６×１０－９Ｍ、約７．３１×１０－１１Ｍ、約７．６０×１０－１０Ｍ、約２．６６×１０－１０Ｍ、約９．２２×１０－１０Ｍ、約６．７２×１０－１０Ｍ、約９．２４×１０－１０Ｍ、約５．５８×１０－１０Ｍ、約５．４８×１０－８Ｍ、約３．３７×１０－８Ｍ、約３．１１×１０－８Ｍ、約１．８８×１０－８Ｍ、約１．６３×１０－８Ｍ、約１．６４×１０－８Ｍ、約１．０１×１０－８Ｍ、約２．４４×１０－７Ｍ、約４．０９×１０－７Ｍ、約３．３５×１０－８Ｍ、約１．９１×１０－８Ｍ、約１．７３×１０－８Ｍ、または約２．３９×１０－８Ｍである。
一部の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ３９と会合した場合に、約１．９３×１０４Ｍ－１×秒－１から約１．７２×１０６Ｍ－１×秒－１の間のｋｏｎを有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ３９と会合した場合に、約６．５９×１０４Ｍ－１×秒－１、約１．９３×１０４Ｍ－１×秒－１、約４．４４×１０５Ｍ－１×秒－１、約２．７２×１０５Ｍ－１×秒－１、約６．３９×１０５Ｍ－１×秒－１、約８．９３×１０５Ｍ－１×秒－１、約９．５５×１０５Ｍ－１×秒－１、約２．１１×１０５Ｍ－１×秒－１、約１．１７×１０５Ｍ－１×秒－１、約２．０２×１０５Ｍ－１×秒－１、約１．７６×１０５Ｍ－１×秒－１、約１．７２×１０５Ｍ－１×秒－１、約２．７３×１０５Ｍ－１×秒－１、約１．４３×１０５Ｍ－１×秒－１、約９．０１×１０５Ｍ－１×秒－１、約３．１３×１０５Ｍ－１×秒－１、約５．０３×１０５Ｍ－１×秒－１、約３．０２×１０５Ｍ－１×秒－１、約２．７３×１０５Ｍ－１×秒－１、約１．７８×１０５Ｍ－１×秒－１、約２．９８×１０５Ｍ－１×秒－１、約４．３１×１０５Ｍ－１×秒－１、約２．２７×１０５Ｍ－１×秒－１、約３．１４×１０５Ｍ－１×秒－１、約２．８１×１０５Ｍ－１×秒－１、約４．７３×１０５Ｍ－１×秒－１、約３．２６×１０５Ｍ－１×秒－１、約１．７３×１０５Ｍ－１×秒－１、約２．６８×１０５Ｍ－１×秒－１、約２．６３×１０５Ｍ－１×秒－１、約３．８２×１０５Ｍ－１×秒－１、約２．４６×１０５Ｍ－１×秒－１、約３．１１×１０５Ｍ－１×秒－１、約４．５３×１０５Ｍ－１×秒－１、約４．６３×１０５Ｍ－１×秒－１、約９．０１×１０５Ｍ－１×秒－１、約１．０３×１０６Ｍ－１×秒－１、約１．５２×１０６Ｍ－１×秒－１、または約３．５３×１０５Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。
一部の実施形態では抗体は、約７．５１×１０－３秒－１、約６．３３×１０－２秒－１、約４．７０×１０－２秒－１、約７．８２×１０－４秒－１、約４．７０×１０－２秒－１、約１．０５×１０－２秒－１、約３．６５×１０－１秒－１、約１．６０×１０－１秒－１、約７．１１×１０－３秒－１、約６．４４×１０－３秒－１、約３．８５×１０－２秒－１、約２．３０×１０－２秒－１、約５．３３×１０－２秒－１、約９．１４×１０－２秒－１、約１．８０×１０－３秒－１、約８．１５×１０－３秒－１、約３．８５×１０－４秒－１、約１．３４×１０－４秒－１、約２．２９×１０－４秒－１、約４．３７×１０－３秒－１、約３．７１×１０－３秒－１、約４．０６×１０－３秒－１、約６．６６×１０－２秒－１、約２．０２×１０－３秒－１、約２．００×１０－４秒－１、約５．２６×１０－３秒－１、約１．１３×１０－２秒－１、約３．２８×１０－３秒－１、約２．７６×１０－３秒－１、約２．８６×１０－４秒－１、約２．４３×１０－４秒－１、約２．１３×１０－４秒－１、約６．０９×１０－４秒－１、約８．３９×１０－４秒－１、約８．１５×１０－３秒－１、約１．３２×１０－４秒－１、約１．１１×１０－４秒－１、約２．４３×１０－４秒－１、約２．１３×１０－４秒－１、約６．０９×１０－４秒－１、約８．１５×１０－３秒－１、約１．３２×１０－４秒－１、または約１．１１×１０－４秒－１のｋｏｆｆを有する。
一部の態様では、ＫＤ、ｋａ、およびｋｄは、２５℃で決定される。一部の実施形態では、ＫＤ、ｋａ、およびｋｄは、表面プラズモン共鳴によって決定される。一部の実施形態では、ＫＤ、ｋａ、およびｋｄは、実施例に記載の方法に従って決定される。
５．ＣＤ３９の阻害
一部の態様では、抗体は、ＣＤ３９のその基質に対する親和性を低下させる。一部の態様では、抗体は、腫瘍細胞におけるＣＤ３９機能を阻害する。一部の態様では、抗体は、ＡＤＰまたはＡＭＰのＣＤ３９からの遊離を阻害するまたは妨げる。一部の態様では、抗体は、ＣＤ３９の処理能力（ｐｒｏｃｅｓｓｉｖｉｔｙ）を阻害するまたは妨げる。
一部の態様では、抗体は、ＣＤ３９に結合するが、ＡＴＰアーゼを阻害しない。一部の態様では、抗体は、ＣＤ３９に結合し、細胞外ＣＤ３９活性を阻害するが、細胞ＡＴＰアーゼ活性は阻害しない。一部の態様では、抗体は、ＣＤ３９の細胞外ドメインおよび細胞ＣＤ３９の両方に結合し、ＣＤ３９の細胞外ドメインおよび細胞ＣＤ３９の両方を阻害し得る。一部の態様では、抗体は、細胞外ドメインへの結合においてＡ１および／またはその他と競合しない。
６．ＣＤ３９アッセイ
一部の実施形態では、抗体は、ＣＤ３９のエピトープに結合する。一部の態様では、ＣＤ３９は、配列番号２４９に示すアミノ酸配列と同一の配列を有する。一部の態様では、エピトープは、配列番号２４９に示すアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有する。一部の態様では、エピトープは、ＣＤ３９の細胞外ドメイン内にある。一部の態様では、細胞外ドメインは、配列番号２４９のアミノ酸３８～４７８の全てまたは少なくとも一部に対応する。一部の態様では、エピトープは、配列番号２４９に示す配列と６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列または細胞外ドメインの全部もしくは一部を有する。一部の態様では、エピトープは、配列番号２４９の残基１４３～１５８および／または残基２７４～２７７と同一であるまたはそれに対応する配列を有する。一部の態様では、エピトープは、配列番号２４９に示す配列を有するヒトＣＤ３９ポリペプチドのＥ１４３～Ｎ１５８の領域内にある。一部の態様では、エピトープは、配列番号２４９に示す配列の残基１４３～１５８または２７４～２７７に対して６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列を有する。一部の態様では、エピトープは、配列番号２４９に示す配列の残基１４３～１５８から１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つの置換を有する。一部の態様では、エピトープは、配列番号２４９の残基２７４～２７７から１つ、２つまたは３つの置換を有する。一部の態様では、抗体は、図１４Ｅ、表１に記載されている残基のいずれかと接触する。一部の態様では、抗体は、図１４Ｅ、表２に記載されている残基のいずれかと接触する。一部の態様では、抗体は、Ｄ１５０、Ｅ１５３、および／もしくはＲ１５４に結合する、またはＮ９９に結合し、Ｄ１５０、Ｅ１５３、およびＲ１５４のいずれにも結合しないもしくはこれらのうちの１つ、２つ、もしくは３つに結合する、または、上記のいずれか単独にもしくは組み合わせに結合する。
一部の態様では、抗体は、図１４Ａに記載されている抗体２７５３６、２７５７１、２８３４７、２７５７９、または２７５９７の１つ、２つ、３つ、４つ、または５つと競合する。一部の態様では、抗体は、図１４Ａに記載されている抗体２７５３６、２７５７１、２８３４７、２７５７９、または２７５９７の１つ、２つ、３つ、４つ、または５つと競合する。一部の態様では、抗体は、図１４Ｃに記載されている抗体２５５７１、２７５３６、または２７５４９の１つ、２つ、または３つと競合する。一部の態様では、抗体は、図１４Ｃに記載されている抗体２５５７１、２７５３６、または２７５４９の１つ、２つ、または３つと競合する。
一部の態様では、抗体は、ＣＤ３９によるＡＴＰのＡＤＰへの変換および／またはＡＤＰのＡＭＰへの変換を阻害する。一部の態様では、抗体は、血小板凝集を阻害する。一部の態様では、抗体は、ＭＡＩＴ細胞およびγδＴ細胞から選択されるホスホ抗原特異的Ｔ細胞の活性化を減少させるか、または防止する。一部の態様では、抗体は、血管新生を阻害する。一部の態様では、抗体は、ホスフェート、ＡＤＰ、ＡＭＰ、および／もしくはアデノシンのレベルを低下させ、かつ／またはＡＴＰのレベルを上昇させる。一部の態様では、抗体は、エフェクターＴ細胞機能を増大させる。一部の態様では、抗体は、組織中または循環中の調節性Ｔ細胞の数を減少させる。一部の態様では、抗体は、調節性Ｔ細胞または調節性Ｔ細胞活性を減少させる。一部の態様では、抗体は、Ｂ細胞機能を増大させる。一部の態様では、抗体は、抗原提示細胞機能を増大させる。一部の態様では、抗体は、リン酸化イソプレノイド、リン酸化ビタミンＢ代謝産物、および／またはリン酸化リボフラビンに由来するホスホ抗原のうちの少なくとも１つのプロセシングを阻害する。
一部の態様では、抗体は、可溶性または細胞外ドメインのＡＴＰアーゼを制限する限られた能力を有する。一部の態様では、抗体は、ＣＤ３９の細胞ドメインおよび／または細胞外ドメインのＡＴＰアーゼを阻害する限られた能力を有する。
７．グリコシル化バリアント
ある特定の実施形態では、抗体のグリコシル化の程度が増大する、低下する、または排除されるように抗体を変更することができる。ポリペプチドのグリコシル化は、一般には、「Ｎ結合」または「Ｏ結合」である。
「Ｎ結合」グリコシル化は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着を指す。トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリンおよびアスパラギン－Ｘ－トレオニン（Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸）がアスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付着の認識配列である。したがって、ポリペプチド内にこれらのトリペプチド配列いずれかが存在することにより、潜在的なグリコシル化部位が創出される。
「Ｏ結合」グリコシル化は、最も一般的にはセリンまたはトレオニンであるが５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリシンも使用することができるヒドロキシアミノ酸への糖Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの付着を指す。
抗体へのＮ結合グリコシル化部位の付加または欠失は、上記のトリペプチド配列の１つまたは複数が創出されるまたは除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって達成することができる。Ｏ結合グリコシル化部位の付加または欠失は、抗体の配列内または抗体の配列に対する（場合によっては）１つまたは複数のセリン残基またはトレオニン残基の付加、欠失、または置換によって達成することができる。
ある特定の実施形態では、抗体は、グリコシル化されている。ある特定の実施形態では、抗体は、脱グリコシル化されている。炭水化物を標準の技法によって除去することができる。ある特定の実施形態では、抗体は、例えば、グリコシル化を行わない系で発現させることにより非グリコシル化されている。
８．Ｆｃバリアント
ある特定の実施形態では、本明細書に提示される抗体のＦｃ領域にアミノ酸改変を導入して、Ｆｃ領域バリアントを生成することができる。ある特定の実施形態では、Ｆｃ領域バリアントは、エフェクター機能の全てではないが一部を保有する。そのような抗体は、例えば、抗体のｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能は不必要であるまたは有害である適用において有用であり得る。エフェクター機能の例としては、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）および抗体指向性補体媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）が挙げられる。エフェクター機能が変更される多数の置換または置換もしくは欠失が当技術分野で公知である。
ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の変更は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、ＦｃγＲ結合を測定することができる。ＡＤＣＣを媒介する主な細胞であるＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９１， ９： ４５７－４９２に要約されている。
目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号および同第５，８２１，３３７号；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， １９８６，
８３： ７０５９－７０６３；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， １９８５， ８２： １４９９－１５０２；およびＢｒｕｇｇｅｍａｎｎら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９８７， １６６： １３５１－１３６１に提示されている。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。その代わりにまたはそれに加えて、目的の分子のＡＤＣＣ活性をＣｌｙｎｅｓら、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， １９９８， ９５： ６５２－６５６に開示されているものなどの動物モデルを使用してｉｎ ｖｉｖｏで評価することができる。
Ｃ１ｑ結合アッセイを行って、抗体がＣ１ｑに結合することができず、したがって、ＣＤＣ活性を欠くことを確認することもできる。Ｃ１ｑ結合アッセイの例としては、ＷＯ２００６／０２９８７９およびＷＯ２００５／１００４０２に記載されているものが挙げられる。
補体活性化アッセイとしては、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９９６， ２０２： １６３－１７１；Ｃｒａｇｇら、Ｂｌｏｏｄ， ２００３， １０１： １０４５－１０５２；およびＣｒａｇｇ ａｎｄ Ｇｌｅｎｎｉｅ， Ｂｌｏｏｄ， ２００４， １０３： ２７３８－２７４３に記載されているものが挙げられる。
ＦｃＲｎ結合およびｉｎ ｖｉｖｏクリアランス（半減期決定）も、例えば、Ｐｅｔｋｏｖａら、Ｉｎｔｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００６， １８： １７５９－１７６９に記載されている方法を使用して測定することができる。
９．抗体の調製
９．１．抗原調製
抗体の産生に使用されるＣＤ３９抗原は、インタクトなＣＤ３９であってもＣＤ３９の断片であってもよい。インタクトなＣＤ３９またはＣＤ３９の断片は、単離されたタンパク質の形態であってもよく、細胞によって発現されたものであってもよい。抗体の生成に有用なＣＤ３９の他の形態は当業者には明らかになるであろう。
９．２．モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、例えば、Ｋｏｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ， １９７５， ２５６： ４９５－４９７に最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して、および／または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）によって得ることができる。モノクローナル抗体は、例えば、ファージまたは酵母に基づくライブラリーを使用して得ることができる。例えば、米国特許第８，２５８，０８２号および同第８，６９１，７３０号を参照されたい。
ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適正な宿主動物を免疫化して、免疫化に使用されたタンパク質に特異的に結合する抗体を産生するまたは産生することができるリンパ球を誘発する。あるいは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでリンパ球を免疫化することができる。次いで、リンパ球をポリエチレングリコールなどの適切な融合剤を使用して骨髄腫細胞と融合して、ハイブリドーマ細胞を形成する。Ｇｏｄｉｎｇ Ｊ．Ｗ．， Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ３ｒｄ ｅｄ． （１９８６） Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡを参照。
融合していない親骨髄腫細胞の成長または生存を阻害する１つまたは複数の物質を含有する適切な培養培地にハイブリドーマ細胞を播種し、成長させる。例えば、親骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠く場合、ハイブリドーマのための培養培地は、一般には、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の成長を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジン（ＨＡＴ培地）を含む。
有用な骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による安定な高レベルの抗体の産生を支持し、かつ、ＨＡＴ培地の存在または非存在などの培地条件に感受性のものである。これらの中で好ましい骨髄腫細胞株は、ＭＯＰ－２１およびＭＣ－１１マウス腫瘍に由来するもの（Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから入手可能）、ならびにＳＰ－２またはＸ６３－Ａｇ８－６５３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤから入手可能）などのマウス骨髄腫株である。ヒト骨髄腫およびマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株もヒトモノクローナル抗体の産生に関して記載されている。例えば、Ｋｏｚｂｏｒ， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９８４， １３３： ３００１を参照されたい。
所望の特異性、親和性、および／または生物活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞の同定後、選択されたクローンを限界希釈手順によってサブクローニングし、標準の方法によって成長させることができる。Ｇｏｄｉｎｇ、上記を参照されたい。この目的のために適した培養培地としては、例えば、Ｄ－ＭＥＭまたはＲＰＭＩ－１６４０培地が挙げられる。さらに、ハイブリドーマ細胞を動物において腹水腫瘍としてｉｎ ｖｉｖｏで成長させることができる。
モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離し、配列決定することができる。したがって、ハイブリドーマ細胞は、所望の性質を有する抗体をコードするＤＮＡの有用な供給源としての機能を果し得る。単離されたら、ＤＮＡを発現ベクターに入れ、次いでそれを、他に抗体を産生しない宿主細胞、例えば細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、酵母（例えば、ＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓまたはＰｉｃｈｉａ ｓｐ．）、ＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞などにトランスフェクトして、モノクローナル抗体を産生させることができる。
９．３．ヒト化抗体
ヒト化抗体は、モノクローナル抗体の構造的部分のほとんどまたは全てを対応するヒト抗体配列で置き換えることによって生成することができる。したがって、抗原特異的可変性、またはＣＤＲのみが非ヒト配列で構成されるハイブリッド分子が生成される。ヒト化抗体を得るための方法としては、例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ， １９９１， ３４９： ２９３－２９９；Ｒａｄｅｒら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， １９９８， ９５： ８９１０－８９１５；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， ２７５： ３６０７３－３６０７８；Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， １９８９， ８６： １００２９－１００３３；および米国特許第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号、同第５，６９３，７６２号、および同第６，１８０，３７０号に記載されているものが挙げられる。
９．４．ヒト抗体
ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技法によって、例えば、トランスジェニック動物を使用することによって生成することができる（例えば、ヒト化マウス）。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， １９９３， ９０： ２５５１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｎａｔｕｒｅ， １９９３， ３６２： ２５５－２５８；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎら、Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ．， １９９３， ７： ３３；ならびに米国特許第５，５９１，６６９号、同第５，５８９，３６９号および同第５，５４５，８０７号を参照されたい。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーから得ることもできる（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １９９１， ２２７： ３８１－３８８；Ｍａｒｋｓら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １９９１， ２２２： ５８１－５９７；ならびに米国特許第５，５６５，３３２号および同第５，５７３，９０５号を参照されたい）。ヒト抗体はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏで活性化されたＢ細胞によって生成することもできる（例えば、米国特許第５，５６７，６１０号および同第５，２２９，２７５号を参照されたい）。ヒト抗体はまた、酵母に基づくライブラリーから得ることもできる（例えば、米国特許第８，６９１，７３０号を参照されたい）。
１０．ベクター、宿主細胞、および組換え方法
本発明は、抗ＣＤ３９抗体をコードする単離された核酸、当該核酸を含むベクターおよび宿主細胞、ならびに抗体を産生させるための組換え技法も提供する。
抗体の組換え産生のために、抗体をコードする核酸を単離し、さらなるクローニング（すなわち、ＤＮＡの増幅）または発現のために複製可能なベクターに挿入することができる。一部の態様では、例えば米国特許第５，２０４，２４４号に記載されている通り、相同組換えによって核酸を作製することができる。
多くの異なるベクターが当技術分野で公知である。例えば、米国特許第５，５３４，６１５号に記載されている通り、ベクター成分としては、一般に、これだけに限定されないが、以下の１つまたは複数が挙げられる：シグナル配列、複製開始点、１つまたは複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列。
適切な宿主細胞の実例を以下に提示する。これらの宿主細胞は限定的なものではない。
適切な宿主細胞は、任意の原核（例えば、細菌）細胞、下等真核（例えば、酵母）細胞、または高等真核（例えば、哺乳動物）細胞を含む。適切な原核生物としては、真正細菌、例えば、グラム陰性またはグラム陽性生物体、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｒｗｉｎｉａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、Ｓｅｒｒａｔｉａ（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃａｎｓ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｂａｃｉｌｌｉ（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓおよびＢ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓなどのＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅが挙げられる。有用なＥ．ｃｏｌｉクローニング宿主の１つはＥ．ｃｏｌｉ ２９４であるが、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｂ、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｘ１７７６、およびＥ．ｃｏｌｉ Ｗ３１１０などの他の株も適切である。
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物も、抗ＣＤ３９抗体をコードするベクターに対する適切なクローニングまたは発現宿主である。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、または一般的なパン酵母が一般に使用される下等真核宿主微生物である。しかし、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（Ｋ．ｌａｃｔｉｓ、Ｋ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｋ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ Ｋ．ｗｉｃｋｅｒａｍｉｉ、Ｋ．ｗａｌｔｉｉ、Ｋ．ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａｒｕｍ、Ｋ．ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ、およびＫ．ｍａｒｘｉａｎｕｓ）、Ｙａｒｒｏｗｉａ、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｉａ、Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ、Ｓｃｈｗａｎｎｉｏｍｙｃｅｓ（Ｓ． ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ）、ならびに、例えば、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ、Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ、およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓおよびＡ．ｎｉｇｅｒ）などの糸状菌などの数多くの他の属、種、および株が利用可能であり、有用である。
有用な哺乳動物宿主細胞としては、ＣＯＳ－７細胞、ＨＥＫ２９３細胞；ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞；チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）；マウスセルトリ細胞；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）などが挙げられる。
本発明の抗ＣＤ３９抗体を産生させるために使用される宿主細胞は、種々の培地で培養することができる。例えば、ハムＦ１０、最小必須培地（ＭＥＭ）、ＲＰＭＩ－１６４０、およびダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）などの市販の培地が宿主細胞の培養に適している。さらに、Ｈａｍら、Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚ．， １９７９， ５８： ４４；Ｂａｒｎｅｓら、Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９８０， １０２： ２５５；および米国特許第４，７６７，７０４号、同第４，６５７，８６６号、同第４，９２７，７６２号、同第４，５６０，６５５号、および同第５，１２２，４６９号、またはＷＯ９０／０３４３０およびＷＯ８７／００１９５に記載されている培地のいずれも使用することができる。
これらの培地のいずれにも、必要に応じてホルモンおよび／または他の増殖因子（例えば、インスリン、トランスフェリン、または上皮増殖因子など）、塩（例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸塩など）、バッファー（例えば、ＨＥＰＥＳなど）、ヌクレオチド（例えば、アデノシンおよびチミジンなど）、抗生物質、微量元素（通常マイクロモル濃度範囲の最終濃度で存在する無機化合物と定義される）、およびグルコースまたは等価のエネルギー源を補充することができる。任意の他の必要な補充物を当業者に公知の適正な濃度で含めることもできる。
例えば温度、ｐＨなどの培養条件は、発現のために選択された宿主細胞と共に以前に使用されているものであり、当業者には明らかになろう。
組換え技法を使用する場合、抗体を細胞内に産生させることもでき、ペリプラズム空間内に産生させることもでき、培地に直接分泌させることもできる。抗体を細胞内に産生させる場合、第１のステップとして、粒子デブリ、宿主細胞または溶解断片を、例えば遠心分離または限外濾過によって取り除く。例えば、Ｃａｒｔｅｒら、（Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， １９９２， １０： １６３－１６７）には、Ｅ．ｃｏｌｉのペリプラズム空間に分泌される抗体を単離するための手順が記載されている。簡単に述べると、細胞ペーストを酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ、およびフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）の存在下で約３０分にわたって解凍する。細胞デブリを遠心分離によって取り除く。
一部の実施形態では、抗体を無細胞系で産生する。一部の態様では、無細胞系は、その全体が参照により組み込まれるＹｉｎら、ｍＡｂｓ， ２０１２， ４： ２１７－２２５に記載されているｉｎ ｖｉｔｒｏ転写および翻訳系である。一部の態様では、無細胞系では、真核細胞または原核細胞に由来する無細胞抽出物を利用する。一部の態様では、原核細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉである。抗体の無細胞発現は、例えば、抗体が細胞内に不溶性凝集体として蓄積する場合、またはペリプラズム発現からの収量が低い場合に有用であり得る。
抗体が培地中に分泌される場合、そのような発現系からの上清を一般にまず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｐｅｌｌｃｏｎ（登録商標）限外濾過ユニットを使用して濃縮する。タンパク質分解を阻害するためにＰＭＳＦなどのプロテアーゼ阻害剤を前述のステップのいずれかに含めることができ、偶発的な夾雑物の成長を防止するために抗生物質を含めることができる。
細胞から調製される抗体組成物は、例えば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、およびアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製することができ、特に有用な精製技法はアフィニティークロマトグラフィーである。親和性リガンドとしてのプロテインＡの適性は、抗体内に存在するあらゆる免疫グロブリンＦｃドメインの種およびアイソタイプに依存する。プロテインＡは、ヒトγ１、γ２、またはγ４重鎖に基づく抗体を精製するために使用することができる（Ｌｉｎｄｍａｒｋら、Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ．， １９８３， ６２： １－１３）。プロテインＧは、全てのマウスアイソタイプおよびヒトγ３に対して有用である（Ｇｕｓｓら、ＥＭＢＯ
Ｊ．， １９８６， ５： １５６７－１５７５）。
親和性リガンドを付着させるマトリクスは、アガロースであることが多いが、他のマトリクスも利用可能である。制御細孔ガラス（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｏｒｅ ｇｌａｓｓ）またはポリ（スチレンジビニル）ベンゼンなどの機械的に安定なマトリクスにより、アガロースを用いて達成することができるよりも速い流量および短い処理時間が可能になる。抗体がＣＨ３ドメインを含む場合、精製にはＢａｋｅｒＢｏｎｄ ＡＢＸ（登録商標）樹脂が有用である。
イオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカでのクロマトグラフィー、ヘパリンＳｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）でのクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、および硫酸アンモニウム沈殿などのタンパク質精製のための他の技法も利用可能であり、当業者が適用することができる。
任意の予備精製ステップ（複数可）後、目的の抗体および夾雑物を含む混合物を、一般に低塩濃度（例えば、約０Ｍから約０．２５Ｍまでの塩）で実施される、約２．５から約４．５の間のｐＨの溶出バッファーを使用した低ｐＨ疎水性相互作用クロマトグラフィーに供することができる。
１１．薬学的組成物および投与方法
本明細書に提示される抗体はいずれも、任意の適正な薬学的組成物として提供することができ、任意の適切な投与経路によって投与することができる。適切な投与経路としては、これだけに限定されないが、吸入、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、鼻、非経口、肺、および皮下経路が挙げられる。
薬学的組成物は、１種または複数種の薬学的賦形剤を含み得る。任意の適切な薬学的賦形剤を使用することができ、当業者は適切な薬学的賦形剤を選択することができる。したがって、以下に提示される薬学的賦形剤は、例示的であり、限定するものではないことが意図されている。追加的な薬学的賦形剤としては、例えば、その全体が参照により組み込まれるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， Ｒｏｗｅら、（Ｅｄｓ．） ６ｔｈ Ｅｄ． （２００９）に記載されているものが挙げられる。
一部の実施形態では、薬学的組成物は、消泡剤を含む。任意の適切な消泡剤を使用することができる。一部の態様では、消泡剤は、アルコール、エーテル、油、蝋、シリコーン、界面活性物質、およびこれらの組み合わせから選択される。一部の態様では、消泡剤は、鉱油、植物油、エチレンビスステアルアミド、パラフィンワックス、エステルワックス、脂肪アルコールワックス、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸石鹸、脂肪酸エステル、ケイ素グリコール、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコール共重合体、ポリジメチルシロキサン－二酸化ケイ素、エーテル、オクチルアルコール、カプリルアルコール、ソルビタントリオレエート、エチルアルコール、２－エチル－ヘキサノール、ジメチコン、オレイルアルコール、シメチコン、およびこれらの組み合わせから選択される。
一部の実施形態では、薬学的組成物は、共溶媒を含む。共溶媒の実例としては、エタノール、ポリ（エチレン）グリコール、ブチレングリコール、ジメチルアセトアミド、グリセリン、およびプロピレングリコールが挙げられる。
一部の実施形態では、薬学的組成物は、バッファーを含む。バッファーの実例としては、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、水酸化物、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、グリシン、メチオニン、グアーガム、およびグルタミン酸ナトリウムが挙げられる。
一部の実施形態では、薬学的組成物は、担体または充填剤を含む。担体または充填剤の実例としては、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、キトサン、ステアリン酸、キサンタンガム、およびグアーガムが挙げられる。
一部の実施形態では、薬学的組成物は、界面活性物質を含む。界面活性物質の実例としては、ｄ－アルファトコフェロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ベヘン酸グリセリル、グリセリルモノオレエート、ラウリン酸、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ミリスチルアルコール、リン脂質、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシルグリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、およびビタミンＥポリエチレン（グリコール）スクシネートが挙げられる。
一部の実施形態では、薬学的組成物は、固化防止剤（ａｎｔｉ－ｃａｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含む。固化防止剤の実例としては、リン酸カルシウム（三塩基性）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および酸化マグネシウムが挙げられる。
薬学的組成物と共に使用することができる他の賦形剤としては、例えば、アルブミン、抗酸化剤、抗菌剤、抗真菌剤、生体吸収性ポリマー、キレート剤、制御放出剤（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ａｇｅｎｔ）、希釈剤、分散剤、溶解増強剤、乳化剤、ゲル化剤、軟膏基剤、透過増強剤、防腐剤、可溶化剤、溶媒、安定化剤、および糖が挙げられる。これらの作用剤のそれぞれの特定の例は、例えば、その全体が参照により組み込まれるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， Ｒｏｗｅら、（Ｅｄｓ．） ６ｔｈ Ｅｄ． （２００９）， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓに記載されている。
一部の実施形態では、薬学的組成物は、溶媒を含む。一部の態様では、溶媒は、滅菌等張性食塩溶液などの食塩溶液またはブドウ糖溶液である。一部の態様では、溶媒は、注射用水である。
一部の実施形態では、薬学的組成物は、微小粒子またはナノ粒子などの粒子の形態である。微小粒子およびナノ粒子は、ポリマーまたは脂質などの任意の適切な材料から形成することができる。一部の態様では、微小粒子またはナノ粒子は、ミセル、リポソーム、またはポリマーソーム（ｐｏｌｙｍｅｒｓｏｍｅ）である。ある特定の実施形態では、本明細書に提示される組成物は、薬学的組成物または単一の単位剤形である。本明細書に提示される薬学的組成物および単一の単位剤形は、予防有効量または治療有効量の１種または複数種の予防用抗体または治療用抗体を含む。
水により一部の抗体の分解が促進される可能性があるので、抗体を含む無水薬学的組成物および剤形が本明細書にさらに包含される。
本明細書に提示される無水薬学的組成物および剤形は、無水または水分量が少ない成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースおよび一級アミンまたは二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含む薬学的組成物および剤形は、製造、パッケージング、および／または保管の間に水分および／または湿度と実質的に接触することが予測される場合、無水にすることができる。
無水薬学的組成物は、無水性が維持されるように調製および保管されるべきである。したがって、無水組成物は、水への曝露を防ぐことが公知の材料を使用して包装することができ、したがって、当該材料を適切な製剤キットに含めることができる。適切なパッケージングの例としては、これだけに限定されないが、気密シールされている箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
１１．１．非経口剤形
ある特定の実施形態では、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、被験体に、これだけに限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、および動脈内を含めた種々の経路によって投与することができる。それらの投与は、一般には、夾雑物に対する被験体の天然の防御を回避するので、非経口剤形は、一般には、無菌であるまたは被験体への投与前に滅菌することができる。非経口剤形の例としては、これだけに限定されないが、注射の準備ができた溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクルに溶解または懸濁させる準備ができた乾燥生成物、注射の準備ができた懸濁物、およびエマルションが挙げられる。
非経口剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは当業者には周知である。例として、これだけに限定されないが、注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、これだけに限定されないが、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、ブドウ糖注射剤、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射剤、ならびに乳酸リンゲル注射剤など；水混和性ビヒクル、例えば、これだけに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなど；ならびに、非水性ビヒクル、例えば、これだけに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどが挙げられる。
本明細書に開示される抗体の１つまたは複数の溶解度を増大させる賦形剤も非経口剤形に組み入れることができる。
１１．２．投与量および単位剤形
ヒト治療薬に関しては、医師により、処置される被験体に特異的な予防的処置または治癒的処置、年齢、体重、状態および他の因子に従って当該医師が最も適正であると考える薬量が決定される。
障害または１つもしくは複数のその症状の防止または処置に有効な抗体または組成物の量は、疾患または状態の性質および重症度、ならびに抗体が投与される経路により変動する。頻度および投与量も、各被験体に特異的な因子に従って、投与される特定の治療（例えば、治療剤または予防剤）、障害、疾患または状態の重症度、投与経路、ならびに被験体の年齢、体、体重、応答、および過去の病歴に応じて変動する。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から外挿することができる。
ある特定の実施形態では、組成物の例示的な用量として、被験体または試料の重量１キログラム当たりのミリグラム量またはマイクログラム量の抗体（例えば、１キログラム当たり約１０マイクログラム～１キログラム当たり約５０ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラム～１キログラム当たり約２５ミリグラム、または１キログラム当たり約１００マイクログラム～１キログラム当たり約１０ミリグラム）が挙げられる。ある特定の実施形態では、抗体の重量に基づいた、被験体における障害または１つもしくは複数のその症状を防止する、処置する、管理する、または好転させるために投与される本明細書に提示される抗体の投与量は、被験体の体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ、１ｋｇ当たり１ｍｇ、１ｋｇ当たり２ｍｇ、１ｋｇ当たり３ｍｇ、１ｋｇ当たり４ｍｇ、１ｋｇ当たり５ｍｇ、１ｋｇ当たり６ｍｇ、１ｋｇ当たり１０ｍｇ、または１ｋｇ当たり１５ｍｇまたはそれよりも多くである。別の実施形態では、被験体における障害または１つもしくは複数のその症状を防止する、処置する、管理する、または好転させるために投与される本明細書に提示される組成物または組成物の投与量は、０．１ｍｇ～２００ｍｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．１ｍｇ～２５ｍｇ、０．１ｍｇ～２０ｍｇ、０．１ｍｇ～１５ｍｇ、０．１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～７．５ｍｇ、０．１ｍｇ～５ｍｇ、０．１～２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ～２０ｍｇ、０．２５～１５ｍｇ、０．２５～１２ｍｇ、０．２５～１０ｍｇ、０．２５ｍｇ～７．５ｍｇ、０．２５ｍｇ～５ｍｇ、０．２５ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２０ｍｇ、０．５～１５ｍｇ、０．５～１２ｍｇ、０．５～１０ｍｇ、０．５ｍｇ～７．５ｍｇ、０．５ｍｇ～５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ～１２ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～７．５ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、または１ｍｇ～２．５ｍｇである。
用量を適切なスケジュールに従って、例えば、毎週１回、２回、３回、または４回投与することができる。当業者には明らかになるように、一部の場合では、本明細書に開示される範囲外の投与量の抗体を使用することが必要になり得る。さらに、臨床医または処置に当たる医師には被験体の応答に連動していつどのように治療を中断するか、調整するか、または終結させるかが分かることに留意する。
当業者であれば容易に分かる通り、異なる疾患および状態に対しては異なる治療有効量が適用可能であり得る。同様に、そのような障害を防止する、管理する、処置するまたは好転させるには十分であるが、本明細書に提示される抗体に関連する有害効果を引き起こすには不十分であるまたは有害効果を軽減するのに十分である量も、本明細書に記載されている投与量および投薬頻度スケジュールに包含される。さらに、被験体に本明細書に提示される組成物を複数の投与量で投与する場合、投与量の全てが同じである必要はない。例えば、被験体に投与される投与量を、組成物の予防効果または治療効果を改善するために増加させることもでき、特定の被験体が経験する１つまたは複数の副作用を軽減するために減少させることもできる。
ある特定の実施形態では、処置または防止を１つまたは複数の負荷用量の本明細書に提示される抗体または組成物で開始し、その後に１つまたは複数の維持用量を続けることができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に提示される抗体または組成物の用量を、被験体の血液または血清中の抗体の定常状態の濃度が達成されるように投与することができる。定常状態の濃度は、当業者が利用可能な技法に従った測定によって決定することもでき、身長、体重および年齢などの被験体の身体的特性に基づくこともできる。
ある特定の実施形態では、同じ組成物の投与を繰り返すことができ、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２カ月、７５日、３カ月、または６カ月隔てることができる。他の実施形態では、同じ予防剤または治療剤の投与を繰り返すことができ、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２カ月、７５日、３カ月、または６カ月隔てることができる。
１２．治療適用
治療適用のために、本発明の抗体を哺乳動物、一般にヒトに、当技術分野で公知のものおよび上記のものなどの薬学的に許容される剤形で投与する。例えば、本発明の抗体は、ヒト静脈内にボーラスとして、またはある期間にわたる継続的注入によって、筋肉内経路、腹腔内経路、脳脊髄内経路、皮下経路、関節内経路、滑液包内経路、髄腔内経路、または腫瘍内経路により投与することができる。抗体はまた、局所的かつ全身性の治療効果を発揮させるために、腫瘍周囲経路、病変内経路、または病変周囲経路によって適切に投与することもできる。例えば卵巣腫瘍の処置では腹腔内経路が特に有用であり得る。
本明細書に提示される抗体は、がん、自己免疫疾患、および感染症などの、ＣＤ３９が関与する任意の疾患または状態の処置に有用であり得る。
任意の適切ながんを、本明細書に提示される抗体を用いて処置することができる。例示的な適切ながんとしては、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管癌、胚芽腫、子宮体がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼がん、胚細胞性腫瘍、胆嚢がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、頭頸部がん、ヘアリー細胞白血病、肝細胞がん、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎がん、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん、白血病、口唇・口腔がん、肝がん、非浸潤性小葉癌、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線上の癌（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盤および尿管がん、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍（ｒｈａｂｄｏｉｄ ｔｕｍｏｒ）、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
任意の適切な自己免疫疾患を本明細書に提示される抗体を用いて処置することができる。例示的な適切な自己免疫疾患、または自己免疫成分を伴う疾患としては、例えば、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索＆ニューロン神経障害、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、大腸炎、先天性心伝導障害、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合性クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はヴェグナー肉芽腫症と呼ばれた）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス（ＳＬＥ）、ライム病（慢性の）、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック）、好中球減少、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ））、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ぶどう膜炎）、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型自己免疫性多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、不穏下肢症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血栓性疾患、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ぶどう膜炎、血管炎、小水疱性皮膚症、白斑、およびヴェグナー肉芽腫症（現在は多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）と称される）が挙げられる。
任意の適切な感染症を本明細書に提示される抗体を用いて処置することができる。例示的な適切な感染症としては、例えば、Ａ型肝炎ウイルス感染症、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、および他のウイルス感染症が挙げられる。
１３．診断適用
一部の実施形態では、本明細書に提示される抗体を診断適用において使用する。例えば、抗ＣＤ３９抗体は、ＣＤ３９タンパク質についてのアッセイにおいて有用であり得る。一部の態様では、抗体を使用して、種々の細胞および組織におけるＣＤ３９の発現を検出することができる。これらのアッセイは、例えば、がんおよび自己免疫疾患の評価に有用であり得る。
一部の診断適用では、抗体を検出可能部分で標識することができる。適切な検出可能部分としては、これだけに限定されないが、放射性同位元素、蛍光標識、および酵素－基質標識が挙げられる。本発明の別の実施形態では、抗ＣＤ３９抗体は標識されている必要はなく、抗ＣＤ３９抗体に特異的に結合する標識された抗体を使用してその存在を検出することができる。
１４．アフィニティー精製試薬
本発明の抗体をアフィニティー精製剤として使用することができる。このプロセスでは、抗体を樹脂または濾紙のような固相に当技術分野で周知の方法を使用して固定化することができる。固定化された抗体を、精製されるＣＤ３９タンパク質（またはその断片）を含有する試料と接触し、その後、支持体を、固定化された抗体に結合するＣＤ３９タンパク質以外の試料中の材料の実質的に全てを除去する適切な溶媒で洗浄する。最後に、支持体を、ＣＤ３９タンパク質を抗体から放出させるグリシンバッファー、ｐＨ５．０などの別の適切な溶媒で洗浄する。
１５．キット
一部の実施形態では、本明細書に提示される抗ＣＤ３９抗体は、キット、すなわち、所定量の試薬が手順の実施に関する指示と共にパッケージングされた組み合わせの形態で提示される。一部の実施形態では、手順は診断アッセイである。他の実施形態では、手順は治療手順である。
一部の実施形態では、キットは、抗ＣＤ３９抗体を復元するための溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３９抗体は薬学的組成物の形態で提供される。
（実施例１：ＣＤ３９抗原結合タンパク質の選択）
例えばＷＯ２００９０３６３７９；ＷＯ２０１０１０５２５６；ＷＯ２０１２００９５６８；およびＸｕら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． Ｄｅｓ． Ｓｅｌ．， ２０１３， ２６： ６６３－６７０（それぞれの全体が参照により組み込まれる）に一般に記載されている通り、より詳細には以下に提示されている通り、ＣＤ３９ ＡＢＰを酵母細胞の表面にＩｇＧ形式で提示されたヒト抗体の合成ライブラリーから選択した。組換えライブラリーから単離されたＡＢＰの配列および特性を表Ｓに提示する。
それぞれ多様性が約１０Ｅ＋０９の８つのナイーブなヒト合成酵母ライブラリーを、それぞれの全体が参照により組み込まれるＷＯ２００９０３６３７９；ＷＯ２０１０１０５２５６；ＷＯ２０１２００９５６８；およびＸｕら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． Ｄｅｓ． Ｓｅｌ．， ２０１３， ２６： ６６３－６７０に記載されている通り増殖させた。選択の最初の２ラウンドに関しては、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍを利用する磁気ビーズ選別技法をＳｉｅｇｅｌら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ．， ２００４， ２８６： １４１－１５３に記載されている通り実施した。選択のその後のラウンドは、選別に基づいてフローサイトメトリーを使用して実施した。選択の全てのラウンドについて、抗原はビオチン化ヒトＣＤ３９細胞外ドメイン（これまでは「ＥＣＤ」）であり、選択のその後のラウンドにはそれぞれに漸減濃度の抗原を使用した。抗原での選択に加えて、非特異的な結合物質の数を減らすために、ＣＨＯ細胞由来の可溶性膜タンパク質を利用する選択のいくつかのラウンドを用いた（それぞれの全体が参照により組み込まれるＷＯ２０１４１７９３６３およびＸｕら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．
Ｄｅｓ． Ｓｅｌ．， ２０１３， ２６： ６６３－６７０を参照されたい）。選別の最終的なラウンドの後、酵母をプレーティングし、特徴付けおよび親和性成熟のためのクローンの指名のために個々のコロニーを採集した。
宿主細胞における一過性発現を最大にするために、目的の抗体可変ドメインをコドン最適化を用いて合成した。可変領域を、ヒト免疫グロブリン定常ドメインを含有する発現ベクターにクローニングし、それらの配列を確認した。抗体重鎖および軽鎖ベクター対を、Ｅｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＥｘｐｉ２９３細胞にトランスフェクトした。一過性培養物を４日目に回収し、清澄化した細胞培養上清ＩｇＧ力価を、標準物質と一緒にＯｃｔｅｔ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を使用したバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して推定した。その後、抗体をプロテインＡカラムで精製し、低ｐＨグリシンを使用して溶出した。次いで、精製された抗体試料について、バッファーを交換したまたは下流のアッセイに適合するバッファーに透析した。
試料をＳＤＳ－ＰＡＧＥおよび分析的サイズ排除クロマトグラフィーカラムに流すことによって抗体純度を評価した。
軽鎖シャッフリング：重鎖プラスミドをナイーブな出力（本明細書に記載の）から抽出し、予め作製したナイーブな軽鎖ライブラリーに多様性１０Ｅ＋０６で形質転換した。選択を上記の通り１ラウンドのＭＡＣＳ選別および３ラウンドのＦＡＣＳ選別を用い、それぞれのラウンドに漸減量のビオチン化ＥＣＤ抗原を使用して実施した。一次発見プロセスから選択された個々の重鎖も、独立に、別々の予め作製した軽鎖ライブラリーに多様性１０Ｅ＋０６で形質転換し、選択を上記の通り１ラウンドのＭＡＣＳ選別および３ラウンドのＦＡＣＳ選別を用い、それぞれのラウンドに漸減量のビオチン化ＥＣＤ抗原を使用して実施した。
（実施例２：親和性成熟）
ナイーブなクローンの最適化を３つの成熟化戦略；ＣＤＲ－Ｈ１およびＣＤＲ－Ｈ２の多様化；ＣＤＲ－Ｈ３の多様化；ＣＤＲ－Ｌ１、Ｌ２およびＬ３の多様化；多様化された重鎖および軽鎖のシャッフリングを利用して行った。
ＣＤＲ－Ｈ１およびＣＤＲ－Ｈ２の選択：軽鎖バッチ多様化、軽鎖多様化、およびナイーブな発見試み（ｎａｉｖｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｅｆｆｏｒｔ）のそれぞれから選択されたＣＤＲ－Ｈ３クローンを、独立に、多様性＞１０Ｅ＋８のＣＤＲ－Ｈ１およびＣＤＲ－Ｈ２バリアントを伴う予め作製したライブラリー内に組み換え、ＥＣＤ抗原を使用して選択を実施した。漸減濃度の抗原を使用することによって親和性圧力を適用した。
ＣＤＲ－Ｈ３選択：ＣＤＲ－Ｈ１およびＣＤＲ－Ｈ２選択手順から得たクローンを、重鎖のウォーキング二量体変異誘発（ｗａｌｋｉｎｇ ｄｉｍｅｒ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）による追加的なラウンドの親和性成熟に供した。ＥＣＤを抗原として使用し、全般的には上記の通りであるが、全ての選択ラウンドにＦＡＣＳ選別を用いることを追加して選択を実施した。
ＣＤＲ－Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３選択：ＣＤＲ－Ｈ１およびＣＤＲ－Ｈ２選択手順から得たクローンを、軽鎖の変異誘発による追加的なラウンドの親和性成熟に供した。ＣＤＲ－Ｌ１およびＣＤＲ－Ｌ２多様性は予め作製したライブラリーに由来し、ＣＤＲ－Ｌ３多様性はウォーキング二量体変異誘発に由来した。ＥＣＤを抗原として使用し、全般には上記の通りであるが、全ての選択ラウンドにＦＡＣＳ選別を用い、本明細書に記載のＣＤＲ－Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３プロセスにおいて１ラウンドのＭＡＣＳの後に３ラウンドのＦＡＣＳを行うことを追加して選択を実施した。
多様化重鎖および軽鎖シャッフリング：上記の重鎖多様化および軽鎖多様化からの出力を組み換え、ＥＣＤを抗原として使用し、全般的には上記の通りであるが全ての選択ラウンドにＦＡＣＳ選別を用いることを追加して選択を実施した。
（実施例３：抗ｈＣＤ３９抗体の組換えＣＤ３９細胞外ドメインに対する一価親和性）
結合動態を、Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ９６ ｓｙｓｔｅｍ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を使用し、２５℃においてランニングバッファー（ＰＢＳまたはＴｒｉｓ、ｐＨ７．４中に希釈した１×Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｂｕｆｆｅｒ）中で測定した。簡単に述べると、１．２５ｍｇ／ｍｌの標識されていない抗ｈＣＤ３９抗体を抗ヒトＦｃセンサー上に固定化した。ランニングバッファー中での短いベースラインステップ後、会合ステップとしてセンサーを変動濃度（１０～３００ｎＭ）のｒｈＣＤ３９－ＥＣＤ－Ｈｉｓ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に曝露させた。センサーをランニングバッファーにもう一度曝露させた際の複合体の解離をモニタリングした。データを、ベースラインの差し引きを伴うＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ ｓｏｆｔｗａｒｅ、包括的当てはめおよび１：１結合モデルを使用して処理して、会合速度（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）および解離速度（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）を得た。ＫＤを、ｋｄのｋａに対する比から算出した。
図１に示されているデータは、Ｒ２＞０．９８０であった。ＰＦ＝当てはめ不良。会合時間経過データおよび解離時間経過データを単純な１：１ラングミュア結合モデルに包括的に当てはめて、会合速度（ｏｎ－ｒａｔｅ）（ｋｏｎ）値および解離速度（ｏｆｆ－ｒａｔｅ）（ｋｏｆｆ）値を得た。平衡解離定数（ＫＤ）をｋｏｎ値およびｋｏｆｆ値から算出した。ｋｏｎ値は、１．９３Ｅ＋０４から１．７２Ｅ＋０６Ｍ－１ｓ－１までにわたり、解離速度（ｏｆｆ－ｒａｔｅ）値は、３．６５Ｅ－０１から１．１１Ｅ－０４ｓ－１までにわたった。ＫＤ値は、４．０９Ｅ－０７から７．３１Ｅ－０１１モル濃度までにわたり、これにより、全ての抗体が、ヒトＣＤ３９ ＥＣＤに対して中等度または高い親和性で結合したことが示される。
抗ＣＤ３９抗体のパラログ特異性を、可溶性組換えヒトＥＮＴＤＰ２および可溶性組換えヒトＥＮＴＤＰ３（どちらもＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用し、バイオレイヤー干渉法によって評価した。ＥＮＴＤＰ２およびＥＮＴＤＰ３は、ＣＤ３９と同様の機能を有する酵素である。いずれの抗体も、ＥＮＴＤＰ２にもＥＮＴＤＰ３にも検出可能な結合を示さなかった（データは示していない）。したがって、全ての抗体がヒトＣＤ３９に対する特異的結合を示す。
（実施例４：組換えヒトＣＤ３９細胞外ドメインの阻害）
組換えヒトＣＤ３９ ＥＣＤの抗ＣＤ３９抗体による阻害を以下の通り測定した。組換えヒトＣＤ３９／ＥＮＴＰＤ１（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓからの４３９７－ＥＮ）（最終濃度５ｎＭまたは１０ｎＭのいずれか）を、抗ＣＤ３９ ＩｇＧ（最終濃度０．２５マイクロモル濃度または１マイクロモル濃度）と２５ｍＭのＴｒｉｓ、５ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．５において９６ウェルプレート中で合わせ、室温で２時間インキュベートした。次いで、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ａ１８５２－１ＶＬ）を最終濃度５００マイクロモル濃度まで添加し、３７℃で６０分インキュベートした。次いでプレートを室温に置き、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎをアッセイプレートの各ウェルに添加し、混合し、マイクロプレートリーダーで「ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ」プレセットを使用して読み取った。陰性対照ＩｇＧ、ＩｇＧのみ（ＡＴＰなし）、ＡＴＰのみ（ＣＤ３９なし）からなる対照反応を同じ方法を使用して実行した。データ値は２回の反復実験の平均である。
抗ＣＤ３９抗体によるヒトＣＤ３９ ＥＣＤ酵素活性の阻害を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイを使用してＡＴＰレベルを測定することによって決定した（図２Ａ～Ｅ）。アイソタイプ対照抗体の存在下でまたはＩｇＧなしでＣＤ３９ ＥＣＤによるＡＴＰの酵素的異化が観察され、平均ＲＬＵ値は３８から８５７までにわたった。抗ＣＤ３９抗体の全てがＣＤ３９によるＡＴＰ異化の顕著な阻害を示し、平均ＲＬＵ値はアイソタイプ対照抗体よりもはるかに高かった（４８９０から２０３２９までにわたる平均ＲＬＵ値）。対照的に、ベンチマーク抗体ＢＹ４０ｖａはこのアッセイではＣＣ３９ ＥＣＤの有意な阻害を示さず、ＲＬＵ値はアイソタイプ対照抗体と同様であった（平均ＲＬＵ値１１および４１５）。
（実施例５：抗体はヒトＣＤ３９を発現するＣＨＯ細胞およびカニクイザルＣＤ３９を発現するＣＨＯ細胞に結合する）
抗ＣＤ３９ ＩｇＧのチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）ＣＤ３９細胞への結合。１００ナノモル濃度のＩｇＧ（各抗体は図に特有のクローン番号で示されている）を、親ＣＨＯ細胞またはヒトＣＤ３９もしくはカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）ＣＤ３９のいずれかを発現するように操作されたＣＨＯ細胞（ＣＨＯ ＣＤ３９細胞）と一緒に、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中、氷上、２５℃で３０分インキュベートした。次いで、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、蛍光標識されたヤギ－抗ヒトＩｇＧと一緒に氷上で２０分インキュベートした。細胞を洗浄し、氷冷ＰＢＳに再懸濁させた後、フローサイトメトリーによって分析した。バックグラウンド結合レベルに対する倍率（ｆｏｌｄ）を、ＣＨＯ ＣＤ３９への抗ＣＤ３９抗体結合の蛍光強度中央値（ＭＦＩ）の親ＣＨＯ細胞への抗ＣＤ３９抗体結合のＭＦＩ値に対する比として表す。
抗ＣＤ３９抗体は、細胞ヒトＣＤ３９を発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ ＣＤ３９細胞）に結合し、親ＣＨＯ細胞には有意な結合を示さなかった（図２Ｆ～Ｊ）。これらの抗体のＣＨＯ ＣＤ３９細胞への結合は、バックグラウンドに対して１０倍から２０３３倍までにわたった。抗体２８３３７および２７５７５はＣＨＯ ＣＤ３９細胞への有意な結合を示さず（バックグラウンドに対してたった２倍～４倍）（図２Ｆ～Ｊ）、これにより、これらの抗体が細胞形態のヒトＣＤ３９に対して低親和性を有さないことが示される。
抗ＣＤ３９抗体のオルソログ特異性を、カニクイザルＣＤ３９またはマウスＣＤ３９のいずれかを発現するように操作されたＣＨＯ細胞を使用してフローサイトメトリーで評価した。抗ＣＤ３９抗体は、カニクイザルＣＤ３９にヒトＣＤ３９と同様の程度で結合した（図２Ｆ～Ｊ）。いずれの抗ＣＤ３９抗体もマウスＣＤ３９には検出可能な結合を示さなかった。したがって、抗ＣＤ３９抗体は、カニクイザルＣＤ３９に対しては交差反応性であるが、マウスＣＤ３９に対しては交差反応性ではない。
（実施例６：ＭＥＬ－２８細胞または７２１細胞における細胞表面ＣＤ３９への抗体の結合および短期ＡＴＰアーゼアッセイでＭＥＬ－２８細胞上のＣＤ３９を阻害する抗体）
細胞を、段階的に希釈した抗ＣＤ３９抗体と一緒に４℃で３０分インキュベートした。細胞をＦＡＣＳバッファー（ＰＳ、２％ＦＢＳ、および２ｍＭのＥＤＴＡ）で３回洗浄し、次に、二次抗体（ヤギ抗ヒトＩｇＧ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）と一緒に、１：１００で、４℃で３０分インキュベートした。細胞を洗浄し、ＦＡＣＳバッファーに再懸濁させ、結合についてＢＤ Ｃｅｌｅｓｔａでフローサイトメトリー分析によって分析した。
ウェル当たり３．５×１０４個のＭＥＬ－２８細胞をトリスバッファーで洗浄し、段階的に希釈した（１００～０．０００１３ｎＭ）抗体と一緒に３７℃で３０分インキュベートした。５０μＭのＡＴＰを各ウェルに添加し、細胞と一緒に１５分インキュベートした。上清を収集し、Ｍａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ（Ｒ＆Ｄ）で製造業者のプロトコールに従って分析した。ＡＴＰのＣＤ３９によるプロセシングにより遊離したホスフェートを、酵素活性の読み取りとして使用した。パリビズマブをアイソタイプ対照として使用し、ＡＲＬ（Ｔｏｃｒｉｓ）およびＰＯＭ－１（Ａｌｐｈａ Ａｅｓａｒ）、ＣＤ３９の非特異的小分子阻害剤を陽性対照として１００μｍで使用した。
全ての抗体が、両方の細胞株で内因性に発現されたＣＤ３９に同様の親和性で結合し、ＭＥＬ－２８におけるＥＣ５０は０．０５μｇ／ｍｌ～０．２８μｇ／ｍｌにわたり（図３Ａを参照されたい）、７２１．２２細胞株におけるＥＣ５０は０．２μｇ／ｍｌ～７．５μｇ／ｍｌにわたった（図３Ｂを参照されたい）。最大シグナル（ＭＦＩ）は、ＥＣ５０値が同様の場合であっても、試験した抗体の間で異なった（図３Ａ～Ｂ）。
細胞結合の確認後、抗ＣＤ３９抗体をＭＥＬ－２８細胞におけるＡＴＰアーゼ活性の阻害について短期３０分Ｍａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎホスフェート読み取りアッセイにおいて評価した。アイソタイプ対照を使用して、ＭＥＬ－２８細胞におけるＡＴＰのプロセシングによる最大の可能性のあるシグナルを確立した。このアッセイでは、５０μｍのＡＴＰを細胞に添加することにより、典型的には５５～６０μＭのホスフェートシグナルがもたらされた（図４ＡおよびＢ参照）。抗ＣＤ３９抗体は、試験した抗体の最高濃度（１００ｎＭ）でＭＥＬ－２８細胞におけるＡＴＰアーゼ活性を６０～８０％阻害した－この阻害のレベルは、非特異的ＡＴＰアーゼ阻害剤ＡＲＬおよびＰＯＭ１と同様であった（図４Ａ参照）。ＭＥＬ－２８マラカイトグリーンアッセイにおける抗ＣＤ３９抗体についてのＩＣ５０値は、全てナノモル濃度以下の範囲内であった（図４Ｂ参照）。
（実施例７：ＭＥＬ－２８細胞をＣＤ３９酵素阻害剤で処理した場合に定量化されるＡＴＰ保存）
ＭＥＬ－２８細胞３．５×１０４個を３７℃で一晩プレーティングした。細胞をＴｒｉｓアッセイバッファーで洗浄してホスフェートを除去した。１００ｎＭから０．００５ｐＭまで漸減させたモノクローナル抗体を細胞と一緒に３７℃で３０分インキュベートした。５０μＭのＡＴＰを添加し、１５分インキュベートした。上清を回収し、凍結した。上清を解凍し、ＡＴＰについてＥｎｚｙＬｉｇｈｔ（ＥｎｚｙＬｉｇｈｔ ＡＴＰ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して評価した。パリビズマブをアイソタイプ対照として使用し、１００μＭの濃度で使用したＡＲＬ（Ｔｏｃｒｉｓ）およびＰＯＭ－１（Ａｌｐｈａ Ａｅｓａｒ）は、陽性対照としてのＣＤ３９の非特異的小分子阻害剤である。
ＡＴＰは、細胞へのＡＴＰ添加の３０分後に、無処理の試料および／またはアイソタイプで処理した試料ではほとんど検出不可能であったが（図５Ａを参照されたい）、試験した抗ＣＤ３９抗体の全てにより、ＡＴＰのプロセシングが用量依存的に妨げられた（図５Ａ、Ｂを参照されたい）。このアッセイにおいて試験した抗ＣＤ３９抗体の大部分により、ＣＤ３９によるＡＴＰのプロセシングがＡＲＬと同程度まで妨げられた（図５Ａを参照されたい）。ＡＴＰ保存アッセイにおける抗ＣＤ３９抗体のＩＣ５０は０．０２～０．１ｎＭにわたった。このアッセイにおける全体的な抗体の効力は、Ｍａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎホスフェート読み取りアッセイにおいて観察されたものと一致した。
（実施例８：一晩アッセイにおいて抗体はＭＥＬ－２８におけるＣＤ３９活性を阻害する）
ウェル当たり３．５×１０４個のＭＥＬ－２８細胞をプレーティングし、抗体と一緒に３７℃で一晩インキュベートした。細胞を洗浄してＦＢＳを除去した。次に、細胞をＸ－ＶＩＶＯ １５ ＦＢＳ不含培地中、３７℃で一晩、抗体で前処理した。次いで、ＡＴＰを５０μＭで１５分にわたってスパイクした。上清を収集し、ＡＭＰ－Ｇｌｏキットを製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）の指示に従って使用して分析した。パリビズマブをアイソタイプ対照として使用し、ＣＤ３９の非特異的小分子阻害剤であるＰＯＭ－１（Ａｌｐｈａ Ａｅｓａｒ）を陽性対照として１００μＭで使用した。
ＭＥＬ－２８細胞におけるＡＭＰＧｌｏアッセイで一晩試験した抗ＣＤ３９抗体により、上清中に存在するＡＭＰレベルの低下によって示される通りＡＴＰアーゼ活性の持続的な阻害が実証された（図６Ａを参照されたい）。抗体によるＣＤ３９活性の阻害はＰＯＭ－１による処理と比較して同等であったまたはより強力であった。データは、ＭＥＬ－２８におけるＣＤ３９短期Ｍａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎアッセイにおいて得られた結果と一致する（図４を参照されたい）。一晩アッセイで試験した抗体は、０．０１ｎＭから０．３ｎＭまでにわたるＡＭＰＧｌｏ ＣＤ３９阻害アッセイにおけるＩＣ５０値を有した（図６Ｂを参照されたい）。
（実施例９：抗ＣＤ３９抗体は初代ヒトＢ細胞およびカニクイザルＢ細胞に結合する）
Ｂ細胞をヒトドナーｌｅｕｋｏｐａｋからＥａｓｙＳｅｐ Ｂ細胞単離キットを使用して単離した（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。カニクイザル単球を新鮮なカニクイザル血液からＮＨＰ ＣＤ１４ポジティブ選択キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して精製し、フロースルーを収集し、ＣＤ４抗体、ＣＤ８抗体、ＣＤ２０抗体、ＣＤ１６抗体、およびＣＤ３抗体（ＢＤ）を用いて染色した。ヒトＢ細胞またはカニクイザル細胞を、段階的に希釈した抗ＣＤ３９抗体（１５μｇ／ｍｌ、７．５倍段階希釈物、８点）と一緒に４℃で３０分インキュベートした。細胞をＦＡＣＳバッファー（ＰＳ、２％ＦＢＳ、および２ｍＭのＥＤＴＡ）で３回洗浄し、二次抗体（マウス抗ヒトＩｇＧ ｓｏｕｔｈｅｒｎ ｂｉｏｔｅｃｈ）と１：１００で、４℃で３０分インキュベートした。細胞をＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し、ＦＡＣＳバッファーに再懸濁させ、ＢＤ Ｃｅｌｅｓｔａで分析した。
抗体結合の検出は、図７に記載されている通りであり、Ｂ細胞を、段階的に希釈した抗体と一緒にインキュベートし、蛍光的にタグ付けされた抗体を使用して検出し、フローサイトメトリーによって分析した。結果は図７に示されており、抗体がヒトＢ細胞およびカニクイザルＢ細胞のどちらにも０．０２μｇ／ｍｌから３．１８μｇ／ｍｌまで（ヒト）および．０３μｇ／ｍｌから．１７μｇ／ｍｌまで（カニクイザル）にわたるＥＣ５０で特異的に結合することを示すようである。同様の結合がヒト腫瘍細胞株で観察され（図３）、抗体のサブセットが低い最大ＭＦＩを有し、あるサブセットはヒトＢ細胞およびカニクイザルＢ細胞のどちらに対しても高いＭＦＩを有した。
（実施例１０：抗体はヒトＢ細胞におけるＣＤ３９活性を阻害する）
Ｂ細胞をヒトｌｅｕｋｏｐａｋからＥａｓｙＳｅｐ Ｂ細胞単離キット（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して単離した。ウェル当たり５×１０４個のＢ細胞をトリスバッファーで洗浄し、段階的に希釈した（１００～０．０００１３ｎＭ）抗体と一緒に３７℃で３０分インキュベートした。５０μＭのＡＴＰを各ウェルに添加し、細胞と一緒に２時間インキュベートした。上清を収集し、Ｍａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ（Ｒ＆Ｄ）で製造業者のプロトコールに従って分析した。ＡＴＰのＣＤ３９によるプロセシングにより遊離したホスフェートを、酵素活性の読み取りとして使用した。パリビズマブをアイソタイプ対照として使用し、ＣＤ３９の非特異的小分子阻害剤であるＡＲＬ（Ｔｏｃｒｉｓ）およびＰＯＭ－１（Ａｌｐｈａ Ａｅｓａｒ）を陽性対照として１００μＭで使用した。
抗体が初代ヒトＢ細胞およびカニクイザルＢ細胞のどちらにも結合することが実証され（図７を参照されたい）、次のステップは、マラカイトグリーンアッセイを使用して遊離ホスフェート（Ｐｉ）を検出することによってＡＴＰ加水分解の阻害を評価することであった。結果が図８に示されており、それにより、抗ＣＤ３９抗体が初代ヒトＢ細胞によるＡＴＰの酵素的阻害／脱リン酸化を阻害することが示される。抗体の酵素活性を阻害する能力は、ヒトＢ細胞への結合に関して検出された最大ＭＦＩが高いか低いかにかかわらず同等であった（図７）。
（実施例１１：抗ＣＤ３９抗体はヒト単球およびカニクイザル単球におけるＡＴＰアーゼ活性を阻害する）
ヒト単球をｌｅｕｋｏｐａｋからＥａｓｙＳｅｐヒト単球単離キット（ＳＴＥＭＣＥＬＬ）を使用して精製した。カニクイザル単球をカニクイザル全血からＮＨＰ ＣＤ１４ポジティブ選択キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して単離した。ウェル当たり細胞５×１０４個の単球をトリスバッファーで洗浄し、段階的に希釈した（１００～０．０００１３ｎＭ）抗ＣＤ３９抗体と一緒に３７℃で３０分インキュベートした。５０μＭのＡＴＰを細胞に３７℃で１５分にわたって添加し、上清を回収し、ホスフェートレベルについてＭａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ（Ｒ＆Ｄ）で分析した。パリビズマブをアイソタイプ対照として使用し、ＣＤ３９の非特異的小分子阻害剤であるＡＲＬ（Ｔｏｃｒｉｓ）およびＰＯＭ－１（Ａｌｐｈａ Ａｅｓａｒ）を陽性対照として１００μＭで使用した。
ＣＤ３９発現がヒト白血球において検出され、単球において最も高い発現が検出された（Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ． ２００７； １２１ （３）： ３０９－１７）。この情報から、抗ＣＤ３９抗体の細胞表面におけるＡＴＰアーゼ活性を阻害する能力を評価することが重要であった。図７において実証されている通り、抗ＣＤ３９抗体はヒトＢ細胞およびカニクイザルＢ細胞のどちらにも結合する。ヒト単球およびカニクイザル単球における酵素活性の阻害を評価することが適切である。結果から、全ての抗体がヒト単球およびカニクイザル単球におけるＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を同様の効力で阻害することができることが示される。
（実施例１２：抗ＣＤ３９抗体は初代ヒトＴＲｅｇに結合し、ＣＤ３９酵素活性を阻害する）
Ｔｒｅｇ細胞をヒトドナーｌｅｕｋｏｐａｋからＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ調節性Ｔ細胞単離キットＩＩ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して単離した。ヒトＴｒｅｇ細胞を、段階的に希釈した抗ＣＤ３９抗体（１００ｎＭ～０．０００６４ｎＭ）と一緒に４℃で３０分インキュベートした。細胞をＦＡＣＳバッファー（ＰＳ、２％ＦＢＳ、および２ｍＭのＥＤＴＡ）で３回洗浄し、二次抗体（マウス抗ヒトＩｇＧ ｓｏｕｔｈｅｒｎ ｂｉｏｔｅｃｈ）と１：１００で、４℃で３０分インキュベートした。細胞をＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し、ＦＡＣＳバッファーに再懸濁させ、ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａで分析した。
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍヒトＴｒｅｇ細胞をトリスバッファーで３回洗浄した。細胞を、抗ＣＤ３９抗体（１００ｎＭ～０．０００６４ｎＭ）と一緒に３７℃で３０分インキュベートした。細胞に５０μＭのＡＴＰをスパイクし、３７℃で１５分インキュベートした後、上清を収集した。上清をＭａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ
ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ）でホスフェートレベルについて分析した。パリビズマブをアイソタイプ対照として使用し、ＣＤ３９の非特異的小分子阻害剤であるＡＲＬ（Ｔｏｃｒｉｓ）およびＰＯＭ－１（Ａｌｐｈａ Ａｅｓａｒ）を陽性対照として１００μＭで使用した。
ＣＤ３９は、ヒト調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）において発現され、ＡＴＰの免疫抑制アデノシンへの加水分解による抑制機能が重要であることが示されている（Ｂｌｏｏｄ． ２００７ Ａｕｇ １５； １１０ （４）： １２２５－３２、Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ （２０１７） １４， ５２１－５２８；
ｄｏｉ： １０．１０３８／ｃｍｉ．２０１６．３０）。抗ＣＤ３９抗体がＣＤ３９酵素活性を阻害することができるかどうかを決定するために、ヒトＴｒｅｇへの結合を評価することが重要であった。ＴｒｅｇをヒトＰＢＭＣから単離し、Ｔｒｅｇを精製し、抗体を結合についてフローサイトメトリーによって評価した。結果から、抗ＣＤ３９抗体がヒトＴｒｅｇに結合することが示される（図１０）。注目すべきことに、ヒトＢ細胞染色と同様に（図８を参照されたい）、高い最大ＭＦＩプロファイルおよび低ＭＦＩプロファイルのどちらも観察された。ヒトＴｒｅｇにおけるＡＴＰアーゼ活性を阻害する抗体の能力も評価した。全ての抗体が、観察される最大ＭＦＩ染色にかかわらず同等に良好にＴｒｅｇ ＣＤ３９酵素活性を阻害する（図１１を参照されたい）。
（実施例１３：抗ＣＤ３９抗体はＣＭＶリコール応答アッセイにおいてＣＤ８＋Ｔ細胞応答を増大させる）
凍結ＰＢＭＣを解凍し、３×１０６個／ｍｌで再懸濁させ、ＣＭＶペプチド（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、ＰｅｐｔＴｉｖａｔｏｒ ＣＭＶ ｐｐ６５）の存在下、完全（１０％ＦＢＳ）培地中、３７℃で３日間培養した。次いで、Ｔ細胞を精製し（ＳＴＥＭＣＥＬＬ、ＥａｓｙＳｔｅｐ）、３７℃で２４時間静置した。同じドナー由来のＰＢＭＣからＣＤ２陽性細胞を枯渇させる（ＳＴＥＭＣＥＬＬ、Ｅａｓｙｓｔｅｐ）ことによってＡＰＣを生成し、ウェル当たり５×１０４個で、３７℃で一晩プレーティングした。翌日、静置させたＴ細胞５×１０４個をＡＰＣに添加した。抗体を２５μｇ／ｍｌで、それに加えて１００μＭのＡＴＰ＋１μＭのＥＨＮＡおよびゴルジプラグ／ストップ（Ｇｏｌｇｉ ｐｌｕｇ／ｓｔｏｐ）をＣＭＶペプチドと共に添加し、３７℃で５時間インキュベートした。Ｔ細胞を染色し、細胞内ＩＦＮガンマについてＦｏｒｔｅｓｓａ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）フローサイトメーターで分析した。
アデノシンは、Ｔ細胞活性化を阻害することが示されている（Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ． ２００８ Ｍａｒ； ３２ （３）： ５２７－３５）。ＡＴＰ／ＡＤＰ－ＡＭＰ－アデノシン経路における律速酵素として、ＣＤ３９の阻害により、免疫抑制アデノシンのレベルが低下し、免疫活性化ＡＴＰが増加し、その結果、Ｔ細胞活性が増強される。Ｔ細胞応答の増大をもたらし得るＡＴＰ／ＡＤＰ－ＡＭＰ加水分解を阻害し、アデノシンの生成を妨害する抗ＣＤ３９抗体の役割を評価するために、ＣＭＶリコールアッセイを使用した。ＰＢＭＣをＣＭＶペプチドのプールの存在下で３日間培養し、次いで、Ｔ細胞を精製し、自己ＰＢＭＣと、それに加えてＣＭＶペプチドおよびＡＴＰ＋ＥＨＮＡと共に培養した。５時間後に、Ｔ細胞をＩＦＮガンマの産生について評価した。結果から、抗ＣＤ３９抗体の一部がＣＭＶリコール応答アッセイにおいてＣＤ８＋Ｔ細胞活性を増大させることができることが示される。これにより、ＣＤ３９の酵素活性を阻害することにより、アデノシンの生成が妨げられ、ＡＴＰレベルが保存され、それにより、ペプチド：ＭＨＣ複合体に対する強固なＴ細胞応答が可能になることが実証される。さらに、ＣＤ３９に結合し、細胞表面酵素活性を阻害する抗体の全てがＴ細胞応答を増大させることができるのではなく、抗体とＣＤ３９の特異的な相互作用が重要である。
（実施例１４：Ｍｅｌ－２８およびヒト単球におけるＣＤ３９活性の阻害についての抗体の評価）
ウェル当たり３．５×１０４個のＭＥＬ－２８細胞を、１００ｎＭから０．３２ｐＭまでのモノクローナル抗体と一緒に３０分インキュベートした。５０μＭのＡＴＰを添加し、１５分インキュベートした。上清を遊離ホスフェート（Ｐｉ）についてＭａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｃａｔ＃ＤＹ９９６）を使用して評価した。パリビズマブをアイソタイプ対照として使用し、ＣＤ３９の非特異的小分子阻害剤としてＡＲＬ（Ｔｏｃｒｉｓ）およびＰＯＭ－１（Ａｌｐｈａ Ａｅｓａｒ）を陽性対照として１００μＭの濃度で使用した。カニクイザル単球をカニクイザル全血からＮＨＰ ＣＤ１４ポジティブ選択キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して単離した。ウェル当たり細胞５×１０４個の単球をトリスバッファーで洗浄し、上記の通りインキュベートした。
抗ＣＤ３９抗体を短期アッセイにおける酵素的阻害について比較したところ、差異が観察された。いくつかはマラカイトグリーンアッセイにおいて測定して遊離ホスフェート（Ｐｉ）の放出を遮断することができ、その他は、非常にわずかな活性を示した。例えば、ＢＹ４０ｖ９および９－８Ｂは、ＭＥＬ－２８細胞を使用しても初代ヒト単球を使用しても、低ｎＭ濃度でＡＴＰアーゼ活性を阻害することができる他の抗ＣＤ３９抗体（例えば、２９５７９および２８３４７）と比較して、１００ｎＭの濃度での酵素的阻害がわずかである乃至全くない。
９－８Ｂを、ＵＳ２０１７／０３３５００７Ａ１に記載されている通り、配列番号２２および２３を使用し、ｈＩｇＧ４として作製した。ＢＹ４０ｖ９は、ＷＯ２００９／０９５４７８Ａ１の配列番号１および５に記載されている抗体ＢＹ４０の、操作されたバリアントである。ＢＹ４０を記載されている通りヒトＩｇＧ４として発現させようと試みたが、繰り返しの試みは失敗した。配列番号１に記載のＶＨは、生殖細胞系列ＶＨと比較して、いくつかのＮ末端残基を欠いているようであり、したがって、ＩＭＧＴ（ｈｔｔｐ：／／ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／）からの最も近い生殖細胞系列配列を用いて欠けている残基において操作し、その結果、ＢＹ４０－ｖ９がもたらされた。これを発現させ、ｒｈＣＤ３９－ＥＣＤおよび細胞ＥＣＤに特異的に結合することを決定した。
（実施例１５：キメラおよび別個の結合領域の設計）
（ａ）可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤおよび細胞ＣＤ３９に結合するが、ＡＴＰアーゼ活性は阻害せず、ＥＣＤ阻害剤への結合について細胞阻害剤と競合しない抗体の例
０．０４～３．３ｎＭのｒｈＣＤ３９－ＥＣＤ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）をバッファー、５０μｇ／ｍｌの抗体または１００μＭのＰＯＭ－１（Ａｌｐｈａ Ａｅｓａｒ）と一緒に、アッセイバッファー（２５ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＣａＣｌ２）中、３７℃で１時間インキュベートし、その時点でＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を最終濃度１０μＭまでスパイクし、反応物を３７℃で３０分間さらにインキュベートした。その後、遊離ホスフェート（Ｐｉ）の生成をＭａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して測定した。
示されている細胞をアッセイバッファー中、１０～２５μｇ／ｍｌの抗体、１００μＭのＰＯＭ－１または１００μＭのＡＲＬと一緒に３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。ＡＴＰを５０μＭの最終濃度まで添加し、インキュベーションを１５分継続した。上清を遊離ホスフェート（Ｐｉ）についてＭａｌａｃｈｉｔｅ Ｇｒｅｅｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｋｉｔを使用して評価した。パリビズマブをアイソタイプ対照として使用し、ＰＯＭ－１およびＡＲＬは、ＣＤ３９の非特異的小分子阻害剤である。
Ａ１抗体を抗マウスＩｇＧ Ｆｃ捕捉（ＡＭＣ）バイオセンサー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）上に固定化した。次いで、ｈＣＤ３９－ＥＣＤの会合を、Ｏｃｔｅｔ ｓｙｓｔｅｍ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を使用してバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）によって１８０秒間モニタリングし、その時点で、バイオセンサーを競合抗体に浸漬し、さらに１８０秒間モニタリングした。第２の抗体の会合は干渉パターンの上向きのシフトとして記録され、抗体がＣＤ３９の異なるエピトープに結合することが示される。干渉パターンに変化がないことから、Ａ１により第２の抗体のＣＤ３９への結合が遮断されることが示された。
Ａ１はｈＣＤ３９ ＥＣＤに結合するが（図１）、そのＡＴＰアーゼ活性を阻害しない。Ａ１は細胞ＣＤ３９に結合するが（図２）、ＯＡＷ４２において発現されるＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を目に見えるほどには直接阻害しない。Ａ１によるｈＣＤ３９ ＥＣＤの捕捉により、その後のＡ１の結合が遮断されるが（図１４Ａ、右下のセンサーグラム）、２７５３６、２７５７１、２７５７９、２７５９７、または３８３４７などの阻害性抗体の結合は遮断されない。
市販のＡ１抗体は、ＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を直接は阻害せず、本明細書に記載の他の抗ＣＤ３９抗体のいずれとも一緒のビンに入れられない抗ヒトＣＤ３９モノクローナル抗体の群を表す。ＥＣＤ ＡＴＰアーゼ活性を阻害せず、細胞ＣＤ３９ＡＴＰアーゼ活性を阻害しないが、ＥＣＤへの結合についてＡ１と競合する抗体が３０種よりも多く発見された。これらの抗体は、抗ｈＣＤ３９抗体Ａ１と一緒のビンに入れられるとみなされる。
（ｂ）可溶性組換えＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方のＡＴＰアーゼ活性を阻害する限られた能力を有し、他の細胞ＣＤ３９阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例
当該方法は、Ａ１の代わりに代表的な抗体を抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ捕捉（ＡＨＣ）バイオセンサーを使用して固定化した以外は上記と同じである。
２７５３６および２８３３７によって例示される抗ｈＣＤ３９抗体は、可溶性ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方に結合し、それらのＡＴＰアーゼ活性を阻害する能力を有するが、ＣＤ３９結合について他の阻害剤と競合しない抗体の群を表す。２７５３６および２８３３７はどちらも、本明細書に記載の通りＰｉのμＭ数によって示される通り、アイソタイプまたはバッファー対照と比較して、ｈＣＤ３９ ＥＣＤによるＡＴＰの加水分解を阻害することができる（左上のパネル）。２７５３６および２８３３７は、示されている通り、アイソタイプ対照と比較して、ＭＥＬ－２８およびＯＡＷ４２細胞上に発現されるＣＤ３９による加水分解を阻害する。抗体２７５３６および２８３３７は、それらのＣＤ３９ ＥＣＤへの結合が、２７５７１、２７５７９、２７５９７、または３８３４７などの他の阻害性抗体を遮断しない別のビンメンバーによって遮断されるので、抗ｈＣＤ３９阻害性抗体の別個のビン群を表す（図１４Ｂの下部の挿入図（ｃ）を参照されたい）。
（ｃ）可溶性組換えＣＤ３９ ＥＣＤのＡＴＰアーゼ活性を阻害するが、細胞ＣＤ３９は阻害せず、他のＣＤ３９ ＥＣＤ阻害剤とは別にビンに入れられる抗体の例
当該方法は上に提示されている通りであり、５０μｇ／ｍｌの抗体による０．３７ｎＭのＣＤ３９の阻害にＡＴＰ濃度３～１００μＭによってチャレンジする実験計画を加えた。また、抗体またはアイソタイプ対照を用いた１８時間のインキュベーションを使用した。最後に、抗原捕捉と第２の競合抗体への３００秒間の浸漬の間にバッファーへの追加的な３０秒のベースライン浸漬を使用した。
２７５４９によって例示される抗ｈＣＤ３９抗体は、ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９に結合することができるが、ＥＣＤ ＡＴＰアーゼ活性のみを阻害することができ、細胞ＣＤ３９ ＡＴＰアーゼ活性は阻害することができない抗体の群を表す。図１４Ｃ（左上）において見ることができるように、２７５４９は、アイソタイプまたはバッファー対照と比較して、ｈＣＤ３９ ＥＣＤによるＡＴＰの加水分解を阻害することができる。同様に図１４Ｃ（右上）から、２７５４９は、アイソタイプ対照と比較して、ＭＥＬ－２８細胞上に発現されるＣＤ３９による加水分解を阻害することができない。抗体２７５３６および２８３３７は、それらのＣＤ３９ ＥＣＤへの結合が、２７５７１、２７５７９、２７５９７、または３８３４７などの他の阻害性抗体は遮断しない別のビンメンバーによって遮断されるので、抗ｈＣＤ３９阻害性抗体の別個のビン群を表す（図１４Ｃ、下部を参照されたい）。
抗体２７５４９は、ｓｏｌ ＣＤ３９ ＥＣＤのＡＴＰアーゼ活性を直接阻害するが、細胞上に発現されるＣＤ３９に結合することができるにもかかわらずさらに細胞ＣＤ３９を阻害する抗ヒトＣＤ３９モノクローナル抗体の群を表す（図２）。抗体２７５４９はＡ１とも本明細書に記載の他の阻害性抗ＣＤ３９抗体のいずれともＥＣＤへの結合について競合せず、したがって、２７５４９は、抗ｈＣＤ３９抗体の別のビンを表す（図１４Ｃを参照されたい）。
（ｄ）ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、他のＣＤ３９ ＥＣＤおよび／または細胞阻害剤とは別のビンに入れられる抗体の例
当該方法は上に提示されている通りである。
抗体２７５７１、２７５７９および２８３４７は、可溶性ＣＤ３９ ＥＣＤのＡＴＰアーゼ活性を直接阻害し、かつ細胞ＣＤ３９を阻害するにもかかわらず、Ａ１とも、細胞阻害剤２７５３６または２８３３７とも、ＥＣＤ阻害剤２７５４９ともＥＣＤへの結合について競合しない（図１４Ａ～Ｃ）抗ヒトＣＤ３９抗体の群を表す。２７５７１、２７５７９、および２８３４７は、アイソタイプまたはバッファー対照と比較して、ｈＣＤ３９ ＥＣＤによるＡＴＰの加水分解を阻害することができる（図１４Ｄ、左側を参照されたい）。２７５７１、２７５７９、および２８３４７はまた、アイソタイプ対照と比較して、ＭＥＬ－２８細胞上に発現されるＣＤ３９による加水分解も阻害する（図１４Ｄ、右側を参照されたい）。これらの細胞阻害剤は、抗ｈＣＤ３９抗体の別のビンを表す（図１４Ｄを参照されたい）。
（ｅ）ＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例
哺乳動物発現ベクターにおいてヒトＣＤ３９をマウスＣＤ３９配列で置き換えることによってキメラを生成した。キメラをＣＨＯ細胞において発現させ、キメラに結合する抗ヒトＣＤ３９抗体の能力をＦＡＣＳによって試験した。簡単に述べると、細胞を洗浄し、ＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ／２％ＦＢＳ）中に氷上で３０分にわたってブロッキングした。次いで、これらをＦＡＣＳバッファー中に希釈した１５μｇ／ｍｌの抗ヒトＣＤ３９抗体と一緒に氷上で１時間インキュベートした。２回洗浄した後、細胞を、ＦＡＣＳバッファー中に希釈した、蛍光標識された抗ヒトＦｃ抗体、抗マウスＦｃ抗体、または抗ｍＣＤ３９抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、４９５８２６）と一緒に、製造業者の指示に従って氷上で３０分間インキュベートした。２回洗浄した後、細胞をＦＡＣＳバッファーに再懸濁させ、ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａで分析した。データをＦｌｏｗＪｏで処理した。陽性結合を「あり」とスコア化し、結合の欠如を「なし」とスコア化し、この表を作成するために使用したＦＡＣＳプロットの例は図１４．Ｆおよび１４．Ｇに示されている。
ヒトＣＤ３９とマウスＣＤ３９の間で形成されたキメラにより、３１４１４、３１８９５、３１８７３、３１９０１、３１９０５などの阻害性抗体、ＢＹ４０ｖ９および９－８Ｂなどの参照抗体、ならびにＡ１および４９８４０３などの市販の抗体に特有の抗体接触のために重要な領域が識別される。１列目および３列目には、２列目に記載されているマウスＣＤ３９配列に隣接するヒトＣＤ３９配列が記載されている。４列目にはキメラにおける正確なマウスアミノ配列が列挙されている。
これまで記載されている抗体は、マウスＣＤ３９に対する交差反応性を有さない／最小限にしか有さず、細胞外ドメインにおいてヒトＣＤ３９と７８％パーセント同一性を共有する。したがって、抗体認識および結合のために重要な領域（複数可）を同定するためにヒトＣＤ３９とマウスＣＤ３９の間でキメラを作出した。そのために、ヒトＣＤ３９とマウスＣＤ３９の間の配列多様性およびラットＥＮＴＰＤ１およびラットＥＮＴＰＤ２結晶構造に基づいた表面露出の潜在性に基づいて選択された配列スワップを有する８種のキメラを生成した。したがって、これらの８種のキメラは、全ての潜在的な接触残基を包括的に調査するものではない。試験した抗体は全てキメラ＃１、３、５、６、７、および８に結合することができ、これにより、これらのキメラが全体的な包括的な構造的完全性を維持していたことが示唆される。Ａ１および４９８４０３はキメラ＃４に結合する能力を喪失しており、これにより、ヒトＣＤ３９との接触に重要な残基が喪失していたことが示される。Ａ１、４９８４０３、ＢＹ４０ｖ９および９－８Ｂはキメラ＃２に結合することができ、これにより、このキメラが全体的な包括的な構造的完全性を維持していたことが示唆される。対照的に、阻害性抗体３１４１４、３１８９５、３１９０１、３１９０５、および３１８７３は、キメラ＃２以外の全てのキメラに結合することができた。したがって、キメラ＃２は、これらの抗体との接触に重要な残基を喪失しており、したがって、Ｅ１４３～Ｎ１５８がこれらの抗体に対するヒトＣＤ３９エピトープの一部または全部を構成する。特に、これらの抗体は、図１４Ｄにおける２７５７１、２７５７９および２８３４７によって例示されるビン群に属する、すなわち、これらの抗体は、抗体Ａ１、２７５３６、または２７５４９によって表される抗ＣＤ３９抗体ビン群と一緒のビンには入れられない。
キメラ＃２またはＷＴ ｈＣＤ３９発現ベクターの変異誘発によってキメラを生成した。変異誘発のための残基をヒトＣＤ３９とマウスＣＤ３９の間の相違に基づいて選択した。図１４Ｅ、表２に記載されている通り、キメラをＣＨＯ細胞において発現させ、キメラに結合する抗ヒトＣＤ３９抗体の能力をＦＡＣＳによって試験した。陽性結合を「あり」とスコア化し、結合の欠如を「なし」とスコア化し、この表を作成するために使用したＦＡＣＳプロットの例が図１４．Ｆおよび１４．Ｇに示されている。
抗体接触のために重要な特定の残基により、阻害性抗体３１４１４、３１４１８、および３１８９５と３１９０１、３１９０５、および３１８７３が識別される。ヒト－マウスキメラ＃２のマウス配列内の個々のアミノ酸をそれぞれのヒト残基に戻した場合（キメラ＃９、１０がもたらされる）、抗体３１８９５、３１４１４、３１４１８のＣＤ３９に結合する能力は回復するが、３１９０１、３１９０５、または３１８７３のＣＤ３９に結合する能力は回復しない。他の点では完全ヒトＣＤ３９の状況（キメラ＃１１、１２）では、個々の残基の変異により、試験した抗体のいずれの結合能力も損なわれない。２つのヒト残基の同類マウス残基への共変異（キメラ＃１３、１４）では、抗体３１４１４、３１４１８または３１８９５による結合は損なわれない。全く対照的に、抗体３１９０１、３１９０５、および３１８７３は、キメラ＃１３および１４に結合する能力を完全に喪失する。所与のキメラに結合する示される抗体の能力をＦＡＣＳによって決定した。特に、図１４Ｆおよび図１４Ｇは、この表を埋めるために使用した代表的なＦＡＣＳプロットを示し、図１４Ｇは、３１９０１、３１９０５、および３１８７３によって表される抗体による認識におけるヒトＣＤ３９残基Ｎ９９、Ｒ１５４、および／またはＳ１５３の重要性を示す。
図１４Ｅ、表１において実証されている通り、阻害性抗体３１４１４、３１４１８、３１８９５、３１９０１、３１９０５および３１８７３は、それらがキメラ＃２を認識できないことに基づいて、他のモノクローナル抗ＣＤ３９抗体と識別することができる。表２において、これらの抗体をｈＣＤ３９の特定の点変異体またはキメラ＃２に結合する能力の獲得または喪失に基づいてさらに識別する。したがって、これらの抗体は、同じ一般的なヒトＣＤ３９の領域に結合するが、ｈＣＤ３９の異なる重要な残基との別個の接触を形成する。これらの抗体は残基Ｅ１４３～Ｎ１５８の必要性を共有するので、一部の共通接触残基を共有する可能性があるが、それでも、実証された特有の接触点に基づいて弁別することができる。
（ｆ）３１４１４、３１４１８、および３１８９５によって表される抗体の認識におけるヒトＣＤ３９残基Ｄ１５０および／またはＥ１５３の重要性を強調するＦＡＣＳプロットならびに３１９０１、３１９０５、および３１８７３によって表される抗体による認識におけるヒトＣＤ３９残基Ｎ９９、Ｒ１５４、および／またはＥ１５３の重要性を強調するＦＡＣＳプロット
当該方法はＣＤ３９と別個に接触する阻害性抗体の例に関して上に提示されている通りである。
示されている抗体の所与のキメラに結合する能力をＦＡＣＳによって決定した。
抗体３１４１４、３１４１８、３１８９５、３１８７３、３１９０１、および３１９０５は全て共通するヒトＣＤ３９残基Ｅ１４３～Ｎ１５８の必要性を共有するが、これらの抗体は、この領域の内外の残基と異なる重要な接触をなす。したがって、抗体２７５７１、２７５７９、および２８３４７によって表されるビン群に属する抗体（図１４．Ｄ）は、別個の残基に対する感受性に基づいて少なくとも２つのさらなる群にさらに区別することができる。少なくとも５つのビン群が存在する：（１）ＥＣＤ結合について互いと競合するにもかかわらずＥＣＤ活性は阻害しないが、ビン群２、３、４、または５の抗体とＥＣＤ結合について競合せず、キメラ＃４への結合の喪失によって証明される通りＮ２７５～Ｉ２７７と重要な接触をなす、Ａ１様抗体；（２）ＥＣＤ結合について互いと競合し、ＥＣＤ ＣＤ３９ ＡＴＰアーゼ活性および細胞ＣＤ３９ ＡＴＰアーゼ活性の両方を阻害することができるが、ビン群１、３、４または５の抗体とＥＣＤ結合について競合しない、２７５３６／２８３３７様抗体；（３）ＥＣＤ結合について互いと競合し、ＣＤ３９
ＥＣＤを阻害することができるが、細胞ＣＤ３９は阻害することができず、また、ビン群１、２、４または５の抗体とＥＣＤ結合について競合しない、２７５４９様抗体；（４）細胞ＣＤ３９の（これだけに限定されないが）Ｄ１５０およびＥ１５３を含めたＥ１４３～Ｎ１５８と重要な接触をなし、ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、互いとＥＣＤ結合について競合するが、ビン１、２または３の抗体とはＥＣＤ結合について競合しない、３１４１４／３１４１８／３１８９５様抗体；ならびに（５）細胞ＣＤ３９の（これだけに限定されないが）Ｅ１５３およびＲ１５４を含めたＥ１４３～Ｎ１５８と重要な接触をなし、残基Ｎ９９に対して感受性があり、ＥＣＤ ＣＤ３９および細胞ＣＤ３９の両方のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、互いとＥＣＤ結合について競合するが、ビン１、２、または３の抗体とはＥＣＤ結合について競合しない、３１８７３／３１９０１／３１９０５様抗体。したがって、ＥＣＤに対する親和性、細胞に対する親和性、ＥＣＤ ＡＴＰアーゼ活性を阻害する能力、細胞ＡＴＰアーゼ活性を阻害する能力、およびＣＤ３９との接触点に基づいて区別することができる抗ヒトＣＤ３９抗体が存在する。例えば、２７５４９は、ＥＣＤ（図１）および細胞（図２）の両方に十分に結合するにもかかわらず、ＥＣＤ ＡＴＰアーゼ活性しか阻害することができない。２７５７９はＥＣＤに弱く結合するが、強力な細胞ＣＤ３９阻害剤である。
（実施例１６：抗ＣＤ３９抗体は、ＶｍａｘのＶｍａｘ抑制に起因して可逆的、アロステリック、非競合的阻害剤である）
抗ＣＤ３９抗体またはアイソタイプ対照抗体（最終濃度１００ナノモル濃度）を、ヒトＣＤ３９を内因性に発現するＭＥＬ－２８細胞（ウェル当たりＭＥＬ－２８細胞３５，０００個）と一緒に、ＥｎｚＣｈｅｋ試薬（ＰＮＰ＆ＭＥＳＧ）の存在下、３７℃で２０分インキュベートした。ＡＴＰ添加（０～４５０マイクロモル濃度にわたる最終濃度）直後、ＣＤ３９による遊離ホスフェート（Ｐｉ）へのＡＴＰ加水分解の速度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ｘプレートリーダーを使用してＡｂｓ３６０ｎｍで時間をわたりモニタリングした。酵素初速度ν０を各ＡＴＰ濃度についてＰｉ対時間曲線の直線領域から決定した。Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ動態モデルの非線形回帰を使用して［ＡＴＰ］に対するν０のプロットの曲線当てはめを行った。
ＭＥＬ－２８細胞上に発現されるＣＤ３９によるＡＴＰ加水分解速度は抗ＣＤ３９抗体によって著しく低下し得る（図１５を参照されたい）。抗ＣＤ３９抗体の存在下でのＡＴＰ加水分解速度は毎分１．２マイクロモル濃度Ｐｉから２．７マイクロモル濃度のＰｉにわたり、これは、アイソタイプ対照抗体の存在下で観察されるＡＴＰ加水分解速度（毎分７．７マイクロモル濃度のＰｉ）よりもかなり低く、汎ＡＴＰアーゼ阻害剤ＡＲＬ（毎分１．２マイクロモル濃度のＰｉ）と同様の大きさである。
複数の濃度の抗ＣＤ３９抗体２９８７２についてのＡＴＰ濃度に対する初速度のプロットから、このＩｇＧ抗体の阻害の機構が競合的なものではないことが示される（図１６Ａを参照されたい）。５ナノモル濃度の２９８７２の存在下での初速度の低下は１００マイクロモル濃度を超えるＡＴＰ濃度（１００、２００、３００および５００マイクロモル濃度）に関しては一定である。２９８７２は、ＣＤ３９の非競合阻害剤、不競合阻害剤、または混合型阻害剤（非競合阻害および不競合阻害の両方の性質を有する）であり得る。抗ＣＤ３９抗体２９８７２の一価Ｆａｂ形態は、非常に類似した阻害プロファイルを示し（図１６Ｂを参照されたい）、これにより、２９８７２のＣＤ３９阻害活性がＩｇＧの二価構造およびＣＤ３９架橋結合などのＩｇＧ二価性に起因し得る潜在的性質に依存しないことが示される。
このアッセイにおいて他の試験した抗ＣＤ３９抗体の多くがＣＤ３９酵素的阻害について同様のプロファイルを示し（データは示していない）、これにより、これらの抗体もＣＤ３９の非競合阻害剤、不競合阻害剤、または混合型阻害剤であり得ることが示される。これらの抗体の酵素的阻害の機構から、これらの抗体が高いＡＴＰ濃度においてＣＤ３９酵素的阻害に関して完全な阻害を保持することが示唆される。抗ＣＤ３９抗体は可逆的阻害剤であると思われる。
（実施例１７：抗ＣＤ３９はカニクイザル単球におけるＣＤ３９の内部移行を誘導し得る）
抗ＣＤ３９抗体をカニクイザルに注射して、カニクイザル単球の細胞表面上のＣＤ３９を下方調節する能力について試験した。ＣＤ３９内部移行を、投薬前、抗体による処置後１日目、７日目、および１４日目に収集した全血試料のＦＡＣＳによって評価した。非競合抗ＣＤ３９－ＰＥ抗体（クローンＡ１）を使用して、ＣＤ１４＋ゲーティングした単球におけるＣＤ３９レベルを測定した。データを図１７にゲーティングされたカニクイザル単球におけるＡ１－ＰＥのＭＦＩとして示す。
カニクイザルに抗ＣＤ３９抗体を１０ｍｇ／ｋｇで注射した。血液試料を注射前ならびに処置後１日目、７日目、および１４日目に収集した。各時点について、カニクイザル全血５０μＬを、ＣＤ１４抗体およびＣＤ２０抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）ならびにＦｃブロッキング試薬（ＢＤ）を含有する染色バッファー（ＰＢＳ、２％ＦＢＳ、２ｍＭのＥＤＴＡ、３％マウス血清、５％ヤギ血清）３０μＬと一緒に４℃で３０分インキュベートした。ＣＤ３９抗体（クローンｅＢｉｏＡ１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を試料に添加し、４℃でさらに４０分インキュベートした。インキュベーション後、試料を、ＡＣＫ溶解バッファー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて室温で１０分処理して、赤血球を溶解させた。試料を染色バッファーで数回洗浄し、１％ＰＦＡ（Ｓｉｇｍａ）で固定した後、ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａ Ｘ－２０フローサイトメーターで取得した。ＣＤ１４陽性単球における総ＣＤ３９受容体発現を平均蛍光強度によって決定した。
ＣＤ３９は、抗体による処置前には試験した全ての血液試料においてカニクイザル単球で高度に発現された（投薬前）。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて試験した抗ＣＤ３９抗体は別個の内部移行プロファイルを有し、抗体１による処置では単球の細胞表面上のＣＤ３９の下方調節が導かれ、抗体２は全体的なＣＤ３９レベルに影響を及ぼさなかった。抗体１による処置後のＣＤ３９レベルの明らかな低下は、抗体１とＣＤ３９への結合について競合するＡ１抗体に起因するものではない。なぜなら、Ａ１に対するエピトープと抗体１に対するエピトープは互いと別個だからである。
（実施例１８：外因性ＡＴＰの存在下で、抗ＣＤ３９抗体により、刺激されたヒトＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が増加する）
抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で刺激したＰＢＭＣを、５０μＭのＡＴＰの存在下で抗ＣＤ３９抗体３１８９５またはアイソタイプ対照を用いて９６時間処理した。ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖をＣｅｌｌ Ｔｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔによってフローサイトメトリーによって測定した。
図１９は、外因性ＡＴＰの存在下で、抗ＣＤ３９抗体により、刺激されたヒトＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖が増大することを示す。左側はＣＤ８＋Ｔ細胞を示し、ｘ軸は抗体（ｎＭ）を示し、ｙ軸は％ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖を示す。右側はＣＤ４＋Ｔ細胞を示し、ｘ軸は抗体（ｎＭ）を示し、ｙ軸は％ＣＤ４＋Ｔ細胞増殖を示す。右側への挿入図は、それぞれの抗体および対照の記号を示す。
（実施例１９：抗ＣＤ３９抗体はＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－２の刺激されたＰＢＭＣによる分泌を増大させる。）
ヒトＰＢＭＣを抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で処理し、外因性ＡＴＰ（５０μＭ）の存在下（Ｂ）または非存在下（Ａ）で抗ＣＤ３９抗体３１８９５またはアイソタイプ対照と一緒にインキュベートした。９６時間後に上清を回収し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙヒトサイトカインキットを使用してサイトカインを測定した。
図２０は、外因性ＡＴＰの非存在下（Ａ）または存在下（Ｂ）で、抗ＣＤ３９抗体３１８９５により、抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で活性化されたＰＢＭＣによるサイトカイン分泌が用量依存的に増大することを示す。上の行は外因性ＡＴＰを添加した場合の結果を示し、下の行は外因性ＡＴＰを添加しなかった場合の結果を示す。ｘ軸は抗体（ｎＭ）を示し、ｙ軸はそれぞれＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－２の分泌を示す。
（実施例２０：抗ＣＤ３９抗体はＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２およびＩＬ－１βの刺激されたＰＢＭＣによる分泌を増大させる。）
ヒトＰＢＭＣを抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で刺激し、抗ＣＤ３９抗体３１８９５、ＨＡＯ－３９１（ＷＯ２０１７／０８９３３４からの配列番号１０／配列番号１１を参照されたい）、ＨＡＯ ｍＡｂ４（ＷＯ２０１７１５７９４８からの配列番号１２／配列番号１３を参照されたい）またはアイソタイプ対照と一緒に、５０μｇ／ｍｌの固定濃度のＡＴＰの存在下でインキュベートした。９６時間後に上清を回収し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙヒトサイトカインキットによって分析した。
図２１は、抗ＣＤ３９抗体３１８９５により、活性化されたＰＢＭＣによるサイトカイン放出が抗ＣＤ３９抗体ＨＡＯ－３９１（ＷＯ２０１７／０８９３３４からのＶＬ配列番号１０；ＶＨ配列番号１１）およびＨＡＯ ｍＡｂ４（ＷＯ２０１７１５７９４８からのＶＬ配列番号１２；ＶＨ配列番号１３）と比較してより高い程度まで増大することを示す。ｘ軸は抗体および／または条件を示し、ｙ軸はそれぞれＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２およびＩＬ－１βを示す。
（実施例２１：抗３９抗体３１８９５は細胞外ＡＴＰ蓄積を増加させ、ＣＤ３９＋ＣＤ７３＋ＳＫ－ＭＥＬ－２８細胞によるアデノシン生成を減少させる）
ＳＫ－ＭＥＬ－２８細胞を３１８９５、アイソタイプ対照、または小分子阻害剤（ＥＨＮＡ、ＡＲＬ、またはＰＯＭ－１）で１時間処理し、５０μＭのＡＴＰを１５分間添加し、その後上清を回収した。上清をＡＴＰレベルについてＡｍｐＧｌｏ Ｋｉｔを使用して分析し（Ａ）、アデノシンレベルについてＬＣ／ＭＳ分析を使用して分析した（Ｂ）。％アデノシンレベルをアイソタイプ対照（１００％）およびＳＫ－ＭＥＬ－２８ ＣＤ３９
ＫＯ細胞（０％）に対して正規化した。
結果を図２２に示す。左側のグラフはＡＴＰ蓄積を示し、右側のグラフはアデノシン生成（ＬＣ／ＭＣ）を示す。各グラフのｘ軸は条件を示す。左側のグラフのｙ軸はＡＴＰ（μＭ）を示し、右側のグラフのｙ軸はアデノシンレベルの％を示す。
（実施例Ｓ：配列）
表Ｓに本明細書で言及される配列を提示する。
均等物
上記の本開示は、独立した有用性を有する多数の別個の発明を包含し得る。これらの発明はそれぞれその好ましい形態（複数可）が開示されているが、多数の変形形態が可能であるので、本明細書に開示され例示されているその特定の実施形態は限定される意味で考えられるべきではない。本発明の主題は、本明細書に開示される種々の要素、特徴、機能、および／または性質の新規かつ明白ではない組み合わせおよび副組み合わせの全てを含む。以下の特許請求の範囲に新規かつ明白ではないとみなされるある特定の組み合わせおよび副組み合わせが具体的に指し示される。特徴、機能、要素、および／または性質の他の組み合わせおよび副組み合わせで具体化される発明は、本出願において、本出願の優先権を主張する出願において、または関連出願において特許請求され得る。そのような請求項は、異なる発明を対象とするか同じ発明を対象とするかにかかわらず、また、元の請求項と比較して範囲が広いか、狭いか、等しいか、または異なるかにかかわらず、同様に本開示の発明の主題に含まれるとみなされる。

Claims (10)

  1. ヒトＣＤ３９（ｈＣＤ３９）に結合することができる単離された抗体分子を含む薬学的組成物であって、前記単離された抗体分子が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    前記ＶＨが、以下：
    ａ）配列番号２または配列番号２６に示す配列を有するＶＨＣＤＲ１、
    ｂ）配列番号４７または配列番号６４に示す配列を有するＶＨＣＤＲ２、および
    ｃ）配列番号８３に示す配列を有するＶＨＣＤＲ３
    を含み；
    前記ＶＬが、以下：
    ａ）配列番号１１１に示す配列を有するＶＬＣＤＲ１、
    ｂ）配列番号１２６に示す配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
    ｃ）配列番号１４２に示す配列を有するＶＬＣＤＲ３
    を含む、薬学的組成物。
  2. 前記ＶＨが、配列番号１８０に示す配列を有するＶＨを含み、前記ＶＬが、配列番号２２０に示す配列を有するＶＬを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 前記単離された抗体分子の重鎖が、配列番号２５５からなる配列を有する分子を含み、前記単離された抗体分子の軽鎖が、配列番号２５６からなる配列を有する分子を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  4. 前記抗体が、ヒトＣＤ３９（ｈＣＤ３９）に特異的に結合し、かつ以下：
    ａ）ＣＤ３９のＡＴＰへの結合を阻害すること；
    ｂ）ＣＤ３９によるＡＴＰのＡＤＰへのおよび／またはＡＤＰのＡＭＰへの変換を阻害すること；
    ｃ）ＡＴＰまたはＡＤＰに対するＣＤ３９の親和性を減少させること；
    ｄ）ＣＤ３９からのＡＤＰまたはＡＭＰの放出を阻害することまたは妨げること；
    ｅ）ＣＤ３９の処理能力を妨げることまたは阻害すること；
    ｆ）血小板凝集を阻害すること；
    ｇ）ホスフェート、ＡＤＰ、ＡＭＰ、および／もしくはアデノシンのレベルを減少させること、ならびに／またはＡＴＰのレベルを増加させること；
    ｈ）Ｔエフェクター細胞機能を増加させること；
    ｉ）組織中または循環中の調節性Ｔ細胞の数を減少させること；
    ｊ）調節性Ｔ細胞または調節性Ｔ細胞活性を抑制すること；
    ｋ）Ｂ細胞機能を増加させること；
    ｌ）抗原提示細胞機能を増加させること；
    ｍ）腫瘍細胞上のＣＤ３９機能を阻害すること；
    ｎ）リン酸化イソプレノイド、リン酸化ビタミンＢ代謝産物、および／またはリン酸化リボフラビンに由来するホスホ抗原のうちの少なくとも１つのプロセシングを阻害すること；
    ｏ）ＭＡＩＴ細胞およびγδＴ細胞から選択されるホスホ抗原特異的Ｔ細胞の活性化を減少させることまたは防止すること；
    ｐ）血管新生を阻害すること；
    ｑ）刺激されたＣＤ４ ＋ およびＣＤ８ ＋ Ｔ細胞の増殖を増加させること；ならびに／あるいは
    ｒ）ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２および／またはＩＬ－１βの刺激されたＰＢＭＣによる分泌を増加させること
    のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個が可能である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  5. ｈＣＤ３９に結合し、かつ以下の特性：
    ａ）（ｉ）ホスフェート（Ｐｉ）の放出の減少、（ｉｉ）ＡＴＰレベルにおける増加、ならびに（ｉｉｉ）ＡＤＰ、ＡＭＰ、および／またはアデノシンレベルの減少のうちの少なくとも１つによって決定される、ＡＴＰのＡＤＰへのおよび／またはＡＤＰのＡＭＰへの加水分解を遮断することまたは減少させること、
    ｂ）Ｔエフェクター細胞活性を増加させること；
    ｃ）調節性Ｔ細胞を抑制するか、または調節性Ｔ細胞活性を減少させること；
    ｄ）組織中または循環中の調節性Ｔ細胞の数を減少させること；
    ｅ）Ｂ細胞機能を増加させること；
    ｆ）抗原提示細胞機能を増加させること；
    ｇ）腫瘍細胞上のＣＤ３９機能を阻害すること；
    ｈ）リン酸化イソプレノイド、リン酸化ビタミンＢ代謝産物、およびリン酸化リボフラビンに由来するホスホ抗原のうちの少なくとも１つのプロセシングを遮断することまたは阻害すること；
    ｉ）ＭＡＩＴ細胞およびγδＴ細胞から選択されるホスホ抗原特異的Ｔ細胞の活性化を減少させることまたは防止すること；
    ｋ）血管新生を阻害すること；
    ｌ）ＡＴＰおよび／またはＡＤＰに対する親和性を減少させること；
    ｍ）ＣＤ３９からのＡＤＰまたはＡＭＰの放出を阻害すること；
    ｎ）ＣＤ３９の処理能力を妨げることまたは阻害すること；
    ｏ）血小板凝集を阻害すること；
    ｐ）刺激されたＣＤ４ ＋ およびＣＤ８ ＋ Ｔ細胞の増殖を増加させること；ならびに／あるいは
    ｒ）ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、および／またはＩＬ－１βの刺激されたＰＢＭＣによる分泌を増加させること
    のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個を有する有効量の抗体をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  6. 有効量の以下：
    ａ）抗ＰＤ－１抗体、
    ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体、
    ｃ）抗ＣＤ７３抗体、
    ｄ）抗ＣＤ３８抗体、
    ｅ）抗Ａ２Ａ受容体抗体、
    ｆ）抗Ａ２Ｂ受容体抗体、
    ｇ）抗Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ二重受容体抗体、または
    ｈ）小分子阻害剤、
    のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  7. ａ）阻害性受容体もしくはリガンドに対する抗体、および／または
    ｂ）共刺激受容体もしくはリガンドに対する抗体、
    のうちの１つまたは両方をさらに含む、請求項５または６に記載の薬学的組成物。
  8. （ｉ）前記阻害性受容体またはリガンドが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、Ｔｉｍ３、ニューリチン、ＢＴＬＡ、ＣＥＣＡＭ－１、ＣＥＣＡＭ－５、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦ－Ｒ、ＨＨＬＡ２、ＩＬＴ２、ＩＬＴ３、ＩＬＴ４、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｃ、および／もしくはキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）のうちの少なくとも１つである、ならびに／または
    （ｉｉ）前記共刺激受容体またはリガンドが、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、および／もしくはＣＤ８３のうちの少なくとも１つである、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 前記共刺激受容体またはリガンドＬＦＡ－１が、ＬＦＡ－１ β鎖ＣＤ１８および／またはＬＦＡ－１ α鎖ＣＤ１１ａをさらに含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
  10. 薬学的賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
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