JP7688152B2 - アミドを使用してカルバヌクレオシドを調製する方法 - Google Patents
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Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月１６日に出願された米国特許仮出願第６３／１７５，７２４号の優先権を主張し、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年４月１６日に出願された米国特許仮出願第６３／１７５，７２４号の優先権を主張し、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
化合物７－（（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５，５－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン及びその置換化合物は、重要な合成中間体である（例えば、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０１８４５８号、ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０１８１６９号及びＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０１８４１５号を参照）。このような中間体、及び他のカルバヌクレオシドを調製する改善された方法が継続的に必要とされている。
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）第１の投入混合物を調製して、第１の出力混合物を提供することであって、第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含む、
ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を含む第２の投入混合物を調製して、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
式中、
Ｒａが、
であり、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法を提供する。
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を含む第２の投入混合物を調製して、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Ｒａが、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
第１の反応器が、第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を添加して、第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
式中、
Ｒａが、
であり、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
第２の反応器が、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、方法を提供する。
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を添加して、第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Ｒａが、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
第２の反応器が、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、方法を提供する。
Ｉ．概論
本開示は、カルバヌクレオシドを調製する方法を記載する。本明細書に記載の方法は、任意のスケールで実施することができる効率的で拡張可能なプロセスに関し得る。いくつかの実施形態では、方法は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を、
式（Ｖ）の化合物から調製することを含み、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、及びＭａは、本明細書で定義されるとおりである。
本開示は、カルバヌクレオシドを調製する方法を記載する。本明細書に記載の方法は、任意のスケールで実施することができる効率的で拡張可能なプロセスに関し得る。いくつかの実施形態では、方法は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を、
ＩＩ．定義
値を指す場合、「約」は、記載された値の、記載された値＋／－１０％を含む。例えば、約５０％は、４５％～５５％の範囲を含み、約２０モル当量は、１８～２２モル当量の範囲を含む。したがって、範囲を指す場合、「約」は、範囲の各末端の記載された値の、記載された値＋／－１０％の各々を指す。例えば、約１～約３（重量／重量）の比は、０．９～３．３の範囲を含む。
値を指す場合、「約」は、記載された値の、記載された値＋／－１０％を含む。例えば、約５０％は、４５％～５５％の範囲を含み、約２０モル当量は、１８～２２モル当量の範囲を含む。したがって、範囲を指す場合、「約」は、範囲の各末端の記載された値の、記載された値＋／－１０％の各々を指す。例えば、約１～約３（重量／重量）の比は、０．９～３．３の範囲を含む。
本明細書で使用される「投入混合物」は、反応器に入る１つ又は複数の試薬及び／又は溶媒の混合物を指す。
本明細書で使用される「出力混合物」は、反応器を出る１つ又は複数の試薬及び／又は溶媒の混合物を指す。
「反応器」は、化学物質及び試薬が投入混合物として添加され、化学物質、試薬、及び他の従属変数の変換が反応器内で行われるように構成された容器を指す。各反応器は、別々に、丸底フラスコ、バッチ反応器、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、連続撹拌タンク反応器、混合フロー反応器、セミバッチ反応器、又はこれらの組み合わせであってもよい。本開示の方法では、１つ以上の反応器を使用することができる。複数の反応器が存在する場合、反応器は、同じ又は異なるタイプの反応器であってもよい。
「触媒」は、それ自体が消費されることなく反応速度を増加させる化学反応物を指す。
「ルイス酸」とは、電子対を供与することができる第２の化学基から電子対を受け入れることができる化学基を指す。ルイス酸は、三フッ化ホウ素等のホウ素塩、又は三塩化アルミニウム等のアルミニウム塩が挙げられるがこれらに限定されない無機化合物；トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（トリメチルシリルトリフラート又はＴＭＳＯＴｆ）等の有機化合物塩；又は、塩化インジウム（ＩＩＩ）又はジクロロジイソプロポキシチタン（ＩＶ）等の有機及び／又は無機配位子を含有する金属錯体であり得る。例示的なルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（トリメチルシリルトリフラート又はＴＭＳＯＴｆ）、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、及びＦｅＣｌ３が挙げられるが、これらに限定されない。
「ブレンステッド酸（Bronsted acid）」、「ブレンステッド酸（Bronsted acid）」、又は「ブレンステッド－ローリー酸（Bronsted-Lowry acid）」は、プロトンを供与し、共役塩基を形成することができる酸を指す。ブレンステッド酸の例としては、無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、テトラフルオロホウ酸水素、及び硫酸；並びに有機酸、例えば、酢酸及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのカルボン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なブレンステッド酸としては、ギ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
「無機酸」又は「鉱酸」は、１つ以上の無機化合物から誘導される酸である。無機酸は、水に溶解すると水素イオン及び共役塩基を形成する。例示的な無機酸としては、塩酸及びリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
「有機酸」は、酸性部分を有する、炭素－水素結合を含有する化合物である有機化合物である。有機酸としては、酸性度がカルボキシル基－ＣＯＯＨに関連するアルカンカルボン酸、及び－ＳＯ２ＯＨ基を含有するアリールスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な有機酸としては、酢酸及びｐ－トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
「保護基」は、官能基の特性又は化合物の特性を全体として遮蔽又は変化させる化合物の部分を指す。保護基の化学構造は大きく異なる。保護基の１つの機能は、所望の化合物の合成における中間体として機能することである。保護／脱保護のための化学保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６も参照されたい。保護基は、多くの場合、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の有効性を助け、例えば、規則的にかつ計画的に化学結合を生成及び切断するのに利用される。「アミン保護基」は、少なくとも１個の非荷電水素を有するアミンを保護するのに有用な保護基を指す。
「保護剤」は、保護基の結合をもたらすことができる化学反応物である。「アミン保護剤」は、アミンへのアミン保護基の結合をもたらすことができる反応物である。
「メタル化剤」は、化合物からの有機配位子の移動をもたらすことができる化学反応物であり、配位子は、化合物上の金属原子に結合した炭素を有する。
「還元剤」は、原子をより高い酸化状態からより低い酸化状態に還元することができる薬剤を指す。還元剤としては、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、パラジウム炭素、シラン、並びに水素供与体、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ得るが、これらに限定されない。
ＩＩＩ．調製方法
本明細書では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を、マルチグラム又はキログラムスケールなどの様々なスケールで調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）第１の投入混合物を調製して、第１の出力混合物を提供することであって、第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含む、
ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を含む第２の投入混合物を調製して、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
式中、
Ｒａが、
であり、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法を提供する。
本明細書では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を、マルチグラム又はキログラムスケールなどの様々なスケールで調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を含む第２の投入混合物を調製して、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Ｒａが、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
第１の反応器が、第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を添加して、第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
式中、
Ｒａが、
であり、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
第２の反応器が、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、方法を提供する。
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を添加して、第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Ｒａが、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
第２の反応器が、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）第１の投入混合物を反応させて、第１の出力混合物を提供することと、
（ｂ）第１の出力混合物を式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を提供することであって、
第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
式（Ｖ）の化合物が、以下のとおりである、ことと、を含み、
式中、
Ｒａが、
であり、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法を提供する。
（ｂ）第１の出力混合物を式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を提供することであって、
第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、
Ｒａが、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｘａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘａは、Ｂｒ又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘａは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｘａは、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｘａは、Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｍａは、Ｌｉ又はＭｇＸａである。いくつかの実施形態では、Ｍａは、Ｌｉである。いくつかの実施形態では、Ｍａは、ＭｇＸａである。いくつかの実施形態では、Ｍａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｍａは、ＭｇＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｍａは、ＭｇＩである。
いくつかの実施形態では、Ｘｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘｂは、Ｂｒ又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘｂは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｘｂは、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｘｂは、Ｉである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、
いくつかの実施形態では、Ｒａは、
いくつかの実施形態では、Ｒａは、
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の化合物は、以下の構造を有する。
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する際に、当該技術分野で周知の任意の好適なアミン保護剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、無水物、シリルハライド、又はシリルトリフルオロメタンスルホネートである。好適な無水物としては、トリフルオロ酢酸無水物及びジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ジカーボネートが挙げられるが、これらに限定されない。シリルハライドとしては、トリメチルシリルハライド（ＴＭＳ－Ｘ４）、トリエチルシリルハライド（ＴＥＳ－Ｘ４）、トリイソプロピルシリルハライド（ＴＩＰＳ－Ｘ４）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルハライド（ＴＢＤＭＳ－Ｘ４）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルハライド（ＴＢＤＰＳ－Ｘ４）、トリフェニルシリルハライド（ＴＰＳ－Ｘ４）、１，２－ビス（ハロジメチルシリル）エタン（Ｘ４Ｍｅ２ＳｉＣＨ２－ＣＨ２ＳｉＭｅ２Ｘ４）が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｘ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。シリルトリフルオロメタンスルホネートとしては、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＥＳＯＴｆ）、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＤＭＳＯＴｆ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＤＰＳＯＴｆ）、及びトリフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリフルオロ酢酸無水物、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ジカーボネート、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリフェニルシリルクロリド、又は１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンである。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）である。
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する際に、式（ＩＶ）の化合物を脱プロトン化することができる任意の好適な第１の塩基を使用することができる。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ハロゲン化リチウムと任意に錯体を形成したハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ又はｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌなどのグリニャール試薬；アルキルリチウム試薬；アリールリチウム試薬；又は水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムなどの無機水素化物である。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ１ＭｇＸ１又はＲ１Ｌｉであり、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ１ＭｇＸ１又はＲ１Ｌｉであり、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであるが、ただし、Ｒ１がメチルである場合、Ｘ１は、Ｃｌ又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ１ＭｇＸ１又はＲ１Ｌｉであり、Ｒ１は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ１ＭｇＸ１又はＲ１Ｌｉであり、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ１は、Ｃｌ又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ１ＭｇＸ１又はＲ１Ｌｉであり、Ｒ１は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ１は、Ｃｌ又はＩである。
いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ１ＭｇＸ１であり、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであるが、ただし、Ｒ１がメチルである場合、Ｘ１は、Ｃｌ又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ１ＭｇＸ１であり、Ｒ１は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ１ＭｇＸ１であり、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ１は、Ｃｌ又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ１ＭｇＸ１であり、Ｒ１は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ１は、Ｃｌ又はＩである。
いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ１ＭｇＸ１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロピル又はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌ又はＰｈＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌである。
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する際に、式（ＩＶ）の化合物のメタル交換反応をもたらすことができる任意の好適なメタル化剤を使用することができる。例えば、メタル化剤は、ハロゲン化リチウムと任意に錯体を形成したハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ又はｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌなどのグリニャール試薬；アルキルリチウム試薬；又はアリールリチウム試薬である。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、Ｒ２ＭｇＸ２又はＲ２Ｌｉであり、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、Ｒ２ＭｇＸ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソプロピル又はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌ又はＰｈＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、ＰｈＭｇＣｌである。
いくつかの実施形態では、第１の塩基及びメタル化剤は、それぞれアルキルリチウム試薬である。いくつかの実施形態では、第１の塩基及びメタル化剤の一方は、アルキルリチウム試薬であり、他方はグリニャール試薬である。いくつかの実施形態では、第１の塩基及びメタル化剤は、それぞれグリニャール試薬である。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ＰｈＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌである。
いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、Ｍａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌであり、Ｍａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ＰｈＭｇＣｌであり、Ｍａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、Ｍａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌであり、Ｍａは、ＭｇＣｌである。
いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）であり、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、Ｍａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）であり、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、Ｍａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリフェニルシリルクロリド、又は１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンであり、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、Ｍａは、ＭｇＣｌである。
いくつかの実施形態では、第１の投入混合物は、第１の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第１の出力混合物は、第１の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、第１の反応器に添加される。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、第２の反応器に添加される。式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する際に、第１の溶媒として任意の好適な溶媒を使用することができる。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及びシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル溶媒；トルエン及びｎ－ヘプタンなどの炭化水素溶媒；並びに１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第１の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、当該技術分野で周知の任意の好適な反応器又は反応器の組み合わせを使用することができる。式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために使用することができる例示的な反応器としては、バッチ反応器、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、連続撹拌タンク反応器、混合フロー反応器、セミバッチ反応器、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１つの反応器を使用する。いくつかの実施形態では、２つの反応器を使用する。いくつかの実施形態では、３つの反応器を使用する。
いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、異なる反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、同じタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、異なるタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、単一反応器である。いくつかの実施形態では、単一反応器は、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、又は混合フロー反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、単一反応器内の第１の反応ゾーンであり、第２の反応器は、単一反応器内の第２の反応ゾーンである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、第１の反応ゾーン及び第２の反応ゾーンを有する１つの反応器を使用する。第１の投入混合物を、第１の温度及び第１の圧力を含む第１の一連の反応条件において、第１の時間にわたって、反応器の第１の反応ゾーンで調製することができる。第１の投入混合物を反応させて、混合物が第１の反応ゾーンから第２の反応ゾーンに移動する際に第１の出力混合物を提供することができる。式（Ｖ）の化合物を、第２の温度及び第２の圧力を含む第２の一連の反応条件において、第２の時間にわたって、反応器の第２の反応ゾーンに添加することができる。いくつかの実施形態では、第１の反応ゾーン及び第２の反応ゾーンを有する１つの反応器は、プラグフロー反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応ゾーン及び第２の反応ゾーンを有する１つの反応器は、連続管状反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応ゾーン及び第２の反応ゾーンを有する１つの反応器は、再循環ループを含む。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物及び式（Ｖ）の化合物を別々に添加する。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物を第１の反応ゾーンに添加し、式（Ｖ）の化合物を第２の反応ゾーンに添加する。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物及び式（Ｖ）の化合物を第１の反応ゾーンに同時に添加する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、１つの反応ゾーンを有する１つの反応器を使用する。第１の投入混合物及び式（Ｖ）の化合物を、第１の温度及び第１の圧力を含む第１の一連の反応条件において、第１の時間にわたって、１つの反応ゾーンに添加することができる。次いで、１つの反応器の１つの反応ゾーンを、第２の時間にわたって、第２の温度及び第２の圧力を含む第２の一連の反応条件に移行させることができる。いくつかの実施形態では、１つの反応ゾーンを有する１つの反応器は、バッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物を第１の一連の反応条件で１つの反応ゾーンに添加し、次いで式（Ｖ）の化合物を１つの反応ゾーンに添加し、１つの反応器を第２の一連の反応条件に移行させる。いくつかの実施形態では、１つの反応ゾーンを有する１つの反応器は、セミバッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物及び式（Ｖ）の化合物を、約－２０℃～約２０℃の温度で、約０．１バール～約１０バールの圧力で、約１時間～約２４時間の時間にわたって、１つの反応ゾーンに添加して、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を生成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、第１の反応器及び第２の反応器を含む２つの反応器を使用する。第１の反応器は、第１の温度及び第１の圧力を含む第１の一連の反応条件で動作することができる。第２の反応器は、第２の温度及び第２の圧力を含む第２の一連の反応条件で動作することができる。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、同じタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び／又は第２の反応器は、バッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び／又は第２の反応器は、異なるタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び／又は第２の反応器は、セミバッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、連続撹拌タンク反応器である。
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、第１の反応器で任意の好適な温度を使用することができる。第１の反応器は、第１の出力混合物を適切な時間及び収率で提供するのに好適な第１の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、約－７８℃～約２０℃の第１の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、約－２０℃～約０℃の第１の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、約－２０℃～約－５℃の第１の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、約－２０℃～約－１０℃の第１の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、約－２０℃の第１の温度に冷却される。
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な圧力で実施することができる。例えば、第１の反応器は、第１の圧力を有することができる。好適な第１の圧力は、大気圧未満、大気圧、又は大気圧超であり得る。他の好適な第１の圧力は、０．１～１０バール、０．２～９バール、０．３～８バール、０．４～７バール、０．５～６バール、０．６～５バール、０．７～４バール、０．８～３バール、０．９～２バール、又は約１バールであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第１の圧力は、大気圧であり得る。いくつかの実施形態では、第１の圧力は、約１バールであり得る。
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な時間で実施することができる。例えば、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第１の時間は、１～６００分、３０～６００分、６０～６００分、６０～３００分、６０～２４０分、６０～１８０分、９０～１５０分、又は約１２０分であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第１の時間は、約１２０分であり得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第１の時間は、約９０分であり得る。
いくつかの実施形態では、第２の投入混合物は、第２の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第２の出力混合物は、第２の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、第２の反応器に添加される。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、第１の溶媒と同じである。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、第１の溶媒とは異なる。式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する際に、第２の溶媒として任意の好適な溶媒を使用することができる。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及びシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル溶媒；トルエン及びｎ－ヘプタンなどの炭化水素溶媒；並びに１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第２の投入混合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第２の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、第２の反応器で任意の好適な温度を使用することができる。第２の反応器は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を適切な時間及び収率で提供するのに好適な温度に維持される。いくつかの実施形態では、第２の反応器は、約－２０℃～約４０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第２の反応器は、約１０℃～約３０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第２の反応器は、約２０℃の温度に維持される。
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な圧力で実施することができる。例えば、第２の反応器は、第２の圧力を有することができる。好適な第２の圧力は、大気圧未満、大気圧、又は大気圧超であり得る。他の好適な第１の圧力は、０．１～１０バール、０．２～９バール、０．３～８バール、０．４～７バール、０．５～６バール、０．６～５バール、０．７～４バール、０．８～３バール、０．９～２バール、又は約１バールであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第１の圧力は、大気圧であり得る。いくつかの実施形態では、第１の圧力は、約１バールであり得る。
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な時間で実施することができる。例えば、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第２の時間は、１～５０時間、１～４８時間、１～４０時間、１～３０時間、１～２４時間、２～１２時間、４～１２時間、６～１０時間、６～２４時間、１０～２０時間、又は１２～１８時間であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第２の時間は、約８時間であり得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第２の時間は、１２～１８時間であり得る。
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、濃縮、抽出、粉砕、結晶化、及び／又はクロマトグラフィを含む、当該技術分野で周知の任意の好適な方法によって単離することができる。
いくつかの実施形態では、方法は、第２の出力混合物と酸とを組み合わせることを更に含む。いくつかの実施形態では、酸は、ブレンステッド酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、有機酸若しくは鉱酸、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、酸は、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、リン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、酸は、有機酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、又は安息香酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、酢酸を含む。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法は、式（Ｖ）の化合物を調製することを更に含み、方法は、（ａ１）式（ＩＩＩ）の化合物、
式Ｈ－Ｒａのアミン、及びＲ３ＭｇＸ３又はＲ３Ｌｉである第３の塩基を含む第３の反応混合物を形成することであって、式中、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ３が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
それによって式（Ｖ）の化合物を提供することを含む。
それによって式（Ｖ）の化合物を提供することを含む。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｂｒ又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｉである。
いくつかの実施形態では、第３の塩基は、Ｒ３ＭｇＸ３であり、式中、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、第３の塩基は、Ｒ３ＭｇＸ３であり、式中、Ｒ３は、メチル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ３は、Ｃｌ又はＢｒである。いくつかの実施形態では、第３の塩基は、Ｒ３ＭｇＣｌであり、Ｒ３は、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルである。いくつかの実施形態では、第３の塩基は、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、又はｔ－ＢｕＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第３の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌである。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有し、
第３の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌである。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有し、
第３の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌである。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有し、
本明細書に記載の方法で式（Ｖ）の化合物を調製する際に、任意の好適な溶媒を使用することができる。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、エーテル溶媒又は塩素化溶媒である第３の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第３の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、又はこれらの組み合わせである第３の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第３の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
式（Ｖ）の化合物を調製する際に、任意の好適な温度を使用することができる。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約－７８℃～約４０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約－２０℃～約２５℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約０℃～約２５℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約１０℃～約２５℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約１５℃～約２５℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約２０℃の温度に維持される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、方法は、（ａ１）以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、
以下の式を有するアミン、
及び
ｉＰｒＭｇＣｌを含む第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する式（Ｖ）の化合物を形成することと、
（ａ）第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、第１の投入混合物が、ＴＭＳ－Ｃｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、及び以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物を含み、
第１の反応器が、第１の出力混合物を提供することと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、を含む。
ｉＰｒＭｇＣｌを含む第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する式（Ｖ）の化合物を形成することと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、を含む。
以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）の化合物は、
（３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５，５－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オールとしても知られている。
当該技術分野で一般に理解されているように、以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）の化合物は、
以下の構造を有する式（ＩＩ－ｂ）の化合物と平衡状態で存在する。
したがって、本明細書で使用される場合、上記の構造を有する式（ＩＩ－ａ）の化合物は、単独で列挙されている場合、式（ＩＩ－ａ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ－ｂ）の化合物又は２つの種の任意の組み合わせを意味すると理解される。
本開示の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物からの式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物のグラム～キログラム量の合成に適している。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、少なくとも５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、５００ｋｇ、又は少なくとも１０００ｋｇ以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、少なくとも１ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約５０ｇ～約１００ｋｇ、例えば、約５０ｇ～約２０ｋｇ、又は約３０ｇ～約２０ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約５ｋｇ～約１５ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約１０ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。
以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物は、
７－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンとしても知られている。
本開示の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（Ｖ）の化合物から任意の好適な収率で式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を提供することができる。例えば、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の収率で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約６０％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約７０％～約８０％又は約７５％～約８５％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約６０％、約７０％、約７２％、約７４％、約７５％、約７６％、約７８％、約８０％、約８２％、約８４％、約８５％、約８６％、約８８％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約７９％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約６０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約７０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約７０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約７５％～約８５％である。
本開示の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（Ｖ）の化合物から任意の好適な純度で式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を提供することができる。例えば、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、約９５％～約１００％、又は約９８％～約１００％等、約９０％～約１００％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の純度は、約９８％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．９％、約９９．９９％、約９９．９９９％、約９９．９９９９％、又は約９９．９９９９９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、約９９．９２％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、約９５％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９％、又は約９９％～約９９．９９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の純度は、約９０％～約１００％である。
いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）ルイス酸又はブレンステッド酸、還元剤、及び以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第４の反応混合物を形成し、
それによって以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）の化合物を形成することを更に含む。
いくつかの実施形態では、方法は、
（ａ１）以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、
以下の式を有するアミン、
及び、
ｉＰｒＭｇＣｌを含む第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する式（Ｖ）の化合物を形成することと、
（ａ）第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、第１の投入混合物が、ＴＭＳ－Ｃｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、及び以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物を含み、
第１の反応器が、第１の出力混合物を提供することと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、
（ｃ）ルイス酸又はブレンステッド酸、還元剤、及び以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第４の反応混合物を形成し、
それによって以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）の化合物を形成することと、を含む。
（ａ１）以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、
ｉＰｒＭｇＣｌを含む第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する式（Ｖ）の化合物を形成することと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、
いくつかの実施形態では、ルイス酸又はブレンステッド酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、ギ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメチルシリルトリフラート、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、又はＦｅＣｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ルイス酸又はブレンステッド酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）を含む。
式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製するために、第４の反応混合物に当該技術分野で周知の任意の好適な還元剤を使用することができる。好適な還元剤としては、トリアルキルシラン、トリアリールシランなどのアリールシラン、水素化ホウ素、水素化アルミニウム、水素化トリアルキルスズ、及び水素化トリアリールスズが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリエチルシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン、フェニルシラン、トリフェニルシラン、トリメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化トリ－ｎ－ブチルスズを含む。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリエチルシランを含む。
他の好適な還元剤としては、水素ガスなどの水素化物源と組み合わせた触媒が挙げられる。いくつかの実施形態では、方法は、触媒を更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、遷移金属触媒を更に含む。好適な遷移金属触媒としては、パラジウム触媒、例えば、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、及びＰｄ（Ｘ５）２（Ｘ５＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はギ酸塩若しくは酢酸塩などのカルボン酸塩）、並びに白金触媒、例えば、水酸化白金、白金炭素、及びＰｄ（Ｘ５）２（Ｘ５＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はギ酸塩若しくは酢酸塩などのカルボン酸塩）が挙げられる。
式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製するために、第４の反応混合物に任意の好適な溶媒を使用することができる。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、又はシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル溶媒；トルエン又はｎ－ヘプタンなどの炭化水素溶媒；１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼンなどのハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、又はイソプロパノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル又は酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒；及び酢酸などの酸溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態では、第４の反応混合物は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸、又はこれらの組み合わせである第４の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第４の溶媒は、アセトニトリルである。
式（ＩＩ－ａ）の化合物を調製するために、第４の反応混合物に任意の好適な温度を使用することができる。いくつかの実施形態では、第４の反応混合物は、約－７８℃～約４０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第４の反応混合物は、約－２５℃～約－１５℃の温度に維持される。
いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、トリエチルシラン、アセトニトリル、及び以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第４の反応混合物を形成し、
それによって以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）の化合物を形成することを含む。
ＩＶ．実施例
実施例１．（３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５，５－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オールの合成
実施例１．（３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５，５－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オールの合成
反応器に、７－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（式（ＩＶ）、１．２当量）及びテトラヒドロフラン（４体積）を投入した。内容物を約０℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド（２．４当量）を投入した。約３０分間撹拌した後、内容物を約－１０℃に冷却し、温度を０℃未満に維持しながらフェニルマグネシウムクロリド（２．４当量）を添加した。次いで、内容物を約－１０℃で約３０分間撹拌した後、約－２０℃に調整した。温度を－１０℃未満に維持しながらイソプロピルマグネシウムクロリド（１．２当量）を添加した。内容物を約－２０℃に調整し、約３０分間撹拌した。第２の反応器に、（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５，５－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（式（ＩＩＩ）、１．０当量）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）及びテトラヒドロフラン（４体積）を投入した。内容物を約－２０℃に冷却し、温度を－１０℃未満に維持しながらイソプロピルマグネシウムクロリド（２．３当量）を添加した。内容物を約－２０℃に調整し、約１時間撹拌した。温度を－１５℃未満に維持しながら２つの反応器の内容物を合わせ、次いでテトラヒドロフラン（１体積）で洗い出した。混合物を約１時間かけて約２０℃に加温し、次いで２０℃で約１２～１８時間撹拌した。２０％酢酸水溶液（４体積）に続いて酢酸エチル（９体積）を添加し、混合物を約２０℃で約１５分間撹拌した。層を分離し（水層廃棄）、５重量％塩酸水溶液（４体積）を添加した。混合物を約２０℃で約１５分間撹拌し、次いで層を分配した（水層廃棄）。追加の５重量％塩酸水溶液（４体積）を添加し、混合物を約２０℃で約１５分間撹拌した。層を分離し（水層廃棄）、追加の５重量％塩酸水溶液（４体積）を添加した。混合物を約２０℃で約１５分間撹拌し、次いで層を分離した（水層廃棄）。２０重量％炭酸カリウム水溶液（４体積）を添加し、混合物を約２０℃で約１５分間撹拌した。層を分離し（水層廃棄）、５重量％塩化ナトリウム水溶液（４体積）を添加した。混合物を約２０℃で約１５分間撹拌し、次いで層を分離した（水層廃棄）。反応器内容物を真空下で最小体積まで濃縮して、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５，５－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オール（式（ＩＩ－ａ）の化合物）を得て、これを次の工程で使用した。
実施例２．７－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５，５－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
実施例２．７－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５，５－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
反応器に、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５，５－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オール（１．０当量）及びアセトニトリル（４体積）を投入した。反応器内容物を真空下で最小体積まで濃縮し、次いでアセトニトリル（４体積）を投入した。真空下で最小体積まで濃縮を繰り返し、次いでアセトニトリル（８体積）を投入した。内容物を約－２５～－１５℃に冷却し、トリエチルシラン（２．７当量）を投入した。温度を－１５℃未満に維持しながら三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（２．０当量）を添加し、次いで内容物を約－２０℃で約１時間撹拌した。内容物を約０～１０℃に調整した後、温度を２０℃未満に維持しながら５重量％水酸化ナトリウム水溶液（７体積）を添加した。混合物を約１８時間撹拌し、次いで層を別々の容器に排出した。水層を反応器に戻した。酢酸エチル（５体積）を添加し、混合物を約１５分間撹拌した。水層を反応器から排出し、第１の有機層を反応器に戻した。合わせた有機層を真空下で最小体積まで濃縮し、次いでメタノール（２体積）を投入した。次に、内容物を真空下で最小体積まで濃縮し、次いでメタノール（２体積）を投入した。内容物を再び真空下で最小体積まで濃縮し、次いでメタノール（２体積）を投入した。内容物を真空下で最小体積まで濃縮し、酢酸エチル（９体積）を投入した。５重量％塩化ナトリウム水溶液（５体積）を添加し、混合物を約１５分間撹拌した。水層を排出し、活性炭（０．３ｇ／ｇ）を投入した。内容物を約３０℃～４０℃に調整し、約３０分間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を約１５分間沈降させた。次いで、反応器内容物をセライト（１ｇ／ｇ）を通して濾過し、酢酸エチル（２体積）で洗い出した。次いで、濾液を反応器に戻し、活性炭（０．３ｇ／ｇ）を添加した。内容物を約３０℃～４０℃に調整し、約３０分間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を約１５分間沈降させた。次いで、反応器内容物をセライト（１ｇ／ｇ）を通して濾過し、酢酸エチル（２体積）で洗い出した。濾液を真空下で最小体積まで濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びへプタンを使用するクロマトグラフィによって精製して、７－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５，５－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．１５（ｍ，２０Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７６－４．４８（ｍ，１０Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）。
前述の開示は、理解を明確にするために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び修正が実施されてもよいことを理解するであろう。加えて、本明細書において提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み込まれているかのような程度まで、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）第１の投入混合物を調製して、第１の出力混合物を提供することであって、前記第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含む、
ことと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を含む第２の投入混合物を調製して、前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供することであって、前記式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
式中、
Ｒ ａ が、
であり、
Ｍ ａ が、Ｌｉ又はＭｇＸ ａ であり、
Ｘ ａ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ ｂ が、水素又は－ＯＨであり、
Ｘ ｂ は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法。
（項２）
前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、
（ａ）前記第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、前記第１の投入混合物が、アミン保護剤、前記第１の塩基、前記メタル化剤、及び前記式（ＩＶ）の化合物を含み、
前記第１の反応器が、前記第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を添加して、前記第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、前記式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
式中、
Ｒ ａ が、
であり、
Ｍ ａ が、Ｌｉ又はＭｇＸ ａ であり、
Ｘ ａ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ ｂ が、水素又は－ＯＨであり、
Ｘ ｂ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
前記第２の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む前記第２の出力混合物を提供する、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記アミン保護剤が、トリフルオロ酢酸無水物、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ジカーボネート、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリフェニルシリルクロリド、又は１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンである、上記項１又は２に記載の方法。
（項４）
前記第１の塩基が、Ｒ １ ＭｇＸ １ 又はＲ １ Ｌｉであり、
Ｒ １ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ １ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、上記項１～３のいずれか一項に記載の方法。
（項５）
前記第１の塩基が、ＰｈＭｇＣｌである、上記項１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項６）
前記メタル化剤が、Ｒ ２ ＭｇＸ ２ 又はＲ ２ Ｌｉであり、
Ｒ ２ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ ２ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、上記項１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項７）
前記メタル化剤が、ｉＰｒＭｇＣｌである、上記項１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項８）
前記アミン保護剤が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）であり、
前記第１の塩基が、ＰｈＭｇＣｌであり、
前記メタル化剤が、ｉＰｒＭｇＣｌであり、
Ｍ ａ が、ＭｇＣｌである、上記項１に記載の方法。
（項９）
前記第１の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第１の溶媒を更に含む、上記項１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項１０）
前記第１の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、上記項９に記載の方法。
（項１１）
前記第１の反応器が、約－７８℃～約２０℃の温度に維持される、上記項２～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項１２）
前記第１の反応器が、約－２０℃～約０℃の温度に冷却される、上記項２～１１のいずれか一項に記載の方法。
（項１３）
前記第２の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第２の溶媒を更に含む、上記項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
（項１４）
前記第２の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、上記項１３に記載の方法。
（項１５）
前記第２の反応器が、約－２０℃～約４０℃の温度に維持される、上記項２～１４のいずれか一項に記載の方法。
（項１６）
前記第２の反応器が、約１０℃～約３０℃の温度に維持される、上記項２～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１７）
前記第２の反応器が、約２０℃の温度に維持される、上記項２～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項１８）
前記第２の出力混合物と酸とを組み合わせることを更に含む、上記項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項１９）
前記酸が、有機酸若しくは鉱酸、又はこれらの組み合わせを含む、上記項１８に記載の方法。
（項２０）
前記酸が、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、リン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又はこれらの組み合わせを含む、上記項１８又は１９に記載の方法。
（項２１）
前記酸が、有機酸を含む、上記項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項２２）
前記酸が、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、又は安息香酸を含む、上記項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項２３）
前記酸が、酢酸を含む、上記項１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項２４）
前記式（Ｖ）の化合物を調製することを更に含み、前記方法は、
（ａ１）式（ＩＩＩ）の化合物、
式Ｈ－Ｒ
ａ
のアミン、及び
Ｒ ３ ＭｇＸ ３ 又はＲ ３ Ｌｉである第３の塩基を含む第３の反応混合物を形成することであって、
式中、
Ｒ ３ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ ３ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
それによって前記式（Ｖ）の化合物を提供する、ことを含む、上記項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項２５）
前記アミンが、以下の式を有する、上記項２４に記載の方法。
（項２６）
前記アミンが、以下の式を有し、
前記第３の塩基が、ｉＰｒＭｇＣｌである、上記項２４又は２５に記載の方法。
（項２７）
前記第３の反応混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第３の溶媒を更に含む、上記項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項２８）
前記第３の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
前記第３の反応混合物が、約－７８℃～約４０℃の温度に維持される、上記項２４～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項３０）
前記第３の反応混合物が、約－２０℃～約２５℃の温度に維持される、上記項２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項３１）
前記方法が、
（ａ１）以下の構造を有する前記式（ＩＩＩ）の化合物、
以下の式を有する前記アミン、
及び、
ｉＰｒＭｇＣｌを含む第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する前記式（Ｖ）の化合物を形成することと、
（ａ）前記第１の投入混合物を前記第１の反応器に添加することであって、前記第１の投入混合物が、ＴＭＳ－Ｃｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、及び以下の構造を有する前記式（ＩＶ）の化合物を含み、
前記第１の反応器が、前記第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を前記第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、を含む、上記項２～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項３２）
前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の収率が、約６０％～約９０％である、上記項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項３３）
前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の純度が、約９０％～約１００％である、上記項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項３４）
（ｃ）ルイス酸又はブレンステッド酸、還元剤、及び以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第４の反応混合物を形成し、
それによって以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を形成することを更に含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３５）
前記方法が、
（ａ１）以下の構造を有する前記式（ＩＩＩ）の化合物、
以下の式を有する前記アミン、
及び、
ｉＰｒＭｇＣｌを含む前記第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する前記式（Ｖ）の化合物を形成することと、
（ａ）前記第１の投入混合物を前記第１の反応器に添加することであって、前記第１の投入混合物が、ＴＭＳ－Ｃｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、及び以下の構造を有する前記式（ＩＶ）の化合物を含み、
前記第１の反応器が、前記第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を前記第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、
（ｃ）前記ルイス酸又はブレンステッド酸、前記還元剤、及び以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む前記第４の反応混合物を形成し、
それによって以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を形成することと、を含む、上記項３４に記載の方法。
（項３６）
前記ルイス酸又はブレンステッド酸が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ ３ ・Ｅｔ ２ Ｏ）、ギ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメチルシリルトリフラート、ＴｉＣｌ ４ 、ＳｎＣｌ ４ 、又はＦｅＣｌ ３ を含む、上記項３４又は３５に記載の方法。
（項３７）
前記ルイス酸又はブレンステッド酸が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ ３ ・Ｅｔ ２ Ｏ）を含む、上記項３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項３８）
前記還元剤が、トリエチルシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン、フェニルシラン、トリフェニルシラン、トリメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化トリ－ｎ－ブチルスズを含む、上記項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
（項３９）
前記還元剤が、トリエチルシランを含む、上記項３４～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項４０）
触媒を更に含む、上記項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４１）
前記第４の反応混合物が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸、又はこれらの組み合わせである第４の溶媒を更に含む、上記項３４～４０のいずれか一項に記載の方法。
（項４２）
前記第４の溶媒が、アセトニトリルである、上記項４１に記載の方法。
（項４３）
前記第４の反応混合物が、約－７８℃～約４０℃の温度に維持される、上記項３４～４２のいずれか一項に記載の方法。
（項４４）
前記第４の反応混合物が、約－２５℃～約－１５℃の温度に維持される、上記項３４～４３のいずれか一項に記載の方法。
（項４５）
前記方法が、
（ｃ）三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ ３ ・Ｅｔ ２ Ｏ）、トリエチルシラン、アセトニトリル、及び以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む前記第４の反応混合物を形成し、
それによって以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）の化合物を形成することを含む、上記項３４～４４のいずれか一項に記載の方法。
（項４６）
前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、異なる反応器である、上記項２～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項４７）
前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、同じタイプの反応器である、上記項２～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項４８）
前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、異なるタイプの反応器である、上記項２～４７のいずれか一項に記載の方法。
（項４９）
前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、単一反応器である、上記項２～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項５０）
前記単一反応器が、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、又は混合フロー反応器である、上記項４９に記載の方法。
（項５１）
前記第１の反応器が、前記単一反応器内の第１の反応ゾーンであり、前記第２の反応器が、前記単一反応器内の第２の反応ゾーンである、上記項４９又は５０に記載の方法。
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を含む第２の投入混合物を調製して、前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供することであって、前記式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Ｒ ａ が、
Ｍ ａ が、Ｌｉ又はＭｇＸ ａ であり、
Ｘ ａ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ ｂ が、水素又は－ＯＨであり、
Ｘ ｂ は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法。
（項２）
前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を添加して、前記第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、前記式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Ｒ ａ が、
Ｍ ａ が、Ｌｉ又はＭｇＸ ａ であり、
Ｘ ａ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ ｂ が、水素又は－ＯＨであり、
Ｘ ｂ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
前記第２の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む前記第２の出力混合物を提供する、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記アミン保護剤が、トリフルオロ酢酸無水物、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ジカーボネート、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリフェニルシリルクロリド、又は１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンである、上記項１又は２に記載の方法。
（項４）
前記第１の塩基が、Ｒ １ ＭｇＸ １ 又はＲ １ Ｌｉであり、
Ｒ １ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ １ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、上記項１～３のいずれか一項に記載の方法。
（項５）
前記第１の塩基が、ＰｈＭｇＣｌである、上記項１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項６）
前記メタル化剤が、Ｒ ２ ＭｇＸ ２ 又はＲ ２ Ｌｉであり、
Ｒ ２ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ ２ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、上記項１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項７）
前記メタル化剤が、ｉＰｒＭｇＣｌである、上記項１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項８）
前記アミン保護剤が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）であり、
前記第１の塩基が、ＰｈＭｇＣｌであり、
前記メタル化剤が、ｉＰｒＭｇＣｌであり、
Ｍ ａ が、ＭｇＣｌである、上記項１に記載の方法。
（項９）
前記第１の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第１の溶媒を更に含む、上記項１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項１０）
前記第１の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、上記項９に記載の方法。
（項１１）
前記第１の反応器が、約－７８℃～約２０℃の温度に維持される、上記項２～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項１２）
前記第１の反応器が、約－２０℃～約０℃の温度に冷却される、上記項２～１１のいずれか一項に記載の方法。
（項１３）
前記第２の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第２の溶媒を更に含む、上記項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
（項１４）
前記第２の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、上記項１３に記載の方法。
（項１５）
前記第２の反応器が、約－２０℃～約４０℃の温度に維持される、上記項２～１４のいずれか一項に記載の方法。
（項１６）
前記第２の反応器が、約１０℃～約３０℃の温度に維持される、上記項２～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１７）
前記第２の反応器が、約２０℃の温度に維持される、上記項２～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項１８）
前記第２の出力混合物と酸とを組み合わせることを更に含む、上記項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項１９）
前記酸が、有機酸若しくは鉱酸、又はこれらの組み合わせを含む、上記項１８に記載の方法。
（項２０）
前記酸が、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、リン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又はこれらの組み合わせを含む、上記項１８又は１９に記載の方法。
（項２１）
前記酸が、有機酸を含む、上記項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項２２）
前記酸が、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、又は安息香酸を含む、上記項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項２３）
前記酸が、酢酸を含む、上記項１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項２４）
前記式（Ｖ）の化合物を調製することを更に含み、前記方法は、
（ａ１）式（ＩＩＩ）の化合物、
Ｒ ３ ＭｇＸ ３ 又はＲ ３ Ｌｉである第３の塩基を含む第３の反応混合物を形成することであって、
式中、
Ｒ ３ が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ ３ が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
それによって前記式（Ｖ）の化合物を提供する、ことを含む、上記項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項２５）
前記アミンが、以下の式を有する、上記項２４に記載の方法。
前記アミンが、以下の式を有し、
（項２７）
前記第３の反応混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第３の溶媒を更に含む、上記項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項２８）
前記第３の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
前記第３の反応混合物が、約－７８℃～約４０℃の温度に維持される、上記項２４～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項３０）
前記第３の反応混合物が、約－２０℃～約２５℃の温度に維持される、上記項２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項３１）
前記方法が、
（ａ１）以下の構造を有する前記式（ＩＩＩ）の化合物、
ｉＰｒＭｇＣｌを含む第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する前記式（Ｖ）の化合物を形成することと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を前記第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、を含む、上記項２～３０のいずれか一項に記載の方法。
前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の収率が、約６０％～約９０％である、上記項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項３３）
前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の純度が、約９０％～約１００％である、上記項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項３４）
（ｃ）ルイス酸又はブレンステッド酸、還元剤、及び以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第４の反応混合物を形成し、
前記方法が、
（ａ１）以下の構造を有する前記式（ＩＩＩ）の化合物、
ｉＰｒＭｇＣｌを含む前記第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する前記式（Ｖ）の化合物を形成することと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を前記第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、
前記ルイス酸又はブレンステッド酸が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ ３ ・Ｅｔ ２ Ｏ）、ギ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメチルシリルトリフラート、ＴｉＣｌ ４ 、ＳｎＣｌ ４ 、又はＦｅＣｌ ３ を含む、上記項３４又は３５に記載の方法。
（項３７）
前記ルイス酸又はブレンステッド酸が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ ３ ・Ｅｔ ２ Ｏ）を含む、上記項３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項３８）
前記還元剤が、トリエチルシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン、フェニルシラン、トリフェニルシラン、トリメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化トリ－ｎ－ブチルスズを含む、上記項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
（項３９）
前記還元剤が、トリエチルシランを含む、上記項３４～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項４０）
触媒を更に含む、上記項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４１）
前記第４の反応混合物が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸、又はこれらの組み合わせである第４の溶媒を更に含む、上記項３４～４０のいずれか一項に記載の方法。
（項４２）
前記第４の溶媒が、アセトニトリルである、上記項４１に記載の方法。
（項４３）
前記第４の反応混合物が、約－７８℃～約４０℃の温度に維持される、上記項３４～４２のいずれか一項に記載の方法。
（項４４）
前記第４の反応混合物が、約－２５℃～約－１５℃の温度に維持される、上記項３４～４３のいずれか一項に記載の方法。
（項４５）
前記方法が、
（ｃ）三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ ３ ・Ｅｔ ２ Ｏ）、トリエチルシラン、アセトニトリル、及び以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む前記第４の反応混合物を形成し、
前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、異なる反応器である、上記項２～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項４７）
前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、同じタイプの反応器である、上記項２～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項４８）
前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、異なるタイプの反応器である、上記項２～４７のいずれか一項に記載の方法。
（項４９）
前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、単一反応器である、上記項２～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項５０）
前記単一反応器が、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、又は混合フロー反応器である、上記項４９に記載の方法。
（項５１）
前記第１の反応器が、前記単一反応器内の第１の反応ゾーンであり、前記第２の反応器が、前記単一反応器内の第２の反応ゾーンである、上記項４９又は５０に記載の方法。
Claims (51)
- 式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を含む第２の投入混合物を調製して、前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供することであって、前記式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Ｒａが、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法。 - 前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を添加して、前記第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、前記式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、
Ｒａが、
Ｍａが、Ｌｉ又はＭｇＸａであり、
Ｘａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒｂが、水素又は－ＯＨであり、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
前記第２の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む前記第２の出力混合物を提供する、請求項１に記載の方法。 - 前記アミン保護剤が、トリフルオロ酢酸無水物、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ジカーボネート、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリフェニルシリルクロリド、又は１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンである、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記第１の塩基が、Ｒ１ＭｇＸ１又はＲ１Ｌｉであり、
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、請求項１又は２に記載の方法。 - 前記第１の塩基が、ＰｈＭｇＣｌである、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記メタル化剤が、Ｒ２ＭｇＸ２又はＲ２Ｌｉであり、
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、請求項１又は２に記載の方法。 - 前記メタル化剤が、ｉＰｒＭｇＣｌである、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記アミン保護剤が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）であり、
前記第１の塩基が、ＰｈＭｇＣｌであり、
前記メタル化剤が、ｉＰｒＭｇＣｌであり、
Ｍａが、ＭｇＣｌである、請求項１に記載の方法。 - 前記第１の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第１の溶媒を更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記第１の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項９に記載の方法。
- 前記第１の反応器が、－８５．８℃～２２℃の温度に維持される、請求項２に記載の方法。
- 前記第１の反応器が、－２２℃～０℃の温度に冷却される、請求項２に記載の方法。
- 前記第２の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第２の溶媒を更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記第２の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項１３に記載の方法。
- 前記第２の反応器が、－２２℃～４４℃の温度に維持される、請求項２に記載の方法。
- 前記第２の反応器が、９℃～３３℃の温度に維持される、請求項２に記載の方法。
- 前記第２の反応器が、１８℃～２２℃の温度に維持される、請求項２に記載の方法。
- 前記第２の出力混合物と酸とを組み合わせることを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記酸が、有機酸若しくは鉱酸、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記酸が、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、リン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記酸が、有機酸を含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記酸が、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、又は安息香酸を含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記酸が、酢酸を含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記式（Ｖ）の化合物を調製することを更に含み、前記方法は、
（ａ１）式（ＩＩＩ）の化合物、
Ｒ３ＭｇＸ３又はＲ３Ｌｉである第３の塩基を含む第３の反応混合物を形成することであって、
式中、
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ３が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
それによって前記式（Ｖ）の化合物を提供する、ことを含む、請求項１又は２に記載の方法。 - 前記アミンが、以下の式を有する、請求項２４に記載の方法。
- 前記アミンが、以下の式を有し、
- 前記第３の反応混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第３の溶媒を更に含む、請求項２４に記載の方法。
- 前記第３の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項２７に記載の方法。
- 前記第３の反応混合物が、－８５．８℃～４４℃の温度に維持される、請求項２４に記載の方法。
- 前記第３の反応混合物が、－２２℃～２７．５℃の温度に維持される、請求項２４に記載の方法。
- 前記方法が、
（ａ１）以下の構造を有する前記式（ＩＩＩ）の化合物、
ｉＰｒＭｇＣｌを含む第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する前記式（Ｖ）の化合物を形成することと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を前記第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、を含む、請求項２に記載の方法。
- 前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の収率が、５４％～９９％である、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の純度が、８１％～１００％である、請求項１又は２に記載の方法。
- （ｃ）ルイス酸又はブレンステッド酸、還元剤、及び以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第４の反応混合物を形成し、
- 前記方法が、
（ａ１）以下の構造を有する前記式（ＩＩＩ）の化合物、
ｉＰｒＭｇＣｌを含む第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する前記式（Ｖ）の化合物を形成することと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を前記第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、
- 前記ルイス酸又はブレンステッド酸が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、ギ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメチルシリルトリフラート、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、又はＦｅＣｌ３を含む、請求項３４に記載の方法。
- 前記ルイス酸又はブレンステッド酸が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）を含む、請求項３４に記載の方法。
- 前記還元剤が、トリエチルシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン、フェニルシラン、トリフェニルシラン、トリメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化トリ－ｎ－ブチルスズを含む、請求項３４に記載の方法。
- 前記還元剤が、トリエチルシランを含む、請求項３４に記載の方法。
- 触媒を更に含む、請求項３４に記載の方法。
- 前記第４の反応混合物が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸、又はこれらの組み合わせである第４の溶媒を更に含む、請求項３４に記載の方法。
- 前記第４の溶媒が、アセトニトリルである、請求項４１に記載の方法。
- 前記第４の反応混合物が、－８５．８℃～４４℃の温度に維持される、請求項３４に記載の方法。
- 前記第４の反応混合物が、－２７．５℃～－１３．５℃の温度に維持される、請求項３４に記載の方法。
- 前記方法が、
（ｃ）三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、トリエチルシラン、アセトニトリル、及び以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む前記第４の反応混合物を形成し、
- 前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、異なる反応器である、請求項２に記載の方法。
- 前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、同じタイプの反応器である、請求項２に記載の方法。
- 前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、異なるタイプの反応器である、請求項２に記載の方法。
- 前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、単一反応器である、請求項２に記載の方法。
- 前記単一反応器が、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、又は混合フロー反応器である、請求項４９に記載の方法。
- 前記第１の反応器が、前記単一反応器内の第１の反応ゾーンであり、前記第２の反応器が、前記単一反応器内の第２の反応ゾーンである、請求項４９に記載の方法。
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