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JP7346388B2 - ベータ－ヒドロキシ複素環アミンおよび高血糖症の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

ベータ－ヒドロキシ複素環アミンおよび高血糖症の治療におけるそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規な化合物および組成物、ならびに高血糖症および２型糖尿病などの高血糖症を特徴とする障害の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、β２アドレナリン作動性受容体の活性化を介する、２型糖尿病などの状態の治療のための、新規な化合物、組成物および方法に関する。重要なことに、このような化合物は、有意なｃＡＭＰ放出を介するそれらの効果を発揮しないので、有益な副作用プロファイルを有すると考えられる。
本明細書で明らかに先に公表された文献のリストまたは議論は、その文献が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
高血糖症または高血糖は、過剰量のグルコースが血漿中を循環する状態である。治療されない場合、高血糖症は重大な問題となり得、潜在的にケトアシドーシスなどの生命を脅かす状態に発展する可能性がある。例えば、慢性的な高血糖症は、心臓への損傷を引き起こすこともあり、冠動脈性心疾患または心不全の病歴のない対象における心臓発作と死亡とに強く関連する。糖尿病および重度のインスリン抵抗性を含む高血糖症の原因は多岐にわたる。
重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）は、患者が、非常に低いレベルの（または極端な場合には、有意でない）インスリンに対する応答を患っている状態である。ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ型症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症および脂肪異栄養症を含む、ＳＩＲを特徴とするいくつかの症候群がある。これらの状態の大部分は、インスリン受容体遺伝子の突然変異のような遺伝的原因を有する。ドナヒュー症候群、ラブソン・メンデンホール症候群およびインスリン抵抗性のＡ型症候群の有病率は、１００，０００例中、約５０例の報告事例から１例まで変動することが報告されている。しかしながら、いくつかの疾患は重度で非常にまれであるため、特に世界の途上地域では、多くの患者が死亡する前に診断されない可能性が高い。したがって、これらの症候群を有する患者の正確な数を評価することは困難である。
ＳＩＲを有する患者における高血糖症治療のための現在の標準は、メトホルミンのようなインスリン受容体感受性に影響する薬物を補充した制御食またはインスリン補充である。しかしながら、特にインスリン受容体遺伝子の変異によって引き起こされる障害については、この治療は十分に効果的ではなく、最終的には不成功であることが判明する。
糖尿病は、グルコース恒常性の機能不全を伴う２つの異なる疾患、すなわち１型（またはインスリン依存性糖尿病）および２型（インスリン非依存性糖尿病）を含む。２型糖尿病は世界の４億人以上の人々に影響を及ぼし、その数は急速に増加している。２型糖尿病の合併症には、重度の心血管障害、腎不全、末梢神経障害、失明が含まれ、かつ該疾患の後期には、さらには手足の喪失、最終的には死亡が含まれる。２型糖尿病は、骨格筋および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を特徴とし、現在のところ決定的な治療法はない。今日使用されるほとんどの治療法は、機能不全のインスリンシグナル伝達を改善することか、または肝臓からのグルコース産出を阻害することに焦点を当てているが、それらの治療の多くはいくつかの欠点および副作用を有する。したがって、２型糖尿病を治療するためのインスリン非依存性の新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
２型糖尿病では、インスリンシグナル伝達経路は、脂肪組織および骨格筋などの末梢組織で鈍くなる。２型糖尿病を治療するための方法には、典型的には、生活習慣の変更、ならびにグルコース恒常性を調節するためのインスリン注射または経口薬が含まれる。この疾患の後期段階の２型糖尿病を有する人々は、「ベータ細胞障害」、すなわち、高血糖値に応答して膵臓がインスリンを放出できないという障害を発症する。この疾患の後期段階では、患者はしばしば、糖尿病を管理するために経口薬と組み合わせてインスリン注射を必要とする。さらに、最も一般的な薬物は、インスリン経路のダウンレギュレーションまたは脱感作および／または脂肪組織、肝臓および骨格筋における脂質取り込みの促進を含む副作用を有する。したがって、これらの副作用を含まない２型糖尿病を含む代謝性疾患を治療するための新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
食事後、血糖値の上昇は膵臓からのインスリン放出を刺激する。インスリンは、血糖値の正常化を媒介する。グルコース代謝に対するインスリンの重要な効果は、骨格筋および脂肪細胞へのグルコースの取り込みの促進、および肝臓におけるグリコーゲン貯蔵の増加を含む。骨格筋および脂肪細胞は、摂食状態でのインスリン媒介性のグルコース取り込みおよび利用に関与し、グルコース代謝にとって非常に重要な部位となる。
インスリン受容体の下流のシグナル伝達経路は、詳細に理解することが困難であった。要約すると、インスリンによるグルコースの取り込みの制御は、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化を含み、したがってホスファチジルイノシトール（３，４，５）－トリホスフェート（ＰＩＰ３）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ラパマイシンの機序標的、ｍＴＯＲとも呼ばれる）、Ａｋｔ／ＰＫＢ（Ａｋｔ）およびＴＢＣ１Ｄ４（ＡＳ１６０）の刺激を含み、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の細胞膜への転位をもたらす。Ａｋｔ活性化はＧＬＵＴ４転位に必要と考えられる。
骨格筋は哺乳動物の体重の大部分を構成し、全身グルコース処理の最大８５％までを担う全身グルコース代謝の調節に重要な役割を果たすことに留意すべきである。骨格筋におけるグルコース取り込みは、いくつかの細胞内および細胞外シグナルによって調節される。インスリンは最もよく研究された介在物質であるが、他にも存在する。例えば、ＡＭＰ活性化キナーゼ（ＡＭＰＫ）は細胞内のエネルギーセンサーとして機能し、グルコース取り込みおよび脂肪酸酸化を増加させることができる。骨格筋がグルコース恒常性に及ぼす大きな影響のために、さらなる機序が存在すると考えられる。２型糖尿病の罹患率の増加に照らして、筋肉細胞におけるグルコース取り込みを増加させる新規なインスリン非依存性機序を見出し、特徴づけることは非常に興味深い。
血糖値はインスリンとカテコールアミンの両方によって調節され得るが、それらは異なる刺激に応答して体内で放出される。インスリンは、血糖値の上昇（例えば、食事後）に応答して放出されるが、エピネフリンおよびノルエピネフリンは、運動、感情およびストレスなどの様々な内的および外的刺激に応答して、ならびに組織恒常性の維持のために、放出される。インスリンは、グルコース取り込み、グリコーゲンおよびトリグリセリド形成を含む成長に関与する多くのプロセスを刺激する同化ホルモンであり、一方、カテコールアミンは主に異化作用を有する。
インスリンおよびカテコールアミンは、通常反対の効果を有するが、これらは骨格筋におけるグルコースの取り込みに関して同様の作用を有することが示されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３７，９，（２００２））。具体的には、カテコールアミンは、アドレナリン受容体を介してグルコースの取り込みを刺激して、筋肉細胞にエネルギーが豊富な基質を供給することが報告されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１４７，４４６，（２００６）；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４６，９０１，（２００５））。したがって、ヒトを含む哺乳動物では、アドレナリン系およびインスリン系は、異なる状況において骨格筋のエネルギー需要を調節するために独立して働き得る可能性がある。インスリンはまた、組織への脂質取り込みの刺激などの望ましくない効果を促進し、例えば肥満につながるいくつかのものを含む多くの同化プロセスを刺激するので、他の手段により、例えば、アドレナリン作動性受容体（ＡＲ）の刺激により、グルコース取り込みを刺激することが可能であれば有益であろう。
全てのＡＲは、細胞膜に位置するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、細胞外Ｎ末端、それに続く７回膜貫通αヘリックス（ＴＭ－１～ＴＭ－７）、それに連結する３つの細胞内（ＩＬ－１～ＩＬ－３）および３つの細胞外ループ（ＥＬ－１～ＥＬ－３）、ならびに最終的な細胞内Ｃ末端を特徴とする。ＡＲには、異なる発現パターンおよび薬理学的プロファイルを有する３つの異なるクラス、α１－、α２－およびβ－ＡＲがある。α１－ＡＲは、α１Ａ、α１Ｂ、およびα１Ｄサブタイプを含むが、α２－ＡＲは、α２Ａ、α２Ｂ、およびα２Ｃに分類される。β－ＡＲもまたサブタイプβ１、β２、およびβ３に分類されるが、そのうちのβ２－ＡＲは、骨格筋細胞における主要なアイソフォームである。ＡＲは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）およびホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）などの古典的な二次メッセンジャーを介してシグナル伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。
骨格筋におけるＡＲの下流に生じる多くの影響は、ｃＡＭＰレベル、ＰＬＣ活性およびカルシウムレベルの上昇などの古典的な二次メッセンジャーシグナル伝達に起因すると考えられる。古典的な二次メッセンジャーに関与する刺激は、異なる組織において多くの効果を有する。例えば、上記刺激は、心拍数、血流、肺における気流および肝臓からのグルコースの放出を増大させ、ＡＲの刺激が２型糖尿病治療とみなされるべきである場合、それらは全てが有害であるか、または望ましくない副作用とみなされ得る。古典的なＡＲ作動薬の有害作用は、例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越および血液中のグルコースレベル（肝臓からのグルコース産出）の増加である。したがって、ｃＡＭＰなどのこれらの古典的な二次メッセンジャーを活性化せずにＡＲを活性化して、望ましくない副作用を刺激することなく末梢組織におけるグルコース取り込みを増加することができれば、有益となるだろう。
グルコース取り込みは、ほとんどの細胞へのグルコース取り込みを媒介する促進性グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）を介して主に刺激される。ＧＬＵＴは、濃度勾配下で細胞膜にわたってグルコースおよび／またはフルクトースの輸送を媒介する輸送体タンパク質である。ＧＬＵＴファミリーには、それらの基質特異性および組織発現に依存して、３つのクラス（クラスＩ、クラスＩＩおよびクラスＩＩＩ）に分類される、ＧＬＵＴ１～１４と命名された１４の既知のメンバーがある。ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ４は、最も集中的に研究されたアイソフォームであり、ＧＬＵＴ２およびＧＬＵＴ３とともに、（フルクトースも輸送するクラスＩＩとは対照的に）主にグルコースを輸送するクラスＩに属する。ＧＬＵＴ１は、遍在的に発現し、基礎的なグルコース輸送に関与する。ＧＬＵＴ４は、骨格筋、心筋および脂肪組織のような末梢組織においてのみ発現する。ＧＬＵＴ４はまた、例えば、脳、腎臓および肝臓において発現することが報告されている。ＧＬＵＴ４は、インスリン刺激グルコースの取り込みに関与する主要なアイソフォームである。インスリンシグナル伝達がグルコースの取り込みを増加させる機序は、主に細胞内貯蔵から細胞膜へのＧＬＵＴ４転位を介して行われる。ＧＬＵＴ４転位はβ２アドレナリン作動性受容体の刺激によって誘導されることが知られている。
したがって、２型糖尿病のような、哺乳動物におけるグルコース恒常性またはグルコース取り込みの調節不全を伴う状態の治療候補には、細胞膜へのＧＬＵＴ４転位をもたらすβ２アドレナリン作動性受容体の活性化、ならびに全身のグルコース恒常性の正常化につながる骨格筋へのグルコース取り込みの促進が含まれ得る。さらに、治療がｃＡＭＰによるシグナル伝達を伴わない場合、好都合な副作用プロファイルにつながるので有利であろう。
末梢血管障害の治療に使用されている血管拡張薬、４－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェノールは、はじめ、血糖を上昇させることが判明し、糖尿病および前糖尿病において禁忌であった（Ｕｎｇｅｒ，Ｈ．，Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ ｄｉｅ Ｇｅｓａｍｔｅ Ｉｎｎｅｒｅ Ｍｅｄｉｚｉｎ ｕｎｄ Ｉｈｒｅ Ｇｒｅｎｚｇｅｂｉｅｔｅ，１６，７４２（１９６１）参照）。
ここで、本発明者らは、驚くべきことに、β２－アドレナリン作動性受容体にて作動薬として作用するある特定のβ－ヒドロキシ複素環アミンが、骨格筋におけるグルコース取り込みを増大させることを見出した。
また、本発明者らは、この効果が有意なｃＡＭＰ放出を介して媒介されず、伝統的なβ２アドレナリン作動薬で見られる一般的に記載されている副作用の多く（例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越など）が軽減され得ることを見出した。
医薬におけるそのような化合物の使用は、２型糖尿病などの高血糖値を特徴とする状態（すなわち、高血糖症）の治療のための有望な戦略となる。
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物
Figure 0007346388000001
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
環Ａは、４～８員のヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒ１は、独立して、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－ＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表し、
Ｒａは、独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈか、または独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
あるいは代替的に、ＲｂおよびＲｃならびに／またはＲｆおよびＲｇのうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４～６員環を一緒に形成してもよく、その環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、その環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｇは、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒａ１）Ｒｂ１、－ＯＲｃ１、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ１、－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｅ１）Ｒｆ１、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、およびＲｆ１は、独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ｒａ１およびＲｂ１ならびに／またはＲｅ１およびＲｆ１のうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４～６員環を一緒に形成してもよく、その環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、その環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｍは０～９を表し、
ｎは０～５を表し、
各ｐは、独立して、０、１、または２を表し、
各ｑは、独立して、１または２を表し、
その化合物（薬学的に許容される塩を含む）は、本明細書において「本発明の化合物」として言及されてもよい。
疑義を避けるために、当業者は、明細書中での本発明の特定の態様の化合物（例えば、本発明の第１の態様、例えば式Ｉの化合物）への言及は、その全ての実施形態および特定の特徴への言及を含み、その実施形態および特定の特徴を組み合わせて、さらなる実施形態が形成されてもよいことを理解するだろう。
他に示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意の溶媒中で、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥または濾過によって）、該溶媒または該媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。
言及され得る特定の酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α－ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ－アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホネート塩（例えば、ベンゼンスルホネート塩、メチル－、ブロモ－、またはクロロ－ベンゼンスルホネート塩、キシレンスルホネート塩、メタンスルホネート塩、エタンスルホネート塩、プロパンスルホネート塩、ヒドロキシエタンスルホネート塩、１－または２－ナフタレンスルホネート塩、または１、５－ナフタレンジスルホネート塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩などが含まれる。
言及され得る特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリジンなど）および無機塩基（例えば、アンモニアおよび水酸化アルミニウム）によって形成される塩が含まれる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、また最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。
言及され得る特定の薬学的に許容される塩には酢酸塩が含まれる。
言及され得るさらなる薬学的に許容される塩には、マレイン酸塩および塩酸（ＨＣｌ）塩が含まれる。
疑義を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶および部分結晶形を含み、油として存在してもよい。本発明の第１の態様の化合物が結晶および部分結晶形で存在する場合、このような形態は溶媒和物を含んでもよく、これも本発明の範囲に含まれる。本発明の第１の態様の化合物はまた、溶液中に存在してもよい。
本発明の第１の態様の化合物は、二重結合を含んでいてもよく、したがって、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。全てのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の第１の態様の化合物は、互変異性を示してもよい。全ての互変異性形およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の第１の態様の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されてもよい。種々の立体異性体（すなわちエナンチオマー）は、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣの技法を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離されてもよい。代替的には、所望の光学異性体は、適切な光学活性をもつ出発物質から、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」とを反応させることにより得られてもよく、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解）により得られてもよく、例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離することにより得られてもよく、あるいは適切なキラル試薬またはキラル触媒と反応させることにより得られてもよく、これらの全ては当業者に知られた全ての条件下で行われる。全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルという用語は、環に含まれる少なくとも１つの原子がヘテロ原子である非芳香族、飽和および単環式基（すなわち、飽和複素環式基）を指し得る。特に、そのような基は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子などの１～４個のヘテロ原子を含んでもよく、Ｎは、二次または三次置換度で存在してもよい。
疑義を避けるために、式Ｉの化合物に記載される環Ａは、環Ａの２位（すなわち、Ａ環の必須窒素原子および必須－ＯＨ基を有する炭素両方に対するα位）に表されるように、必須窒素原子および必須炭素原子を含む。
疑義を避けるために、環Ａは、本明細書で定義されるように、数がｍによって定義される本明細書で定義されるいくつかのＲ１基で置換されてもよい。当業者は、そのような置換基の（最大）数および位置が、環のサイズおよびそれに含まれるヘテロ原子の数および種類などの複素環式環の性質によって決定されることを理解するであろう。したがって、ｍが０～９として定義される場合、値９は、環Ａとして存在する可能性のある複素環式環を考慮した場合の理論上の最大値を表し、環Ａを表すある特定の複素環式基について、当業者によって容易に決定されるように、ｍの実際の最大値はより低くてもよいことが理解されるだろう。さらに、当業者は、そのような置換基が、環Ａ内に含まれる適切な部分、例えば、Ｃ（炭素）部分および二級Ｎ（窒素）部分に存在し得ることを理解するであろう。
特に、本明細書で定義される環Ａは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（例えば、ＮなどのＯおよびＮ）から（必須ＮＨ部分に加えて）選択され得る１個または２個のヘテロ原子（必須ＮＨ部分を含む）を含み得る。したがって、必須ＮＨ部分に加えて、本明細書で定義される環Ａは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（例えば、ＮなどのＯおよびＮ）から選択され得る最大１個の追加のヘテロ原子を含み得る。
特に、本明細書で定義される環Ａは、４～６員であり得る。例えば、本明細書で定義される環Ａは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（例えば、ＮなどのＯおよびＮ）から選択され得る１個または２個のヘテロ原子（すなわち、最大１個の追加のヘテロ原子）を含む４～６員であり得る。
より具体的には、本明細書で定義される環Ａは、５員または６員であり得る。例えば、本明細書で定義される環Ａは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（例えば、ＮなどのＯおよびＮ）から選択され得る１個または２個のヘテロ原子（すなわち、最大１個の追加のヘテロ原子）を含む５員または６員であり得る。
言及され得る特定のヘテロシクロアルキル基（例えば、その全ての実施形態を含む式Ｉの化合物について定義される環Ａに関して）には、アゼチジニル（例えば、アゼチジン－２－イル、１位はＮ原子である）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－２イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－２－イル）、およびアゼパニル（例えば、アゼパン－２－ｙｌ）が含まれる。言及され得るより特定のヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－２－イル）およびピペリジニル（例えば、ピペリジン－２－イル）が含まれる。
本明細書で使用される場合、ハロおよび／またはハロゲン基への言及は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード（例えば、Ｆなどのフルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ））を意味する。
別記されない限り、本明細書で定義されるＣ１－ｚアルキル基（ｚは範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、または十分な数（すなわち最低３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状および／または環状であってもよい（したがって、Ｃ３－ｚ－シクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち最低４個）の炭素原子が存在する場合、そのような基は部分的に環状であってもよい。言及され得る部分環状アルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルエチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、そのような基は、多環式（例えば、二環式または三環式）またはスピロ環式であってもよい。そのようなアルキル基は、飽和されていてもよく、または十分な数（すなわち最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２－ＺアルケニルまたはＣ２－Ｚアルキニル基を形成する）。言及され得る特定のアルキル基には、飽和アルキル基が含まれる。
疑義を回避するために、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者によって理解されるようにそれらの通常の意味をとるであろう。言及され得る特定のヘテロ原子には、リン、セレン、テルル、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素、および硫黄（例えば、酸素、窒素、および硫黄）が含まれる。
疑義を避けるために、多環式（例えば、二環式または三環式）基（例えば、シクロアルキル基の文脈で使用される場合）への言及は、そのような環を直鎖に変換するために少なくとも２つの切断が必要とされ得る環系を意味し、そのような切断の最小数は定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、その環を直鎖に変換するために最低２つの切断が必要とされ得ることを示してもよい）。疑義を避けるために、二環式（例えば、アルキル基の文脈で使用される場合）という用語は、二環系の第２の環が第１の環の２つの隣接する原子の間に形成される基を意味してもよく、また２つの隣接していない原子がアルキレン基によって連結されている基を意味してもよく、後者の基は架橋されているものを意味してもよい。
本発明はまた、１個以上の原子が、通常自然界で見られる原子量または質量数（または自然界に見られる最も豊富なもの）とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。したがって、本発明の化合物はまた、重水素化化合物、すなわち、１個以上の水素原子が、水素同位体重水素で置き換えられている化合物も含む。
疑義を避けるために、本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存しない。例えば、２個以上のＸ基が存在する状況では、それらのＸ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、２個以上のＸ基が存在し、それぞれがハロを表す場合、問題となるハロ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、複数のＲａが存在し、それぞれが独立して１個以上のＧ基で置換されたＣ１－６アルキルを表す場合、各Ｇの同一性は決して相互依存性ではない。
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が、安定であるものを含むことを認識するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば、反応混合物からの、有用な純度までの単離に耐えるほどに十分に頑強なものを含む。
本発明の開示から逸脱することなく、本明細書で言及される本発明の全ての実施形態および特定の特徴を単独で、または本明細書で言及される他のいずれかの実施形態および／または特定の特徴と組み合わせて採用することができる（したがって、本明細書に開示されるように、より具体的な実施形態および具体的な特徴を記載する）。
本発明の第１の態様のある特定の実施形態では、式ＩＡの化合物（すなわち、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物であり得る）
Figure 0007346388000002
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１、Ｘ、およびｎは、本明細書で定義されたとおりであり、
ｚは、０～２を表し、
ｚが０を表す場合、ｍは、０～５を表すか、またはｚが１を表す場合、ｍは、０～７を表すか、またはｚが２を表す場合、ｍは、０～９を表す。
疑義を避けるために、当業者は、
ｚが０を表す（すなわち、必須窒素原子を含む環はアゼチジン環である）場合、ｍは、０、１、２、３、４、または５（例えば、０または１）、例えば、１、２、３、４、または５（すなわち、１～５）であり得、
ｚが１を表す（すなわち、必須窒素原子を含む環はピロリジン環である）場合、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、または７（例えば、０または１）、例えば、１、２、３、４、５、６、または７（すなわち、１～７）であり得、
ｚが２を表す（すなわち、必須窒素原子を含む環はピペリジン環である）場合、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９（例えば、０または１）、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９（すなわち、１～９）であり得ることを理解するだろう。
特定の実施形態では、ｚは、１または２を表す。
ある特定の実施形態では、ｚは、１を表す。
ある特定の実施形態では、ｚは、２を表す。
ある特定の実施形態では、環Ａを表すヘテロアリール基がピペリジンである場合（すなわち、ｚが２を表す場合）、
環Ａは、４位で置換されず、かつ／または
特に、ｍが、１～９を表す場合、Ｒ１は、Ｃ２－６アルキルを表す。
ある特定の実施形態では、環Ａを表すヘテロアリール基がピペリジンである場合（すなわち、ｚが２を表す場合）、環Ａは４位で置換されない。
他の特定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＦ（例えば、２つまたは３つ）で任意に置換されたＣ１－６アルキル、例えば、３つのＦで任意に置換されたＣ１－３アルキル（例えば、３つのＦがＣ１－３アルキルの末端炭素に結合している場合、例えば、３，３，３－トリフルオロプロピル）を表す。
より特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、例えば、Ｃ１－３アルキルを表す。
ある特定の実施形態では、ｚが２を表す場合、Ｒ１は、少なくともＣ２アルキル、例えば、Ｃ２－３アルキルなどのＣ２－６アルキルを表す。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル（例えば、Ｃ３－６アルキル）を表し、特に、必須Ｎ原子を含む環に結合している炭素は、分岐しておらず、例えば、－ＣＨ２－部分によって表される。
言及され得る特定のＲ１基には、アルキル基（例えば、Ｃ１－６アルキル基）が直鎖または部分環状であるものが含まれる（特に、基は、必須Ｎ原子を含む環に結合している炭素が分岐していないような部分環状、例えば、－ＣＨ２－部分である）。
言及され得る他の特定のＲ１基には、アルキル基（例えば、Ｃ１－６アルキル）が直鎖（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、またはｎ－ヘキシル）であるものが含まれる。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－ペンチル、シクロペンチル、－ＣＨ２－シクロプロピル、ｎ－ヘキシル、またはシクロヘキシルを表す。
本発明の第１の態様のなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、またはｎ－プロピルを表す。
言及され得る特定の実施形態では、ｚが１を表す場合、Ｒ１は、Ｃ２－６アルキルを表す。
より特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２－６アルキル、例えば、Ｃ２－３アルキルを表す。
なおより特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２－６アルキル（例えば、Ｃ２－３アルキル）を表し、特に、必須Ｎ原子を含む環に結合している炭素は、分岐しておらず、例えば、－ＣＨ２－部分によって表される。
言及され得る特定のＲ１基には、アルキル基（例えば、Ｃ２－６アルキル基）が直鎖または部分環状であるものが含まれる（特に、基は、必須Ｎ原子を含む環に結合している炭素が分岐していないような部分環状、例えば、－ＣＨ２－部分である）。
言及され得る他の特定のＲ１基には、アルキル基（例えば、Ｃ２－６アルキル）が直鎖（例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、またはｎ－ヘキシル）であるものが含まれる。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－ペンチル、シクロペンチル、－ＣＨ２－シクロプロピル、ｎ－ヘキシル、またはシクロヘキシルを表す。
本発明の第１の態様のなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、ｎ－プロピルを表す。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルを表さない。
当業者であれば、アルキル基に適用される場合、接頭辞「ｎ－」、「ｓｅｃ－」、および「ｔｅｒｔ－」は、用語「ノルマル」、「二級」、および「三級」を示すことを理解するであろう。「ノルマル」という用語は、分子の残りへの基の結合点が、炭素鎖の末端の炭素原子を介しており、したがって、その炭素原子が他の１つの炭素原子に結合している、直鎖アルキル基を示す。「二級」という用語は、分子の残りのアルキル基への結合点が、炭素鎖の末端に隣接する炭素原子を介しており、したがって、その炭素自体が２つの他の炭素原子に結合していることを示す。「三級」という用語は、分子の残りの部分へのアルキル基の結合点が、３つの他の炭素原子に結合している炭素原子を介していることを示す。
本発明の第１の態様のある特定の実施形態では、式ＩＡの化合物が提供され、式中、ｚが０を表す場合、ｍは、０～４（例えば、１）を表し、存在する場合、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはｎ－プロピル）、例えば、Ｃ２－６アルキル（例えば、エチルまたはｎ－プロピル、特にｎ－プロピル）を表す。そのような実施形態では、Ｒ１は、必須窒素原子を含む環の３位または４位に位置し得る（必須ヒドロキシルベンジル部分への結合点は２位である）。特定の実施形態では、Ｒ１は、必須窒素原子を含む環の４位にあってもよい。
本発明の第１の態様の代替的な実施形態では、式ＩＡの化合物が提供され、式中、ｚが１を表す場合、ｍは、０～６（例えば、１）を表し、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはｎ－プロピル、例えば、エチルまたはｎ－プロピル、特にｎ－プロピル）、例えば、Ｃ２－６アルキル（例えば、エチルまたはｎ－プロピル）を表す。そのような実施形態では、Ｒ１は、必須窒素原子を含む環の３位、４位、または５位に位置し得る。特定の実施形態では、Ｒ１は、必須窒素原子を含む環の５位にあってもよい（必須ヒドロキシルベンジル部分への結合点は２位である）。
本発明の第１の態様のさらなる代替的な実施形態では、式ＩＡの化合物が提供され、式中、ｚが２を表す場合、ｍは、０～８（例えば、１）を表し、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはｎ－プロピル、例えば、エチルまたはｎ－プロピル、特にｎ－プロピル）、例えば、Ｃ２－６アルキル（例えば、エチルまたはｎ－プロピル、特にｎ－プロピル）を表す。そのような実施形態では、Ｒ１は、必須窒素原子を含む環の２位、３位、４位、５位、または６位に位置し得る。特定の実施形態では、Ｒ１は、必須窒素原子を含む環の６位にあってもよい（必須ヒドロキシルベンジル部分への結合点は２位である）。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、式ＩＡの化合物が提供され、式中、ｚが０を表し、ｍが１を表し、Ｒ１がＣ１－３アルキル（例えば、Ｃ２－３アルキル）を表す場合、Ｒ１置換基は、必須窒素原子を含む環の４位に位置する（必須ヒドロキシルベンジル部分への結合点は２位である）。
本発明の第１の態様の代替的な特定の実施形態では、式ＩＡの化合物が提供され、式中、ｚおよびｍが１を表し、Ｒ１がＣ１－３アルキル（例えば、Ｃ２－３アルキル）を表す場合、Ｒ１置換基は、必須窒素原子を含む環の５位に位置する（必須ヒドロキシルベンジル部分への結合点は２位である）。
本発明の第１の態様のさらなる代替的な実施形態では、式ＩＡの化合物が提供され、式中、ｚが２を表し、ｍが１を表し、Ｒ１がＣ１－３アルキル（例えば、Ｃ２－３アルキル）を表す場合、Ｒ１置換基は、必須窒素原子を含む環の６位に位置する（必須ヒドロキシルベンジル部分への結合点は２位である）。
したがって、好ましい実施形態では、ｍは、１を表し、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル（例えば、Ｃ２－３アルキル）を表し、
ｚが０を表す場合、必須窒素原子を含む環の４位（すなわち、アゼチジン環の４位）、または
ｚが１を表す場合、必須窒素原子を含む環の５位（すなわち、ピロリジン環の５位）、または
ｚが２を表す場合、必須窒素原子を含む環の６位（すなわち、ピペリジン環の６位）に位置し得る。
よって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、式ＩＢの化合物
Figure 0007346388000003
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｘ、ｎ、およびｚは、本明細書で定義されたとおりである。
本発明の化合物のある特定の実施形態（すなわち、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物）では、各Ｘは、独立して、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す。
例えば、各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表してもよく、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す。
さらなる実施形態では、各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表してもよく、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、各Ｒｄは、独立して、Ｈか、または１つ以上のＦ（例えば、Ｈ）で任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す。
より特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、－ＮＨ２、－ＣＮ、または－ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキル（例えば、Ｃ１－２アルキル）を表す（例えば、Ｒａは、－ＣＨＦ２または－ＣＦ３（例えば、－ＣＦ３）を表す）。
なおより特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、－ＮＨ２、または－ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表す（例えば、Ｒａは、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３（例えば、－ＣＦ３）を表す）。
さらなる特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、または－ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキル（例えば、－ＣＦ３）を表す。
なおさらなる特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す。さらなる実施形態では、各Ｘは、独立して、－ＯＨを表す。
ある特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、ＣｌまたはＦを表す（例えば、ｎが１などの０、１、または２を表す場合）。さらなる実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｆを表す（例えば、ｎが１などの０、１、または２を表す場合）。
ある特定の実施形態では、２つ以上のＸ基が存在する場合（すなわち、ｎが２を表す場合など、ｎは２～４を表す）、１つのＸ基のみが－ＯＲｄを表し得る。例えば、ある特定の実施形態では、２つ以上のＸ基が存在する場合（すなわち、ｎが２を表す場合など、ｎは２～４を表す）、１つのＸ基のみが－ＯＨを表し得る。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２、例えば、１）を表す。
本発明の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、０、１、または２（例えば、０または１）を表す。
本発明の化合物の他の実施形態では、ｎは、１、２、または３（例えば、１または２）を表す。
本発明の化合物の特定の実施形態では、ｎは、０または１（例えば、１）を表す。
ある特定の実施形態では、ｎは、０～３（例えば、３）を表し、各Ｘは、独立して、ハロ（例えば、ＦなどのＦまたはＣｌ）、－ＮＨ２、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す。さらなるある特定の実施形態では、ｎは３を表し、各Ｘは、独立して、Ｆ、－ＮＨ２、または－ＯＨを表す。そのような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位、４位、および５位に位置し得る。
ある特定の実施形態では、ｎは、０～２（例えば、２）を表し、各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、または－ＯＨを表す。そのような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位および４位、または３位および５位に位置し得る。
ある特定の実施形態では、ｎは、０～２（例えば、２）を表し、各Ｘは、独立して、Ｆまたは－ＯＨを表す。そのような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位および４位、または３位および５位に位置し得る。
ある特定の実施形態では、ｎは１を表し、Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、または－ＯＨ（例えば、ＦなどのＣｌまたはＦ）を表す。そのような実施形態では、Ｘ基は、必須ベンゼン環の３位に位置し得る。
さらなる実施形態では、
ｎは、２または３を表し、かつ／または（例えば、かつ）
各Ｘは、独立して、ハロ（例えば、ＦなどのＦまたはＣｌ）、－ＮＨ２、－ＣＦ３、または－ＯＨを表し、
特に、そのようなＸ基が、必須ベンゼン環の３位、４位、および５位に位置する場合にそうである。
さらなる実施形態では、必須ベンゼン環が２位および６位で置換されていない、式Ｉの化合物、またはその薬学的医許容される塩が提供される。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、
各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａまたは－ＯＲｄを表し、
Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
Ｒｄは、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、かつ／または（例えば、かつ）
ｎは、０、１、２、または３を表す。
より特定の実施形態では、
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、または－ＯＨを表し、
Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表し、かつ／または（例えば、かつ）
ｎは、０、１、または２（例えば、１または２）を表す。
さらにより特定の実施形態では、
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、または－ＯＨを表し、
ｎは、１または２（例えば、１）を表し、かつ／または（例えば、かつ）
少なくとも１つのＸは、それが結合しているフェニル基の３位または４位にある。
より特定の実施形態の例には、以下のものが含まれる：
Ｘは、独立して、Ｆまたは－ＯＨを表し、その置換基は、それらが結合しているフェニル基の３位および４位にあり、
ｎは２を表す。
より特定の実施形態の例には、以下のものが含まれる：
Ｘは、それらが結合しているフェニル基の３位および５位にあるＦを表し、
ｎは２を表す。
より特定の実施形態の他の例には、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｒａ、または－ＯＨを表し、Ｒａが１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表し（例えば、Ｒａが－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２（例えば、－ＣＨＦ２）を表し得る）、ｎが１を表すものが含まれる。
より特定の実施形態のなおさらなる例には、ＸがＦまたは－ＯＨ（例えば、－ＯＨ）を表し、ｎが１を表すものが含まれる。そのような実施形態の例には、Ｘ置換基が、それらが結合しているフェニル基の３位および４位にあるものが含まれる。
より特定の実施形態のさらなる例には、以下のものが含まれる：
Ｘは、それが結合しているフェニル基の３位にあるＦまたは－ＯＨ（例えば、－ＯＨ）を表し、ｎは１を表す。
より特定の実施形態のさらなる例には、以下のものが含まれる：
Ｘは、それが結合しているフェニル基の３位にあるＣｌ、Ｆ、または－ＯＨ（例えば、Ｆ）を表し、ｎは１を表す。
より特定の実施形態のさらなる例には、以下のものが含まれる：
Ｘは、それが結合しているフェニル基の２位にあるＣｌまたはＦを表し、ｎは１を表す。
より特定の実施形態の代替的なさらなる例には、以下のものが含まれる：
Ｘは、それが結合しているフェニル基の４位にあるＦまたは－ＯＨ（例えば、－ＯＨ）を表し、ｎは１を表す。
言及され得る特定の実施形態では、少なくとも１つのＸが存在し（すなわち、ｎは、少なくとも１を表す）、－ＯＨ以外を表す。
言及され得るより特定の実施形態では、少なくとも１つのＸが存在し、Ｆを表す。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、式ＩＢの化合物が提供され、式中、
ｎおよびｚは、１を表し、
Ｒ１は、－ＣＨ３またはｎ－プロピル（例えば、ｎ－プロピル）を表し、
Ｘは、Ｆまたは－ＯＨ（例えば、Ｆ）を表し、かつ、それが結合しているフェニル基の４位にある。
本発明の第１の態様の別の特定の例では、式ＩＢの化合物が提供され、式中、
ｎおよびは、１を表し、
Ｒ１は、Ｈを表し、
Ｒ２は、－ＣＨ３またはｎ－プロピルを表し、
Ｘは、Ｆまたは－ＯＨ（例えば、Ｆ）を表し、かつ、それが結合しているフェニル基の３位にある。
言及され得るある特定の実施形態では、ｎが２以上を表す場合（すなわち、２つ以上のＸ置換基が存在する場合）、１つ以下のＸが、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃおよび－ＯＲｄから選択される基を表し得る（特に、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈを表す場合）。
疑義を避けるために、ｎが１を表し、ｚが２を表し、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がｎ－プロピルを表し、ＸがＦであり、かつ、それが結合しているフェニル基の４位にある式ＩＢの化合物の特定の例では、式Ｉの化合物は、以下のように示される：
Figure 0007346388000004
本発明の化合物のさらなる特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＣの化合物であり、
Figure 0007346388000005
式中、ｚおよびＲ１は、本明細書で定義されるとおりであり（疑義を避けるために、その全ての実施形態を含む）、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＸを表し、Ｘは、本明細書で定義されるとおりである（その全ての実施形態を含む）。
ある特定の実施形態では、式ＩＣの化合物が提供され、式中、
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣｌを表し、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ（例えば、ＦなどのＦまたはＣｌ）、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す。
特定の実施形態では、式ＩＣの化合物が提供され、式中、Ｘ１は、Ｈを表す。
さらなる実施形態では、式ＩＣの化合物が提供され、式中、Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、－ＮＨ２、または－ＯＨを表す。
特定の実施形態では、式ＩＣの化合物が提供され、式中、Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、または－ＯＨを表す。
より特定の実施形態では、式ＩＣの化合物が提供され、式中、Ｘ３は、Ｆまたは－ＯＨを表す。
なおより特定の実施形態では、式ＩＣの化合物が提供され、式中、Ｘ３は、Ｆを表す。
ある特定の実施形態では、式ＩＣの化合物が提供され、式中、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｆ、または－ＯＨ（例えば、Ｆ）を表し、例えば、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈを表す。
したがって、さらなる実施形態では、式ＩＣの化合物が提供され、式中、
Ｘ１は、Ｈを表し、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または－ＣＨ３を表し、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す。
特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－ＮＨ２、または－ＯＨを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表す（例えば、Ｒａは、－ＣＦ３または－ＣＨＦ２を表し得る）。
さらなる特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＣＮ、または－ＯＨを表す。
より特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、－ＮＨ２、または－ＯＨを表す。
さらにより特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨ２、または－ＯＨを表す。
さらにより特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、または－ＯＨを表す。
ある特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表すか、または
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５は、Ｈを表し、Ｘ４は、Ｆもしくは－ＯＨ（例えば、Ｆ）を表す、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈを表し、Ｘ３は、Ｆもしくは－ＯＨ（例えば、Ｆ）を表す。
代替的な実施形態では、
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、
Ｘ３は、Ｈ、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す。
さらなる代替的な実施形態では、
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、またはＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表し、Ｒｄは、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表し、
Ｘ３は、Ｈ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または－ＯＲｄを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表す。
さらにより特定の実施形態では、
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、または－ＯＨを表し、
Ｘ３は、Ｈ、－ＮＨ２、または－ＯＨを表す。
さらにより代替的な実施形態では、
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｆまたは－ＯＨを表し、
Ｘ３は、Ｈまたは－ＯＨを表す。
ある特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ、Ｆを表す。
さらなる実施形態では、
Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ、Ｆを表す。
さらなる実施形態では、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈを表し、
Ｘ２は、Ｈ、Ｆ、または－ＯＨを表す。
さらなる実施形態では、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈを表し、
Ｘ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、または－ＯＨ（例えば、ＦなどのＣｌ、Ｆ、または－ＯＨ）を表す。
さらなる実施形態では、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈを表し、
Ｘ１は、Ｈ、Ｃｌ、またはＦ（例えば、ＦなどのＣｌまたはＦ）を表す。
さらなる実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈを表し、
Ｘ３は、ＨまたはＦ（例えば、Ｆ）を表す。
当業者であれば、言及され得る特定のＸ基（ならびに、例えば、式ＩＣの化合物のＸ１～Ｘ５基に対応し得るような、その位置および数）には、本明細書で提供される実施例に示されるものが含まれることを理解するだろう。
同様に、当業者であれば、言及され得る特定のＲ１、Ｒ２、およびＲ３基には、本明細書で提供される実施例に示されるものが含まれることを理解するであろう。
例えば、式ＩＣの化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたはｎ－プロピルを表し、
ｎが１を表し、
Ｘは、－ＯＨを表し、かつ、それが結合しているフェニル基の３位にある（すなわち、式ＩＣの化合物において、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｈを表し、Ｘ２は、－ＯＨを表す）。
本明細書に記載されているように、本発明の第１の態様の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって、光学的および／またはジアステレオ異性を示してもよい。さらに、ある種のこのような光学異性体および／またはジアステレオ異性体は、本明細書に記載のような高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療において有用性の増大を示し得ることが見出された。
当業者は、式Ｉの化合物が、当業者に理解されるように、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）配置または（Ｓ）配置であるようなものであり得ることを理解するであろう。
特定の実施形態では、必須－ＯＨ基で置換された炭素は（Ｒ）配置にある。
例えば、式Ｉの化合物は、式ＩＤまたはＩＥの化合物の化合物であり得、
Figure 0007346388000006
式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｘ、およびＲ１は、本明細書に記載のとおりである（すなわち、本発明の第１の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む）。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＤの化合物である。
そのため、式ＩＤの化合物は、式ＩＦの化合物であり得、式ＩＥの化合物は式ＩＧの化合物であり得、
Figure 0007346388000007
式中、
ｎ、ｚ、Ｘ、およびＲ１は、本明細書で定義されたとおりであり、
例えば、
ｚは、０、１、または２を表し、
ｎは、１または２を表し、Ｘは、Ｆまたは－ＯＨを表し、フェニル基の３位および／または（例えば、または）４位にあり、
Ｒ１は、本明細書で定義されたとおりである（例えば、メチル、エチル、またはｎ－プロピル、例えば、エチルまたはｎ－プロピル、特にｎ－プロピル）。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＦの化合物である。
特に、式ＩＦの化合物は、式ＩＨの化合物であり得、式ＩＧの化合物は式ＩＪの化合物であり得、
Figure 0007346388000008
式中、ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書に記載のとおりである（すなわち、本発明の第１の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む）。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＨの化合物である。
当業者は、必須ヒドロキシ基を有する炭素に加えて、本発明の化合物がさらなる立体中心を含み得ることを理解するであろう。疑義を避けるために、特定されていない限り、全ての立体中心の立体化学（必須ヒドロキシ基を有する炭素以外の位置に存在する立体化学を含む）は、いずれかの配置（すなわち、ＲまたはＳ配置）にあり得るか、またはそれらの混合物として化合物（例えば、ラセミ混合物）に存在し得る。
特定の実施形態では、式ＩＨの化合物は、式ＩＫの化合物または式ＩＬの化合物であり、
Figure 0007346388000009
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、およびｚは、本明細書で定義されたとおりである（すなわち、本発明の第１の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む）。
さらなる特定の実施形態では、式ＩＫの化合物は、式ＩＭの化合物または式ＩＮの化合物であり、式ＩＬの化合物は、式ＩＯの化合物または式ＩＰの化合物であり、
Figure 0007346388000010
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、およびｚは、本明細書で定義されたとおりである（すなわち、本発明の第１の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む）。
本発明の特定の実施形態では、式ＩＡ～ＩＰのいずれか１つの化合物が提供され、式中、
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２は、Ｈ、Ｆ、または－ＯＨを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＦ、
ｚは、０を表し、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、またはｎ－プロピル（例えば、エチルまたはｎ－プロピル、例えば、ｎ－プロピル）を表す。
本発明の代替的な実施形態では、式ＩＡ～ＩＰのいずれか１つの化合物が提供され、式中、
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２は、Ｈ、Ｆ、または－ＯＨを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＦ、
ｚは、１を表し、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、またはｎ－プロピル（例えば、エチルまたはｎ－プロピル、例えば、ｎ－プロピル）を表す。
本発明のさらなる代替的な実施形態では、式ＩＡ～ＩＰのいずれか１つの化合物が提供され、式中、
Ｘ１およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、
Ｘ２は、Ｈ、Ｆ、または－ＯＨを表し、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＦ、
ｚは、２を表し、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、またはｎ－プロピル（例えば、エチルまたはｎ－プロピル、例えば、ｎ－プロピル）を表す。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下からなるリストから選択される化合物ではない：
（５－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（Ｓ）－（３，４－ジクロロフェニル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メタノール、
ｒｅｌ－（１Ｒ）－（（２Ｓ）－４－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（１Ｓ）－（（２Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（Ｓ）－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（Ｓ）－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（４－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（３－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（６－メチルピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（Ｒ）－（４－メトキシフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－２－イル）メタノール、
ｒｅｌ－（Ｒ）－（４－メトキシフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－２－イル）メタノール、
ｒｅｌ－（Ｓ）－（４－メトキシフェニル）（（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルピペリジン－２－イル）メタノール、
４－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
２－アミノ－４－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
２－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンズアミド、
２－（２－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）フェニル）アセトアミド、
４－（ヒドロキシ（５－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
２－アミノ－４－（（５－ブチルピペリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノール、
５－（（５－ブチルピペリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－ヒドロキシベンズアミド、
２－（５－（（５－ブチルピペリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
（３－メチルピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
４－（ヒドロキシ（３－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
（４－メチルピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
４－（ヒドロキシ（４－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
ｒｅｌ－（Ｓ）－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
ｒｅｌ－（Ｓ）－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、および
（４－エチルピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール。
より特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下からなるリストから選択される化合物ではない：
（５－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（Ｓ）－（３，４－ジクロロフェニル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メタノール、
ｒｅｌ－（１Ｒ）－（（２Ｓ）－４－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（１Ｓ）－（（２Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（Ｓ）－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（Ｓ）－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（４－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（３－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（６－メチルピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
（Ｒ）－（４－メトキシフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－２－イル）メタノール、
ｒｅｌ－（Ｒ）－（４－メトキシフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－２－イル）メタノール、
ｒｅｌ－（Ｓ）－（４－メトキシフェニル）（（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルピペリジン－２－イル）メタノール、
４－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
２－アミノ－４－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
２－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンズアミド、
２－（２－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）フェニル）アセトアミド、
４－（ヒドロキシ（５－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
２－アミノ－４－（（５－ブチルピペリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノール、
５－（（５－ブチルピペリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－ヒドロキシベンズアミド、
２－（５－（（５－ブチルピペリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
（３－メチルピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
４－（ヒドロキシ（３－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
（４－メチルピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
４－（ヒドロキシ（４－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
ｒｅｌ－（Ｓ）－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
ｒｅｌ－（Ｓ）－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、および
（４－エチルピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
なおより特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下からなるリストから選択される化合物ではない：
（５－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
３，４－ジクロロフェニル（５－メチルピロリジン－２－イル）メタノール、
４－メチルピロリジン－２－イル（フェニル）メタノール、
４－メチルピロリジン－２－イル（フェニル）メタノール、
４－メチルピロリジン－２－イル（フェニル）メタノール、
４－メチルピロリジン－２－イル（フェニル）メタノール、
４－メチルピロリジン－２－イル（フェニル）メタノール、
３－メチルピロリジン－２－イル（フェニル）メタノール、
６－メチルピペリジン－２－イル（フェニル）メタノール、
４－メトキシフェニル（６－メチルピペリジン－２－イル）メタノール、
４－メトキシフェニル（６－メチルピペリジン－２－イル）メタノール、
４－メトキシフェニル（６－メチルピペリジン－２－イル）メタノール、
４－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
２－アミノ－４－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
２－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンズアミド、
２－（２－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシ（６－メチルピペリジン－２－イル）メチル）フェニル）アセトアミド、
４－（ヒドロキシ（５－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
２－アミノ－４－（（５－ブチルピペリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノール、
５－（（５－ブチルピペリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－ヒドロキシベンズアミド、
２－（５－（（５－ブチルピペリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
（３－メチルピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
４－（ヒドロキシ（３－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
（４－メチルピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
４－（ヒドロキシ（４－メチルピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、
（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－２－イル（フェニル）メタノール、
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－２－イル（フェニル）メタノール、および
４－エチルピペリジン－２－イル（フェニル）メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、４－エチルピペリジン－２－イル（フェニル）メタノール、またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩）ではない。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、４－（ヒドロキシ（ピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、またはその薬学的に許容される塩ではない（またはそれでもない）。
言及され得る本発明の第１の態様の特定の化合物には、本明細書で提供される実施例の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。したがって、言及され得る本発明の化合物には、
３－フルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３，５－ジフルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３，４－ジフルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－（ヒドロキシ（６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－フルオロフェニル（５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
３－（ヒドロキシ（５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－（ヒドロキシ（５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール、および
５－メチルピロリジン－２－イル（フェニル）メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
言及され得る本発明のより特定の化合物（特に、式ＩＤ～ＩＰの化合物）には、
（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール、および
（Ｒ）－（５－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
言及され得る式Ｉのなおより特定の化合物には、
（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール、
（Ｒ）－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、および
（Ｒ）－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
言及され得る式Ｉのさらなる化合物には、
３－フルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－（ヒドロキシ（６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
４－フルオロフェニル（－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
２－フルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
２－フルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－フルオロフェニル（－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－（ヒドロキシ（６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－クロロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－クロロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
２－フルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
２－フルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
２－クロロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
４－フルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
４－フルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３，５－ジフルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３，４－ジフルオロフェニル）（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－フルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－クロロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－クロロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－（ヒドロキシ（６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－（ヒドロキシ（６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－フルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－フルオロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－クロロフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－ヒドロキシフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－ヒドロキシフェニル（６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－フルオロフェニル（５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
３－（ヒドロキシ（５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－フルオロフェニル（５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
３－フルオロフェニル（５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
３－フルオロフェニル（５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
３－フルオロフェニル（５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
３－フルオロフェニル（５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
３－（ヒドロキシ（５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－クロロフェニル（５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、および
３－クロロフェニル（５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
言及され得る式Ｉのなおさらなる化合物には、
（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（２－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（２－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（２－クロロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｓ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｓ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｓ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
３－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（２Ｓ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール；
（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｓ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３－ヒドロキシフェニル）（（２Ｓ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（３－ヒドロキシフェニル）（（２Ｓ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
３－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール、
（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール、
（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、および
（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
当業者であれば、式Ｉの化合物の特定の立体異性体（複数可）への言及（例えば、式Ｉの化合物の場合、式ＩＤ、ＩＦ、ＩＨ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、ＩＮ、ＩＯ、ＩＰの化合物により表されるように、必須－ＯＨ基で置換された炭素がＲ配置にある場合）は、他の（対応する）立体異性体（複数可）の実質的に不在下で存在する特定の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素が反対の配置、すなわち、Ｓ配置にある場合）を意味することを理解するだろう。
例えば、式ＩＨの化合物への言及は、対応する反対の立体異性体（すなわち、式ＩＪの化合物）の実質的な不在下で存在する存在するその化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、対応する反対の立体異性体の実質的な不在への言及は、所望の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）配置にある場合）が、反対の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素がＳ配置にある場合）に対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％）の純度で存在することを意味する。あるいは、そのような例において、化合物は、他の構成では、化合物の実質的な不存下で存在することが示されてもよく（すなわち、（Ｓ）配置）、これは、関連する配置の化合物が、少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または特に少なくとも９９％、例えば、少なくとも９９．９％）のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）、または２つ以上の不斉中心が定義される場合、ジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）で存在することを示し得る。
疑義を避けるために、２つ以上の位置の立体化学が特定されている場合、化合物は他の全てのジアステレオ異性体の実質的な不在下で存在する。
疑義を避けるために、特定の位置の立体化学が特定されていない場合、本発明の化合物は、その位置が利用可能な立体化学配置のいずれかを有する化合物、およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む。したがって、定義された位置に特定の立体化学を有するものとして言及された化合物（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素がＲ配置にある場合）は、１つ以上の他の位置に立体化学を有してもよく、したがって、それらの位置での立体化学に関連するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の混合物として存在してもよい。
医薬用途
本明細書で示すように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
したがって、本発明の第２の態様によれば、医薬品として使用するための、上に定義された本発明の第１の態様の化合物（すなわち、全ての実施形態およびそれらの特定の特徴を含むが、本発明の第１の態様で定義された化合物）が提供される。
疑義を避けるために、本発明の第１の態様で定義された化合物への言及には、式Ｉの化合物（その全ての実施形態を含む）およびその薬学的に許容される塩への言及が含まれる。
同様に、本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、本発明の化合物は、４－エチルピペリジン－２－イル（フェニル）メタノール、またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ）ではない。
本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、本発明の化合物は、４－（ヒドロキシ（ピペリジン－２－イル）メチル）ベンゼン－１，２－ジオール、またはその薬学的に許容される塩ではない（またはそれでもない）。
本明細書に示されるように、本発明の化合物は、高血糖または高血糖を特徴とする障害の治療に特に有用なものであり得る。
したがって、本発明の第３の態様では、高血糖または高血糖を特徴とする障害の治療で使用するための、上記で定義した本発明の第１の態様の化合物が提供される。
本発明の代替的な第３の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる代替的な第３の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
疑義を避けるために、本明細書で使用する「高血糖症」という用語は、過剰量のグルコースがその症状を患っている対象の血漿中を循環している状態を意味することが、当業者に理解されよう。特に、本用語は、約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い（例えば、約１１．１ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い、例えば、約１５ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い）血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）を意味してもよいが、本用語は、また、長期間（例えば、２４時間超、例えば、４８時間超など）、約７ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）も意味してもよい。
当業者は、特定の状態の「治療」（または同様に、その状態を治療すること）についての言及は、医学分野におけるそれらの通常の意味であると理解するであろう。特に、この用語は、上記状態に関連する１つ以上の臨床症状の重篤度の低下を達成することを意味してもよい。例えば、２型糖尿病の場合、この用語は、血糖値の低下を達成することを意味してもよい。特定の実施形態では、高血糖症または高血糖症を特徴とする症状を治療する場合、この用語は、血糖値の低下を達成すること（例えば、約１０．０ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／ｍＬ～約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに）、例えば、約７．５ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ～約７．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに）、または約６ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ～約６．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに））を意味してもよい。
本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳類（例えば、ヒト）患者を含む、治療される生体を意味する。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療は哺乳動物（例えば、ヒト）において行われる。
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を与える化合物の量を意味し得る。その効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるか、および／または効果を感じる）であってもよい。
本発明の第１の態様の化合物は、それ自体で薬理学的活性を有してもよいが、かかる活性を有しないこともある、本発明の化合物のある種の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が、存在または調製されてもよく、それらは、非経口的にまたは経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、本発明の化合物を形成してもよい。したがって、そのような化合物（該化合物はいくらかの薬理学的活性を有し得るが、但し、そのような活性は該化合物が代謝される活性化合物の活性よりもかなり低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載され得る。
本明細書で使用される場合、プロドラッグへの言及は、経腸または非経口投与（例えば、経口または非経口投与）後の所定の時間内に、実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含む。本発明の第１の態様の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
疑義を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は、薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するので、有用である。特に、本明細書に記載されているように、本発明の第１の態様の化合物は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療に有用であり、この用語は、（本明細書に記載されているように）当業者によって容易に理解されよう。
特定の一実施形態では、治療は、高血糖症を特徴とする障害（状態または疾患として言及されてもよい）の治療である。
特定の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、その全ての実施形態を含む、式Ｉの化合物）は、２型糖尿病の治療における使用のためである（または、本明細書に記載のように、かかる治療のための医薬の製造において有用であるか、または、かかる治療のための方法において有用である）。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、障害は、２型糖尿病であり、例えば、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人型ケトーシス性（ｋｅｔｏｓｉｓ－ｐｒｏｎｅ）糖尿病、成人型潜伏性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、および妊娠糖尿病からなる群より選択されるサブタイプの２型糖尿病である。
さらなる特定の実施形態では、２型糖尿病の治療は、非肥満患者で行われる。
疑義を避けるために、当業者は、３０を超える体格指数（ＢＭＩ）を有する患者が肥満であると考えられることを理解するであろう。
特定の実施形態では、治療は、２型糖尿病を発症する危険性のある特許における高血糖症の治療であってもよく、この状態は前糖尿病と定義され得る。したがって、本発明の化合物は、２型糖尿病の予防に（例えば、前糖尿病を患っている患者において）有用であり得る。
本明細書で使用される場合、予防（および同様に、予防すること）という用語は、疾患または障害の予防への言及を含む（逆もまた同様である）。そのようなものとして、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及はまた、防止（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及であってもよく、逆もまた同様である。特に、この用語は、患者（または健康な対象）が状態を発症する可能性の低下（例えば、少なくとも１０％の減少、例えば、少なくとも２０％、３０％、または４０％の減少、例えば、少なくとも５０％の減少）を達成することを意味してもよい。
より特定の実施形態では、２型糖尿病は、重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）を示す患者を特徴とする。
さらなる実施形態では、治療は、１型糖尿病を有する患者の高血糖症の治療であってもよい。したがって、本発明の化合物は、１型糖尿病の高血糖症の治療に有用であってもよい。
当業者は、本発明の化合物が、嚢胞性線維症を有する患者のような、インスリン産生の障害を有する患者における高血糖症を治療するのに有用であってもよいことを理解するであろう。したがって、さらなる実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、嚢胞性線維症関連糖尿病である。
言及され得る特定の実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、重篤なインスリン抵抗性（ＳＩＲ）である（またはそれを特徴とする）が、典型的に対象が正常なインスリン産生を有するか、またはいくつかの場合には、増大したインスリン産生を有するが、インスリン感受性が有意に低下している障害を意味することが、当業者に理解され得る。特定の場合では、そのような患者は非肥満（例えば、健康的な体重であるもの）であってもよい。したがって、特定の実施形態では、そのような治療は、肥満であると定義されていない患者（例えば、健康的な体重であると定義されている患者）において行われる。
例えば、ＳＩＲは、患者において、該患者の絶食時インスリンが＞１５０ｐｍｏｌ／Ｌ、および／またはグルコース耐性試験におけるピークインスリンが＞１，５００ｐｍｏｌ／Ｌであることに基づいて、特に、ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ２を有する個人において（この患者はあるいは正常な耐糖能を有してもよい）、同定されてもよい。
より具体的には、ＳＩＲは、インスリン受容体の機能における欠陥（例えば、遺伝子欠損）に起因し得る、インスリンの存在に対して有意な応答を有しない患者を特徴とし得る。
ＳＩＲを特徴とし得る特定の障害は、ラブソン・メンデンホール症群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ型症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、ならびに脂肪異栄養症を含む。
ＳＩＲを特徴とし得るより具体的な障害には、ドナヒュー症候群およびインスリン抵抗性のＡ型症候群が含まれ、さらにより具体的には、ラブソン・メンデンホール症候群が含まれる。
当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療は、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせられてもよい）ことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、２型糖尿病の治療のための他の手段、例えば、当業者に知られている２型糖尿病の治療に有用な１個以上の他の治療薬を用いた治療、例えば、患者に食事の変更および／または一連の運動を義務づけることを含む療法、ならびに／または（例えば、胃バンド手術のような）体重減少を促進するように設計された外科的処置と組み合わされてもよい。
特に、本発明の化合物での治療は、（例えば、治療もされている患者において）、１つ以上の（例えば、１つの）さらなる化合物（すなわち、治療薬）と組み合わせて行われてもよく、この組み合わされる化合物は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる、および／または
（ｉｉ）インスリン増感剤である、および／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強するものであり、
これらの全ては本明細書中、以下に記載されている。
代替的な実施形態では、本発明の第１の態様の化合物（すなわち、本発明の化合物）は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に有用であり得る。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓におけるトリグリセリドの形での過度の脂肪蓄積（脂肪症）として定義される（組織学的に肝細胞の５％超の蓄積として指定される）状態である。これは、先進国において、最も一般的な肝障害であり（例えば、米国の成人の約３０％が罹患している）、ほとんどの患者は、無症候性である。未治療のまま放置すると、状態が次第に悪化し、最終的に肝硬変に至ることがある。ＮＡＦＬＤは、肥満患者において特に一般的であり、約８０％がこの疾患を有すると考えられる。
ＮＡＦＬＤ患者のサブグループ（例えば、米国の成人の２～５％）は、過剰な脂肪の蓄積に加えて、肝細胞の損傷および炎症を示す。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として示されるこの状態は、実質的にアルコール性脂肪性肝炎と組織学的に区別できない。ＮＡＦＬＤで見られる単純な脂肪症は、短期の罹患率または死亡率の増加と直接相関していないが、この状態からＮＡＳＨへの進行は、肝硬変、肝不全、および肝細胞癌のリスクを劇的に増加させる。実際、ＮＡＳＨは現在、先進国の肝硬変（原因不明の肝硬変を含む）の主な原因の１つであると考えられている。
ＮＡＳＨの正確な原因はまだ解明されておらず、全ての患者で同じとは限らない。インスリン抵抗性、肥満、およびメタボリックシンドローム（２型糖尿病、インスリン抵抗性、中枢性（トルン）肥満、高脂血症、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、高トリグリセリド血症、および高血圧に関連する疾患が含まれる）と最も密接に関連している。しかしながら、これらの状態の全ての患者がＮＡＳＨを有しているわけではなく、ＮＡＳＨの全ての患者がこれらの状態の１つに罹患しているわけでもない。それにもかかわらず、ＮＡＳＨは肝硬変、肝不全、および肝細胞癌に繋がる潜在的に致命的な状態であることを考えると、効果的な治療が明らかに必要である。
特定の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、その全ての実施形態を含む、式Ｉの化合物）は、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療における使用のためである（または、本明細書に記載のように、かかる治療のための医薬の製造において有用であるか、または、かかる治療のための方法において有用である）。
トリグリセリド脂肪が肝細胞に蓄積するプロセスは、脂肪症（すなわち、肝臓脂肪症）と呼ばれる。当業者は、「脂肪変性」という用語が、細胞内の脂肪（すなわち脂質）の異常な保持を包含することを理解するであろう。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療または予防は、脂肪変性を特徴とする脂肪性肝疾患の治療または予防である。
脂肪変性の間、過剰な脂質が小胞に蓄積し、これが細胞の細胞質に置き換わる。時間が経つにつれて、小胞は核を歪めるほど大きく成長する可能性があり、その状態は大胞性脂肪変性として知られている。それ以外の場合には、状態は微小胞性脂肪症と呼ばれる場合がある。脂肪変性は、軽度の場合にはほとんど無害であるが、肝臓に脂肪が大量に蓄積すると、重大な健康上の問題を引き起こす可能性がある。脂肪変性に関連する危険因子には、真性糖尿病、タンパク質栄養不良、高血圧、肥満、無酸素症、睡眠時無呼吸症、および細胞内の毒素の存在が挙げられる。
本明細書に記載されるように、脂肪性肝疾患は、アルコールまたはメタボリックシンドローム（例えば、糖尿病、高血圧、肥満、または脂質異常症）と最も一般的に関連している。したがって、根本的な原因に応じて、脂肪性肝疾患はアルコール関連脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と診断される場合がある。
アルコールに関連しない脂肪性肝疾患に関連する特定の疾患または状態には、糖尿病、高血圧、肥満、脂質異常症、無ベータリポタンパク血症、グリコーゲン蓄積症、ウェーバークリスチャン病、妊娠の急性脂肪肝、および脂肪異栄養症などの代謝状態が挙げられる。脂肪性肝疾患に関連するその他の非アルコール関連因子には、栄養失調、完全非経口栄養、重度の体重減少、再摂食症候群、空腸バイパス、胃バイパス、多嚢胞性卵巣症候群、および憩室症が挙げられる。
本発明の化合物は、アルコール関連ではない脂肪性肝疾患と呼ばれることがあるＮＡＦＬＤの治療または予防に特に有用であることが判明した。「アルコール関連ではない」脂肪性肝疾患は、患者のアルコール消費が主要な原因因子とみなされない場合に診断され得る。脂肪性肝疾患を「アルコール関連ではない」と診断するための典型的な閾値は、女性被験者では２０ｇ未満、男性被験者では３０ｇ未満である。
治療せずに放置した場合、脂肪肝疾患に罹患している対象は、肝臓の炎症（肝炎）を経験し始める可能性がある。この炎症の考えられる原因の１つは、肝臓細胞の膜への脂質過酸化損傷であり得ると仮定されている。脂肪肝の炎症は多くの重篤な状態を引き起こす可能性があるため、炎症が起こる前に脂肪性肝疾患を治療または予防することが望ましい。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療または予防は、炎症に関連するＮＡＦＬＤのものである。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）はＮＡＦＬＤの最も攻撃的な形態であり、過剰な脂肪蓄積（脂肪変性）が肝臓の炎症を伴う状態である。進行すると、ＮＡＳＨは肝臓の瘢痕組織の発達（線維症）を引き起こし、最終的に肝硬変を引き起こす。上記のように、本発明の化合物は、特に肝臓の炎症を伴う場合、ＮＡＦＬＤの治療または予防に有用であることが判明した。したがって、本発明の化合物は、ＮＡＳＨの治療または予防にも有用である。したがって、本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、治療または予防は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のものである。
当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療は、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせられてもよい）ことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、本明細書に記載される脂肪性肝疾患の治療のための他の手段、例えば、当業者に知られている脂肪性肝疾患の治療に有用な１つ以上の他の治療薬を用いた治療、例えば、患者に食事の変更および／または一連の運動を義務づけることを含む療法、ならびに／または（例えば、胃バンド手術のような）体重減少を促進するように設計された外科的処置と組み合わされてもよい。
特に、本発明の化合物での治療は、（例えば、治療もされている患者において）、肝臓の脂肪（例えば、トリグリセリド）のレベルを低下させることができる１つ以上の（例えば、１つの）さらなる化合物（すなわち、治療薬）と組み合わせて行われてもよい。
脂肪性肝疾患の治療への言及は、肝細胞の治療上有意な脂肪（例えば、トリグリセリドレベル）の減少の達成（例えば、少なくとも５重量％の減少、例えば、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、またはさらには２５％の減少）を意味し得る。
薬学的組成物
本明細書に記載されるように、本発明の第１の、ならびにしたがって、第２および第３の態様の化合物は、医薬品として有用である。そのような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物／製剤を経由して投与されてもよい。
本発明の第４の態様では、本発明の第２または第３の態様で定義された化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、薬学的組成物が提供される。
当業者であれば、特定の用途のためである本発明の第１の態様の化合物（ならびに同様に、本発明の化合物に関する使用および使用方法）への本明細書における言及は、本明細書に記載される本発明の化合物を含む薬学的組成物に適用されてもよいことを理解するであろう。
本発明の第５の態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書に定義されるような、２型糖尿病など）の治療に用いるための、本発明の第１の態様で定義した化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、薬学的組成物が提供される。
本発明の代替の第５の態様では、本明細書で定義される非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防で使用するための薬学的組成物が提供される。
本発明の代替の第５の態様では、本明細書で定義される非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防で使用するための薬学的組成物が提供される。
当業者は、本発明の第１の（ならびにしたがって、第２および第３の）態様の化合物が、全身および／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用してもよいことを理解するであろう。
当業者は、本発明の第１～第５の態様に記載された化合物および組成物が、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下、鼻腔内、局所的、任意の他の非経口経路または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与され得ることを理解するであろう。本明細書に記載の薬学的組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物を含み得る。あるいは、特に本発明のそのような化合物が局所的に作用する場合、薬学的組成物は局所投与用に製剤化され得る。
したがって、本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、薬学的製剤は、錠剤またはカプセル剤、経口的にまたは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば、鼻腔内投与される）、または局所投与に好適な形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑義を避けるために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
例えば、経口投与のための薬学的製剤の調製において、化合物は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは他の好適な成分などの固体粉末成分と、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどの崩壊剤および滑沢剤と、混合されてもよい。次いで、混合物は、顆粒に加工されるか、または錠剤に圧縮されてもよい。
軟質ゼラチンカプセル剤は、例えば、植物油、脂肪、または軟質ゼラチンカプセルのための他の好適なビヒクルと一緒に、１種以上の活性化合物（例えば、本発明の第１の、ならびにしたがって、第２および第３の態様の化合物、ならびに任意に追加の治療剤）を収容するカプセル剤で調製されてもよい。同様に、硬質ゼラチンカプセル剤は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固体粉末成分と組み合わせてそのような化合物（複数可）を含有してもよい。
直腸投与のための投薬単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された化合物（複数可）を収容する坐剤の形態で、（ｉｉ）植物油、パラフィン油、またはゼラチン直腸用カプセル用の他の好適なビヒクルとの混合物中に活性物質を収容するゼラチン直腸用カプセルの形態で、（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤の形態で、あるいは（ｉｖ）投与直前に好適な溶媒中で再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態で、調製されてもよい。
経口投与のための液体調製物は、化合物（複数可）、ならびに砂糖または糖アルコールからなる製剤の残り、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物を収容する、シロップまたは懸濁液、例えば、溶液または懸濁液の形態で、調製されてもよい。所望であれば、そのような液体調製物は、着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有してもよい。経口投与のための液体製剤は、使用前に好適な溶媒で再構成する乾燥粉末の形態で調製されてもよい。
非経口投与のための溶液は、薬学的に許容される溶媒中の化合物（複数可）の溶液として調製されてもよい。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含有してもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配されてもよい。非経口投与のための溶液は、使用前に好適な溶媒で即座に再構成される乾燥調製物として調製されてもよい。
当業者は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を、様々な用量で（例えば、上記の製剤として）投与することができ、好適な用量は、当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口的、肺的および局所的投薬量（ならびに皮下投薬量、但し、これらの投薬量は相対的により低くてもよい）は、約０．０１μｇ／ｋｇ体重／日（μｇ／ｋｇ／日）～約２００μｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよく、好ましくは、約０．０１～約１０μｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１～約５．０μｇ／ｋｇ／日であってもよい。例えば、経口投与される場合、そのような化合物での治療は、約０．０１μｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ～約５００ｍｇ、または１μｇ～約１００ｍｇ（例えば、約２０μｇ～約８０ｍｇ）の有効成分（複数可）を典型的に収容する製剤の投与を含んでいてもよい。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１～約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、そのような化合物および組成物の１日１回用量での投与を含んでもよく、または１日総投薬量を、１日２回、３回または４回の分割用量で（例えば、本明細書で記載の用量に関連して、１日２回、例えば、１日２回、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、もしくは４０ｍｇの用量で、または１日２回、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、もしくは４０μｇの用量で）投与してもよい。
いずれの場合でも、当業者（例えば、医師）は、個々の患者に最も好適な実際の投薬量を決定することができ、これは、投与経路、治療されるべき症状の種類および重篤度、ならびに治療されるべき特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、および応答によって様々である可能性が高い。上述の投与量は、平均の場合の例であり、当然のことながら、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内に含まれる。
上記のように、当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療が、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加／他の）治療をさらに（すなわち、組み合わせて）含んでもよいことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書で定義されるように、２型糖尿病など）の治療のための他の手段と、例えば、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書で定義されるような、２型糖尿病など）の治療に有用な１種以上の他の治療薬での治療と、組み合わされてもよい。
本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、薬学的組成物は、１種以上の追加の（すなわち、他の）治療薬をさらに含んでもよい。
より具体的な実施形態では、１種以上のさらなる治療剤は、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド．グリピジド（グルコトロール）、グリクラジド、グリベンクラミド、グリブリド（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ）、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリコピラミド、グリメプリド（Ａｍａｒｙｌ）、グリミプリム、ＪＢ２５３またはＪＢ５５８）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ロベグリタゾン（Ｄｕｖｉｅ）およびトログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ））、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、ゲミグリプチン、ドゥトグリプチンおよびオマリグリプチン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、およびエルツグリフロジン）、ならびにグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）類似体などの、当業者に既知の２型糖尿病の治療のための薬剤である。
当業者であれば、治療剤の組み合わせは、組み合わせ製品として記載されてもよく、および／またはパーツキットとして提供されてもよいことを理解するであろう。
本発明の第６の一態様では、
（Ａ）本発明の第１の態様で定義した化合物と、
（Ｂ）１種以上の追加の治療剤と、を含む、組み合わせ製品が提供され、
成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が、任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
本発明の第７の一態様では、
（ａ）本発明の第１（または第２および／または第３）の態様で定義される化合物（またはそれを含む薬学的組成物）あるいは本発明の第４または第５の態様で定義される薬学的組成物と、
（ｂ）１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合された１種以上の他の治療剤と、を含むパーツキットが提供され、
その成分（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、他方と一緒に投与するのに好適な形態で提供される。
特定の実施形態（例えば、本発明の第６および第７の態様の）では、さらなる治療剤は、当業者に既知の（例えば、本明細書に記載されているもの）、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用な治療剤である。
例えば、本発明の第４～第５の態様の特定の実施形態では、さらなる治療剤は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる、および／または
（ｉｉ）インスリン増感剤である、および／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強することができる、薬剤であり、
その薬剤は、当業者によって容易に同定され、特に、市販されているそのような治療剤（例えば、欧州または米国の販売許可などの１つ以上の地域での販売許可の対象である薬剤）を含む。
当業者であれば、血糖値を低下させることができる治療剤への言及は、関連する化合物での治療前の血糖値と比較して、その血液レベルを少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％）低下させることができる化合物を意味してもよいことを理解するであろう。
本発明の第６および第７の態様の代替的な実施形態では、さらなる治療剤は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＳＨなど）の治療または予防のための薬剤であり、その薬剤は、当業者によって容易に同定され、特に、市販のそのような治療薬（例えば、欧州または米国の販売許可などの１つ以上の地域での販売許可の対象である薬剤）を含む。
化合物／組成物の調製
本明細書で定義される薬学的組成物／製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準的および／または容認されている薬務に従って調製することができる。
したがって、本発明のさらなる態様では、上に定義された薬学的組成物／製剤を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、上に定義された本発明の化合物を１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と関連付けることを含む。
本発明のさらなる態様では、本明細書にて上記で定義した組み合わせ製品またはパーツキットを調製するプロセスであって、本明細書中にて上記で定義した本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、血糖症または血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用である他の治療剤、および少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連付けることを含むプロセスが、提供される。
本明細書で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの構成要素が互いに組み合わせて投与するのに適格とすることを意味し得る。
したがって、２つの成分を互いに「関連付ける」ことによって、上に定義されたパーツキットを調製するためのプロセスに関して、該パーツキットの２つの成分が、
（ｉ）別々の製剤（すなわち、互いに独立して）として提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され提示されてもよい、ということを含める。
本発明の第１の態様で定義される化合物（すなわち、本発明の化合物）は、以下に提供される実施例に記載されるような、当業者に周知の技法に従って調製されてもよい。
例えば、本発明の第１の態様において定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスが提供され、そのプロセスは、
（ｉ）式ＩＩの化合物
Figure 0007346388000011
（式中、ｍ、Ｒ１、および環Ａは、上記で定義されたとおりであり、Ｍ１は、好適な金属または金属ハロゲン化物（例えば、Ｌｉ）を表す）を、式ＩＩＩの化合物
Figure 0007346388000012
（式中、ｎおよびＸは、上記で定義されたとおりである）と、当業者に既知の条件下で、例えば、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中で、および任意に好適な塩基（ＴＭＥＤＡなど）の存在下で反応させること、
（ｉｉ）式ＩＶの化合物
Figure 0007346388000013
（式中、ｎおよびＸは、本明細書で定義されたとおりであり、Ｍ２は、好適な金属または金属ハロゲン化物（例えば、ＭｇＢｒなどの金属臭化物）を表す）を、式Ｖの化合物
Figure 0007346388000014
（式中、ｍ、Ｒ１、および環Ａは、本明細書で定義されたとおりである）と、当業者に既知の条件下で、例えば、好適な溶媒中（例えば、ＴＨＦ）で反応させること、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、－ＯＨを表す化合物について、式ＶＩの化合物
Figure 0007346388000015
（式中、ｎ、ｍ、およびＲ１は、上記で定義されたとおりであり、ＰＧ１は、当業者に既知の好適な保護基（例えば、ベンジル）を表す）を、当業者に既知の条件下（例えば、ベンジル保護基の場合、水素および好適な触媒または好適な酸の存在下、メチルなどのアルキルの場合、ＢＢｒ３、ＨＢｒ、またはアルキルスルフィドの存在下）で脱保護すること、
（ｉｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、－ＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩＩの化合物
Figure 0007346388000016
（式中、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＲ１は、上記で定義したとおりであり、Ｚは、ＨまたはＰＧ３を表し、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ、当業者に既知の好適な保護基（例えば、カルバメート保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、もしくはカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、またはアセチルおよびベンゾイルなどのアミド保護基）を表す）を、当業者に既知の条件下（例えば、Ｂｏｃの場合、適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ）の存在下）で脱保護すること、
（ｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩＩＩの化合物
Figure 0007346388000017
（式中、ｎ、Ｘ、およびＲ１は、上記で定義したとおりである）を、当業者に既知の条件下（例えば、水素ガスおよび当業者に既知の好適な触媒（例えば、Ｐｄ－Ｃ、ＰｔＯ２、ラネーニッケル）、酸性媒体（例えば、ＡｃＯＨ）中のＦｅまたはＺｎ、ホウ化水素と共に好適な触媒（例えば、ＮａＢＨ４およびラネーニッケル）、またはＳｎＣｌ２、ＴｉＣｌ３、ＳｍＩ２などの薬剤を使用する水素化などの水素化による）で還元することを含む。当業者であれば、必須－ＯＨおよび／または－ＮＨＲ１基など）のある特定の官能基が、反応中に１回以上保護（および脱保護）される必要があってもよく、このような保護（および脱保護）が、当業者に既知の技法を用いて実施されてもよいことを理解するだろう；
（ｖｉ）式ＩＸの化合物
Figure 0007346388000018
（式中、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＲ１は、上記で定義したとおりであり、ＰＧ４は、当業者に既知の好適な保護基（例えば、カルバメート保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、もしくはカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、またはアセチルおよびベンゾイルなどのアミド保護基）を表す）の、当業者に既知の条件下（例えば、Ｂｏｃの場合、適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ）の存在下）での脱保護。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの化合物は、市販されているか、文献中にて知られているか、または本明細書に記載のプロセスと同様にしてか、または慣用的な合成法のいずれかにより、適切な試薬および反応条件を使用して、利用可能な出発材料（例えば、適切に置換されたベンズアルデヒド、スチレンまたは臭化フェナシル（または塩化フェナシルなど））から、標準的な技法に従って、得られてもよい。これに関して、当業者は、特に、Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照することができる。使用されてもよいさらなる参考文献には、”Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ ９－１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，２００６が含まれる。
上記で定義された置換基ＸおよびＲ１は、当業者に周知の方法により、式Ｉの化合物の調製のための上記プロセスの後または間に、１回以上修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の間いつでも、異なるそのような基または式Ｉで定義された基に変えることができる。当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ－ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９５、および／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，１９９９を参照し得る。
そのような化合物は、それらの反応混合物から単離されてもよく、必要であれば、当業者に周知の慣用的技法を用いて精製されてもよい。よって、本明細書に記載の本発明の化合物を調製するプロセスは、最終工程として、本発明の化合物の単離および任意の精製（例えば、式Ｉの化合物の単離および任意の精製）を含んでもよい。
当業者であれば、本明細書に記載のプロセスにおいて、必要とされる立体化学を有する好適な出発材料を反応させることによって、特定の立体化学を有する式Ｉの化合物が提供されてもよいことを理解するであろう。さらに、当業者であれば、本明細書に記載のプロセスと同様にして、必要とされる立体化学を有する適切な出発材料が調製されてもよいことを理解するであろう。
上記および下記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることは当業者によって理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、先に言及したスキームにおける反応の前または後に行ってもよい。
保護基は、当業者に周知であって以下に記載されるような技法に従って適用および除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて、保護されていない化合物に化学的に変換することができる。関与する化学の種類は、保護基の必要性および種類および合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記載されている。
本明細書に記載の化合物（特に、本発明の第１の、ならびにしたがって、第２および第３の態様で定義された化合物）は、前述した症状において使用するためであるかに関わらず、先行技術において知られている化合物よりも、より有効であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効能があり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、かつ／またはより優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、かつ／または他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を有する、という利点を有してもよい。特に、このような化合物は、それらがより有効であり、および／またはインビボで有利な特性を示すという利点を有してもよい。
理論に束縛される意図はないが、本明細書に記載の化合物は、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増大を可能にする、β２－アドレナリン作動性受容体の強力な作動薬であると考えられる。
加えて、本明細書に記載の化合物は、ｃＡＭＰ産生を誘導しない（または最小の効果だけを有する）、β２－アドレナリン作動性受容体の作動薬であると考えられている。このことは、他の治療により生じ得るものより低いレベルの副作用を伴って、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増加を可能にする、と考えられている。さらに、本明細書に記載の化合物を、血糖値を低下させることができる治療剤（複数可）と組み合わせることは、有効な併用療法を提供すると考えられる。
本発明を以下の実施例により説明する。
別記しない限り、化学製品および試薬は、商業的供給元から入手し、受け取った状態で使用した。水分に敏感な試薬を含む全ての反応は、窒素またはアルゴンの正圧下で、オーブンまたはフレーム乾燥ガラス器具内で行った。
略語
本明細書で使用される省略形は、当業者に知られているだろう。特に、以下の省略形が本明細書で使用されてもよい。
Figure 0007346388000019
実施例化合物
命名法とグラフで示される化合物の構造との間に食い違いがある場合には、後者が支配的である（与えられ得る実験的詳細と矛盾しない限りおよび／または文脈から明らかでない限り）。
実施例１：（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000020
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000021
ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を、室温のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩酸（Ｒ）－（＋）－コニイン（０．５２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（０．７２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２－ホルミル－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000022
ｓｅｃ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ、１．６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、－７８℃のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．３９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）の撹拌混合物に滴加した。混合物を１時間かけて－４０℃に温め、その温度で１時間保持し、－７８℃に冷却した。ＤＭＦ（０．９２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物をゆっくりと－４０℃に温め、その温度で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温め、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３を残渣に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）に注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000023
フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．９４ｍｍｏｌ、１－ブロモ－３－フルオロベンゼンおよびＭｇから調製）を、－２０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２－ホルミル－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を－２０℃で２０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１４６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
（ｄ）（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000024
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．６４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を密封バイアル内で１２０℃で２０時間加熱し、冷却し、濃縮した。ＨＣｌ（水性、１Ｍ）を添加してｐＨを７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５５－２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．２７（ｍ，５Ｈ）、１．２７－１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．０９－０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２：（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000025
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000026
副題化合物を、塩酸（Ｓ）－（＋）－コニインから実施例１、工程（ａ）の手順に従って調製した。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000027
ｓｅｃ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ、１．６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、－７８℃のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．３９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）の撹拌混合物に滴加した。混合物を１時間かけて－３０℃に温め、その温度で１時間保持し、－７８℃に冷却した。３－フルオロベンズアルデヒド（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温め、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
（ｃ）（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000028
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ３－７Ｈ２Ｏ（１２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４４．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（４ｍＬ）の混合物を、密封バイアル内で１００℃で１時間加熱した。ＮａＯＨ（水性、１Ｍ、２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を無色になるまで振盪した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７－２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，２Ｈ）、１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６５－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．２１－１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３：（Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000029
表題化合物を、工程（ｂ）の３，５－ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例２の手順に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９６－６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７５－６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．２３－３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０７－３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．５５－１．３４（ｍ，６Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４：（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000030
表題化合物を、工程（ｂ）の３，４－ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例２の手順に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６４－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．３１（ｍ，５Ｈ）、１．２９－１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５：酢酸３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール
Figure 0007346388000031
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｒ）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピル－ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000032
副題化合物を、３－ベンジルオキシベンズアルデヒドを使用して、実施例２、工程（ｂ）の手順に従って調製した。
（ｂ）（Ｒ）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000033
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＫＯＨ（５０１ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｒ）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－
６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を密封バイアル内で１４０℃で７日間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
（ｃ）酢酸３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール
Figure 0007346388000034
（Ｒ）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（１０％、９．４ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、９ａｔｍおよび室温で２時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをＡｃＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０２－７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９７－６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０－３．５４（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．９４－１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．５２－１．３５（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６：３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール
Figure 0007346388000035
表題化合物を、工程（ｃ）の３－ベンジルオキシマグネシウムブロミドを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２－ホルミル－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートから、実施例１、工程（ｃ）および（ｄ）に従って得、続いて、実施例５、工程（ｃ）に従って脱ベンジル化した。最終工程での逆相クロマトグラフィーによる精製により、酢酸塩（２０％）ならびに遊離塩基（４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．４９－５．０１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７２－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．１０（ｍ，７Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７：酢酸（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000036
（ａ）１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007346388000037
クロロギ酸ベンジル（０．８５ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を、室温のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．８２ｍｌ）の溶液に２０分間にわたって添加した。２時間後、さらなる部分のＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８２ｍｌ）、およびクロロギ酸ベンジル（０．８５ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに３時間続けた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを残渣に添加した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（７７５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
（ｂ）メチル（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－オキソオクタノエート
Figure 0007346388000038
ＴＨＦ（４．３２ｍＬ）中のｎ－プロピルマグネシウムクロリド（１Ｍ、４．３２ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０．４７ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃のＴＨＦ中の１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に１５分かけて添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）、続いてＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、２ｍＬ）を添加した。冷却浴を取り外し、混合物を４５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２６７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
（ｃ）１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007346388000039
ＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．１４４ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、－７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－オキソオクタノエート（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３ＳＩＨ（０．３０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、冷却浴を取り外し、１時間撹拌を続けた。ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
（ｄ）ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000040
ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中４Ｍ、６１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を一晩かけてゆっくり室温にし、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、副題化合物（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
（ｅ）ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－２－ホルミル－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000041
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のデス－マーチンペルヨージナン（１６９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
（ｆ）ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000042
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－２－ホルミル－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート（７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＣｅＣｌ３（１３８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で４０分間攪拌し、３－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、５ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
（ｇ）酢酸（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000043
表題化合物を、実施例５、工程（ｃ）の手順に従って、ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）－メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ，重複）、７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．００－６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．５５－５．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０９－２．００（ｓ，３Ｈ，重複）、２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ，重複）、１．７８－１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．４２－１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８：３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール
Figure 0007346388000044
表題化合物を、実施例７、工程（ｆ）の手順に従って、ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－２－ホルミル－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレートおよび３－ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドから調製し、続いて、実施例５、工程（ｃ）の手順に従って、脱ベンジル化した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１４－７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８０－６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．７４－６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．１１－４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５－３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０９－１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．４０－１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９：酢酸３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）－フェノールおよび酢酸３－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）フェノールのラセミ混合物
Figure 0007346388000045
（ａ）１－ブロモ－２－トシルアセチレン
Figure 0007346388000046
ＡｇＮＯ３（０．５６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を、室温のアセトン（１４０ｍＬ）中のトシルアセチレン（６．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（７．８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－３－トシル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－７－カルボキシレート
Figure 0007346388000047
１－ブロモ－２－トシルアセチレン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロール（３．２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、密封バイアル内で９０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（０．７１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－６－トシル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－７－カルボキシレート
Figure 0007346388000048
トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を、室温のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－３－トシル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－７－カルボキシレート（１．６１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ジエチルアミン（０．４７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（４Ｍ、１６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（０，９８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
（ｄ）（シス）－（エンド）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－ヒドロキシ－６－トシル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－７－カルボキシレート
Figure 0007346388000049
ＬＩＢＨ４（ＴＨＦ中４Ｍ、０．６９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、－７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－６－トシル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－７－カルボキシレート（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に迅速に添加した。－７８℃で１５分後、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、３ｍＬ）を添加し、攪拌混合物を室温にした。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（６７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
（ｅ）（シス）－（エンド）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－トシル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート
Figure 0007346388000050
１時間にわたって、室温の（シス）－（エンド）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－ヒドロキシ－６－トシル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－７－カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（１０％、１９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）の混合物を通して水素を気泡した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、副題化合物を定量的収率で得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（ｆ）（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－５－（トシルメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000051
ＮａＯＨ（ＭｅＯＨ中２．３Ｍ、０．１５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、室温のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（シス）－（エンド）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－トシル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（０．５１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、副題化合物（０．５１ｍｇ、１，３７ｍｍｏｌ、９９％）を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｇ）（シン）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－（トシルメチル）－ピロリジン－１－カルボキシレートおよび
（アンチ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－（トシルメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000052
（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－５－（トシルメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、実施例７、工程（ｆ）の手順に従って、３－ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドと反応させて、クロマトグラフィー分離後、（シン）ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－（トシルメチル）－ピロリジン－１－カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３４％）および（アンチ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－（トシルメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２３３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４４％）のラセミ混合物を得た。
（ｈ）（アンチ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000053
ＳｍＩ２（ＴＨＦ中０．０５Ｍ、３１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、室温の（アンチ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－（トシルメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物に滴加した。混合物を室温で２２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、５分後、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物の混合物（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
（ｉ）（アンチ）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（５－メチルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000054
ＮａＯＨ（水性、０．５Ｍ、２．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の（アンチ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した 。混合物を密封バイアル内で１２０℃で加熱した。６４時間後および８４時間後、さらなる部分のＮａＯＨ（水性、０．５Ｍ、２．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、１０８時間後、追加部分のＮａＯＨ（水性、０．５Ｍ、２．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加した。１３２時間後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物の混合物（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
（ｊ）酢酸３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）－フェノールおよび酢酸３－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）フェノールのラセミ混合物
Figure 0007346388000055
（アンチ）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（５－メチルピロリジン－２－イル）メタノールから、実施例５、工程（ｃ）の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９７－６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７７－３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．８１－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０：酢酸３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）－フェノールおよび酢酸３－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）フェノールのラセミ混合物
Figure 0007346388000056
（ａ）（シン）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（５－メチルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000057
ＴＦＡ（５２μＬ、６８μｍｏｌ）を、室温の（シン）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例９、工程（ｈ）の手順を使用して、実施例９、工程（ｇ）から）（２７ｍｇ、６８μｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。ＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、材料をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物の混合物（６ｍｇ、２０μｍｏｌ、３０％）を得た。
（ｂ）酢酸３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）－フェノールおよび酢酸３－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）フェノールのラセミ混合物
（シン）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（５－メチルピロリジン－２－イル）メタノールから、実施例５、工程（ｃ）の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９８－６．９０（ｍ，３Ｈ）、４．９０－４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．６９（ｍ，１Ｈ）、２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１１：（Ｒ）－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノールおよび（Ｓ）－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノールのラセミ混合物
Figure 0007346388000058
工程（ｇ）のフェニルマグネシウムブロミドを使用して、実施例９に従って、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４２－７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６９－３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ，重複）、３．４６－３．３２（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２：（Ｒ）－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノールおよび（Ｓ）－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）（フェニル）メタノールのラセミ混合物
Figure 0007346388000059
工程（ｇ）のフェニルマグネシウムブロミドを使用して、実施例９に従って、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３９－７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５９－２．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，重複）、１．９９－１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３：（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000060
最初に、実施例１、工程（ｃ）に記載のクロマトグラフィー精製工程において、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートを単離し、続いて、実施例１、工程（ｄ）に記載されるように保護基を除去することにより、３－フルオロフェニルマグネシウムブロミドおよびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２－ホルミル－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートから表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９８－６．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９３－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．１８（ｍ，７Ｈ）、１．１１－０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４：塩酸３－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール
Figure 0007346388000061
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２－ホルミル－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートおよび３－ベンジルオキシマグネシウムブロミドから、実施例６に従って、表題化合物を得た。実施例１、工程（ｄ）および実施例５、工程（ｃ）に記載されるように、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２－（（Ｓ）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピル－ピペリジン－１－カルボキシレートをクロマトグラフィー精製工程中に単離し、保護基を除去した。Ｅｔ２Ｏに溶解し、続いて、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）の添加によって沈殿させることにより、最終的に塩酸塩として表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０－６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７４－６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ，ＭｅＯＤと重複）、３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．５７－１．２８（ｍ，６Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
適切に置換されたフェニルマグネシウムブロミドを使用して、実施例１、１３、および１４に記載の手順に従って、表１の化合物を得た。
Figure 0007346388000062
実施例１８：（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000063
最初に、実施例２、工程（ｂ）に記載のクロマトグラフィー精製工程において、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートを単離し、続いて、実施例２、工程（ｃ）に記載されるように保護基を除去することにより、実施例２に記載されるようにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートおよび３－フルオロベンズアルデヒドから表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．２３－３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．１１－３．０７（ｍ，１Ｈ）、１．７４－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．４１（ｍ，５Ｈ）、１．３２－１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９：塩酸３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール
Figure 0007346388000064
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートおよび３－ベンジルオキシベンズアルデヒドから、実施例２に従って、表題化合物を得た。実施例１、工程（ｄ）および実施例５、工程（ｃ）に記載されるように、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｓ）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートをクロマトグラフィー精製工程中に単離し、保護基を除去した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ７．４３－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７－３．４９（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．６９－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
適切に置換されたベンズアルデヒドを使用して、実施例２および１８に記載の手順に従って、表２の化合物を得た。表題化合物が塩酸塩である場合、遊離塩基をＥｔ２Ｏに溶解し、続いて、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）の添加によって沈殿させることにより得られる。
Figure 0007346388000065
Figure 0007346388000066
Figure 0007346388000067
適切に置換されたベンズアルデヒドを使用して、実施例２に記載の手順に従って、表３の化合物を得た。表題化合物が塩酸塩である場合、遊離塩基をＥｔ２Ｏに溶解し、続いて、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）の添加によって沈殿させることにより得られる。
Figure 0007346388000068
実施例３２：塩酸３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｓ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール
Figure 0007346388000069
実施例２、工程（ｄ）の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートおよび３－ベンジルオキシベンズアルデヒドから表題化合物を調製し、続いて、実施例２、工程（ｃ）および実施例５、工程（ｃ）に記載されるように保護基を除去したが、最後の工程でｉＰｒＯＨを溶媒として使用した。遊離塩基をＥｔ２Ｏに溶解し、続いて、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）の添加によって沈殿させることにより、塩酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９６－６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４５－１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３：塩酸３－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（２Ｓ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール
Figure 0007346388000070
実施例２、工程（ｂ）の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートおよび３－ベンジルオキシベンズアルデヒドから表題化合物を調製し、続いて、実施例２、工程（ｃ）に記載されるようにＢｏｃ保護基を除去した。次に、Ｐｄ－Ｃ（１０％、５２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３９０μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－（３－（ベンジルオキシ）－フェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール（８３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加することにより、ベンジルオキシ基を除去した。混合物を室温で１０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＥ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（Ｅ２Ｏ中２Ｍ、１４７μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、濾過し、Ｅ２Ｏで洗浄し、風乾して、表題化合物（６０ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９１－６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．８１－６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．６１－１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４～３８
実施例１、工程（ｃ）および（ｄ）の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｓ）－２－ホルミル－６－プロピル－ピペリジン－１－カルボキシレート［ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートから、実施例１、工程（ａ）および（ｂ）の手順に従って調製］および適切に置換されたフェニルマグネシウムブロミドから、表４の表題化合物を調製した。実施例３７および３８については、実施例３３の手順に従ってベンジル保護基を除去した。遊離塩基をＥｔ２Ｏに溶解し、続いて、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）の添加により沈殿させることにより、塩酸塩を得た。
Figure 0007346388000071
Figure 0007346388000072
実施例３９：塩酸（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000073
実施例７の手順に従って、表題化合物を調製した。中間体ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレートを、実施例７、工程（ｆ）のクロマトグラフィー精製において得た。遊離塩基をＥｔ２Ｏに溶解し、続いて、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）の添加によって沈殿させることにより、塩酸塩を得た。
実施例４０：３－（（Ｓ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール
Figure 0007346388000074
実施例５および７の手順に従って、表題化合物を調製した。３－ベンジルオキシマグネシウムブロミドとベンジル（２Ｒ，５Ｒ）－２－ホルミル－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレートとの反応、および実施例７、工程（ｆ）に記載のクロマトグラフィー精製から、中間体（Ｓ）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノールを得、続いて、実施例５、工程（ｃ）の手順に従って脱ベンジル化した。
実施例４１：塩酸（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000075
（ａ）ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシカルバモイル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000076
ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．３５ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（メチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレートから、実施例７、工程（ａ）～（ｃ）の手順に従って調製）および－２０℃のＴＨＦ中の塩酸Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（１９７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。混合物を－１０℃で２０分間撹拌した。塩酸Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（１９７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、－２０℃のｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．３５ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－１０℃で１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、４ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、副題化合物（３９３ｍｇ、９８％）を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｂ）ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－フルオロベンゾイル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000077
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、室温のＣｅＣｌ３（４８９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を室温で１時間激しく撹拌し、氷浴中で冷却した。（３－フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、氷浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、５ｍＬ）、続いて、Ｈ２Ｏを添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１０７ｍｇ、５０％）を得た。
（ｃ）ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレートおよびベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピル－ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000078
ＮａＢＨ４（１５．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（９：１、６ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－フルオロ－ベンゾイル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２２ｍｇ、２２％）および（６８ｍｇ、６８％）を得た。
（ｄ）塩酸（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000079
ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（１０％、６．３ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）の混合物を、４０分間水素化し（室温、５バール）、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、３６μｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。固形物を集め、乾燥させて、表題化合物（１２ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７０－３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３１－２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１３－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．４８－１．３１（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２：塩酸（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000080
表題化合物を、実施例４１、工程（ｄ）の手順に従って、ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）－メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレートから調製した（実施例４１、工程（ｃ）を参照されたい。
実施例４３：塩酸（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000081
（ａ）１－ベンジル２－メチル（２Ｓ）－５－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007346388000082
リチウムトリエチルホウ化水素（ＴＨＦ中１．７Ｍ、１．２７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を、－７８℃のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）を添加し、温度を室温にした。ＥｔＯＡｃを添加し、水相をＥｔＡＯｃで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、副題生成物（４９６ｍｇ、９９％）を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｂ）１－ベンジル２－メチル（２Ｓ）－５－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007346388000083
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中の１－ベンジル２－メチル（２Ｓ）－５－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）を添加し、ＭｅＯＨを真空で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、副題生成物（５５７ｍｇ、８８％）を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（ｃ）１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007346388000084
ｎＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．５９ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を、－４０℃のＴＨＦ（１６ｍＬ）中のＣｕＢｒ・ＳＭｅ２（１．７７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴加した。－４０℃で４５分後、混合物を－７８℃に冷却した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．０８ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）、続いて、－７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－ベンジル２－メチル（２Ｓ）－５－メトキシ－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５５７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を１５分間撹拌し、１．５時間かけて室温にした。ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）およびＮＨ３（水性、濃縮）の１：１混合物（１５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間激しく撹拌した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、８％の１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレートを含む副題化合物（４５６ｍｇ、７９％）を得た。
（ｄ）ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000085
ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．４５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を、－２０℃の塩酸Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（２１３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４４５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（６ｍＬ）の攪拌混合物に滴加した。混合物を－１０℃で２０分間撹拌し、－２０℃に冷却した。追加部分の塩酸Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（４４５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．４５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－１０℃で１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、４ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、副題生成物（４７２ｍｇ、９７％）を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｅ）ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロベンゾイル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000086
副題化合物を、実施例７、工程（ｆ）の手順に従って、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（メトキシ（メチル）－カルバモイル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレートおよび３－フルオロフェニルマグネシウムブロミドから調製した。
（ｆ）ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレートおよびベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピル－ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000087
副題化合物を、実施例４１、工程（ｃ）の手順に従って、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロベンゾイル）－５－プロピル－ピロリジン－１－カルボキシレートから調製した。
（ｇ）塩酸（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000088
表題化合物を、実施例４１、工程（ｄ）の手順に従って、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）－（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８－ ３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１－２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４９－１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４：塩酸（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000089
表題化合物を、実施例４１、工程（ｄ）の手順に従って、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）－メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例４３、工程（ｆ）を参照されたい）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ７７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，重複）、４．００－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．５１－１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５：（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000090
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000091
副題化合物を、実施例４３、工程（ａ）～（ｆ）の手順に従って、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレートおよび３－フルオロフェニルマグネシウムブロミドから調製した。
（ｂ）（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 0007346388000092
表題化合物を、実施例２、工程（ｃ）の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）－メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレートから調製した。
実施例４６：３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール
Figure 0007346388000093
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｒ）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007346388000094
副題化合物を、実施例４３、工程（ａ）～（ｆ）の手順に従って、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレートおよび３－ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドから調製した。
（ｂ）３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール
Figure 0007346388000095
表題化合物を、実施例４５、工程（ｂ）および実施例３３の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｒ）－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７８－６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．９１－４．３０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１９－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．１７（ｍ，４Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７：（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノールマレエート
Figure 0007346388000096
（ａ）メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソオクタノエート
Figure 0007346388000097
副題化合物を、実施例７、工程（ｂ）の手順に従って、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレートおよびｎ－プロピルマグネシウムクロリドから調製した。
（ｂ）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007346388000098
ＴＦＡ（１．３４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を、室温のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－５－オキソオクタノエート（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で撹拌し、濃縮した。残渣をｉ－ＰｒＯＨ（９７ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８ａｔｍで２時間水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４８５μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（９５０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＨＣｌ（水性、１Ｍ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（４２２ｍｇ、８９％）を得た。
（ｃ）（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノールマレエート
Figure 0007346388000099
表題化合物を、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレートおよび３－クロロフェニルマグネシウムブロミドから、実施例７、工程（ｄ）～（ｆ）および実施例２、工程（ｃ）の手順に従って調製した。マレイン酸塩は、ＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ）中のマレイン酸（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）中の遊離塩基（４２．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、濃縮および逆相クロマトグラフィーにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．２６－６．２３（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．６３（ｍ，５Ｈ）、１．５２－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）。
実施例４８：（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノールマレエート
Figure 0007346388000100
表題化合物を、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート、ｎ－プロピルマグネシウム、および３－クロロフェニルマグネシウムブロミドから、実施例４８の手順に従って調製した。
生物学的実施例
Ｌ６－筋芽細胞を、１０％ ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５０Ｕ／ｍｌ ペニシリン、５０μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充した、４．５ｇ／ｌ グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）にて、増殖させた。細胞を、２４ウェルプレートに、１×１０５細胞／ｍｌで播種した。９０％コンフルエンスに達した後、細胞を２％ＦＢＳを含む培地中で７日間増殖させ、そこで細胞を筋管に分化させた。
生物学的実施例１：グルコース取り込み
分化したＬ６－筋管を、０，５％の脂肪酸不含ＢＳＡを含む培地中で一晩血清飢餓状態にし、作動薬で刺激し、最終濃度を１×１０－５にした。１時間４０分後、細胞を、温かいグルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、追加部分の作動薬をグルコース不含培地に加えた。２０分後、細胞を、５０ｎＭの３Ｈ－２－デオキシ－グルコースにさらに１０分間暴露した後、氷冷のグルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、次いで、６０℃で１時間、０．２ＭのＮａＯＨで溶解した。細胞溶解物をシンチレーション緩衝液（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ Ｓａｆｅ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）と混合し、放射能をβ－カウンター（Ｔｒｉ－Ｃａｒｂ ２８００ＴＲ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で検出した。各化合物の活性は、イソプロテレノールの活性と比較される。化合物がイソプロテレノールの７５％を超える活性を示す場合、その活性は＋＋＋で示され、７５～５０％の場合、＋＋で示される。５０～２５％の場合、＋で示され、２５％未満の場合は、－で示される。
生物学的実施例２：細胞内ｃＡＭＰレベルの測定
分化した細胞を、一晩血清不足状態にし、刺激緩衝液（１％のＢＳＡ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１ｍＭの ＩＢＭＸ、ｐＨ７．４を補充したＨＢＳＳ）中、最終濃度１ｘ１０－５の作動薬で１５分間刺激した。次いで、培地を吸引し、反応を終了させるために、１００μＬの９５％ＥｔＯＨを２４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を－２０℃で一晩維持した。ＥｔＯＨを蒸発させておき、５００μＬの溶解バッファ（１％ ＢＳＡ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０，３％ Ｔｗｅｅｎ－２０、ｐＨ７．４）を各ウェルに加え、その後、８０℃で３０分間放置し、次いで－２０℃で保持した。アルファスクリーンｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、６７６０６３５Ｄ）を用いて、細胞内ｃＡＭＰレベルを検出した。各化合物の活性は、イソプロテレノールの活性と比較される。化合物がイソプロテレノールの７５％を超える活性を示す場合、その活性は＋＋＋で示され、７５～５０％の場合、＋＋で示される。５０～２５％の場合、＋で示され、２５％未満の場合は、－で示される。
生物学的実施例１および２に記載のアッセイを用いて、以下の結果を得た。
Figure 0007346388000101
Figure 0007346388000102

Claims (29)

  1. 式ＩＦの化合物、
    Figure 0007346388000103
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    ｚは、１または２を表し、
    ｚが１を表す場合、ｍは、１～７を表すか、またはｚが２を表す場合、ｍは、１～９を表し、
    各Ｒ１は、独立して、飽和Ｃ２－６アルキルを表し、
    各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、－ＮＨ２または－ＯＨを表し、
    Ｒａは、独立して１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキル、Ｃ２アルケニルまたはＣ２アルキニルを表し、
    ｎは０～５を表し、
    アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖であってもよく、または十分な数の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状および／または環状もしくは部分的に環状でもよく、
    前記化合物が少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）で存在する、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１は、飽和Ｃ３－６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、ｎ－プロピルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ｎは、０～３を表し、各Ｘは、独立して、Ｆ、－ＮＨ２、または－ＯＨを表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記Ｘ基は、存在する場合、３位、４位、および５位の１つ以上に位置する、請求項４に記載の化合物。
  6. ｎは、０または１を表す、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 式（ＩＦ）で表される前記化合物が、
    （Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    ３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
    ３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール
    （Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
    ３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メチル）フェノール
    （Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（２－クロロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｓ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    ３－（（Ｒ）－ヒドロキシ（（２Ｓ，６Ｒ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メチル）フェノール、
    （Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｓ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３－ヒドロキシフェニル）（（２Ｓ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、
    （Ｒ）－（３－クロロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール、および
    （Ｒ）－（２－クロロフェニル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール
    のうちから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 医薬品で使用するための、請求項１～７のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１～７のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含み、前記化合物が少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）で存在する、薬学的組成物。
  10. 高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療で使用するための、請求項１～７のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項１０に記載の使用のための化合物。
  12. 前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項１０～１１のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  13. 前記高血糖症を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項１０または１２に記載の使用のための化合物。
  14. 請求項１～７のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体を含む、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、薬学的組成物。
  15. 前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項１４に記載の使用のための組成物。
  16. 前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項１４～１５のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
  17. 前記高血糖症を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項１４または１６に記載の使用のための組成物。
  18. 高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項１～７のいずれか一項で定義された化合物の使用。
  19. 前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項１８に記載の使用。
  20. 前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項１８または１９に記載の使用。
  21. 前記高血糖症を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項１８または２０に記載の使用。
  22. 組み合わせ製品であって、
    （ａ）請求項１～７のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩と、
    （ｂ）高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
    成分（ａ）および（ｂ）の各々が、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
  23. パーツキットであって、
    （ａ）請求項９で定義された薬学的組成物と、
    （ｂ）１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合した、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
    前記成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに好適な形態で提供される、パーツキット。
  24. 請求項１～７のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、式ＩＩの化合物
    Figure 0007346388000104
    （式中、ｚ、ｍ、Ｒ１および環Ａは、請求項１～７のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｍ１は、好適な金属または金属ハロゲン化物を表す）を、式ＩＩＩの化合物
    Figure 0007346388000105
    （式中、ｎおよびＸは、請求項１～７のいずれか一項で定義されたとおりである）と反応させる工程を含む、プロセス。
  25. 請求項１～７のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、式ＩＶの化合物
    Figure 0007346388000106
    （式中、ｎおよびＸは、請求項１～７のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｍ２は、好適な金属または金属ハロゲン化物を表す）を、式Ｖの化合物
    Figure 0007346388000107
    （式中、ｚ、ｍ、Ｒ１、および環Ａは、請求項１～７のいずれか一項で定義されるとおりである）と反応させる工程を含む、プロセス。
  26. 請求項１～７のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
    少なくとも１つのＸが存在し、かつ、－ＯＨを表す化合物について、式ＶＩの化合物
    Figure 0007346388000108
    （式中、ｚ、ｎ、ｍ、およびＲ１は、請求項１～７のいずれか一項で定義されたとおりであり、ＰＧ１は、好適な保護基を表す）を脱保護する工程を含む、プロセス。
  27. 請求項１～７のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
    少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩＩの化合物
    Figure 0007346388000109
    （式中、ｚ、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＲ１は、請求項１～７のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｚは、ＨまたはＰＧ３を表し、ＰＧ２およびＰＧ３は、それぞれ、好適な保護基を表す）を脱保護する工程を含む、プロセス。
  28. 請求項１～７のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
    少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩＩＩの化合物
    Figure 0007346388000110
    （式中、ｚ、ｎ、Ｘ、およびＲ１は、請求項１～７のいずれか一項で定義されたとおりである）を還元する工程を含む、プロセス。
  29. 請求項１～７のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、式ＩＸの化合物
    Figure 0007346388000111
    （式中、ｚ、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＲ１は、請求項１～７のいずれか一項で定義されたとおりであり、ＰＧ４は、好適な保護基を表す）を脱保護する工程を含む、プロセス。
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