JP6892218B2 - 薬物送達結合体およびｐｓｍａ発現細胞によって引き起こされる疾患の治療方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法119条(e)の下に、2011年11月16日出願の米国仮出願第61/726,991号、2013年3月15日出願の米国仮出願第61/790,234号、2013年3月15日出願の米国仮出願第61/788,382号および2013年9月10日出願の米国仮出願第61/875,971号に対する優先権を主張する。本出願はまた、米国特許法365条(c)の下に、2013年3月15日出願の米国特許出願第13/837,539号に対する優先権を主張する。上記各出願の開示の全体を参照することにより本出願に含める。
技術分野
本明細書に記載の発明は、病原性細胞集団の診断、造影および/または治療に関する。さらに詳しくは、本明細書に記載の発明は、PSMA発現細胞を標的化することができる化合物を用いる、前立腺癌細胞などのPSMA発現細胞によって引き起こされる疾患の診断、造影および/または治療に関する。

前立腺は、男性の生殖器であり、生殖中に膣に導入された精子の生存のための栄養および体液を提供する精液を生産し、保存する働きをする。他の組織と同様に、前立腺は、悪性（癌性）または良性（非癌性）腫瘍のいずれかを発症する可能性を有する。実際に、前立腺癌は、西洋社会において最も一般的な男性の癌の1つであり、アメリカ人男性における悪性腫瘍の第二の主要な形態である。前立腺癌のための現在の治療方法として、ホルモン療法、放射線療法、外科手術、化学療法、光線力学療法および併用療法が挙げられる。しかしながら、これらの治療の多くは、特に50歳以上の前立腺癌であると診断される男性にとって、患者の生活の質に影響を及ぼす。たとえば、ホルモン薬の使用は、骨粗鬆症および肝臓の損傷などの副作用を伴うことが多い。このような副作用は、疾患状態に関与する組織に対してより選択的または特異的であり、骨または肝臓などの非標的組織を避ける治療の使用によって緩和される可能性がある。

前立腺特異的膜抗原(PSMA)は、前立腺癌に過剰発現されるバイオマーカーである。PSMAは、腎臓、近位小腸および唾液腺などの人体の他の臓器と比較した場合に、悪性前立腺組織において過剰発現される。PSMAは、肺、結腸、乳房、腎臓、肝臓および膵臓癌などの多くの非前立腺固形腫瘍内の新生血管系においても発現されるが、正常血管系では発現されない。PSMAは、脳においても最小限に発現される。PSMAは、細胞内セグメント(1-18アミノ酸)、膜貫通ドメイン(19-43アミノ酸)および大きい細胞外ドメイン(44-750アミノ酸)を含む、〜110 kDの分子量を有するII型の細胞表面膜結合糖タンパク質である。細胞内セグメントおよび膜貫通ドメインの機能は、現在、重要ではないと考えられているが、細胞外ドメインは、いくつかの個別の活性に関与する。たとえば、PSMAは、中枢神経系において役割を果たし、そこで、PSMAは、N-アセチル-アスパルチルグルタミン酸(NAAG)をグルタミン酸とアスパラギン酸に代謝する。PSMAは、また、近位小腸において役割を果たし、そこで、PSMAは、ポリ-γ-グルタメート葉酸（poly-γ-glutamated folate）からγ-連結グルタメートを除去し、ペプチドおよび小分子からα連結グルタメートを除去する。しかしながら、前立腺癌細胞におけるPSMAの特定の機能は、未解決のままである。

多くの他の膜結合タンパク質とは異なって、PSMAは、ビタミン受容体などの細胞表面結合受容体と同様の様式で、細胞内部への迅速な内在化を受ける。PSMAは、クラスリン被覆ピットを通って内在化され、続いて、細胞表面にリサイクルされうるか、またはリソソームに行くことができる。したがって、診断薬、造影剤および治療薬は、前立腺癌細胞などのPSMA発現細胞内への送達のためにPSMAを標的とすることができる。

本明細書は、PSMAに結合することができる化合物を記載する。また、本明細書は、診断薬、造影剤および治療薬の送達のためにPSMAを標的化することができる化合物を記載する。また、本明細書は、PSMAを発現または過剰発現する病原性細胞集団によって引き起こされた疾患を診断、造影および治療するための化合物および組成物、ならびにその方法および使用を記載する。

予期せぬことに、本明細書に記載の結合体が、PSMAに対する高い親和性を示すことが発見された。本願明細書に記載の化合物が、前立腺癌細胞などのPSMAを発現する病原性細胞によって引き起こされた疾患の治療に有効であることも発見された。

本発明の1つの例示的実施態様では、式：
B-L-(D)n
[式中、Bは、リシンとアミノ酸から作られるまたはチオ尿素、あるいはその1つ以上のカルボン酸誘導体を含み(ここで、尿素またはチオ尿素は、PSMAに結合することができる)、Lは、多価リンカーであり、Dは、薬物の基であり、およびnは、1、2、3および4から選ばれる整数である]
で示されるPSMA結合薬物送達結合体またはその医薬的に許容しうる塩が記載される。本願発明で用いる、そのような薬物、および用語「薬物」は、治療薬、診断薬、造影剤、ならびにPSMAおよび／またはPSMA発現細胞に送達されるか、またはそれらを標的とすることが望ましいその他の化合物を包含することが理解されるべきである。

もう1つの例示的実施態様では、式：
B-L-(D)n
[式中、Bは、PSMA結合または標的化リガンドであり、Lは、アミノメチルフェニル酢酸の二価基もしくはアミノフェニル酢酸の二価基、または両方を含む多価リンカーであり、Dは、薬物の基であり、およびnは、1、2、3および4から選ばれる整数である]
で示されるPSMA結合薬物送達結合体またはその医薬的に許容しうる塩が記載される。

本明細書に記載されるB、L、Dおよびnのそれぞれのさまざまな実施態様のすべての組合せが、本発明の結合体の例示的実施態様を形成し、ここで、B、L、Dのそれぞれのさまざまな実施態様は、化学種、亜属または属(species、subgenera、or genera)であることが理解されるべきである。化合物のこれらのさらなる例示的実施態様のそれぞれが、本明細書に記載される任意の組成物、単位用量、方法および／または使用に用いられてもよいことがさらに理解されるべきである。

もう1つの実施態様では、1つ以上の化合物を含有する医薬組成物も記載される。1つの態様では、該組成物は、バルク形態であり、本明細書に記載される使用および／または方法に包含されうる単位用量、単位投与剤形などを製造するのに適している。もう1つの態様では、組成物は、患者のPSMA発現細胞によって引き起こされる疾患の診断、造影および／または治療用の治療有効量の1つ以上の化合物を包含する。例示的組成物は、単位用量、単位投与剤形などを包含する。組成物が、他の治療的に有効な化合物、および／または1つ以上の担体、および／または1つ以上の希釈剤、および／または1つ以上の賦形剤などの他の構成要素および／または成分を包含してもよいが、これらに限定されるものではないことが理解されるべきである。もう1つの実施態様では、患者においてPSMA発現細胞によって引き起こされる疾患の診断、造影および／または治療用化合物および医薬組成物を用いる方法もまた本明細書に記載される。1つの態様では、方法は、本明細書に記載される1つ以上の化合物および／または組成物を患者に投与するステップを包含する。もう1つの実施態様では、患者においてPSMA発現細胞によって引き起こされる疾患の診断、造影および／または治療用医薬の製造における、化合物および組成物の使用も本明細書に記載される。1つの態様では、医薬は、を治療有効量の1つ以上の本明細書に記載される化合物および／または組成物を包含する。

本明細書に記載される化合物が、単独で、あるいは同一または異なる作用機序によって治療的に有効である可能性がある化合物などの、患者においてPSMA発現細胞によって引き起こされる疾患の診断、造影および／または治療に有用な他の化合物と併用で、用いられてもよいことが本明細書において理解される。さらに、本明細書に記載される化合物が、痛みなどを減少させるために投与される化合物などの、疾患の他の症状を治療するために投与される他の化合物との併用で用いられてもよいことが本明細書において理解される。

10%血清/FDRPMI中、PSMAに対する、(黒四角)PMPA、1.0(正規化)；(黒丸)DUPA、0.05(19分の1)；(白丸)EC1067、30X；(白四角)EC1069、22X；および(黒逆三角)EC1080、6Xの相対的親和性を示す。 10%血清/FDRPMI中、PSMAに対する、(黒四角)PMPA、1.0(正規化)；(黒丸)EC1100、20X；(黒逆三角)EC1168、17X；(黒三角)EC1169、7X；および(白四角)EC1170、7Xの相対的親和性を示す。 インビトロで³H-チミジン取り込み細胞によって決定される、EC1169のLNCaP細胞に対する用量反応およびIC50(2時間〜72時間)を示す。 インビトロで³H-チミジン取り込み細胞によって決定される、(黒逆三角)EC1718、(黒菱形)EC1677、(黒三角)EC1719、(黒丸)EC1720および(黒四角)EC1721のLNCaP細胞に対する用量反応およびIC50(2時間〜72時間)を示す。 LNCaP腫瘍異種移植片の治療における、ビヒクル処置コントロール(黒菱形)に対して比較した、それぞれ2 μmol/kg、TIW(週3回)、2週間でのEC1169(黒三角)、EC1550(黒丸)およびEC1551(黒四角)のインビボ有効性を示す。 ビヒクル処置コントロール(黒菱形)に対して比較した場合に、それぞれ2 μmol/kg、TIW、2週間でのEC1169(黒三角)、EC1550(黒丸)および EC1551(黒四角)が、総動物毒性を示さないことを示す。 LNCaP腫瘍異種移植片の治療における、ビヒクル処置コントロール(黒丸)に対して比較した、それぞれ2 μmol/kg、TIW、2週間でのEC1584(黒逆三角)およびEC1588(黒三角)のインビボ有効性を示す。 ビヒクル処置コントロール(黒丸)に対して比較した場合に、それぞれ2 μmol/kg、TIW、2週間でのEC1584(黒逆三角)およびEC1588(黒三角)が、動物総毒性を示さないことを示す。 LNCaP腫瘍異種移植片の治療における、10 mg/kg、BIW、2週間、MTD(最大耐量)でのドセタキセル(黒逆三角)と比較した、2 μmol/kg、TIW、2週間でのEC1169(黒丸)のインビボ有効性、およびそれぞれビヒクル処置コントロール(黒四角)と比較した、インビボ有効性を示す。 2 μmol/kg、TIW、2週間で投与されたEC1169(黒丸)のものは、10 mg/kg、BIW、2週間、MTDで投与されたドセタキセル(黒逆三角)と比較して、実質的に、より低い動物総毒性を示す。 LNCaP腫瘍異種移植片の治療における、ビヒクル処置コントロール(黒丸)と比較した、それぞれ2 μmol/kg、TIW、2週間で投与された(黒四角)EC1718；(黒三角)EC1720；(黒逆三角)EC1721；(黒菱形)EC1719；および(白丸)EC167のインビボ有効性を示す。 ビヒクル処置コントロール(黒丸)と比較した場合に、EC1718(黒四角)；EC1720(黒三角)；EC1721(黒逆三角)；EC1719(黒菱形)；およびEC1677(白丸)；が、動物総毒性を示さないことを示す。

詳細な記載
本発明のいくつかの例示的実施態様は、以下の項(clause)によって記載される：
1．式：
B-L-(D)n
[式中、Bは、これらに限定されるものではないが、リシンとアスパラギン酸、またはグルタミン酸、またはホモグルタミン酸から作られる尿素またはチオ尿素などの、リシンとアミノ酸から作られる尿素またはチオ尿素、あるいはその1つ以上のカルボン酸誘導体を含み(ここで、尿素またはチオ尿素は、PSMAに結合することができる)、Lは、多価リンカーであり、Dは、薬物の基であり、およびnは、1、2、3および4から選ばれる整数である]
で示される結合体またはその医薬的に許容しうる塩。

2．式：
B-L-(D)n
[式中、Bは、式：

で示される基であり、Lは、多価リンカーであり、Dは、薬物の基であり、およびnは、1、2、3および4から選ばれる整数である]
で示される結合体またはその医薬的に許容しうる塩。

3．Lが、アミノメチルフェニル酢酸の二価基もしくはアミノフェニル酢酸の二価基、または両方を含む多価リンカーである、項1または2に記載の結合体。
4．式：
B-L-(D)n
[式中、Bは、PSMA結合リガンドであり、Lは、アミノメチルフェニル酢酸の二価基もしくはアミノフェニル酢酸の二価基、または両方を含む多価リンカーであり、Dは、薬物の基であり、およびnは、1、2、3および4から選ばれる整数である]
で示される結合体またはその医薬的に許容しうる塩。

5．Bが、これらに限定されるものではないが、リシンとアスパラギン酸、またはグルタミン酸、またはホモグルタミン酸から作られる尿素またはチオ尿素などの、リシンとアミノ酸から作られる尿素またはチオ尿素、あるいはその1つ以上のカルボン酸誘導体を含む、項3に記載の結合体。
6．Bが、リシンとグルタメートから作られる尿素またはチオ尿素、あるいはその1つ以上のカルボン酸誘導体を含む、項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。
7．Bが、リシンとグルタメートから作られる尿素またはチオ尿素を含む、項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。
8．Bが、L-リシンとL-グルタメートから作られる尿素またはチオ尿素、あるいはその1つ以上のカルボン酸誘導体を含む、項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。

9．Bが、L-リシンとL-グルタメートから作られる尿素またはチオ尿素を含む、項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。
10．Bが、リシンとグルタミン酸から作られる尿素またはチオ尿素を含む、項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。
11．Bが、D-リシンとD-グルタミン酸から作られる尿素またはチオ尿素を含む、項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。
12．Bが、D-リシンと式：

のうちの1つから作られる尿素またはチオ尿素を含む、項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。
13．Bが、D-リシンと式：

から作られる尿素またはチオ尿素を含む項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。
14．Bが、尿素である、項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。
15．Bが、以下：

から選ばれる、項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。
16．Bが、以下：

から選ばれる、項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。
17．Bが、式：

示される、項1〜5のいずれか1つに記載の結合体。

nが、1、2または3である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
nが、1または2である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
nが、1である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
少なくとも1つの薬物が、造影剤である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
少なくとも1つの薬物が、診断薬である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

少なくとも1つの薬物が、治療薬である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
少なくとも1つの薬物が、細胞毒性薬である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
少なくとも1つの薬物が、チューブリシンである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
少なくとも1つの薬物が、天然に生じるチューブリシンである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
少なくとも1つの薬物が、チューブリシンBである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

少なくとも1つの薬物が、式：

[式中、
nは、1-3であり；
Vは、水素、OR²またはハロであり、Wは、水素、OR²またはアルキルである（ここで、R²は、それぞれの場合において独立して、水素、アルキルおよびC(O)R³から選ばれる（ここで、R³は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、それぞれ任意に置換される））；ただし、VおよびWの両方が、OR²である場合、R²は水素ではない；あるいはVおよびWは、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する；
Xは、水素、C_1-6アルキルもしくはC_2-6アルキル、C_1-4アルキルもしくはC_2-4アルキルなどのアルキル、またはC_2-6アルケニルもしくはC_2-4アルケニルなどのアルケニルであり、それぞれ任意に置換される；
Zは、アルキルまたはC(O)R⁴である（ここで、R⁴は、アルキル、CF₃またはアリールである）；
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ任意に置換される；および
Rは、OHまたはRであり、それが結合されるカルボニルは、カルボン酸誘導体である]
で示されるチューブリシンであり、その医薬的塩が記載される、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Arが、任意に置換されたフェニルである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Arが、それぞれ任意に置換される、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、カルボキシレートまたはその誘導体、スルフィニルまたはその誘導体、スルホニルまたはその誘導体、ホスフィニルまたはその誘導体、あるいはホスホニルまたはその誘導体、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されたフェニルである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Arが、フェニルである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Arが、4-ヒドロキシフェニルである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Xが、CH₂QR⁹（ここで、Qは、-N-、-O-または-S-である；R⁹は、水素またはそれぞれ任意に置換されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールもしくはアリールアルキルである）またはC(O)R¹⁰である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Qが、Oである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
R⁹が、任意に置換されたアルキルである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

R⁹が、アルキルである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
R¹⁰が、任意に置換されたアルキルである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
R¹⁰が、アルキルである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
少なくとも1つの薬物が、以下の式：

から選ばれる、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

少なくとも1つの薬物が、

である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

少なくとも1つのDが、式：

で示される基である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

少なくとも1つのDが、式：

で示される基である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

少なくとも1つのDが、式：

で示される基である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

少なくとも1つのDが、式：

で示される基である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

少なくとも1つのDが、式：

[式中、n=1、2、3、4、5または6である]。
で示される基である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、アミノメチルフェニル酢酸の二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、アミノフェニル酢酸の二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、リシンと尿素またはチオ尿素を形成する、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、リシンと尿素を形成する、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、リシンとアミドまたはチオアミドを形成する、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、リシンとアミドを形成する、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、1つ以上のアスパラギン酸の二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、2つ以上のアスパラギン酸の二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
アスパラギン酸の二価基が、L-アスパラギン酸の二価基である、前記項に記載の結合。

Lが、システインの二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、L-システインの二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、L-Asp-L-Asp-L-Cysを含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、PSMAを発現する、優先的に発現する、または過剰発現する病原細胞に遭遇するか、近くであるかまたはその内側である条件下で切断される放出可能なリンカーなどの放出可能なリンカーである、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、ジスルフィドを含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、システインジスルフィドの二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、L-システインジスルフィドの二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、L-Asp-L-Asp-L-Cys(S-S)を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、式：O-C(O)-Nである二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、式：O-C(O)-NHである二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lおよび少なくとも1つのDが一緒になって、式：O-C(O)-Nで示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lおよび少なくとも1つのDが一緒になって、式：O-C(O)-NHで示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、式：S-(CH₂)m-O（ここで、mは、2、3または4である）で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、式：S-(CH₂)m-O-C(O)-N（ここで、mは、2、3または4である）で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、式：S-(CH₂)m-O-C(O)-NH（ここで、mは、2、3または4である）で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lおよび少なくとも1つのDが一緒になって、式：S-(CH₂)m-O-C(O)-N（ここで、mは、2、3または4である）で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lおよび少なくとも1つのDが一緒になって、式：S-(CH₂)m-O-C(O)-NH（ここで、mは、2、3または4である）で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
末端イオウ原子が、ジスルフィドを形成する、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
mが、2である、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、少なくとも約7原子、少なくとも約8原子、少なくとも約9原子、少なくとも約10原子、少なくとも約11原子、少なくとも約12原子、少なくとも約13原子、少なくとも約14原子または少なくとも約15原子の鎖を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、少なくとも約16原子、少なくとも約17原子、少なくとも約18原子、少なくとも約19原子、少なくとも約20原子、少なくとも約21原子、少なくとも約22原子、少なくとも約23原子、少なくとも約24原子、少なくとも約25原子または少なくとも約26原子の鎖を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。
Lが、約7〜約35原子、約7〜約30原子または約7〜約26原子の鎖を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

B-Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

B-Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

B-Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

B-Lが、式：

で示される二価基を含む、前記項のいずれか1つに記載の結合体。

式：

[式中、Dは、薬物の基である]
で示される結合体またはその医薬的に許容しうる塩、および／または水和物、および／または溶媒和物、および／または前述のものの共結晶。

式：

[式中、Dは、薬物の基である]
で示される結合体またはその医薬的に許容しうる塩、および／または水和物、および／または溶媒和物、および／または前述のものの共結晶。

式：

[式中、Dは、薬物の基である]
で示される結合体またはその医薬的に許容しうる塩、および／または水和物、および／または溶媒和物、および／または前述のものの共結晶。

式：

[式中、Dは、薬物の基である]
で示される結合体またはその医薬的に許容しうる塩、および／または水和物、および／または溶媒和物、および／または前述のものの共結晶。

1つ以上の前記項のいずれか1つに記載の化合物または結合体を含む、医薬組成物。
PSMAを発現している病原細胞集団によって引き起こされる宿主動物における疾患の治療用の、1つ以上の前記項のいずれか1つに記載の化合物または結合体を含む、医薬組成物。
PSMAを発現している病原細胞集団によって引き起こされる宿主動物における疾患の治療用の、治療有効量の1つ以上の前記項のいずれか1つに記載の化合物または結合体を含む単回または分割形態での単位用量または単位投与剤形。

さらに、1つ以上の担体、希釈剤または賦形剤、あるいはその組合せを含む前記項のいずれか1つに記載の組成物または単位用量または単位投与剤形。

PSMAを発現している病原細胞集団によって引き起こされる宿主動物における疾患の治療方法であって、治療有効量の1つ以上の項1〜73のいずれか1つに記載の化合物または結合体、あるいは、組成物または単位用量または単位投与剤形を含む組成物を患者に投与するステップを含む方法。

PSMAを発現している病原細胞集団によって引き起こされる宿主動物における疾患の治療用医薬の製造における、1つ以上の、前記項のいずれか1つに記載の化合物、組成物、単位用量または単位投与剤形の使用。

細胞が、前立腺癌細胞である、前記項のいずれか1つに記載の組成物、単位用量または単位投与剤形、方法、あるいは使用。

疾患が、前立腺癌である、前記項のいずれか1つに記載の組成物、単位用量または単位投与剤形、方法、あるいは使用。

宿主動物が、ヒトである、前記項のいずれか1つに記載の組成物、単位用量または単位投与剤形、方法、あるいは使用。

前述および後述の実施態様および項のコレクションの列挙において、特徴のすべての可能な組合せ、およびすべての可能な下位概念および副次的組み合わせが記載されることが理解されるべきである。たとえば、Bが、L-リシンとL-グルタメートから作られる尿素を含む結合リガンドに限定される場合、Lは、1つ以上のアスパラギン酸の二価基を含むリンカーに、あるいはシステイン基を含むリンカーに、あるいはL-Asp-L-Asp-L-Cys(S-S)を含む基などに限定されてもよいことが理解されるべきである。同様に、Dが、天然に生じるチューブリシンに限定される場合、Lは、式：S-(CH₂)m-O-C(O)-Nを含むリンカーに、あるいはシステインジスルフィドの二価基を含むリンカーに、あるいはアミノフェニル酢酸の二価基を含むリンカーなどに限定されてもよい。同様に、Bが、リシンとグルタメートから作られる尿素またはチオ尿素、あるいはその1つ以上のカルボン酸誘導体を含む結合リガンドに限定される場合、Lは、1つ以上のD-アスパラギン酸の二価基を含むリンカーに限定されてもよく、Dは、チューブリシンに限定されてもよく、あるいは、Lは、式：O-C(O)-Nで示される二価基を含むリンカーに限定されてもよく、Dは、造影剤に限定されてもよく、あるいは、Lは、式：S-(CH₂)m-O-C(O)-NHで示される二価基を含むリンカーに限定されてもよく、Dは、治療薬に限定されてもよい、などである。他の組合せ、下位概念および副次的組み合わせも、項のコレクションによって記載される。

もう1つの実施態様では、少なくとも1つの薬物は、造影剤である。本明細書に記載される結合体のための例示的造影剤としてキレート基に配位した金属の放射性同位体などの放射性同位体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的放射性金属同位体として、同位体：¹¹¹In、^99mTc、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁷Ga、⁶⁸Gaなどのテクネチウム、レニウム、ガリウム、ガドリニウム、インジウム、銅などが挙げられる。放射性核種造影剤のさらなる例示的例は、米国特許第7,128,893号に記載されており、その開示は、参照することによって本明細書に援用される。さらなる例示的キレート基は、式：

[式中、Rは、それぞれの場合において独立して、それぞれ任意に置換される、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルなどから選ばれる]
で示されるトリペプチドなどのトリペプチドまたはテトラペプチドであるが、これらに限定されるものではない。1つのRが、窒素、酸素またはイオウなどのヘテロ原子を包含し、リンカーLの結合点であることが理解されるべきである。例示的に、以下のキレート基：

［式中、Xは、酸素、窒素またはイオウであり、ここで、Xは、リンカーに結合し、nは、1〜約5の整数である］
を記載する。

例示的造影剤として、また、限定的ではないが、オレゴングリーン488、オレゴングリーン514といったようなオレゴングリーン蛍光剤；限定的ではないが、アレクサフルオロ488、アレクサフルオロ647といったようなアレクサフルオロ蛍光剤；限定的ではないが、BODIPY F1、BODIPY 505といったようなフルオレセインおよび関連類縁体；限定的ではないが、テトラメチルローダミンといったようなローダミン蛍光剤；限定的ではないが、ダイライト680、ダイライト800など、CW 800、IRdye 800CW、テキサスレッド、フィコエリトリンおよびその他といったようなダイライト蛍光剤；などの蛍光剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらなる例示的蛍光剤として、以下の式：

［式中、Xは、酸素、窒素またはイオウであり、ここで、Xは、リンカーに結合する；Yは、OR^a、NR^a ₂またはNR^a ₃ ⁺である；およびY'は、O、NR^aまたはNR^a ₂ ⁺である；ここで、各Rは、それぞれの場合において独立して、H、フルオロ、スルホン酸、スルホネートおよびその塩などから選ばれる；およびR^aは、水素またはアルキルである］
で示される化合物が挙げられる。さらなる例示的蛍光剤として、以下の式：

［式中、Xは、酸素、窒素またはイオウであり、ここで、Xは、リンカーに結合する；および各Rは、それぞれの場合において独立して、H、アルキル、ヘテロアルキルなどから選ばれる；および nは、0〜約4の整数である］
で示される化合物が挙げられる。

例示的造影剤として、また、PET造影剤およびFRET造影剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的PET造影剤として、¹⁸F、¹¹C、⁶⁴Cu、⁶⁵Cuなどが挙げられる。例示的PET造影剤として、⁶⁴Cu、⁶⁵Cuなどが挙げられる。¹⁸Fおよび¹¹Cの場合、造影同位体が、リンカーに直接結合してもよいか、あるいはリンカーに結合した構造上に存在してもよいことが理解されるべきである。たとえば、¹⁸Fの場合、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロニトロフェニルなどのフルオロアリール基が記載される。たとえば、¹¹Cの場合、アルキルおよびアルキルアリールが記載される。

もう1つの実施態様では、薬物は、医薬的に活性のある化合物などの、細胞の機能を調節するか、あるいは別の方法で変更する能力がある任意の分子でありうる。例示的薬物として、ペプチド、オリゴペプチド、レトロ-インベルソオリゴペプチド、タンパク質、少なくとも1つの非ペプチド結合がペプチド結合を置き換えるタンパク質類縁体、アポタンパク質、糖タンパク質、酵素、補酵素、酵素阻害剤、アミノ酸およびその誘導体、受容体およびその他の膜タンパク質；抗原およびそれに対する抗体；ハプテンおよびそれに対する抗体；ホルモン、脂質、リン脂質、リポソーム；毒素；抗生物質；鎮痛薬；気管支拡張薬；ベータ遮断薬；抗菌剤；降圧剤；抗不整脈薬、強心配糖体、抗狭心症および血管拡張薬などの心血管作動薬；覚せい剤、向精神薬、抗躁薬および抑制薬などの中枢神経系薬；抗ウイルス薬；抗ヒスタミン薬；化学療法剤などの抗がん薬；精神安定剤；抗うつ剤；H-2アンタゴニスト；抗痙攣薬；制吐剤；プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体；筋弛緩薬；抗炎症性物質；免疫抑制剤；刺激剤；うっ血除去薬；制吐剤；利尿薬；鎮痙薬；抗喘息薬；抗パーキンソン剤；去痰剤；鎮咳薬；粘液溶解薬；ならびにミネラルおよび栄養添加物；が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

例示的化学療法剤として、また、細胞毒性であり、腫瘍透過性を亢進させ、腫瘍細胞増殖を阻害し、標的細胞においてアポトーシスを促進し、抗アポトーシス活性を減少させ、感染性病原体によって引き起こされる疾患を治療するのに用いられ、病原性細胞に対する内因性免疫反応を増強させるか、または病原性細胞によって引き起こされる疾患状態を治療するのに有用である化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような化学療法剤は、様々な作用機序のいずれかによって作動しうる。たとえば、細胞毒性化合物は、細胞生存および／または細胞増殖にとって重要である、および／または細胞死もしくはアポトーシスを引き起こす、任意の広範な細胞メカニズムを中断させることができる。

さらなる例示的化学療法剤としては、また、アドレノコルチコイドおよびコルチコステロイド、アルキル化剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、アクラマイシンおよびアクラマイシン誘導体、エストロゲン、抗代謝剤、たとえば、シトシンアラビノシド、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、およびメトトレキサート、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチンおよび他の白金化合物、タモキシフェン、タキソール、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、タキソテール(登録商標)、シクロフォスファミド、ダウノマイシン、リゾキシン、T2トキシン、植物アルカロイド、プレドニソン、ヒドロキシ尿素、テニポシド、マイトマイシン、ディスコデルモリド、微小管阻害剤、エポチロン、チューブリシン、シクロプロピルベンゾ[e]インドロン、seco−シクロプロピルベンゾ[e]インドロン、O−Ac−seco−シクロプロピルベンゾ[e]インドロン、ブレオマイシンおよび他の任意の抗生物質、窒素マスタード、ニトロスウレア、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのピンカアルカロイドおよびデアセチルビンブラスチンモノヒドラジド(DAVLBH)などのその類縁体と誘導体、コルヒチン、コルヒチン誘導体、アロコルヒチン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、ハリコンドリンB、ドラスタチン類、たとえば、ドラスタチン10、アマニチン類、たとえば、α−アマニチンなど、カンプトテシン、イリノテカン、および他のカンプトテシン誘導体、ゲルダナマイシンおよびゲルダナマイシン誘導体、エストラムスチン、ノコダゾール、MAP4、コルセミド、炎症および炎症誘導剤、ペプチドおよびペプチド様シグナル伝達阻害剤、シロリムスおよびエベロリムスなどのラパマイシン、および、任意のその他の薬物または毒素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

もう1つの実施態様では、少なくとも1つの薬物が、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、チューブリシン、アミノプテリン、シロリムスおよびエベロリムスなどのラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、α−アマニチン、ベルカリン、ジデムニンB、ゲルダナマイシン、プルバラノールA、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポチロン、メイタンシンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにそれらの類縁体および誘導体から選ばれる。

本明細書に記載される結合体に包含されうる他の薬物として、アンフォテリシンB、アシクロビル、トリフルリジン、ガンシクロビル、ジドブジン、アマンタジン、リバビリンなどが挙げられる。

もう1つの実施態様では、少なくとも1つの薬物は、チューブリシンである。本明細書で用いる用語「チューブリシン」は、一般に、本明細書に記載される化合物ならびにその類縁体および誘導体を意味する。任意の対応する医薬的に許容しうる塩もまた、本明細書に記載する例示的実施態様に包含されることも理解されるべきである。チューブリシンの例示的誘導体として、本明細書に記載される化合物から合成的に製造されうる化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような誘導体は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ、本明細書に記載される他の化合物の製造に用いられる化合物などの1つ以上の保護または保護基を包含する本明細書に記載される化合物を包含してもよいことが理解されるべきである。

本明細書に記載されるように、チューブリシン化合物は、チューブリシン重合の阻害剤であってもよく、DNAアルキル化剤であってもよい。

例示的チューブリシンとして、式：

および

[式中、
nは、1-3であり；
Vは、水素、OR²またはハロであり、Wは、水素、OR²またはアルキルである（ここで、R²は、それぞれの場合において独立して、水素、アルキルおよびC(O)R³から選ばれる（ここで、R³は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであり、それぞれ任意に置換される））；ただし、VおよびWの両方が、OR²である場合、R²は水素ではない；あるいはVおよびWは、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成する；
Xは、水素、C_1-4アルキルなどのアルキル、またはC_2-4アルケニルなどのアルケニルであり、それぞれ任意に置換される；
Zは、アルキルまたはC(O)R⁴である（ここで、R⁴は、アルキル、CF₃またはアリールである）；またはYが存在する場合、Zはアルキルである；Yは、Oである；
Arは、フェニルなどのアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ任意に置換される；および
Rは、OHまたはRであり、それが結合されるカルボニルは、アシルヒドラジドなどのカルボン酸誘導体である]
で示される化合物が挙げられ、その塩が記載されるが、これらに限定されるものではない。

もう1つの実施態様では、Xは、CH₂QR⁹（ここで、Qは、-N-、-O-または-S-である；R⁹は、水素またはそれぞれ任意に置換されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールもしくはアリールアルキルである）またはC(O)R¹⁰（ここで、R¹⁰は、水素またはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールもしくはアリールアルキルである）である。もう1つの実施態様では、R⁹およびQは、一緒になって、S(O)₂R¹⁰、P(O)(OR^10a)₂（ここで、R¹⁰およびOR^10aは、それぞれの場合において独立して、水素およびそれぞれ任意に置換されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルから選ばれ、R^10aは、金属カチオンである）を形成する。

もう1つの実施態様では、Xは、Hである。このような化合物およびその製造の例示的例は、J. Med. Chem. 10.1021/jm701321p(2008)に記載されており、その開示は、参照することによって本明細書に援用される。

もう1つの実施態様では、Xは、式：

[式中、R¹²は、それぞれ任意に置換されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる1つ以上の置換基を表す]
で示される基である。反応の条件およびR¹²の特性に応じて、異性化によって他のオレフィンが形成されてもよいことが理解されるべきである。たとえば、R¹²がアルキルである場合、反応条件下、二重結合が、末端もしくはω-オレフィンを形成するなど、アルケニル鎖に沿って他の炭素原子へ移動しうることが理解される。

もう1つの実施態様では、Xは、式：

[式中、R¹³は、C(O)R¹⁰、C(O)OR¹⁰またはCN（ここで、R¹⁰は、それぞれの場合において独立して選ばれる）である]
で示される基である。

もう1つの実施態様では、Xは、CH₂-OHである。

もう1つの実施態様では、Xは、CH₂-X^A（ここで、X^Aはハロゲン、OS(O)₂R¹⁰、OP(O)(OR^10a)R¹⁰またはOP(O)(OR^10a)₂である；ここで、R¹⁰およびOR^10aは、それぞれの場合において独立して、水素、それぞれ任意に置換されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれ、またはR^10aは、金属カチオンである）である。

前述の実施態様のいずれかに記載のもう1つの実施態様では、Arは、任意に置換されたアリールである。前述の実施態様のいずれかに記載のもう1つの実施態様では、Arは、式：

[式中、R¹は、水素であるか、またはR¹は、独立して、ハロ、ニトロ、カルボキシレートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびOR⁶（ここで、R⁶は、水素または任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アリール、フェノール保護基、プロドラッグ部分、C(O)R⁷、P(O)(OR⁸)₂またはSO₃R⁸（ここで、R⁷およびR⁸は、それぞれの場合において独立して、水素、またはそれぞれ任意に置換されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルであるから選ばれるか、またはR⁸は、金属カチオンである）である）から選ばれる1〜3個の置換基を表す]
で示される基である。

前述の実施態様のいずれかに記載のもう1つの実施態様では、Zは、メチルである。前述の実施態様のいずれかに記載のもう1つの実施態様では、R¹は、Hである。前述の実施態様のいずれかに記載のもう1つの実施態様では、R¹は、OR⁶ at C(4)、where R⁶は、水素、アルキルまたはCOR⁷。

前述の実施態様のいずれかに記載のもう1つの実施態様では、Vは、水素であり、Wは、OC(O)R³である。前述の実施態様のいずれかに記載のもう1つの実施態様では、Vは、水素であり、Wは、アセチルオキシである。

前述の実施態様のいずれかに記載のもう1つの実施態様では、さまざまな式の化合物は、示された不斉炭素原子のそれぞれにおいて、以下の絶対配置：

を有する。

本明細書に記載される結合体において使用可能な、さらなる例示的チューブリシンとして、以下の化合物およびその医薬的塩が挙げられる：

もう1つの実施態様では、チューブリシンは、天然に生じるチューブリシンである。天然のチューブリシンは、一般に、 N−メチルピペコリン酸(Mep)、イソロイシン(Ile)、チューブバリン(tubuvalin)(Tuv)と呼ばれる非天然アミノ酸、および、チューブチロシン(tubutyrosine)(Tut、チロシンの類縁体）と呼ばれる非天然アミノ酸、または、チューブフェニルアラニン(tubuphenylalanine)(Tup、フェニルアラニンの類縁体）と呼ばれる非天然アミノ酸のどちらか、からなる直線のテトラペプチドである。もう1つの実施態様では、以下の式：

[式中、Ar、RおよびR¹⁰は、本明細書のさまざまな実施態様で記載するとおりである]
で示される天然のチューブリシンおよびその類縁体および誘導体、およびその医薬的塩が記載される。

もう1つの実施態様では、以下の一般式：

で示される天然のチューブリシンおよびその医薬的塩が記載される。

チューブリシンまたはその類縁体もしくは誘導体の結合体が、任意の位置で形成されてもよいことが理解されるべきである。例示的に、リンカー(L)が以下の任意の位置：

[式中、記号(*)は、任意の結合位置を示す]
に結合するチューブリシンの結合体が記載される。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載されるチューブリシンのそれぞれの末端カルボン酸または末端アシルヒドラジン誘導体基において結合体が形成される化合物が、本明細書に記載される。

本明細書に記載される結合体を製造ずるのに有用な、さらなるチューブリシンは、米国特許出願公開番号2006/0128754および2005/0239713に記載されており、その開示は、参照することによって本明細書に援用される。本明細書に記載される結合体を製造ずるのに有用な、さらなるチューブリシンは、同時継続中の米国特許出願公開番号2010/0240701に記載されており、その開示は、参照することによって本明細書に援用される。チューブリシンは、Peltierら、「The Total Synthesis of Tubulysin D」 J. Am. Chem. Soc. 128：16018-19(2006)に記載されるように製造されてもよく、その開示は、参照することによって本明細書に援用される。

もう1つの実施態様では、少なくとも1つの薬物は、ラパマイシンである。本明細書で用いる用語「ラパマイシン」は、シロリムス(ラパマイシン)、テムシロリムス、エベロリムスおよびリダフォロリムスならびに関連化合物、および式：

[式中、
Y^Aは、OR^CまたはOCH₂CH₂OR^Cであり；
R^A、R^BまたはR^Cのうちの1つは、Lに接続された結合であり；および
R^A、R^BおよびR^Cのうちの他の2つは、独立して、それぞれの場合において、水素、任意に置換されたヘテロアルキル、プロドラッグ形成基およびC(O)R^D(ここで、R^Dは、それぞれの場合において、独立して、水素、およびアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選ばれ、それぞれ、任意に置換される)から選ばれる]
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩を包含すると理解される。

もう1つの実施態様では、少なくとも1つの薬物は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド、およびデアセチルビンブラスチンモノヒドラジド(DAVLBH)といったようなその類縁体および誘導体である。

もう1つの実施態様では、少なくとも1つの薬物は、マイトマイシンまたはその類縁体もしくは誘導体である。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載される結合体は、本明細書に記載されるものなどの、少なくとも2つの薬物を包含する。1つの変形態様では、薬物は、同じである。もう1つの変形態様では、少なくとも2つの薬物は、異なる。もう1つの変形態様では、2つ以上の薬物は、ビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、チューブリシン、アミノプテリン、シロリムスまたはエベロリムスなどのラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、α−アマニチン、ベルカリン、ジデムニンB、ゲルダナマイシン、プルバラノールA、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポチロン、メイタンシンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにそれらの類縁体および誘導体から選ばれる。

本明細書で用いる用語「リンカー」は、2つ以上の分子の官能性部分を連結して、結合体を形成する原子の鎖を包含する。例示として、原子の鎖は、C、N、O、S、SiおよびP、またはC、N、O、Sおよび P、C、N、OおよびSから選ばれる。原子の鎖は、結合リガンド、薬物、診断剤、イメージング剤などの結合体の異なる機能的能力を共有的に連結する。リンカーは、連続的主鎖において、約2〜約100個の原子などのさまざまな長さを有することができる。リンカーを形成するのに使用される原子を、全ての化学的に関連する方法によって組み合わせることができ、その例としては、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基などを形成する炭素原子の鎖；エーテル、ポリオキシアルキレン基を形成する、またはカルボニル基と組み合わせる場合はエステルおよびカーボネートなどを形成する、炭素および酸素原子の鎖；アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾンを形成する、またはカルボニル基と組み合わせる場合はアミド、尿素、セミカルバジド、カルバジドなどを形成する、炭素および窒素原子の鎖；アルコキシアミン、アルコキシルアミンを形成する、またはカルボニル基と組み合わせル場合はウレタン、アミノ酸、アシルオキシアミン、ヒドロキサム酸などを形成する、炭素、窒素および酸素原子の鎖；などが挙げられる。さらに、前述の例示的な実施態様のそれぞれにおける鎖を形成する原子は、たとえばアルカン、アルケン、アルキン、イミンなどがリンカーに含まれる基でありうるように、飽和または不飽和であり、したがって単結合、二重結合または三重結合を形成しうることが理解されるべきである。さらに、リンカーを形成する原子はまた、互いに環化するか、または環式構造の一部であり、リンカーにおいて、シクロアルカン、環状エーテル、環状アミン、および他の複素環、アリーレン、ヘテロアリーレンなどのリンカーを形成する二価環式構造を形成しうることが理解されるべきである。この後者の配置において、リンカーの長さは、1つ以上の環式構造を通る任意の経路によって定義されうることが理解されるべきである。例示的に、リンカーの長さは、環式構造のそれぞれ1つを通る最短経路によって定義される。リンカーが、炭素、窒素、ケイ素またはリン原子上のいずれかの上の任意の置換基などの原子の鎖に沿った任意の1つ以上の開放性原子価にて任意に置換されうることが理解されるべきである。リンカーが、分子の2つ以上の機能性部分を連結して、任意の開放原子価にて結合体を形成することができることも理解されるべきであり、結合体を形成している2つ以上の機能性部分のいずれかが、リンカーの任意の明らかな末端に結合されることは必要ではない。

もう1つの実施態様では、リンカー(L)は、式：

[式中、m1、m2、m3、n、p、qおよびrは、0〜8の範囲からそれぞれ独立して選ばれる整数である；ただし、m1、m2、m3、n、p、qおよびrの少なくとも1つは、0ではない；AAは、アミノ酸である；および薬物は、1つ以上の(*)原子で任意に結合される]
で示される基を含む。薬物が、直接結合されるか、またはさらなるリンカー(L)の部分を介して結合されてもよいことが理解されるべきである。もう1つの態様では、AAは、天然または非天然の立体配置のいずれかを有する天然アミノ酸である。もう1つの態様では、1つ以上のAAは、親水性アミノ酸である。もう1つの態様では、1つ以上のAAは、Aspおよび／またはArgである。もう1つの態様では、整数nは、1以上である。もう1つの態様では、整数nは、2以上である。もう1つの態様では、整数nは、3以上である。もう1つの態様では、整数nは、4以上である。もう1つの態様では、整数nは、5以上である。もう1つの態様では、整数qは、1以上である。もう1つの態様では、整数m1は、1以上である。もう1つの態様では、整数m1は、1である。もう1つの態様では、整数m2は、1以上である。もう1つの態様では、整数m2は、1である。もう1つの態様では、整数m3は、1以上である。もう1つの態様では、整数m3は、1である。もう1つの態様では、整数pは、1以上である。もう1つの態様では、整数pは、1である。もう1つの態様では、整数pは、2以上である。もう1つの態様では、整数pは、2である。もう1つの態様では、整数qは、1以上である。もう1つの態様では、整数qは、1である。もう1つの態様では、整数qは、2以上である。もう1つの態様では、整数qは、2である。もう1つの態様では、整数rは、1以上である。もう1つの態様では、整数rは、1である。もう1つの態様では、整数rは、2である。

前述の実施態様のすべての組合せが、本発明のさらなる例示的実施態様として本明細書に記載されることが理解されるべきである。たとえば、もう1つの実施態様では、nは1以上であり、m1は1以上である；またはnは1以上であり、m1は1であり、qは1である；などである。たとえば、もう1つの実施態様では、nは1以上であり、m2は1以上である；またはnは2以上であり、m2は1であり、qは1である；またはnは2以上であり、m3は1であり、qは1であり、pは1である；などである。たとえば、もう1つの実施態様では、nは1以上であり、m1は1以上である；またはnは2以上であり、m3は1であり、qは1である；またはnは2以上であり、m2は1であり、qは1であり、pは1である；またはnは2以上であり、m1は1であり、qは1であり、rは1である；またはnは2以上であり、m3は1であり、qは1であり、pは1であり、rは1である；などである。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、リンカーまたはスペーサーリンカーとも呼ばれる、本明細書に記載の1つ以上の二価親水性基である。さまざまな親水性リンカーの配置および／または配向が直線または分枝様式であるか、またはその両方出会ってよいことを理解されたい。たとえば、親水性リンカーは、リガンドと1つ以上の薬物の結合体を形成するリンカーの主鎖を形成することができる。あるいは、リンカーの親水性部分は、結合リガンドBを1種以上の薬物Dに連結している原子の主鎖につり下がるか、または結合することができる。この後者の配置において、親水性部分は、原子の主鎖に対して、近位または遠位であってよい。

もう1つの実施態様では、リンカーは、概して直線であり、親水性基は、概して結合体における鎖様リンカーを形成するように一連にアレンジされる。該もう1つの方法では、この直線態様では、親水性基は、リンカーのいくつかまたはすべての主鎖を形成する。

もう1つの実施態様では、リンカーは、親水性基で分岐される。この分岐した態様では、親水性基は、主鎖に対して近位であってもよく、あるいは主鎖に対して遠位であってもよい。これらの配置のそれぞれでは、リンカーは、概して、形状において、より球状または円筒状である。1つの実施態様では、リンカーは、ボトルブラシ様の形状である。1つの実施態様では、リンカーの主鎖は、アミドの直線系で形成され、リンカーの親水性部分は、単糖類、スルホネートなどならびにそれらの誘導体および類縁体を結合することによるなどの分枝側鎖の平行配置によって形成される。

リンカーが、インビボで遭遇する生理的条件などの特定の条件下で中性であるか、またはイオン化されてよいことが理解される。選ばれた条件下でのイオン化合物リンカーのために、リンカーは、脱プロトンして陰イオンを形成してもよく、あるいは、プロトン化されて、陽イオンを形成してもよい。１つ以上の脱プロトン化またはプロトン化イベントが起こりうることが理解される。さらに、同じリンカーが、脱プロトン化またはプロトン化されて、内部塩または両性イオン化合物を形成しうることが理解される。

もう1つの実施態様では、親水性スペーサーリンカーは、中性、特に、生理的条件下で中性であり、該リンカーは、有意にプロトン化も脱プロトンもしない。もう1つの実施態様では、親水性スペーサーリンカーは、プロトン化されて、１つ以上の陽電荷をもつことができる。プロトン化能力が条件依存性であることが理解される。1つの態様では、条件は、生理的条件であり、リンカーは、インビボでプロトン化される。もう1つの実施態様では、スペーサーは、中性である領域およびプロトン化されて1つ以上の陽電荷をもちうる領域の両方を包含する。もう1つの実施態様では、スペーサーは、脱プロトン化されて1つ以上の陰電荷を持ちうる領域およびプロトン化されて1つ以上の陽電荷をもちうる領域の両方を包含する。この後者の実施態様では、両性イオンまたは内部塩が形成されうることが理解される。

もう1つの実施態様では、脱プロトン化されて陰電荷を持ちうるリンカーは、アスパラギン酸、グルタミン酸および長鎖カルボン酸基、ならびに硫酸のアルキルエステルなどの硫酸エステルを包含する。もう1つの実施態様では、プロトン化されて陽電荷をもつことができるリンカーの領域は、それぞれ任意に置換される、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミンリアミノアルキレンといったようなアミノ基、および／またはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンなどの複素環、および他のアミノ基を包含する。もう1つの実施態様では、中性であるリンカーの領域は、糖類、炭水化物、サッカリド、イノシトールなどのポリヒドロキシル基、および／またはポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンなどのポリオキシアルキレン基といったようなポリエーテル基を包含する。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載する親水性スペーサーリンカーは、主として、炭素、水素および酸素から形成され、約3：1以下、または約2：1以下の炭素/酸素比を有する。1つの実施態様では、本明細書に記載する親水性リンカーは、複数のエーテル官能基を包含する。もう1つの実施態様では、本明細書に記載する親水性リンカーは、複数のヒドロキシル官能基を包含する。このようなリンカーを形成するのに用いることができる例示的フラグメントおよび基として、炭水化物などのポリヒドロキシル化合物、ポリエチレングリコールユニットなどのポリエーテル化合物およびカルボキシルおよびアルキル硫酸などの酸基が挙げられる。1つの変形態様では、オリゴアミドスペーサーなどもリンカーに包含されうる。

例示的な二価親水性リンカーとして、ペプチドの特徴と糖の特徴の両方を含む本明細書に記載するサッカロペプチドなどの炭水化物；クリック化学としても知られている[2+3]ヒュスゲン(Huisgen)環化により組み込まれうるグルクロニド；2−デオキシヘキサピラノース(2−デオキシグルコース、2−デオキシグルクロニドなど)などのβ−アルキルグリコシド；およびβ−アルキルマンノピラノシド、が挙げられる。例示的なPEG基には、約４〜約20個のPEG基の範囲の特定の長さのものが含まれる。例示的なアルキル硫酸エステルをクリック化学により主鎖に直接導入することもできる。例示的なオリゴアミドスペーサーには、EDTAおよびDTPAスペーサー、β−アミノ酸などが含まれる。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、以下の式：

[式中、mは、独立して、それぞれの場合に1〜約8から選ばれる整数であり；ｐは、1〜約10から選ばれる整数であり、そしてnは、独立して、それぞれの場合に１〜約3から選ばれる整数である]
で示されるリンカーなどの1種以上のポリエーテルを包含する。1つの態様では、mは、独立して、それぞれの場合に１〜約３である。別の態様において、ｎは、それぞれの場合に1である。もう1つの態様では、pは、独立して、それぞれの場合に約4〜約6である。例示的には、前述に対応して、対応するポリプロピレンポリエーテルが本明細書において企図され、親水性スペーサーリンカーとして結合体に含まれうる。さらに、ポリエチレンポリエーテルとポリプロピレンポリエーテルの混合が親水性スペーサーリンカーとして結合体に含まれうることが理解される。更に、前述のポリエーテル化合物の環状の変形態様、たとえばテトラヒドロフラニル、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサンなどを含むものが、本明細書において企図される。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、単糖、オリゴ糖、多糖などを組み込んだリンカーなどの複数のヒドロキシル官能基を含む。ポリヒドロキシル含有スペーサーリンカーは、複数の−(CROH)−基(ここでRは、水素またはアルキルである)を含むことが理解されるべきである

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、1種以上の以下のフラグメント：

[式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり、mは、1〜約3の整数であり、nは、1〜約5または2〜約5の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、rは、1〜約3から選ばれる整数である]
を含む。1つの態様では、整数nは、3または4である。もう1つの態様では、整数pは、3または4である。もう1つの態様では、整数rは、1である。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、以下のフラグメント：

[式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり、mは、1〜約3の整数であり、nは、1〜約5または2〜約5の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、rは、1〜約3から選ばれる整数である]
を含む。1つの態様では、整数nは、3または4である。もう1つの態様では、整数pは、3または4である。もう1つの態様では、整数rは、1である。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、1つ以上の以下の環式ポリヒドロキシ基：

[式中、nは、2〜約5の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、rは、1〜約4の整数である]
を含む。1つの態様では、整数nは、3または4である。もう1つの態様では、整数pは、3または4である。もう1つの態様では、整数rは、2または3である。リンカーのそのような部分の全ての立体化学形態が、本明細書において企図されることが理解される。たとえば、上記の式において、この部分を、リボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトースまたは他の糖から誘導することができ、これらの分子に存在する側鎖ヒドロキシルおよびアルキル基の立体化学配置を保持することができる。さらに、前述の式において、多様なデオキシ化合物も企図されることが理解されるべきである。例示的に、以下の式の化合物が企図され：

[式中、それぞれ、nは、rと同じであるかまたは少なく、たとえば、rが2または3である場合、nは、1または2、あるいは1、2、3である]

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、以下の式：

[式中、nおよびrは、それぞれ、1〜約3から選ばれる整数である]
で示される1つ以上のポリヒドロキシ基を含む。1つの態様では、リンカーは、1つ以上の以下の式：

で示されるポリヒドロキシル化合物を包含する。

リンカーのそのような部分の全ての立体化学形態が、本明細書において企図されることが理解される。たとえば、上記の式において、この部分を、リボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトースまたは他の糖から誘導することができ、これらの分子に存在する側鎖ヒドロキシルおよびアルキル基の立体化学配置を保持することができる。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、リンカーの主鎖から離れている1つ以上のポリヒドロキシル基を含む。1つの実施態様において、そのような炭水化物基またはポリヒドロキシル基は、トリアゾール基により主鎖と連結しており、トリアゾール結合親水性スペーサーリンカーを形成する。例示的には、リンカーは、以下の式：

[式中、n、mおよびrは、整数であり、それぞれ独立して、1〜約5から選ばれる]
で示されるフラグメントを含む。1つの例示的な態様では、mは、独立して、それぞれの場合に２または３である。もう1つの態様では、ｒは、それぞれの場合に1である。もう1つの態様では、nは、それぞれの場合に1である。一つの変形態様では、ポリヒドロキシル基をリンカーの主鎖に連結する基は、ピロール、ピラゾール、1,2,4−トリアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チエニル、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールなどの、ただしこれらに限定されない異なるヘテロアリール基である。同様に、二価６員環ヘテロアリール基が企図される。前述の例示的親水性スペーサーリンカーの他の変形態様には、以下の式：

[式中、nおよびrは、整数であり、それぞれ独立して、それぞれの場合に1〜約5から選ばれ、そしてpは、1〜約4から選ばれる整数である]
などのオキシアルキレン基が包含される。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、アミド基により主鎖と連結した1つ以上の炭水化物基またはポリヒドロキシル基を含み、アミド結合親水性スペーサーリンカーを形成する。例示的には、そのようなリンカーは、以下の式：

[式中、nは、1〜約3から選択される整数であり、そしてmは、1〜約22から選択される整数である]
で示されるフラグメントを包含する。1つの例示的態様では、nは、1または2である。もう1つの例示的態様では、mは、約6〜約10から選ばれ、例示的に8である。1つの変形態様において、ポリヒドロキシル基をリンカーの主鎖に連結する基は、エステル、尿素、カルバメート、アシルヒドラゾンなどの、ただしこれらに限定されない異なる官能基である。同様に、環状の変形態様も企図される。前述の例示的親水性スペーサーリンカーの他の変形態様には、以下の式：

で示されるようなオキシアルキレン基を包含する。
[式中、nおよびrは、整数であり、それぞれ独立して、それぞれの場合に1〜約5から選択され、そしてpは、1〜約4から選択される整数である]

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、1つ以上の以下のフラグメント：

[式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり、mは、1〜約3から独立して選ばれる整数であり、nは、1〜約6の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約3から選ばれる整数である]
を含む。1つの変形態様において、整数nは、3または4である。もう1つの変形態様において、整数pは、3または4である。もう1つの変形態様において、整数rは1である。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、1つ以上の以下のフラグメント：

[式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり、mは、1〜約3から独立して選ばれる整数であり、nは、2〜約6の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約3から選ばれる整数である]
を含む。1つの変形態様において、整数nは、3または4である。もう1つの変形態様において、整数pは、3または4である。もう1つの変形態様において、整数rは1である。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、1つ以上の以下のフラグメント：

[式中、mは、1〜約3から独立して選ばれる整数であり、nは、1〜約6の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約3から選ばれる整数である]
を含む。1つの変形態様において、整数nは、3または4である。もう1つの変形態様において、整数pは、3または4である。もう1つの変形態様において、整数rは1である。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、1つ以上の以下のフラグメント：

[式中、mは、1〜約3から独立して選ばれる整数であり、nは、2〜約6の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約3から選ばれる整数である]
を含む。1つの変形態様において、整数nは、3または4である。もう1つの変形態様において、整数pは、3または4である。もう1つの変形態様において、整数rは1である。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、1つ以上の以下のフラグメント：

[式中、mは、1〜約3から独立して選ばれる整数であり、nは、1〜約6の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約3から選ばれる整数である]
を含む。1つの変形態様において、整数nは、3または4である。もう1つの変形態様において、整数pは、3または4である。もう1つの変形態様において、整数rは1である。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、主鎖と、以下の式：

〔式中、nは、それぞれの場合に0〜約3から独立して選ばれる整数である〕により例示されるような分枝側鎖モチーフとの組み合わせである。上記の式は、4員、5員、6員、さらに大きな員の環状糖を表すことが意図される。さらに、上記の式を修飾してデオキシ糖を表すことができ、ここで式に存在する１つ以上のヒドロキシ基は、水素、アルキルまたはアミノで置換されていることが理解されるべきである。さらに、1つ以上のヒドロキシル基が酸化されて対応するカルボニルになっている対応するカルボニル化合物が、上記の式により企図されることが理解されるべきである。さらに、この例示的な実施態様において、ピラノースは、カルボキシルとアミノの両方の官能基を含み、(a)主鎖に挿入することができ、(b)この実施態様の変形態様において分枝側鎖に合成ハンドルを提供することができる。側鎖ヒドロキシル基のいずれかを使用して、対応するオリゴ糖を調製する追加の糖を含む、他の化学フラグメントを結合することができる。ピラノースまたは他の糖を単一炭素で主鎖に挿入すること、すなわち一つの原子に同種原子が二つ結合した対の炭素でのスピロ配置および同様の配置を含む、この実施態様の他の変形態様も企図される。たとえば、リンカーまたは薬剤Dまたは結合リガンドBの1つまたは2つの末端を糖に連結して、1,1；1,2；1,3；1,4；2,3または他の配置で主鎖に挿入することができる。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載する親水性スペーサーリンカーは、主として、炭素、水素および窒素から形成され約3：1以下または約2：1以下の、炭素／窒素比を有する。つの態様では、本明細書に記載されている親水性リンカーは、複数のアミノ官能基を含む。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、1つ以上の以下の式：

[式中、nは、それぞれの場合に1〜約3から独立して選択される整数である]
で示されるアミノ基を含む。1つの態様では、整数nは、それぞれの場合に1または2である。別の態様において、整数nは、それぞれの場合に1である。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、硫酸のアルキルエステルなどの硫酸エステルである。例示的には、リンカーは、以下の式：

[式中、nは、それぞれの場合に1〜約3から独立して選択される整数である]
を包含する。例示的に、nは、独立して、それぞれの場合に1または2である。

ヘテロ原子に結合している遊離水素を含む、そのようなポリヒドロキシル、ポリアミノ、カルボン酸、硫酸などのリンカーにおいて、1つ以上の遊離水素原子を適切なヒドロキシル、アミノまたは酸保護基でそれぞれ保護してもよいし、あるいは対応するプロドラッグとしてブロックしてもよく、後者は、一般的なまたは特定の生理学的条件下で母体薬剤を放出するプロドラッグのような、特定の使用にために選択される、ということが理解される。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、1つ以上の以下の二価基：

[式中、上述のとおり、nは、2〜約5の整数であり、pは1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約4の整数である]
を含む。

前述の実施態様において、(*)原子などの開放された部位は、結合リガンド(B)または送達される薬物(D)の結合する位置であることが、さらに理解されるべきである。
さらに、Bおよび任意のDのいずれかまたは両方の結合は、直接的であってもよく、または1つ以上の本明細書に記載の基を含む介在リンカーを介するものであってもよいことが、理解されるべきである。さらに、(*)原子は、任意の薬物Dをもつ放出可能なリンカーを形成してもよく、またはリンカーLの他の部分を形成してもよい。

もう1つの実施態様では、親水性スペーサーリンカーは、１つ以上の炭水化物含有またはポリヒドロキシル基含有リンカーを含む。もう1つの実施態様では、親水性スペーサーリンカーは、少なくとも3つの炭水化物含有またはポリヒドロキシル基含有リンカーを含む。もう1つの実施態様では、親水性スペーサーリンカーは、1つ以上の炭水化物含有またはポリヒドロキシル基含有リンカーおよび1つ以上のアスパラギン酸を含む。もう1つの実施態様では、親水性スペーサーリンカーは、1つ以上の炭水化物含有またはポリヒドロキシル化合物基含有リンカーおよび1つ以上のグルタミン酸を含む。もう1つの実施態様では、親水性スペーサーリンカーは、1つ以上の炭水化物含有またはポリヒドロキシル基含有リンカー、1つ以上のグルタミン酸、1つ以上のアスパラギン酸および１つ以上のベータアミノアラニンを含む。一連の変形態様において、前述のそれぞれの実施態様において、親水性スペーサーリンカーは、1つ以上のシステインも含む。もう1つの一連の変形態様において、前述のそれぞれの実施態様において、親水性スペーサーリンカーは、少なくとも１つのアルギニンも含む。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、少なくとも1つの結合リガンド(L)と少なくとも1つの薬物(D)とを連結する原子の鎖に含まれている、1つ以上の二価1,4−ピペラジンを含む親水性スペーサーリンカーを含む。1つの変形態様において、親水性スペーサーリンカーは、1つ以上の炭水化物含有またはポリヒドロキシル基含有リンカーを含む。もう1つの変形態様において、親水性スペーサーリンカーは、1つ以上の炭水化物含有またはポリヒドロキシル基含有リンカーおよび1つ以上のアスパラギン酸を含む。もう1つの変形態様において、親水性スペーサーリンカーは、1つ以上の炭水化物含有またはポリヒドロキシル基含有リンカーおよび1つ以上のグルタミン酸を含む。一連の変形態様において、前述のそれぞれの実施態様において、親水性スペーサーリンカーは、1つ以上のシステインも含む。もう1つの一連の変形態様において、前述のそれぞれの実施態様において、親水性スペーサーリンカーは、少なくとも１つのアルギニンも含む。

もう1つの実施態様では、親水性スペーサーリンカーは、たとえばアミノエチルピペラジニルアセトアミドなどの、ただしこれに限定されない1つ以上のオリゴアミド親水性スペーサーを含む。

もう1つの実施態様では、あ多価リンカーLは、1つ以上のトリアゾール結合炭水化物含有またはポリヒドロキシル基含有リンカーを含む親水性スペーサーリンカーを含む。もう1つの実施態様では、親水性スペーサーリンカーは、1つ以上のアミド結合炭水化物含有またはポリヒドロキシル基含有リンカーを含む。もう1つの実施態様では、親水性スペーサーリンカーは、１つ以上のPEG基および１つ以上のシステインを含む。もう1つの実施態様では、親水性スペーサーリンカーは、1つ以上のEDTE誘導体を含む。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、式：

[式中、*は、葉酸への結合点を示し、**は、薬物への結合点を示し；FおよびGは、それぞれ独立して、1、2、3または4である]
で示される二価基を包含する。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、式：

[式中、*、**、***は、それぞれ、葉酸受容体結合部分Bおよび1つ以上の薬物Dへの結合点を示す]
で示される三価基を包含する。薬物が、より少ない場合、*、**、***は、水素またはへテロ原子で置換されることが理解されるべきである。FおよびGは、それぞれ独立して、1、2、3または4であり；W¹は、NHまたはOである。もう1つの態様では、m¹は、0または1である。

本明細書に記載する任意の実施態様では、−NR¹R²−、酸素、イオウ、および式：−(NHR¹NHR²)−、−SO−、−(SO₂)−、および−N(R³)O−[ここで、R¹、R²およびR³は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアルコキシアルキルから選ばれる]などのヘテロ原子リンカーが、多価リンカーLに包含されることもできる。多価リンカーへの薬物基D、多価リンカーへのリガンド基B、または多価リンカーからさまざまなジおよびポリ多価基といったように、ヘテロ原子リンカーが、本明細書に記載の任意の基に共有的に結合するように用いられてもよいことが理解されるべきである。

リンカーの部分を形成するのに用いることができる例示的さらなる二価基は、以下のとおりである。

もう1つの実施態様では、多価リンカーLは、放出可能なリンカーである。

本明細書で用いる用語「放出可能なリンカー」は、本明細書に記載する化合物が標的細胞に送達もしくはその内部に送達される場合に、生理的条件下で切断されうる少なくとも1つの結合を包含するリンカーを意味する。リンカー自体が、1つ以上の切断可能、切断容易または破壊可能な結合を包含してもよく、あるいはPSMA結合リガンド(B)との、および／または1つ以上の薬物(D)との、1つ以上の切断可能、切断容易または破壊可能な結合を形成してもよい。しかしながら、本明細書に記載される放出可能なリンカーは、放出可能なリンカーを含む結合体が、意図する標的部位またはその近位に到達するまで、都合よく、切断可能、切断容易または破壊可能ではないことが理解される。したがって、本明細書に記載される放出可能なリンカーは、一般に、非標的条件下もしくは非標的組織において、実質的に切断可能、切断容易または破壊可能である結合を有するリンカーを包含しない。同様に、本明細書に記載される放出可能なリンカーは、非生理的条件下において、実質的にのみ切断可能、切断容易または破壊可能である結合を有するリンカーを包含しない。

用語「放出可能なリンカー」は、これらの系が細胞表面受容体結合リガンドの標的でない限り、一般に、単に、血清、血漿、消化管または肝臓などのインビボで不安定な結合を意味するのではない。しかしながら、送達および／または選択的標的化の後、放出可能なリンカーは、1つ以上のpH−不安定、酸−不安定、塩基−不安定、酸化的に不安定、代謝的に不安定、生化学的に不安定、および／または酵素−不安定な結合を有することによるなどの、生理的条件下で、リンカー中に、またはBもしくは任意のDへのリンカーの共有結合に、少なくとも1つの切断される結合を含むいずれかの工程によって、切断されうる。結合切断をもたらすこのような生理的条件は、生物学的または代謝的工程を必ずしも含まず、むしろ、たとえば、生理的pHにおいて起こるか、または細胞質pHよりも低いpHを有するエンドソームなどの細胞器官への区画化の結果とし起こる加水分解反応などの標準的化学反応を含みうることが理解される。

切断しうる結合は、2つの隣接する原子を放出可能なリンカー内で連結できること、および／または、他のリンカーまたは本明細書に記載のBおよび／またははDを、放出可能なリンカーのどちらかの末端で連結できること、が理解される。切断しうる結合が2つの隣接する原子を放出可能なリンカー内で連結する場合、結合の切断の後、放出可能なリンカーは、2つ以上のフラグメントに分断される。あるいは、切断しうる結合が、放出可能なリンカーと、追加のヘテロ原子、スペーサーリンカー、リンカーのもう1つの放出可能な部分、任意のD、またはBなどの別の部分との間にある場合、結合の切断の後、放出可能なリンカーは、他の部分から分離される。リンカーは、もし1つ以上の薬物(D)と切断可能、切断容易または破壊可能な結合を形成するならば痕跡を残さない様式で1種以上の薬物(D)を送達することができる場合に、放出可能なリンカーであり、ここで、1つ以上の薬物(D)は、結合体のいずれの残留部分も包含しないことが理解されるべきである。

それ自体が切断しうる結合を含むか、またはBおよび／または任意のDと切断しうる結合を形成する例示的基は、ヘミアセタールおよびそのイオウバリエーション、アセタールおよびそのイオウバリエーション、ヘミアミナール、アミナールなどであり、あるいは、1−アルコキシアルキレン、1−アルコキシシクロアルキレン、1−アルコキシアルキレンカルボニル、1−アルコキシシクロアルキレンカルボニルなどの、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されたメチレンフラグメントから形成されうる。例示的な本明細書に記載する放出可能なリンカーとして、カルボニルアリールカルボニル、カルボニル(カルボキシアリール)カルボニル、カルボニル(ビスカルボキシアリール)カルボニルなどの多価リンカーが挙げられる。例示的な本明細書に記載する放出可能なリンカーとして、アルキレン(ジアルキルシリル)、アルキレン(アルキルアリールシリル)、アルキレン(ジアリールシリル)、(ジアルキルシリル)アリール、(アルキルアリールシリル)アリール、(ジアリールシリル)アリールなどの多価リンカーが挙げられる。例示的な本明細書に記載する放出可能なリンカーとして、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシアルキル、スルホニルオキシ、オキシスルホニルアルキルが挙げられる。例示的な本明細書に記載する放出可能なリンカーとして、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデンイミニル、イミノシクロアルキリデニル、カルボニルシクロアルキリデンイミニルなどの多価リンカーが挙げられる。例示的な本明細書に記載する放出可能なリンカーとして、アルキレンチオ、アルキレンアリールチオおよびカルボニルアルキルチオなどの多価リンカーが挙げられる。前述のフラグメントのそれぞれは、任意に、本明細書に定義する置換基X²で置換される。

置換基X²は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R⁴−カルボニル、R⁵−カルボニルアルキル、R⁶−アシルアミノおよびR⁷−アシルアミノアルキルであることができ、ここで、R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびペプチドから選ばれ、そしてR⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびペプチドから選ばれる。この実施態様において、ヘテロ原子リンカーは、窒素を含むことができ、置換基X²およびヘテロ原子リンカーは、それらが結合する放出可能なリンカーと一緒になって、複素環を形成する。

複素環は、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、イソオキサゾリジノン、チアゾリジノン、イソチアゾリジノンおよびスクシンイミドでありうる。

例示的放出可能なリンカーは、それぞれ任意に置換される、メチレン、1−アルコキシアルキレン、1−アルコキシシクロアルキレン、1−アルコキシアルキレンカルボニルおよび1−アルコキシシクロアルキレンカルボニル基から形成されるケタール、アセタール、ヘミアミナールおよびアミナール；カルボニルアリールカルボニル、カルボニル(カルボキシアリール)カルボニル、カルボニル(ビスカルボキシアリール)カルボニルおよびハロアルキレンカルボニル基から形成されるエステルおよびアミド；アルキレン(ジアルキルシリル)、アルキレン(アルキルアリールシリル)、アルキレン(ジアリールシリル)、(ジアルキルシリル)アリール、(アルキルアリールシリル)アリールおよび(ジアリールシリル)アリール基から形成されるオキシシランおよびアミノシラン；オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシアルキル、スルホニルオキシ、オキシスルホニルアルキル、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデンイミニル、イミノシクロアルキリデニル、カルボニルシクロアルキリデンイミニル、アルキレンチオ、アルキレンアリールチオおよびカルボニルアルキルチオ 基を包含する。

さらなる例示的出可能なリンカーとして、ヒドラゾン、オルトギ酸アシルヒドラゾンおよびカルバモイル誘導体が挙げられる。

さらなる例示的出可能なリンカーとして、ジスルフィドおよび活性化チオエーテルが挙げられる。

本明細書に記載のいずれかの実施態様では、放出可能なリンカーは、メチレン、1−アルコキシアルキレン、1−アルコキシシクロアルキレン、1−アルコキシアルキレンカルボニルおよび1−アルコキシシクロアルキレンカルボニルに結合して、アセタールまたはケタールを形成する酸素を含んでよく、それぞれのフラグメントは、本明細書に定義する置換基X²で任意に置換される。あるいは、メチレンまたはアルキレンは、任意に置換されたアリールで置換される。

本明細書に記載のいずれかの実施態様では、放出可能なリンカーは、メチレン、1−アルコキシアルキレン、1−アルコキシシクロアルキレン、1−アルコキシアルキレンカルボニルおよび1−アルコキシシクロアルキレンカルボニルに結合して、ヘミアミナールエーテルまたはアミナールを形成する窒素を含んでよく、それぞれのフラグメントは、本明細書に定義する置換基X²で任意に置換される。あるいは、メチレンまたはアルキレンは、任意に置換されたアリールで置換される。

本明細書に記載のいずれかの実施態様では、放出可能なリンカーは、スルホニルアルキルに結合して、アルキルスルホネートを形成する酸素を含んでよい。

本明細書に記載のいずれかの実施態様では、放出可能なリンカーは、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデンイミニル、イミノシクロアルキリデニルおよびカルボニルシクロアルキリデンイミニルに結合して、ヒドラゾンを形成する窒素を含んでよく、それぞれは、本明細書に定義する置換基X²で任意に置換される。代替的な立体配置は、ヒドラゾンは、カルボン酸誘導体、オルトギ酸誘導体またはカルバモイル誘導体でアシル化されて、さまざまなアシルヒドラゾンを含む放出可能なリンカーを形成することができる。

本明細書に記載のいずれかの実施態様では、放出可能なリンカーは、アルキレン(ジアルキルシリル)、アルキレン(アルキルアリールシリル)、(ジアルキルシリル)アリール、アルキレン(ジアリールシリル)、(ジアルキルシリル)アリール、(アルキルアリールシリル)アリールおよび(ジアリールシリル)アリールに結合して、シラノールを形成する酸素を含んでよく、それぞれは、本明細書に定義する置換基X²で任意に置換される。

本明細書に記載のいずれかの実施態様では、放出可能なリンカーは、カルボニルアリールカルボニル、カルボニル(カルボキシアリール)カルボニル、カルボニル(ビスカルボキシアリール)カルボニルに結合して、アミド、あるいは薬物窒素をもつアミドを形成する窒素を含んでよい。

本明細書に記載のいずれかの実施態様では、放出可能なリンカーは、カルボニルアリールカルボニル、カルボニル(カルボキシアリール)カルボニル、カルボニル(ビスカルボキシアリール)カルボニルに結合して、エステル、あるいは薬物酸素をもつエステルを形成する窒素を含んでよい。

二価スペーサーリンカーは、任意の化学的に関連する方法において、直接または中断へテロ原子を介して組み合わされて、本明細書に記載する放出可能なリンカーを構築してもよいことが理解されるべきである。さらに、スペーサーおよびヘテロ原子リンカーの配置の性質が、放出可能なリンカーがインビボで切断される場所を決定することが理解されるべきである。たとえば、イオウ原子において終結する2つのスペーサーリンカーは、組み合わされる場合、ジスルフィドを形成し、それは、そのように形成された放出可能なリンカーにおける切断しうる結合である。

たとえば、もう1つの実施態様では、多価リンカーは、3−チオスクシンイミド−1−イルアルキルオキシメチルオキシ部分を含み、ここで、メチルは、任意に、アルキルまたは置換アリールで置換される。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、3−チオスクシンイミド−1−イルアルキルカルボニルを含み、ここで、カルボニルは、薬物とアシルアジリジンを形成する。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、1−アルコキシシクロアルキレンオキシ部分を含む。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、アルキレンアミノカルボニル(ジカルボキシルアリーレン)カルボキシレートを含む。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、ジチオアルキルカルボニルヒドラジドを含み、ここで、ヒドラジドは、薬物とヒドラゾンを形成する。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、3−チオスクシンイミド−1−イルアルキルカルボニルヒドラジドを含み、ここで、ヒドラジドは、薬物とヒドラゾンを形成する。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、3−チオアルキルスルホニルアルキル(二置換シリル)オキシを含み、ここで、二置換シリルは、アルキルで置換されるか、または任意に置換されたアリールで置換される。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、天然アミノ酸およびその立体異性体から選ばれる複数の追加のスペーサーリンカーを含む。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、2−ジチオアルキルオキシカルボニルを含み、ここで、カルボニルは、薬物とカーボネートを形成する。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、2−ジチオアリールアルキルオキシカルボニルを含み、ここで、カルボニルは、薬物とカーボネートを形成し、アリールは、任意に置換される。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、4−ジチオアリールアルキルオキシカルボニルを含み、ここで、カルボニルは、薬物とカーボネートを形成し、アリールは、任意に置換される。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、3−チオスクシンイミド−1−イルアルキルオキシアルキルオキシアルキリデンを含み、ここで、アルキリデンは、薬物とヒドラゾンを形成し、各アルキルは、独立して選ばれ、オキシアルキルオキシは、任意に、アルキルで置換されるか、または任意に置換されたアリールで置換される。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、2−ジチオアルキルオキシカルボニルヒドラジドを含む。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、2−または3−ジチオアルキルアミノを含み、ここで、アミノは、薬物と、ビニル系アミドを形成する。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、2−ジチオアルキルアミノを含み、ここで、アミノは、薬物とビニル系アミドを形成し、そしてアルキルはエチルである。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、2−または3−ジチオアルキルアミノカルボニルを含み、ここで、カルボニルは、薬物とカルバメートを形成する。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、2−ジチオアルキルアミノカルボニルを含み、ここで、カルボニルは、薬物とカルバメートを形成する。もう1つの態様では、アルキルはエチルである。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、2−ジチオアルキルオキシカルボニルを含み、ここで、カルボニルは、薬物とカルバメートを形成する。もう1つの態様では、アルキルはエチルである。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、2−ジチオアリールアルキルオキシカルボニルを含み、ここで、カルボニルは、薬物とカルバメートまたはカルバモイルアジリジンを形成する。

もう1つの実施態様では、多価リンカーは、4−ジチオアリールアルキルオキシカルボニルを含み、ここで、カルボニルは、薬物とカルバメートまたはカルバモイルアジリジンを形成する。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載する多価リンカーは、式：

[式中、nは、1〜約4から選ばれる整数であり；R^aおよびR^bは、それぞれ独立して、水素、および任意に分枝したC₁−C₄アルキルといったような低級アルキルなどのアルキルから選ばれ；あるいはR^aおよびR^bは、結合する炭素原子と一緒になって、炭素環式環を形成し；Rは、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアシル基または適当に選ばれた窒素保護基であり；(*)は、薬物、ビタミン、造影剤、診断剤、他の二価リンカーまたは結合体の他の部分のための結合点を示す]
で示される二価基を含む。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載する多価リンカーは、式：

[式中、mは、1〜約4から選ばれる整数であり；Rは、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアシル基または適当に選ばれた窒素保護基であり；(*)は、薬物、ビタミン、造影剤、診断剤、他の二価リンカーまたは結合体の他の部分のための結合点を示す]
で示される二価基を含む。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載する多価リンカーは、式：

[式中、mは、1〜約4から選ばれる整数であり；Rは、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアシル基または適当に選ばれた窒素保護基であり；(*)は、薬物、ビタミン、造影剤、診断剤、他の二価リンカーまたは結合体の他の部分のための結合点を示す]
で示される二価基を含む。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載する化合物は、式：

[式中、Xは、NH、OまたはSである]
から選ばれる1つ以上の基を含む。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載する多価リンカーは、式：

を有する基を含む。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載する多価リンカーは、式：

[式中、Xは、窒素、酸素またはイオウなどのヘテロ原子であり、nは、0、1、2および3から選ばれる整数であり、Rは、水素、またはアルコキシといったような、陽電荷を誘導的に、またはアリール環上の共鳴によって安定化する能力をもつ置換基などの置換基であり、記号(*)は、結合点を示す]
を有する基を含む。ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロなど(これらに限定されない)の他の置換基がアリール環、ベンジル炭素、アルカン酸またはメチレン橋上に存在してもよいことが理解される。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載する多価リンカーは、カルボニル、チオノカルボニル、アルキレン、シクロアルキレン、アルキレンシクロアルキル、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、1−アルキレンスクシンイミド−3−イル、1−(カルボニルアルキル)スクシンイミド−3−イル、アルキレンスルホキシル、スルホニルアルキル、アルキレンスルホキシルアルキル、アルキレンスルホニルアルキル、カルボニルテトラヒドロ−2H−ピラニル、カルボニルテトラヒドロフラニル、1−（カルボニルテトラヒドロ−2H−ピラニル）スクシンイミド−3−イルおよび1−(カルボニルテトラヒドロフラニル）スクシンイミド−3−イルから選ばれる基を含み、ここで、該スペーサーリンカーは、それぞれ、1つ以上の置換基X¹で任意に置換される；
ここで、各置換基X¹は、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R⁴−カルボニル、R⁵−カルボニルアルキル、R⁶−アシルアミノおよびR⁷−アシルアミノアルキルから選ばれ、ここで、R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびペプチドから選ばれ、そしてR⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびペプチドから選ばれる。

本明細書に記載する化合物は、1つ以上の不斉中心を含んでもよく、あるいは複数の立体異性体として存在することができてもよいことが理解されるべきである。1つの実施態様において、本明細書に記載する発明が、特定の立体化学要件に限定されないこと、ならびに、化合物、およびそれらを含む組成物、方法、用途および医薬は、光学的に純粋であるか、またはラセミおよびエナンチオマーの他の混合物、ジアステレオマーの他の混合物などのさまざまな立体異性体混合物のいずれかであってよいことが理解されるべきである。立体異性体のこのような混合物が、1つ以上の不斉中心において、単一の立体化学的立体配置を含んでもよく、あるいは1つ以上の他の不斉中心において、立体化学的立体配置の混合物を含んでもよいことも理解されるべきである。

同様に、本明細書に記載する化合物は、シス、トランス、EおよびZ二重結合などの幾何学的中心を含んでもよい。もう1つの実施態様では、本明細書に記載する発明は、特定の基化学的異性体要件に限定されないこと、ならびに、化合物、およびそれらを含む組成物、方法、用途および医薬は、純粋であるか、またはさまざまな幾何学的異性体の混合物のいずれかであってよいことが理解されるべきである。幾何学的異性体のこのような混合物が、1つ以上の二重結合において、単一の立体配置を含んでもよく、あるいは1つ以上の他の二重結合において、幾何学的異性体の混合物を含んでもよいことも理解されるべきである。

前述および後述の実施態様のそれぞれにおいて、式が、化合物の医薬的に許容しうる塩を包含し、表すのみならず、該化合物のありとあらゆる水和物および／または溶媒和物を包含することも理解されるべきである。ヒドロキシ、アミノなどの特定の官能基が、化合物のさまざまな物理的形態で、水および／またはさまざまな溶媒と、錯体および／または配位化合物を形成することが理解される。したがって、上述の式は、医薬的に許容しうる溶媒和物などの、このような水和物および／または溶媒和物の記載であると理解されるべきである。

前述および後述の実施態様のそれぞれにおいて、式が、立体異性体および幾何異性体などの各可能な異性体を、両方について、個別的に、そして、ありとあらゆる可能な混合物で、包含し、表すことも理解されるべきである。前述および後述の実施態様のそれぞれにおいて、式が、化合物のありとあらゆる結晶形態、部分結晶形態および非結晶(non crystalline)形態および／または非晶質（amorphous）形態ならびに共結晶を包含し、表すことも理解されるべきである。

もう1つの実施態様では、本明細書に記載される化合物は、PSMAに結合することによって標的病原細胞内に内在化される。さらに詳しくは、PSMAは、選択的および／または特異的に、結合体に結合し、たとえば、PSMA媒介性エンドサイトーシスを介して内在化が起こりうる。一旦内在化されると、放出可能なリンカーを含む結合体は、標的細胞の内部への薬物の送達を完了することができる。特定の理論に縛られることを望むものではないが、薬物が正常細胞または組織に対して毒性である場合、このような送達システムは、放出可能なリンカーは、本明細書に記載される化合物が標的細胞に送達されるまでは実質的または完全に無傷のままであるので、非標的細胞および組織に対する毒性を減少させることができると考えられる。したがって、本明細書に記載される化合物は、細胞内生化学的プロセスに薬物を送達することによって細胞内的に作用し、非宿主動物の健康な細胞および組織に対する非結合薬物の曝露の量を減少させる。

本明細書に記載される薬物送達結合体は、ヒトの臨床医学と獣医学応用の両方のために使用することが可能である。したがって、病原細胞集団を抱え、本明細書に記載する化合物によって治療される宿主動物は、ヒトであってもよいし、獣医学応用の場合は、実験動物、農業動物、家畜動物、または野生動物であってもよい。本発明は、宿主動物、たとえば、それらに限定されるわけではないが、ヒト、実験動物、たとえば、げっ歯類(たとえば、マウス、ラット、ハムスターなど)、ウサギ、サル、チンパンジーなど、家畜動物、たとえば、イヌ、ネコ、およびウサギなど、農業動物、たとえば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど、および、拘束された野生動物、たとえば、クマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン、ゴリラ、イルカ、およびクジラなど、を含む宿主動物、に施すことが可能である。

本明細書に記載される薬物送達結合体化合物は、任意の他の公知の薬物が標的化されてもされなくても、その追加薬物との併用療法で投与されうる。例示的追加薬物として、ペプチド、オリゴペプチド、レトロ逆転(retro−inverso)オリゴペプチド、タンパク質、タンパク質類縁体であって、少なくとも一つの非ペプチド結合がペプチド結合を置換する類縁体、アポタンパク質、糖タンパク質、酵素、補酵素、酵素阻害剤、アミノ酸とその誘導体、受容体、およびその他の膜タンパク質；抗原、およびそれに対する抗体；ハプテン、およびそれに対する抗体；ホルモン、脂質、リン脂質、リポソーム；毒素；抗生物質；鎮痛剤；気管支拡張剤；ベータブロッカー；抗菌剤；抗高血圧剤；循環系薬剤、たとえば、抗不整脈剤、グリコシド心臓薬、抗狭心症剤、および、血管拡張剤など；中枢神経系薬剤、たとえば、刺激剤、向精神薬、抗躁剤、および、抑制剤など；抗ウィルス剤；抗ヒスタミン剤；癌治療薬、たとえば、化学療法剤など；精神安定剤；抗うつ剤；H−2拮抗剤；抗痙攣剤；抗嘔吐薬；プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類縁体；筋弛緩剤；抗炎症物質；刺激剤；うっ血除去剤；鎮吐剤；利尿剤；鎮痙剤；抗喘息薬；抗パーキンソン薬；去痰剤；鎮咳剤；粘液溶解剤；および、ミネラルおよび栄養添加物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる用語「アルキル」は、任意に分枝される炭素原子の鎖を包含する。本明細書で用いる用語「アルケニル」および「アルキニル」は、任意に分枝され、それぞれ、少なくとも1つの二重結合または三重結合を包含する炭素原子の鎖を包含する。アルキニルが、1つ以上の二重結合を含んでもよいことを理解すべきである。特定の実施態様において、アルキルは、C₁−C₂₄、C₁−C₁₂、C₁−C₈、C₁−C₆およびC₁−C₄、ならびにC₂-C₂₄、C₂-C₁₂、C₂-C₈、C₂-C₆およびC₂-C₄などの限定された長さのものが有利であることも理解すべきである。例示的に、このようなC₁−C₈、C₁−C₆およびC₁−C₄、ならびにC₂-C₈、C₂-C₆およびC₂-C₄などの特に限定された長さのアルキル基は、低級アルキルと呼ばれる。特定の実施態様において、アルケニルおよび／またはアルキニルが、それぞれ、C₂−C₂₄、C₂−C₁₂、C₂−C₈、C₂−C₆およびC₂−C₄、ならびにC₃-C₂₄、C₃-C₁₂、C₃-C₈、C₃-C₆およびC₃-C₄などの限定された長さのものが有利であることも理解すべきである。例示的に、このようなC₂−C₈、C₂−C₆およびC₂−C₄、ならびにC₃-C₈、C₃-C₆およびC₃-C₄などの特に限定された長さのアルケニルおよび／またはアルキニル基は、低級アルケニルおよび／またはアルキニルと呼ばれる。本願明細書において、より短いアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基が、より低い親油性を化合物に加えてもよく、したがって、異なる薬物動態挙動を有するであろうことが理解される。本明細書に記載する本発明の実施態様では、それぞれの場合において、アルキルの記述が、本明細書に定義するアルキル、および任意に低級アルキルを意味することを理解すべきである。本明細書に記載する本発明の実施態様では、それぞれの場合において、アルケニルの記述が、本明細書に定義するアルケニル、および任意に低級アルケニルを意味することを理解すべきである。本明細書に記載する本発明の実施態様では、それぞれの場合において、アルキニルの記述が、本明細書に定義するアルキニル、および任意に低級アルキニルを意味することを理解すべきである。例示的アルキル、アルケニルおよびアルキニル基として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、および1つ以上の二重および／または三重結合またはその組合せを含む対応する基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる用語「アルキレン」は、任意に分枝される炭素原子の二価の鎖を包含する。本明細書で用いる用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、任意に分枝され、それぞれ少なくとも1つの二重結合および／または三重結合炭素原子の二価の鎖を包含する。アルキニレンが、1つ以上の二重結合を包含してもよいことを理解すべきである。特定の実施態様において、アルキレンが、C₁−C₂₄、C₁−C₁₂、C₁−C₈、C₁−C₆およびC₁−C₄、ならびにC₂-C₂₄、C₂-C₁₂、C₂-C₈、C₂-C₆およびC₂-C₄などの限定された長さを有するものが有利であることもさらに理解すべきである。例示的に、このようなC₁−C₈、C₁−C₆およびC₁−C₄、ならびにC₂-C₈、C₂-C₆およびC₂-C₄などの特に限定された長さのアルキレン基は、低級アルキレンと呼ばれる。特定の実施態様において、アルケニレンおよび／またはアルキニレンが、それぞれ、C₂−C₂₄、C₂−C₁₂、C₂−C₈、C₂−C₆およびC₂−C₄、ならびにC₃-C₂₄、C₃-C₁₂、C₃-C₈、C₃-C₆およびC₃-C₄などの限定された長さのものが有利であることも理解すべきである。例示的に、このようなC₂−C₈、C₂−C₆およびC₂−C₄、ならびにC₃-C₈、C₃-C₆およびC₃-C₄などの特に限定された長さのアルケニレンおよび／またはアルキニレン基は、低級アルケニレンおよび／またはアルキニレンと呼ばれる。本願明細書において、より短いアルキレン、アルケニレンおよび／またはアルキニレン基が、より低い親油性を化合物に加えてもよく、したがって、異なる薬物動態挙動を有するであろうことが理解される。本明細書に記載する本発明の実施態様では、それぞれの場合において、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの記述が、本明細書に定義するアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン、および任意に低級アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンを意味することを理解すべきである。例示的アルキレンとして、メチレン、エチレン、n−プロピレン、イソプロピレン、n−ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、1,2−ペンチレン、1,3−ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、任意に分枝される、鎖の少なくとも一部が環式である炭素原子の鎖を包含する。シクロアルキルアルキルが、シクロアルキルの一部であることを理解すべきである。シクロアルキルが、多環式であってよいことを理解すべきである。例示的シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエチ−2−イル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いる用語「シクロアルケニル」は、任意に分枝され、少なくとも1つの二重結合を含む、鎖の少なくとも一部が環式である炭素原子の鎖を包含する。1つ以上の二重結合が、シクロアルケニルの環式部分、および／またはシクロアルケニルの非環式部分にあってよいことを理解すべきである。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルが、それぞれシクロアルケニルの部分であることを理解すべきである。シクロアルキルが、多環式であってよいことを理解すべきである。例示的シクロアルケニルとして、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−2−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。鎖形成シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルが、C₃−C₂₄、C₃−C₁₂、C₃−C₈、C₃−C₆およびC₅−C₆などの限定された長さのものであることが有利であることをさらに理解すべきである。本願明細書において、より短いアルキルおよび／またはアルケニル鎖形成シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルが、それぞれ、より低い親油性を化合物に加えてもよく、したがって、異なる薬物動態挙動を有するであろうことが理解される。

本明細書で用いる用語「ヘテロアルキル」は、炭素および少なくとも1つのヘテロ原子の両方を包含し、任意に分枝される。例示的ヘテロ原子として、窒素、酸素およびイオウが挙げられる。特定の変形態様において、例示的ヘテロ原子として、リンおよびセレンが挙げられる。本明細書で用いる用語、ヘテロシクリルおよびヘテロ環を含む「シクロヘテロアルキル」は、炭素および少なくとも1つのヘテロ原子の両方を包含し、任意に分枝され、鎖の少なくとも一部が環式である原子の鎖を包含する。例示的ヘテロ原子として、窒素、酸素およびイオウが挙げられる。特定の変形態様において、例示的ヘテロ原子として、リンおよびセレンが挙げられる。例示的シクロヘテロアルキルとして、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる用語「アリール」は、それぞれ、任意に置換されてよい多環式芳香族炭素環式基を包含する。本明細書に記載する例示的芳香族炭素環式基として、フェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、任意に置換されてよい芳香族複素環式基を包含する。例示的芳香族複素環式基として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる用語「アミノ」は、NH₂基、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ(ここで、ジアルキルアミノ中の2つのアルキル基は、同一または異なって、すなわち、アルキルアルキルアミノであってよい)を包含する。例示的に、アミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを包含する。さらに、アミノアルキルまたはアシルアミノのようにアミノが変更するか、またはもう1つの用語によって変更される場合、用語アミノの上述の変形態様が、包含される。例示的に、アミノアルキルとして、H₂N−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどが挙げられる。例示的に、アシルアミノとして、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどが挙げられる。

本明細書で用いる用語「アミノおよびその誘導体」は、それぞれ、任意に置換される、本明細書に記載するアミノ、およびアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどを包含する。用語「アミノ誘導体」は、尿素、カルバメートなども包含する。

本明細書で用いる用語「アミノ酸」は、一般に、ベータ、ガンマおよび式：
−N(R)−(CR’R”)_q−C(O)−
[式中、Rは、水素、アルキル、アシル、または、適当な窒素保護基であり、R’およびR”は、それぞれの出現において互いに独立して選ばれる水素または置換基であり、および、qは、1、2、3、4または5などの整数である]
で示されるアミノ酸などの、より長いアミノ酸を意味する。例示的には、R’および／またはR”はそれぞれ独立して、水素、または、天然のアミノ酸に存在する側鎖、たとえば、メチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、チオメチル、カルボキシル、カルボキシルメチル、グアニジノプロピルなど、および、それらの誘導体および保護誘導体に一致するが、ただしそれらに限定されない。前述の式は、立体異性変形体を全て含む。たとえば、アミノ酸は、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、リシン、グルタミン、アルギニン、セリン、オルニチン、トレオニンなどから選ばれてもよい。

本明細書で用いる用語「アミノ酸誘導体」は、一般に、本明細書で定義するアミノ酸を意味し、ここで、アミノ基および／または側鎖のいずれか、または両方が置換される。例示的アミノ酸誘導体は、アミン、ヒドロキシ、カルボン酸およびチオプロドラッグおよび保護基などの、アミノ基および／または側鎖のプロドラッグおよび保護基を包含する。さらなる例示的アミノ酸誘導体として、ヒドロキシ基、アミド、カルバメートのエーテルおよびエステル、およびアミノ基、エステル、アミドのウレア、およびカルボン酸基のシアノ誘導体などの本明細書に記載のアミノ酸の置換変形体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる用語「ヒドロキシおよびその誘導体」は、それぞれ、任意に置換される、OH、およびアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシなどを包含する。用語「ヒドロキシ誘導体」は、カルバメートなども包含する。

本明細書で用いる用語「チオおよびその誘導体」は、それぞれ、任意に置換される、SH、およびアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオなどを包含する。用語「チオ誘導体」は、チオカルバメートなども包含する。

本明細書で用いる用語「アシル」は、それぞれ、任意に置換される、ホルミル、およびアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどを包含する。

本明細書で用いる用語「カルボニルおよびその誘導体」は、基C(O)、C(S)、C(NH)およびその置換アミノ誘導体を包含する。

本明細書で用いる用語「カルボン酸およびその誘導体」は、基CO₂Hおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミド、およびCNを包含する。

本明細書で用いる用語「スルフィン酸またはその誘導体」は、SO₂Hおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを包含する。

本明細書で用いる用語「スルホン酸またはその誘導体」は、SO₃Hおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを包含する。

本明細書で用いる用語「スルホニル」は、それぞれ任意に置換される、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、acylスルホニルなどを包含する。

本明細書で用いる用語「ホスフィン酸またはその誘導体」は、P(R)O₂Hおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを包含し、ここで、Rは、それぞれ任意に置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。

本明細書で用いる用語「ホスホン酸またはその誘導体」は、PO₃H₂およびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを包含する。

本明細書で用いる用語「ヒドロキシルアミノおよびその誘導体」は、NHOH、ならびにそれぞれ任意に置換される、アルキルオキシルNH、アルケニルオキシルNH、アルキニルオキシルNH、ヘテロアルキルオキシルNH、ヘテロアルケニルオキシルNH、ヘテロアルキニルオキシルNH、シクロアルキルオキシルNH、シクロアルケニルオキシルNH、シクロヘテロアルキルオキシルNH、シクロヘテロアルケニルオキシルNH、アリールオキシルNH、アリールアルキルオキシルNH、アリールアルケニルオキシルNH、アリールアルキニルオキシルNH、ヘテロアリールオキシルNH、ヘテロアリールアルキルオキシルNH、ヘテロアリールアルケニルオキシルNH、ヘテロアリールアルキニルオキシルNH、アシルオキシなどを包含する。

本明細書で用いる用語「ヒドラジノおよびその誘導体」は、それぞれ任意に置換される、アルキルNHNH、アルケニルNHNH、アルキニルNHNH、ヘテロアルキルNHNH、ヘテロアルケニルNHNH、ヘテロアルキニルNHNH、シクロアルキルNHNH、シクロアルケニルNHNH、シクロヘテロアルキルNHNH、シクロヘテロアルケニルNHNH、アリールNHNH、アリールアルキルNHNH、アリールアルケニルNHNH、アリールアルキニルNHNH、ヘテロアリールNHNH、ヘテロアリールアルキルNHNH、ヘテロアリールアルケニルNHNH、ヘテロアリールアルキニルNHNH、アシルNHNHなどを包含する。

本明細書で用いる用語「任意に置換された」は、任意に置換される基上の水素原子と他の官能基の置換を包含する。このような他の官能基として、例示的に、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的に、任意のアミノ、ヒドロキシル、チオル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸は、任意に置換される。

本明細書で用いる用語「任意に置換されたアリール」および「任意に置換されたヘテロアリール」は、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリール上の水素原子と他の官能基の置換を包含する。このような他の官能基として、例示的に、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的に、任意のアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸は、任意に置換される。

例示的置換基として、基−(CH₂)_xZ^X(ここで、xは、0−6の整数であり、Z^Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、たとえばC₁−C₆ アルカノイルオキシ、任意に置換されたアロイルオキシ、アルキル、たとえばC₁−C₆アルキル、アルコキシ、たとえばC₁−C₆アルコキシ、シクロアルキル、たとえばC₃−C₈シクロアルキル、シクロアルコキシ、たとえばC₃−C₈シクロアルコキシ、アルケニル、たとえばC₂−C₆アルケニル、アルキニル、たとえばC₂−C₆アルキニル、ハロアルキル、たとえばC₁−C₆ハロアルキル、ハロアルコキシ、たとえばC₁−C₆ハロアルコキシ、ハロシクロアルキル、たとえばC₃−C₈ハロシクロアルキル、ハロシクロアルコキシ、たとえばC₃−C₈ハロシクロアルコキシ、アミノ、C₁−C₆アルキルアミノ、(C₁−C₆アルキル)(C₁−C₆アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、N−(C₁−C₆アルキル)アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、C₁−C₆アルキルアミノアルキル、(C₁−C₆アルキル)(C₁−C₆アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、N−(C₁−C₆アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノおよびニトロから選ばれる；またはZ^Xは、−CO₂R⁴および−CONR⁵R⁶(ここで、R⁴、R⁵およびR⁶は、それぞれ、独立して、それぞれの場合、水素、C₁−C₆アルキル、アリール−C₁−C₆アルキルおよびヘテロアリール−C₁−C₆アルキルから選ばれる)から選ばれる)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる用語「脱離基」は、求核試薬が原子上の求電子部位に付加されうるように結合される、原子上に求電子部位を生成する反応性官能基を意味する。例示的脱離基として、ハロゲン、任意に置換されたフェノール、アシルオキシ基、スルホンオキシ基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような脱離基は、アルキル、アシルなどであってよいことを理解すべきである。このような脱離基は、本明細書において、脱離基がアシル上に存在する場合など、活性化基とも呼ばれてよい。さらに、限定的ではないが、PyBop、BOP−Cl、BOP、ペンタフルオロフェノール、イソブチルクロロホルメートなどの従来のペプチド、アミドおよびエステルカップリング剤が、カルボニル基上の本明細書に定義する脱離基を含む、さまざまな中間体を形成する。

たとえば、PSMA結合または標的化リガンドおよび／または独立して選ばれる薬物に関して本明細書で用いる用語「基」は、ヘテロ原子上の1つ以上の水素原子またはアルキル基などの原子または基が除去されて、多価リンカーLに結合するための基を提供する、本明細書に記載のPSMA結合または標的化リガンドおよび／または独立して選ばれる薬物を意味する。

本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、一般に、生体系に投与された場合に、1つ以上の自発的化学反応、酵素触媒化学反応および／または代謝的化学反応、またはそれらの組合せの結果として、生物学的に活性な化合物を生み出す任意の化合物を意味する。インビボでは、プロドラッグは、典型的に、酵素(エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど)、単純な生化学またはインビボにおけるその他の工程によって作用を受けて、薬学的により活性な薬物を遊離または再生成させる。この活性化は、内因性宿主酵素またはプロドラッグの投与前、投与後もしくは投与中に宿主に投与される非内因性酵素の作用を介して起こりうる。プロドラッグのさらなる詳細は、米国特許第5,627,165号；およびPathalkら、Enzymic protecting group techniques in organic synthesis、Stereosel. Biocatal. 775−797(2000)に記載されている。プロドラッグが、標的化送達、安全性、安定性などの目標が達成されるとすぐに、もとの薬物に都合よく変換され、プロドラッグ形成基の開放された残りが迅速に除去されることが理解される。

プロドラッグは、−OH−、−SH、−CO₂H、−NR₂などの、化合物上に存在する1つ以上の官能基にインビボで最終的に開裂される基を結合させることによって、本明細書に記載する化合物から製造することができる。例示的プロドラッグとして、基がアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである場合、カルボン酸エステル、ならびに、結合された基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートである場合、ヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。活性エステルとも呼ばれる例示的エステルとして、1−インダニル、N−オキシスクシンイミド；アシルオキシアルキル基、たとえばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、1−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロプ−1−イル、(1−アミノエチル)カルボニルオキシメチルなど；アルコキシカルボニルオキシアルキル基、たとえばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、β−エトキシカルボニルオキシエチルなど；ジ低級アルキルアミノアルキル基などのジアルキルアミノアルキル基、たとえばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなど；2−(アルコキシカルボニル)−2−アルケニル基、たとえば2−(イソブトキシカルボニル)ペント−2−エニル、2−(エトキシカルボニル)ブト−2−エニルなど；およびラクトン基、たとえばフタリジル、ジメトキシフタリジルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

さらなる例示的プロドラッグは、本明細書に記載する化合物の溶解度および／または安定性を増加させるように機能するアミドまたはリン基などの化学的部分(chemical moiety)を含む。アミノ基のためのさらなる例示的プロドラッグとして、(C₃−C₂₀)アルカノイル；ハロ−(C₃−C₂₀)アルカノイル；(C₃−C₂₀)アルケノイル；(C₄−C₇)シクロアルカノイル；(C₃−C₆)−シクロアルキル(C₂−C₁₆)アルカノイル；任意に置換されたアロイル、たとえば非置換アロイルまたはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C₁−C₃)アルキルおよび(C₁−C₃)アルコキシ(それぞれ、1つ以上の1〜3個のハロゲン原子で任意に置換される)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたアロイル；任意に置換されたアリール(C₂−C₁₆)アルカノイルおよび任意に置換されたヘテロアリール(C₂−C₁₆)アルカノイル、たとえば非置換であるかまたはハロゲン、(C₁−C₃)アルキルおよび(C₁−C₃)アルコキシ(それぞれ、1〜3個のハロゲン原子でさらに任意に置換される)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基；およびヘテロアリール部分にO、SおよびNから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、アルカノイル部分に2〜10個の炭素原子を有する任意に置換されたヘテロアリールアルカノイル、たとえば非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C₁−C₃)アルキルおよび(C₁−C₃)アルコキシ(それぞれ、1〜3個のハロゲン原子でさらに任意に置換される)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール基；が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示された基は、例示的であって、網羅的ではなく、従来の工程によって製造されうる。

プロドラッグ自体が、重要な生物活性を持たなくてもよいが、インビボ投与後に、1つ以上の自発的化学反応、酵素触媒化学反応および／または代謝的化学反応、またはそれらの組合せを受けて、生物学的に活性であるか、または生物学的に活性な化合物の前駆体である本明細書に記載する化合物を生成することができることが理解される。しかしながら、幾つかの場合では、プロドラッグが生物学的に活性であることが理解される。プロドラッグが、改善された経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などを介して、薬効または安全性を改善するのに役立つことができることが多いことも理解される。プロドラッグは、望ましくない薬物特性を単にマスクするか、または薬物送達を改善する基を包含する本明細書に記載する化合物の誘導体という意味も有する。たとえば、1つ以上の本明細書に記載する化合物は、遊離に遮断または最小化され、低経口薬物吸収、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性および患者の承諾性が乏しいこと(嫌な味、悪臭、注射部位の痛みなど)およびその他のものなどの臨床薬物適用における薬理学的、医薬的または薬物動態的バリヤーになりうる望ましくない特性を示してもよい。プロドラッグ、または可逆的誘導体を用いるその他の方策が、薬物の臨床適用の最適化において有用であることが本明細書において理解される。

本明細書に開示されるすべての場合において、可変部のための整数の範囲の記述は、記述された範囲のすべての個々のメンバーおよび可変部のためのすべての可能な部分範囲を記載することを理解すべきである。たとえば、nが0〜8の整数であるという記述は、範囲、0、1、2、3、4、5、6、7および8の個々の値およびnが0、またはnが1、またはnが2であるなどの選択しうる値を記載する。さらに、nが0〜8の整数であるという記述は、nが1〜8、1〜7、1〜6、2〜8、2〜7、1〜3、2〜4の整数であるといったような、さらなる実施態様に基づいてよい、各およびすべての部分範囲も記載する。

本明細書で用いる用語「組成物」は、一般に、特定の量の特定の成分を含む任意の生成物から、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから、直接または間接的に得られる任意の生成物を意味する。本明細書に記載する組成物が、本明細書に記載する単離された化合物、またはその塩、溶液、水和物、溶媒和物および本明細書に記載する化合物のその他の形態から製造されうることを理解すべきである。組成物が、本明細書に記載する化合物のさまざまなアモルファス、非アモルファス、部分結晶、結晶性および／または他の形態学的形態から製造されうることも理解すべきである。組成物が、本明細書に記載する化合物のさまざまな水和物および／または溶媒和物から製造されうることも理解すべきである。したがって、本明細書に記載する化合物を記述するこのような医薬組成物は、本明細書に記載する化合物のさまざまな形態学的形態および／または溶媒和物または水和物形態の個々、あるいは任意の組合せを包含すると理解されるべきである。さらに、組成物が、本明細書に記載する化合物のさまざまな共結晶から製造されうることを理解すべきである。

例示的に、組成物は、1種以上の担体、希釈剤および／または賦形剤を包含してもよい。本願明細書に記載する化合物またはそれらを含む組成物は、本明細書に記載する方法に適した任意の従来の投与剤形において治療有効量で製剤されてもよい。本願明細書に記載する化合物またはそのような製剤などのそれらを含む組成物は、既知の手順(一般に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、(21st編、2005)を参照)を用い、本明細書に記載する方法のための広範な従来の経路で、および広範な投与剤形で、投与することができる。

本明細書で用いる用語「治療有効量」は、治療される疾患または障害の症状の緩和などの、研究者、獣医師、医師またはその他および／またはの臨床医によって求められる、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を引き起こす活性化合物または医薬品の量を意味する。1つの態様では、治療有効量は、任意の医療に適用しうる合理的な利点／リスク比で、疾患または疾患の症状を治療または緩和しうる量である。しかしながら、本明細書に記載する化合物および組成物の総位置日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されうることを理解すべきである。任意の特定の患者のための特定の治療有効用量レベルは、治療される障害および障害の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、患者の性別および食事療法；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路および除去速度；治療期間；用いられる特定の化合物と併用または同時に用いた薬物；および当技術分野における研究者、獣医師、医師または他の臨床医に周知の同様の因子；などのさまざまな因子に応じて変わる。

単剤療法であるか、または併用療法であるかに関わる治療有効量が、いずれかの毒性あるいは本明細書に記載される1つ以上の化合物の投与中に起こる可能性があるその他の望ましくない副作用に関して都合よく選ばれることも理解される。さらに、本明細書に記載される共同療法（co-therapies）が、このような毒性またはその他の望ましくない副作用を示す化合物を、より低い用量で投与することを可能にしうることが理解される。ここで、より低い用量とは、毒性の閾値以下の量、あるいは共同療法を行わない場合に投与される治療量窓よりも低い量である。

本明細書に記載される例示的投与量および投与プロトコルに加えて、本明細書に記載される化合物のいずれか1つまたは混合物の有効量は、周知技術の使用により、および／または類似の状況下で得られた結果を観察することにより、参加する診断医または医師によって容易に決定されうることが理解されるべきである。有効量または投与量の決定において、これらに限定されるものではないが、ヒトなどの哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全体的な健康、発症している特定の疾患または障害、疾患または障害の程度もしくは関与もしくは重篤度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択された投与計画、併用薬の使用およびその他の関連する環境などの多くの因子が参加する診断医または医師によって考慮される。

主張される組合せの化合物のそれぞれの投与量は、投与方法、治療または予防される状態、状態の重篤度、ならびに年齢、体重および治療される患者の健康などのいくつかの因子によって決まる。さらに、特定の患者についての薬理ゲノム学的（治療の薬物動態、薬力学または効力プロファイルにおける遺伝子型の効果）情報は、使用する投薬に影響を及ぼしうる。

本明細書に記載される方法では、同時投与または併用の個々の成分が、任意の適当な手段によって、同時期に、同時に、連続的に、別々に、または単一の医薬製剤として、投与されうることが理解されるべきである。同時投与化合物または組成物が、別々の投与剤形で投与される場合、各化合物についての1日当りに投与される投薬回数は、同一もしくは異なってもよい。化合物または組成物は、同一もしくは異なる投与経路を介して投与されてもよい。化合物または組成物は、同時に分割または単一剤形で、治療法の過程中、同一もしくは異なる投与回数で、同時または交互の投薬計画にしたがって投与されてもよい。

本明細書で用いる用語「投与すること」は、患者に、本明細書に記載する化合物および組成物を導入するすべての手段を包含し、経口(po)、静脈内(iv)、筋肉内(im)、皮下(sc)、経皮、吸入、口腔内、眼内、舌下、膣内、直腸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載する化合物および組成物は、従来の非毒性の医薬的に許容しうる担体、補助剤およびビヒクルなどを含む単位投与剤形および／または製剤で投与することができる。

経口投与のための例示的形式として、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などが挙げられる。

非経口投与のための例示的経路として、静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜外、尿道内、胸骨内、筋肉内および皮下、ならびに当技術分野で認められた任意の他の非経口投与経路が挙げられる。

投与することは、疾患、外傷または不良の部位に、あるいは特定の臓器または組織系に、局所的に投与される場合などの局所的使用を包含する。例示的局所投与は、観血的手術、あるいは疾患、外傷または不良が接近可能である場合の他の手順中に行われてもよい。あるいは、局所投与は、本明細書に記載される化合物または組成物が、治療されている患者における多数の他の非標的部位に全般的に分配されることなく局所的に蓄積される非経口送達を用いて行われてもよい。さらに、局所投与が、外傷部位に直接、あるいは周囲組織に局所的に行われてもよいことが理解される。臓器などの特定の組織型への局所的送達に関する同様のバリエーションもまた、本明細書に記載される。例示的に、化合物は、ポンプ装置を用いるか、または用いない頭蓋内または椎骨内針および／またはカテーテルを介する送達によって、限定的ではないが、大脳内、脳室内、大脳室内、髄腔内、槽内、髄腔内および/または脊髄周囲的投与経路など、神経系に直接投与されてもよい。

本明細書に記載する疾患、投与経路、および／または、化合物および／または組成物が局所的または全身的に投与されるかどうかに応じて、約1 μg/kg〜約1 g/kgの範囲の用量といったような広範な許容投薬が本明細書において企図される。投薬は、1回であるかまたは分割されてよく、q.d.(1日1回)、b.i.d.(1日2回)、t.i.d.(1日3回)、あるいは1日おき、週1回、月1回、四半期に1回などの広範なプロトコルにしたがって投与されてよい。これらの場合のそれぞれにおいて、本明細書に記載する治療有効量が、投与の例に対応するか、または投与プロトコルによって決定される総1日、1週、1か月もしくは四半期用量に対応することが理解される。

本明細書に記載される化合物の医薬組成物の製造において、本明細書に記載されるさまざまな系地のいすれかにおける治療有効量の1つ以上の化合物は、1つ以上の賦形剤と混合されてもよく、1つ以上の賦形剤で希釈されてもよく、あるいはカプセル、小袋（サシェ）、紙またはその他の容器などの担体に封入されてもよい。賦形剤は、希釈剤として働いてもよく、固体、半固体または液体材料でありえ、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として働く。したがって、製剤組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳液剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射液および滅菌包装粉末でありうる。組成物は、選択された用量および投与剤形に応じて、約0.1%〜約99.9%の範囲の有効成分を含んでもよい。

PSMAを発現している病原細胞によって引き起こされる疾患を治療または軽減するための、本明細書に記載される化合物、組成物および方法の有効な使用は、マウス、イヌ、ブタおよび非ヒト霊長類動物の疾患モデルなどの動物モデルに基づいてもよい。たとえば、ヒトの前立腺癌は、機能の喪失および／または小上の進行を特徴としてもよく、それぞれ、マウスなどの動物およびその他の代理試験動物において誘発されうることが理解される。特に、LNCaP細胞などの癌細胞が、皮下に植え込まれる本明細書に記載されるマウスモデルを、本明細書に記載される化合物、治療方法および医薬組成物を評価するために用いて、本明細書に記載される治療有効量を決定することができる。

本明細書に記載する化合物、リンカー、中間体および結合体は、国際出願番号 WO 2009/002993、WO 2004/069159、WO 2007/022494およびWO 2006/012527、および米国特許出願番号 13/837539(2013年3月15日出願)に記載されているような従来の工程を用いて製造されうる。上述の文献のそれぞれの開示は、その全体において参照することによって本明細書に援用される

本明細書に引用した各文献は、参照することによって本明細書に援用される

以下の実施例は、本発明の特定の実施態様をさらに説明するが、以下の例示的実施例は、いかなる方法でも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例：化合物104
250mLの丸底フラスコ中で、H-Glu(OtBu)-OtBu・HCl(1)(4.83g、16.3 mmol)およびクロロギ酸4-ニトロフェニル(102)(3.47g、17.2 mmol)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、アルゴン下、氷浴上で攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン(6.28mL、36.1 mmol)をゆっくりと滴下し、反応混合物を氷浴上で5分間攪拌し、次いで、室温まで温め、30分間攪拌した。H-Lys(Z)-OtBu・HCl(103)(7.01g、18.8 mmol)を少しずつ加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(6.54mL、37.5 mmol)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、104(8.76g、86%、ESI m/z=622.54 [M+H]⁺)を得た。

実施例：化合物105
104(8.76g、14.1 mmol)を、無水メタノール(100mL)に溶解し、10 重量%(100mg)のパラジウム／炭素を含んでいる250 mLの丸底フラスコの壁に沿ってゆっくりと注いだ。水素ガスを含んでいるバルーンを、三方活栓アダプターを用いてフラスコに取り付け、フラスコの空気を減圧排気し、次いで、水素ガスで交換し(3x)、次いで、室温にて水素ガス下、1時間攪拌した。反応混合物に、無水、非処理セライト(〜20g)を加え、5分間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮して、105(6.86g、定量的、ESI m/z=488.46 [M+H]⁺)を得た。

実施例：化合物107
Boc-4-アミノメチルフェニル酢酸(106)(2.00g、7.5 mmol)を、トリフルオロ酢酸(9.75mL)およびトリイソプロピルシラン(0.25mL)の溶液に溶解し、室温にて30分間攪拌し、次いで、減圧濃縮し、ジクロロメタンと共蒸発させ(3x)、次いで、真空下に置き、4-アミノメチルフェニル酢酸(107)(定量的)を得た。

実施例：化合物108
無水ジメチルホルムアミド(10mL)中のクロロギ酸4-ニトロフェニル(102)(1.01g、5.0 mmol)の攪拌溶液に、無水ジメチルホルムアミド(10mL)中の105(2.45g、5.0 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.88mL、5.0 mmol)の溶液をゆっくりと滴下し、反応混合物を、アルゴン下、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、無水ジメチルホルムアミド(10mL)中の7(〜1.25g、〜7.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.76mL、10.1 mmol)の懸濁液を、反応容器にゆっくりと滴下し、次いで、反応混合物を室温まで暖め、アルゴン下、30分間攪拌した。10-100%アセトニトリル/0.1%ギ酸中のプレパラティブHPLCによって反応混合物を精製して、8(0.56g、16%、¹H NMR：108の構造に一致；ESI m/z=679.50 [M+H]⁺)を得た。

実施例：カップリング基を含む、リガンド7の製造

実施例：ペプチド109
表1：ペプチド109合成用試薬

ペプチド合成容器に、H-Cys(4-メトキシトリチル)-2-クロロトリチル樹脂(0.87 mmol)をロードし、イソプロピルアルコール(3x10mL)、次いで、ジメチルホルムアミド(3x10mL)で洗浄した。次いで、容器に、ジメチルホルムアミド中のFmoc-Asp(OtBu)-OH(2.0当量)、ジイソプロピルエチルアミン(4.0当量)およびPyBOP(2.0当量)を入れた。アルゴンを1時間通気し、カップリング溶液を排出し、ジメチルホルムアミド(3x10 mL)およびイソプロピルアルコール(3x10 mL)で樹脂を洗浄した。カイザー試験を行って、反応の完了を評価した。各アミノ酸カップリングの前に、ジメチルホルムアミド中の20%ピペリジン(3x10 mL)を用いて、Fmoc脱保護を行った。上記シーケンスを繰り返して、2つのカップリングステップを完了させた。アルゴン下、30分間樹脂を乾燥させた。

実施例：ペプチド110
表2；ペプチド110合成用試薬

合成容器に、109(0.18 mmol)をロードし、イソプロピルアルコール(3x10mL)、次いで、ジメチルホルムアミド(3x10mL)で洗浄した。ジメチルホルムアミド中の20%ピペリジン(3x10 mL)を用いて、Fmoc脱保護を行った。カイザー試験を行って、反応の完了を評価した。次いで、容器に、ジメチルホルムアミド中の108(1.2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(4.0当量)およびPyBOP(2.0当量)を入れた。アルゴンを1時間通気し、カップリング溶液を排出し、ジメチルホルムアミド(3x10 mL)およびイソプロピルアルコール(3x10 mL)で樹脂を洗浄した。カイザー試験を行って、反応の完了を評価した。トリフルオロ酢酸(19mL)、H₂O(0.5mL)、トリイソプロピルシラン(0.5mL)の溶液に溶解したジチオスレイトール(114mg、0.74 mmol)からなる切断混合物を用いて、樹脂からペプチドを切断した。切断混合物の1/3を導入し、アルゴンを30分間通気した。切断混合物をきれいなフラスコに排出した。追加の切断混合物とともにさらに2回それぞれ30分間樹脂を通気し、きれいなフラスコに排出した。次いで、排出した切断混合物を濃縮し、0-30%アセトニトリル/0.1%ギ酸中のプレパラティブHPLCによって精製して、110(66.9mg、43%、¹H NMR：110の構造に一致；ESI m/z=844.57 [M+H]⁺)を得た。

実施例：同様に、本明細書に記載のとおり、以下の化合物を製造する。

EC1080

EC1067

EC1100

EC1167

EC1168(精密質量：797.27；分子量：797.72)

EC1170(精密質量：510.20；分子量：510.49)

EC1302

EC1303

EC1307 D-Asp-D-Asp

実施例：EC1169(化合物112)
25mLの丸底フラスコ中、16(47 mg、0.04 mmol)を、ジメチルスルホキシド(2mL)に溶解した。20mM pH7 リン酸ナトリウム緩衝液(2mL)中の110(36mg、0.04 mmol)の溶液を、アルゴン通気下、室温にて30分間攪拌しながら滴下した。プレパラティブHPLC(10-100%アセトニトリル/50mM NH₄HCO₃ pH7)によって反応混合物を精製して、112(56.6mg、74%、¹H NMR：EC1169の構造に一致；ESI m/z=895.58 [M+2H]²⁺)を得た。

実施例：3-ニトロ-2-ジスルフェニルエタノール2の合成

500 mLの三つ首フラスコを乾燥させ、アルゴンをパージし、次いで、添加ロートを取り付けた。フラスコに3-ニトロ-2-スルフェニルクロリドピリジン1(5.44g、27.11 mmol、1.4当量)を加え、200 mLのCH₂Cl₂に溶解させた。溶液を、0℃に冷却した。メルカプトエタノール(1.33 mL、18.98mmol)を、50 mLのCH₂Cl₂で希釈し、添加ロートに入れた。次いで、2-メルカプトエタノール溶液を、15分間かけてゆっくりと滴下した。TLC(5% CH₃OH/CH₂Cl₂中、Rf 0.4)によって反応の進行をモニターした。溶媒を減圧除去し、乾燥させた。シリカゲル(5% CH₃OH/CH₂Cl₂)で粗生成物を精製した。画分を集め、溶媒を回転蒸発器で蒸発除去し、乾燥させた。3.4 gの3-ニトロ-2-ジスルフェニルエタノール2を得た(77%収率)。

実施例：4-ニトロフェニル-(3’-ニトロピリジン-2’-イル)ジスルフェニルエチルカーボネート3の合成

250 mLの丸底フラスコを乾燥させ、アルゴンでパージした。3-ニトロ-2-ジスルフェニルエタノール2(3.413g、14.69 mmol)を加え、45 mLのCH₂Cl₂に溶解した。トリエチルアミン(2.9 mL、20.57 mmol、1.4当量)とともにクロロギ酸4-ニトロフェニル(3.663g、17.63 mmol、1.2当量)を加え、混合物をアルゴン下で一夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、乾燥させた。残渣を、シリカ(30% EtOAc/石油エーテル)によって精製し、画分を集め、溶媒を減圧除去し、乾燥させた。2.7 gの4-ニトロフェニル-(3’-ニトロピリジン-2’-イル)ジスルフェニルエチルカーボネート3を得た(47%収率)。

実施例：2-(Boc-チューブチロシン(Tut))ヒドラジンカルボン酸(3’ニトロピリジル-2’-イル)ジスルファニルエチルエステル6の合成

10.67 g(33 mmol)のBoc-Tut-酸 4を、100 mLの無水THFに溶解し、17.24 g(33 mmol)のPyBopおよび17.50 mL(99 mmol、3.0当量)のDIPEAを加えた。反応混合物を数分間攪拌し、1.0 mL(31.68 mmol、0.96当量)のヒドラジンを加え、15分間攪拌した。LC-MS分析(X-ブリッジ シールド RP18、3.5 μmカラム；勾配10%〜100%アセトニトリル、6分間で、pH 7.4 緩衝液)は、ヒドラジド5の形成を確認した。14.47 g(36.3 mmol、1.1当量)の4-ニトロフェニル-(3’-ニトロピリジン-2’-イル)ジスルフェニルエチルカーボネート2を加えた。得られる透明な溶液を、室温にて24時間攪拌した。LC-MS分析(X-ブリッジ シールド RP18、3.5 μmカラム；勾配30%〜100%アセトニトリル、9分間で、pH 7.4 緩衝液)は、＞98%の変換を示した。反応混合物を、EtOAc(〜1.0 L)で希釈し、飽和NH₄Cl(400 mL)、飽和NaHCO₃溶液(3 x 300 mL)および塩水(300 mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄₍100 g)で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、テレダイン(Teledyne) Redisep ゴールド・シリカ・カラムにロードし、CombiFlashクロマトグラフィー系を用い、MeOH/ CH₂Cl₂(330 gカラム；0〜10%勾配)で溶離した。画分を集め、溶媒を減圧除去し、乾燥させた。16.10 gの2-(Boc-Tut)ヒドラジンカルボン酸(3’ニトロピリジル-2’-イル)ジスルファニルエチルエステル6を得た(82%収率)。

実施例：アジドメチルブチレートジペプチド9の合成

ジペプチド7(10.83 g、27.25 mmol)を、100 mLのジクロロメタンに溶解し、イミダゾール(2.05 g、1.1当量)を加えた。反応混合物を室温にて攪拌して、すべての固体を溶解し、氷浴で10分間冷却した。TESCl(4.8 mL、1.05当量)を0℃にて滴下し、アルゴン下で攪拌し、1.5時間かけて室温まで暖めた。TLC(3：1 ヘキサン/EtOAc)は、完全な変換を示した。反応物をろ過して、イミダゾールHCl塩を除去した。ろ液に、125 mLのジクロロメタンを加え、得られる溶液を250 mLの塩水で抽出した。塩水層を125 mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を250 mLの塩水で洗浄し、分離し、45.2 gのNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過した。得られる溶液を減圧濃縮し、トルエンと共蒸発させ(2 x 5 mL)、高真空下で一夜乾燥させ、14.96 gの粗生成物8を得た。

粗生成物8を、さらに精製することなく用いた。TES保護ジペプチドを、100 mLのTHF(無水、阻害剤フリー)に溶解し、-45℃に冷却し、KHMDS(0.5 Mトルエン溶液、61 mL、1.05当量)を滴下する前に、-45℃にて15分間攪拌した。KHMDSの添加終了後、反応物を-45℃にて20分間攪拌し、クロロメチルブチレート(4.4 mL、1.1当量)を加えた。反応混合物を-45℃にてさらに20分間攪拌した。25 mLのMeOHを加えて反応を停止し、室温まで暖めた。反応混合物に250 mLのEtOAcおよび250 mLの塩水を加え、有機相を分離した。溶媒を蒸発して、溶液の体積を減少させた。溶液をの350 mLの焼結ガラスロート中の76.5 gのシリカに通した。シリカプラグを500 mLのEtOAc/石油エーテル(1：4)で洗浄した。ろ液および洗液を濃縮して、油状残渣を得、高真空下で乾燥させて、16.5 gの生成物９を明黄色ワックス状物で得た。

実施例：トリペプチドメチルエステル10の合成

16.5 gのアルキル化ジペプチド9(26.97 mmol)に基づいて、ピペコリン酸N-メチル(MEP)(5.51 g、1.4当量)およびペンタフルオロフェノール(7.63 g、1.5当量)を、300 mLの水素添加フラスコに入れた。次いで、NMP(115 mL)を加え、続いて、EDC(7.78 g、1.5当量)を加えた。混合物を室温にて一夜攪拌した。16.5 gのアルキル化ジペプチド9 を、16.5 mLのNMPに溶解し、溶液を水素添加フラスコに移し、残留9を8 mLのNMPで洗浄し、水素添加フラスコに移した。無水10% Pd/C(1.45、0.05当量)を加えた。反応混合物に真空化／水素充填を3回繰り返し、フラスコを水素下(〜35 psi)で3.5時間振とうした。反応混合物をHPLCによって分析した。反応混合物を、350 mLの焼結ガラスロート中の40 gのセライトでろ過し、250 mLのEtOAcで洗浄した。ろ液をよび洗液を、分液ロートに移し、1% NaHCO₃/10% NaCl溶液(200 mL x 3)で洗浄した。有機層を単離し、45.2 gのNa₂SO₄で乾燥させた。容積をろ過し、減圧下で回転蒸発した。粘度の高い褐色の残渣を得、高真空下で一夜乾燥させて、19.3 gの粗生成物を得た。粗生成物を10 mLのジクロロメタンに溶解し、2つの部分に分け、330 gのテレダイン Redisep ゴールド・シリカ・カラムで精製した。2つの精製画分をあわせ、蒸発し、高真空下で乾燥させて、7.64 gの10を淡い黄色の固体で得た(全収率：39%、化合物7からの3ステップをとおして)。

実施例：トリペプチド酸11の合成

メチルエステル10(6.9 g、9.7 mmol)を、1,2-ジクロロメタン(193 mL)に溶解し、攪拌棒と冷却器を備えた丸底フラスコに入れた。この溶液に、水酸化トリメチルチン(24.6 g、14当量)を加えた。混合物70℃をにて5時間加熱した。LC-MS分析は、所望生成物が形成され、＜15 %の出発メチルエステル10が残っていることを示した。反応物を氷浴で30分間冷却した。次いで、得られる沈殿をろ去した。ろ液を-20℃にて一夜貯蔵した。次いで、ろ液を2つの部分に分割し、それぞれを次のクロマトグラフィー手順に付した。

各部分を減圧濃縮し、次いで、高真空下に30分間置いた。次いで、濃縮液をアセトニトリル(95 mL)に迅速に溶解した。次いで、この溶液に、重炭酸アンモニウム溶液(95 mL；50 mM、pH=7)を加えた。この溶液を、Biotage SNAP C18逆相カートリッジ(400g、KP-C18-HS)にロードし、Biotageクロマトグラフィー系を用いて、50 mMの重炭酸アンモニウムおよびアセトニトリル(1：1〜100% ACN)で溶離した。LC-MSによって画分を分析した。純粋な画分をあわせ、ACNを減圧除去した。得られる水性懸濁液をEtOAc(3 X)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮した。2つの部分の精製は、クリーンな11(4.6 g、65%)の回収をもたらした。

実施例：アセチルトリペプチド酸13の合成

丸底フラスコ中で、トリペプチド酸11(3.9 g、5.6 mmol)を、THF(23 mL)に溶解した。この溶液に、3 HF・TEA錯体(1.8 mL、2当量)を加えた。反応物を室温にて1時間攪拌した。LC-MS分析は、所望のdes-TES生成物12への完全な変換を示した。溶媒を減圧除去し、残渣を高真空下に40分間置いた。次いで、得られる残渣をピリジン(26 mL)に溶解し、無水酢酸(7.9 mL、15当量)およびDMAP(25 mg)を加えた。反応物を室温にて1時間攪拌した。LC-MS分析は、所望のアセチルトリペプチド酸13への完全な変換を示した。次いで、反応混合物に、1,4-ジオキサン/水の1：1溶液(150 mL)を加えた。反応物を1時間攪拌し、この時点で溶媒を高真空回転蒸発下で除去した。残渣にトルエンを加え、溶媒を減圧除去した(80 mL、3X)。得られる粗13を一夜高真空乾燥させた。次いで、粗物質をACN(72 mL)に溶解した。次いで、リン酸ナトリウム緩衝液(50 mM、pH=7.8、288 mL)を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、得られる懸濁液のpHを中性に調節した。この溶液を、Biotage SNAP C18逆相カートリッジ(400 g、KP-C18-HS)にロードし、Biotageクロマトグラフィー系を用い、水およびアセトニトリル(20% ACN〜65% ACN)で溶離した。画分をLC-MSによって分析した。クリーンな画分をあわせ、ACNを除去し、水溶液を凍結乾燥機に入れ、精製アセチルトリペプチド13(2.5 g、71%)を得た。

実施例：2-(チューブリシンB)ヒドラジンカルボン酸(3’ニトロピリジル-2’-イル)ジスルファニルエチルエステル16の合成

活性化Boc-Tut-フラグメント6(2.63 g、4.42 mmol、1.1当量)をTFA/CH₂Cl₂(42 mL；1：1)で処理し、30分間攪拌した。LC-MS分析(X-ブリッジ シールド RP18、3.5 μmカラム；勾配10%〜100%アセトニトリル、6分間で、pH 7.4 緩衝液)は、生成物形成を確認した。TFAを減圧除去し、CH₂Cl₂(3 x 30 mL)と共蒸発させ、活性化Tut-誘導体14を高真空下で18時間乾燥させた。もう1つのフラスコで、トリペプチド酸13(2.51 g、4.02 mmol)を、70 mのCH₂Cl₂(無水)に溶解し、5 mLのCH₂Cl₂中の1.48 g(8.04 mmol、2.0当量)のペンタフルオロフェノール、次いで、8.74 g(20.1 mmol、5.0当量)のDCC樹脂を加えた。得られる反応混合物を室温にて20時間攪拌した。LC-MS分析(X-ブリッジ シールド RP18、3.5 μmカラム；勾配10%〜100%アセトニトリル、6分間で、pH 7.4 緩衝液)は、＞99%の変換を示した。DCC樹脂をろ去し、CH₂Cl₂を減圧除去し、ペンタフルオロフェノール活性化生成物15を高真空下で10分間乾燥させた。残渣16.7 mLのDMFに溶解し、DIPEA(12.6 mL、72.36 mmol、18.0当量)を加えた。DMF(8.5 mL)中のTut-フラグメント トリフルオロ酢酸塩14を5分間かけてゆっくりと加えた。得られる透明溶液を室温にて1時間攪拌した。LC-MS分析(X-ブリッジ シールド RP18、3.5 μmカラム；勾配10%〜100%アセトニトリル、6分間で、pH 7.4 緩衝液)は、生成物形成を確認した。反応混合物を、EtOAc(700 mL)で希釈し、塩水(300 mL、2 x100 mL)で洗浄し、Na₂SO₄(75 g)で乾燥させ、濃縮し、15時間乾燥させた。粗生成物をCH₂Cl₂(25 mL)に溶解し、テレダイン Redisep ゴールド・シリカ・カラムにロードし、CombiFlashクロマトグラフィー系を用い、MeOH/ CH₂Cl₂(330 gカラム；0〜5%勾配)で溶離した。画分を集め、溶媒を回転蒸発器で蒸発させることによって除去し、乾燥させた。3.91gの2-(チューブリシンB)ヒドラジンカルボン酸(3’ニトロピリジル-2’-イル)ジスルファニルエチルエステル16を得た(89%収率)。

実施例：2-(チューブリシンB)ヒドラジンカルボン酸(ピリド-2-イル)ジスルファニルエチルエステル3の製造

実施例：同様に、本明細書に記載のとおり、以下の化合物を製造する。

EC1555

EC1568

実施例：
さらなる本明細書に記載されるチューブリシンを、限定的ではないが、細菌およびその他の発酵物などの天然源から単離することができる。あるいは、本明細書に記載されるチューブリシンを、限定的ではないが、PCT国際公開 WO 2009/055562、WO 2012/019123、and WO 2013/149185、および同時係属中の米国出願13/841078（これらのそれぞれの開示は、その全体において参照することによって本明細書に援用される）に記載された方法などの従来の方法にしたがって製造してもよい。

実施例：EC1169(化合物112)の別の製造

実施例：以下の代表的例示化合物は、本明細書に記載される発明をよりよく説明するために記載され、前述の例のために記載された合成法にしたがって、および／または、従来の方法を用いて、製造されてもよい。

EC1069

EC1183

EC1192(C78H112N14O28S3、精密質量：1788.69、分子量：1790.00

EC1197(C77H110N14O28S3；精密質量：1774.68；分子量：1775.97)

EC1241(C79H114N14O28S3、精密質量：1802.71、分子量：1804.03)

EC1268(C78H112N14O28S3、精密質量：1788.69、分子量：1790.00)

EC1269(C78H112N14O28S3、精密質量：1788.69、分子量：1790.00)

EC1308(C78H112N14O28S3、Mass：1788.6933、MW：1789.9959)

EC1309

EC1310

EC1385

EC1386

EC1387

EC1388

EC1437

EC1452

EC1550

EC1551

EC1584(C78H112N14O28S3、精密質量：1788.69、分子量：1790.00)

EC1588

EC1677(C78H114N14O27S3、精密質量：1774.71、分子量：1776.01)

EC1718(C77H112N14O27S3、精密質量：1760.70、分子量：1761.99)

EC1719(C79H116N14O27S3、精密質量：1788.73、分子量：1790.04)

EC1720(C80H118N14O27S3、精密質量：1802.75、分子量：1804.07)

EC1721(C81H120N14O27S3、精密質量：1816.76、分子量：1818.09)

方法実施例：PSMA相対的親和性アッセイ
LNCaP細胞を、12ウエルのコーニング・セルバインド・プレートに播種し、RPMI/HIFCS中で一夜、接着単層を形成させた。使用済みのインキュベーション培地を、非標識PMPAまたはEC1169もしくはEC1568などの本明細書に記載の化合物などの試験化合物の濃度を増加させないで、および増加させて、10% HIFCSを補足し、100 nMの3H-PMPAなどの標準PSMA結合リガンド、あるいはEC0652、Re-EC652または99mTc-EC0652などの競合化合物、ネガティブコントロールとして用いられるPSMA結合リガンドをもたないネガティブコントロール中間体を含むRPMIと交換する。細胞を37℃にて1時間インキュベートし、次いで、0.5 mLのPBSで3回濯ぐ。PBS中の1%ドデシル硫酸ナトリウム500マイクロリットルを、各ウエルに加える；5分後、細胞溶解液を集め、5 mLのシンチレーションカクテルを含む個々のチューブまたはバイアルに移し、次いで、放射能を計数する。FFRPMI(コンペティター無し)中、3H-PMPAなどの標準的PSMA結合リガンドまたは99mTc-EC0652などの競合化合物のみに曝露された細胞は、ネガティブコントロールとして指定されるが、3H-PMPAなどの標準的PSMA結合リガンド＋1 mMの非標識PMPAまたは99mTc-EC0652などの競合化合物＋Re-EC0652に曝露された細胞は、ポジティブコントロールとして働く。後者のサンプル（標識の非特異的結合を表す）中で測定された1分間当りの分解(DPM)は、すべてのサンプルからのDPM値から減算される。相対的親和性は、 LNCaP細胞上のPSMAに結合した、3H-PMPAなどの標準的PSMA結合リガンド、または99mTc-EC0652などの競合化合物の50％を置換するのに必要な化合物の逆モル比として定義される、PSMAに対する、PMPAなどの標準的PSMA結合リガンドまたはRe-EC0652などの競合化合物の相対的親和性は、1と設定される。

方法実施例：PSMA⁺LNCaP細胞に対する用量反応アッセイ
LNCaP細胞を、24ウエルのコーニング・セルバインド・プレートに播種し、RPMI/HIFCS中で一夜、ほぼ集密単層を形成させた。本明細書に記載される化合物などの試験化合物の添加の30分前に、すべてのウエルから使用済みの培地を吸引し、新鮮なRPMIと交換する。1 mLの新鮮なRPMI/HIFCSで1回濯いだ後、各ウエルに、濃度を増加させている試験化合物を含む培地1 mLを入れる（サンプル当り4ウエル）。試験化合物処置細胞を、37℃にて2時間パルスし、0.5 mLの培地で4回濯ぎ、次いで、1 mLの新鮮な培地中70時間までチェイスする。すべてのウエルから使用済みの培地を吸引し、5 μCi/mLの³H-チミジンを含む新鮮な培地と交換する。37℃にてさらに4時間インキュベートした後、0.5 mLのPBSで細胞を3回洗浄し、次いで、ウエル当り0.5 mLの氷冷5%トリクロロ酢酸で処理する。15分後、トリクロロ酢酸を吸引し、0.5 mLの0.25 N水酸化ナトリウムの添加によって、15分間細胞を可溶化する。各可溶化サンプル450マイクロリットルを、3 mLのエコルメ(Ecolume)シンチレーションカクテルを含むシンチレーションバイアルに移し、次いで、液体シンチレーションカウンターで計数する。最終的な表形式の結果を、非処置コントロールに対する³H-チミジン取り込みのパーセンテージとして表す。

方法実施例：マウスに移植されたPSMA⁺発現腫瘍に対するインビボ活性
4〜7週齢の雄性nu/nuマウス(Harlan Sprague Dawley、Inc.、インディアナポリス、IN)を、実験期間中、標準的12時間明暗サイクルに維持し、げっ歯類飼料#2918 (Harlan Teklad、マディソン、WI)を自由に与える。LNCaP細胞を、5% CO₂/95% 空気-加湿雰囲気中、10% HIFCS中のRPMIにおいて37℃にて増殖させ、採取し、マトリゲル溶液(50% RPMI＋50% マトリゲル高濃度、BD#354248)中、氷上で再懸濁させて、採集濃度1 x 10⁶ 細胞/50 μLにする。細胞溶液および注射針(28ゲージ)は、注射に用いるまで氷上に保持し、50 μLの細胞溶液を背内側領域の皮下に注射する。マウスを5、7または9のグループに分割し、新たに調製した試験化合物溶液を、200 μLのリン酸緩衝食塩水(PBS)の体積で、滅菌条件下で外側尾静脈に注射する。LNCaP腫瘍がおよそ100-150 mm³の大きさになるときに、静脈内(i.v.)処置を開始するのが典型的である。コントロールグループのマウスは、どのような処置も受けない。各皮下注射腫瘍を増殖させた後、処置中週3回、処置後週2回、腫瘍体積が1500 mm³になるまで、腫瘍を測定する。バーニアキャリパーを用い、2つの垂直方向で腫瘍を測定し、0.5 x L x W²（ここで、L=最長軸の測定値(nm)であり、W=Lに対して垂直な軸の測定値(nm)である）としてそれらの体積を計算する。総毒性の一般的測定として、腫瘍体積測定と同じスケジュールで体重の変化を決定する。処置に起因する任意の日における最大体重減少%を、各マウスに対して決定する。動物の生存を毎日モニターする。瀕死の動物を、CO₂窒息によって安楽死させる。

実施例：PSMA阻害剤であるDUPAおよびPMPAと比較した、本明細書に記載される化合物の相対的親和性
PMPAは、PSMAに対する最高の親和性をもつリガンドの1つであるか、または最高の親和性をもつリガンドであると報告されている。図１および図２に示すデータは、本明細書に記載される化合物が、PMPAよりもPSMAに対して高い親和性を示すことを明らかにする。

PMPA

DUPA

EC0652

予期せぬことに、本明細書に記載されるリガンドが、最高の親和性をもつリガンドであると報告されているリガンドであるPMPAよりも高い、PSMAに対する親和性を有することが発見された。さらに、予期せぬことに、本明細書に記載されるリガンドの結合体が、さらにより高い、PSMAに対する親和性を有することが発見された。

本明細書に記載されるさらなる例示的化合物はについてのデータを以下の表に示す。

実施例：PSMA＋LNCaP細胞に対する本明細書に記載される化合物の用量反応
細胞毒性の測定として標準的³H-チミジン取り込みアッセイを用いた、図３に示すデータは、 EC1169が、IC₅₀が13 nMであって、インビトロで細胞に対して用量反応細胞毒性を示すことを明らかにする。(黒逆三角)EC1718、IC₅₀ 17.9 nM；(黒菱形)EC1677、IC₅₀ 20.9 nM；(黒三角)EC1719、IC₅₀ 37.5 nM；(黒丸)EC1720、IC₅₀ 54.2 nM；(黒四角)EC1721、IC₅₀ 65.6 nMについての、対応する用量反応細胞毒性およびIC₅₀値を図４に示す。

実施例：³H-チミジン取り込み細胞によって測定される、LNCaP細胞(2時間〜72時間)に対するさらなる本明細書に記載される化合物を以下に示す。

実施例：インビボPSMA⁺腫瘍に対する本明細書に記載される化合物の活性
図５に示すように、それぞれ2 μmol/kg、TIW、2週間の、EC1169(黒三角)、EC1550(黒丸)およびEC1551(黒四角)による、PSMA陽性LNCaPヒト異種移植片を有するヌードマウスの処置は、すべての試験動物において完全寛解をもたらす。ビヒクル処置コントロール(黒菱形)に対して、各化合物を比較した。ビヒクル処置コントロールに対して、各化合物を比較した。14日間の処置期間中に腫瘍が正味増殖をするように見えない場合に完全寛解が観察される（垂直の点線は、最終処置日を示す）。本明細書に記載されるように、移植が、マトリックス中の癌細胞を含む(総体積100-150 mm³)ことが理解されるべきである。マトリックスは、全観察期間を通して残留するので、腫瘍のサイズの減少が、外部測定によって必ずしも決定されうるとは限らない。驚くべきことに、本明細書に記載される化合物による処置が治癒をもたらすことも発見された。たとえば、EC1169は、試験動物の2/7に治癒をもたらす。全観察期間85日の間に腫瘍が増殖するように見えない場合に、治癒が観察される。図５に示すデータは、各コホートの測定値の平均である。したがって、およそ40〜45日において開始する腫瘍体積の増加は、残っている試験動物における再増殖を表すことが理解されるべきである。

実施例：本明細書に記載される化合物の総毒性
図６に示すように、EC1169(黒三角)、EC1550(黒丸)およびEC1551(黒四角)の観察された効果は、体重減少または腫瘍臓器組織分解をもたらさなかった。

実施例：インビボPSMA⁺腫瘍に対する本明細書に記載される化合物の活性
同様に、図７に示すように、それぞれ2 μmol/kg、TIW、2週間の、EC1584(黒逆三角)およびEC1588(黒三角)による、PSMA陽性LNCaPヒト異種移植片をもつヌードマウスの処置は、すべての試験動物において完全寛解をもたらす。ビヒクル処置コントロール(黒丸)に対して、各化合物を比較した。驚くべきことに、EC1588による処置が、試験動物の3/7に治癒をもたらすことが見い出された。

実施例：本明細書に記載される化合物の総毒性
図８に示すように、EC1584(黒逆三角)およびEC1588(黒三角)の観察された有効性は、体重減少または腫瘍臓器組織分解をもたらさなかった。

実施例：従来の化学療法剤に対する、本明細書に記載される化合物の活性
図９に示すように、10 mg/kg、BIW、2週間、MTDのドセタキセル（前立腺癌用に承認された最も活性の高い化学療法剤）(黒逆三角)による、LNCaP腫瘍を有するマウスの処置は、そのMTDで投与された場合でさえ、わずかな抗腫瘍活性しか生み出さないことが見い出され、1/4のみが治癒された。さらに、図１０に示すように、わずかな観察されたドセタキセルの有効性は、重度の体重減少(18%)からも明らかなように、高い総毒性を伴った。2 μmol/kg、TIW、2週間で投与されたEC1169(黒丸)は、PSMA⁺ LNCaP腫瘍に対して、ドセタキセルと比較して、より活性が高く、より毒性が低い。図９は、EC1169による処置が、すべての試験動物に完全寛解をもたらし、2/5の治癒をもたらしたことを示す。図１０もまた、EC1169によって提示されるより高い有効性が、ドセタキセルよりも実質的に低い毒性を伴わなかったことを示し、このことは、有意に、より広い治療窓を提供する。ビヒクル処置コントロール(黒四角)に対して、各化合物の有効性を比較した。

実施例：(黒丸)非処置コントロールと比較した、(黒四角)EC1718；(黒三角)EC1720；(黒逆三角)EC1721；(黒菱形)EC1719；および(白丸)EC1677のインビボ有効性を図１１に示す。腫瘍移植後(PTI)第21日に開始して、すべての化合物を、2 μmol/kg、TIWで、2週間投与した。点線は、最終処置日を示す。データは、本明細書に記載される化合物が、非処置動物と比較して、インビボで腫瘍増殖を減少させるのに有効であることを示す。さらに、(黒四角)EC1718は、1/7の治癒をもたらし；(黒逆三角)EC1721は、1/7の治癒をもたらし；(黒菱形)EC1719は、2/7の治癒をもたらし；および(白丸)EC1677は、4/7の治癒をもたらし、ここで、それらの動物における腫瘍の再増殖は、観察期間中に観察されなかった。さらに、図１２に示すように、本明細書に記載される化合物は、試験動物に対して総毒性を示さなかった。特定の理論に縛られることを望むものではないが、EC1718について、第81日に、図１２において観察される体重変化は、腫瘍サイズの影響によるものであると考えられる。

実施例：本明細書に記載される化合物の特異性
PSMA陰性KB腫瘍は、EC1169療法にさほど反応しなかったが、このことは、本明細書に記載される化合物が、PSMA発現細胞に対して標的特異性を示すという結論を支持する。

実施例：血液学的毒性
本明細書に記載される結合体は、改善された血液学的毒性を有意に実証する。EC1169、EC1584およびEC1588は、ラットに0.33および0.51 μmol/kg、週2回(BIW)で、2週間静脈内投与される。赤血球細胞および白血球細胞における血液学的毒性は、非処置コントロールよりも有意に低かった。

Claims (9)

1. 式：
   Ｂ−Ｌ−（Ｄ）ｎ
   [式中、Ｂは構造：
   

   

   で示されるリシンとグルタミン酸からなるウレア構造を含み、Ｌは、グアニジノアルキル、アルキルカルボキシレートまたはアリールアルキルで置換されたアルキレンカルボニル、および、アミノメチルフェニル酢酸二価基を含む多価リンカーであり、Ｌは上記リシンと式：
   

   

   で示されるウレアを形成し、Ｄはキレート基に配位した金属の放射性同位体を含み、およびｎは１である］
   で示される結合体またはその医薬的に許容しうる塩。
2. Ｂが構造：
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の結合体またはその医薬的に許容しうる塩。
3. Ｂが構造：
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の結合体またはその医薬的に許容しうる塩。
4. Ｂが構造：
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の結合体またはその医薬的に許容しうる塩。
5. Ｌが少なくとも７原子の鎖を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の結合体またはその医薬的に許容しうる塩。
6. Ｌが少なくとも８原子の鎖を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の結合体またはその医薬的に許容しうる塩。
7. Ｌが少なくとも９原子の鎖を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の結合体またはその医薬的に許容しうる塩。
8. Ｌが少なくとも１０原子の鎖を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の結合体またはその医薬的に許容しうる塩。
9. 該アリールアルキルが２−ナフチルを含む、請求項１〜８のいずれかに記載の結合体またはその医薬的に許容しうる塩。

Images