JP5605805B2

JP5605805B2 - ドネペジル経口製剤

Info

Publication number: JP5605805B2
Application number: JP2008329066A
Authority: JP
Inventors: 康誠福井; 由美子中野
Original assignee: KYOWA Pharmaceutical Industry Co.,Ltd.
Current assignee: KYOWA Pharmaceutical Industry Co.,Ltd.
Priority date: 2008-12-25
Filing date: 2008-12-25
Publication date: 2014-10-15
Anticipated expiration: 2028-12-25
Also published as: JP2010150171A

Description

本発明は、ドネペジルまたはその塩を含む経口製剤に関するものである。

塩酸ドネペジルはアルツハイマー型認知症の治療用薬剤であり、既にそのフィルムコート錠剤が製造販売されている。しかし、アルツハイマー型認知症の患者は主に高齢者であり、服用し易い製剤が望まれたことから、その後、細粒剤と口腔内崩壊錠の販売が開始されている。

ところが、塩酸ドネペジルには非常に不快な苦味があり、その細粒剤や口腔内崩壊錠の服用時には舌の痺れが感じられることもある。そこで、塩酸ドネペジルの不快味を軽減するための技術が検討されている。

例えば特許文献１には、塩酸ドネペジルなど不快な味を有する塩基性薬物の製剤に、カラギーナンやデキストラン硫酸などのアニオン性高分子物質を配合することにより、不快味が抑制されたとの記載がある。これらアニオン性高分子物質は、その構造中に硫酸基（−ＯＳＯ₃Ｈ基）を有するので、塩基性を呈する薬物と塩を形成してその不快味を低減すると考えられる。

その他、特許文献２には、塩酸ピオグリタゾンなど不快な味を有する塩基性医薬成分の製剤に、カルボキシメチルセルロースナトリウムやアルギン酸ナトリウムなどのポリアニオン系ポリマーを配合することによって、苦味が軽減できたことが記載されている。

また、特許文献３には、カルボキシメチルセルロースなど、カルボキシメチル基を有するセルロース類またはデンプン類を配合することにより、生薬の不快な味を軽減する技術が開示されている。
特開平１１−２２８４５０号公報特開２００２−１７９５５８号公報特開平５−１７３７２号公報

上述した様に、従来、カルボキシメチルセルロースなどを配合することにより、薬剤の不快味を抑制する技術は知られていた。しかし、塩酸ドネペジルは特に強い苦味を有するので、その不快味を強く軽減できる技術が求められていた。

また、塩酸ドネペジルの不快味を抑制するためにカラギーナンを配合する技術も知られていた。しかし、カラギーナンには製剤成分として取り扱い難いという問題がある。例えばカラギーナンは、その種類にもよるが、一般的には温水に溶解する一方で冷水には溶解し難いことから、製造時に水溶液が必要である場合には温水を用いなければならないことがある。さらに、本発明者らによる製剤化研究の結果によれば、塩酸ドネペジルとカラギーナンを同時に水に添加すると溶解することができず、それぞれの溶液を調製した上で混合しなければ両者を含む溶液は得られないことが分かった。それでは、両者を含む製剤の工業的な量産は難しい。また、同じく本発明者らによる知見によれば、塩酸ドネペジルとカラギーナンを粉末状態で混合して製剤化した場合には不快味の十分な抑制効果は得られないので、錠剤や顆粒剤等を製造するときもカラギーナン溶液を調製する必要があった。

かかる状況下、本発明は、不快味が顕著に抑制されており、且つ製剤化が容易で工業的な大量生産にも適するドネペジルの経口製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた。その結果、カルボキシ基を有するセルロースの中でも、特に架橋されたものや枝分かれ構造を有するものがドネペジルの不快味を顕著に軽減できる上に製剤時における取扱性に優れることを見出して、本発明を完成した。

本発明に係る経口製剤は、ドネペジルまたはその塩、並びに、クロスカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、およびそれらの塩からなる群より選択される１以上の架橋／分枝鎖状セルロースを含有することを特徴とする。

上記製剤においては、ドネペジルまたはその塩に対する架橋／分枝鎖状セルロースの量を０．２５質量倍以上とすることが好ましい。当該量を０．２５質量倍以上とすれば、ドネペジルの不快味をより確実に抑制することができる。

本発明に係る経口製剤は、従来のドネペジル製剤に比べても、その不快味が顕著に軽減されている上に、製剤化も容易であり簡便に製造することができる。よって、より服用し易い細粒剤や口腔内崩壊剤としても不快味を感じ難く、また、効率的に大量生産できることから、本発明の経口製剤は快適に服用できるドネペジル製剤として非常に有用である。

本発明に係る経口製剤の有効成分であるドネペジルは、（±）−２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンという化学構造を示すアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、アルツハイマー型認知症の治療薬として用いられている。

ドネペジルの塩は、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミンなどのアミノ酸塩を挙げることができる。なお、ドネペジルの塩とドネペジルを併用してもよい。

ドネペジルの投与量は適宜調整すればよいが、通常、成人に対して１日当たり３ｍｇ以上、１０ｍｇ以下程度投与される。よって、一錠または一袋当たり０．５ｍｇ以上、１０ｍｇ以下程度配合すればよい。一製剤当たりに換算すれば、０．５質量％以上、５質量％以下程度の割合を配合すればよい。

本発明に係る経口製剤には、クロスカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、およびそれらの塩からなる群より選択される１以上の架橋／分枝鎖状セルロースを配合する。

従来、ドネペジルの不快味を抑制するために、硫酸基を有する多糖類が配合されていた。かかる多糖類は、唾液中でドネペジルと相互作用して遊離体を低減することにより、舌の苦味レセプターとドネペジルとの結合を阻害すると考えられている。また、一般的な薬剤の不快味を抑制するには、カルボキシメチルセルロースやその塩が好適であるとされている。それに対して本発明では、特定の架橋／分枝鎖状セルロースを用いる。かかる架橋／分枝鎖状セルロースは架橋構造や枝分かれ構造を有する面状の高分子であることから、ドネペジルとイオン結合するのみでなく、ドネペジルを包接してその不快味を顕著に抑制できると考えられる。その一方で、本発明に係る製剤は、擬似腸液中でドネペジルを良好に放出できることも確認されている。

クロスカルボキシメチルセルロースナトリウムは、一般的に、アルカリセルロースをモノクロル酢酸と反応させて得たカルボキシメチルセルロースナトリウムをグリコール酸（ＨＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）で架橋した後、含水アルコールで抽出することにより得られる。クロスカルボキシメチルセルロースは、得られたナトリウム塩を希硫酸で処理することにより得られる。また、ナトリウム塩以外の塩は、フリーのクロスカルボキシメチルセルロースを中和することにより得られる。

カルボキシメチルスターチは、一般的に、カルボキシメチルセルロースの製法と同様に、モノクロル酢酸ナトリウムを用いてデンプンをカルボキシメチル化することにより製造することができる。また、物理的な方法や、オキシ三塩化リンやトリメタリン酸ナトリウムなどによる化学的方法により、さらに分子間を架橋してもよい。

クロスカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルスターチの塩を構成する金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム、バリウムなどのアルカリ土類金属；マンガン、鉄、ニッケル、亜鉛などの第一遷移金属；アルミニウムなどの軽金属；を挙げることができる。これらのうち、一価金属塩とすることが好ましく、特にアルカリ金属塩とすることが好ましい。

ドネペジルまたはその塩に対する上記架橋／分枝鎖状セルロースの割合は、０．２５質量倍以上とすることが好ましい。当該割合が０．２５質量倍以上であれば、ドネペジルの不快味をより確実に抑制することができる。一方、上記架橋／分枝鎖状セルロースによる不快味の抑制効果は用量依存的に向上するので当該割合の上限は特に制限されない。しかし、上記架橋／分枝鎖状セルロースの許容される摂取量には限界があるので、１００質量倍以下とすることが好ましい。

本発明製剤は、経口製剤である。その剤形は特に制限されないが、例えば、口腔内崩壊錠、細粒剤、フィルムコート錠、顆粒剤、液剤、ゼリー剤とすることができる。

本発明製剤には、剤形に合わせてその他の添加剤を配合してもよい。例えば、結晶セルロース、乳糖、マンニトールなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸、ポリエチレングリコール、タルク、酸化チタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの基剤または結合剤；アスパルテーム、キシリトール、単シロップなどの甘味剤；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤；ポリビニルアルコールなどの可溶化剤；などを添加することができる。

本発明製剤は、剤形に応じた公知方法により製造することができる。例えば錠剤とする場合には、ドネペジルまたはその塩、架橋／分枝鎖状セルロースおよびその他の賦形剤等を混合した後に精製水を加えつつ造粒し、乾燥した後に滑沢剤を混合した上で打錠すればよい。

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。

製造例１
塩酸ドネペジル（２００ｍｇ）と、表１に示す量の添加剤を精製水（約７０ｍＬ）に加え、超音波をかけつつ振とうして溶解させた。

添加した添加剤は、それぞれ以下のとおりである。

この際、精製水の温度は特に調整せず常温のままとし、また、カラギーナンおよび高用量のカルボキシメチルセルロースナトリウム以外の添加剤は、塩酸ドネペジルと同時に精製水へ添加したが、特に問題なく速やかに溶液とすることができた。一方、カラギーナンの場合、同様の方法では溶解することができなかったので、精製水を攪拌しつつ少量ずつ添加して溶解した上で、塩酸ドネペジルの溶液を加えて混合溶液とした。しかし、高用量のカラギーナンとカルボキシメチルセルロースナトリウムは、それでも完全に溶解することができなかった。

当該溶液へさらに精製水を加えることにより、その量を１００ｍＬとした（Ａ液）。当該溶液（１０ｍＬ）を正確に秤量し、精製水を加えて正確に１００ｍＬとした。さらに、当該溶液（７ｍＬ）を正確に秤量し、精製水を加えて正確に１００ｍＬとした（Ｂ液）。

試験例１擬似口中における遊離ドネペジルの測定
上記製造例１で調製した各Ａ液を高速液体クロマトグラフィにより分析し、添加剤を加えない場合におけるピーク強度を１００とした場合に対するピーク強度を測定した。なお、各Ａ液の溶媒である精製水は、製剤を水で服用した場合を想定している。また、分析条件は以下のとおりである。当該条件中、移動相の流速は、ドネペジルのピークが試料の注入から５分後に現れるように調整したものである。

分析機器：日本ウォーターズ社製「２６９５セパレーションモジュール」
カラム：オクタデシル化シリカゲル４．６×１５０ｍｍ Intersil ODS-3
測定波長：２７１ｎｍ
移動相：アセトニトリル／水／７０％過塩素酸＝４００／６００／１
カラム温度：２５℃
流速：１．０７５ｍＬ／ｍｉｎ
試料注入量：２０μＬ

結果を表３に示す。なお、表３中の「−」は、添加剤の溶解度に対して濃度が高過ぎて溶解できなかったために、分析を実施できなかったことを示す。

上記結果のとおり、カルボキシメチルセルロースナトリウムとクロスポリビニルピロリドンを添加しても、ドネペジルのピーク強度は変わらない。その一方で、特にクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加した場合のピーク強度は、用量依存的に顕著に低減されている。これは、おそらくイオン結合に加えて物理的にドネペジルを包接することにより、遊離のドネペジル量を顕著に低減したことによると考えられる。よって、ドネペジル経口製剤にクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加すれば、口腔内中の遊離のドネペジル量が減り、その不快味を顕著に抑制できるであろうことが分かった。

試験例２擬似腸液中における遊離ドネペジルの測定
リン酸二水素カリウム（３４．０ｇ）とリン酸水素二ナトリウム（３５．５ｇ）を精製水（２０Ｌ）に溶解し、さらにリン酸を滴下することにより溶液のｐＨを６．８に調整して擬似腸液とした。塩酸ドネペジル（５００ｍｇ）を擬似腸液（約３５０ｍＬ）に加え、溶解させた。さらに擬似腸液を加えて正確に５００ｍＬとし、塩酸ドネペジルの１０００μｇ／ｍＬ擬似腸液溶液を得た。

上記製造例１で用いたクロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはカラギーナンを１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇ量り取り、上記擬似腸液（８０ｍＬ）を加えた。次いで、上記の塩酸ドネペジルの擬似腸液溶液（２０ｍＬ，塩酸ドネペジル２０ｍｇ含む）を加え、１時間振とうした。当該溶液を３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、上澄液を７ｍＬ正確に量り取り、上記擬似腸液を加えて正確に１００ｍＬとした。当該溶液を０．４５μｍメンブランフィルタで濾過し、最初の５ｍＬを捨て、次の濾液を上記試験例１と同様の条件で分析した。添加剤を加えない場合についても同様に試験した。結果を表４に示す。

上記結果のとおり、擬似腸液中においては、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウムを添加しても、おそらく高イオン強度によるものと考えられるが、遊離のドネペジル量は低減されていない。よって、本発明に係る経口製剤は、腸管においてドネペジルを遊離させることができることから、その腸管吸収を阻害しないことが分かった。

試験例３官能試験
２名の被験者に上記製造例１で得たＡ液（５ｍＬ）を約１０秒間口に含ませ、苦味と痺れを評価した。苦味と痺れは、添加剤を配合しなかった場合における苦味または痺れを「７」、苦味または痺れを全く感じない場合を「０」として、８段階で評価した。苦味の評価の結果を表５に、痺れの評価の結果を表６に示す。

上記結果のとおり、カルボキシメチルセルロースナトリウムとクロスポリビニルピロリドンでは、ドネペジルの不快味を抑制することはできない。一方、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルスターチナトリウムを配合すれば、カラギーナンと同程度またはそれ以上にドネペジルの不快味を抑制できることが分かった。

製造例２顆粒剤の調製
表７の配合に従って、顆粒剤を調製した。詳しくは、精製水以外の各成分を量り取って混合し、精製水を加えながら攪拌することにより造粒した。得られた造粒物を６０℃で５時間乾燥した上で、３０メッシュの篩にとおして顆粒とした。

試験例４擬似口中における遊離ドネペジルの測定
上記製造例２の顆粒（５６ｍｇ）を量り取り、精製水（７０ｍＬ）を加え、超音波をかけつつ振とうして溶解させた。当該溶液を正確に７ｍＬ量り取り、精製水を加えて正確に１０ｍＬとした。上記試験例１と同様の条件の高速液体クロマトグラフィで、当該溶液を分析し、同濃度の塩酸ドネペジル溶液の遊離ドネペジルのピーク強度に対する同ピーク強度の割合を測定した。結果を表８に示す。

上記結果のとおり、製剤を水で服用した場合を想定した水溶液において、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）を配合した場合、遊離ドネペジルの量は顕著に抑制される。よって、本発明に係る経口製剤を服用する場合には、ドネペジルに起因する苦味が抑制され得る。

製造例３錠剤の調製
表９の配合に従って、錠剤を調製した。詳しくは、精製水と滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）以外の各成分を量り取って混合し、精製水を加えながら攪拌することにより造粒した。得られた造粒物を６０℃で５時間乾燥した上で、２０メッシュで篩過した。さらに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えて混合した。得られた混合物から、直径９．０ｍｍのスミ角平面の杵を用い、１錠質量が２８０．０ｍｇになるように打錠することにより錠剤を得た。

試験例５擬似口中における遊離ドネペジルの測定
上記製造例３で調製した各錠剤の擬似口中におけるドネペジルの溶出挙動を、「第十五改正日本薬局方解説書」東京廣川書店，Ｂ−５８８〜５０１（２００６年）に記載のパドル法に従って試験した。詳しくは、各錠剤１錠を精製水（９００ｍＬ）に加え、パドルを５０回／分の速度で回転させた。所定時間ごとに溶出液（１０ｍＬ）を正確に量り取り、直ちに３７±０．５℃に加温した精製水（１０ｍＬ）を加えた。当該溶出液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルタで濾過し、はじめの濾液（５ｍＬ）を除き、次の濾液を試料溶液として取得した。別途、定量用の塩酸ドネペジル（２２ｍｇ）を正確に量り取り、精製水を加えて正確に１００ｍＬの溶液を得、これを標準溶液とした。得られた試料溶液と標準溶液（各２０μＬ）を液体クロマトグラフィにより分析し、遊離ドネペジルのピーク面積を測定した。得られた測定値を次式に代入し、各錠剤における含有塩酸ドネペジルに対する遊離ドネペジルの溶出率（％）を算出した。

［式中、Ａ_T(n)は試料溶液中の遊離ドネペジルのピーク面積を示し；Ａ_Sは標準溶液中の遊離ドネペジルのピーク面積を示し；Ｗ_Sは定量用の塩酸ドネペジルの量（ｍｇ）を示し；１／９０は（採取液量／試験液量）×１００であり；１／１０は１／１錠中の塩酸ドネペジル含量であり；４５は［（試料液量×試料溶液の希釈率）／標準溶液の希釈率］×１００である］

結果を表１０に示す。

上記結果のとおり、特別な添加成分を含まない製剤４の場合、錠剤は速やかに崩壊して遊離ドネペジルが放出されていることが分かる。

それに対して製剤３の場合、おそらくカラギーナンの作用によるものであると考えられるが錠剤の崩壊が遅延した。その結果、当初の遊離ドネペジル量は比較的抑制されているが、錠剤が崩壊した後の遊離ドネペジル量は多くなっている。上記試験例１においては、カラギーナンを配合した製剤では遊離ドネペジル量が少なくなっているにもかかわらずこの様な結果となったのは、上記製造例３ではカラギーナンを溶解しないまま製剤化していることによると考えられる。

一方、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）を含む製剤１とカルボキシメチルスターチナトリウムを含む製剤２は、比較的早く崩壊するにもかかわらず、遊離ドネペジル量は抑制されている。特に製剤１における遊離ドネペジル量の抑制効果は顕著に高い。これは、これら架橋／分枝鎖状セルロースがドネペジルと相互作用するのみならず包接することによると考えられる。

以上の結果より、架橋／分枝鎖状セルロースを含む本発明に係る経口製剤は、口中で崩壊する場合であってもドネペジルに起因する不快味が顕著に抑制されることが分かった。

Claims

ドネペジルまたはその塩、並びに、カルボキシメチルスターチナトリウムを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠（但し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルスターチを含有するものを除く）。
ドネペジルまたはその塩に対するカルボキシメチルスターチナトリウムの量が、１質量倍以上である請求項１に記載の口腔内崩壊錠。