TW201315462A

TW201315462A - 異丁苯丙酸可嚼錠

Info

Publication number: TW201315462A
Application number: TW101123627A
Authority: TW
Inventors: John Jiang-Nan Liu; Lei Yang; Fang Yang
Original assignee: Sino American Tianjin Smithkline And French Lab Ltd
Priority date: 2011-07-01
Filing date: 2012-06-29
Publication date: 2013-04-16
Also published as: EP2726063A1; CN102258490B; CN102258490A; US20140134245A1; RU2567050C2; PE20140996A1; AP2013007326A0; RU2014103479A; EP2726063A4; AP3309A; CO6900137A2; WO2013004123A1; AR086789A1

Abstract

本發明係關於遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸(ibuprofen)可嚼錠，其包括治療有效量之平均粒徑介於250 μm與400 μm之間之異丁苯丙酸及醫藥上可接受之載劑。

Description

異丁苯丙酸可嚼錠

本發明係關於遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸(ibuprofen)可嚼錠。具體而言，本發明係關於遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠，其包括治療有效量之平均粒徑介於250 μm與400 μm之間之異丁苯丙酸及醫藥上可接受之載劑。

異丁苯丙酸係廣泛使用之鎮痛劑及退熱劑，但過苦而無法用於針對以下患者之可嚼錠中：其不能吞嚥諸如錠劑或膠囊等整個固體型劑型或需要極快速地緩解諸如牙痛等疼痛。已提出將包含(但不限於)水果矯味劑在內之矯味劑與苦味遮蔽藥物一起使用且二者已一起使用。然而，矯味劑並非異丁苯丙酸之可靠遮味劑，此乃因極難顯著遮蔽其苦味性質。

用於遮蔽可嚼產品中之異丁苯丙酸味道之傳統方法通常涉及用不溶解於口中但易於溶解於胃液中之障壁或塗層塗覆異丁苯丙酸粒子。例如，美國專利第5,215,755號闡述可嚼錠及用於其製備之遮味顆粒，其中該等顆粒係藉由對聚乙烯吡咯啶酮、羥乙酸澱粉鈉及月桂基硫酸鈉與活性物質一起實施旋轉造粒(rotogranulation)來製備，且用羥乙基纖維素或羥乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之混合物塗覆。然而，此塗層在口中經正常咀嚼後仍在異丁苯丙酸顆粒上保持完整，此延遲異丁苯丙酸活性物質釋放之起始。

中國專利CN100542526C亦闡述由作為包接劑(inclusion agent)之β-環糊精及其他賦形劑組成之異丁苯丙酸可嚼錠。然而，因形成異丁苯丙酸-β-環糊精複合物而會限制有效藥物載量。此外，使用β-環糊精暗示較高成本及較低產率。

中國專利CN1154481C闡述製備用於壓縮成可嚼醫藥錠劑之遮味醫藥組合物之方法，其包括：(a)將70重量份至90重量份不溶或僅微溶於水且具有討厭味道之醫藥活性劑與10重量份至30重量份遮味劑摻和在一起，以形成該藥劑與該遮味劑之乾燥摻合物，其中該遮味劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、與甲基纖維素共處理之微晶纖維素及微晶纖維素與甲基纖維素之摻合物；(b)在攪動或攪拌的同時向該摻合物中添加35重量份至65重量份水/100重量份乾燥摻合物，以形成水在各處均勻分佈之濕式造粒物；(c)然後使該濕式造粒物形成為具有光滑均一表面且粒徑在100 μm至1000 μm範圍內之遮味球形粒子。遮味醫藥組合物中之活性成份可係異丁苯丙酸。此方法之主要挑戰係與濕式造粒製程之操作及設備要求有關之複雜性。

直接壓縮成錠劑較簡單且成本效益較高，且因此正變得日益重要。然而，彼等熟習此項技術者已知，很難藉由直接壓縮來遮蔽異丁苯丙酸之苦味。此外，在異丁苯丙酸壓縮期間，由於其熔點相對較低而往往發生黏著，從而會引起問題。

在專利申請案US2008/0213361中，闡述可直接製錠之異丁苯丙酸調配物，其包括：a)50重量%至99重量%結晶異丁苯丙酸，b)1重量%至15重量%表面積為至少100 m²/g之精細賦形劑，及c)0至40重量%其他賦形劑；其中a)、b)及c)之總量對應於100%重量且異丁苯丙酸晶體表面之至少50%經該精細賦形劑覆蓋。在此調配物中，異丁苯丙酸晶體之平均粒徑係20 μm至200 μm且較佳25 μm至110 μm，從而暗示較小粒徑具有極佳技術效果。此外，並未揭示或暗示，該異丁苯丙酸調配物係味道可接受且可嚼的。

本發明之發明者驚奇地發現，藉由界定平均粒徑介於250 μm與400 μm之間，可容易地且直接地壓縮異丁苯丙酸且可有效地遮蔽異丁苯丙酸之苦味。因此，本發明係基於此發現製得。

本發明提供遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠。具體而言，本發明提供遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠，其包括治療有效量之平均粒徑介於250 μm與400 μm之間之異丁苯丙酸及醫藥上可接受之載劑。

在本發明之較佳實施例中，異丁苯丙酸之平均粒徑介於300 μm與400 μm之間。

在本發明之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸錠中，異丁苯丙酸之含量較佳係200 mg至400 mg、更佳200 mg至300 mg。

在本發明之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸錠中，具體而言，異丁苯丙酸之含量係200 mg。

在本發明之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸錠中，亦具體而言，異丁苯丙酸之含量係300 mg。

在本發明之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸錠中，醫藥上可接受之載劑可係選自由以下組成之群之一或多者：稀釋劑、黏合劑、崩解劑、穩定劑、甜味劑、矯味劑、增味劑、著色劑、助流劑及潤滑劑。

本發明之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠之硬度可介於25 N與100 N之間、較佳介於40 N與90 N之間。更佳地，本發明之異丁苯丙酸可嚼錠之硬度介於55 N與75 N之間。

本發明之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠係味道可接受的，可快速釋放異丁苯丙酸活性成份，且可成本有效地製造。

現將在詳細實施例方面闡述本發明之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠。

在本發明之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠中，異丁苯丙酸可以游離酸形式或以鹽形式使用，適宜鹽係鹼金屬或鹼土金屬鹽或與鹼性胺之鹽或呈胺基酸鹽形式，例如離胺酸鹽，具體而言異丁苯丙酸鈉。根據本發明，異丁苯丙酸係以結晶粒子之形式使用，該等結晶粒子之平均粒徑介於250 μm與400 μm之間、較佳介於300 μm與400 μm之間。

異丁苯丙酸之平均粒徑可藉由彼等熟習此項技術者已知之多種方法測定。例如，平均大小可藉由篩析及雷射繞射粒徑分析儀測定。較佳地，藉由雷射繞射粒徑分析儀測定平均粒徑。

儘管所有粒子較佳係在所述範圍內，但可接受少量過小或過大粒子之存在。基於所有異丁苯丙酸粒子之重量，粒徑大於500 μm之異丁苯丙酸可小於15%wt，且粒徑小於150 μm之異丁苯丙酸可小於10%wt。異丁苯丙酸之粒徑分佈可藉由(例如)篩析測定。要求異丁苯丙酸製造商製造滿足該等要求之結晶粒子係可行的。

彼等熟習此項技術者熟知，異丁苯丙酸之通常使用劑量係200 mg、300 mg及400 mg。因此，在本發明之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠中，異丁苯丙酸之含量較佳係200 mg至400 mg、更佳200 mg至300 mg。尤佳地，在本發明之遮味且直接壓縮之可嚼錠中，異丁苯丙酸之用量係200 mg或300 mg。

根據本發明，醫藥上可接受之載劑可係選自由以下組成之群之一或多者：稀釋劑、黏合劑、崩解劑、穩定劑、甜味劑、矯味劑、增味劑、著色劑、助流劑及潤滑劑。彼等熟習此項技術者可瞭解，亦可使用用於可嚼錠中之其他醫藥上可接受之載劑來製備本發明之異丁苯丙酸可嚼錠。

可使用稀釋劑，包含(但不限於)蔗糖、甘露醇、木糖醇、乙醯胺基磺酸鉀、阿斯巴甜(aspartame)、右旋糖、果糖、糖精、糖精鈉、山梨醇及其混合物。本發明之較佳稀釋劑係甘露醇，例如以商品名PEARLITOL200SD或PEARLITOL100SD自Roquette(法國)購得之甘露醇。稀釋劑之含量較佳係佔錠劑重量之10%至90%範圍內。本發明之稀釋劑亦可用作其他功能，亦即作為甜味劑。

本發明中之黏合劑用於增加調配物之內聚性，藉此提供必要結合性，以在壓縮時形成內聚性團塊或緻密物。習用於直接壓縮錠劑之黏合劑包含(但不限於)經噴霧乾燥之乳糖、可壓縮澱粉及彼等闡述於Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，第209頁至214頁(1990)中者，該文獻以引用方式併入本文中。較佳黏合劑包含(但不限於)纖維素、諸如甲基纖維素等烷基纖維素、諸如羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素等羥基烷基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其混合物、預糊化玉米澱粉或聚乙烯吡咯啶酮。可使用(例如)以商品名AVICEL® PH301自Asahi Kasei購得之微晶纖維素。彼等熟習此項技術者亦可瞭解，亦可在本發明之可嚼錠中使用任一新型黏合劑，例如自Roquette(法國)購得之Starlac。

黏合劑之含量較佳係佔錠劑重量之0.1%至30%範圍內。

可單獨或混合使用崩解劑，其包含(但不限於)交聯聚維酮(crospovidone)、羥乙酸澱粉鈉、諸如玉米澱粉及乾燥澱粉等澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉及諸如微晶纖維素、微細纖維素、低取代羥丙基纖維素等纖維素產物，及諸如此類。本發明之較佳崩解劑係自(例如)FMC(中國)購得之交聯羧甲基纖維素鈉。

崩解劑之含量較佳係佔錠劑重量之0.5%至20%範圍內。

穩定劑包括(但不限於)三鹼價磷酸鈉、無水碳酸鈉、甘胺酸、檸檬酸及諸如此類或其混合物。本發明之較佳穩定劑係自(例如)RZBC購得之無水檸檬酸。

甜味劑包括(但不限於)天然甜味劑，諸如糖類(例如果糖、葡萄糖、蔗糖)、諸如甘露醇、山梨醇或其混合物等糖醇及諸如糖精鈉、賽克拉美鈉(sodium cyclamate)及阿斯巴甜等人工甜味劑。甜味劑之含量較佳係佔錠劑重量之0.1%至90%範圍內。

本文所用矯味劑係指在混合物中添加味道之製劑或製劑之混合物。代表性矯味劑包括(但不限於)橙味矯味劑、香蕉味矯味劑、檸檬薄荷味矯味劑、草莓味矯味劑、葡萄味矯味劑及奶油味矯味劑。本發明之較佳矯味劑係自(例如)Firmenich(中國)購得之橙味矯味劑。矯味劑之含量較佳係佔錠劑重量之0.1%至5%範圍內。

增味劑包括(但不限於)氯化鈉、甘胺酸、檸檬酸、酒石酸及諸如此類及其混合物。本發明之較佳增味劑係自(例如)RZBC購得之無水檸檬酸。增味劑之含量較佳係佔錠劑重量之1%至10%範圍。

著色劑包括(但不限於)二氧化鈦顏料、色澱染料及氧化鐵顏料。

助流劑包括(但不限於)膠態二氧化矽、滑石粉及表面活性劑，其中表面活性劑係單獨使用或與一或多種助流劑形成混合物使用。亦可使用膠態二氧化矽與一或多種表面活性劑之組合。本發明之較佳助流劑係自(例如)Deggusa(德國)購得之膠態二氧化矽。助流劑之含量較佳係佔錠劑重量之0.5%至3%範圍內。

潤滑劑包含(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、氧化鎂、硬脂富馬酸鈉、氫化植物油、月桂基硬脂酸鈉、硬脂酸、玉米澱粉、膠態二氧化矽、滑石粉及其混合物。根據本發明，較佳使用自(例如)Mallinckrodt公司(美國)購得之硬脂酸鎂。潤滑劑之含量係佔錠劑重量之約0.1%至約6%。

由於本發明係關於直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠，因此彼等熟習此項技術者很容易即咸瞭解適當地處理(例如篩分)上述醫藥上可接受之載劑，以確保可將醫藥上可接受之載劑與平均粒徑介於250 μm與400 μm之間之異丁苯丙酸一起直接壓縮成錠劑。

根據本發明，控制在壓縮步驟期間藉由壓錠機施加之外部壓力以使得錠劑之硬度係在25 N至100 N、較佳40 N至90 N、更佳55 N至75 N內。彼等熟習此項技術者亦可瞭解，可根據患者之不同病狀在該等範圍內調節硬度。例如，為確保牙痛患者可容易地服用本發明之可嚼錠，可較軟地壓縮錠劑。硬度係藉由習用硬度測試設備(例如自(例如)Pharmatron購得之錠劑硬度測試儀)量測。

實例

提供以下實例以較佳地教示並揭示本發明之特定實施例及可製備本發明之可嚼錠之方式。彼等熟習此項技術者應瞭解，實例僅係出於說明性目的，且可作出某些變化及改變以修改該等調配物及方法。該等變化及改變仍視為屬於本發明之精神及範圍。

實例1：異丁苯丙酸之平均粒徑及粒徑分佈之測定

使用篩析來測定異丁苯丙酸之粒徑分佈。基於申請者之要求，由Hubei Granules-Biocause(中國)製造三批異丁苯丙酸粒子，且每批測試25 g異丁苯丙酸粒子。使用自Retsch German購得之篩分裝置Vibrotronic TypVE1及自FISHER SCIENTIFIC公司購得之美國標準測試篩以1.5 mm之振幅及20 min之振動時間篩分異丁苯丙酸粒子。所選篩大小係35目(500 μm)、40目(425 μm)、45目(355 μm)、50目(300 μm)、60目(250 μm)、70目(212 μm)及100目(150 μm)。

使用自Marlven購得之雷射繞射粒徑分析儀(Mastersizer 2000)測定異丁苯丙酸粒子之平均粒徑(D50)。

異丁苯丙酸之平均粒徑及粒徑分佈陳述於表1中。

實例2：異丁苯丙酸可嚼錠之製備

分配及篩分

分批稱重如表2中所述批調配物之每一成份。經由16目篩(Russell)逐一篩分每一批中之如實例1中所述之異丁苯丙酸、Pearlitol200SD、橙味矯味劑、無水檸檬酸及膠態二氧化矽。分別經由20、20及50目篩分阿斯巴甜、硬脂酸鎂及FD&C黃6號HT 38-42%。在24 hr內摻和經篩分成份與其他未篩分成份。

摻和

將1000 L倉式摻合器(Bin blender)之50-70%(vol/vol)最佳化為粉末填充體積以用於有效摻和。將倉式摻合器之旋轉速度固定為8 rpm。將經篩分異丁苯丙酸、經篩分PEARLITOL200SD、微晶纖維素PH301、交聯羧甲基纖維素鈉、經篩分無水檸檬酸、經篩分橙味矯味劑、經篩分阿斯巴甜及經篩分FD&C黃6號HT 38-42%摻和15 min。然後將經篩分硬脂酸鎂及膠態二氧化矽添加至倉中且再摻和6 min。將最終摻合物排放至塑膠桶中，轉移至壓縮室且在72小時內壓縮成錠劑。

壓縮

藉由使用Fette P2020壓錠機將以上所得摻合物直接壓縮成錠劑。將關鍵製程參數(包含旋轉速度、主要壓縮力及預壓縮力)之設計及控制空間如表3中所述最佳化，且在55 N至75 N範圍內設定目標硬度。

實例3：味道測試

在現場有合格醫師時進行味道測試。將包含11個問題之感覺問卷拷貝分配給20個年齡介於18歲與65歲之間之個體。將實例2中製備之包括200 mg異丁苯丙酸之可嚼錠分配給該等個體。要求每一個體將一個錠劑攝入口中且在吞嚥其之前咀嚼15秒。然後要求個體回答問卷中之問題。針對問題所得之平均評分顯示，實例2中製備之錠劑係味道可接受的。尤其對於問題(Q11)(可嚼錠有多苦)而言，所得平均評分係1.95(介於「完全不苦」與「微苦」之間，參見表4)。此表明可嚼錠之苦味係可接受的，對此所有20個個體均同意。對於問題(Q3)(以下哪一項最準確地描述你對可嚼錠之總體意見)而言，所得平均評分係4.65(介於「既不喜歡亦不反感」與「稍微喜歡」之間，參見表4)；對於問題(Q4)(你將如何評價可嚼錠之味道)而言所得平均評分係4.7(介於「既不可口亦不令人討厭」與「稍微可口」之間，參見表4)，從而表明可嚼錠之味道係可接受的。

實例4：藉由使用不同平均粒徑範圍之異丁苯丙酸製備可嚼錠

此實例之目的係評估3種平均粒徑範圍(其係250 μm至300 μm、300 μm至350 μm及350 μm至400 μm)對異丁苯丙酸可嚼錠之性質之影響，並確認異丁苯丙酸粒徑之整個範圍(即250 μm至400 μm)對於本發明係合理的。

基於申請者之要求，由Hubei Granules-Biocause(中國)製造三批具有3種平均粒徑範圍之異丁苯丙酸，且如實例1中所述測定該等批之異丁苯丙酸之粒徑分佈及平均粒徑。

然後使用上述各批異丁苯丙酸粒子如實例2中所述分別製備三批異丁苯丙酸可嚼錠。在壓縮製程之開始、中間及結束時對錠劑取樣，且隨後使其經受含量均一度測試、溶解測試及錠劑分析。

測試結果陳述於表6中。樣品之含量均一度、溶解及錠劑分析顯示，批次與批次之間無顯著差異，從而表明可使用異丁苯丙酸平均粒徑之整個範圍(即250 μm至400 μm)來製備本發明之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠。

表6：藉由不同平均粒徑範圍之異丁苯丙酸製備之可嚼 錠的測試結果

Claims

一種遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸(ibuprofen)可嚼錠，其包括治療有效量之平均粒徑介於250 μm與400 μm之間之異丁苯丙酸及醫藥上可接受之載劑。
如請求項1之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠，其中該異丁苯丙酸之平均粒徑介於300 μm與400 μm之間。
如請求項1或2之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠，其中該異丁苯丙酸之量係200 mg至400 mg。
如請求項3之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠，其中該異丁苯丙酸之量係200 mg至300 mg。
如請求項4之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠，其中該異丁苯丙酸之量係200 mg。
如請求項4之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠，其中該異丁苯丙酸之量係300 mg。
如請求項1之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸錠，其中該醫藥上可接受之載劑係選自由以下組成之群之一或多者：稀釋劑、黏合劑、崩解劑、穩定劑、甜味劑、矯味劑、增味劑、著色劑、助流劑及潤滑劑。
如請求項1、2及7中任一項之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠，其硬度介於25 N與100 N之間。
如請求項8之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠，其硬度介於40 N與90 N之間。
如請求項8之遮味且直接壓縮之異丁苯丙酸可嚼錠，其硬度介於55 N與75 N之間。