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JP5658565B2 - ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物と化学療法剤との組合せ、および使用方法 - Google Patents

ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物と化学療法剤との組合せ、および使用方法 Download PDF

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相互参照文献
米国特許法施行規則第１．５３条（ｂ）に基づき出願したこの非仮出願は、参照により全体が組み込まれている２００７年９月１２日に出願された米国特許仮出願第６０／９７１，７７３号の利益を米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき主張するものである。
本発明は全般的に、癌などの高増殖性障害に対する活性を有する化合物（ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物を含む）の医薬品の組合せに関する。本発明はまた、哺乳動物細胞または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断もしくは治療のための化合物の使用方法に関する。
ホスファチジルイノシトールは、細胞膜において見出されるいくつかのリン脂質の１つであり、細胞内シグナル伝達に関与している。３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、種々の細胞過程、例えば、悪性転換、増殖因子情報伝達、炎症、および免疫において関連付けられてきた（Ｒａｍｅｈら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７４：８３４７〜８３５０）。これらのリン酸化情報伝達生成物の生成に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋとも称される）は、ウイルス性腫瘍タンパク質、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼと関連する活性として当初同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２：３５８〜６０）。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基において脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（Ｗｈｉｔｍａｎら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ、３３２：６６４）。ＰＩ３−キナーゼによって生成された３−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含めた）脂質結合ドメインを有するキナーゼ（ＡｋｔおよびＰＤＫ１（ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１）など）を補充してセカンドメッセンジャーの機能を果たす（Ｖｉｖａｎｃｏら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２：４８９；Ｐｈｉｌｌｉｐｓら（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ８３：４１）。
ＰＩ３キナーゼファミリーは、構造的相同性によって細分類された少なくとも１５種の異なる酵素を含み、配列相同性および酵素触媒反応によって形成される生成物に基づいて３つのクラスに分けられる。クラスＩのＰＩ３キナーゼは、２つのサブユニット（１１０ｋｄの触媒サブユニットおよび８５ｋｄの調節サブユニット）からなる。調節サブユニットはＳＨ２ドメインを含有し、チロシンキナーゼ活性を有する増殖因子受容体または癌遺伝子産物によりリン酸化されたチロシン残基に結合し、それによってその脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘発する。クラスＩのＰＩ３キナーゼは、サイトカイン、インテグリン、増殖因子および免疫受容体の下流の重要なシグナル伝達事象に関与しており、これは、この経路の制御が細胞増殖および発癌の調節などの重要な治療効果をもたらし得ることを示唆する。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を各々生成することができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化する。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる。癌における主要なＰＩ３−キナーゼアイソフォームは、クラスＩのＰＩ３−キナーゼ、ｐ１１０αである（ＵＳ５８２４４９２；ＵＳ５８４６８２４；ＵＳ６２７４３２７）。他のアイソフォームは、心血管疾患および免疫性炎症性疾患（Ｗｏｒｋｍａｎ Ｐ（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ３２：３９３〜３９６；Ｐａｔｅｌら（２００４）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（抄録ＬＢ−２４７）第９５回年次総会、３月２７日〜３１日、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ、ＵＳＡ；Ａｈｍａｄｉ ＫおよびＷａｔｅｒｆｉｅｌｄ ＭＤ（２００４）「Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−Ｋｉｎａｓｅ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｌｅｎｎａｒｚ Ｗ Ｊ、Ｌａｎｅ ＭＤ編）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、ならびにＰＩ３キナーゼにおける癌遺伝子変異（Ｓａｍｕｅｌｓら（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ３０４：５５４）に関与している。ｐ１１０αの発癌性変異は、結腸、乳房、脳、肝臓、卵巣、胃、肺、および頭頸部の固形腫瘍においてかなりの頻度で見出されてきた。ＰＴＥＮの異常が、神経膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、肝細胞癌、および甲状腺癌において見出される。
ＰＩ３キナーゼの最初の精製および分子クローニングによって、それがｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが明らかになった（Ｏｔｓｕら（１９９１）Ｃｅｌｌ６５：９１〜１０４；Ｈｉｌｅｓら（１９９２）Ｃｅｌｌ７０：４１９〜２９）。それ以来、各々が異なる１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるＰＩ３Ｋα（アルファ）、β（ベータ）、δ（デルタ）、およびω（ガンマ）と称される４種の異なるクラスＩのＰＩ３Ｋが同定されてきた。さらに具体的には、触媒サブユニットの３つ、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δは各々、同じ調節サブユニットｐ８５と相互作用し、一方ｐ１１０γは異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。ヒト細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋの各々の発現パターンはまた異なる。ＰＩ３Ｋα、β、およびδサブタイプの各々において、ｐ８５サブユニットは、標的タンパク質においてそのＳＨ２ドメインと、（適切な配列構成中に存在する）リン酸化チロシン残基との相互作用によってＰＩ３キナーゼを形質膜に局在化させる作用をする（Ｒａｍｅｈら（１９９５）Ｃｅｌｌ、８３：８２１〜３０；Ｖｏｌｉｎｉａら（１９９２）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、７：７８９〜９３）。
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、制癌剤の開発のための魅力的なターゲットである。なぜならこのような薬剤は、癌細胞の増殖を阻害し、アポトーシスの阻止を逆行させ、細胞傷害性剤への耐性を克服することが期待されているためである。ＰＩ３キナーゼ阻害剤について報告がされてきた（Ｙａｇｕｃｈｉら（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５〜５５６；ＵＳ７１７３０２９；ＵＳ７０３７９１５；ＵＳ６６０８０５６；ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６８３８４５７；ＵＳ６７７０６４１；ＵＳ６６５３３２０；ＵＳ６４０３５８８；ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００６／０４６０３５；ＷＯ２００６／０４６０４０；ＷＯ２００７／０４２８０６；ＷＯ２００７／０４２８１０；ＷＯ２００４／０１７９５０；ＵＳ２００４／０９２５６１；ＷＯ２００４／００７４９１；ＷＯ２００４／００６９１６；ＷＯ２００３／０３７８８６；ＵＳ２００３／１４９０７４；ＷＯ２００３／０３５６１８；ＷＯ２００３／０３４９９７；ＵＳ２００３／１５８２１２；ＥＰ１４１７９７６；ＵＳ２００４／０５３９４６；ＪＰ２００１２４７４７７；ＪＰ０８１７５９９０；ＪＰ０８１７６０７０）。ウォルトマンニン類似体は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼ活性を有する（ＵＳ６７０３４１４；ＷＯ９７／１５６５８）。
式ＩおよびＩＩのチエノピリミジン化合物は、ｐ１１０α結合、ＰＩ３キナーゼ阻害活性を有し、癌細胞の増殖を阻害する（ＷＯ２００６／０４６０３１；ＵＳ２００８／００３９４５９；ＵＳ２００８／００７６７６８；ＵＳ２００８／００７６７５８；ＷＯ２００８／０７０７４０；ＷＯ２００８／０７３７８５。
式Ｉの化合物であるＧＤＣ−０９４１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）は、有望な薬物動態および医薬特性を有する選択的で経口で生物が利用可能なＰＩ３Ｋ阻害剤である（Ｂｅｌｖｉｎら、アメリカ癌学会年次総会２００８、第９９回：４月１５日、抄録４００４；Ｆｏｌｋｅｓら、アメリカ癌学会年次総会２００８、第９９回：４月１４日、抄録ＬＢ−１４６；Ｆｒｉｅｄｍａｎら、アメリカ癌学会年次総会２００８、第９９回：４月１４日、抄録ＬＢ−１１０）。
投与計画において同時または順次に投与する抗癌治療剤の組合せは、癌治療において今や一般である。成功した併用療法は、単独療法、すなわち１種の薬物に限定された薬物治療よりも改善された、相乗的でありさえする効果を提供する。癌などの高増殖性障害の治療のための併用療法は、ヒト腫瘍異種移植片モデルにおいてカペシタビンと組み合わせたエルロチニブ（Ｏｕｃｈｉら（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５７：６９３〜７０２）、ならびに非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍異種移植片モデルにおいてゲムシタビンおよびシスプラチンと組み合わせたエルロチニブ（Ｈｉｇｇｉｎｓら（２００４）Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ１５：５０３〜５１２）の抗腫瘍活性を含めて研究されてきた。前臨床試験は、乳癌の治療のためのカペシタビンおよびタキサンを含めた抗癌薬の治療薬の組合せの臨床段階での相乗作用の予測のための基礎となった（Ｓａｗａｄａら（１９９８）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４：１０１３〜１０１９）。カペシタビンおよびタキサンの併用療法の特定の用量およびスケジュールは、有効性について妥協することなしに安全性を向上させることができる（Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙら（２００６）Ｃｌｉｎ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ａｐｒ７（１）：４２〜５０）。インビトロでの抗真菌性の組合せの相乗効果は、臨床段階の相乗作用と相関関係があった（Ｓｔｅｉｎｂａｃｈら（２００３）Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．Ｏｃｔ１；３７追補３：Ｓ１８８〜２２４）。
本発明は全般的に、癌細胞の増殖を阻害するための、化学療法剤と組み合わせて投与する、抗癌活性、さらに具体的にはＰＩ３キナーゼ阻害活性を有する式ＩおよびＩＩのチエノピリミジン化合物に関する。式ＩおよびＩＩの化合物と化学療法剤との特定の組合せは、癌細胞の増殖をインビトロおよびインビボで阻害することにおいて相乗効果を示す。本発明の組合せおよび方法は、癌などの高増殖性障害の治療に有用であり得る。組成物は、哺乳動物において腫瘍増殖を阻害し、ヒト癌患者の治療のために有用であり得る。
一態様によれば、本発明には、治療薬の組合せを合わせた製剤としてまたは交互に哺乳動物に投与するステップを含む、高増殖性障害の治療方法が含まれ、治療薬の組合せは、治療有効量の式ＩまたはＩＩを有する化合物と、治療有効量のエルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む。
本発明はまた、哺乳動物細胞、生物、または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療のための組成物の使用方法に関する。
本発明の一態様は、ＧＤＣ−０９４１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）としても知られており、式Ｉａを有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（ＵＳ２００８／００７６７６８；ＷＯ２００６／０４６０３１）と、治療有効量のエルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む治療薬の組合せを提供する。
本発明の一態様は、式Ｉｂを有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＷＯ２００８／０７０７４０）と、治療有効量のエルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む治療薬の組合せを提供する。
本発明の一態様は、式ＩＩａを有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（ＵＳ２００８／００７６７５８；ＷＯ２００６／０４６０３１）と、治療有効量のエルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む治療薬の組合せを提供する。
式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩＩａの化合物は、経口で生物が利用可能であり、多数のヒト癌モデルにおいて単一の薬剤として抗腫瘍活性を有する。
式ＩおよびＩＩの化合物には、全てのその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝物、および薬学的に許容される塩が含まれる。特定の式ＩおよびＩＩの化合物は、薬物様物理化学的性質および薬物動態的性質を有するＰＩ３Ｋの強力な阻害剤である。特定の式ＩおよびＩＩの化合物は、クラスＩｂよりもクラスＩａのＰＩ３Ｋに対して、特にＰ１１０αサブタイプに対して選択性を示す。
本発明の医薬組成物および治療薬の組合せは、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤を含む。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含み得る。
本発明の他の態様は、このような治療を必要としている哺乳動物に有効量の式ＩまたはＩＩの化合物および化学療法剤を投与するステップを含む、ＰＩ３キナーゼによって調節される過剰増殖性疾患または障害の治療方法を提供する。式ＩまたはＩＩの化合物および化学療法剤は、医薬組成物として組み合わせて投与するために同時に製剤してもよく、または治療薬の組合せとして交互に（順次に）別々に投与してもよい。
本発明の他の態様は、このような治療を必要としている哺乳動物に有効量の式ＩまたはＩＩの化合物および化学療法剤を投与するステップを含む、高増殖性障害の治療方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼによって調節される疾患または状態を治療するための本発明の医薬組成物の使用方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼによって調節される疾患または状態の治療のための医薬の調製における本発明の医薬組成物の使用である。
本発明の他の態様は、式ＩまたはＩＩの化合物、化学療法剤、容器、および任意選択で治療を指示する添付文書またはラベルを含む、製造品またはキットを含む。
本発明の他の態様は、高増殖性障害の治療において別々、同時または順次使用のための合わせた調製品としての、式ＩまたはＩＩを有する化合物と、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む製品である。
本発明の他の態様は、ａ）式ＩまたはＩＩを有する化合物と化学療法剤との治療薬の組合せを、ラミニンに富んだ再溶解された基底膜媒体中のＨＥＲ２増幅乳癌細胞に投与し、化学療法剤は、ＨＥＲ２受容体を標的とし、結合し、または調節するステップと、ｂ）細胞増殖の阻害を測定するステップ（非悪性および悪性の乳腺細胞は、細胞生存率および腺房形態形成から選択される１種または複数の表現型の差異によって識別される）とを含む、癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定する方法を含む。
本発明の他の態様は、ａ）請求項１の治療薬の組合せを、インビトロでＫ−ｒａｓ変異を有する腫瘍細胞株に投与するステップと、ｂ）相乗または非相乗効果を測定するステップとを含む、癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定する方法を含む。
同時に投与した式Ｉａの化合物と様々な化学療法剤との組合せのインビトロ細胞増殖アッセイの概要を示す。細胞株は、腫瘍タイプおよび公知の変異の存在によって特徴付けられる。化学療法剤および式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）の個々の測定されたＥＣ５０値を、組合せのＥＣ５０値と比較し、組合せインデックススコアを、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法によって計算する（Ｃｈｏｕ，Ｔ．およびＴａｌａｌａｙ，Ｐ．（１９８４）Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）。序列法を使用して相乗作用の強さを記録し、最後の欄に一覧表示する。 図１−Ａ１の説明を参照 図１−Ａ１の説明を参照 図１−Ａ１の説明を参照 図１−Ａ１の説明を参照 図１−Ａ１の説明を参照 図１−Ａ１の説明を参照 図１−Ａ１の説明を参照 図１−Ａ１の説明を参照 図１−Ａ１の説明を参照 図１−Ａ１の説明を参照 式ＩＩａの化合物と様々な化学療法剤との組合せのインビトロ細胞増殖アッセイの概要を示す。細胞株は、腫瘍タイプおよびＲａｓ変異の存在によって特徴付けられる。化学療法剤および式ＩＩａの化合物の個々の測定されたＥＣ５０値を組合せのＥＣ５０値と比較し、組合せインデックススコアをＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法によって計算する（Ｃｈｏｕ，Ｔ．およびＴａｌａｌａｙ，Ｐ．（１９８４）Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）。相乗作用の強さを、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの序列法を使用して記録する。 図１−Ｂ１の説明を参照 式Ｉｂの化合物と様々な化学療法剤との組合せのインビトロ細胞増殖アッセイの概要を示す。細胞株は、腫瘍タイプおよびＲａｓ変異の存在によって特徴付けられる。化学療法剤および式Ｉｂの化合物の個々の測定されたＥＣ５０値を組合せのＥＣ５０値と比較し、組合せインデックススコアをＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法によって計算する（Ｃｈｏｕ，Ｔ．およびＴａｌａｌａｙ，Ｐ．（１９８４）Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）。相乗作用の強さを、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの序列法を使用して記録する。 図１−Ｃ１の説明を参照 ５−ＦＵ、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）、ならびに５−ＦＵおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（乳房腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、５−ＦＵ投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、および５−ＦＵ投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。 ゲムシタビン、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）、ならびにゲムシタビンおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。Ｃａｌ−５１（乳房腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、およびゲムシタビン投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。 ゲムシタビン、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）、ならびにゲムシタビンおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（乳房腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、ゲムシタビン投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびゲムシタビン投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。 エルロチニブ、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）、ならびにエルロチニブおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。Ａ５４９（Ｋ−ｒａｓ Ｇ１２Ｃを有する肺腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、エルロチニブ投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびエルロチニブ投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。 エルロチニブ、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）、ならびにエルロチニブおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。Ｈ２３（Ｋ−ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する肺腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、エルロチニブ投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびエルロチニブ投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。 テモゾロミド、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）、ならびにテモゾロミドおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。Ｕ８７（神経膠腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、テモゾロミド投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびテモゾロミド投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。 テモゾロミド、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）、ならびにテモゾロミドおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。Ａ３７５（黒色腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、テモゾロミド投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびテモゾロミド投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。 テモゾロミド、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）、ならびにテモゾロミドおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＭＡＬＭＥ−３Ｍ（黒色腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、テモゾロミド投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびテモゾロミド投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。 ドキソルビシン、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）、ならびにドキソルビシンおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＳＫＯＶ３（卵巣腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、ドキソルビシン投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびドキソルビシン投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。 ドセタキセル、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）、ならびにドセタキセルおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＰＣ３（前立腺腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、ドセタキセル投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびドセタキセル投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。 （上）５−ＦＵ、式ＩＩａの化合物、ならびに５−ＦＵおよび式ＩＩａの同時の組合せ）；（中央）ドセタキセル、式ＩＩａの化合物、ならびにドセタキセルおよび式ＩＩａの同時の組合せ；ならびに（下）ゲムシタビン、式ＩＩａの化合物、ならびにゲムシタビンおよび式ＩＩａの同時の組合せの、右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘ってＭＤＡ−ＭＢ３６１（乳房腫瘍タイプ）生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。 （上）ドセタキセル、式ＩＩａの化合物、ならびにドセタキセルおよび式ＩＩａの同時の組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘ってＭＴ３（乳房腫瘍タイプ）生細胞を測定し；（下）テモゾロミド、式ＩＩａの化合物、ならびにテモゾロミドおよび式ＩＩａの同時の組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘ってＵ８７（神経膠腫瘍タイプ）生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。 （上）５−ＦＵ、式ＩＩａの化合物、ならびに５−ＦＵおよび式ＩＩａの同時の組合せ；ならびに（下）ドセタキセル、式ＩＩａの化合物、ならびにドセタキセルおよび式ＩＩａの同時の組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘ってＺＲ７５−１（乳房腫瘍タイプ）生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。 Ｒａｓ変異を有さない腫瘍細胞株（Ｒａｓ ＷＴ、実験４１、４２、７３〜７５、７７、７９〜８１、８３、８４、８６）およびＲａｓ変異を有する腫瘍細胞株（Ｒａｓ Ｍｕｔ、実験４０、６９〜７２、７６、７８、８２、１４４、１４５）についての、図１−Ａからのエルロチニブおよび式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）の実験の相乗作用（組合せインデックス）の点グラフを示す。 Ｒａｓ変異を有さない腫瘍細胞株（Ｒａｓ ＷＴ、実験２２〜２４、２６〜２８、３１〜３３、３６〜３８、５５、５９、６１、６３〜６６、８５、８９〜９８、１４９、１６１、１６２）およびＲａｓ変異を有する腫瘍細胞株（Ｒａｓ Ｍｕｔ、実験２５、３０、３４、３５、３９、５６−５８、６０、６２、６７、６８、１４６〜１４８、１５０）についての、図１−ＡからのＰＤ−０３２５９０１および式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）の実験の相乗作用（組合せインデックス）の点グラフを示す。 ＥＣ８０投与レベルでのゲムシタビンによる相乗的な腫瘍細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−３６１および非相乗的な腫瘍細胞株ＭＴ−３の治療の時間経過に伴う結果を示す。ｐＡＫＴレベルをＴ＝０（未処理、ＵＴ）、１時間、４時間、６時間、および２４時間時点で測定した。 ｐＡｋｔの上昇を示す腫瘍細胞株またはｐＡｋｔの上昇を示さない腫瘍細胞株についての、図１−Ａからのドセタキセル、５−ＦＵ、またはゲムシタビンおよび式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）の実験の相乗作用（組合せインデックス）の点グラフを示す。 フローサイトメトリーＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別機）の結果を示す。（上）ＭＢ３６１細胞は、（左から右へ）未処理、式Ｉａで処理、５ＦＵで処理、最初に５ＦＵ、次いで式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）で処理し；（中央）ＰＣ３細胞は、（左から右へ）未処理、式Ｉａで処理、ドセタキセルで処理、式Ｉａの化合物およびドセタキセルで同時に処理、最初に式Ｉａ、次いでドセタキセルで処理、最初にドセタキセル、次いで式Ｉａで処理し；（下）ＭＢ３６１細胞は、（左から右へ）未処理、式Ｉａで処理、ゲムシタビンで処理、最初にゲムシタビン、次いで式Ｉａで処理する。 三次元（３Ｄ）培養物中のＢＴ４７４Ｍ１細胞の処理を示す。（左から右へ）培地、ＤＭＳＯ、２０μｇ／ｍｌのトラスツズマブと２５μｇ／ｍｌのペルツズマブとの組合せ、２５０ｎＭの式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）、および２０μｇ／ｍｌのトラスツズマブと、２５μｇ／ｍｌのペルツズマブと、２５０ｎＭの式Ｉａの化合物との組合せによって処理することによって、腺房増殖および形態形成は、１ｎＭのヘレグリン１を含むおよび含まない１０％ＦＢＳ培地中で相対発光量（ＲＬＵ）において細胞ＡＴＰ生成と相関関係がある。 三次元（３Ｄ）培養物中のＢＴ４７４Ｍ１細胞の処理を示す。（左から右へ）培地、ＤＭＳＯ、２０μｇ／ｍｌのトラスツズマブと２５μｇ／ｍｌのペルツズマブとの組合せ、２５０ｎＭの式ＩＩａの化合物、および２０μｇ／ｍｌのトラスツズマブと、２５μｇ／ｍｌのペルツズマブと、２５０ｎＭの式ＩＩａの化合物との組合せによって処理することによって、腺房増殖および形態形成は、１ｎＭのヘレグリン１を含むおよび含まない１０％ＦＢＳ培地中で相対発光量（ＲＬＵ）において細胞ＡＴＰ生成と相関関係がある。 三次元（３Ｄ）培養物中のＢＴ４７４Ｍ１細胞の処理を示す。（左から右へ）ＤＭＳＯ、２０μｇ／ｍｌのトラスツズマブと２５μｇ／ｍｌのペルツズマブとの組合せ、２０ｎＭの式Ｉｂの化合物、および２０μｇ／ｍｌのトラスツズマブと、２５μｇ／ｍｌのペルツズマブと、２０ｎＭの式Ｉｂの化合物との組合せによって処理することによって、腺房増殖および形態形成は、１ｎＭのヘレグリン１を含むおよび含まない１０％ＦＢＳ培地中で相対発光量（ＲＬＵ）において細胞ＡＴＰ生成と相関関係がある。 ０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）、５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＣＤ−１ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）における経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスにドセタキセルを１日目、５日目および９日目に（ｑ４ｄ×３）静脈内投与し、一方、式Ｉａは毎日２１日間、経口胃管栄養法によって投与した。 １日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、３７．５ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａ、５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および３７．５ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと５ｍｇ／ｋｇとの組合せを投与した、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＣＤ−１ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）における経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスにドセタキセルを１日目、５日目および９日目に（ｑ４ｄ×３）静脈内投与し、一方、式ＩＩａは毎日２１日間、経口胃管栄養法によって投与した。 ０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）、１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した、ＭＡＸＦ４０１原発性乳房腫瘍の外植した異種移植片を有するＮＭＲＩ雌性ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスにドセタキセルを０日目、および１１日目に静脈内投与し、一方、式Ｉａは０〜４日目、１１〜１７日目および２１〜２８日目に経口胃管栄養法によって投与した。 ０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａ、１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した、ＭＡＸＦ４０１原発性乳房腫瘍の外植した異種移植片を有するＮＭＲＩ雌性ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスにドセタキセルを０日目、および１１日目に静脈内投与し、一方、式ＩＩａは０〜３日目、１１〜１７日目および２１〜２８日目に経口胃管栄養法によって投与した。 ０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）、１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した、ＭＡＸＦ１１６２原発性乳房腫瘍の外植した異種移植片を有するＮＭＲＩ雌性ｎｕ／ｎｕヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスにドセタキセルを０日目、１１日目、２２日目および４４日目に静脈内投与し、式Ｉａは０〜５日目、１１〜１６日目、２２〜２７日目、３０〜３２日目、４２日目および４４日目に経口胃管栄養法によって投与した。 ０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａ、１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した、ＭＡＸＦ１１６２原発性乳房腫瘍異種移植片を有するＮＭＲＩ雌性ｎｕ／ｎｕヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスにドセタキセルを０日目、１１日目、２２日目および４４日目に静脈内投与し、式ＩＩａは０〜５日目、１１〜１６日目、２２〜２３日目、２９〜３１日目および３５〜３８日目に経口胃管栄養法によって投与した。 ０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）、７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ、および５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブとの組合せを投与した、ＮＣＩ−Ｈ２１２２非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍異種移植片を有するＣＲＬ雌性ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスに毎日エルロチニブを投与し、式Ｉａを１６日間毎日、経口胃管栄養法によって投与した。 ０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、５０ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａ、７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ、および５０ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブとの組合せを投与した、ＮＣＩ−Ｈ２１２２非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍異種移植片を有するＣＲＬ雌性ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスに毎日エルロチニブを投与し、式ＩＩａを１４日間（試験の終わり）経口胃管栄養法によって投与した。 ０日目にＭＣＴおよびＰＢＳビヒクル（ＭＣＴ；０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、およびＰＢＳ；リン酸緩衝生理食塩水）、５ｍｇ／ｋｇの対照ＩｇＧ、５ｍｇ／ｋｇのｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦ、１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）、および１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５ｍｇ／ｋｇのｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦとの組合せを投与した、ＭＣＦ−７（ＰＩ３Ｋ変異体）乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨＲＬＮ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。動物に、対照ＩｇＧおよびｍＢ２０−４．１を腹腔内に週２回３週間投与し、式Ｉａを毎日２１日間経口胃管栄養法によって投与し、腫瘍増殖をさらに４１日間モニターした（試験の総日数は、６２日であった）。式ＩａおよびｍＢ２０−４．１を、同時投与した。 ０日目にＭＣＴおよびＰＢＳビヒクル（ＭＣＴ；０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０およびＰＢＳ；リン酸緩衝生理食塩水）、５ｍｇ／ｋｇの対照ＩｇＧ、５ｍｇ／ｋｇのｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦ（抗血管新生）、１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａ、および１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと５ｍｇ／ｋｇのｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦとの組合せを投与した、ＭＣＦ−７（ＰＩ３Ｋ変異体）乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨＲＬＮ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。動物に、対照ＩｇＧおよびｍＢ２０−４．１を腹腔内に週２回３週間投与し、式ＩＩａを経口で毎日２１日間投与し、腫瘍増殖をさらに４１日間モニターした（試験の総日数は、６２日であった）。式ＩＩａおよびｍＢ２０−４．１を同時投与した。 薬物を投与しないマウス（非投与群）と共に、０日目に１０９ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）、１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド、および１０９ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミドとの組合せを投与した、Ｕ８７ＭＧ神経膠腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。動物に、式Ｉａを経口で毎日２１日間投与し、テモゾロミドを経口で５日間毎日投与した。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）、１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン、および１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンとの組合せを投与した、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＣＤ−１ヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。動物に、式Ｉａを経口で毎日２１日間投与し、ゲムシタビンを腹腔内に１日目、４日目、７日目および１０日目に（ｑ３ｄ×４）投与した。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に１８ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、および７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）、２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ、ならびに１８ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、および７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブとの組合せを投与した、ＢＴ４７４乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。動物に、式Ｉａを経口で毎日２１日間投与し、トラスツズマブを静脈内に週２回３週間投与した。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週２回３週間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）、１５ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ（静脈内に週１回３週間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）と１５ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ（静脈内に週１回３週間）との組合せ；２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週２回３週間）と１５ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ（静脈内に週１回３週間）との組合せ；および５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）と１５ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ（静脈内に週１回３週間）との組合せを投与した、ＢＴ４７４乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇのマウス抗ＶＥＧＦ抗体Ｂ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）、１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日４日間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日、０〜３日目、１０〜２６日目）、２ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日、０〜４日目、１０〜２５日目）、１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日４日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）との組合せ；５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日、０〜３日目、１０〜２６日目）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）との組合せ；および２ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日、０〜４日目、１０〜２５日目）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）との組合せを投与した、ＭＣＦ−７乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇのマウス抗ＶＥＧＦ抗体Ｂ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）、３６ｍｇ／ｋｇおよび７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日２１日間）、２．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）、３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）との組合せ；７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）との組合せ；５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）との組合せ、および２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）との組合せを投与した、Ｆｏ５乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇのマウス抗ＶＥＧＦ抗体Ｂ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）、３６ｍｇ／ｋｇおよび７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日２１日間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）、７．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日８日間）、３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）との組合せ；７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）との組合せ；５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回３週間）との組合せ；および７．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日８日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回１．５週間）との組合せを投与した、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）、１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日６日間）、５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）、２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）、１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日６日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日６日間）との組合せ；５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）との組合せ；および２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）との組合せを投与した、Ｈ１２９９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）、７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日４日間）、３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）、１８ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）、７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日４日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日４日間）との組合せ；３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）との組合せ；および１８ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）との組合せを投与した、Ｈ５２０非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日３週間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週２回３週間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日３週間）との組合せ；５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週２回３週間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日３週間）との組合せ；および５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日３週間）との組合せを投与した、Ｈ１２９９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日１６日間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１６日間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１６日間）、７．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１６日間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１６日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日３週間）との組合せ；５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週２回３週間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日１６日間）との組合せ；および５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１６日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日１６日間）との組合せを投与した、ＮＣＩ−Ｈ２１２２非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞異種移植片を有するＴａｃｏｎｉｃ ＮＣＲ雌性ヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に３ｍｇ／ｋｇのＰＤ−０３２５９０１（経口で毎日３週間）、７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日３週間）、および３ｍｇ／ｋｇのＰＤ−０３２５９０１（経口で毎日３週間）と７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日３週間）との組合せを投与した、Ａ３７５ヒト黒色腫腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（経口で５日間毎日）、１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）、１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）と１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（経口で５日間毎日）との組合せ；および５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）と１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（経口で５日間毎日）との組合せを投与した、Ａ３７５ヒト黒色腫腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日３週間）、３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日３週間）、１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（腹腔内に週１回３週間）、７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せ；３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せ；および７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で週１回３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せを投与した、ＳＫＯＶ３ヒト卵巣癌腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）、１ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）、１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せ；および１ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せを投与した、ＳＫＯＶ３ヒト卵巣癌腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）、１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）、１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せ；および１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せを投与した、ＳＫＯＶ３ヒト卵巣癌腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））、５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日１８日間）、１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日１８日間）、５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））と５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日１８日間）との組合せ、および５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））と１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日１８日間）との組合せを投与した、ＬｕＣａｐ３５Ｖヒト原発性前立腺癌腫瘍細胞異種移植片を有する雌性ＳＣＩＤ Ｂｅｉｇｅヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１５日間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１５日間）、５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））と２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１５日間）との組合せ、および５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））と５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１５日間）との組合せを投与した、ＬｕＣａｐ３５Ｖヒト原発性前立腺癌腫瘍細胞異種移植片を有する雌性ＳＣＩＤ Ｂｅｉｇｅヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、２．５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（１日目、５日目、９日目、および１３日目（ｑ４ｄ×４）、静脈内）、１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口、１日目、５日目、９日目および１３日目（ｑ４ｄ×４））、および２．５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内）と１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口、１日目、５日目、９日目および１３日目（ｑ４ｄ×４））との組合せを投与した、ＰＣ３−ＮＣＩヒト原発性前立腺癌腫瘍細胞異種移植片を有するＣＲＬ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン（腹腔内に３日毎に４回）、１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で３日毎に（ｑ３ｄ）４回）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に（ｑ３ｄ）４回）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に４回）、１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン（腹腔内に３日毎に４回）と１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で３日毎に４回）との組合せ；１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン（腹腔内に３日毎に４回）と２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に４回）との組合せ、１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン（腹腔内に３日毎に４回）と５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に４回）との組合せ、および１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に４回）との組合せを投与した、ＰＣ３−ＮＣＩヒト原発性前立腺癌腫瘍細胞異種移植片を有するＣＲＬ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。 薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に６．３ｍｇ／ｋｇのＰＤ−０３２５９０１（経口で毎日２１日間）、１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日２１日間）、および６．３ｍｇ／ｋｇのＰＤ−０３２５９０１（経口で毎日２１日間）と１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）との組合せを投与した、ＮＣＩ−Ｈ２１２２（Ｋ−ｒａｓ）ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。
ここで本発明の特定の実施形態について詳細に言及するが、それらの例は添付の構造および式において例示する。列挙した実施形態と関連して本発明を記載するが、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことは理解されるであろう。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれてもよい全ての代替物、修正物、および等価物を包含することを意図する。当業者であれば、本発明の実施において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または等しい多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載されている方法および材料には決して限定されない。それだけに限らないが、定義した用語、用語の用法、記載された技術、または同様のものを含めて、組み込まれている文献、特許、および同様の資料の１つまたは複数が、本出願と異なるまたは矛盾する場合には、本出願が優先する。
定義
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含めた（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、表示された特徴、整数、成分、またはステップの存在を特定することを意図するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはその群の存在または添加を除外しない。
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、アルキル基は、下記の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよい。アルキル基の例には、それだけに限らないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、２〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、アルケニル基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、または代わりに、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基が含まれる。その例には、それだけに限らないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、２〜１２個の炭素原子の直鎖状または分岐状の一価炭化水素基を意味し、アルキニル基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよい。その例には、それだけに限らないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環」および「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３〜１２個の炭素原子、または二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する、一価非芳香族の飽和または部分不飽和環を意味する。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として用意することができ、９個または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、あるいはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として用意することができる。単環式炭素環の例には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される６〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造中に「Ａｒ」として表される。アリールには、飽和環、部分不飽和環に縮合している芳香環、または芳香族炭素環もしくは複素環を含む、二環式基が含まれる。典型的なアリール基には、それだけに限らないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナプタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナプチルから誘導される基などが挙げられる。アリール基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。
「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、本明細書において互換的に使用され、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１個または複数の環原子が、下記の１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい、３〜２０個の環原子の飽和または部分不飽和（すなわち、環中に１つまたは複数の二重および／または三重結合を有する）炭素環基を意味する。複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環、または７〜１０環員（４〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系でよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に第１、３、４、６、７、および９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「複素環」という用語には、ヘテロシクロアルコキシが含まれる。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が飽和環、部分不飽和環、または芳香族炭素環もしくは複素環と縮合している基を含む。複素環の例には、それだけに限らないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分はまた、この定義の範囲内に含まれる。２個の環状炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書において複素環基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員、または７員環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１個は芳香族である）が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含めた）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含めた）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。
複素環またはヘテロアリール基は、そのようなことが可能であれば、炭素（炭素結合型）、窒素（窒素結合型）または酸素（酸素結合型）結合でよい。限定のためではなく例示として、炭素結合型複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合している。
限定のためではなく例示として、窒素結合型複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合している。
「炭素結合型単環式ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含有する、５員または６員の非置換または置換単環式ヘテロアリール基を意味する。炭素結合型単環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールＲ３基の任意の炭素原子で、式ＩおよびＩＩによりピリミジン環のＣ−２位に結合している。炭素結合型単環式ヘテロアリール基には、それだけに限らないが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−トリアゾリル、１−トリアゾリル、５−テトラゾリル、１−テトラゾリル、および２−テトラゾリルが挙げられる。炭素結合型単環式ヘテロアリールは、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。
窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する「炭素結合型縮合二環式Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル」および「炭素結合型縮合二環式Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール」は、それらの芳香族特性によってのみ異なり、共に縮合している２つの環を有し、すなわち共通の結合を共有している。炭素結合型縮合二環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、式ＩおよびＩＩによって、縮合二環式Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合二環式Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール基Ｒ３基の任意の炭素原子で、ピリミジン環のＣ−２位に結合している。炭素結合型縮合二環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基には、それだけに限らないが、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−インドール、インドリン−２−オン、１−（インドリン−１−イル）エタノン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−プリン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、およびピリド［３，２−ｂ］ピラジンが挙げられる。縮合二環式複素環および縮合二環式ヘテロアリールは、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合二環式Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリル、および縮合二環式Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールが任意に置換されていてもよい置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２カルボシクリル、任意に置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいＣ６〜Ｃ２０アリール、任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ４Ｒ５）ｔ−ＮＲ１０Ｒ１１が挙げられる。
「治療する」および「治療」という用語は、治療的処置および防止的または予防的措置の両方を意味し、その目的は、癌の増殖、発達または拡散などの望ましくない生理的変化または障害の防止または減速（減少）である。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、それだけに限らないが、検出可能であれ検出不能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、病状の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の悪化の遅延または減速、病態の改善または緩和、および（部分的また完全な）寛解が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存時間と比較した生存時間の延長を意味することができる。治療を必要としているものには、既にその状態または障害を有しているもの、および状態または障害を有しがちであるもの、または状態または障害が予防すべきであるものが含まれる。
「治療有効量」という句は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つもしくは複数の症状を弱め、改善し、または除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、または障害の１つもしくは複数の症状の発症を防止または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍の大きさを減少させ；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度遅延、好ましくは停止）し；腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度減速、好ましくは停止）し；腫瘍増殖をある程度阻害し；かつ／または癌と関連する症状の１つもしくは複数をある程度軽減し得る。薬物が増殖を防止し、かつ／または存在する癌細胞を殺し得る範囲で、それは細胞増殖阻害性および／または細胞毒性でよい。癌治療のために、例えば、疾患の悪化までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または反応速度（ＲＲ）の決定によって、有効性を測定することができる。
「癌」および「癌の」という用語は、未制御の細胞増殖によって典型的には特徴付けられる哺乳動物における生理条件を意味し、または説明する。「腫瘍」は、１個または複数の癌細胞を含む。癌の例には、それだけに限らないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のさらなる特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平細胞癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌および肺扁平上皮癌を含めた肺癌；腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含めた胃部または胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、および頭頸部癌が挙げられる。
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず癌の治療に有用な生物学的（大分子）または化学的（小分子）化合物である。化学療法剤のクラスには、それだけに限らないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質、抗体、光増感剤、およびキナーゼ阻害剤が挙げられる。化学療法剤には、「標的療法」および非標的の従来の化学療法において使用される化合物が含まれる。
化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、ｒｈｕＭａｂ ２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。
化学療法剤のさらなる例には、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（ＭＥＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（ＭＥＫ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＡＢＴ−８６９（ＶＥＧＦおよびＰＤＧＦファミリー受容体チロシンキナーゼの多標的阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓおよびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＢＴ−２６３（Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓおよびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、ＩＩ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロランブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミンを含めたエチレンイミンおよびメチルメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似化合物トポテカンを含めた）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似化合物を含めた）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似化合物、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含めた）；エレウセロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１、ジネマイシン、ジネマイシンＡ；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクであるエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクォン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクォン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられる。
また「化学療法剤」の定義に含まれるのは、（ｉ）腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害する作用をする抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含めた）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含めた抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）など）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤（ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ２００７／０４４５１５）など）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路における遺伝子（例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓなど）の発現を阻害するもの（オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）など）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤など）；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤（ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）など）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）血管形成阻害剤（ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体である。
「化学療法剤」の定義においてまた含まれるのは、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体であるゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）などの治療用抗体である。
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて化学療法剤として治療上の可能性を有するヒト化モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブが挙げられる。
「哺乳動物」という用語には、これらだけに限らないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、およびヒツジ、ならびに家禽が含まれる。
「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の、体内で代謝によって生じる産物である。化合物の代謝物は、当技術分野で公知の通常の技術を使用して同定することができ、それらの活性は本明細書に記載されているものなどの試験を使用して決定し得る。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、触媒的切断などから生じ得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させるステップを含む方法によって生じる化合物を含めた、本発明の化合物の代謝物が含まれる。
「添付文書」という用語は、このような治療薬の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および／または警告についての情報を含有する、治療薬の商業用パッケージ中に通常含まれる指示を意味するために使用される。
「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を意味する。例示的な塩には、これらだけに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの他の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分でよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に複数の電荷を帯びた原子を有し得る。複数の電荷を帯びた原子が薬学的に許容される塩の部分である例は、複数の対イオンを有することができる。それ故、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の電荷を帯びた原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有することができる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基の無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）による処理、あるいは有機酸（酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（pyranosidyl acid）（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、αヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）、あるいは同様のものなど）による処理によって調製し得る。基本の医薬化合物からの薬学的に有用または許容される塩の形成のために適切であると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１ １９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１ ２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９５）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）に議論されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書中に組み込まれている。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸の無機または有機塩基（アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、または同様のものなど）による処理によって調製し得る。適切な塩の実例には、それだけに限らないが、アミノ酸に由来する有機塩（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなど）、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。
「溶媒和物」とは、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との物理的会合または複合体を意味する。本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。溶媒和物を形成する溶媒の例には、それだけに限らないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めた様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。例えば、１個または複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、場合によっては、溶媒和物は単離することができる。溶媒和物の調製は、一般に公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１ ６１１（２００４）。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、論文１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３ ６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的方法は、本発明の化合物を周囲温度より高い温度で所望の量の所望の溶媒（有機物または水またはその混合物）に溶解し、結晶が形成されるのに十分な速度で溶液を冷却し、次いでそれを標準的方法によって単離することを伴う。例えばＩ．Ｒ．分光法などの分析技術は、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。
「相乗的」という用語は、本明細書において使用する場合、２つ以上の単一の薬剤の相加効果より有効な治療薬の組合せを意味する。式ＩまたはＩＩの化合物と１種または複数の化学療法剤との間の相乗的な相互作用の決定は、本明細書に記載されているアッセイから得られた結果に基づいてもよい。組合せインデックスを得るためのＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの組合せ法およびＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアによる用量効果分析を使用して、これらのアッセイの結果を分析する（ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、１９８４、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）。本発明によって提供される組合せをいくつかのアッセイ系において評価した。データは、抗癌剤の間の相乗作用、相加作用、および拮抗作用を定量化するための標準的プログラムを用いて分析することができる。用いられるプログラムは、好ましくはＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙにより「Ｎｅｗ Ａｖｅｎｕｅｓ ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８７、第２章に記載されているものである。０．８未満の組合せインデックス値は相乗作用を示し、１．２超の値は拮抗を示し、０．８〜１．２の値は相加効果を示す。併用療法は、「相乗作用」を実現し、「相乗的」であること、すなわち活性成分が共に使用される場合に達成される作用が、化合物を別々に使用することからもたらされる作用の合計より大きいことを証明し得る。活性成分を、（１）同時製剤および投与する、または合わせた単位製剤において同時に送達するとき；（２）別々の製剤として交互にまたは並行して送達するとき；あるいは（３）いくつかの他の投与計画によるときに、相乗効果を達成し得る。交互の治療において送達する場合、化合物が順次に、例えば、別々のシリンジ中の異なる注射剤によって投与または送達するときに、相乗効果を達成し得る。一般に、交互の治療の間、有効量の各活性成分は順次に、すなわち連続的に投与し、一方、併用療法において、有効量の２種以上の活性成分が共に投与する。
式ＩおよびＩＩの化合物
本発明には、構造
を有する式ＩおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む治療薬の組合せが含まれ、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＯＲ１０）Ｒ１１Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリール、縮合二環式Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、および縮合二環式Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１１）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−ＯＲ１０から選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、（ＣＨ２）ｍＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよいＣ２〜Ｃ２０複素環を形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールから独立に選択され、
あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和Ｃ３〜Ｃ１２炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６である。
式ＩおよびＩＩの化合物の例示的な実施形態には、Ｒ１が、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１（式中、ｍは１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよいＣ３〜Ｃ２０複素環を形成する）であるものが含まれる。Ｃ３〜Ｃ２０複素環は、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ11、およびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよいピペラジニルでよい。
式ＩおよびＩＩの化合物の例示的な実施形態には、Ｒ１がＨではないものが含まれる。
式ＩおよびＩＩの化合物の例示的な実施形態には、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであるものが含まれる。Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−トリアゾリル、１−トリアゾリル、５−テトラゾリル、１−テトラゾリル、および２−テトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基であり得る。
式ＩおよびＩＩの化合物の例示的な実施形態には、Ｒ３が２−アミノピリミジン−５−イルであるものが含まれる。
式ＩおよびＩＩの化合物の例示的な実施形態には、Ｒ３が、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−インドール、インドリン−２−オン、１−（インドリン−１−イル）エタノン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−プリン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、およびピリド［３，２−ｂ］ピラジンから選択される二環式ヘテロアリール基であるものが含まれる。
式ＩおよびＩＩの化合物の例示的な実施形態には、Ｒ３が１Ｈ−インダゾール−４−イルであるものが含まれる。
例示的な式Ｉの化合物は、式Ｉａを有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである。
他の例示的な式Ｉの化合物は、式Ｉｂを有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンである。
例示的な式ＩＩの化合物は、式ＩＩａを有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである。
式ＩおよびＩＩの化合物の調製
式ＩおよびＩＩの化合物は、ＷＯ２００６／０４６０３１を含めた化学の技術分野において周知のものと類似した方法を含む合成経路によって合成し得る。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業的供給源から入手可能であり、または当業者には周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７〜１９９９編）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、追補を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても入手可能である）に一般に記載されている方法によって調製される。
式ＩおよびＩＩの化合物は、他のチオフェンおよびピリミジン（ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６４９２３８３；ＵＳ６２３２３２０；ＵＳ６１８７７７７；ＵＳ３７６３１５６；ＵＳ３６６１９０８；ＵＳ３４７５４２９；ＵＳ５０７５３０５；ＵＳ２００３／２２０３６５；ＧＢ１３９３１６１；ＷＯ９３／１３６６４；）；ならびに他の複素環（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、編ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８４に記載されている）を調製するのに周知の手順を使用して調製し得る。
従来の方法によって、式ＩおよびＩＩの化合物は薬学的に許容される塩に変換することができ、塩は遊離塩基化合物に変換し得る。式ＩおよびＩＩの化合物は、溶解性、溶解、吸湿性、および薬物動態などの所望特性によって、遊離塩基または薬学的に許容される塩として治療的に有効であり得る。薬学的に許容される塩の例には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸など）；ならびに有機酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸など）を有する塩が挙げられる。塩は、メシル酸塩、塩酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩または硫酸塩でもよい。塩は、モノ塩またはビス塩でもよい。例えば、メシル酸塩は、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩でもよい。
式ＩおよびＩＩの化合物および塩はまた、水和物または溶媒和物として存在してもよい。
中間体の官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護は、式ＩおよびＩＩの化合物の調製において必要であり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって変わるであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
例示の目的のために、スキーム１〜７は、本発明の化合物、および重要中間体の調製のための一般法を示す。個々の反応段階のより詳細な記載については、下記の実施例の項を参照されたい。本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用し得ることを当業者なら理解するであろう。特定の出発物質および試薬がスキームにおいて示され、下記で論議されているが、他の出発物質および試薬は容易に置換され、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下記の方法によって調製された化合物の多くは、当業者には周知の従来の化学反応を使用してこの開示に照らしてさらに修飾することができる。
スキーム１
スキーム１は、各々２−カルボキシエステル，３−アミノチオフェン、および２−アミノ，３−カルボキシエステルチオフェン試薬５１および５２（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１０は、式ＩおよびＩＩの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）からのチエノピリミジン中間体５５および５６の調製のための一般法を示す。
スキーム２
スキーム２は、有機溶媒中で塩基条件下にてビス−ハロチエノピリミジン中間体５７および５８から４−ハライドをモルホリンで選択的に置き換え、２−ハロ，４−モルホリノチエノピリミジン化合物５９および６０（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ１およびＲ２は、式ＩおよびＩＩの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）を各々調製するための一般法を示す。
スキーム３
スキーム３は、２−ハロ，４−モルホリノ，６−水素チエノピリミジン化合物６１および６２（Ｒ１はＨである）の６位を誘導体化するための一般法を示す。６１または６２をリチオ化試薬で処理し、６位プロトンを除去し、それに続きアシル化試薬Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｚ（Ｚは、ハロゲン化物、ＮＨＳエステル、カルボキシレート、またはジアルキルアミノなどの脱離基である）を加えることにより、２−ハロ，４−モルホリノ，６−アシルチエノピリミジン化合物６３および６４（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ２およびＲ１０は、式ＩおよびＩＩの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）が生じる。６−ホルミル化合物（Ｒ１０＝Ｈ）を調製するためのＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｚの一例は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
スキーム４
スキーム４は、２−ハロピリミジン中間体（６５および６６）と単環式ヘテロアリール、縮合二環式ヘテロシクリルまたは縮合二環式ヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）またはエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６７とを鈴木型カップリングさせて、式ＩおよびＩＩの２−置換（Ｈｙ），４−モルホリノチエノピリミジン化合物（６８および６９）（ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ１およびＲ２は、式ＩおよびＩＩの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）を調製するための一般法を示す。鈴木反応の概説については、Ｍｉｙａｕｒａら（１９９５）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７〜２４８３；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．（１９９９）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．５７６：１４７〜１６８；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．、Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．、編、ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ＤＥ（１９９８）、４９〜９７ページを参照されたい。パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐｔ−Ｂｕ）３などの鈴木型クロスカップリングのために典型的に使用される任意のものでよい（Ｏｗｅｎｓら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１３：４１４３〜４１４５；Ｍｏｌａｎｄｅｒら（２００２）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ４（１１）：１８６７〜１８７０；ＵＳ６４４８４３３）。
スキーム５
スキーム５は、化合物７２および７３のアルキニル化誘導体を調製するために使用することができる、アルキン７１の合成のための一般法を示す。プロパルギルアミン７１は、適切な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３または同様のもの）の存在下で、臭化プロパルギル７０と式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン（Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成する）との反応によって調製し得る。アルキニルアミンおよび関連する合成の概説については、Ｂｏｏｋｅｒ−Ｍｉｌｂｕｒｎ，Ｋ．Ｉ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９５）、２：１０３９〜１０７４；およびＶｉｅｈｅ，Ｈ．Ｇ．、（１９６７）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．、６（９）：７６７〜７７８を参照されたい。アルキン７１は、続いて中間体７２（Ｘ２＝ブロモまたはヨード）または７３（薗頭カップリングによる）と反応し、化合物７４および７５（Ｒ２およびＲ３は、式ＩおよびＩＩの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）を各々提供し得る。
スキーム６
スキーム６は、化合物７２および７３のアルキニル化誘導体を調製するために使用することができる、アルキン７７の合成のための一般法を示す。Ｇｅｍ−ジアルキルプロパルギルアミン７７は、Ｚａｒａｇｏｚａら（２００４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７：２８３３によって記載されている方法を使用して調製し得る。スキーム６によると、ｇｅｍ−ジアルキルクロリド７６（Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、メチル、エチルまたは他のアルキル基である）は、ＣｕＣｌおよび適切な塩基（例えば、ＴＥＡまたは同様のもの）の存在下で、式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成する）と反応して、アルキン７７を提供することができる。アルキン７７は、中間体７２または７３（薗頭カップリングによる）と反応して、各々化合物７８および７９（Ｒ２およびＲ３は、式ＩおよびＩＩの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）を提供することができる。
スキーム７
スキーム７は、化合物７２および７３のアルキニル化誘導体の調製に使用することができるアルキン８１の合成のための一般スキームを示す。ブタ−３−イン−１−アミン８１（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する）は、Ｏｌｏｍｕｃｋｉ Ｍ．ら（１９６０）Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．５：８４５によって記載されたプロトコルを使用して、アルキン８０（ＬＧ＝トシレートまたは他の脱離基）と式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成する）との反応から調製することができる。アルキン８１は、スキーム５および６について示した記載に従ってそれに続いて中間体７２または７３（薗頭カップリングによる）と反応し、化合物８２および８３（Ｒ２およびＲ３は、式ＩおよびＩＩの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）を各々提供することができる。
式ＩまたはＩＩのチエノピリミジン化合物の薬学的に許容される塩は、従来の技術を使用して調製し得る。典型的には、この方法は、適切な溶媒中で上記定義のような式Ｉのチエノピリミジンを適切な酸で処理するステップを含む。
上記定義のような本発明の方法において、アミノ化ステップおよびＰｄ媒介クロスカップリングステップの両方は、従来の条件下で行われる。パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの鈴木型クロスカップリングのために典型的に使用される任意のものでよい。還元剤は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ４などの水素化ホウ素である。
分離方法
本発明の化合物の調製方法において、反応生成物を互いにおよび／または出発物質から分離することは有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物を、当技術分野で一般の技術によって所望の程度の均質性まで分離および／または精製（以下、分離）する。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高、中および低圧力液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析クロマトグラフィー；疑似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーおよび分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含めて任意の数の方法を伴うことができる。
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生物、または同様のものに結合するかそうでなければ分離することができるようにするために選択した試薬による混合物の処理を伴う。このような試薬には、活性炭、分子篩、イオン交換媒体、または同様のものなどの、吸着剤または吸収剤が挙げられる。代わりに、試薬は、酸（塩基性材料の場合）、塩基（酸性材料の場合）、結合試薬（抗体など）、結合タンパク質、選択性キレート剤（クラウンエーテルなど）、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）、または同様のものでよい。
適切な分離方法の選択は、関連する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性などである。当業者であれば、所望の分離を最も達成しそうな技術を適用するであろう。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者には周知の方法によるそれらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基、またはモッシャーの酸塩化物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）でよく、本発明の一部として考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体が実質的にないエナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．、（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３（３）：２８３〜３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）直接のキラル条件下での実質的に純粋または濃縮された立体異性体の分離を含めた任意の適切な方法によって分離および単離することができる。「Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ、編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を担持する不斉化合物（カルボン酸およびスルホン酸など）との反応によって形成することができる。分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するために、ジアステレオマー塩を誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（カンファースルホン酸など）、酒石酸、マンデル酸、または乳酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
代わりに、方法（２）によって、分割すべき基質をキラル化合物の１種のエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、１９９４、３２２ページ）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物と鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（メンチル誘導体など）との反応、それに続くジアステレオマーの分離および加水分解によって形成させることができ、純粋なまたは濃縮されたエナンチオマーが生じる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメート、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９８２）４７：４１６５）を作製し、２種のアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性化合物の安定的なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従って順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離することができる。方法（３）によって、２種のエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用してクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ、編、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０）５１３：３７５〜３７８）。濃縮または精製されたエナンチオマーは、旋光性および円二色性など不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
化学療法剤
特定の化学療法剤は、式ＩまたはＩＩの化合物と組み合わせて、細胞増殖をインビトロおよびインビボで阻害することにおいて驚くべき予想外の特性を示した。このような化学療法剤には、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、およびラパマイシンが挙げられる。
エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ＯＳＩ−７７４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼを特異的に標的とすることによって、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺癌、膵癌およびいくつかの他のタイプの癌を治療するために使用される（ＵＳ５７４７４９８；ＵＳ６９００２２１；Ｍｏｙｅｒら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４８３８；Ｐｏｌｌａｃｋら（１９９９）Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：７３９；Ｐｅｒｅｚ−Ｓｏｌｅｒら（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：３２３８；Ｋｉｍら（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ３：１３８５〜１３９５；Ｂｌａｃｋｈａｌｌら（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．６：９９５〜１００２）。エルロチニブは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（メトキシメトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＡＳ登録番号１８３３２１−７４−６）と称され、下記構造を有する。
ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）は、乳房、卵巣、およびＮＳＣＬＣ癌の治療に使用される（ＵＳ４８１４４７０；ＵＳ５４３８０７２；ＵＳ５６９８５８２；ＵＳ５７１４５１２；ＵＳ５７５０５６１；Ｍａｎｇａｔａｌら（１９８９）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４５：４１７７；Ｒｉｎｇｅｌら（１９９１）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８３：２８８；Ｂｉｓｓｅｒｙら（１９９１）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：４８４５；Ｈｅｒｂｓｔら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．２９：４０７〜４１５；Ｄａｖｉｅｓら（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．４：５５３〜５６５）。ドセタキセルは、５，２０−エポキシ−１，２，４，７，１０，１３−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート三水和物を有する（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステル（ＵＳ４８１４４７０；ＥＰ２５３７３８；ＣＡＳ登録番号１１４９７７−２８−５）と称され、下記構造を有する。
５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ登録番号５１−２１−８）はチミジレートシンターゼ阻害剤であり、結腸直腸癌および膵癌を含めた癌の治療において数十年間使用されてきた（ＵＳ２８０２００５；ＵＳ２８８５３９６；Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙら（１９５７）Ｊ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９：４５５９；Ｈａｎｓｅｎ，Ｒ．Ｍ．（１９９１）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．９：６３７〜６４２）。５−ＦＵは、５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンと称され、下記の構造を有する。
ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ、ＣＡＳ登録番号９５０５８−８１−４）は、ＤＮＡ複製を遮断するヌクレオシド類似体であり、膵臓、乳房、ＮＳＣＬＣ、およびリンパ腫を含めた様々な癌腫を治療するために使用される（ＵＳ４８０８６１４；ＵＳ５４６４８２６；Ｈｅｒｔｅｌら（１９８８）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３：２４０６；Ｈｅｒｔｅｌら（１９９０）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５０：４４１７；Ｌｕｎｄら（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．１９：４５〜５５）。ゲムシタビンは、４−アミノ−１−［３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オンと称され、下記の構造を有する。
ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ登録番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）は、癌の有望な経口錠剤治療のための第二世代の非ＡＴＰ競合的なアロステリックＭＥＫ阻害剤である（ＵＳ６９６０６１４；ＵＳ６９７２２９８；ＵＳ２００４／１４７４７８；ＵＳ２００５／０８５５５０）。第ＩＩ相臨床試験が、乳房腫瘍、結腸腫瘍、および黒色腫の有望な治療のために行われてきた。ＰＤ−０３２５９０１は、（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミドと称され、下記の構造を有する。
シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミン，ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ登録番号１５６６３−２７−１）は、肉腫、いくつかの癌腫（例えば、小細胞肺癌および卵巣癌）、リンパ腫および生殖細胞腫瘍を含めた様々なタイプの癌を治療するために使用される白金をベースとする化学療法の薬剤である（Ｏｃｈｓら（１９７８）Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｐ．６２：２３９；Ｐｉｎｅｄｏら（１９７８）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１４：１１４９；「Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ」、Ａ．Ｗ．Ｐｒｅｓｔａｙｋｏら、編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）。シスプラチン（ＣＤＤＰ）は、今やカルボプラチンおよびオキサリプラチンもまた含むそのクラスの第１のメンバーであった。
カルボプラチン（ＣＡＳ登録番号４１５７５−９４−４）は、卵巣癌、肺癌、頭頸部癌に対して使用される化学療法薬である（ＵＳ４１４０７０７；Ｃａｌｖｅｒｔら（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９：１４０；Ｈａｒｌａｎｄら（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４４：１６９３）。カルボプラチンは、アザニド；シクロブタン−１，１−ジカルボン酸；白金と称され、下記の構造を有する。
パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＮＪ、ＣＡＳ登録番号３３０６９−６２−４）は、タイヘイヨウイチイ（セイヨウイチイ）の樹皮から単離された化合物であり、肺癌、卵巣癌、乳癌、およびカポジ肉腫の進行型を治療するために使用される（Ｗａｎｉら（１９７１）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３：２３２５；Ｍｅｋｈａｉｌら（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３：７５５〜７６６）。パクリタキセルは、β−（ベンゾイルアミノ）−α−ヒドロキシ−，６，１２ｂ−ビス（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ（３，４）ベンゾ（１，２−ｂ）オキセト−９−イルエステル，（２ａＲ−（２ａ−α，４−β，４ａ−β，６−β，９−α（α−Ｒ＊，β−Ｓ＊），１１−α，１２−α，１２ａ−α，２ｂ−α））−ベンゼンプロパン酸と称され、下記の構造を有する。
ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）に対する組換えヒト化モノクローナル抗体である（ＵＳ６０５４２９７；Ｐｒｅｓｔａら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３〜４５９９）。それは癌の治療において使用され、新たな血管形成を遮断することによって腫瘍増殖を阻害する。ベバシズマブは、転移性結腸癌および転移性非小細胞肺癌の大部分の形態の治療における標準的な化学療法と組み合わせた使用のためにＦＤＡによって２００４年に承認された、米国において最初の臨床的に利用可能な血管形成阻害剤であった。いくつかの後期臨床研究が、アジュバント／非転移性結腸癌、転移性乳癌、転移性腎細胞癌、転移性多形神経膠芽腫、転移性卵巣癌、転移性耐ホルモン性前立腺癌、および転移性または切除不能な局所進行膵癌を有する患者のためのその安全性および有効性を決定するために進行中である（Ｆｅｒｒａｒａら（２００４）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．３：３９１〜４００）。
ベバシズマブは、変異ヒトＩｇＧ１フレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦのその受容体への結合を遮断するマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１からの抗原結合相補性決定領域とを含む。ベバシズマブは約１４９，０００ダルトンの分子量を有し、グリコシル化されている。ベバシズマブおよび他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、ＵＳ６８８４８７９にさらに記載されている。さらなる抗ＶＥＧＦ抗体には、Ｇ６またはＢ２０シリーズの抗体、例えば、Ｇ６−３１、Ｂ２０−４．１が挙げられる（ＷＯ２００５／０１２３５９；ＷＯ２００５／０４４８５３；ＵＳ７０６０２６９；ＵＳ６５８２９５９；ＵＳ６７０３０２０；ＵＳ６０５４２９７；ＷＯ９８／４５３３２；ＷＯ９６／３００４６；ＷＯ９４／１０２０２；ＥＰ０６６６８６８Ｂ１；ＵＳ２００６／００９３６０；ＵＳ２００５／０１８６２０８；ＵＳ２００３／０２０６８９９；ＵＳ２００３／０１９０３１７；ＵＳ２００３／０２０３４０９；２００５０１１２１２６；Ｐｏｐｋｏｖら（２００４）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ２８８：１４９〜１６４。その全開示が参照により本明細書中に明確に組み込まれているＷＯ２００５／０１２３５９の図２７〜２９のいずれか１つによるＢ２０抗体またはＢ２０由来抗体の配列に由来する「Ｂ２０シリーズの抗体」は、抗ＶＥＧＦ抗体である。一実施形態では、Ｂ２０シリーズの抗体は、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｋ１０ｌ、Ｅ１０３、およびＣ１０４を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合している。他の抗ＶＥＧＦ抗体には、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｋ１０ｌ、Ｅ１０３、およびＣ１０４を含む、または、代わりに、残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３およびＱ８９を含む、ヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合するものが含まれる。
トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８、ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、セルベースアッセイ（Ｋｄ＝５ｎＭ）においてヒト上皮増殖因子受容体２タンパク質ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）の細胞外ドメインに選択的に高親和性で結合する、マウスＨＥＲ２抗体の組換えＤＮＡ由来ヒト化ＩｇＧ１κモノクローナル抗体バージョンである（ＵＳ５８２１３３７；ＵＳ６０５４２９７；ＵＳ６４０７２１３；ＵＳ６６３９０５５；Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３０：１１３２〜９；Ｓｌａｍｏｎ ＤＪら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４４：７０７〜１２）。トラスツズマブは、ＨＥＲ２に結合するマウス抗体（４Ｄ５）の相補性決定領域を有するヒトフレームワーク領域を含有する。トラスツズマブはＨＥＲ２抗原に結合し、したがって癌細胞の増殖を阻害する。トラスツズマブは、インビトロアッセイおよび動物の両方において、ＨＥＲ２を過剰発現しているヒト腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されてきた（Ｈｕｄｚｉａｋ ＲＭら（１９８９）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ９：１１６５〜７２；Ｌｅｗｉｓ ＧＤら（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ；３７：２５５〜６３；Ｂａｓｅｌｇａ Ｊら（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２８２５〜２８３１）。トラスツズマブは、抗体依存性細胞性細胞傷害ＡＤＣＣのメディエーターである（Ｈｏｔａｌｉｎｇ ＴＥら（１９９６）［抄録］．Ｐｒｏｃ．Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；３７：４７１；Ｐｅｇｒａｍ ＭＤら（１９９７）［抄録］．Ｐｒｏｃ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；３８：６０２；Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉら（１９９９）Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２６（４）、追補１２：６０〜７０；Ｙａｒｄｅｎ Ｙ．およびＳｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｍａｇａｚｉｎｅｓ，Ｌｔｄ．、第２巻：１２７〜１３７）。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、ＥｒｂＢ２過剰発現転移性乳癌を有する患者の治療のために１９９８年に承認された（Ｂａｓｅｌｇａら、（１９９６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１４：７３７〜７４４）。ＦＤＡは、ＨＥＲ２陽性、リンパ節陽性乳癌を有する患者のアジュバント治療のためのドキソルビシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセルを含有する治療計画の一部として、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を２００６年に承認した。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）治療に対して反応しない、または反応が不十分な、ＨＥＲ２過剰発現腫瘍またはＨＥＲ２発現と関連する他の疾患を有するそれらの患者のためのさらなるＨＥＲ２を標的とした癌治療を開発するための相当な臨床的必要性が存在する。
ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、ｒｈｕＭａｂ ２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、臨床段階のヒト化抗体であり、ＨＥＲ２受容体が、他のＨＥＲ受容体ファミリーメンバー、すなわちＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４と共同する能力を遮断するＨＥＲ二量体化阻害剤（ＨＤＩ）として知られている薬剤の新規なクラスにおける第１のものである（ＵＳ６９４９２４５；Ａｇｕｓら（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ２：１２７〜３７；Ｊａｃｋｓｏｎら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ６４：２６０１〜９；Ｔａｋａｉら（２００５）Ｃａｎｃｅｒ１０４：２７０１〜８）。癌細胞において、他のＨＥＲファミリー受容体と共同するＨＥＲ２の能力を妨げることは細胞シグナル伝達を遮断し、最終的に癌細胞の増殖阻害および癌細胞の死をもたらし得る。ＨＤＩは、それらの独特な作用機序によって、ＨＥＲ２を過剰発現していないものを含めた多種多様の腫瘍において作用する可能性を有する（Ｍｕｌｌｅｎら（２００７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ６：９３〜１００）。
テモゾロミド（ＣＡＳ登録番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）は、ＦＤＡによって承認された未分化星状細胞腫の治療のための経口化学療法の薬剤であり、多形神経膠芽腫などの他の脳腫瘍タイプのために研究されてきた（ＵＳ５２６０２９１；Ｓｔｅｖｅｎｓら（１９８４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１９６；Ｎｅｗｌａｎｄｓら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．２３：３５〜６１；Ｄａｎｓｏｎら（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１：１３〜１９）。テモゾロミドは、（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミドまたは３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］−ａｓ−テトラジン−８−カルボキサミド（ＵＳ５２６０２９１、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１）と称され、下記の構造を有する。
タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））は、乳癌の治療において使用される経口で有効な選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であり、この適応症について現在世界で最も売れている薬物である。タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））は、転移性乳癌の治療のためにＦＤＡによって１９７７年に最初に承認された（ＩＣＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、現ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（Ｊｏｒｄａｎ ＶＣ（２００６）Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１４７（追補１）：Ｓ２６９〜７６）。タモキシフェンは、閉経前および閉経後の女性における早期および進行のエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌両方の治療のために現在使用されている（Ｊｏｒｄａｎ ＶＣ（１９９３）Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１１０（２）：５０７〜１７）。それはまた、疾患の発症の危険性が高い女性における乳癌の予防のため、および対側性（反対の乳房における）乳癌の減少のために、ＦＤＡによって承認されている。タモキシフェンは、（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（ＣＡＳ登録番号１０５４０−２９−１）と称され、下記の構造を有する。
ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ヒドロキシルダウノルビシン）は、１９６０年代から化学療法において広範に使用されているＤＮＡ相互作用薬物である。それはアントラサイクリン抗生物質であり、ＤＮＡをまたインターカレートするダウノマイシンと構造的に関連する。ドキソルビシンは、広範囲の癌の治療において一般に使用されている。ドキソルビシンは、（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（ＣＡＳ登録番号２３２１４−９２−８）と称され、下記の構造を有する。
Ａｋｔｉ−１／２は、Ａｋｔ１／Ａｋｔ２活性を強力および選択的に阻害する細胞透過性のキノキサリン化合物である。インビトロキナーゼアッセイにおいて、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、およびＡｋｔ３について各々ＩＣ５０＝５８ｎＭ、２１０ｎＭ、および２．１２μＭである（Ｂａｒｎｅｔｔら（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５，：３９９；ＤｅＦｅｏ−Ｊｏｎｅｓら（２００５）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．４：２７１；Ｚｈａｏら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５：９０５；Ｌｉｎｄｓｌｅｙら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５：７６１；ＵＳ２００６／１４２１７８；ＵＳ２００５／１５９４２２；ＵＳ２００４／１０２３６０）。この阻害は、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン依存性であるようである。それは、５０μＭもの高い濃度でさえＰＨドメイン欠損Ａｋｔ、または他の密接な関係があるＡＧＣファミリーキナーゼ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、およびＳＧＫに対する阻害作用を示さない。Ａｋｔｉ−１／２は、腫瘍細胞において化学療法剤に対するＡｋｔ１／Ａｋｔ２が媒介する耐性を克服し、インビトロで培養細胞およびインビボでマウスの両方においてＡｋｔ１／Ａｋｔ２の基礎的および刺激を受けたリン酸化／活性化を遮断することが示される。Ａｋｔｉ−１／２（ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、製品番号１２４０１８）は、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンと称され、下記の構造を有する。
ＨＰＰＤは、前臨床試験において選択性Ｂ−Ｒａｆ阻害剤である（Ｂ−Ｒａｆ ＩＣ５０＜２ｎＭ、ｐＥＲＫ ＩＣ５０ ８７ｎＭ）（ＵＳ２００６／０１８９６２７）。ＨＰＰＤは、５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシムと称され、下記構造を有する。
ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））は、臓器移植において拒絶反応を防止するために使用される免疫抑制剤であり、特に腎臓移植において有用である。ラパマイシンは、イースター島としてむしろ知られているラパヌイと呼ばれる島からの土壌試料中の細菌ストレプトマイセスハイグロスコピカスの産物として最初に発見されたマクロライド系抗生物質（「−マイシン」）である（Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ ＤＩ（２００５）．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ１０（１０）：６８８〜６９１）。ラパマイシンは、インターロイキン−２（ＩＬ−２）に対する反応を阻害し、それによってＴ細胞およびＢ細胞の活性化を遮断する。ラパマイシンの作用機序は、細胞質タンパク質であるＦＫ結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）を結合することである。ラパマイシン−ＦＫＢＰ１２複合体は、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）に直接結合することによって、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）経路の哺乳動物標的を阻害する。ｍＴＯＲはまた、ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ−ラパマイシン付随タンパク質）またはＲＡＦＴ（ラパマイシンおよびＦＫＢＰ標的）とも称される。ラパマイシンは、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ、１０Ｒ、１２Ｒ、１４Ｓ、１５Ｅ、１７Ｅ、１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］−オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン（ＣＡＳ登録番号５３１２３−８８−９）と称され、下記構造を有する。
ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＷ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、その腫瘍がＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）を過剰発現しており、アントラサイクリン、タキサンおよびトラスツズマブを含めた事前の治療を受けてきた進行または転移性乳癌を有する患者の治療のためにカペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）と組み合わせて使用することが承認された。ラパチニブは、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２プロテインキナーゼドメインのＡＴＰ結合ポケットに結合することによって受容体の自己リン酸化および活性化を阻害する、ＡＴＰ競合的上皮増殖因子（ＥＧＦＲ）およびＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）デュアルチロシンキナーゼ阻害剤である（ＵＳ６７２７２５６；ＵＳ６７１３４８５；ＵＳ７１０９３３３；ＵＳ６９３３２９９；ＵＳ７０８４１４７；ＵＳ７１５７４６６；ＵＳ７１４１５７６）。ラパチニブは、Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンと称され、下記の構造を有する。
生物学的評価
特定の式ＩおよびＩＩの化合物は、ＰＩ３キナーゼアイソフォームに特異的結合し、腫瘍細胞の増殖を阻害する（ＷＯ２００６／０４６０３１；ＵＳ２００８／００３９４５９；ＵＳ２００８／００７６７６８；ＵＳ２００８／００７６７５８；ＷＯ２００８／０７０７４０；ＷＯ２００８／０７３７８５）。
特定の式ＩａおよびＩＩａの化合物は、１マイクロモル未満のＩＣ５０でｐ１１０αアイソフォームに結合し、マウス異種移植モデルにおいて単一の薬剤としてインビボ腫瘍増殖阻害を示す。したがって、式ＩおよびＩＩの化合物は、単一の薬剤として、または１種もしくは複数の化学療法剤との併用療法において、異常細胞増殖、機能または挙動から起こる疾患または障害を治療するために使用し得る。
本明細書に記載されている特定の例示的な式ＩおよびＩＩの化合物を調製し、特性決定し、それらのＰＩ３Ｋ結合活性（実施例１３）および腫瘍細胞に対するインビトロ活性（実施例１４）についてアッセイした。ＰＩ３Ｋ結合活性（ＩＣ５０）の範囲は、１ｎＭ（１ナノモル）未満から約１０μＭ（１０マイクロモル）であった。特定の例示的な式ＩおよびＩＩの化合物は、１０ｎＭ未満のＰＩ３Ｋ結合活性ＩＣ５０値を有する。特定の式ＩおよびＩＩの化合物は、１００ｎＭ未満の腫瘍細胞に基づく活性ＥＣ５０値を有する。
式ＩおよびＩＩの例示的な化合物の細胞毒性または細胞分裂抑制作用は、細胞培養培地中で増殖性哺乳動物腫瘍細胞株を確立し、式ＩまたはＩＩの化合物を加え、約６時間から約５日の期間、細胞を培養し；細胞生存率を測定するによって測定した（実施例１４）。セルベースインビトロアッセイを使用して、生存率、すなわち、増殖（ＩＣ５０）、細胞傷害性（ＥＣ５０）、およびアポトーシスの誘導（カスパーゼ活性化）を測定した。吸収、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）の薬力学的および薬物動態的性質を、Ｃａｃｏ−２透過性、肝細胞クリアランス、シトクロムＰ４５０阻害、シトクロムＰ４５０誘導、血漿タンパク質結合、およびｈＥＲＧチャネル遮断を含めたアッセイによって特定の例示的な化合物について測定した。
インビトロ細胞増殖アッセイ
式ＩまたはＩＩの化合物と化学療法剤との組合せのインビトロ効力を、実施例１４の細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩから市販されているＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ）によって測定した。この均一系アッセイ法は、甲虫類ルシフェラーゼの組換え発現に基づき（ＵＳ５５８３０２４；ＵＳ５６７４７１３；ＵＳ５７００６７０）、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する（Ｃｒｏｕｃｈら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１〜８８；ＵＳ６６０２６７７）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを、９６または３８４ウェルフォーマットで行い、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を容易にできるようにした（Ｃｒｅｅら（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ６：３９８〜４０４）。均一系アッセイの手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補足培地で培養した細胞に直接添加することを伴う。細胞洗浄、培地の除去および多数のピペット操作ステップは必要ない。このシステムは、試薬を加え混合した後１０分で、３８４ウェルフォーマットにおいて僅か１５個の細胞／ウェルを検出する。
均一な「添加−混合−測定」フォーマットは、細胞溶解、および存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルの生成をもたらす。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞数と直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイによって、ルシフェラーゼ反応によって生成する「グロー型」発光シグナルが生じ、これは使用する細胞型および培地によって一般に５時間超の半減期を有する。生細胞は、相対発光量（ＲＬＵ）で示される。基質のカブトムシルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱カルボキシル化され、ＡＴＰがＡＭＰに同時に変換され、光子が発生する。半減期の延長によって、試薬注入器を使用する必要性がなくなり、多数プレートの連続またはバッチ式処理のための柔軟性を実現する。この細胞増殖アッセイは、様々なマルチウェルフォーマット、例えば９６または３８４ウェルフォーマットで使用することができる。データは、照度計またはＣＣＤカメラ撮像装置によって記録することができる。発光出力は、時間と共に測定した相対発光量（ＲＬＵ）として示される。
式ＩおよびＩＩの例示的な化合物と化学療法剤との組合せの抗増殖性作用を、図１−Ａ、１−Ｂおよび１−Ｃにおいて腫瘍細胞株に対するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（実施例１４）によって測定した。試験化合物および組合せについてＥＣ５０値を確立した。インビトロの細胞効力活性の範囲は、約１００ｎＭ〜約１０μＭであった。
図１−Ａは、式Ｉａの化合物と様々な化学療法剤との組合せのインビトロ細胞増殖アッセイの概要を示す。図１−Ｂは、式ＩＩａの化合物と様々な化学療法剤との組合せのインビトロ細胞増殖アッセイの概要を示す。図１−Ｃは、式Ｉｂの化合物と様々な化学療法剤との組合せのインビトロ細胞増殖アッセイの概要を示す。癌細胞株は、腫瘍タイプおよび遺伝子変異の存在によって特徴付けられる。
式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩＩａの化合物ならびに化学療法剤の、特定の細胞に対する個々の測定したＥＣ５０値を、組合せのＥＣ５０値と比較する。組合せインデックス（ＣＩ）スコアは、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法により計算する（Ｃｈｏｕ，Ｔ．およびＴａｌａｌａｙ，Ｐ．（１９８４）Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）。０．８未満のＣＩは、相乗作用を示す。０．８〜１．２のＣＩは、加算性を示す。１．２超のＣＩは、拮抗を示す。図１−Ａ、１−Ｂおよび１−ＣにおけるＣＩ値は、ＥＣ５０濃度（右から３つ目のポイント）からである。相乗作用の強さをＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙによって評価し、表の最後の欄に一覧表示する。図１−Ａ、１−Ｂおよび１−Ｃにおける特定の組合せは、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌を含めた腫瘍タイプの細胞株によるインビトロ細胞増殖アッセイにおける相乗作用の驚くべき予想外の特性を示す。図１−Ａ、１−Ｂおよび１−Ｃにおける他の組合せは、相乗作用を示さず、単に加算性または拮抗のみを示す。特定の組合せは、１種または複数の腫瘍タイプと相乗的であるが、他とは相乗的ではない。インビトロ細胞増殖アッセイにおいて示されるこの相乗作用は、それだけに限らないが、ヒト患者における乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌を含めた癌の治療における相当する相乗作用を期待する基礎を提供する。
図２は、５−ＦＵ、式Ｉａの化合物、および５−ＦＵおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（乳房腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、５−ＦＵ投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、および５−ＦＵ投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。同時投与（ＣＩ＝０．１１）および式Ｉａによる事後投与（ＣＩ＝０．１０）で強い相乗作用が観察される。強い投与順序（配列）効果が観察される。式による事前投与は、より低い相乗作用を示した（ＣＩ＝０．６７）。
図３は、ゲムシタビン、式Ｉａの化合物、ならびにゲムシタビンおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。Ｃａｌ−５１（乳房腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、およびゲムシタビン投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。同時投与（ＣＩ＝０．５９）で相乗作用が観察され、式Ｉａによる事後投与（ＣＩ＝０．１７）で強力な相乗作用が観察される。
図４は、ゲムシタビン、式Ｉａの化合物、ならびにゲムシタビンおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（乳房腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、ゲムシタビン投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびゲムシタビン投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。同時投与（ＣＩ＝０．２７）、式Ｉａによる事前投与（ＣＩ＝０．４６）、および式Ｉａによる事後投与（ＣＩ＝０．２８）で相乗作用が観察される。
図５は、エルロチニブ、式Ｉａの化合物、ならびにエルロチニブおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。Ａ５４９（Ｋ−ｒａｓ Ｇ１２Ｃを有する肺腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、エルロチニブ投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびエルロチニブ投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。同時投与（ＣＩ＝０．１７）、式Ｉａによる事前投与（ＣＩ＝０．３１）、および式Ｉａによる事後投与（ＣＩ＝０．３３）で相乗作用が観察される。
図６は、エルロチニブ、式Ｉａの化合物、ならびにエルロチニブおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。Ｈ２３（Ｋ−ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する肺腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、エルロチニブ投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびエルロチニブ投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。同時投与（ＣＩ＝０．２８）、式Ｉａによる事前投与（ＣＩ＝０．３９）、および式Ｉａによる事後投与（ＣＩ＝０．３７）で相乗作用が観察される。
図７は、テモゾロミド、式Ｉａの化合物、ならびにテモゾロミドおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。Ｕ８７（神経膠腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、テモゾロミド投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびテモゾロミド投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。同時投与（ＣＩ＝０．００４）で相乗作用が観察されるが、式Ｉａによる事前投与（ＣＩ＝１．１３）、および式Ｉａによる事後投与（ＣＩ＝１．４１）では相乗作用が観察されない。
図８は、テモゾロミド、式Ｉａの化合物、ならびにテモゾロミドおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。Ａ３７５（黒色腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、テモゾロミド投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびテモゾロミド投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。同時投与（ＣＩ＝０．００７）で相乗作用が観察されるが、式Ｉａによる事前投与（ＣＩ＝０．９９）、および式Ｉａによる事後投与（ＣＩ＝１．０２）では相乗作用が観察されない。
図９は、テモゾロミド、式Ｉａの化合物、ならびにテモゾロミドおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＭＡＬＭＥ−３Ｍ（黒色腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、テモゾロミド投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびテモゾロミド投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。同時投与（ＣＩ＝０．１８）で相乗作用が観察されるが、式Ｉａによる事前投与（ＣＩ＝１．４６）、および式Ｉａによる事後投与（ＣＩ＝１．２２）では相乗作用が観察されない。
図１０は、ドキソルビシン、式Ｉａの化合物、ならびにドキソルビシンおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＳＫＯＶ３（卵巣腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、ドキソルビシン投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびドキソルビシン投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。同時投与（ＣＩ＝０．３９）、および式Ｉａによる事後投与（ＣＩ＝０．１８）で相乗作用が観察されるが、式Ｉａによる事前投与（ＣＩ＝１．４４）では相乗作用が観察されない。
図１１は、ドセタキセル、式Ｉａの化合物、ならびにドセタキセルおよび式Ｉａの組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘って生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＰＣ３（前立腺腫瘍タイプ）細胞は、同時（上）、ドセタキセル投与の４時間前に式Ｉａを事前投与（中央）、およびドセタキセル投与の４時間後に式Ｉａを事後投与（下）で処理する。同時投与（ＣＩ＝０．４３）、および式Ｉａによる事後投与（ＣＩ＝０．３０）で相乗作用が観察されるが、式Ｉａによる事前投与（ＣＩ＝１．２３）では相乗作用が観察されない。
図１２は、（上）５−ＦＵ、式ＩＩａの化合物、ならびに５−ＦＵおよび式ＩＩａの同時の組合せ；（中央）ドセタキセル、式ＩＩａの化合物、ならびにドセタキセルおよび式ＩＩａの同時の組合せ；ならびに（下）ゲムシタビン、式ＩＩａの化合物、ならびにゲムシタビンおよび式ＩＩａの同時の組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘ってＭＤＡ ＭＤ３６１（乳房腫瘍タイプ）生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。５−ＦＵおよび式ＩＩａの同時投与（ＣＩ＝０．３４）、ドセタキセルおよび式ＩＩａの同時投与（ＣＩ＝０．０９）、ならびにゲムシタビンおよび式ＩＩａの同時投与（ＣＩ＝０．５０）で相乗作用が観察される。
図１３は、（上）ドセタキセル、式ＩＩａの化合物、ならびにドセタキセルおよび式ＩＩａの同時の組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘ってＭＴ３（乳房腫瘍タイプ）生細胞を測定し、（下）テモゾロミド、式ＩＩａの化合物、ならびにテモゾロミドおよび式ＩＩａの同時の組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘ってＵ８７（神経膠腫瘍タイプ、ＰＴＥＮ変異陰性）生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＭＴ３細胞においてドセタキセルおよび式ＩＩａによる同時投与（ＣＩ＝０．６９）、ならびにＵ８７細胞においてテモゾロミドおよび式ＩＩａによる同時投与（ＣＩ＝０．６７）で相乗作用が観察される。
図１４は、（上）５−ＦＵ、式ＩＩａの化合物、ならびに５−ＦＵおよび式ＩＩａの同時の組合せ；ならびに（下）ドセタキセル、式ＩＩａの化合物、ならびにドセタキセルおよび式ＩＩａの同時の組合せの右から左へ変化する濃度（４×ＥＣ５０で開始）に亘ってＺＲ７５−１（乳房腫瘍タイプ）生細胞を測定する、インビトロ細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の結果を示す。ＺＲ７５−１細胞において５−ＦＵおよび式ＩＩａによる同時投与（ＣＩ＝０．４７）、ならびにＺＲ７５−１細胞においてドセタキセルおよび式ＩＩａによる同時投与（ＣＩ＝０．４６）で相乗作用が観察される。
式Ｉａの化合物と化学療法剤との組合せによる図１Ａ（実験１〜２４８）において一覧表示されているＲａｓ変異とインビトロ相乗作用効果との間の相関関係は、点グラフによって示すことができる。図１５および１６における各点は、図１Ａからの実験である。実験を、図１Ａに記された特異的変異を有するＲａｓ野生型（Ｒａｓ ＷＴ）またはＲａｓ変異体（Ｒａｓ Ｍｕｔ）として分類し、相乗作用効果（組合せインデックス、ＣＩ）に対してプロットし、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法によって計算するとＣＩの低下につれて相乗作用は増加する（Ｃｈｏｕ，Ｔ．およびＴａｌａｌａｙ，Ｐ．（１９８４）Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）。
図１５は、Ｒａｓ変異を有するおよび有さない腫瘍細胞株に対する、図１Ａからのエルロチニブおよび式Ｉａの化合物の実験の相乗作用（組合せインデックス）の点グラフを示す（実験７１〜７３、１４０〜１６８、２３０〜２３１）。ｒａｓ変異体細胞株は、ｒａｓ野生型細胞株よりエルロチニブと式Ｉａの化合物との間により強い相乗作用を示す。
図１６は、Ｒａｓ変異を有するおよび有さない腫瘍細胞株に対する、図１ＡからのＰＤ−０３２５９０１および式Ｉａの化合物の実験の相乗作用（組合せインデックス）の点グラフを示す（実験２９〜３５、７４〜８３、１２４〜１３９、１７５〜１８４、２２４〜２２６、２３２〜２３６、２４７、２４８）。ｒａｓ変異体細胞株は、ｒａｓ野生型細胞株よりＰＤ−０３２５９０１と式Ｉａの化合物との間により強い相乗作用を示す。
図１７は、相乗的な腫瘍細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−３６１および非相乗的な腫瘍細胞株ＭＴ−３の、ＥＣ８０投与レベルでのゲムシタビンによる処理の時間経過に伴う結果を示す。ｐＡｋｔレベルを、Ｔ＝０（未処理、ＵＴ）、１時間、４時間、６時間、および２４時間の時点で測定した。恒常的で誘導性のＡｋｔ活性は、乳癌細胞における化学療法、トラスツズマブ、またはタモキシフェンへの耐性を促進することが知られている（Ｃｌａｒｋら（２００２）Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１（９）：７０７〜１７）。ホスホＡｋｔ（ｐＡｋｔ）レベルは、実施例１８に記載された方法によって測定することができる。低いＣＩは、ｐＡｋｔの増加を誘導する化学療法剤の作用と相関する。Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）からのビーズキットおよびＬｕｍｉｎｅｘ Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、ｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）のレベルを決定した。ゲムシタビンによる処理は、相乗的な細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−３６１）においてｐＡｋｔレベルの上昇をもたらすが、非相乗的な細胞株（ＭＴ−３）ではもたらさず、これは化学療法に反応したｐＡｋｔレベルの上昇は相関性があり、癌の治療における式ＩまたはＩＩの化合物および化学療法剤による相乗作用が予測されることを示す。
図１８は、化学療法剤単独に反応してｐＡｋｔ増加を示すまたはｐＡｋｔ増加を示さない腫瘍細胞株に対する、図１Ａからのドセタキセル、５−ＦＵまたはゲムシタビン、および式Ｉａの化合物の実験の相乗作用（組合せインデックス）の点グラフを示す。ドセタキセル、５−ＦＵ、またはゲムシタビンによる処理後にｐＡｋｔの増加を示す細胞株は、ｐＡｋｔ反応を有さない細胞株よりも式Ｉａの化合物とより強い相乗作用を示す。
本発明には、ａ）式ＩまたはＩＩを有する化合物と、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤との治療薬の組合せを、Ｋ−ｒａｓ変異を有するインビトロ腫瘍細胞株に投与するステップと、ｂ）相乗または非相乗効果を測定するステップとを含む、癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定するための方法が含まれる。
他の作用機構は、図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および図２〜１４において例示されている組合せにおいて有効であり得るが、その結果は、腫瘍細胞増殖の阻害に対してＧ１期特異的作用を及ぼすＰＩ３Ｋ阻害剤、ＤＮＡ合成のＳ期特異的混乱を及ぼす５ＦＵ、ＤＮＡ合成のＳ期特異的混乱を及ぼすゲムシタビン、および微小管のＭ期特異的脱分極を及ぼすドセタキセルと一致する。
フローサイトメトリーＦＡＣＳ
フローサイトメトリーを行い、ＭＢ３乳房腫瘍およびＰＣ３前立腺腫瘍細胞に対する式Ｉａの化合物といくつかの化学療法剤との併用療法の効果を測定した。アネキシンＶ／ＰＩアッセイは、早期および後期アポトーシス事象を検出する（実施例１５）。アネキシンＶ陽性である細胞は、アポトーシスの初期にあり、アネキシンＶおよびＰＩ陽性の両方である細胞は、図１９の棒グラフ図で「死滅」と記載される。残りの細胞は、「生存」集団を構成する。
図１９は、フローサイトメトリーＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別機）の結果を示す。（上）ＭＢ３６１細胞は、（左から右へ）未処理、式Ｉａで処理、５ＦＵで処理、最初に５ＦＵ、次いで式Ｉａの化合物で処理し；（中央）ＰＣ３細胞は、（左から右へ）未処理、式Ｉａで処理、ドセタキセルで処理、式Ｉａの化合物およびドセタキセルで同時に処理、最初に式Ｉａ、次いでドセタキセルで処理、最初にドセタキセル、次いで式Ｉａで処理し；（下）ＭＢ３６１細胞は、（左から右へ）未処理、式Ｉａで処理、ゲムシタビンで処理、最初にゲムシタビン、次いで式Ｉａで処理する。
式Ｉａの化合物および遺伝毒性の化学療法剤を、ＥＣ８０で２４時間、４８時間、７２時間投与した。ＦＡＣＳ（細胞周期のために固定（ＰＩ）、アネキシンＶおよびＰＩについて生細胞）。化合物を、同時に、または、式Ｉａの化合物の事前投与および事後投与により別々に４時間あけて加えた（実施例１９）。ウォッシュアウト効果が確認され、最大の相乗作用は１時間後に達成された。両方の薬物を投与の１時間後にウォッシュアウトして、組合せは相乗的なままであった。式Ｉａを化学療法薬と合わせるとき、３つの組合せ全てにおいて早期および後期アポトーシスが増加する（図１９）。低いＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙのＣＩ値は、これらの薬物をインビボで合わせるときに、腫瘍阻害において有意な優位性が起こり得ることを示唆する。
三次元組合せアッセイ
乳房などの腺組織において、上皮は、基底膜として知られる細胞外マトリックスの特殊化した形態と相互に作用する。細胞外マトリックスは、正常な乳腺の生物学および病原性を調節する。標準的細胞培養への再溶解されたラミニンに富んだ基底膜（ｌｒＢＭ）の適用は、乳腺の基礎的な腺房の構造を再現することができ、腫瘍の動的な微小環境をシミュレートする改善されたインビトロモデルであると考えられる（Ｄｅｂｎａｔｈ Ｊ、Ｂｒｕｇｇｅ ＪＳ．（２００５）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．５：６７５〜８８）。広い特異性の阻害剤を使用して、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ｌｒＢＭ中で増殖したＨＭＴ−３５２２Ｔ４−２ヒト乳房腫瘍細胞の腺房発達において関連付けられてきており、それによってＰＩ３Ｋ阻害は頂端−基底極性を回復し、増殖停止をもたらすのに十分であった（Ｌｉｕ Ｈ、Ｒａｄｉｓｋｙ ＤＣ、Ｗａｎｇ Ｆ、Ｂｉｓｓｅｌｌ ＭＪ．（２００４）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．；１６４：６０３〜１２）。ＰＩ３Ｋの乳癌の開始および発生への寄与が提唱されたことを考えると、３Ｄ培養物系は、式Ｉａの化合物などの小分子ＰＩ３Ｋ阻害剤の有効性を評価する新規で包括的な手段を提供する。
受容体チロシンキナーゼＨＥＲ２（Ｎｅｕ／ＥｒｂＢ２）は、ヒト乳癌の約２０％において増幅および過剰発現しており、乳癌発症において原因的役割を果たしている（Ｙａｒｄｅｎ Ｙ、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ ＭＸ．（２００１）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２：１２７〜３７）。ＨＥＲ２過剰発現がヒト乳癌において役割を果たしていることは、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）の治療効力によって示される。ホモ二量体化に加えて、ＨＥＲ２はまた、他のＨＥＲファミリーメンバーのための共受容体として機能することができる。モノクローナル抗体ペルツズマブは、ＨＥＲ２二量体化アーム（細胞外サブドメインＩＩ）を標的とし、ＨＥＲ受容体−リガンド複合体へのＨＥＲ２の補充を妨害する（Ｆｒａｎｋｌｉｎら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．５：３１７〜２８）。治療用抗体であるトラスツズマブおよびペルツズマブを使用したＨＥＲファミリーシグナル伝達の阻害と合わせて、式ＩａおよびＩＩａの化合物を使用してＰＩ３Ｋ阻害の有効性を決定した。
本発明には、ａ）請求項１の治療薬の組合せをラミニンに富んだ再溶解された基底膜媒体中のＨＥＲ２増幅乳癌細胞に投与するステップであって、化学療法剤は、ＨＥＲ２受容体を標的とし、結合し、または調節するステップと、ｂ）細胞増殖の阻害を測定するステップであって、非悪性および悪性の乳腺細胞が、細胞生存率および腺房形態形成から選択される１種または複数の表現型の差異によって識別されるステップとを含む、癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定するための方法が含まれる。
式ＩおよびＩＩの化合物と治療用抗体との組合せを、ＨＥＲ２増幅ＢＴ４７４Ｍ１細胞において評価した（実施例１６）。癌遺伝子シグナル伝達および生物学における細胞外マトリックス分子の役割を説明するために、細胞を三次元（３Ｄ）のラミニンに富んだ再溶解された基底膜中で培養した。３Ｄ培養物が発癌微小環境を再現する能力は、それが（プラスチック上の細胞の二次元（２Ｄ）培養物と比較して）インビボでの有効性のより信頼のおける予測判断材料であり、阻害剤および標的遺伝子の性質決定のために有用であり得ることを暗示する。３Ｄ培養物を使用して、ＨＥＲファミリーシグナル伝達を評価し、阻害剤の相乗的な有効性を測定した。細胞生存率および腺房表現型（形態形成）を、薬物の有効性のマーカーとして使用した（実施例１６）。
ＨＥＲ２増幅ＢＴ４７４Ｍ１細胞を使用して、新規な３Ｄ細胞培養表現型を使用したＨＥＲファミリーシグナル伝達を検出し、腺房形態形成に基づく相乗的な有効性を測定した（実施例１６）。ラミニンに富んだ再溶解された基底膜媒体の一実施形態は、ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）として市販されているＥｎｇｅｌｂｒｅｔｈ−Ｈｏｌｍ−Ｓｗａｒｍ細胞外マトリックス抽出物である。３Ｄ培養物のための細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の他の例示的な実施形態は、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎上皮細胞である。例示的な表現型の差異は、浸潤性（悪性）および非浸潤性（非悪性）細胞の腺房構造である。
腺房形態形成は、薬物有効性についてのさらなるアッセイとして記録することができる。 各阻害剤を漸増して、経路薬力学的（ＰＤ）マーカー、細胞生存率および腺房表現型を調べる。標的を効果的に阻害する最も低い阻害剤濃度を確立した。３Ｄ培養アッセイのための式ＩおよびＩＩの化合物の適切な濃度を、全体的な細胞生存率、相当する下流経路マーカー（リン酸化ＡＫＴ１など）の薬力学、および腺房表現型の変化について考慮しながら、増加する用量を投与することによって決定した。標的を効果的に阻害した最も低い薬物濃度をアッセイのために選択した。式ＩａおよびＩＩａの化合物の２５０ｎＭの濃度を、３Ｄ培養アッセイのために最終的な操作用濃度として選択した。
トラスツズマブおよびペルツズマブなどのＨＥＲ２の直接阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ軸を含めたいくつかの重要なエフェクター経路の下流の活性化を妨げることが示されてきた。ＨＥＲ２増幅乳癌細胞におけるＰＩ３ＫおよびＨＥＲファミリーシグナル伝達の合わせた阻害は、強力な腫瘍細胞阻害をもたらし得る。
リン酸化ＡＫＴ１（ｐＡｋｔ）の免疫ブロット検出によって、２５０ｎＭの式Ｉａの化合物はＰＩ３Ｋ下流シグナル伝達を強力に阻害することが確認された（実施例１６）。治療用抗体は、ペルツズマブおよびトラスツズマブの各々について２０μｇ／ｍｌおよび２５μｇ／ｍｌの飽和濃度で使用した。式Ｉａとトラスツズマブとの組合せは、ＨＲＧリガンドを欠いているＭａｔｒｉｇｅｌ中で培養したＢＴ４７４Ｍ１腺房の３Ｄ増殖の相加的抑制をもたらした。リガンド依存的ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体シグナル伝達を検出するために、複数の細胞株において変化していることが示唆されてきたように、１ｎＭのＨＲＧをこれらのアッセイに加えた。式Ｉａおよびトラスツズマブは、ＨＲＧ誘導性増殖に対して効果がなかった。比較すると、式Ｉａおよびペルツズマブによる同時処理は、ＨＲＧ誘導性腺房増殖および形態形成の相加的減少をもたらした。この作用は、複数の反復試験に対して統計的に有意であることが示された。リガンドの非存在下で、３Ｄ腺房増殖の減少は、式Ｉａおよびペルツズマブと比較して、式Ｉａおよびトラスツズマブによる処理の後により大きかった。トラスツズマブと式Ｉａの化合物との組合せは細胞増殖を阻害し、ヘレグリン誘導性形態形成を弱める。トラスツズマブと式Ｉａの化合物との組合せは、正常血清中で３Ｄ増殖に対して強力で相加的な効果を有するが、ヘレグリン処理培地において腺房増殖または形態形成に対して、組合せによる加算性は観察されなかった。ペルツズマブと式Ｉａの化合物の組合せとの組合せは、強力にしかし相加的にＢＴ４７４Ｍ１腺房増殖および形態形成を阻害する。トラスツズマブ、ペルツズマブ、および式Ｉａの化合物の３つの組合せは、ＨＲＧ補足培地および標準的培地の両方中で、ＢＴ４７４Ｍ１腺房芽増殖および形態形成（図２０）を相乗的に阻害する。
各阻害剤を漸増して、適切な経路薬力学（ＰＤ）マーカー、細胞生存率、および腺房表現型を調べた。標的を効果的に阻害した最も低い阻害剤濃度を確立し、全ての３Ｄアッセイにおいて用いた。
図２０は、三次元（３Ｄ）培養物におけるＢＴ４７４増殖の定量化を示す。細胞生存率を、細胞ＡＴＰレベルを測定することによって決定した。ＢＴ４７４Ｍ１細胞を、１０％血清または１ｎＭのヘレグリンを有する１０％血清中で培養し、示されているような（（左から右へ）培地、ＤＭＳＯ、２０μｇ／ｍｌのトラスツズマブと２５μｇ／ｍｌのペルツズマブとの組合せ、２５０ｎＭの式Ｉａの化合物、および２０μｇ／ｍｌのトラスツズマブと２５μｇ／ｍｌのペルツズマブと２５０ｎＭの式Ｉａの化合物との組合せ）阻害剤の組合せに曝した。腺房増殖および形態形成は、１ｎＭのヘレグリンを有するおよび有さない１０％ＦＢＳ培地中で、相対発光量（ＲＬＵ）において細胞ＡＴＰ生成と相関関係がある。
個々にトラスツズマブ、ペルツズマブまたは式Ｉａの化合物の存在下で、（ヘレグリンを有さない）標準的な培地中で細胞活性は比較的により低いが、ＨＲＧ処理培地中ではそうではない。トラスツズマブと式Ｉａの化合物との組合せは、細胞増殖を阻害し、正常血清中でヘレグリン誘導性形態形成を弱めたが、ヘレグリン処理培地中で腺房増殖または形態形成に対して加算性は観察されなかった。ペルツズマブおよび式Ｉａの化合物の組合せは、標準的およびヘレグリン補足培地の両方中で、強力に相加的にＢＴ４７４Ｍ１腺房増殖および形態形成を阻害した。トラスツズマブ、ペルツズマブ、および式Ｉａの化合物の３つの組合せは、標準的培地およびＨＲＧ補足培地の両方中でＢＴ４７４Ｍ１細胞増殖およびヘレグリン誘導性形態形成を相乗的に阻害した（図２０）。３種の薬剤全ての組合せは、標準的培地およびＨＲＧ補足培地の両方中で細胞生存率を相乗的に減少させた。ＢＴ４７４Ｍ１細胞のヘレグリン誘導性形態形成はまた、顕微鏡検査によって測定すると、３つの組合せによって消失した。式Ｉａ、トラスツズマブおよびペルツズマブの３つの組合せが、ヒト患者におけるＨＥＲ２増幅乳癌の治療のために有効性の改善を実現し得ることを、これらのデータは示唆する。
トラスツズマブまたは式Ｉａは、通常培地中で腺房の大きさを有意に減少させるが、ＨＲＧ誘導性形態形成に対しては限定された効果を有する。組み合わせた治療として、トラスツズマブおよび式Ｉａは、腺房の大きさおよび形態形成を最小化することができる。細胞生存率のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ分析によって、トラスツズマブと式Ｉａとの間の加算性は通常培地中で細胞増殖の減少をもたらすが、ＨＲＧを添加すると差異は見られない。
ペルツズマブは、ＨＲＧ誘導性形態形成を完全に阻害するが、一方、式Ｉａは、表現型を部分的に減少させるのみである。ペルツズマブおよび式Ｉａは合わせて、通常培地およびＨＲＧ補足培地の両方中で細胞増殖および形態形成を減少させる。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏによって測定した細胞生存率の評価によって、通常培地中で単一の薬剤または組み合わせた治療としてのペルツズマブおよび式Ｉａの存在下で細胞活動の減少が観察される。ＨＲＧ処理腺房はまた、同様の傾向を示すが、より少ない程度である。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ反復試験（ｎ＝８）のダネットＴ検定比較の評価において、ペルツズマブと式Ｉａとの組合せは、細胞活動を有意に阻害する（ｐ＝０．００５４）。
図２１は、トラスツズマブおよびペルツズマブによる２重処理への式ＩＩａの添加による同様の効果を示す。図２１は、図のように、２０μｇ／ｍｌのトラスツズマブ、２５μｇ／ｍｌのペルツズマブ、または２５０ｎＭの式ＩＩａの化合物の処理による３Ｄ細胞培養物中のＢＴ４７４増殖を示す。式ＩＩａは、通常培地において腺房の大きさを有意に減少させたが、単一の薬剤として、ＨＲＧ誘導性形態形成に対して限定的な効果を有した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏを使用した細胞生存率の測定によって決定すると、組み合わせた治療として、式ＩＩａ、トラスツズマブおよびペルツズマブは、腺房の大きさおよび形態形成を有意に減少させた。式Ｉａの化合物と比較すると、式ＩＩａの化合物は、単一の薬剤として（ｐ＝０．０００１、ダネットＴ検定）、ならびにトラスツズマブおよびペルツズマブと組み合わせた（ｐ＜０．０００１、ダネットＴ検定）両方において、２５０ｎＭで僅かにより有効ではない。
図２１−Ａは、トラスツズマブおよびペルツズマブ２重処理への式Ｉｂの添加による同様の効果を示す。図のように、２０μｇ／ｍｌのトラスツズマブ、２５μｇ／ｍｌのペルツズマブ、または２０ｎＭの式Ｉｂの化合物の処理による、３Ｄ細胞培養物中のＢＴ４７４の増殖を測定した。式Ｉｂの単独療法は、通常培地およびＨＲＧ補足培地中で腺房の大きさを減少させた。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏを使用した細胞生存率の測定によって決定すると、腺房の大きさおよび形態形成における最も有意な減少は、式Ｉｂ、トラスツズマブおよびペルツズマブの組み合わせた治療からもたらされた。
インビボでの腫瘍異種移植片の有効性
本発明の組合せの有効性は、げっ歯類に癌細胞の同種異系移植片または異種移植片を移植し、腫瘍担持動物を組合せによって治療することによってインビボで測定し得る。細胞株、腫瘍細胞における特定の変異の存在または不存在、式ＩまたはＩＩの化合物および化学療法剤の投与順序、投与計画、および他の要因によって、様々な結果が予想される。対象マウスを薬物（複数可）または対照（ビヒクル）で処理し、数週間以上に亘りモニターし、腫瘍倍加までの時間、殺細胞数の常用対数値、および腫瘍阻害を測定した（実施例１７）。
図２２は、０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ、５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＣＤ−１ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）における経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスにドセタキセルを１日目、５日目および９日目に（ｑ４ｄ×３）静脈内投与し、一方、式Ｉａは毎日２１日間、経口胃管栄養法によって投与した。同じ日に投与した場合、式Ｉａは、ドセタキセルの１時間後に投与した。１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せは、相乗的に作用し、各々の単一の薬剤単独よりもＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳房腫瘍増殖をインビボで阻害した。
１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａを投与した１１匹の動物の群は、２１日後に７５％の阻害を、４１日後に３つの部分的退縮および６６％の阻害を示した。５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルを投与した１０匹の動物の群は、２１日後に７８％の阻害、４１日後に２つの部分的退縮および２６％の阻害を示した。１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した９匹の動物の群は、２１日後に９０％の阻害、４１日後に７つの部分的退縮および８３％の阻害を示した。組合せは、腫瘍阻害においてより良好な有効性を示し、各々の単一の薬物と比較した場合統計的に有意であった（ドセタキセルに対してｐ＝０．０００１および式Ｉａに対してｐ＝０．０２）。
図２３は、１日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、３７．５ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａ、５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および３７．５ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと５ｍｇ／ｋｇとの組合せを投与した、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＣＤ−１ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）における経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスにドセタキセルを１日目、５日目および９日目に（ｑ４ｄ×３）静脈内投与し、一方、式ＩＩａは毎日２１日間、経口胃管栄養法によって投与した。同じ日に投与した場合、式ＩＩａは、ドセタキセルの１時間後に投与した。３７．５ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａを投与した１０匹の動物の群は、２１日後に３０％の阻害および２つの部分的退縮を示した。５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルを投与した１０匹の動物の群は、２１日後に３５％の阻害および３つの部分的退縮を示した。３７．５ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した１０匹の動物の群は、６３％の阻害を示した。組合せは、腫瘍阻害においてより良好な有効性し、各々の単一の薬物と比較した場合統計的に有意であった（ドセタキセルに対してｐ＝０．０４５４および式ＩＩａに対してｐ＝０．０１７４）。
図２４は、０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ、１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと１５ｍｇ／ｋｇとの組合せを投与した、ＭＡＸＦ４０１（三重の陰性）原発性乳房腫瘍の外植した異種移植片を有するＮＭＲＩ雌性ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。ＭＡＸＦ４０１は、ドセタキセルに反応した患者から直接切り取って調べ、マウスの皮下に移植した原発性乳房腫瘍である。この乳癌群は、ＨＥＲ２陰性、ＥＲ（エストロゲン受容体）陰性、およびＰＲ（プロゲステロン受容体）陰性である「三重の陰性」患者の亜集団である。マウスにおいてエキソビボでドセタキセル感受性は保持される。マウスにドセタキセルを０日目、および１１日目に静脈内投与し、一方、式Ｉａは０〜４日目、１１〜１７日目および２１〜２８日目に経口胃管栄養法によって投与した。動物を、腫瘍増殖について式Ｉａの最後の投与の後さらに２２日間モニターした（動物が試験にかけられた総日数は、５０日であった）。同じ日に投与した場合、式Ｉａは、ドセタキセルの１時間後に投与した。１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａを投与した１０匹の動物の群は、２８日目に４９％の阻害を示した。１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルを投与した１０匹の動物の群は、２８日目に９５％の阻害を示した。１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した１０匹の動物の群は、２８日後に＞９０％の阻害を示した。試験の終わり（５０日目）に、ドセタキセルおよび式Ｉａ単独を投与した動物は、それらの腫瘍が再増殖し、腫瘍阻害は、各々９５％から６８％におよび４９％から１０％に減少した。しかし、試験の終わり（５０日目）に、ドセタキセルと式Ｉａとの組合せは、１０匹の動物全てについてＭＡＸＦ４０１原発性乳房腫瘍退縮の持続（＞９０％の阻害）をもたらし、各々の単一の薬物と比較した場合統計的に有意であった（ドセタキセルに対してｐ＝０．０５および式Ｉａに対してｐ＜０．００１）。ＭＡＸＦ４０１乳房腫瘍がタキサン治療に反応する患者由来であることを考えると、エキソビボで観察される有効性の改善は、式Ｉａの組合せがドセタキセルと組み合わせた場合、乳癌において臨床的利益を有し得ることを示唆する。
図２５は、０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａ、１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した、ＭＡＸＦ４０１原発性乳房腫瘍の外植した異種移植片を有するＮＭＲＩ雌性ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。ＭＡＸＦ４０１は、ドセタキセルに反応した患者から直接生検し、マウスの皮下に移植した原発性乳房腫瘍である。ドセタキセル感受性は、マウスにおいてエキソビボで保持される。マウスにドセタキセルを０日目、および１１日目に静脈内投与し、一方、式ＩＩａは０〜３日目、１１〜１７日目および２１〜２８日目に経口胃管栄養法によって投与した。動物を、腫瘍増殖について式ＩＩａの最後の投与の後さらに２２日間モニターした（動物が試験にかけられた総日数は、５０日であった）。同じ日に投与した場合、式ＩＩａは、ドセタキセルの１時間後に投与した。１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａを投与した１０匹の動物の群は、２８日目に８２％の腫瘍阻害を示した。１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルを投与した１０匹の動物の群は、２８日目に９５％の腫瘍阻害を示した。１５０ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した１０匹の動物の群は、２８日目に９９％の阻害を示した。試験の終わり（５０日目）に、ドセタキセルおよび式ＩＩａ単独を投与した動物はそれらの腫瘍が再増殖し、腫瘍阻害は各々６８％および５１％に減少した。しかし、試験の終わり（５０日目）に、１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せは、ＭＡＸＦ４０１原発性乳房腫瘍の腫瘍退縮の持続（９９％の阻害）をもたらし、各々の単一の薬物と比較した場合、統計的に有意であった（ドセタキセルに対してｐ＝０．０１１８および式ＩＩａに対してｐ＝０．０００５）。ＭＡＸＦ４０１乳房腫瘍がタキサン治療に反応する患者由来であることを考えると、エキソビボで観察される有効性の改善は、式ＩＩａの組合せはドセタキセルと組み合わせた場合、乳癌において臨床的利益を有し得ることを示唆する。
図２６は、０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ、１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した、ＭＡＸＦ１１６２原発性乳房腫瘍の外植した異種移植片を有するＮＭＲＩ雌性ｎｕ／ｎｕヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。ＭＡＸＦ１１６２は、ドセタキセル治療に失敗した患者から直接生検し、マウスの皮下に移植した原発性乳房腫瘍である。ドセタキセル耐性は、これらのマウスにおいてエキソビボで保持される。マウスにドセタキセルを０日目、１１日目、２２日目および４４日目に静脈内投与し、式Ｉａを０〜５、１１〜１６日目、２２〜２７日目、３０〜３２日目、４２日目および４４日目に経口胃管栄養法によって投与した。式Ｉａの最後の投与後に、動物を腫瘍増殖についてさらに６日間モニターした（動物が試験にかけられた総日数は、５０日であった）。同じ日に投与した場合、式Ｉａは、ドセタキセルの１時間後に投与した。１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａを投与した１０匹の動物の群は、４９日後に５４％の阻害を示した。１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルを投与した１０匹の動物の群は、４９日後に３６％の阻害を示した。１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した１０匹の動物の群は、４９日後に８７％の阻害を示した。試験の終わり（５０日目）に、組合せは腫瘍退縮の持続（＞８７％の阻害）をもたらし、各々の単一の薬物と比較した場合統計的に有意であった（ドセタキセルに対してｐ＝０．０００５および式Ｉａに対してｐ＝０．０００７）。ＭＡＸＦ１１６２乳房腫瘍がタキサン治療に失敗した患者由来であることを考えると、エキソビボで観察される有効性の改善は、式Ｉａとドセタキセルとの組合せが、ヒトのタキサン耐性乳癌において臨床的利益を有し得ることを示唆する。
図２７は、０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａ、１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル、および１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した、ＭＡＸＦ１１６２原発性乳房腫瘍異種移植片を有するＮＭＲＩ雌性ｎｕ／ｎｕヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。ＭＡＸＦ１１６２は、ドセタキセル治療に失敗した患者から直接生検し、マウスの皮下に移植した原発性乳房腫瘍である。ドセタキセル耐性は、これらのマウスにおいてエキソビボで保持される。マウスにドセタキセルを０日目、１１日目、２２日目および４４日目に静脈内投与し、式ＩＩａを０〜５日目、１１〜１６日目、２２〜２３日目、２９〜３１日目および３５〜３８日目に経口胃管栄養法によって投与した。動物を、腫瘍増殖について式ＩＩａの最後の投与の後さらに１２日間モニターした（動物が試験にかけられた総日数は、５０日であった）。同じ日に投与した場合、式ＩＩａは、ドセタキセルの１時間後に投与した。１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａを投与した１０匹の動物の群は、４９日後に３２％の阻害を示した。１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルを投与した１０匹の動物の群は、４９日後に３６％の阻害を示した。１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せを投与した１０匹の動物の群は、４９日後に８０％の阻害を示した。試験の終わり（５０日目）に、組合せは、ＭＡＸＦ１１６２原発性乳癌腫瘍の腫瘍退縮の持続（＞８０％の阻害）をもたらし、各々の単一の薬物と比較した場合、統計的に有意であった（ドセタキセルに対してｐ＜０．０００１および式ＩＩａに対してｐ＝０．０１６６）。ＭＡＸＦ１１６２乳房腫瘍がタキサン治療に失敗した患者由来であることを考えると、エキソビボで観察される有効性の改善は、式ＩＩａとドセタキセルとの組合せが、タキサン耐性ヒト乳癌において臨床的利益を有し得ることを示唆する。
図２８は、０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ、７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ、および５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブとの組合せを投与した、ＮＣＩ−Ｈ２１２２非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍異種移植片を有するＣＲＬ雌性ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスに毎日エルロチニブを投与し、式Ｉａを１６日間毎日、経口胃管栄養法によって投与した。腫瘍増殖について動物をさらに５日間モニターした（試験の終わりは２１日目であった）。エルロチニブおよび式Ｉａの両方を同時に投与した。５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａを投与した８匹の動物の群は、２０日後に１７％の腫瘍阻害を示した。７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブを投与した８匹の動物の群は、２０日後に２１％の阻害を示した。５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａおよび７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブの組合せを投与した８匹の動物の群は、２０日後に５５％の阻害を示した。試験の終わり（２１日目）に、５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａとエルロチニブとの組合せは相加的であり、各々の単一の薬物と比較した場合ＮＣＩ−Ｈ２１２２ＮＳＣＬＣ腫瘍異種移植片の有意な腫瘍増殖遅延をもたらした（エルロチニブに対してｐ＝０．０３２および式Ｉａに対してｐ＝０．０１９）。
図２９は、０日目にＭＣＴビヒクル（０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、５０ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａ、７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ、および５０ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブとの組合せを投与した、ＮＣＩ−Ｈ２１２２非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍異種移植片を有するＣＲＬ雌性ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。マウスにエルロチニブおよび式ＩＩａを経口胃管栄養法によって毎日１４日間（試験の終わり）投与した。エルロチニブおよび式ＩＩａの両方を、同時に投与した。５０ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａを投与した９匹の動物の群は、試験の終わりに２７％の腫瘍阻害を示した。７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブを投与した１０匹の動物の群は、試験の終わりに３４％の腫瘍阻害を示した。５０ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブとの組合せを投与した９匹の動物の群は、試験の終わりに６３％の腫瘍阻害を示した。試験の終わりに（２１日目）、５０ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブとの組合せは相加的であり、各々の単一の薬物と比較した場合、ＮＳＣＬＣ腫瘍異種移植片の有意な腫瘍増殖遅延をもたらした（エルロチニブに対してｐ＝０．０３２および式ＩＩａに対してｐ＝０．０２９）。
図３０は、１日目にＭＣＴおよびＰＢＳビヒクル（ＭＣＴ；０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０およびＰＢＳ；リン酸緩衝生理食塩水）、５ｍｇ／ｋｇの対照ＩｇＧ、５ｍｇ／ｋｇのｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦ（抗血管新生）、１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ、および１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５ｍｇ／ｋｇのｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦとの組合せを投与した、ＭＣＦ−７（ＰＩ３Ｋ変異体）乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨＲＬＮ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。動物に、対照ＩｇＧおよびｍＢ２０−４．１を腹腔内に週２回３週間投与し、式Ｉａを毎日２１日間経口胃管栄養法によって投与し、腫瘍増殖をさらに４１日間モニターした（試験の総日数は、６２日であった）。式ＩａおよびｍＢ２０−４．１を、同時投与した。対照ＩｇＧを投与し試験した１５匹の動物のうち１３匹の群は、２１日後に１９％の阻害および０の部分的退縮を示した。ｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦを投与し試験した１５匹の動物のうち１０匹の群は、２１日後に４９％の阻害および０の部分的退縮を示した。１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａの化合物を投与し試験した１３匹の動物の群は、２１日後に３６％の阻害および０の部分的退縮を示した。式Ｉａの化合物とｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦとの組合せを投与し試験した１０匹の動物の群は、２１日後に６６％の阻害および４つの完全な退縮を示した。式ＩａとｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦとの組合せを投与した動物は、投与の終了（試験の終わり）４１日後に、各々の単一の薬物と比較した場合、有意な阻害および腫瘍増殖の持続性の退縮を示した（式Ｉａに対してｐ＜０．００６およびｍＢ２０−４．１に対して＜０．０１）。
図３１は、１日目にＭＣＴおよびＰＢＳビヒクル（ＭＣＴ；０．５％メチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０およびＰＢＳ；リン酸緩衝生理食塩水）、５ｍｇ／ｋｇの対照ＩｇＧ、５ｍｇ／ｋｇのｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦ（抗血管新生）、１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａ、および１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａと５ｍｇ／ｋｇのｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦとの組合せを投与した、ＭＣＦ−７（ＰＩ３Ｋ変異体）乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨＲＬＮ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。動物に、対照ＩｇＧおよびｍＢ２０−４．１を腹腔内に週２回３週間投与し、式ＩＩａを経口で毎日２１日間投与し、腫瘍増殖をさらに４１日間モニターした（試験の総日数は、６２日であった）。式ＩＩａおよびｍＢ２０−４．１を同時投与した。ビヒクルを投与し試験した１５匹の動物のうち１２匹の群は、２１日後に１０％の阻害および０の部分的退縮を示した。ｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦを投与し試験した１５匹の動物のうち１０匹の群は、２１日後に４９％の阻害および０の部分的退縮を示した。１００ｍｇ／ｋｇの式ＩＩａの化合物を投与し試験した１３匹の動物の群は、２１日後に５％の阻害および０の部分的退縮を示した。式ＩＩａの化合物とｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦとの組合せを投与し試験した１５匹の動物のうち１０匹の群は、２１日後に６１％の阻害および１つの完全な退縮を示した。式ＩａとｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦとの組合せを投与した動物は、投与の終了４１日後に、各々の単一の薬物と比較した場合、有意な阻害および腫瘍増殖の遅延を示した（式ＩＩａに対してｐ＜０．００１およびｍＢ２０−４．１に対して＜０．０１）。
図３２は、薬物を投与しないマウス（非投与群）と共に、０日目に１０９ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）、１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド、および１０９ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミドとの組合せを投与した、Ｕ８７ＭＧ神経膠腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。動物に、式Ｉａを経口で毎日２１日間投与し、テモゾロミドを経口で５日間毎日投与した。１０９ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミドとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉａまたはテモゾロミド単独よりもＵ８７ＭＧ神経膠腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮、それに続いて腫瘍増殖遅延がもたらされた。
図３３は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）、１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン、および１５０ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンとの組合せを投与した、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＣＤ−１ヌードＣＲ／Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。動物に、式Ｉａを経口で毎日２１日間投与し、ゲムシタビンを腹腔内に１日目、４日目、７日目および１０日目に（ｑ３ｄ×４）投与した。１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉａまたはゲムシタビン単独よりもＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１乳房腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮、続いて腫瘍増殖遅延がもたらされた。
図３４は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に１８ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、および７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）、２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ、１８ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、および７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブとの組合せを投与した、ＢＴ４７４乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。動物に、式Ｉａを経口で毎日２１日間投与し、トラスツズマブを腹腔内に週２回３週間投与した。７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉａまたはトラスツズマブ単独よりもＢＴ４７４乳房腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮、それに続いて腫瘍増殖遅延がもたらされた。
ＢＴ４７４−Ｍ１（ＢＴ４７４のインビボ継代サブクローン）細胞のトラスツズマブによる処理は、式Ｉａの化合物（ＧＤＣ−０９４１）によって達成された減少と等しいｐＡＫＴにおける減少をもたらした。５０ｎＭの式Ｉａへのトラスツズマブの添加は、用量依存的な増強されたｐＡＫＴの減少をもたらした。最大のトラスツズマブ用量で、さらなる減少は、ＧＤＣ−０９４１による処理単独の２９〜３８％であった。ｐＡＫＴ阻害に対する増強された組合せ作用は一過性ではなく、処理の４８時間後にもまだ検出された。ｐＡＫＴにおいて見出される組合せ作用はまた、下流のＡＫＴシグナル伝達成分に反映された。ＢＴ４７４−Ｍ１細胞を、トラスツズマブの存在下または非存在下で式Ｉａによって４時間処理した。トラスツズマブの添加は、直接のＡＫＴ基質ＰＲＡＳ４０（Ｔｈｒ２４６）および末端基質であるホスホ−Ｓ６リボソームタンパク質（Ｓｅｒ２３５／２３６）のリン酸化をさらに減少させ、これはトラスツズマブおよび式Ｉａが下流のＡＫＴシグナル伝達に対して増強された組合せ作用を有することを示唆する。細胞増殖／生存率の減少における増強されたＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路阻害の結果は、ＢＴ４７４−Ｍ１細胞を６日間処理し、細胞生存率を測定したときに示された。トラスツズマブ単独は、増殖／生存率を４０％減少させた。トラスツズマブの非存在下で、式ＩａについてのＩＣ５０値は２９６ｎＭであった。トラスツズマブの添加は、増殖／生存率の用量依存的で増強された減少をもたらした。１０μｇ／ｍｌの最大のトラスツズマブ用量は、１０６ｎＭのそのＩＣ５０に達するのに必要な式Ｉａの濃度の６４％の減少をもたらし、これは細胞増殖／生存率の減少における増強された組合せ作用をまた示す。ＳＫＢＲ−３細胞を処理した場合、ｐＡＫＴおよび増殖阻害に対する同様の組合せ作用がまた観察されたが、トラスツズマブ非反応性ＫＰＬ−４細胞を処理した場合は、観察されなかった。トラスツズマブと式Ｉａとの組合せは、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアによって決定すると、有効な薬物範囲の大部分よりＢＴ４７４およびＳＫＢＲ−３細胞において増殖を相乗的に阻害し、これは、組合せがＡＫＴおよびその下流の標的への阻害作用を増強させ、トラスツズマブ感受性乳癌細胞の増殖に対して相乗効果をもたらすことを示す。
トラスツズマブと式Ｉａとの組合せは、４８時間処理したＢＴ４７４−Ｍ１細胞乳癌細胞のアポトーシスを相加的に誘発する。トラスツズマブと式Ｉａとの組合せは、開裂したカスパーゼ−３フラグメントの蓄積を増加させたが、これはこの主要なエフェクターカスパーゼの活性化を示す。トラスツズマブを式Ｉａと組み合わせることはまた、カスパーゼ−３活性化への公知の応答である開裂したＰＡＲＰの８９ｋＤａフラグメントにおける増加をもたらした。トラスツズマブが式Ｉａによる処理に加えられたときに、カスパーゼ３および７の活性もまた増加した。トラスツズマブを２５０ｎＭの式Ｉａと合わせることは、４倍高い用量（１０００ｎＭ）の式Ｉａ単独で検出されたのと同様のレベルまでカスパーゼ３および７の活性を上昇させた。重要なことに、カスパーゼ活性におけるこの上昇は、これらの細胞のアポトーシスインデックスに反映された。トラスツズマブの添加は、アポトーシスを誘発するのに必要な式Ｉａの濃度を劇的に減少させた。細胞を１０００ｎＭの式Ｉａ単独で処理したときより、１００ｎＭの式Ｉａおよびトラスツズマブで処理したとき、ほぼ等しいレベルのアポトーシスが検出された。予想どおりに、アポトーシスの増加は、４８時間後の細胞生存率の減少に反映された。ＳＫＢＲ−３細胞を阻害剤の組合せで処理したときに、カスパーゼ活性およびアポトーシスにおける同様の増加が見出された。式Ｉａとトラスツズマブとの組合せは、トラスツズマブ感受性乳癌細胞におけるカスパーゼ活性化およびアポトーシスの閾値に達するために必要な式Ｉａの濃度を有意に減少させる。したがって、トラスツズマブによる処理は、ＨＥＲ２増幅細胞をＰＩ３Ｋ阻害に対して感作させるのに使用することができ、したがってＰＩ３Ｋ阻害剤である式Ｉａについてさらなるレベルの腫瘍特異性を提供した。
図３５は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週２回３週間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）、１５ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ（腹腔内に週１回３週間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）と１５ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ（腹腔内に週１回３週間）との組合せ；２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週２回３週間）と１５ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ（腹腔内に週１回３週間）との組合せ；および５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）と１５ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ（腹腔内に週１回３週間）との組合せを投与した、ＢＴ４７４乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（毎日投与）と１５ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブ（週１回投与）との組合せは相乗的に作用し、式Ｉａまたはトラスツズマブ単独よりもＢＴ４７４乳房腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。
図３６は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇのマウス抗ＶＥＧＦ抗体Ｂ２０−４．１（腹腔内週２回３週間）、または５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日、０〜３日目、１０〜２６日目）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内週２回３週間）との組合せを投与した、ＭＣＦ−７乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。５．０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂと５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１との組合せは相乗的に作用し、式ＩｂまたはＢ２０−４．１単独よりもＭＣＦ−７乳房腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮をもたらした。
図３７は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇのマウス抗ＶＥＧＦ抗体Ｂ２０−４．１（腹腔内週２回３週間）、３６ｍｇ／ｋｇおよび７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日２１日間）、２．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）、３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内週２回３週間）との組合せ；７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内週２回３週間）との組合せ；５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内週２回３週間）との組合せ、および２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内週２回３週間）との組合せを投与した、Ｆｏ５乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１との組合せは相乗的に作用し、式ＩａまたはＢ２０−４．１単独よりもＦｏ５乳房腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１との組合せはまた相乗的に作用し、式ＩａまたはＢ２０−４．１単独よりもＦｏ５乳房腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂと５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１との組合せは相乗的に作用し、式ＩｂまたはＢ２０−４．１単独よりもＦｏ５乳房腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。５．０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂと５．０ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１との組合せは相乗的に作用し、式ＩｂまたはＢ２０−４．１単独よりもＦｏ５乳房腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖の退縮がもたらされた。
図３８は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇのマウス抗ＶＥＧＦ抗体Ｂ２０−４．１（腹腔内週２回３週間）、３６ｍｇ／ｋｇおよび７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日２１日間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）および７．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日８日間）、３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内週２回３週間）との組合せ；７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内週２回３週間）との組合せ；５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内週２回３週間）との組合せ；および７．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日８日間）と５ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１（腹腔内に週２回１．５週間）との組合せを投与した、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。５．０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂと５．０ｍｇ／ｋｇのＢ２０−４．１との組合せは、相乗的に作用し、式ＩｂまたはＢ２０−４．１単独よりもＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。
図３９は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日３週間）、１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日６日間）、５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）、２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）、および１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日６日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日６日間）との組合せ；５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）との組合せ；および２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）との組合せを投与した、Ｈ１２９９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉａまたはエルロチニブ単独よりもＨ１２９９非小細胞肺癌腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブとの組合せはまた相乗的に作用し、式Ｉａまたはエルロチニブ単独よりもＮＣＩ−Ｈ１２９９非小細胞肺癌腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。
図４０は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日３週間）、７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日４日間）、３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）、１８ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）、および７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日４日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日４日間）との組合せ；３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）との組合せ；および１８ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）との組合せを投与した、Ｈ５２０非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。１８ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉａまたはエルロチニブ単独よりもＨ５２０非小細胞肺癌腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブとの組合せはまた相乗的に作用し、式Ｉａまたはエルロチニブ単独よりもＨ５２０非小細胞肺癌腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。
図４１は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週２回２１日間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日２１日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）との組合せ；５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週２回３週間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）との組合せ；および５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間）との組合せを投与した、Ｈ１２９９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日投与）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日２１日間投与）との組合せは相乗的に作用し、式Ｉｂまたはエルロチニブ単独よりもＨ５２０非小細胞肺癌腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。
図４２は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日１６日間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１６日間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１６日間）、７．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１６日間）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１６日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日１６日間）との組合せ；５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１６日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日１６日間）との組合せ；および７．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１６日間）と５０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブ（経口で毎日１６日間）との組合せを投与した、ＮＣＩ−Ｈ２１２２非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞異種移植片を有するＴａｃｏｎｉｃ ＮＣＲ雌性ヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂと７５ｍｇ／ｋｇのエルロチニブとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉｂまたはエルロチニブ単独よりもＮＣＩ−Ｈ２１２２非小細胞肺癌腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍静止状態がもたらされた。
図４３は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に３ｍｇ／ｋｇのＰＤ−０３２５９０１（経口で毎日３週間）、７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日３週間）、および３ｍｇ／ｋｇのＰＤ−０３２５９０１（経口で毎日３週間）と７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日３週間）との組合せを投与した、Ａ３７５ヒト黒色腫癌細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと３ｍｇ／ｋｇのＰＤ−０３２５９０１との組合せは相乗的に作用し、式ＩａまたはＰＤ−０３２５９０１単独よりもＡ３７５ヒト黒色腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮および腫瘍増殖遅延をもたらした。
図４４は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（経口で５日間毎日）、１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）、１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）と１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（経口で５日間毎日）との組合せ；および５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）と１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（経口で５日間毎日）との組合せを投与した、Ａ３７５ヒト黒色腫腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂと１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロミドとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉｂまたはテモゾロミド単独よりもＡ３７５ヒト黒色腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延がもたらされた。
図４５は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日３週間）、３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日３週間）、１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）、７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せ；３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せ；および７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で週１回３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せを投与した、ＳＫＯＶ３ヒト卵巣癌細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。３６ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（毎日投与）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉｂまたはドセタキセル単独よりもＳＫＯＶ３ヒト卵巣腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。７３ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（毎日投与）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せはまた相乗的に作用し、式Ｉｂまたはドセタキセル単独よりもＳＫＯＶ３ヒト卵巣腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。
図４６は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）、１ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）、１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せ；および１ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せを投与した、ＳＫＯＶ３ヒト卵巣癌腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂと１０ｍｇ／ｋｇとのドセタキセルの組合せは相乗的に作用し、式Ｉｂまたはドセタキセル単独よりもＳＫＯＶ３ヒト卵巣腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍静止状態がもたらされた。
図４７は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）、１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）、１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せ；および１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で週１回３週間）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に週１回３週間）との組合せを投与した、ＳＫＯＶ３ヒト卵巣癌腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎週投与）と１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉｂまたはドセタキセル単独よりもＳＫＯＶ３ヒト卵巣腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍増殖遅延をもたらした。
図４８は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））、５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日１８日間）、１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日１８日間）、５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））と５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日１８日間）との組合せ、および５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））と１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日１８日間）との組合せを投与した、ＬｕＣａｐ３５Ｖヒト原発性前立腺癌腫瘍細胞異種移植片を有する雌性ＳＣＩＤ Ｂｅｉｇｅヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉａまたはドセタキセル単独よりもＬｕＣａｐ３５Ｖヒト原発性前立腺腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮をもたらした。
図４９は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１５日間）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１５日間）、５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））と２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１５日間）との組合せ、および５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内に１日目、５日目および９日目（ｑ４ｄ×３））と５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で毎日１５日間）との組合せを投与した、ＬｕＣａｐ３５Ｖヒト原発性前立腺癌腫瘍細胞異種移植片を有する雌性ＳＣＩＤ Ｂｅｉｇｅヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂと５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉｂまたはドセタキセル単独よりもＬｕＣａｐ３５Ｖヒト原発性前立腺腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮をもたらした。５．０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂと５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せはまた相乗的に作用し、式Ｉｂまたはドセタキセル単独よりもＬｕＣａｐ３５Ｖヒト原発性前立腺腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮をもたらした。
図５０は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、２．５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（１日目、５日目、９日目、および１３日目（ｑ４ｄ×４）、静脈内）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（１日目、５日目、９日目および１３日目（ｑ４ｄ×４））、１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口、１日目、５日目、９日目および１３日目（ｑ４ｄ×４））、および２．５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（静脈内）と１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口）との組合せを投与した、ＰＣ３−ＮＣＩヒト原発性前立腺癌腫瘍細胞異種移植片を有するＣＲＬ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（１日目、５日目、９日目および１３日目に投与）と５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉｂまたはドセタキセル単独よりもＰＣ３−ＮＣＩヒト原発性前立腺腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮をもたらした。
図５１は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン（腹腔内に３日毎に（ｑ３ｄ）４回）、１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で３日毎に（ｑ３ｄ）４回）、２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に（ｑ３ｄ）４回）、５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に４回）、１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン（腹腔内に３日毎に４回）と１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で３日毎に４回）との組合せ；１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン（腹腔内に３日毎に４回）と２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に４回）との組合せ、１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン（腹腔内に３日毎に４回）と５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に４回）との組合せ、１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン（腹腔内に３日毎に４回）と１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に４回）との組合せを投与した、ＰＣ３−ＮＣＩヒト原発性前立腺癌細胞異種移植片を有するＣＲＬ雌性ｎｕ／ｎｕマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉ（経口で３日毎に（ｑ３ｄ）４回投与）と１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉａまたはゲムシタビン単独よりもＰＣ３−ＮＣＩヒト原発性前立腺腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮および腫瘍増殖遅延をもたらした。２．５ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に（ｑ３ｄ）４回投与）と１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉａまたはゲムシタビン単独よりもＰＣ３−ＮＣＩヒト原発性前立腺腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮および腫瘍増殖遅延をもたらした。５．０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に（ｑ３ｄ）４回投与）と１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉａまたはゲムシタビン単独よりもＰＣ３−ＮＣＩヒト原発性前立腺腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮および腫瘍増殖遅延をもたらした。１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉｂ（経口で３日毎に（ｑ３ｄ）４回投与）と１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンとの組合せは相乗的に作用し、式Ｉａまたはゲムシタビン単独よりもＰＣ３−ＮＣＩヒト原発性前立腺腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮および腫瘍増殖遅延をもたらした。
図５２は、薬物を投与しないマウス（ビヒクル群）と共に、０日目に６．３ｍｇ／ｋｇのＰＤ−０３２５９０１（経口で毎日２１日間）、１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（ＧＤＣ−０９４１）（経口で毎日２１日間）、および６．３ｍｇ／ｋｇのＰＤ−０３２５９０１（経口で毎日２１日間）と１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａ（経口で毎日２１日間）との組合せを投与した、ＮＣＩ−Ｈ２１２２（Ｋ−ｒａｓ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞異種移植片を有するＨａｒｌａｎ雌性ヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積の変化を示す。１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉａと６．３ｍｇ／ｋｇのＰＤ−０３２５９０１との組合せは相乗的に作用し、式ＩａまたはＰＤ−０３２５９０１単独よりもＮＣＩ−Ｈ２１２２（Ｋ−ｒａｓ）ＮＳＣＬＣ腫瘍増殖をインビボで阻害し、腫瘍退縮をもたらした。
遺伝子組換えマウスモデルにおける腫瘍有効性
式Ｉの化合物および化学療法剤による併用療法は、内因性組織微小環境においてヒト腫瘍進行を再現する遺伝子組換えマウスモデル（ＧＥＭＭ）において小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および膵臓腺癌（ＰＤＡＣ）の治療に有効であった（Ｓｉｎｇｈ，Ｍ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｌ．（２００６）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２（１８）：５３１２〜５３２８；ＵＳ２００７／０２９２９４８（それらの両方はその全体が参照により組み込まれている））。これらの実験からの驚くべき予想外の結果によって、式ＩおよびＩＩの化合物および化学療法剤によるこのような併用療法に対する選択した腫瘍タイプおよび変異を有する特定の患者集団の臨床反応を予測し得る。
患者集団において通常見出される変異を有するＳＣＬＣのモデルにおいて（Ｍｅｕｗｉｓｓｅｎら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ４（３）：１８１〜１８９）、式Ｉａの化合物単独は、ｍｉｃｒｏＣＴイメージングによって評価すると腫瘍増殖に対する効果を示さなかったが、対照と比較して、生存時間に対して効果（有意な危険率）を有した。式Ｉａの化合物とｍＢ２０−４．１．１マウス抗ＶＥＧＦ−Ａとの組合せを投与した動物は、対照および各々の単一の薬物と比較したときに、ｍｉｃｒｏＣＴイメージングによって腫瘍増殖の有意な阻害および退縮を示した。式Ｉａの化合物とｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦ−Ａとの組合せはまた、対照と比較して、全体的な生存時間に対して統計的に有意な効果を有した。式Ｉａの化合物、カルボプラチン、およびｍＢ２０−４．１．１マウス抗ＶＥＧＦ−Ａの３つの組合せを投与した動物はまた、単一の薬剤と比較すると、測定可能で持続する抗腫瘍反応を示した。３つの組合せは、単一の薬剤と比較して生存時間を有意に増加させ、この３重の投与計画における式Ｉａの化合物は、カルボプラチンおよびｍＢ２０−４．１マウス抗ＶＥＧＦ−Ａの２つの組合せと比較して延命効果を増強した。さらに、これらの組合せの投与計画は、対照および各々の単一の薬物と比較した場合、局所リンパ節および肝臓への転移の発生率を顕著に減少させた。
膵癌についてのＧＥＭＭ（Ａｇｕｉｒｒｅら（２００３）Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１７：３１１２〜３１２６）は、この疾患を有する患者の大部分において見出される変異を包含する。これらのマウスは、式Ｉａの化合物で処理したとき、対照による処理マウスと比較して、超音波により腫瘍増殖の当初の減少を示した。しかし、この反応は持続せず、単一の薬剤による処理は、これらのマウスの生存時間に対して僅かな（統計的に有意でない）作用を有した。対照的に、ｍＢ２０−４．１．１マウス抗ＶＥＧＦ−Ａと組み合わせた式Ｉａは、（未処理マウスおよび単一の薬剤と比較して）超音波によって腫瘍増殖の有意な減少、および生存時間に対する有意な影響を示した。Ｂ２０−４．１．１マウス抗ＶＥＧＦ−Ａを有するまたは有さないゲムシタビンによる併用療法は、ゲムシタビン単独と比較して、（超音波による）腫瘍増殖阻害または生存時間において有意な改善を示さなかった。
Ｋ−ｒａｓによるＮＳＣＬＣのＧＥＭＭにおいて（Ｊｏｈｎｓｏｎら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ４１０：１１１１〜１１１６；Ｊａｃｋｓｏｎら（２００１）Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１５：３２４３〜３２４８）、式Ｉａの化合物による治療単独は、ｍｉｃｒｏＣＴイメージングによって測定すると腫瘍増殖への影響は最小限であり、対照と比較して生存時間に影響はなかった。エルロチニブと組み合わせた式Ｉａの化合物による治療は、単一の薬剤による治療と比較して、僅かな腫瘍増殖阻害および生存時間の優位性を示した。ｍＢ２０−４．１．１マウス抗ＶＥＧＦ−Ａと組み合わせた式Ｉａの化合物による治療は、単一の薬剤としてｍＢ２０−４．１．１マウス抗ＶＥＧＦ−Ａについて観察された作用よりも有意に大きくないとはいえ、対照と比較して腫瘍増殖の著しい減少および生存時間の増加をもたらした。式Ｉａの化合物、カルボプラチン、およびｍＢ２０−４．１．１マウス抗ＶＥＧＦ−Ａの３つの組合せを投与した動物はまた、対照と比較して測定可能で持続する抗腫瘍反応を示し、またこのモデルにおいて生存時間に顕著に影響を与えた。
医薬組成物
本発明の医薬組成物または製剤は、式ＩまたはＩＩの化合物と、化学療法剤と、１種または複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤との組合せを含む。
本発明の式ＩまたはＩＩの化合物、および化学療法剤は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。
本発明の式ＩまたはＩＩの化合物、および化学療法剤はまた、異なる互変異性型で存在してもよく、全てのこのような形態は、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁によって相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、ケトエノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。
医薬組成物は、薬学的に不活性な賦形剤、希釈剤、担体、または流動促進剤と共に、式ＩまたはＩＩの化合物と本明細書に記載されているさらなる薬剤の一覧から選択される化学療法剤とを含む複数（例えば、２種）の医薬活性剤からなるバルク組成物および個々の投与単位の両方を包含する。バルク組成物および各々の個々の投与単位は、固定された量の前記医薬活性剤を含有することができる。バルク組成物は、個々の投与単位にまだ形成されていない材料である。例示的な投与単位は、錠剤、丸剤、カプセル剤などの経口投与単位である。同様に、本明細書において記載されている、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する方法はまた、バルク組成物および個々の投与単位の投与を包含することを意図している。
医薬組成物はまた、本明細書に記載されたものと同一の同位体標識された本発明の化合物を包含するが、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。規定されているような任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物、およびそれらの使用の範囲内に企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性および検出性のために有用である。さらに、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少）からもたらされる特定の治療上の利益をもたらすことができ、それ故にいくつかの状況下では好ましいであろう。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のために有用である。同位体標識された本発明の化合物は、本明細書における下記のスキームおよび／または実施例に開示されているものと類似した手順に従うことによって、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置換することによって一般に調製することができる。
式ＩまたはＩＩの化合物および化学療法剤は、ヒトを含めた哺乳動物において（予防的治療を含めた）高増殖性障害の治療上の処置のための治療薬の組合せにおける使用のために標準的薬務に従って製剤される。本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤と合わせて、式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
適切な担体、希釈剤および賦形剤は当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって決まる。溶媒は、哺乳動物に投与するのに、当業者に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて一般に選択される。一般に、安全な溶媒は、水中で可溶性または混和性の、水および他の無毒性溶媒などの無毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。製剤にはまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された提示または医薬品（すなわち、医薬）の製造における補助を提供するために、１種または複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料剤、香味剤および他の公知の添加剤を含み得る。
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製し得る。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体または他の公知の複合体形成剤）は、上記の賦形剤の１種または複数の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は典型的には、医薬品剤形に製剤され、薬物の容易に制御可能な投与量を実現し、処方された投与計画による患者の薬剤服用順守を可能にする。
使用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物投与のために使用される方法によって、種々の方法で包装し得る。一般に、分配のための物品には、その中に適切な形態の医薬製剤が入れられる容器が含まれる。適切な容器は当業者には周知であり、ビン（プラスチックおよびガラス）、小容器、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの材料が含まれる。容器はまた、パッケージの内容への不注意なアクセスを防止するためのいたずら防止の集合体を含み得る。さらに、容器は、その上に容器の内容を記載するラベルを有する。ラベルはまた、適切な警告を含んでもよい。
本発明の化合物の医薬製剤は、投与の様々な経路およびタイプのために調製し得る。例えば、所望の程度の純度を有する式ＩまたはＩＩの化合物は、凍結乾燥した製剤、粉砕した粉末、または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定剤と任意選択で混合し得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）。製剤は、周囲温度にて適切なｐＨで所望の程度の純度で、生理学的に許容できる担体、すなわち、用いられる投与量および濃度でレシピエントにとって無毒性の担体と混合することによって行い得る。製剤のｐＨは、特定の使用および化合物の濃度によって主に決まるが、約３〜約８の範囲でよい。
医薬製剤は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与のために使用される製剤は、無菌でなくてはならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
医薬製剤は通常、固体組成物、凍結乾燥した製剤として、または水溶液として保存することができる。
本発明の医薬製剤は、良好な医療行為と調和する態様、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクルおよび投与経路で服用および投与する。このような状況において考慮する要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与の日程計画、および医師には公知の他の要因が挙げられる。投与する化合物の「治療有効量」はこのような見地によって決定され、凝固因子が媒介する障害を予防、改善、または治療するのに必要な最小量である。このような量は、ホストにとって有毒である量未満またはホストを有意により出血を起こしやすくする量未満である。
一般の提案として、経口または非経口で投与する式ＩまたはＩＩの化合物の当初の服用量当たりの医薬有効量は、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲、すなわち１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜２０ｍｇ、使用する化合物の典型的な当初の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。投与する式ＩまたはＩＩの化合物の用量および化学療法剤の用量は、各々単位剤形毎に約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または単位剤形毎に約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲でよい。式ＩまたはＩＩの化合物および化学療法剤の用量は、約１：５０〜約５０：１の重量比、または約１：１０〜約１０：１の重量比で投与し得る。
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、用いる投与量および濃度でレシピエントにとって無毒性であり、（リン酸、クエン酸および他の有機酸などの）緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含めた抗酸化剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン（メチルまたはプロピルパラベンなど）；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンなど）；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含めた単糖類、二糖類および他の炭水化物；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；糖類（スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなど）；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）が挙げられる。活性医薬成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製したマイクロカプセル、例えば、各々、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中のヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入し得る。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９５）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに開示されている。
式ＩおよびＩＩの化合物の持続放出調製品を調製してもよい。持続放出調製品の適切な例には、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、マトリックスは、造形物品の形態、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルである。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（ＵＳ３７７３９１９）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフィア）、およびポリ−Ｄ（−）３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
医薬製剤には、本明細書において詳述する投与経路に適したものが含まれる。製剤は、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製し得る単位剤形で便利に提示し得る。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９５）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに一般に見出される。このような方法には、活性成分を１種または複数の補助成分を構成する担体と混合するステップが含まれる。一般に、活性成分を液体担体または微粉化した固体担体または両方と均一におよび密接に混合し、次いで必要に応じて、生成物を造形することによって製剤は調製される。
経口投与に適した式ＩまたはＩＩの化合物および／または化学療法剤の製剤は、各々が所定の量の式ＩもしくはＩＩの化合物および／または化学療法剤を含有する、丸剤、ハードもしくはソフトの、例えばゼラチンカプセル、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの個別単位として調製し得る。式ＩまたはＩＩの化合物の量および化学療法剤の量は、合わせた製剤として丸剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁剤に製剤し得る。代わりに、式ＩまたはＩＩの化合物および化学療法剤は、交互投与のための丸剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁剤に別々に製剤し得る。
製剤は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法に従って調製してもよい。このような組成物は、口当たりがいい調製品を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた１種または複数の薬剤を含有し得る。圧縮錠剤は、適切な機械中で粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を圧縮し、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と任意選択で混合することによって調製し得る。成形錠剤は、適切な機械中で不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末の活性成分の混合物を成形することによって作製し得る。錠剤は、任意選択でコーティングまたは刻み目を付けてもよく、活性成分のそこからの持続放出または制御放出を実現するために任意選択で製剤される。
本発明の医薬製剤の錠剤賦形剤には、錠剤を構成する粉末の薬物のバルク容量を増加するための充填剤（または希釈剤）；錠剤が摂取され、薬物の急速な溶解および吸収を促進する場合、錠剤が小さな断片、理想的には個々の薬物粒子に分解されるのを促す崩壊剤；顆粒剤および錠剤が必要とされる機械的強度で形成され、圧縮された後で錠剤をまとめられることを確実にし、包装、輸送および日常的な取扱いの間にそれがその成分粉末に分解することを防止するための結合剤；生産の間に錠剤を構成する粉末の流動性を改善するための流動促進剤；製造の間に錠剤をプレスするために使用される装置に打錠用粉末が付着しないことを確実にする滑沢剤（それらは、プレスを通る混合粉体の流れを改善し、完成した錠剤が装置から排出されるときに摩擦および破損を最小化する）；流動促進剤の機能と同様の機能を有し、錠剤を構成する粉末と製造の間に錠剤の形状を打ち出すのに使用される機械との間の接着を減少させる抗接着剤；より心地よい味を与えるため、または不快な味を隠すために錠剤に組み込まれるフレーバー；ならびに識別および患者の薬剤服用順守を助けるための着色剤を含めてもよい。
錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）でよい。錠剤はコーディングされていなくてもよく、またはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされて、消化管内での崩壊および吸着を遅らせ、それによってより長期間に亘る持続性の作用を実現してもよい。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル単独またはワックスと合わせたものなど）を用いてもよい。
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のために、製剤は好ましくは、活性成分（複数可）を例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏またはクリーム剤として施用される。軟膏に製剤された場合、活性成分はパラフィン性または水混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤し得る。
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール（プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含めた）、ならびにこれらの混合物など）を含み得る。局所製剤は、皮膚または他の患部領域を通る活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を望ましくは含み得る。このような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。
本発明の乳剤の油性相は、脂肪もしくは油と、または脂肪および油の両方と少なくとも１種の乳化剤の混合物を含めた、公知の成分から公知の態様で構成し得る。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。一緒になって、安定剤（複数可）を有するまたは有さない乳化剤（複数可）は、乳化ワックスを構成し、ワックスは油脂と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
本発明の医薬製剤の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなど）、ならびに分散剤または湿潤剤（天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）など）が挙げられる。水性懸濁液はまた、１種または複数の保存剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなど）、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、および１種または複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有し得る。
医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤などの無菌注射用調製品の形態でよい。この懸濁剤は、上記のそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術によって製剤し得る。無菌注射用調製品は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の、または凍結乾燥した粉末から調製した溶液剤または懸濁剤でよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常用いてもよい。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無菌性不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は同様に、注射剤の調製において使用し得る。
単一の剤形を生じさせるために担体材料と合わせ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与方法によって変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与用の持続放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適切で好都合な量の担体材料と配合された約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するために調製することができる。例えば、静脈内注入用の水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度の適切な容量の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットル毎に約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
非経口投与に適切な製剤には、水性および非水性の無菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、制菌剤および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にさせる溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の無菌懸濁剤（懸濁化剤および増粘剤を含み得る）が挙げられる。
目への局所投与に適した製剤にはまた、活性成分が、適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁した、点眼薬が含まれる。活性成分は、好ましくはこのような製剤中に約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口腔内の局所投与に適した製剤には、香味を付けた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基材を有する坐薬として提示し得る。
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位で、０．１ミクロン〜５００ミクロンの範囲の粒径を含めた）を有し、肺胞嚢に達するように鼻腔を通る急速な吸入によってまたは口を通る吸入によって投与する。適切な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。エアロゾルまたは乾燥粉末による投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製してもよく、下記で説明するような障害の治療または予防においてこれまで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達してもよい。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて当技術分野において適切であるとして公知のものなどの担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示し得る。
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルに詰めてもよく、注射のために使用の直前に無菌液体担体、例えば水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してもよい。即時調合注射液および懸濁液は、上記のものなどの無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位製剤は、活性成分の、本明細書における上記のような１日用量もしくは単位１日部分用量、またはその適切な画分を含有するものである。
本発明は、したがって獣医学的担体と一緒に、上記で定義したような少なくとも１種の活性成分を含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、その他の場合は不活性もしくは獣医学的技術分野において許容される固体、液体または気体材料でよく、活性成分と適合する。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口でまたは任意の他の所望の経路によって投与し得る。
併用療法
式ＩおよびＩＩの化合物は、前癌性非腫瘍性障害または非悪性高増殖性障害と共に、腫瘍、癌、および新生物組織を含めた過剰増殖性疾患または障害の治療のために、他の化学療法剤と組み合わせて用いてもよい。特定の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物を、医薬品の組合せ製剤、または併用療法としての投与計画において、抗過剰増殖性を有する第２の化合物、または高増殖性障害の治療に有用な第２の化合物と合わせる。医薬品の組合せ製剤または投与計画の第２の化合物は好ましくは、それらが互いに悪影響を与えないような、式ＩまたはＩＩの化合物に対する相補的活性を有する。このような化合物は、意図する目的に有効な量で投与し得る。一実施形態では、本発明の医薬製剤は、本明細書に記載されているものなどの化学療法剤と組み合わせた、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩を含む。他の実施形態では、治療薬の組合せは投与計画によって投与し、治療有効量の式ＩまたはＩＩを有する化合物は、１日２回から３週間に１回（ｑ３ｗｋ）の範囲で投与し、治療有効量の化学療法剤は、１日２回から３週間に１回の範囲で投与する。
本発明の治療薬の組合せには、高増殖性障害の治療における別々、同時または順次使用のための合わせた調製品として、式ＩまたはＩＩを有する化合物と、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む生成物が含まれる。
併用療法は、同時または順次の投与計画として投与し得る。順次に投与する場合、組合せは、２つ以上の投与で投与し得る。合わせた投与には、別々の製剤または単一の医薬製剤を使用した同時投与、およびいずれかの順序の連続投与が含まれ、両方（または全て）の活性剤がそれらの生物活性を同時に及ぼす期間があることが好ましい。
上記の同時投与した薬剤のいずれかについての適切な用量は、現在使用されているものであり、治療係数を増加させ、あるいは毒性または他の副作用もしくは結果を軽減するなどで、新規に同定された薬剤および他の化学療法剤または治療の合わせた作用（相乗作用）によって低下し得る。
抗癌治療の特定の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されているものなどのホルモン剤または抗体剤を含めた化学療法剤と合わせてもよく、外科療法および放射線療法と合わせてもよい。したがって、本発明による併用療法は、式ＩもしくはＩＩの少なくとも１種の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩の投与、および少なくとも１種の他の癌治療法の使用を含む。式ＩまたはＩＩの化合物（複数可）および他の薬学的に活性な化学療法剤（複数可）の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせた治療効果を達成するために選択される。
医薬組成物の投与
本発明の化合物は、治療される状態に適した任意の経路によって投与し得る。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋内、静脈内、動脈内、吸入、皮内、くも膜下腔内、硬膜外、および注入技術を含めた）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含めた）、腔、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン泳動装置などの経皮的投与の使用を伴うことができる。薬物の製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９５）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて議論されている。薬物製剤の他の例は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、第３巻、第２版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹに見出すことができる。局所免疫抑制治療のために、化合物は、潅流またはさもなければ移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含めて、病巣内投与によって投与し得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化し得ることを理解されたい。化合物を経口投与する場合、薬学的に許容される担体、流動促進剤、または賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤し得る。化合物を非経口的に投与する場合、下記で詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクルまたは希釈剤と共に、および単位用量の注射剤形中で製剤し得る。
ヒト患者を治療する用量は、式ＩまたはＩＩの化合物約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。典型的な用量は、化合物約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る。用量は、特定化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含めた薬物動態（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）特性によって、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはさらに頻繁に投与し得る。さらに毒性要因は、投与量および投与計画に影響を与え得る。経口投与する場合、丸剤、カプセル剤、または錠剤は、特定の期間に１日２回、１日１回またはより少なく（週１回または２週間もしくは３週間毎に１回など）摂取してもよい。投与計画は、数サイクルの治療で繰り返してもよい。
治療方法
（１）式ＩまたはＩＩの化合物と（２）化学療法剤との治療薬の組合せは、それだけに限らないが、ＰＩ３キナーゼ経路の活性化によって特徴付けられるものを含めた疾患、状態および／または障害の治療に有用である。したがって、本発明の他の態様は、ＰＩ３を含めた脂質キナーゼを阻害することによって治療することができる疾患または状態の治療方法を含む。一実施形態では、この方法は、それを必要としている哺乳動物に治療有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。（１）式ＩまたはＩＩの化合物と（２）化学療法剤との治療薬の組合せは、前癌性障害および非腫瘍性障害または非悪性高増殖性障害に加えて、腫瘍、癌、および新生物組織を含めた過剰増殖性疾患または障害の治療において用いてもよい。一実施形態では、ヒト患者は、治療薬の組合せ、および薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルで治療され、前記治療薬の組合せの式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその代謝物は、ＰＩ３キナーゼ活性を検出可能な程度に阻害する量で存在する。
本発明の方法によって治療することができる癌には、それだけに限らないが、乳房癌、卵巣癌、子宮頸部癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔および咽頭（口部）の癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ホジキン病および白血病が挙げられる。
本発明の他の態様は、本明細書に記載されている疾患または状態に罹患している哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、このような疾患または状態の治療に使用するための医薬組成物または治療薬の組合せを提供する。このような障害に罹患している哺乳動物、例えばヒトなどの温血動物において、本明細書に記載されている疾患および状態を治療するための医薬の調製における医薬組成物の使用もまた提供する。
式ＩおよびＩＩの化合物の代謝物
また本発明の範囲内に入るのは、本明細書に記載されている式ＩおよびＩＩのインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、触媒的切断などからもたらし得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させるステップを含む方法によって生じた化合物を含めた、式ＩおよびＩＩの化合物の代謝物が含まれる。
代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識された同位体（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間をとり（典型的には、約３０秒から３０時間）、その変換産物を尿、血液または他の生体試料から単離することにより同定される。これらの産物は、それらが標識化されているため容易に単離される（他は代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することにより単離される）。代謝物の構造は、従来の態様で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の従来の薬物代謝研究と同様に行われる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投与についての診断アッセイにおいて有用である。
製造品
本発明の他の実施形態において、上記の疾患および障害の治療に有用な式ＩおよびＩＩの化合物を含有する製造品、または「キット」を提供する。一実施形態では、キットは、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩を含む容器を含む。キットは、容器上または容器に付随したラベルまたは添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、このような治療薬の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および／または警告についての情報を含む、治療薬の商業用パッケージ中に通常含まれる指示を意味するために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成し得る。容器は、状態の治療のために有効な式ＩもしくはＩＩの化合物またはその製剤を保持することができ、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穴を開けることが可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１種の活性剤は、式ＩまたはＩＩの化合物である。ラベルまたは添付文書は、組成物が癌などの選択した状態の治療に使用されることを示す。一実施形態では、ラベルまたは添付文書は、式ＩまたはＩＩの化合物を含む組成物が異常細胞増殖からもたらされる障害を治療するために使用することができることを示す。ラベルまたは添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するために使用することができることを示し得る。代わりに、またはさらに、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めた、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
キットは、式ＩまたはＩＩの化合物、および存在する場合は第２の医薬製剤の投与のための指示をさらに含み得る。例えば、キットが、式ＩまたはＩＩの化合物を含む第１の組成物と第２の医薬製剤とを含む場合、そのキットは、それを必要としている患者への第１および第２の医薬組成物の同時、順次または別々の投与のための指示をさらに含み得る。
他の実施形態では、キットは、錠剤またはカプセル剤などの式ＩまたはＩＩの化合物の固体経口剤形の送達のために適切である。このようなキットは、多数の単位用量を好ましくは含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順番に配置した投与量を有するカードを含むことができる。このようなキットの一例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬の単位剤形を包装するために広範に使用されている。必要に応じて、例えば数字、文字、または他のマークの形態の、または適量を投与することができる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダーの折り込みを有する、記憶補助を提供することができる。
一実施形態によれば、キットは、（ａ）その中に含まれている式ＩまたはＩＩの化合物を有する第１の容器と；任意選択で（ｂ）その中に含まれている第２の医薬製剤を有する第２の容器（第２の医薬製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む）とを含み得る。代わりに、またはさらに、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めて、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
キットが式ＩまたはＩＩの組成物と第２の治療剤、すなわち化学療法剤とを含む場合、キットは、別々の組成物を含有するための容器（分割されたビンまたは分割されたホイルパケットなど）を含んでもよいが、別々の組成物はまた、単一の分割されていない容器中に含有されてもよい。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示を含む。別々の成分が異なる剤形（例えば、経口および非経口）で好ましくは投与するとき、異なる投与間隔で投与するとき、または組合せの個々の成分を用量設定することが処方する医師の所望であるときに、キット形態は特に有利である。
一般の調製手順
一般手順Ａ−１
鈴木カップリング：
鈴木型カップリング反応は、ピリミジン環の２位において縮合二環式複素環またはヘテロアリールを結合させるのに有用である（スキーム４を参照されたい）。一般に、置換２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン５または置換２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン６は、１．５当量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール７と合わせ、水中の１モル溶液として３当量の炭酸ナトリウムおよび同容量のアセトニトリルに溶解し得る。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒量以上の低原子価パラジウム試薬を加える。種々のボロン酸またはボロン酸エステルを、示したインダゾールボロン酸エステルの代わりに使用することができる。また代わりに、インダゾールの窒素は、例えばテトラヒドロピラニル基で保護し得る。化合物４０を参照されたい。ある場合には、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用して、水層のｐＨを調節した。次いで、反応物をＢｉｏｔａｇｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｃ．）中で約１４０〜１５０℃に加圧下で１０〜３０分間加熱した。内容物を酢酸エチルまたは他の有機溶媒で抽出する。有機層の蒸発後、生成物８または９を、シリカ上または逆相ＨＰＬＣによって精製し得る。
一般手順Ａ−２
鈴木カップリング：
鈴木型カップリング反応は、ピリミジン環の２位において単環式ヘテロアリールを結合させるのに有用である（スキーム４を参照されたい）。一般に、置換２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン５または置換２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン６は、１．５当量の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン７ａと合わせて、水中の１モル溶液として３当量のナトリウムまたは炭酸カリウムおよび同容量のアセトニトリルに溶解し得る。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒量以上の低原子価パラジウム試薬を加える。種々のボロン酸またはボロン酸エステルを、示したピナコールボロン酸エステルの代わりに使用することができる。また代わりに、ピリミジン−２−アミンの窒素は、例えばテトラヒドロピラニル基で保護し得る。ある場合には、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用して、水層のｐＨを調節した。次いで、反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｃ．）中で例えば約１００〜１５０℃に加圧下で１０〜３０分間加熱した。内容物を酢酸エチル、または他の有機溶媒で抽出する。有機層の蒸発後、生成物８ａまたは９ａを、シリカ上または逆相ＨＰＬＣによって精製し得る。
一般手順Ｂ
アミドカップリング：
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１３または２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１４を、ＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のアルキルアミンおよび３当量のＤＩＰＥＡで約０．１Ｍ濃度まで処理する。反応物を完全に撹拌し、酢酸エチル中で飽和炭酸水素塩溶液にて一度抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗中間体を得る。この中間体を逆相ＨＰＬＣによって精製し、生成物１５または１６を得る。
一般手順Ｂ−１
アミドカップリング：
４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１３ａまたは４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１４ａを、ＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のアルキルアミン（Ｒ−ＮＨ２）および３当量のＤＩＰＥＡで約０．１Ｍ濃度まで処理する。反応物を完全に撹拌し、酢酸エチル中で飽和炭酸水素塩溶液にて一度抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗中間体を得る。この中間体を逆相ＨＰＬＣによって精製し、生成物１５ａまたは１６ａを得る。
一般手順Ｂ−２
アミドカップリング：
２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のカルボン酸（ＲＣＯ２Ｈ）および３当量のＤＩＰＥＡで約０．１Ｍ濃度まで処理する。反応物を完全に撹拌し、酢酸エチル中で飽和炭酸水素塩溶液にて一度抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗中間体を得る。
一般手順Ｂ−３
還元的アミノ化：
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド１０または２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド３３を、０．２Ｍ濃度までジクロロエタンに溶解した。この溶液に、１．５〜２．０当量のアミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）、１０当量のオルトギ酸トリメチル、および１当量の酢酸を加えた。１．５当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える前に、混合物を２〜６時間撹拌させた。撹拌の１２〜１６時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、還元的アミノ化中間体を得て、これをシリカゲル上で精製するか、または次の反応において粗製物で使用した。
一般手順Ｃ
スルホンアミドの形成：
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−塩化スルホニル１７を、１ｍＬのＤＣＭに懸濁させ、その後２当量のアミンおよび３当量のＤＩＰＥＡを加えた。反応を完了するまでＬＣＭＳによってモニターした。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで抽出し、酢酸エチルで１度逆抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾燥させた。粗スルホンアミド中間体１８を、それに続く鈴木カップリングにおいて直接使用した。
一般手順Ｄ
アルコール合成
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４を、ＴＨＦに０．２モル濃度まで懸濁させ、ドライアイス／アセトニトリル浴中で−５０℃に冷却し、その後ヘキサン中の２当量のｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ）を加えた。１５分後、３．０モル当量の環状または非環状ケトンを溶液に加えた。反応物の撹拌を−５０℃で１時間続け、次いでほとんどの場合０℃にした。ＴＬＣまたは質量分析によって反応が完了した場合、それを飽和塩化アンモニウム溶液中にクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を濃縮し、粗混合物として使用するか、シリカ上で精製し、または生成物１２は、最少量のアセトニトリルに溶解し、濾過し、残存する出発物質４を除去することができた。
一般手順Ｅ
ｔ−ブトキシルカルボニル（ＢＯＣ）基の除去
共溶媒としてジクロロメタンを有するまたは有さないジオキサン中の１０当量以上のＨＣｌ（４Ｎ）を、出発物質に加える（一般スキームを上に示すが、同様の足場もまた使用される）。Ｂｏｃ基を除去するために、４０℃までの数時間の加熱が必要な場合がある。反応物を濃縮乾燥させ、それに続く反応において粗製物で使用し得る。
一般手順Ｆ
ワンポットにおける鈴木カップリング反応
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３当量）およびアセトニトリル（３当量）中の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（１当量）、フェニルボロン酸または複素環ボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２、１．１当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）を、密封したマイクロ波反応器中で１００℃に１０〜４０分間加熱し、５を得た。完了次第、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール７（１．３当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）を、同じポットに加えた。反応混合物を、密封したマイクロ波反応器中で１５０℃に１０〜１５分間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮し、粗製物８を得た。
一般手順Ｇ
アミドカップリング反応
ジクロロメタン中の２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン２２（１当量）、酸塩化物（１．５〜２当量）およびトリエチルアミン（２当量）を撹拌した。反応を完了するまでＬＣ／ＭＳによってモニターした。混合物を蒸発させ、粗アミド２３を得て、それを次の逐次反応のために精製せずに直接使用した。
一般手順Ｈ
アセトアミド、ベンズアミジン、およびスルホンアミドの調製
０℃に冷却した１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンのＤＣＭ溶液（０．２５〜０．４０Ｍ）に、１．５当量のＴＥＡを加え、続いて１．０〜１．５当量のアルキルまたはアリール酸塩化物または塩化スルホニルを滴下により添加し、ＤＣＭで希釈した。反応物を周囲温度で撹拌し、ＬＣＭＳによって完了をモニターする。完了後、反応容量をＤＣＭで増加させ、希薄な炭酸水素ナトリウム水溶液を溶液に加える。有機層および水層を分離する。最後に、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。乾燥させた有機溶液を真空中で濃縮し、生成物をシリカクロマトグラフィーによって必要に応じて精製する。
一般手順Ｉ
ベンゼンアミンのためのアミドカップリング反応
ＤＭＦ中の３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン２４（１当量）、カルボン酸（１．５当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．５当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を、室温で撹拌した。反応を完了するまでＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、アミド生成物２５を得た。
一般手順Ｊ
６−ヨード置換および２−鈴木カップリング
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、適切なアニリン（２００ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｏｌ％）、およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中で加圧下にて１１０℃に３０分間加熱した。このように得られた溶液を、真空中で濃縮し、一般手順Ａに従った後２６を得た。
一般手順Ｋ
６−アミノアルキルアシル化および２−鈴木カップリング
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン２７（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および適切なその酸塩化物またはＨＣｌ塩（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８〜４８時間撹拌し、その後水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。２−クロロ粗生成物を、一般手順Ａによってボロネート試薬７およびパラジウム触媒とカップリングし、２８を得て、それを逆相ＨＰＬＣ精製によって精製した。
代わりに、（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン２７（１１１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（４８．２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、および適切なその酸塩化物またはＨＣｌ塩（０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８〜７２時間撹拌し、その後水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。２−クロロ粗生成物を、一般手順Ａによってボロネート試薬７およびパラジウム触媒とカップリングし、２０ｍｇの２８を得て、それを逆相ＨＰＬＣ精製によって精製した。
一般手順Ｌ
フルオロピリジン上のアミン置換
Ｎ−メチルピロリジン（約０．１Ｍ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは２−クロロ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物、約４当量の第一級または第二級アミン（Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）、および約２当量のジイソプロピルエチルアミンの混合物を、密封したマイクロ波反応器中で約１３０〜１４０℃に１０〜４０分間加熱し、その後揮発物を高真空下にて除去する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体２−クロロ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは２−クロロ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を得るが、それは一般手順Ａに従って単環式ヘテロアリール、縮合二環式複素環またはヘテロアリールボロネート試薬と鈴木カップリングし得る。
本発明を説明するために、下記の実施例を含める。しかし、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の実施方法を示唆することのみを意図することを理解すべきである。記載されている化学反応を容易に順応させて、本発明のいくつかの他のＰＩ３Ｋ阻害剤を調製してもよく、本発明の化合物を調製するための代替法は本発明の範囲内と見なされることを当業者であれば認識するであろう。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者には明らかな修正によって、例えば、介在基を適切に保護することによって、記載したもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、かつ／または反応条件の通常の修正を行うことによって首尾よく行い得る。代わりに、本明細書において開示されている、または当技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有するものとして認識される。
[実施例１]
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン３
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート１（１３．４８ｇ、８５．８５ｍｍｏｌ）と尿素（２９．７５ｇ、５当量）との混合物を、１９０℃で２時間加熱した。熱い反応混合物を水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、不溶性物質を濾過により除去した。次いで、混合物を酸性化し（ＨＣｌ、２Ｎ）、１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン２を白色の沈殿物として得て、それを濾過によって集め、空気乾燥させた（９．４９ｇ、６６％）。1H NMR 400MHz, d6-DMSO) 6.90 (1H, d, J=5.2Hz), 8.10 (1H, d, J=5.2Hz), 11.60-11.10 (2H, br s).
１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン２（９．４９ｇ、５６．４９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）との混合物を、６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、激しく撹拌しながら氷／水に注ぎ、沈殿物を得た。次いで、混合物を濾過し、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン３を白色固体として得た（８．６８ｇ、７５％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.56 (1H, d, J=5.5Hz), 8.13 (1H, d, J=5.5Hz).
[実施例２]
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン３（８．６８ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ）、モルホリン（８．１１ｍＬ、２．２当量）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、水およびＭｅＯＨで洗浄し、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４を白色固体として得た（１１．０４ｇ、１００％）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 3.74 (4H, t, J=4.9Hz), 3.90 (4H, t, J=4.9Hz), 7.40 (1H, d, J=5.6Hz), 8.30 (1H, d, J=5.6Hz).
[実施例３]
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド１０
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４（１．７５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）のヘキサン（３．３ｍＬ、１．２当量）溶液（２．５Ｍ）を加えた。１時間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（７９６μＬ、１．５当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温にゆっくりと温めた。室温でさらに２時間後、反応混合物を氷／水に注ぎ、黄色の沈殿物を得た。これを濾過によって集め、空気乾燥させ、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド１０を得た（１．５０ｇ、７７％）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 3.76 (4H, t, J=4.9), 3.95 (4H, t, J=4.9), 8.28 (1H, s), 10.20 (1H, s).
[実施例３ａ]
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド３３
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン３８（１．７５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）のヘキサン（３．３ｍＬ、１．２当量）溶液（２．５Ｍ）を加えた。１時間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（７９６μＬ、１．５当量）を加えた。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌し、次いで室温にゆっくり温めた。室温でさらに２時間後、反応混合物を氷／水に注ぎ、黄色の沈殿物を得て、それを濾過により集め、空気乾燥させ、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド３３（１．５０ｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）２８４（Ｍ＋）．
[実施例３ｂ]
２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４１
２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン３９（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ；２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの合成のための手順に従って調製、ただし、３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルから開始）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（８．９ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２．５Ｍ）を加えた。このように得られたスラリーを−４０℃に温め、５０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、Ｉ２（５．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温に温め、５時間撹拌した。水を加えることによって反応物をクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４１を得た（３．８ｇ、８４％収率）。
[実施例３ｃ]
４−（２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン３０
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド１０（３．５ｇ）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（２．７６ｇ）およびオルトギ酸トリメチル（４．０５ｍＬ）の混合物を、１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９２ｇ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物をブラインでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３．４ｇ）。ジクロロメタン／メタノール中のＨＣｌによる処理によって、４−（２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン３０を得た。
[実施例３ｄ]
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン３４
５０ｍＬのトルエンおよび５０ｍＬのＴＨＦ中の２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド３３（２．０ｇ）に、Ｈ２Ｏ中の４０％メチルアミン２０ｍＬを加えた。反応混合物をＮ２下で室温にて２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を５０ｍＬのＭｅＯＨおよび５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＢＨ４を一部ずつ加えた。この反応混合物を室温にてＮ２下で２４時間撹拌し、ＬＣＭＳによって完全な反応を確認した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）によって精製し、１．１２ｇの３４を得た（５３％収率）。ＭＳ（Ｑ１）３００（Ｍ＋）．
[実施例３ｅ]
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン３５
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド１０（２．０ｇ）を、５０ｍＬのトルエンおよび５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いてＨ２Ｏ中の４０％メチルアミン２０ｍＬを添加した。反応混合物を室温にてＮ２下で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を５０ｍＬのメタノールおよび５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＢＨ４を一部ずつ加えた。この反応混合物を室温にてＮ２下で２４時間撹拌し、ＬＣＭＳによって完全な反応を確認した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）によって精製し、１．１２ｇの３５を得た（５３％収率）。ＭＳ（Ｑ１）３００（Ｍ＋）．
[実施例３ｆ]
（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン３７
２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド３６を、２０ｍＬのトルエンおよび２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いてＨ２Ｏ中の４０％メチルアミン１５ｍＬを添加し、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を３０ｍＬのメタノールおよび３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いてＮａＢＨ４を加えた。反応物を室温で少なくとも２４時間撹拌し、生成物形成をＬＣＭＳによって確認した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２．５３ｇの（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン３７を得た（７０％収率）。ＭＳ（Ｑ１）３１４（Ｍ）＋
[実施例４]
４−（２−クロロ−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン３１
ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジンと塩化メタンスルホニルとの反応によって、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ジクロロメタン中のＨＣｌ（２Ｍ）を使用したＢｏｃ保護基の切断によって、１−メタンスルホニル−ピペラジンＨＣｌ塩を得た。
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド１０（１．００ｇ）、１−メタンスルホニル−ピペラジン（７５０ｍｇ）、およびオルトギ酸トリメチル（３．８０ｍＬ）の混合物を、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中で室温にて６時間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物をブラインでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残渣を熱い酢酸エチルで粉砕し、４−（２−クロロ−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン３１を白色固体として得た（１．０１ｇ）。
[実施例５]
２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン３２
一般手順Ｃを使用した１−メタンスルホニル−ピペラジンＨＣＬ塩と２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド３３との反応によって、２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
[実施例６]
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール７−経路１
本明細書において参照により組み込まれているＵＳ２００８／００７６７６８；ＵＳ２００８／００７６７５８；ＷＯ２００６／０４６０３１の方法によって、中間体７を調製した。
[実施例８]
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール４０
本明細書において参照により組み込まれているＵＳ２００８／００３９４５９；ＵＳ２００８／００７６７６８；ＵＳ２００８／００７６７５８；ＷＯ２００６／０４６０３１の方法によって、中間体４０を調製した。
[実施例１０]
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド１１
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド１０（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７０）（９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１２ｍｇ）の混合物を、トルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）に懸濁させた。これに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．５ｍｇ）を加え、反応槽をアルゴンでフラッシュした。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波にかけ、次いでＤＣＭおよび水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。このように得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド１１を得た（９７ｍｇ）。
[実施例１１]
４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（式Ｉａ、ＧＤＣ−０９４１）：
実施例４からの４−（２−クロロ−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン３１（２．００ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール７（２．２６ｇ）、トルエン（２４ｍＬ）、エタノール（１２ｍＬ）、水（６ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１．７２ｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２５ｍｇ）の混合物を、マイクロ波中１３０℃に９０分間加熱した（本明細書において参照により組み込まれているＵＳ２００８／００７６７６８；ＷＯ２００６／０４６０３１）。
反応混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで５％酢酸エチル／メタノール）を使用して残渣を精製し、次いでエーテルによる粉砕によって、式Ｉａの化合物であるＧＤＣ−０９４１を得た（１．４ｇ）。MSデータ: (ESI+): MH+ 514. NMRデータ: (CDCl3): 2.67-2.71 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.29-3.33 (4H, m), 3.89 (2H, s), 3.89-3.93 (4H, m), 4.08-4.12 (4H, m);7.41 (1H, s), 7.51 (1H, t, J=7.2), 7.60 (1H, d, J=8.3), 8.28 (1H, d, J=7.5), 9.02 (1H, s), 10.10 (1H, br)
[実施例１２]
４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（式ＩＩａ）：
実施例５からの２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン３２を、一般手順Ａによって４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール７と反応させて、式ＩＩａの化合物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した（本明細書において参照により組み込まれているＵＳ２００８／００７６７５８；ＷＯ２００６／０４６０３１）。400MHz 1H NMR CDCl3: 2.67 (m, 4H, 2 x CH2), 2.81 (s, 3H, CH3), 3.30 (m, 4H, 2 x CH2), 3.83 (s, 2H, CH2), 3.92-3.94 (m, 4H, 2 x CH2), 3.98-4.00 (m, 4H, 2 x CH2), 7.17 (s, H, ArH), 7.50 (t, H, ArH, J=7.81 Hz), 7.59 (d, H, ArH, J=8.31Hz), 8.31 (d, H, ArH, J=6.98Hz), 10.12 (sbr, H, NH). MH+=514.10
[実施例１２ａ]
（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（式Ｉｂ）：
２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド３６（４９５ｍｇ）を、一般手順Ｂ−３によってＢｏｃ−ピペラジンと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７７７ｍｇ）を一般手順Ｅに供し、２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンのＨＣｌ塩を得た。２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンのＨＣｌ塩（５９０ｍｇ）を、一般手順Ｂ−２によって乳酸と反応させ、（Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを得た。
（Ｓ）−１−（４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（６０ｍｇ）を、一般手順Ａ−２によって５０ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、１０ｍｇの式Ｉｂを得た（参照により組み込まれているＷＯ２００８／０７０７４０）。ＭＳ（Ｑ１）４９９．３（Ｍ）＋．
[実施例１３]
ｐ１１０α（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
結合アッセイ：最初の偏光実験を、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴ９６−３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ．）で行った。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％Ｃｈａｐｓ、および１ｍＭのＤＴＴ）中の２０μｇ／ｍＬの最終濃度で開始するｐ１１０αＰＩ３Ｋの１：３段階希釈物（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）を、１０ｍＭ最終濃度のＰＩＰ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）に加えることによって調製した。室温での３０分のインキュベーション時間後、各々１００ｎＭおよび５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ−１およびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルブラック低容量Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を使用してデータを４パラメータ式にフィットさせることによってＥＣ５０値を得た。この実験はまた、阻害剤によるそれに続く競争実験において使用する適切なタンパク質濃度を確立する。
ＰＩＰ２（１０ｍＭの最終濃度）と合わせた０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０αＰＩ３Ｋ（最終濃度）を、偏光緩衝液中の２５ｍＭの最終濃度のＡＴＰ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）中のアンタゴニストの１：３段階希釈物を含有するウェルに加えることによって、阻害剤のＩＣ５０値を決定した。室温での３０分のインキュベーション時間後、各々１００ｎＭおよび５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ−１およびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルブラック低容量ｐｒｏｘｉ ｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットフィルターで読み取る。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＣＡ．）でデータを４パラメータ式にフィットすることによってＩＣ５０値を得た。
代わりに、精製した組換え酵素およびＡＴＰを１μＭの濃度で使用した放射測定アッセイにおいてＰＩ３Ｋの阻害を決定した。化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳを添加することによって反応を終わらせた。シグモイド用量反応曲線の当てはめ（可変勾配）を使用して、ＩＣ５０値をそれに続いて決定した。
[実施例１４]
インビトロ細胞増殖アッセイ
式ＩまたはＩＩの化合物の有効性を、下記のプロトコルを用いる細胞増殖アッセイによって測定した（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＴＢ２８８；Ｍｅｎｄｏｚａら（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：５４８５〜５４８８）。Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ試薬およびプロトコルは、市販である（Ｐｒｏｍｅｇａ）。このアッセイは、細胞に入り、細胞増殖を阻害する化合物の能力を評価する。アッセイの原理は、存在するＡＴＰの定量化による存在する生細胞の数の決定である。Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏは、この定量化のために使用される試薬である。それは、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏの添加がルシフェラーゼ反応によって細胞溶解および発光シグナルの生成をもたらすホモジニアスアッセイである。発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例する。
細胞：細胞株および腫瘍タイプについては、図１Ａ〜Ｃを参照されたい。
ＤＭＳＯおよび培地プレート：Ｎｕｎｃ（カタログ番号２４９９４６）からの９６ウェル円錐状底ポリプロピレンプレート
細胞プレート：３８４ウェルブラッククリアボトム（ｍｉｃｒｏｃｌｅａｒ）、Ｆａｌｃｏｎ（３５３９６２）からの蓋を有するＴＣプレート
細胞培養培地：ＲＰＭＩまたはＤＭＥＭ高グルコース、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、Ｐ／Ｓ
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ：Ｐｒｏｍｅｇａ（カタログ番号Ｇ７５７２）
手順：
１日目−細胞プレートに播き、細胞を回収し、３日間のアッセイにおいて３８４ウェル細胞プレート中にウェル毎に５４μｌ毎に１０００細胞でＰＣ３細胞を播く。３７Ｃ、５％ＣＯ２でインキュベートする（Ｏ／Ｎ）。
２日目−細胞への薬物添加、化合物希釈、ＤＭＳＯプレート（９つの時点で連続１：２希釈）、９６ウェルプレートの第２のカラム中に２０μｌの化合物（１０ｍＭ）を加える。Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎを使用して全部で９つの時点でプレート（１０μｌ＋１０μｌ、１００％ＤＭＳＯ）にて連続１：２希釈を行う。培地プレート（１：５０希釈）。１４７μｌの培地を全てのウェルに加える。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅを使用して、３μｌのＤＭＳＯ＋化合物をＤＭＳＯプレート中の各ウェルから培地プレート上の各々の相当するウェルに移す。２種の薬物組合せ試験のために、Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅを使用して、ＤＭＳＯの１種の薬物１．５μｌ＋化合物をＤＭＳＯプレート中の各ウェルから培地プレート上の各々の相当するウェルに移す。次いで、他の薬物１．５μｌを培地プレートに移す。
細胞への薬物添加、細胞プレート（１：１０希釈）、６μｌの培地＋化合物を直接細胞に加える（既に細胞上に５４μｌの培地）。頻繁に開閉しないインキュベーター中で３７Ｃ、５％ＣＯ２で３日間インキュベートする。
５日目−プレートを展開し、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ緩衝液を室温で解凍する。３７℃から細胞プレートを取り出し、約３０分間室温に平衡化する。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ緩衝液をＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ基質に加える（ビンからビン）。３０μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を細胞の各ウェルに加える。プレート振盪機上に約３０分間置く。Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダーで発光を読み取る（ウェル毎に半秒）。
細胞生存率アッセイおよび組合せアッセイ：細胞を１０００〜２０００個の細胞／ウェルで３８４ウェルプレート中に１６時間播いた。２日目に、９６ウェルプレート中で９回の化合物連続１：２希釈をＤＭＳＯ中で行った。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅロボット（Ｚｙｍａｒｋ Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を使用して化合物を増殖培地中でさらに希釈した。次いで、希釈した化合物を３８４ウェル細胞プレート中の４連ウェルに加え、３７Ｃおよび５％ＣＯ２でインキュベートした。４日後、生細胞の相対数を、メーカーの指示に従ってＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して発光によって測定し、Ｗａｌｌａｃ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ）で読み取った。Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を使用してＥＣ５０値を計算した。組合せアッセイ中の薬物を、４×ＥＣ５０濃度で開始して投与した。薬物のＥＣ５０が＞２．５μＭであった場合、使用する最も高い濃度は１０μＭであった。全てのアッセイにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤および化学療法剤を、同時に、または４時間おいて別々に加えた（１方を他方の前に）。
さらなる例示的なインビトロ細胞増殖アッセイには、下記のステップが含まれる。
１．培地中に約１０４個の細胞（細胞株および腫瘍タイプについては図１Ａ〜Ｃを参照されたい）を含有する１００μｌ分量の細胞培養物を、３８４ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに入れた。
２．培地を含有し細胞を有さない対照ウェルを調製した。
３．化合物を実験ウェルに加え、３〜５日間インキュベートした。
４．プレートを室温に約３０分間平衡化した。
５．各ウェル中にある細胞培養培地の容量と等しい容量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えた。
６．内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合し、細胞溶解を誘発した。
７．プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光量としてグラフで報告した。
代わりに、細胞を９６ウェルプレートに最適な密度で播き、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。それに続いて、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートし、その後５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光で読み取った。シグモイド用量反応曲線の当てはめを使用してＥＣ５０値を計算した。
[実施例１５]
ＦＡＣＳアネキシンＶ／ＰＩアッセイ
細胞（２×１０６）を、１０ｃｍの組織培養プレート中に入れた。１６時間後、細胞を０．１％ＤＭＳＯ（対照）または式Ｉａ（０．１％ＤＭＳＯを含有）に４８時間曝した。次いで、トリプシンを使用して細胞をプレートから取り出し、ＰＢＳで一度洗浄した。アポトーシスを検出するために、細胞（ＭＢ３６１、ＰＣ３）を、結合緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ［ｐＨ７．４］、１４０ｍＭのＮａＣｌ、および２．５ｍＭのＣａＣｌ２）中にて１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、ＰＢＳ中に５０μｇ／ｍＬのＰＩ（Ｓｉｇｍａ）、０．２ｍｇ／ｍｌのＲＮａｓｅ溶液（Ｓｉｇｍａ）、および０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ（Ｓｉｇｍａ）を含有する５μＬのアネキシンＶ−ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ；Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）および５００μＬのヨウ化プロピジウム（ＰＩ）溶液で直ちに染色した。混合物を室温で３０分間インキュベートし、フローサイトメータ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）で細胞を分析した。
[実施例１６]
ＨＥＲ２＋ＢＴ４７４Ｍ１細胞の３Ｄ培養物における腺房形態形成
ＨＥＲ２増幅乳癌細胞におけるＰＩ３Ｋ阻害剤の生物活性、ならびにＰＩ３Ｋ阻害剤およびＨＥＲファミリー阻害剤の最も有効な治療薬の組合せを、オーバーレイ法を使用して行った３Ｄ細胞培養において決定した。式Ｉａの化合物は、５０ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド中の懸濁液として使用した。ヘレグリンβ−１１７７−２４４（以後、ＨＲＧと称する）は、２２５．８μＭの保存濃度で提供した。ＢＴ４７４Ｍ１細胞を、３Ｄ培養物中の２０μｇ／ｍｌのトラスツズマブ、２５μｇ／ｍｌのペルツズマブ、２５０ｎＭの式Ｉａの化合物、または２５０ｎＭの式ＩＩａの化合物で処理した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞ＡＴＰレベルを測定することによって、細胞生存率を決定した。読み取りは、アッセイ条件毎に３回の反復試験の平均に基づいた。位相差像からの芽形成の程度を計算することによって形態形成を定量化した。典型的には９日の期間で各アッセイ条件において１００個の腺房について腺房表面上に形成された芽の数について記録した。培地は３日毎に取り替える。
タイトレーションカーブにおいて、ＢＴ４７４Ｍ１細胞を漸増用量の式Ｉａで処理し、ＰＩ３Ｋ（ＡＫＴ）の下流のマーカーを効果的に阻害する最適濃度を決定し、細胞生存率の全体的な減少をもたらした（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）。ＢＴ４７４Ｍ１細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関を通して購入したＢＴ４７４親細胞株由来であった。細胞をマウスで継代し、インビトロおよびインビボ試験に適したエストロゲン依存性生細胞株を得た。
全ての３Ｄアッセイは、記載されているように「オーバーレイ法」を使用して行った（Ｌｅｅら（２００７）Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ．４：３５９〜６５）。４８ウェル皿は、氷上の１００μｌの増殖因子を減少させたＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で均等にコーティングした。次いで、プレートを３７℃のインキュベーターに２０分間移し、マトリックス重合をさせた。ＢＴ４７４Ｍ１細胞を収集し、１０，０００細胞／ウェルをＭａｔｒｉｇｅｌでコーティングした皿に播いた。細胞を、５％Ｍａｔｒｉｇｅｌおよび相当する薬物またはリガンドを補足した増殖培地中で培養した。アッセイは典型的には９〜１０日の期間であり、増殖培地を３日毎に取り替えた。位相差像をＬｅｉｃａ ＤＭＩＬ顕微鏡に適合させたＳｏｎｙデジタルカメラ（ＤＸＣ−Ｓ５００）で記録した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞ＡＴＰレベルを測定することによって細胞生存率を決定した。読み取りは照度計によって評価し、アッセイ条件毎に３回の反復試験の平均に基づいた。位相差像からの芽形成の程度を計算することによって形態形成を定量化した。各アッセイ条件において１００腺房を、腺房表面上に形成された芽の数について記録した。スコアを合計し、腺房毎に０〜１個、２〜３個、または＞４個の芽のカテゴリーに分類した。

[実施例１７]
インビボ腫瘍異種移植片
トランスジェニック実験に適切な動物は、標準的な商業的供給源から得ることができる。雌性ＣＤ−１ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の群に、マウス毎にｍａｔｒｉｇｅｌおよび０．３６ｍｇのエストロゲン移植片と共に、後足の皮下に２千万個のＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１（ＰＩ３Ｋ変異体）乳癌細胞を移植した。雌性ＮＭＲＩ ｎｕ／ｎｕマウス（Ｊａｎｖｉｅｒ）の群に、マウス毎にｍａｔｒｉｇｅｌおよび０．３６ｍｇのエストロゲンペレットと共に、ＭＡＸＦ４０１（Ｈｅｒ２＋／ＥＲ＋／ＰＲ＋）またはＭＡＸＦ１１６２（Ｈｅｒ２＋／ＥＲ＋／ＰＲ＋）原発性乳房腫瘍の１５０ｍｍ３のフラグメント（２人の個々の乳癌患者から直接生検した）を移植した。雌性ＨＲＬＮ ｎｕ／ｎｕ（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｓ）の群に、マウス毎にｍａｔｒｉｇｅｌおよび０．３６ｍｇのエストロゲンペレットと共に、１千万個のＭＣＦ−７（ＰＩ３Ｋ変異体）乳癌細胞を移植した。雌性胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の群に、マウス毎に１５百万個のＮＣＩ−Ｈ２１２２（Ｋ−Ｒａｓ変異体）非小細胞肺癌細胞およびｍａｔｒｉｇｅｌを移植した。各腫瘍モデルについて特定されているスケジュールに従って、マウス異種移植片に、１日目に薬物、薬物の組合せ、またはビヒクルを投与した。ドセタキセルを静脈内投与し、Ｂ２０−１．４を腹腔内投与し、式ＩａおよびＩＩａを経口胃管栄養法によって経口的に送達した。試験に亘って腫瘍の大きさを週に２回記録した。マウスの体重をまた週に２回記録し、マウスを定期的に観察した。腫瘍体積は、Ｕｌｔｒａ Ｃａｌ−ＩＶカリパス（モデル５４−１０−１１１；Ｆｒｅｄ Ｖ．Ｆｏｗｌｅｒ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．；Ｎｅｗｔｏｎ、ＭＡ）を使用して二次元（長さおよび幅）で測定し、Ｅｘｃｅｌ ｖ．１１．２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）を使用して分析した。ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ、バージョン３．６（Ｓｙｎｅｒｇｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を使用して腫瘍阻害グラフをプロットした。式：腫瘍の大きさ（ｍｍ３）＝（より長い測定値×より短い測定値２）×０．５
によって腫瘍体積を計算した。
Ａｄｖｅｎｔｕｒｅｒａ Ｐｒｏ ＡＶ８１２スケール（Ｏｈａｕｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｐｉｎｅ Ｂｒｏｏｋ、ＮＪ）を使用して動物体の体重を測定した。ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈバージョン３．６を使用してグラフを作成した。式：群のパーセント体重変化＝（１−（当初の体重／新しい体重））×１００
を使用して体重変化率を計算した。
腫瘍体積が２０００ｍｍ３を超え、またはその体重減少がそれらの開始時の体重の＞２０％であるマウスは、規制上の指導に従って直ちに安楽死させた。
式：％ＩＮＨ＝１００×（ビヒクルを与えられた動物における腫瘍のＥＯＳ平均容量−薬物を与えられた動物における腫瘍のＥＯＳ平均容量）／ビヒクルを与えられた動物における腫瘍のＥＯＳ平均容量
を使用して、試験の終わりに（ＥＯＳ）腫瘍増殖阻害率（％ＩＮＨ）を計算した。
試験の終わりに、各群において残る測定可能な腫瘍の数に基づいて腫瘍発生（ＴＩ）を決定した。部分奏効（ＰＲ）は、試験の任意の日に観察された、当初の腫瘍体積と比較した腫瘍体積の＞５０％ではあるが＜１００％の減少と定義した。完全奏効（ＣＲ）は、試験の任意の日に観察された、当初の腫瘍体積と比較した腫瘍体積の１００％の減少と定義した。データを分析し、ダネット検定を使用してＪＭＰ統計ソフトウェア、バージョン５．１．２（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；Ｃａｒｙ、ＮＣ）でｐ値を決定した。ＪＭＰ統計ソフトウェア、バージョン５．１．２を使用して、試験の終わりでの個々の腫瘍体積、および平均腫瘍体積±ＳＥＭ値を計算した。当初の体重からの平均変化率±ＳＥＭに基づいて体重データをグラフ化した。
[実施例１８]
ホスホＡＫＴ誘導アッセイ
６ウェル組織培養プレート中で、細胞をウェル毎に５×１０５細胞で一晩播いた。細胞をＥＣ８０の化学療法剤で処理した。処理の後、細胞を冷たいＰＢＳで一度洗浄し、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）、１ｍＭのＰＭＳＦ、およびホスファターゼ阻害剤カクテル１および２（Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ））を補足したＢｉｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）からの１×Ｃｅｌｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ中で溶解させた。Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用してタンパク質濃度の決定を行った。Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）からのビーズキットおよびＬｕｍｉｎｅｘ Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、ｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）および総Ａｋｔのレベルを評価した。
上記の説明は、本発明の原理の例示としてのみ考慮される。さらに、多くの修正および変更が当業者にとって容易に明らかであるため、本発明を上記に示したような正確な構成および方法に限定することは望ましくない。したがって、全ての適切な修正および均等物は、下記の特許請求の範囲によって定義されているように、本発明の範囲内にあると考えてよい。
［１］
治療薬の組合せを合わせた製剤としてまたは交互に哺乳動物に投与するステップを含む高増殖性障害の治療方法であって、前記治療薬の組合せは、治療有効量の式ＩまたはＩＩを有する化合物と、治療有効量のエルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含み、式ＩおよびＩＩは、構造

を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（Ｒ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ ，−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＯＲ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（ＯＲ １０ ）Ｒ １１ Ｒ １４ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １２ ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １２ （ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＯ ２ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＯＲ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｔ −ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＳ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＯＰ（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ １０ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ３ は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、および縮合二環式Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＲ １０ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ 、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ ） ２ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル）−ＯＲ １０ から選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ １２ は、独立に、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ アリール、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールであり、
あるいはＲ １０ およびＲ １１ は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、（ＣＨ ２ ） ｍ ＯＲ １２ 、ＮＲ １２ Ｒ １２ 、ＣＦ ３ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ ２ Ｒ １２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １２ 、ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １２ 、ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １２ 、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １２ Ｒ １２ 、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ アリールおよびＣ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよいＣ ２ 〜Ｃ ２０ 複素環を形成し、
Ｒ １４ およびＲ １５ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、または−（ＣＨ ２ ） ｎ −アリールから独立に選択され、あるいはＲ １４ およびＲ １５ は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、オキソ、Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＯＲ １０ 、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、＝ＮＲ １２ 、ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＳ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＯＰ（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ １０ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６である、方法。
［２］
式Ｉを有する化合物を投与するステップを含む、前記［１］に記載の方法。
［３］
式ＩＩを有する化合物を投与するステップを含む、前記［１］に記載の方法。
［４］
前記化学療法剤がエルロチニブである、前記［１］に記載の方法。
［５］
前記化学療法剤がドセタキセルである、前記［１］に記載の方法。
［６］
前記化学療法剤が５−ＦＵである、前記［１］に記載の方法。
［７］
前記化学療法剤がゲムシタビンである、前記［１］に記載の方法。
［８］
前記化学療法剤がＰＤ−０３２５９０１である、前記［１］に記載の方法。
［９］
前記化学療法剤がシスプラチンである、前記［１］に記載の方法。
［１０］
前記化学療法剤がカルボプラチンである、前記［１］に記載の方法。
［１１］
前記化学療法剤がパクリタキセルである、前記［１］に記載の方法。
［１２］
前記化学療法剤がベバシズマブである、前記［１］に記載の方法。
［１３］
前記化学療法剤がトラスツズマブである、前記［１］に記載の方法。
［１４］
前記化学療法剤がペルツズマブである、前記［１］に記載の方法。
［１５］
前記化学療法剤がテモゾロミドである、前記［１］に記載の方法。
［１６］
前記化学療法剤がタモキシフェンである、前記［１］に記載の方法。
［１７］
前記化学療法剤がドキソルビシンである、前記［１］に記載の方法。
［１８］
前記化学療法剤がＡｋｔｉ−１／２である、前記［１］に記載の方法。
［１９］
前記化学療法剤がＨＰＰＤである、前記［１］に記載の方法。
［２０］
前記化学療法剤がラパマイシンである、前記［１］に記載の方法。
［２１］
前記化学療法剤がラパチニブである、前記［１］に記載の方法。
［２２］
Ｒ １ が、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ （式中、ｍは１であり、Ｒ １０ およびＲ １１ は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよいＣ ３ 〜Ｃ ２０ 複素環を形成する）である、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［２３］
前記Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ 複素環が、ＮＲ １０ Ｒ １１ 、ＣＦ ３ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ ２ Ｒ １０ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １１ 、ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １１ 、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、およびＣ １ 〜Ｃ １２ アルキルから選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよいピペラジニルである、前記［２２］に記載の方法。
［２４］
Ｒ １ がＨではない、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［２５］
Ｒ ２ が、Ｈ、ＣＨ ３ 、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ アリール、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールである、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［２６］
Ｒ ３ が、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−トリアゾリル、１−トリアゾリル、５−テトラゾリル、１−テトラゾリル、および２−テトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基である、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［２７］
Ｒ ３ が２−アミノピリミジン−５−イルである、前記［２６］に記載の方法。
［２８］
Ｒ ３ が、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−インドール、インドリン−２−オン、１−（インドリン−１−イル）エタノン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−プリン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、およびピリド［３，２−ｂ］ピラジンから選択される二環式ヘテロアリール基である、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［２９］
Ｒ ３ が１Ｈ−インダゾール−４−イルである、前記［２８］に記載の方法。
［３０］
前記式ＩまたはＩＩの化合物が、式Ｉａ

を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、前記［４］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［３１］
前記式ＩまたはＩＩの化合物が、式Ｉｂ

を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンである、前記［４］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［３２］
前記式ＩまたはＩＩの化合物が、式ＩＩａ

を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、前記［４］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［３３］
前記式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸と共に形成される塩から選択される、前記［４］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［３４］
治療有効量の式ＩまたはＩＩを有する化合物と、治療有効量の前記化学療法剤とを、合わせた製剤として投与する、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［３５］
治療有効量の式ＩまたはＩＩを有する化合物と、治療有効量の前記化学療法剤とを、哺乳動物に交互に投与する、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［３６］
哺乳動物に前記化学療法剤を投与し、続いて前記式ＩまたはＩＩの化合物を投与する、前記［３５］に記載の方法。
［３７］
前記治療薬の組合せが、治療有効量の式ＩまたはＩＩを有する化合物を１日２回から３週間に１回の範囲で投与し、治療有効量の前記化学療法剤を１日２回から３週間に１回の範囲で投与する投与計画によって投与される、前記［３５］に記載の方法。
［３８］
前記投与計画を１回または複数回繰り返す、前記［３７］に記載の方法。
［３９］
前記治療薬の組合せの投与が相乗効果をもたらす、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［４０］
前記高増殖性障害が、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌から選択される癌である、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［４１］
前記癌がＫ−ｒａｓ変異体を発現している、前記［４０］に記載の方法。
［４２］
前記哺乳動物が乳癌患者であり、前記患者が、ＨＥＲ２陰性、ＥＲ（エストロゲン受容体）陰性、およびＰＲ（プロゲステロン受容体）陰性である、前記［３５］に記載の方法。
［４３］
前記患者に式Ｉａおよびドセタキセルを投与する、前記［４２］に記載の方法。
［４４］
前記式ＩまたはＩＩの化合物および前記化学療法剤を、単位剤形毎に約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で各々投与する、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［４５］
前記式ＩまたはＩＩの化合物と前記化学療法剤を、約１：５０〜約５０：１の重量比で投与する、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の方法。
［４６］
式ＩまたはＩＩの化合物と、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤と、１種または複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬製剤であって、式ＩおよびＩＩの化合物が、構造

を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（Ｒ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＯＲ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（ＯＲ １０ ）Ｒ １１ Ｒ １４ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １２ ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １２ （ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＯ ２ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １１ 、ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＯＲ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｔ −ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＳ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＯＰ（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ １０ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ３ は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、および縮合二環式Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＲ １０ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ 、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ ） ２ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル）−ＯＲ １０ から選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ １２ は、独立に、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ アリール、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールであり、
あるいはＲ １０ およびＲ １１ は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、（ＣＨ ２ ） ｍ ＯＲ １２ 、ＮＲ １２ Ｒ １２ 、ＣＦ ３ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ ２ Ｒ １２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １２ 、ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １２ 、ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １２ 、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １２ Ｒ １２ 、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ アリールおよびＣ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよいＣ ２ 〜Ｃ ２０ 複素環を形成し、
Ｒ １４ およびＲ １５ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、または−（ＣＨ ２ ） ｎ −アリールから独立に選択され、あるいはＲ １４ およびＲ １５ は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、オキソ、Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＯＲ １０ 、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、＝ＮＲ １２ 、ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＳ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＯＰ（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ １０ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６である、医薬製剤。
［４７］
式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸と共に形成される塩から選択される、前記［４６］に記載の医薬製剤。
［４８］
前記式ＩまたはＩＩの化合物が、式Ｉａ

を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、前記［４６］に記載の医薬製剤。
［４９］
前記式ＩまたはＩＩの化合物が、式Ｉｂ

を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンである、前記［４６］に記載の医薬製剤。
［５０］
前記式ＩまたはＩＩの化合物が、式ＩＩａ

を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、前記［４６］に記載の医薬製剤。
［５１］
二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、金属ステアリン酸塩類、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、石綿不含タルク、ｓｔｅａｒｏｗｅｔ Ｃ、デンプン、スターチ１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、およびこれらの組合せから選択される薬学的に許容される流動促進剤を含む、前記［４６］から［５０］のいずれか1つに記載の医薬製剤。
［５２］
前記式ＩまたはＩＩの化合物および前記化学療法剤が、単位剤形毎に約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量を各々含む、前記［４６］から［５０］のいずれか1つに記載の医薬製剤。
［５３］
癌の治療方法において使用するための、前記［４６］から［５２］のいずれか1つに記載の医薬製剤。
［５４］
乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌から選択される癌の治療のための医薬の製造における、前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の治療薬の組合せの使用。
［５５］
ａ）前記［１］から［２１］のいずれか1つに記載の治療薬の組合せと、
ｂ）使用説明書と
を含む、高増殖性障害の治療のための製造品。
［５６］
高増殖性障害の治療における別々、同時または順次使用のための合わせた製剤としての、式ＩまたはＩＩを有する化合物と、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む製品であって、
式ＩおよびＩＩは、構造

を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（Ｒ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＯＲ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（ＯＲ １０ ）Ｒ １１ Ｒ １４ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １２ ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １２ （ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＯ ２ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＯＲ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｔ −ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＳ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＯＰ（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ １０ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ３ は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、および縮合二環式Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＲ １０ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ 、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ ） ２ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル）−ＯＲ １０ から選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ １２ は、独立に、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ アリール、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールであり、
あるいはＲ １０ およびＲ １１ は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、（ＣＨ ２ ） ｍ ＯＲ １２ 、ＮＲ １２ Ｒ １２ 、ＣＦ ３ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ ２ Ｒ １２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １２ 、ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １２ 、ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １２ 、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １２ Ｒ １２ 、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ アリールおよびＣ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよいＣ ２ 〜Ｃ ２０ 複素環を形成し、
Ｒ １４ およびＲ １５ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、または−（ＣＨ ２ ） ｎ −アリールから独立に選択され、
あるいはＲ １４ およびＲ １５ は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、オキソ、Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＯＲ １０ 、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、＝ＮＲ １２ 、ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＳ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＯＰ（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ １０ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６である、製品。
［５７］
癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定する方法であって、
ａ）式ＩまたはＩＩを有する化合物と化学療法剤との治療薬の組合せを、ラミニンに富んだ再溶解された基底膜媒体中のＨＥＲ２増幅乳癌細胞に投与するステップであって、前記化学療法剤は、ＨＥＲ２受容体を標的とし、結合し、または調節するステップと、
ｂ）細胞増殖の阻害を測定するステップであって、非悪性および悪性の乳腺細胞が、細胞生存率および腺房形態形成から選択される１種または複数の表現型の差異によって識別されるステップと
を含み、
式ＩおよびＩＩの化合物は、構造

を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（Ｒ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＯＲ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（ＯＲ １０ ）Ｒ １１ Ｒ １４ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １２ ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １２ （ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＯ ２ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＯＲ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｔ −ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＳ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＯＰ（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ １０ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ３ は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、および縮合二環式Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＲ １０ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ 、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ ） ２ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル）−ＯＲ １０ から選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ １２ は、独立に、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ アリール、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールであり、
あるいはＲ １０ およびＲ １１ は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、（ＣＨ ２ ） ｍ ＯＲ １２ 、ＮＲ １２ Ｒ １２ 、ＣＦ ３ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ ２ Ｒ １２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １２ 、ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １２ 、ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １２ 、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １２ Ｒ １２ 、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ アリールおよびＣ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよいＣ ２ 〜Ｃ ２０ 複素環を形成し、
Ｒ １４ およびＲ １５ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、または−（ＣＨ ２ ） ｎ −アリールから独立に選択され、
あるいはＲ １４ およびＲ １５ は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、オキソ、Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＯＲ １０ 、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、＝ＮＲ １２ 、ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＳ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＯＰ（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ １０ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６である、方法。
［５８］
前記化学療法剤が抗ＨＥＲ２抗体である、前記［５７］に記載の方法。
［５９］
前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブおよびペルツズマブから選択される、前記［５８］に記載の方法。
［６０］
前記化学療法剤が、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される、前記［５７］に記載の方法。
［６１］
前記ラミニンに富んだ再溶解された基底膜媒体が、Ｅｎｇｅｌｂｒｅｔｈ−Ｈｏｌｍ−Ｓｗａｒｍ細胞外マトリックス抽出物である、前記［５７］に記載の方法。
［６２］
癌の治療のために組み合わせて使用される化合物を決定する方法であって、
ａ）Ｋ−ｒａｓ変異を有する腫瘍細胞株を、インビトロで式ＩまたはＩＩを有する化合物と化学療法剤との治療薬の組合せで処理するステップと、
ｂ）相乗効果または非相乗効果を測定するステップと
を含み、それによって癌の治療のための相乗的な治療薬の組合せを決定し、
式ＩおよびＩＩの化合物は、構造

を有し、
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（Ｒ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＯＲ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（ＯＲ １０ ）Ｒ １１ Ｒ １４ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １２ ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １２ （ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＯ ２ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＯＲ １０ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｔ −ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＳ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＯＰ（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ １０ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ３ は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、および縮合二環式Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＲ １０ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ 、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ ） ２ 、−ＮＲ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル）−ＯＲ １０ から選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ １２ は、独立に、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ アリール、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールであり、
あるいはＲ １０ およびＲ １１ は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、（ＣＨ ２ ） ｍ ＯＲ １２ 、ＮＲ １２ Ｒ １２ 、ＣＦ ３ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ ２ Ｒ １２ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １２ 、ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １２ 、ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １２ 、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １２ Ｒ １２ 、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ 〜Ｃ ２０ アリールおよびＣ １ 〜Ｃ ２０ ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよいＣ ２ 〜Ｃ ２０ 複素環を形成し、
Ｒ １４ およびＲ １５ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、または−（ＣＨ ２ ） ｎ −アリールから独立に選択され、
あるいはＲ １４ およびＲ １５ は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、−ＮＯ ２ 、オキソ、Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＯＲ １０ 、−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ １１ 、−ＮＲ １２ Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｍ ＮＲ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、＝ＮＲ １２ 、ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＯＳ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＯＰ（ＯＲ １０ ）（ＯＲ １１ ）、−ＳＲ １０ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ １０ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ （ＯＲ １０ ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ １０ 、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、Ｃ １ −Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ １２ カルボシクリル、Ｃ ２ −Ｃ ２０ ヘテロシクリル、Ｃ ６ −Ｃ ２０ アリール、およびＣ １ −Ｃ ２０ ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６である、方法。
［６３］
前記化学療法剤が、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される、前記［６２］に記載の方法。
［６４］
ａ）式Ｉａ、式Ｉｂまたは式ＩＩａから選択される化合物

と、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤との治療薬の組合せを腫瘍細胞に投与するステップと、
ｂ）ｐＡｋｔレベルの上昇を測定するステップと、
ｃ）ｐＡｋｔレベルの上昇を示す相乗的な治療薬の組合せを選択するステップと
を含む、癌の治療のために組み合わせて使用される化合物の選択方法。

Claims (24)

  1. 治療有効量の以下の（i）〜（iii）より選択されるいずれかの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩である第1の化学療法剤と、治療有効量のエルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される第2の化学療法剤とを含む組合せ治療剤であって、前記第1及び第2の化学療法剤は同時に投与されてもよく、又は交互に別々に投与されてもよい、前記組合せ治療剤：
    （i）式Ｉａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
    （ii）式Ｉｂ

    を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；または
    （iii）式ＩＩａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン。
  2. 前記化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸と共に形成される塩から選択される、請求項１に記載の組合せ治療剤。
  3. 組み合わせた製剤の形態にある、請求項１または２に記載の組合せ治療剤。
  4. 二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、金属ステアリン酸塩類、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、石綿不含タルク、ｓｔｅａｒｏｗｅｔ Ｃ、デンプン、スターチ１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、およびこれらの組合せから選択される薬学的に許容される流動促進剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ治療剤。
  5. 前記化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩および前記化学療法剤のそれぞれが、単位剤形毎に約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で含まれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ治療剤。
  6. 高増殖性障害の治療に使用するための請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ治療剤であって、前記高増殖性障害が、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌および前立腺癌から選択される癌である、前記組合せ治療剤。
  7. 前記癌がＫ−ｒａｓ変異体を発現している、請求項６に記載の組合せ治療剤。
  8. 前記化合物が式Ｉａであり、かつ前記第2の化学療法剤がドセタキセルである、請求項７に記載の組合せ治療剤。
  9. 前記化合物が、
    （i）式Ｉａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せ治療剤。
  10. 前記化合物が、
    （ii）式Ｉｂ

    を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せ治療剤。
  11. 前記化合物が、
    （iii）式ＩＩａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せ治療剤。
  12. ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せ治療剤と、
    ｂ）高増殖性障害の治療に使用することを記載した使用説明書と
    を含む、キット。
  13. 高増殖性障害の治療における別々、同時または順次使用のための組み合わせた製剤としての、以下の（i）〜（iii）より選択されるいずれかの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤とを含む製品：
    （i）式Ｉａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
    （ii）式Ｉｂ

    を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；または
    （iii）式ＩＩａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン。
  14. 前記化合物が、
    （i）式Ｉａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、請求項１３に記載の製品。
  15. 前記化合物が、
    （ii）式Ｉｂ

    を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンである、請求項１３に記載の製品。
  16. 前記化合物が、
    （iii）式ＩＩａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、請求項１３に記載の製品。
  17. 高増殖性障害の治療において、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて使用するための、以下の（i）〜（iii）より選択されるいずれかの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩：
    （i）式Ｉａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
    （ii）式Ｉｂ

    を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；または
    （iii）式ＩＩａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン。
  18. 前記化合物が、
    （i）式Ｉａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、請求項１７に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、
    （ii）式Ｉｂ

    を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンである、請求項１７に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
  20. 前記化合物が、
    （iii）式ＩＩａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、請求項１７に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
  21. 高増殖性障害の治療において、以下の（i）〜（iii）より選択されるいずれかの化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための、エルロチニブ、ドセタキセル、５−ＦＵ、ゲムシタビン、ＰＤ−０３２５９０１、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブから選択される化学療法剤：
    （i）式Ｉａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
    （ii）式Ｉｂ

    を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；または
    （iii）式ＩＩａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン。
  22. 前記化合物が、
    （i）式Ｉａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、請求項２１に記載の化学療法剤。
  23. 前記化合物が、
    （ii）式Ｉｂ

    を有する（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンである、請求項２１に記載の化学療法剤。
  24. 前記化合物が、
    （iii）式ＩＩａ

    を有する４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンである、請求項２１に記載の化学療法剤。
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