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BRPI1015568B1 - derivados de imidazolidin-2-ona 1,3-dissubstituídos como inibidores de cyp 17, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

derivados de imidazolidin-2-ona 1,3-dissubstituídos como inibidores de cyp 17, seus usos, e composição farmacêutica Download PDF

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BRPI1015568B1
BRPI1015568B1 BRPI1015568-6A BRPI1015568A BRPI1015568B1 BR PI1015568 B1 BRPI1015568 B1 BR PI1015568B1 BR PI1015568 A BRPI1015568 A BR PI1015568A BR PI1015568 B1 BRPI1015568 B1 BR PI1015568B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyridin
methyl
imidazolidin
mmol
benzothiazol
Prior art date
Application number
BRPI1015568-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark G. Bock
Christoph Gaul
Venkateshwar Rao Gummadi
Saumitra SENGUPTA
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI1015568A2 publication Critical patent/BRPI1015568A2/pt
Publication of BRPI1015568B1 publication Critical patent/BRPI1015568B1/pt
Publication of BRPI1015568B8 publication Critical patent/BRPI1015568B8/pt

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Abstract

DERIVADOS DE IMIDAZOLIDIN-2-ONA 1,3-DIS-SUBSTITUÍDOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, SEUS USOS, BEM COMO COMBINAÇÃO COMPREENDENDO OS REFERIDOS DERIVADOS. A presente invenção se refere a compostos de Fórmulas (I) e (l-l), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R53, R54, p, q e n são conforme aqui definido. Os compostos da presente invenção foram constatados ser úteis como inibidores de 17(Alfa)-hidroxilase/C17, 20-liase.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a derivados de ureia cíclicos e seu uso para o tratamento de várias condições de doença mediadas pela regulagem de 17a-hidroxilase/Ci7,2o-liase.
ANTECEDENTES
[0002] O número de pessoas diagnosticadas com câncer em todo o mundo tem aumentado significantemente e continua a aumentar em uma taxa alarmante. O câncer é caracterizado por um aumento no número de células anormais derivadas de um dado tecido normal, invasão de tecidos adjacentes por essas células anormais ou espalhamento linfático ou de origem sanguínea de células malignas para nós linfáticos regionais e sítios distantes (isto é, metástase).
[0003] De interesse especial são indivíduos diagnosticados com distúrbios dependentes de androgênio, tal como câncer de próstata, e distúrbios dependentes de estrogênio, tais como cânceres de mama, uterino e de ovário.
[0004] O câncer de próstata é atualmente o câncer de não pele mais comum e a segunda principal causa de morte relacionada com câncer em homens após o câncer de pulmão. O principal curso de tratamento para pacientes diagnosticados com câncer de próstata confinado a órgão é geralmente prostatectomia ou radioterapia. Esses tratamentos para câncer de próstata e mama são altamente inva- sivos e caracterizados por efeitos colaterais indesejáveis e sérios. Ainda, uma grande porcentagem de indivíduos que recebe tratamentos localizados tal como cirurgia ou radioterapia pode sofrer de câncer recorrente e metástases espalhadas. Como com cirurgia e terapi- as de radiação, há vários inconvenientes para a quimioterapia, incluindo o fato que quase todos os agentes quimioterapêuticos são tóxicos, e quimioterapia causa efeitos colaterais significantes, e frequentemente perigosos, tais como náusea severa, depressão da medula óssea e imunossupressão. Ainda, muitas células de tumor são resistentes ou se tornam resistentes a agentes quimioterapêuticos através de resistência multifármaco.
[0005] Tratamentos tal como terapia de hormônio são outra opção para indivíduos diagnosticados com cânceres dependentes de hormônio, responsivos a hormônio ou sensíveis a hormônio, tal como câncer de próstata ou mama. No entanto, alguns indivíduos que foram administrados com tratamentos de terapia de hormônio atuais podem não mostrar uma resposta significativa a tais tratamentos e alguns podem sofrer de relapso de câncer.
[0006] Atualmente pacientes de cânceres quimiorrefratários e hormôniorrefratários têm pouquíssimas opções de tratamento e permanece uma necessidade não satisfeita de meios mais eficazes para tratar câncer tais como, mas não limitado a, câncer de próstata e câncer de mama.
[0007] A demonstração por Huggins e Hodges, C.V. (Cancer Res., 1941, 1, 293) e Huggings e outros em Arch. Surg., 1941, 43, 209, levou à ablação de androgênio sendo considerada uma abordagem possível para tratamento. Foi demonstrado que níveis de testosterona são reduzidos por orquidectomia ou através da administração de análogos de GnRH (hormônios de liberação gonadotrópicos). Análogos de GnRH podem ter efeitos colaterais tais como degeneração cardiovascular e osteoporose, que são as duas condições mais potencialmente sérias induzidas pela presença contínua de GnRH. Além disso, essas opções de tratamento apenas eliminam produção de testosterona dos testes e não aquela produzida pela adrenal.
[0008] Nas glândulas adrenals, a cascata biossintética também leva à formação de gluco- e mineralcorticóides.
[0009] Uma vez que androgênio e estrogênio são hormônios tendo várias atividades fisiológicas tais como diferenciação e proliferação de células e similar, foi pensado que compostos potentes e específicos que inibem síntese de androgênio nos testículos, glândulas adrenais e outro tecido podem ser eficazes para o tratamento de PCa (Njar, V.C.O.; Brodie, A.M.H., "Inhibitors of 17α-hydroxilase-Ci7,2o-lyase (CYP17): Potential agentes for the treatment for prostate cancer". Current Pharm. Design. 1999, 5: 163-180).
[00010] A fim de evitar efeitos colaterais indesejados, inibidores da biossíntese de androgênio têm que ser específicos o suficiente para não influenciar biossíntese de corticosteroide. Uma nova estratégia promissora para o tratamento de câncer de próstata é o desenvolvimento de inibidores fortes e seletivos de CYP 17 uma vez que isso resultaria em eliminação completa e descartada de biossíntese de androgênio conforme sugerido em Current Medicinal Chemistry,2005, 12, 1623-1629.
[00011] Compostos do tipo esteroide e compostos do tipo não este- roide já são conhecidos como inibidores de esteroide Ci7,2o-liase. Os compostos do tipo esteroide são revelados nos, por exemplo, WO 92/15404, WO 93/20097, EP-A 288053, EP-A-413270 e similar. Como compostos do tipo não esteroide, por exemplo, nos WO 94/27989, W096/14090 e W097/00257, derivados de azol são descritos no WO95/09157. Derivados de 1H-benzimidazol são descritos na US 5.491.161, derivados de di-hidronaftaleno são descritos no WO99/18075 e derivados de naftaleno são mostrados no WO99/54309.
[00012] Uma variedade de inibidores esteroidais e não esteroidais potentes de CYP17 foi relatada e alguns foram mostrados ser inibido res potentes de produção de testosterone em modelos de roedor (Njar e Brodie, acima). Jarman e colegas descreveram o impacto hormonal de seu inibidor de CYP17 mais potente, abiraterona, em pacientes com câncer de próstata (O’Donnell e outros, "Hormonal impact of the 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer", Br. J. Cancer, 2004, 90: 2317-2325). A abiraterona foi discutida em patentes tais como WO 200900132, WO 2008024485, WO 2006021776, WO 09509178, WO 09320097.
[00013] Inibidores de molécula pequena não esteroidais foram descritos, por exemplo, em BMC 2004,12,(4313), YM116, 2-(1H-imidazol- 4-ilmetil) -9H-carbazol e seus efeitos em diminuição de síntese de an- drogênio adrenal através da inibição da atividade de C17-20 liase em células de carcinoma adrenocortical humano foram descritos por Ideyama, Y., Kudoh, M., Tanimoto, K., Susaki, Y., Nanya, .T, Nakaha- ra, T., Ishikawa, H., Fujikura, T., Akaza, H., Shikama, H. em "Jpn.J.Pharmacol.,1999,79:No. 2(213-20)". Novo inibidor não esteroi- dal de citocroma P450 (17 alfa-hidroxilase/C17-20 liase), YM116, e seu papel em pesos prostáticos menores através da redução de concentrações de testosterona e androgênios adrenais no soro em ratos foram relatados por Ideyama, Y., Kudoh, M., Tanimoto, K., Susaki, Y., Nanya, T., Nakahara, T., Ishikawa, H., Yoden, T., Okada, M., Fujikura, T., Shikama, H. Proc.Am.Assoc.Cancer Res., 1998,39:89 Meet(384).
[00014] Síntese e avaliação biológica de novos inibidores não esteroidais de esteroide 17,20 liase foram descritas por Yoden, T., Okada, M., Kawaminami, E., Kinoyama, I., Ideyama, Y., Isomura, Y. em Abstr.Pap.Am.Chem.Soc., 1997,213 Me et.-.Pt. 2(MEDI206).
[00015] Mais ilustrativos da base da invenção são pedidos de patente tal como US20080280864A1 ou WO28154382A1.
SUMÁRIO
[00016] Os compostos descritos aqui foram mostrados ser inibido- res de 17α-hidroxilase/ci7,2o-liase.
[00017] Uma modalidade da presente invenção provê compostos de Fórmula (I) ou (II)
Figure img0001
onde n é 1,2, ou 3; R53é (i) fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados de halo, -CN, -OH, (Ci-C6)alquila, (Ci-Cθ)alquila halo- substituída, (Ci-C6)alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C4)alquila, -N((Ci-C4)alquila)2, -NHC(O)-(Ci-C4)alquila, -C(O)NH2, -C(O)-NH(Ci-C4)alquila, -C(O)- N((Ci-C4)alquila)2 ou urn heterociclo de 5 a 6 membros, (ii) bifenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados de (Ci-C4)alquila ou halo, (iii) fenila fundida a uma fenila adicional, uma heteroarila de 5 a 6 membros, uma cicloalquila parcialmente ou totalmente saturada de 5 a 6 membros, ou urn heterociclo de 5 a 6 membros parcialmente ou totalmente saturado, onde a dita fenila fundida é opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de halo, -CN, (Ci-Ce)alquila, (Ci-C6)alcóxi, (Ci-C4)alquila substituída por hidróxi, (C1-C4)alquila substituída por halo, ciclopropila, oxo, -NH2, -NH(Ci-C4)alquila, -N((Ci-C4)alquila)2, -NHC(O)-(Ci-C4)alquila ou =N-OH, (iv) heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados de halo, -CN, -OH, (Ci- Ce)alquila, (Ci-Ce)alquila halo-substituída, (Ci-Ce)alc0xi, -NH2, - NH(Ci-C4)alquila, -N((Ci-C4)alquila)2, -NHC(O)-(Ci-C4)alquila, - C(0)NH2, -C(O)-NH(Ci-C4)alquila, -C(O)-N((Ci-C4)alquila)2, ou um heterociclo de 5 a 6 membros, (v) heteroarila de 5 a 6 membros fundida a outra heteroarila de 5 a 6 membros, fenila, cicloalquila parcialmente ou totalmente saturada de 5 a 6 membros ou um heterociclo de 5 a 6 membros parcial- mente ou totalmente saturado, onde a dita heteroarila fundida é opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de halo, -CN, (Ci-Cβ)alquila, (Ci-C6)alcóxi, (Ci- C4)alquila substituída por hidróxi, (Ci-C4)alquila substituída por halo, ciclopropila, oxo, -NH2, -NH(Ci-C4)alquila, -N((Ci-C4)alquila)2, - NHC(O)-(Ci-C4)alquila, ou =N-OH; R54 é (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alquila substituída por halo ou - CH2OH, ou dois R54 tomados junto com o(s) átomo(s) de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros total mente ou parcial mente saturado ou dois R54 ligados a carbonos adjacentes tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma fenila fundida; p é 0, 1,2, ou 3; q é 0, 1 ou 2; A é uma heteroarila de 5 a 10 membros contendo um ou mais átomo(s) de nitrogênio, onde a dita heteroarila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes cada um independentemente selecionado de halo, -OH, -CN, (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alquila substituída por halo, (Ci-C4)alquila substituída por hidróxi, -(CH2)rO(Ci-C4)alquila, - (CH2)rCH(O(Ci-C4)alquila)2, -NH(Ci-C4)alquila, -(CH2)SNH(CI- C4)alquila, -(CH2)rN((Ci-C4)alquila)2, -(CH2)rNH(C3-C6)cicloalquila), - NH2, -NHC(O)-(Ci-C4)alquila, -C(O)NH2, -C(O)-NH(Ci-C4)alquila, - C(O)-N((Ci-C4)alquila)2 ou -C(O)-O(Ci-C4)alquila, onde a dita (Ci- C4)alquila, dita -(CH2)rO(Ci-C4)alquila e dita -(CH2)sNH(Ci-C4)alquila são opcionalmente substituídas com um heterociclo ou heteroarila par-cialmente ou total mente saturado de 4 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos cada um independentemente selecionado de O, S ou N, onde o dito heterociclo e a dita heteroarila são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos (Ci-C4)alquila; ré 0, 1 ou 2; e s é 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que(i) quando A for uma piridina não substituída e R53 for fenila, R53 seja não substituído ou monossubstituído com halogênio, CH3, NH2, -NHC(O)CH3 OU CF3; (ii) A e R53 não sejam ambos uma piridin-2-ila não substituída; e (iii) 0 dito composto não seja 1 -(3,4- dicloro-fenil)-3-[6-(2-piperidin-1-il-etóxi)-piridin-3-il]imidazolidino-2-ona, 1 -(3,5-d icloropi rid i n-2-i I )-3-fen i Itetraid ropi ri m id i n-2( 1 H)-ona, 1,3-bis(6- cloropiridin-2-il)tetraidropirimidin-2( 1 H)-ona, 1,3-bis(4-metilpiridin-2- il)imidazolidin-2-ona, 1 -(5-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3- fenilimidazolidin-2-ona ou 2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1 -i I)-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonitrila.
[00018] Em uma modalidade particular, A é uma heteroarila de 5 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio, onde a dita heteroarila é opcionalmente substituída por (Ci-C4)alquila ou (Ci-C4)alquila substituída por halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00019] Em outra modalidade particular, A é uma heteroarila de 6 membros contendo 1 a 2 átomo(s) de nitrogênio, onde a dita heteroarila é opcionalmente substituída por (Ci-C4)alquila ou (Ci-C4)alquila substituída por halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00020] Em outra modalidade particular, A é a piridina, onde a dita piridina é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes cada um independentemente selecionado de halo, - CN, (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alquila substituída por halo, (Ci- C4)alquila substituída por hidróxi, -(CH2)rO(Ci-C4)alquila, -(CH2)rCH(O(Ci-C4)alquila)2, (CH2)rNH(Ci-C4)alquila, - (CH2)rN((Ci-C4)alquila)2, -(CH2)rNH(C3-C6)cicloalquila), - NH2, -NHC(O)-(Ci-C4)alquila, - C(O)NH2, -C(O)-NH(Ci-C4)alquila, -C(O)-N((Ci-C4)alquila)2 ou -C(O)-O(Ci-C4)alquila, onde a dita (Ci-C4)alquila, a dita - (CH2)rO(Ci-C4)alquila e a dita -(CH2)rNH(Ci-C4)alquila são opcionalmente substituídas com um heterociclo ou heteroarila parcialmente ou totalmente saturado de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos cada um independentemente selecionado de O, S ou N, onde o dito heterociclo e a dita heteroarila são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos (Ci-C4)alquila; e r é 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Preferivelmente, A é uma piridin-3-ila opcionalmente substituída. Em particular, uma piridin-3-ila substituída por trifluormetila ou uma (Ci-C4)alquila substituída por um heterociclo parcialmente ou totalmente saturado de 5 a 6 membros (preferivelmente, o heterociclo é ligado ao grupo alquila através de um átomo no anel nitrogênio, por exemplo, pirrolidin-1-ilmetila).
[00021] Em ainda outra modalidade particular, o composto de Fórmula (I) ou (II) é um composto de Fórmula (la) ou (lb)
Figure img0002
onde n, R50j R5i, R52, R53, RM θ Sg0 conforme acima definido; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade particular do composto de Fórmula (lb), R52é CF3 ou uma (Ci- C4)alquila substituída por um heterociclo parcialmente ou totalmente saturado de 5 a 6 membros (preferivelmente, o heterociclo é ligado ao grupo alquila através de um átomo no anel nitrogênio, por exemplo, pirrolidin-1 -ilmetila). Em outra modalidade particular do composto de Fórmula (lb), n é 1 e p é 0.
[00022] Outra modalidade da presente invenção provê compostos de Fórmula(la) ou (lb).
Figure img0003
onde: n é 1, 2, ou 3; R53 é (i) fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados de halo, -CN, -OH, (Ci-Cβjalquila, (Ci-C6)alquila halo- substituída, (Ci-Cejalcóxi, -NH2, -NH(Ci-C4)alquila, -N((Ci-C4)alquila)2, -NHC(O)-(Ci-C4)alquila, -C(O)NH2, - C(O)-NH(Ci-C4)alquila, -C(O)-N((Ci-C4)alquila)2, ou um heterociclo de 5 a 6 membros, (ii) bifenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados de (Ci-C4)alquila ou halo, (iii) fenila fundida a uma fenila adicional, uma heteroarila de 5 a 6 membros, uma cicloalquila parcialmente ou totalmente saturada de 5 a 6 membros, ou um heterociclo de 5 a 6 membros parcialmente ou totalmente saturado, onde a dita fenila fundida é opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de halo, -CN, (Ci-C6)alquila, (Ci-Cejalcóxi, (Ci-C4)alquila substituída por hidróxi, (Ci-C4)alquila substituída por halo, ciclopropila, oxo, - NH2, -NH(Ci-C4)alquila, -N((Ci-C4)alquila)2, -NHC(O)-(Ci-C4)alquila ou =N-OH, (iv) heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados de halo, -CN, -OH, (Ci-Ce)alquila, (Ci-Cβ)alquila halo-substituída, (Ci-Cβ)alc0xi, -NH2, -NH(Ci-C4)alquila, -N((Ci-C4)alquila)2, -NHC(O)-(Ci- C4)alquila, -C(O)NH2, -C(O)-NH(Ci-C4)alquila, -C(O)-N((Ci-C4)alquila)2, ou um heterociclo de 5 a 6 membros, (v) heteroarila de 5 a 6 membros fundida a outra heteroarila de 5 a 6 membros, fenila, cicloalquila parcialmente ou totalmente saturada de 5 a 6 membros, ou um heterociclo de 5 a 6 membros parcialmente ou totalmente saturado, onde a dita heteroarila fundida é opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de halo, -CN, (C-i-CθJalquila, (Ci-Cδ)alc0xi, (Ci- C4)alquila substituída por hidróxi, (Ci-C4)alquila substituída por halo, ciclopropila, oxo, -NH2, -NH(Ci-C4)alquila, -N((Ci-C4)alquila)2, - NHC(O)-(Ci-C4)alquila ou =N-OH; R54 é (Ci-C4)alquila (por exemplo, -CH3), (Ci-C4)alquila substituída por halo (por exemplo, -CF3), ou -CH2OH OU dois R54 tomados junto com o(s) átomo(s) de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros totalmente ou parcialmente saturado (por exemplo, para um composto de Fórmula (la) quando q é 2, os dois R54 nos carbonos adjacentes podem formar um anel cicloalquenila fundido; e para compostos de Fórmula (lb), quando p é 2 ou 3, dois R54 em carbonos adjacente s podem formar um anel cicloalquila totalmente ou parcialmente saturado ou dois R54 no mesmo átomo de carbono podem formar um anel em espiral); péO, 1,2, ou 3; q é 0, 1 ou 2; R50, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo, - OH, -CN, (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alquila substituída por halo, (Ci- C4)alquila substituída por hidróxi, -(CH2)r -O(Ci-C4)alquila, -(CH2)r - CH(O(Ci-C4)alquila)2, -NH2, -NH(Ci-C4)alquila, -N((Ci-C4)alquila)2, - NHC(O)-(Ci-C4)alquila, -C(O)NH2, -C(O)-NH(Ci-C4)alquila, -C(O)- N((Ci-C4)alquila)2 ou -C(O)-O(Ci-C4)alquila; ré 0, 1 ou 2; contanto que quando R50, R51 e R52 forem H e R53 for fenila, R53 seja não substituído ou substituído com halogênio ou CF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00023] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (la) é provido tendo a definição acima.
[00024] Em outra modalidade, um composto de Fórmula (lb) é provido tendo a definição acima.
[00025] Em ainda outra modalidade, compostos de Fórmula (lb) são providos onde n é 1.
[00026] Preferivelmente, R50 é H ou metila (mais preferivelmente, R50 é H); R51 é H, halo, metila, trifluormetila, metóxi ou -C(O)OCH3; e R52 é halo, -CN, metila, etila, metóxi, hidroximetila, 1-hidroxietila, 2- hidroxipropan-2-ila, difluormetila, trifluormetila, dimetoximetila, -NH2 ou -NHC(O)CH3.
[00027] Preferivelmente (para composto de Fórmula (I), (II), (la) e (lb)), R53 é (i) uma fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado de flúor, cloro, ciano, metila, difluormetila, trifluormetila, metóxi ou -C(O)NHCH3; (ii) uma bifenila opcionalmente substituída por flúor; (iii) uma fenila fundida selecionada de naftalen-2-ila, nafta- len-1-ila, 1 H-indol-5-ila, 1 H-indol-6-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6- ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-6-ila, benzo[b]tiofen-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila, indan-5-ila, 1,2-di-hidroquinolin-6-ila, 1 H-indazol-5-ila, 1 H-indazol-6-ila, benzofuran-5-ila, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-ila, 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 1,2,3,4-tetraidro- quinolin-7-ila, quinoxalin-6-ila, benzo-oxazol-5-ila, benzo[d]isoxazol-5- ila, benzo[d]isoxazol-6-ila, 1H-benzoimidazol-5-ila, 2,3-di-hidro-1 H- indazol-5-ila, 2,3-di-hidro-1 H-indazol-6-ila, indolin-5-ila ou 1H- benzotriazol-5-ila, onde a dita fenila fundida é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes cada um independentemente selecionado de flúor, cloro, metila, etila, trifluormetila, metóxi, oxo, -NH2, =N-OH ou ciclopropila; (iv) uma heteroarila de 5 a 6 membros selecionada de tio- fen-2-ila, tiofen-3-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-5-ila, 1H- pirazol-4-ila, tiazol-2-ila ou isotiazol-4-ila, onde a dita heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes cada um independentemente selecionado de flúor, cloro, metila, etila, isopropila, hidróxi, difluormetila, trifluormetila, metóxi, -NH2, -NHC(O)CH3, -C(O)NHCH3 OUpirrolidin-1-ila; ou (v) uma heteroarila fundida selecionada de benzo[b]tiofen- 2-ila, benzo[b]tiofen-3-ila, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, benzo-oxazol-2- ila, benzotiazol-2-ila, 4,5,6,7-tetraidro-tieno[2,3-c]piridin-2-ila, imi- dazo[1,2-a]piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila, imidazo[1,2-a]piridin- 7-ila, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ila, tieno[3,2-c]piridin-2-ila, tieno[3,2- c]piridin-3-ila ou 1 H-indol-3-ila, onde a dita heteroarila fundida é opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes cada um independentemente selecionado de flúor, cloro, ciano, metila, ou metóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00028] Mais preferivelmente, R53é (i) uma fenila opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionado de flúor, cloro, metila, metóxi, trifluormetila, difluormetila ou ciano; (ii) a bifenila; (iii) uma fenila fundida selecionada de naftalen-2-ila, quino- lin-6-ila, 3,4-di-hidro-2-oxo-quinolin-6-ila, benzo[b]tiofen-5-ila, ben- zo[d]isoxazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila, 1H-indazol-5-ila, benzotiazol-6-ila, 1,2-di-hidro-3-oxo-indazol-6-ila, indan-5-ila, 1 H-benzotriazol-5-ila, ben- zofuran-5-ila, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]d ioxin-6-ila, 2,3-di-hidro- benzofuran-5-ila ou benzo[1,3]dioxol-5-ila onde a dita fenila fundida é opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes cada um indepen-dentemente selecionado de cloro, flúor, metila, etila, difluormetila, tri-fluormetila, ciclopropila, ciano ou amino; (iv) uma heteroarila de 5 a 6 membros selecionada de isoti- azol-4-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila ou piridin-4-ila, onde a dita isotiazol- 4-ila, a dita tiofen-2-ila, a dita tiofen-3-ila, e a dita piridin-4-ila são opcionalmente substituídas com flúor, cloro, metila, trifluormetila, difluormetila ou metóxi; ou (v) uma heteroarila fundida selecionada de tieno[3,2- c]piridin-2-ila, tieno[3,2-c]piridin-3-ila, tieno[3,2-c]piridin-2-ila, imi- dazo[1,2-a]piridin-7-ila ou benzo[b]tiofen-2-ila, onde a dita heteroarila fundida é opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionado de flúor, cloro, metila, difluormetila, trifluormetila, ciclopropila, ou amino; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00029] Em uma modalidade preferida, R53 é fenila, 4-cloro-3-flúor- fenila, m-tolila, 3-metóxi-fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 4-flúor-3-metil- fenila, 3-triflúormetil-fenila, 3-cloro-fenila, 4-flúor-3-triflúormetil-fenila, 3- diflúormetil-4-flúor-fenila, 3-ciano-4-flúorfenila, 3-cianofenila, 3-cloro-4- cianofenila, 3,4-diflúor-fenila, 4-triflúormetil-fenila; ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.
[00030] Em outra modalidade preferida, R53 é naftalen-2-ila, ben- zo[b]tiofen-5-ila, 3-metil-benzo[d]isoxazol-5-ila, 1 H-indazol-5-ila, 1- metil-1 H-indazol-5-ila, 3-amino-1 H-indazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila, 3- amino-1 H-indazol-6-ila, 3-metil-1 H-indazol-6-ila, 3-triflúormetil-1 H- indazol-6-ila, benzotiazol-6-ila, 1,2-di-hidro-3-oxo-indazol-6-ila, indan- 5-ila, 1 H-benzotriazol-5-ila, 3-metil-benzofuran-5-ila, 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxin-6-ila, 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ila ou 2,2-diflúor- benzo[1,3]dioxol-5-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais preferivelmente, R53 é benzotiazol-6-ila, 3-metil- benzofuran-5-ila, 1 H-indazol-6-ila, 3-metil-1H-indazol-6-ila ou 3- triflúormetil-1 H-indazol-6-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00031] Em ainda outra modalidade preferida, R53 é 5-metil-tiofen-2- ila, 5-cloro-tiofen-2-ila, 5-triflúormetil-tiofen-2-ila, 5-diflúormetil-tiofen-3- ila, 5-metil-tiofen-3-ila, 2-metil-piridin-4-ila, 2-triflúormetil-piridin-4-ila, 2- cloro-piridin-4-ila ou 2-metóxi-piridin-4-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00032] Em ainda outra modalidade preferida, R53 é 4-cloro- tieno[3,2-c]piridin-2-ila, 4-cloro-tieno[3,2-c]piridin-3-ila, tieno[3,2- c]piridin-2-ila, 3-cloro-imidazo[1,2-a]piridin-7-ila, benzo[b]tiofen-2-ila, ou 4-metiltieno[3,2-c]piridin-2-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00033] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I), (II), (la) ou (lb), R54 é -CH3 ou CF3.
[00034] Compostos particulares incluem: 1-Benzotiazol-6-il-3-(4- metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(2-Cloro-piridin-4-il)-3-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-Cloro-tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3-(4- metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(1H-lndazol-6-il)-3-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(3-Diflúormetil-4-flúor-fenil)-3-(4-metil- pi rid i n-3-i I)-1,3-di-hidro-imidazol-2-ona; 1 -(4-Meti l-pi rid i n-3-i I )-3-(5- metil-tiofen-3-i I)-1,3-di-hidro-imidazol-2-ona; 1 -(3-Meti I-1 H-indazol-6-il)- 3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-4-metil-3- (4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-Benzo[b]tiofen-5-il-3-(4-metil- piridin-3-il)-1,3-di-hidro-imidazol-2-ona; e 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil- piridin-3-il)-1,3-di-hidro-imidazol-2-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00035] Outros compostos incluem aqueles descritos na seção de Exemplo abaixo, em particular aqueles compostos tendo uma IC50 de menos do que 1 pM (ou 1.000 nM), preferivelmente, menos do que 500 nM, mais preferivelmente, menos do que 100 nM.
[00036] Em outro aspecto da presente invenção, uma composição farmacêutica é provida, a qual compreende um composto de Fórmula (I), (II), (la) ou (lb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica compreende opcionalmente pelo menos um agente farmacêutico adicional (agentes farmacêuticos adequados são descritos abaixo).
[00037] Em ainda outro aspecto da presente invenção, um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou síndrome mediado por inibição de Cyp17 é provido, onde o método compreende administração de um composto de acordo com a Fórmula (I), (II), (la) ou (lb), ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I), (II), (la) ou (lb) e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a um indivíduo com necessidade do mesmo.
[00038] Outro aspecto da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (I), (II), (la) ou (lb) para uso em terapia (por exemplo, o uso de um composto de Fórmula (la) ou (lb) para o tratamento de uma doença, distúrbio ou síndrome mediado por inibi- ção de Cyp17).
[00039] Ainda outro aspecto da presente invenção inclui um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou síndrome mediado por inibição de Cyp17 compreendendo a etapa de administração (i) de uma primeira composição compreendendo um composto das Reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) uma segunda composição compreendendo pelo menos um agente farmacêutico adicional e um carreador ou excipiente farma-ceuticamente aceitável; onde o dito pelo menos um agente farmacêutica adicional é um agente anticâncer, agente de quimioterapia ou composto antiproliferativo. As primeira e segunda composições podem ser administradas ou simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem.
[00040] Em uma modalidade particular para cada um dos métodos e usos descritos acima, a doença, distúrbio ou sintoma é selecionado do grupo consistindo em câncer (em particular câncer de próstata) e inflamação.
Definições
[00041] Conforme aqui usado, o termo "alquila"se refere a um radical hidrocarbono da fórmula geral C nH2n+i. O radical alcano pode ser reto ou ramificado. Por exemplo, o termo "(Ci-Cβjalquila"se refere a um grupo alifático monovalente, reto ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, neopentila, 3,3-dimetilpropila, hexila, 2-metilpentila e similar). Similarmente, a porção alquila (isto é, porção alquila) de um grupo alcóxi, acila (por exemplo, alcanoíla), alquilamino, dialquilamino e alquiltio tem a mesma definição que acima.
[00042] "Alquila substituída por halo" se refere a um grupo alquila, conforme acima definido, substituído com pelo menos um átomo de halogênio. Por exemplo, quando o átomo de halogênio é flúor, grupos haloalquila comuns incluem fluormetila, difluormetila, trifluormetila, 2,2,2-triflúoretila, 2,2,2,1,1-pentaflúoretila e similar. Substituições de halogênio mistas estão também incluídas (por exemplo, clo- rofluormetila).
[00043] O termo "alquenila" se refere a um grupo monovalente derivado de um hidrocarbono tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo "C2-C6" alquila se refere a um grupo monovalente derivado de um hidrocarbono tendo dois a seis átomos de carbono e compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O grupo alquenila pode ser não ramificado ou ramificado. Exemplos representativos de alquenila incluem vinila, 1-propenila, 2-propenila, 1- metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-1-propenila, 2-metil-2- propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila e assim por diante.
[00044] O termo "alquinila" se refere a um grupo monovalente derivado de um hidrocarbono tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O termo "C2-C6 alquinila" se refere a um grupo monovalente derivado de um hidrocarbono tendo dois a seis átomos de carbono e compreendendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O grupo alquinila pode ser não ramificado ou ramificado. Exemplos representativos incluem etinila, propinila, butin-1-ila, butin-2-ila e assim por diante.
[00045] O termo "alquila substituída por hidróxi" se refere a um grupo alquila, conforme acima definido, substituído com um ou mais grupos hidroxila (-OH) (por exemplo, -CH2OH, -CH(OH)2, -CH(OH)- CH2OH, -CH(OH)-CH3 e assim por diante). Preferivelmente, 0 grupo alquila é substituído com 1 a 2 grupos hidroxila, mais preferivelmente um grupo hidroxila.
[00046] "Halogênio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo (halogênios preferidos como substituintes são flúor e cloro).
[00047] O termo "oxo" ou -C(O)- se refere a um grupo carbonila. Por exemplo, uma cetona, aldeído ou parte de um grupo ácido, éster, amida, lactona ou lactama.
[00048] O termo "anel carbocíclico parcialmente ou totalmente saturado (também referido como "cicloalquila parcialmente ou totalmente saturada") se refere a anéis não aromáticos que são ou parcialmente ou totalmente hidrogenados e podem existir como um anel único, anel bicíclico ou um anel em espiral. A menos que de outra maneira especificado, o anel carbocíclico é geralmente um anel de 3 a 8 membros. Por exemplo, anéis carbocíclicos (ou cicloalquila) parcialmente ou totalmente saturados incluem grupos tais como ciclopropila, cicloprope- nila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclopentadi- enila, cicloexila, cicloexenila, cicloexadienila, norbornila (bici- clo[2.2.1]heptila), norbornenila, biciclo[2.2.2]octila e similar.
[00049] O termo "anel heterocíclico parcialmente saturado ou totalmente saturado" (também referido como "heterociclo parcialmente saturado ou totalmente saturado") se refere a anéis não aromáticos que são ou parcialmente ou totalmente hidrogenados e podem existir como um anel único, anel bicíclico ou um anel em espiral. A menos que de outro modo especificado, o anel heterocíclico é geralmente um anel de 3 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos (preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos) cada um independentemente selecionado de enxofre, oxigênio e/ou nitrogênio. Anéis heterocíclicos parcialmente saturados ou totalmente saturados incluem grupos tais como epóxi, aziridinila, tetraidrofuranila, di-hidrofuranila, di-hidropiridinila, pirrolidinila, N- metilpirrolidinila, imidazolidinila, imidazolinila, piperidinila, piperazinila, pirazolidinila, 2H-piranila, 4H-piranila, 2H-chromenila, oxazinila, morfo- lino, tiomorfolino, tetraidrotienila, 1,1-dióxido de tetraidrotienila e simi- lar. A menos que de outra maneira especificado, o anel heterocíclico pode ser ligado através de qualquer membro no anel.
[00050] O termo "fenila fundida" se refere a um grupo fenila fundido a outro anel, tal como outra fenila (isto é, naftaleno (por exemplo, naf- talen-2-ila, naftalen-1-ila), uma cicloalquila parcialmente ou totalmente saturada (por exemplo, indan-5-ila, 2,3-di-hidro-1H-indenila ou tetrai- dronaftalenila, etc.), uma heteroarila (por exemplo, 1 H-indol-5-ila, 1H- indol-6-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila, benzo[b]tiofen-5-ila, qui- nolin-6-ila, quinolin-7-ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-6-ila,l isoquinolin- 7-ila, isoquinolin-8-ila, indazol-4-ila, indazol-5-ila, indazol-6-ila, indazol- 7-ila, benzofuran-4-ila, benzofuran-5-ila, benzofuran-6-ila, benzofuran- 7-ila,benzimidazol-4-ila ou quinoxalin-6-ila, benzo-oxazol-5-ila, ben- zo[d]isoxazol-5-ila, benzo[d]isoxazol-6-ila, 1 H-benzoimidazol-4-ila, 1H- benzoimidazol-5-ila, 1 H-benzoimidazol-6-ila, 1 H-benzoimidazol-7-ila, 1 H-benzotriazol-5-ila, etc.) ou um heterociclo parcialmente saturado ou totalmente saturado (por exemplo, indolin-4-ila, indolin-5-ila, indolin-6- ila, indolin-7-ila, 1,2-di-hidroquinolin-6-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-6- ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-7-ila, 2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazolila, 2,3-d i-hidro-1 H-indazolila, 2,3-di-hidrobenzo[d]oxazolila, 2,3-di- hidrobenzo[1,4]dioxin-6-ila, 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ila, ben- zo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-di-hidro-1 H-indazol-5-ila, 2,3-di-hidro-1H- indazol-6-ila, etc.), onde o grupo é ligado através de um dos átomos de carbono fenila. Quando substituída, a fenila fundida pode ser substituída em qualquer um dos átomos dentro do sistema fundido. Por exemplo, um grupo benzofuranila pode ser substituído na porção fenila ou furanila do grupo benzofuranila.
[00051] O termo "heteroarila" ou "anel heteroaromático" se refere a porções aromáticas contendo pelo menos um heteroátomo (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio ou suas combinações) dentro de um sistema de anel aromático de 5 a 6 membros (por exemplo, pirrolila, piridila, pirazolila, tienila, furanila, oxazolila, imidazolila, tetrazolila, tria- zinila, pirimidila, pirazinila, tiazolila, isotiazolila, etc.). Um anel heteroarila único típico é geralmente um anel de 5 a 6 membros contendo um a três heteroátomos cada um independentemente selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio.
[00052] O termo "heteroarila fundida" se refere a um grupo heteroarila fundido a outro anel, tal como outra heteroarila (por exemplo, pu- rinila, tieno[3,2-c]piridinila (por exemplo, tieno[3,2-c]piridin-2-ila e tie- no[3,2-c]piridin-3-ila), imidazo[1,2-a]piridinila (por exemplo, imi- dazo[1,2-a]piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila, imidazo[1,2-a]piridin- 7-ila e 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ila) ou benzo[b]tiofenila, etc.), fenila (por exemplo, benzo[b]tiofen-2-ila, benzo[b]tiofen-3-ila, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, benzo-oxazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, 1 H-indol-2-ila, 1H- indol-3-ila, isoquinolin-1-ila, isoquinolin-3-ila, isoquinolin-4-ila, benzofu- ran-2-ila, benzofuran-3-ila, indazol-3-ila,, benzimidazol-2-ila, etc.), uma cicloalquila parcialmente ou totalmente saturada (por exemplo, 4,5,6,7- tetraidrobenzo[d]oxazolila, 4,5,6,7-tetraidro-1 H-indolila, 5,6,7,8- tetraidroquinolinila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolinila, 4,5,6,7- tetraidrobenzo[b]tiofenila, 4,5,6,7-tetraidrobenzofuranila, 4,5,6,7- tetraidro-1 H-indazolila, 4,5,6,7-tetraidro-1 H-benzo[d]imidazolila ou 4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]oxazolila, etc.), ou um heterociclo parcialmente saturado ou totalmente saturado (por exemplo, 8,9-di-hidro-7H- purinila, 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridinila, 4,5,6,7-tetraidro-tieno[2,3- c]piridin-2-ila, 4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridinila ou 5,6,7,8- tetraidroimidazo[1,2-a]piridinila, etc.), onde o grupo heteroarila é ligado através de um dos átomos de anel heteroarila. Quando substituída, a heteroarila fundida pode ser substituída em qualquer um dos átomos dentro do sistema fundido. Por exemplo, um grupo imidazo[1,2- a]piridinila pode ser substituído na porção imidazol ou piridina do sistema fundido.
[00053] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular descrito aqui. O termo "animal" se refere a humanos (homem ou mulher), animais de companhia (por exemplo, cachorros, gatos e cavalos), animais de zoológico, animais marinhos, aves e outras espécies animais similares.
[00054] A expressão "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífero sendo tratado com a mesma.
[00055] O termo "tratando", "tratar" ou "tratamento" compreende ambos os tratamentos preventivo, isto é, profilático, e paliativo.
[00056] O termo "compostos da presente invenção" (a menos que especificamente indicado de outra maneira) se refere a compostos de Fórmulas (I), (II), (la) e (lb), seus pró-fármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e/ou pró-fármacos, e hidratos ou solvatos dos compostos, sais e/ou pró-fármacos, bem como todos os estereoi- sômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), tautômeros e compostos isotopicamente marcados.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00057] A presente invenção provê compostos e formulações farmacêuticas dos mesmos que são úteis no tratamento de doenças, condições e/ou distúrbios modulados pela inibição de 17a- h id roxi lase/C 17,20-1 iase.
[00058] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados através de vias sintéticas que incluem processos análogos àque- les bem conhecidos na técnica química, particularmente à luz do relatório contido aqui. Os materiais de partida estão geralmente disponíveis de fontes comerciais tal como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) ou são prontamente preparados usando métodos bem conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, preparados através de métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis,v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.) ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo suplementos (também disponível do banco de dados Beilstein online)).
[00059] Para propósitos ilustrativos, os esquemas de reação mostrados abaixo proveem vias potenciais para sintetização dos compostos da presente invenção bem como intermediários-chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais vide a seção de Exemplos abaixo. Aqueles versados na técnica vão compreender que outras vias sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos da invenção. Embora materiais de partida e reagentes específicos sejam mostrados nos esquemas e discutidos abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para prover uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Ainda, muitos dos compostos preparados através dos métodos descritos abaixo podem ser modificados mais à luz da presente invenção usando química convencional bem conhecida daqueles versados na técnica.
[00060] Os esquemas detalhados abaixo mostram esquemas gerais para sintetização de compostos da presente invenção (por exemplo, compostos de Fórmulas (I), (II), (la) e (lb)). ESQUEMAS GERAIS Esquema 1
Figure img0004
[00061] No Esquema I acima, R é representado por -A ou o grupo que segue
Figure img0005
[00062] Os produtos intermediários das Etapas 1 e 2 podem ser sintetizados usando métodos análogos àqueles descritos por Kak-Shan Shian e outros em J. Med. Chem., 2002, 45, 1644-1655 usando os materiais de partida desejados que estão disponíveis comercial mente ou sintetizados usando procedimentos conhecidos descritos na técnica. Por exemplo, uma variedade de 2-cicloalquil isocianatos pode ser preparada usando os métodos descritos por C. K. Johnson in J Org Chem (1967), 32(5), 1508-10. Os tempos de reação em certos casos foram prolongados para aumentar a % de rendimento comparado com rendimento relatados na referência J. Med. Chem. mencionada acima. Etapa-3:
[00063] Os produtos da Etapa-2 obtidos conforme acima descrito podem ser convertidos nos produtos desejados através de reação com os haletos de alquila ou arila apropriados preferivelmente derivados de cloro/bromo alquila ou arila usando condições bem conhecidas daqueles versados na técnica, por exemplo, as condições de acoplamento C-N Buchwald-Hartwig ou NaH/ DMF e similar. Condições preferidas são aquelas conhecidas como a reação "Buchwald-Hartwig", por exemplo, na presença de (a) um catalisador, tal como iodeto de cobre, (b) uma base, tal como fosfato de potássio ou carbonato de césio; e (c) um ligante, tal como trans-1,2-diamino cicloexano, na presença de solventes adequados (por exemplo, 1,4-dioxano) em temperaturas variando de a partir da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Quando p é zero, um composto de Fórmula (la-1) pode também se formar. Quando um grupo de proteção é usado, então o grupo de proteção é removido usando as condições apropriadas para o grupo de proteção particular usado para produzir compostos da presente invenção. Quanto a uma descrição mais detalhada vide Exemplos 1 e 14 na seção de Exemplos abaixo.
[00064] Alternativamente, os substituintes R53θ R podem ser introduzidos no reverso. Por exemplo, ao invés de iniciar com R-NH2, R53- NH2 é usado como o material de partida. O grupo R é então introduzido na Etapa 3 usando R-X ao invés de R33-X. Vide, por exemplo, Exemplo 79 na seção de Exemplo abaixo para uma descrição mais detalhada.
[00065] O Esquema 2 descreve como alguém poderia fazer o mate- rial de partida (SM-1) acima onde R54 é outro que ng0hidrogênio. Esquema 2
Figure img0006
[00066] O ácido cloro carboxílico é primeiro convertido em seu derivado cloreto ácido correspondente usando procedimentos bem conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, o derivado do ácido carboxílico pode ser tratado com cloreto de tionila na presença de dimetilformamida (DMF) e um solvente (por exemplo, diclorometano (DCM)). Outros agentes de cloração podem ser usados, por exemplo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo. O cloreto ácido pode então ser convertido em sua azida correspondente através de tratamento com azida de sódio. A azida é então convertida no isocianato desejado (SM-1) através de rearranjo Curtius, por exemplo, aqueci mento da azida em temperaturas elevadas.
[00067] O Esquema 3 descreve a Síntese para compostos da presente invenção tendo um núcleo 1H-imidazol-2(3H)-ona (compostos de Fórmula (I) ou (la). Esquema 3
Figure img0007
[00068] No Esquema 3 acima, R é representado por -A ou a porção que segue:
Figure img0008
Etapa 1:
[00069] Na Etapa-1, certas aminas aromáticas ou heteroaromáticas (em particular 6-benzotiazolil amina, 5-benzo[b]tiofenil amina, 2- diflúormetil-1 -flúor-fen-4-il amina, 2-metil-tiofeno-4-il amina e similar) podem sofrer acoplamento com 2,2-dimetóxi-etilamina através de um Intermediário isocianato usando reagentes tais como trifosgênio, trietilamina (TEA) e solventes adequados (por exemplo, THF) para prover os compostos Intermediários 3-(2,2-dimetóxi-etil)-ureia 1-substituídos correspondentes.
Etapa 2:
[00070] Na Etapa 2, intermediários 1H-imidazol-2(3H)-ona 1- substituídos podem ser preparados através de métodos análogos àqueles conhecidos na técnica, tais como os procedimentos descritos por T. Hafner e outros em Synthesis(2007) 9, 1403-1411.
Etapa 3:
[00071] Os produtos da Etapa 2 obtidos conforme acima descrito podem ser convertidos nos produtos desejados através de reação com os haletos de arila desejados preferivelmente derivados de iodo ou bromoarila usando condições tais como condições de acoplamento C- N Buchwald-Hartwig conforme descrito no Esquema 1 acima. Alternativamente, o produto pode ser preparado através de N-arilação catalisada por cobre do intermediário 1H-imidazol-2(3H)-ona 1-substituído com aquecimento convencional (por exemplo, R53-X, (CuOTf^-CeHe, Cu:ligante:dibenzilidenoacetona(dba) = 1:5:1, em dioxano em cerca de 150°C). Vide Hafner e outros, Synthesis(2007) 9, 1403-1411. Para uma descrição mais detalhada vide Exemplo 142 na seção de Exemplos abaixo.
[00072] O Esquema 4 provê uma síntese alternativa para preparação de compostos de Fórmula (II) ou (lb). Esquema 4
Figure img0009
[00073] O grupo R53desejado pode ser ligado ao composto amino carboxilato desejado através de condições de acoplamento C-N Bu- chwald-Hartwig ou NaH/DMF e similar. A ureia cíclica é então formada usando métodos análogos àqueles descritos por Kak-Shan Shia e outros em J. Med. Chem., 2002, 45, 1644-1655. O derivado piridina pode então ser acoplado à imidazolina através de uma reação de acoplamento C-N Buchwald-Hartwig anteriormente descrita.
[00074] Alternativamente, as 1H-imidazolin-2(3H)-onas não simétricas dissubstituídas podem ser preparadas através de outros métodos discutidos por T. Hafner e outros em Synthesis(2007) 9, 1403-1411 (por exemplo, Brazier, S.A. e outros, J. Chem. Soc. (1912), 101, 2352 e Schonherr, H.J. e outros Chem Ber (1970), 103, 1037).
[00075] O Esquema 5 provê outra síntese alternativa para preparação de compostos de Fórmula (II) ou (lb). Esquema 5
Figure img0010
[00076] No Esquema 5 acima, R é representado por -A ou o grupo que segue
Figure img0011
[00077] O Intermediário (l-5a) pode ser formado através de uma adição Michael da amina desejada (R53-NH2) ao ácido acrílico desejado usando procedimentos bem conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, a amina e o ácido acrílico em um solvente adequado (por exemplo, tolueno) são aquecidos em uma temperatura elevada (por exemplo, cerca de 70°C a cerca de 100°C) sob uma atmosfera inerte. O intermediário aminoácido (1-5a) pode então ser ciclizado para formar o intermediário ureia cíclico (l-5b). Por exemplo, o intermediário ureia cíclico (l-5b) pode ser formado através de tratamento do intermediário aminoácido (l-5a) com um agente de ativação (por exemplo, difenil fosforil azida (DPPA)) na presença de uma amina (por exemplo, trietilamina) e solvente apropriado (por exemplo, tolueno) em temperaturas elevadas. O grupo A desejado pode ser acoplado ao intermediá- rio ureia cíclico (l-5b) usando condições de acoplamento padrão descritas acima para formar o composto da Fórmula (II) ou (lb).
[00078] A seção de Exemplo abaixo provê uma descrição mais detalhada dos esquemas sintéticos, bem como outros processos alternativos, para fabricação de compostos da presente invenção que poderiam ser facilmente modificados (por exemplo, substituindo materiais de partida diferentes) por aqueles versados na técnica.
[00079] Os compostos e intermediários descritos aqui podem ser isolados e usados como o composto per se ou seu sal. Muitos dos compostos representados pelas Fórmulas (I), (II), (la) e (lb) são capazes de formar sais de adição ácidos, particularmente sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmulas (I), (II), (la) e (lb) incluem aqueles de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodrídico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico e ácido butírico, hidróxi ácidos alifáticos tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílcios tal como ácido málico ou ácido succínico, ácidos carbo- xílicos aromáticos tais como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético ou ácido trifenilacético, hidróxi ácidos aromáticos tal como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1- hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico e ácidos sulfônicos tal como ácido metanossulfônico ou ácido benze- nossulfônico. Esses sais podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (I), (II), (la) ou (lb) através de procedimentos de formação de sal conhecidos.
[00080] Os compostos da presente invenção que contêm grupos ácidos, por exemplo, carboxila, são também capazes de formar sais com bases, em particular bases farmaceuticamente aceitáveis tais como aqueles bem conhecidas na técnica; tais sais adequados incluem sais de metal, particularmente sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso tais como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais com amónia ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocíclicas, tais como etanolaminas, benzilaminas ou piridina. Esses sais podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (I), (II), (la) e (lb) através de procedimentos de formação de sal conhecidos.
[00081] Naqueles compostos onde há um átomo de carbono assimétrico os compostos existem em formas isoméricas opticamente ativas ou suas misturas, por exemplo, como misturas racêmicas ou dias- tereoméricas. A presente invenção compreende ambos os isômeros R e S individualmente opticamente ativos bem como misturas, por exemplo, misturas racêmicas ou diastereoméricas, dos mesmos.
[00082] A presente invenção inclui todos os compostos isotopica- mente marcados farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção onde um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza.
[00083] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção compreendem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123l e 125l, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tal como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
[00084] Substituição dos isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, 2H, pode dar certas vantagens terapêuticas resultantes de estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia-vida in vivo maior ou ne- cessidades de dosagem reduzidas, e então podem ser preferidas em alguns casos.
[00085] Compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem ser geralmente preparados através de técnicas convencionais conhecidas daqueles versados na técnica ou através de processos análogos àqueles descritos nas Seções de Exemplos e Preparação acompanhantes usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado previamente empregado.
[00086] Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatada bem como solvatada com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similar, e é pretendido que a invenção compreenda ambas as formas solvatadas e não solvatadas. Para propósitos da presente invenção, solvatos (incluindo hidratos) são considerados composições farmacêuticas, por exemplo, um composto de Fórmula (I), (II), (la) ou (lb) (ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) em combinação com excipiente, onde o excipiente é um solvente.
[00087] Os compostos da presente invenção são úteis para tratamento de doenças, condições e distúrbios mediados pela regulagem de 17a-hidroxilase/Ci7,2o-liase (por exemplo, câncer (em particular câncer de próstata) ou inflamação); consequentemente, os compostos da presente invenção (incluindo as composições e processos usados aqui) podem ser usados na fabricação de um medicamento para as aplicações terapêuticas descritas aqui. Desta maneira, outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e um excipiente, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00088] Uma formulação típica é preparada misturando um composto da presente invenção e um carreador, diluente ou excipiente. Carre- adores, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos dos versados na técnica e incluem materiais tais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis e/ou incháveis em água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e similar. O carreador, diluente ou excipiente particular usado vai depender dos meios e do propósito para o qual o composto da presente invenção está sendo aplicado. Solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos por versados na técnica como seguros (GRAS) para serem administrados a um mamífero. Em geral, solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos tais como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG400, PEG300), etc, e misturas dos mesmos. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, agentes de estabilização, tensoativos, agentes umectantes, agentes de lubrificação, emulsificantes, agentes de suspensão, preservativos, antioxi- dantes, agentes de opacificação, glidantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes de perfume, agentes saborizan- tes e outros aditivos conhecidos para prover uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento).
[00089] As formulações podem ser preparadas usando procedimentos de dissolução e mistura convencionais. Por exemplo, a substância de fármaco bruta (isto é, composto da presente invenção) ou forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido) é dissolvido em um solvente adequado na presença de um ou mais dos excipientes. O composto da presente invenção é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêuticas para prover uma dosagem facil mente controlada do fármaco e dar ao paciente um produto elegante e de fácil manuseio.
[00090] A composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação pode ser embalada em uma variedade de maneiras dependendo do método usado para administração do fármaco. Em geral, um artigo para distribuição inclui um recipiente tendo depositado nele a formulação farmacêutica em uma forma apropriada. Recipientes adequados são bem conhecidos dos versados na técnica e incluem materiais tais como garrafas (plástico e vidro), sachês, ampolas, bolsas plásticas, cilindros de metal e similar. O recipiente pode também incluir uma montagem à prova de violação para prevenir acesso indiscreto aos teores da embalagem. Ainda, o recipiente tem depositado nele um rótulo que descreve os teores do recipiente. O rótulo também inclui avisos apropriados.
[00091] Um inibidor de Cyp17 da presente invenção pode ser utilmente combinado com pelo menos um composto farmacologicamente ativo adicional, particularmente no tratamento de câncer. Por exemplo, um composto da presente invenção, conforme acima definido, pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais agentes selecionados de agentes de quimioterapia, por exemplo, inibidores mitóticos tal como um taxano (por exemplo, paclitaxel ou docetaxel), um vinca alcaloide (por exemplo, vincristina, vimblastina, vinorelbina ou vinflunina) ou outros agentes anticâncer, por exemplo, cisplatina, 5-flúoruracila ou 5-flúor-2- 4(1H,3H)-pirimidinona (5FU), flutamida ou gemcitabina. Tais combinações podem oferecer vantagens significantes, incluindo atividade si- nérgica, em terapia.
[00092] Um composto da presente invenção pode também ser usado em combinação com outros compostos antiproliferativos. Tais compostos antiproliferativos incluem, mas não estão limitados a, inibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; compostos ativos de microtúbulo; compostos de alquilação; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásticos; compostos de platina; compostos de direcionamento a/diminuição da atividade de uma proteína ou lipídeo cinase e compostos antiangiogênicos adicionais; compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonistas de gonadorelina; antiandrogênios; inibidores de metionia aminopeptidase; bisfosfonatos; modificador de resposta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteasoma; compostos usados no tratamento de males hematológicos; compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90 tais como 17-AAG (17- alilamino-geldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17- dimetilaminoetilamino-17-desmetóxi-geldana-micina, NSC707545), IPI- 504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 da Conforma Therapeutics; te- mozolomida (TEMODAL); inibidores de proteína do feixe da cinesina, tal como SB715992 ou SB743921 GlaxoSmithKline; ou pentamidi- na/clorpromazina da CombinatoRx; inibidores de PI3K; inibidores de RAF; ligantes de EDG, compostos antileucemia; inibidores de ribonu- cleotídeo redutase, inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase; anticorpos antiproliferativos ou outros compostos quimioterapêuticos. Ainda, alternativamente ou em adição eles podem ser usados em combinação com outras abordagens de tratamento de tumor, incluindo cirurgia, radiação por ionização, terapia fotodinâmica, implantes, por exemplo, com corticosteroides, hormônios, ou eles podem ser usados como radiossensibilizadores. Também, em tratamento anti-inflamatório e/ou antiproliferative, combinação com fármacos anti-inflamatórios está incluída. Combinação é também possível com substâncias de fármaco anti-histamina, fármacos broncodilatadores, NSAID ou antagonistas de receptores de quimiocina.
[00093] O termo "inibidor de aromatase"conforme usado aqui se refere a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substratos androstenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente. O termo inclui, mas não está limitado a, esteroides, especialmente atame-estano, exemestano e formestano e, em particular, não esteroides, especialmente aminoglutetimida; rogle- timida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AROMASIN. Formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada LENTARON. Fadrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AFEMA. Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ARIMIDEX. Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FE- MARA ou FEMAR. Amino glutetimida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos receptivos a hormônio, por exemplo, tumores de mama.
[00094] O termo "antiestrogênio"conforme usado aqui se refere a um composto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível do receptor de estrogênio. O termo inclui, mas não está limitado a, tamoxi- feno, fulvestrante, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno po- de ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada EVISTA. Fulves- trante pode ser formulado conforme revelado na U.S. 4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos para receptor de estrogênio, por exemplo, tumores de mama.
[00095] O termo "antiandrogênio" conforme aqui usado se refere a qualquer substância que seja capaz de inibir os efeitos biológicos de hormônios androgênios e inclui, mas não está limitado a, bicalutamida (CASODEX), que pode ser formulado, por exemplo, conforme revelado na US 4.636.505.
[00096] O termo agonista de "gonadorelina" conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, abarelix, goserelina e acetato de gose- relina. A goserelina é revelada na US 4.100.274 e pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, conforme revelado na US 5.843.901.
[00097] O termo "inibidor de topoisomerase I", conforme aqui usado, inclui, mas não está limitado a, topotecano, gimatecano, iri- notecano, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 no WO99/17804). Irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a mar ca registrada HYCAMTIN.
[00098] O termo "inibidor de topoisomerase II", conforme aqui usado, inclui, mas não está limitado às, antraciclinas tal como doxorrubici- na (incluindo formulação lipossomal, por exemplo, CAELYX), daunor- rubicina, epirrubidina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposídeo e tenipo- sídeo. Etoposídeo pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ETOPO- PHOS. Teniposídeo pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada VM 26-BRISTOL. A doxorrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ADRIBLASTIN e ADRIAMYCIN. A epirrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada FARMORUBICIN. Idarrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada NOVANTRON.
[00099] O termo "composto ativo de microtúbulo" se refere a compostos de estabilização de microtúbulo, desestabilização de microtúbulo e inibidores de polimerização de microtubulina incluindo, mas não limitado a, taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, vinca alcaloides, por exemplo, vimblastina, especialmente sulfato de vimblastina, vincristina, especialmente sulfato de vincristina, e vinorrelbina, disco- dermolídeos, cochicina e epotilonas e derivados dos mesmos, por exemplo, epotilona B ou D ou derivados da mesma. Paclitaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada TAXOTERE. Sulfato de vimblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada VINBLASTIN R.P. Sulfato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FARMISTIN. Discodermolídeo pode ser obtido, por exemplo, conforme revelado na U.S. 5.010.099. Estão também incluídos derivados de Epotilona que são revelados nos WO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidas estão Epotilona A e/ou B.
[000100] O termo "composto de alquilação" conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrosoureia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CYCLOSTIN. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada HOLOXAN.
[000101] O termo "antimetabolito antineoplástico" inclui, mas não está limitado a, 5-Flúoruracila ou 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compostos de desmetilação de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edetrexato, e antagonistas do ácido fólico tal como pe- metrexede. Capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada XELODA. Gemcitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada GEMZAR. O termo "composto de platina" conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, carboplatina, cisplatina e oxaliplatina. Carbo- platina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CARBOPLAT. Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é ad ministrada, por exemplo, sob a marca registrada ELOXATIN.
[000102] O termo "compostos se direcionando a/diminuindo a atividade de uma proteína ou lipídeo cinase"; ou a "atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase"; ou "compostos antiangiogênicos adicionais" conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, inibidores de proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina ou inibidores de lipídeo cinase, por exemplo, a) compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade dos receptores de fator de crescimento derivados de plaqueta (PDGFR), tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo, um derivado de N-fenil- 2-piridinio-amina, por exemplo, imatinibe, SU101, SU6668 e GFB-111; b) compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade dos receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR); c) com-postos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor de fator de crescimento tipo insulina I (IGF-IR), tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase de receptor de IGF-1, tais como aqueles compostos revelados no WO 02/092599, ou anticorpos que se direcionam ao domínio extracelular de receptor de IGF-1 ou seus fatores de crescimento; d) compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina cinase receptora Trk, ou inibidores de efrina B4; e) compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina cinase receptora Axl; f) compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade da tirosina cinase receptora Ret; g) compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade de tirosina cinase receptora Kit/SCFR, isto é, tirosina cinases receptoras C-kit - (parte da família PDGFR), tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina cinase receptora c-Kit, es pecialmente compostos que inibem o receptor c-Kit, por exemplo, ima- tinibe; h) compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade de membros da família c-Abl, seus produtos de fusão de gene (por exemplo, BCR-Abl cinase) e mutantes, tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidino-amina, por exemplo, imatinibe ou nilotinibe (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955, da ParkeDa- vis; ou desatinibe (BMS-354825); i) compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade de membros das famílias de proteína cinase C (PKC) e Raf de serina/treonina cinases, membros das famílias MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt e Ras/MAPK e/ou membros da família cinase dependente de ciclina (CDK) e são especial-mente aqueles derivados de estaurosporina revelados na US 5.093.330, por exemplo, midostaurina; exemplos de compostos adicionais incluem, por exemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos isoquinolina tais como aqueles revelados no WO 00/09495; FTIs; BEZ235 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); j) compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase, tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína tirosina cinase incluem mesilato de imatinibe (GLEEVEC) ou tirfostina. Uma tirfostina é preferivelmente um composto de baixo peso molecular (pm<1500), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente um composto selecionado da classe de benzilidenomalononitrila ou da classe S-arilbenzenoma- lononitrila ou bisubstrato quinolina de compostos, mais especialmente qualquer composto selecionado do grupo consistindo em Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin aG 490; Tyrphostin B44; Tyrphostin B44 (+) enantiômero; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG 957 e adafostin adamantil éster do ácido (4-{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]amino}benzoico; NSC 680410, adafostin; k) compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade da família de fator de crescimento epidermal de tirosina cinases receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodimeros) e seus mutantes, tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade da família de receptor de fator de crescimento epidermal são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família tirosina cinase de receptor de EGF, por exemplo, receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a EGF ou ligantes relacionados a EGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente revelados no WO 97/02266, por exemplo, o composto do Ex. 39, ou nas EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo, composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo, composto ZM105180); por exemplo, tras- tuzumabe (Herceptina), cetuximabe (Erbitux), Iressa, Tarceva, OSI- 774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1,1, E2,4, E2,5, E6,2, E6,4, E2,11, E6,3 ou E7,6,3 e derivados de 7H-pirrol-[2,3-d]pirimidina que são revelados no WO 03/013541; e I) compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor c-Met, tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase do receptor c-Met, ou anticorpos que se direcionam ao domínio extracelular de c-Met ou se ligam a HGF.
[000103] Compostos antiangiogênicos adicionais incluem compostos tendo outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relacionado à inibição de proteína ou lipídeo cinase, por exemplo, talidomida (THALOMID) e TNP-470.
[000104] Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfatase I, fosfatase 2A ou CDC25, por exemplo, ácido ocadai- co ou um derivado do mesmo.
[000105] Compostos que induzem processos de diferenciação celular são, por exemplo, ácido retinoico ou tocoferol ou tocotrienol.
[000106] O termo inibidor de ciclooxigenase conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, tais como celecoxibe (CELEBREX), rofecoxibe (VIOXX), etoricoxibe, valdecoxibe ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5- metil-2-(2’-cloro-6’-flúoranilino)fenilacético, por exemplo, lumiracoxibe.
[000107] O termo "bifosfonatos" conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, ácidos etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido etridônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada DIDRONEL. "Ácido clodrô- nico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada BONEFOS. "Ácido tiludrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada SKELID. "Ácido pamidrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AREDIA. "Ácido alendrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FOSAMAX. "Ácido ibandrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada BON- DRANAT. "Ácido risedrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ACTONEL. "Ácido zoledrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ZOMETA.
[000108] O termo "inibidores de mTOR" se refere a compostos que inibem o alvo da rapamicina em mamífero (mTOR) e que possui atividade antiproliferativa tais como sirolimus (Rapamune), everolius (Cer- ticanO), CCI-779 e ABT578.
[000109] O termo "inibidor de heparanase" conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a degradação de sulfato de heparina. O termo inclui, mas não está limitado a, PI-88.
[000110] O termo "modificador de resposta biológica" conforme aqui usado se refere a uma linfocina ou interferons, por exemplo, interferon.
[000111] O termo "inibidor de isoformas oncogênicas Ras", por exemplo, H-Ras, K-Ras ou N-Ras, conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade on- cogênica de Ras, por exemplo, "um inibidor de farnesil transferase", por exemplo, L744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).
[000112] O termo "inibidor de telomerase"conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, por exemplo, telomestatina.
[000113] O termo "inibidor de metionina aminopeptidase"conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um derivado da mesma.
[000114] O termo "inibidor de proteasoma" conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade da proteasoma. Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade da proteasoma incluem, por exemplo, Borte- zomide (Velcade) e MNL 341. O termo "inibidor de metaloproteinase de matriz" ou ("inibidor de MMP") conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, inibidores peptidomiméticos ou não peptidomi- méticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastate e seu análogo oralmente biodisponível marimastate (BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996. O termo "compostos usados no tratamento de males hematológicos"conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, inibidores de tirosina cinase tipo FMS, por exemplo, compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade de receptores de tirosina cinase tipo FMS (Flt-3R); interfeon, 1-b-D-arabinofuranosilcitosina (ara-c) e bisulfan; e inibidores de ALK, por exemplo, compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a cinase de linfoma anaplástico. Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina cinase tipo FMS (Flt-3R) são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de cinase receptora Flt- 3R, por exemplo, PKC412, TLI258, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
[000115] O termo "inibidores de HSP90" conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPase instrínseca de HSP90; degradando, direcionando a, diminuindo ou inibindo as proteínas clientes de HSP90 através do curso da proteasoma de ubiquitina. Compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino, 17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados à geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC. Um exemplo de inibidor de HSp90 é AUY922.
[000116] O termo "anticorpos antiproliferativos" conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, anticorpos trastuzumabe (Herceptin), Trastuzumabe-DM1, erbitux, bevacizumabe (Avastin), rituximabe (Ri- tuxan), PRO64553 (anti-CD40) e 2C4. Por anticorpos quer dizer, por exemplo, anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos e fragmentos de anticorpo contanto que eles exibam a atividade biológica desejada.
[000117] Para o tratamento de leucemia mieloide aguda (AML) (Acute Myeloid Leukemia),compostos de fórmula (I) podem ser usados em combinação com terapias de leucemia padrão, especialmente em combinação com terapias usadas para o tratamento de AML. Em particular, compostos de fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412.
[000118] O termo "compostos antileucemia" inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina, que é o derivado 2-alfa- hidroxirribose (arabinosídeo) de desoxicitidina. Também está incluído o análogo da purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina.
[000119] Antagonistas do receptor da somatostatina conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, tratam ou inibem o receptor da somatostatina tais como octreotídeo e SOM230 (pa- sireotídeo).
[000120] Abordagens de dano a célula de tumor se refere a abordagens tais como radiação por ionização. O termo "radiação por ionização"referido acima e daqui em diante significa radiação por ionização que ocorre ou como raios eletromagnéticos (tais como raios-X e raios gama) ou partículas (tais como partículas alfa e beta). Radiação por ionização é provida em, mas não está limitada a, terapia por radiação e é conhecida na técnica. Vide Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita e outros, Eds., 4a Edição, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
[000121] O termo "ligantes de EDG"conforme aqui usado se refere a uma classe de imunossupressores que modula recirculação de linfóci- to, tal como FTY720.
[000122] O termo "inibidores de ribonucleotídeo redutase" se refere a análogos de nucleosídeo pirimidina ou purina incluindo, mas não limitado a, fludarabina e/ou citosina arabinosídeo (ara-C), 6- tioguanina, 5-flúoruracila, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonucleotídeo redutase são especialmente derivados de hidroxiureia ou 2-hidróxi-1H-isoindol-1,3-dionas, tal como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionado em Nandy e outros, Acta Oncológica,Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994).
[000123] O termo "inibidores de S-adenosilmetionina descarboxila- se" conforme aqui usado inclui, mas não está limitado aos, compostos revelados na US 5.461.076.
[000124] Também incluídos estão em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF revelados no WO 98/35958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, o succinato, ou no WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; aqueles conforme descrito por Prewett e outros, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan e outros, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu e outros, Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mordent! e outros, Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); nos WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por O’Reilly e outros, Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por O’Reilly e outros, Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas do ácido antranilico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumabe; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos de receptor anti-VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab, aptâmero de VEGF, por exemplo, Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo lgG1 VEGFR, Angiozyme (RPI 4610) e Bevacizumabe (Avastin).
[000125] Terapia fotodinâmica conforme usado aqui se refere à terapia que usa certos agentes químicos conhecidos como compostos de fotossensibilização para tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem tratamento com compostos, tal como, por exemplo, VISUDYNE, e porfímero sódico.
[000126] Esteroides angiostáticos conforme aqui usado se refere a compostos que bloqueiam ou inibem angiogênese tais como, por exemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11—epiidrocorti- sol, cortexolona, 17-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorti- costerona, testosterona, estrona e dexametasona. Implantes contendo corticosteroides se referem a compostos, tais como, por exemplo, fluocinolona, dexametasona.
[000127] "Outros compostos quimioterapêuticos" incluem, mas não estão limitados a, alcaloides de planta, compostos hormonais e antagonistas; modificadores de resposta biológica, preferivelmente lin- focinas e interferons; oligonucleotídeos anti-sentido ou derivados de oligonucleotídeo; shRNA ou siRNA; ou compostos miscelâneos ou compostos com outros mecanismos de ação ou desconhecidos.
[000128] A estrutura dos compostos ativos identificados por nos. de código, marcas genéricas ou registradas pode ser obtida da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo, Patents International (por exemplo, IMS World Publications).
EXEMPLOS
[000129] As abreviações que seguem usadas nos exemplos abaixo têm os significados correspondentes: DIPA: Di-isopropilamina DPPA: Difenilfosforil Azida DCM: Diclorometano DCE: Dicloroetano DMF: N,N-Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido TEA: Trietilamina THF: Tetraidrofurano NaBH(OAc)s: Triacetoxi boroidreto de sódio PTSA: Ácido para toluene sulfônico TES: Trietil silano LiHMDS: Bis(tri metilsilil )amida de lítio TEA: Trietilamina Pd2(dba)s: Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) TLC: Cromatografia de Camada Fina RMN: Ressonância Magnética Nuclear LCMS: Cromatografia Líquida Espectroscopia de Massa HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho Exemplo 1 Preparação de 1-Naftalen-2-il-3-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (1A):
Figure img0012
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-(2-Cloro-etil)-3-piridin-3-il-ureia (Liai:(1-1 a)
Figure img0013
[000130] 1-Cloro-2-isocianato-etano (560 mg, 5,31 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de piridin-3-ilamina (500 mg, 5,31 mmol) em tolueno (10 mL) durante um período de 30 minutos a 0°C. A temperatura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). A mistura de reação foi filtrada, lavada com tolueno e seca sob pressão reduzida para dar 1,0g (98% de rendimento) de 1-(2-Cloro- etil)-3-piridin-3-il-ureia. 1H RMN (DMSO-DΘ,300MHz): δ 8,9 (s amplo, 1H), 8,55 (s amplo, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 6,5 (t, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,45 (q, 2H) Pureza de LCMS: 99,75%, m/z= 200,2(M+1) Etapa 2: Preparação de Intermediário 1-Piridin-3-il-imidazolidin-2-ona íhlbl:
Figure img0014
[000131] 1-(2-Cloro-etil)-3-piridin-3-il-ureia (l-1a: 1000 mg, 5,0 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionada a uma solução agitada de hidreto de sódio (216mg, 9,0mmol) em THF (10 mL) a 0°C. A temperatura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). A mistura de reação foi extinta com MeOH (5 mL) a 0°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre água gelada e clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 800mg (97% de rendimento) de 1 -piridin-3- il-imidazolidin-2-ona. 1H RMN (CDCh, 300MHz): δ 8,75 (d, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (s amplo, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) Pureza de LCMS: m/z= 164,2(M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-Naftalen-2-il-3-piridin-3-il-imidazolidin-2- ona (1A):
[000132] Iodeto de cobre (10,0 mg, 0,113 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (10,0 mg, 0,091 mmol) e carbonato de potássio (169 mg, 1,22 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,4-dioxano (5 mL) previamente purgada com argônio (10 minutos). A mistura de reação foi purgada com argônio por 10 minutos, seguido pela adição de 1- piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (1-1 b: 100 mg, 0,61 mmol) e 2-bromo naftaleno (126 mg, 0,61 mmol). A mistura de reação foi aquecida para refluxo a 110°C por 15 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em clorofórmio). A mistura de reação foi filtrada em um leito de celite e o leito foi lavado com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e purificação através de cromatografia de coluna (usando sílica-gel de tamanho de malha de 60-120, acetato de etila 20% em hexano como eluente) deu 48 mg (28% de rendimento) de 1-naftalen-2-il-3-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona. 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,15-8,05 (m, 2H), 7,95-7,85 (m, 4H), 7,55-7,4 (m, 3H), 4,2-4,0 (m, 4H) Pureza de LCMS: 98,57%; m/z= 290,0(M+1) HPLC: 96,05% Exemplo 2 Preparação de 1-(1-Etil-1H-indol-5-il)-3-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona Í2A):
Figure img0015
[000133] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 1, 1 -piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (1-1 b: 200 mg, 1,226 mmol) foi reagida com 5-bromo-1-etil-1H-indol (274 mg, 1,226 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (23,3 mg, 0,1226 mmol), trans-l ,2-diamino ciclo- exano (20,99mg, 1,839mmol) e carbonato de potássio (338mg, 2,452 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 30% em hexano), deu 185 mg do produto (49,33% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,85-8,8 (s amplo, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,1-8,05 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,4-7,35 (m, 2H), 6,4 (d, 1H), 4,5 (q, 2H), 4,1-4,0 (m, 4H), 1,4 (t, 3H) Pureza de LCMS: 96,97%, m/z = 307,0 (M+1) HPLC: 98,74% Exemplo 3 Preparação de 1-(6-Metóxi-naftalen-2-il)-3-piridin-3-il-imidazolidin-2- ona (3A):
Figure img0016
[000134] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 1, 1-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (l-1b: 68,7 mg, 0,4217 mmol) foi reagida com 2-bromo-6-metóxi-naftaleno (100 mg, 0,4217 mmol), 1,4- dioxano (5 mL), iodeto de cobre (8,0 mg, 0,04217 mmol), transi,2- diamino cicloexano (7 mg, 0,0632 mmol) e carbonato de potássio (116 mg, 0,8432 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 50% em hexano) deu 72 mg do produto (55,22% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,0-8,1 (m, 2H), 7,8 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,15(dd, 1H), 4,2-4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,72%, m/z = 320,0 (M+1) HPLC: 97,84% Exemplo 4 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (4A):
Figure img0017
[000135] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 1, 1-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (l-1b: 62mg, 0,3831 mmol) foi reagida com 6-iodo-benzotiazol (100 mg, 0,3831 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (7 mg, 0,03831 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (6 mg, 0,5747 mmol) e carbonato de potássio (105 mg, 0,7662 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio), deu 52 mg do produto (46,01% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,35-8,25 (m, 2H), 8,1-8,0 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,45-7,4 (m, 1H), 4,2-4,0 (m, 4H) Pureza de LCMS: 93,45%, m/z = 297,3 (M+1) HPLC: 95,65% Exemplo 5 Preparação de 1-Etil-6-(2-oxo-3-piridin-3-il-imidazolidin-1-il)-3,4-di- hidro-1 H-quinolin-2-ona (5A):
Figure img0018
[000136] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 1, 1-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (1-1 b: 95 mg, 0,5882 mmol) foi reagida com 6-bromo-1-etil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona (150 mg, 0,5882 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (11 mg, 0,05882 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (10 mg, 0,08823 mmol) e carbonato de potássio (162 mg, 1,1764 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1 % em clorofórmio) deu 94 mg do produto (47,71% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,85 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,1-8,0 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,0 (s, 4H), 3,9 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,55-2,5 (m, 2H), 1,1 (t, 3H) Pureza de LCMS: 99,16%, m/z = 337,3 (M+1) HPLC: 95,77% Exemplo 6 Preparação de 1 -(5-Flúor-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-3-piridin-3-il- imidazolidin-2-ona (6A):
Figure img0019
[000137] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 1, 1-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (1-1 b: 73 mg, 0,45 mmol) foi reagida com 2-bromo-5-flúor-3-metil-benzo[b]tiofeno (110 mg, 0,45 mmol), 1,4- dioxano (5 mL), iodeto de cobre (8 mg, 0,045 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (7 mg, 0,0675 mmol) e carbonato de potássio (124 mg, 0,9 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 90 mg do produto (61,64% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,15-8,05 (m, 1H), 7,95-7,7 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,45-7,4 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 1H), 4,15-4,0 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS; 98,04%, m/z = 327,9 (M+1) HPLC: 95,05% Exemplo 7 Preparação de 1-Benzo[b]tiofen-5-il-3-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona_ (7A)
Figure img0020
[000138] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 1, 1-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (1-1 b: 93,6 mg, 0,5747 mmol) foi reagida com 5-iodo-benzo[b]tiofeno (150 mg, 0,5747 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (10 mg, 0,05747 mmol), transi ,2-diamino cicloexano (9 mg, 0,0862 mmol) e carbonato de potássio (158,9 mg, 1,149 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 70 mg do produto (41,42% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,1-8,0 (m, 3H), 7,8-7,75 (m, 2H), 7,45-7,4 (m, 2H), 4,1-4,0 (m, 4H) Pureza de LCMS: 97,11%, m/z = 296,3 (M+1) HPLC: 97,46% Exemplo 8 Preparação de 1-Piridin-3-il-3-quinolin-6-il-imidazolidin-2-ona (8A):
Figure img0021
[000139] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 1, 1-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (1-1 b: 117 mg, 0,7215 mmol) foi reagida com 6-bromo-quinolina (150 mg, 0,7215 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (13 mg, 0,07215 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (24,78 mg, 0,21645 mmol) e carbonato de potássio (199,49 mg, 1,1443 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 125 mg do produto (60,09% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,9 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,4-8,25 (m, 3H), 8,15-8,0 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,55-7,4 (m, 2H), 4,2-4,0 (m, 4H) Pureza de LCMS: 98,99%, m/z = 291,1 (M+1) HPLC: 98,55% Exemplo 9 Preparação de 1-Benzotiazol-5-il-3-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (9A):
Figure img0022
[000140] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 1, 1-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (Mb: 93,67 mg, 0,5747 mmol) foi reagida com 5-iodo-benzotiazol (150mg, 0,5747 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (10,9 mg, 0,05747 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (19,65 mg, 0,1724 mmol) e carbonato de potássio (159mg, 1,1494mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de croma- tografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 105 mg do produto (61,76% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 9,4 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,35-8,25 (m, 2H), 8,2-8,05 (m, 2H), 8,0-7,9 (dd, 1H), 7,45-7,4 (m, 1H), 4,2-4,0 (m, 4H) Pureza de LCMS: 98,09%, m/z = 296,9 (M+1) HPLC: 95,27% Exemplo 10 Preparação de 1 -Naftalen-2-il-3-piridin-3-il-tetraidro-pirimidin-2-ona (10A):
Figure img0023
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-(3-Cloro-propil)-3-piridin-3-il- ureia (1-10a):
Figure img0024
[000141] 1-Cloro-3-isocianato-propano (1,897 g, 15,873 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de piridin-3-ilamina (1 g, 10,582 mmol) em tolueno (15 mL) durante um periodo de 30 minutos a 0°C. A temperatura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 6 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). A mistura de reação foi filtrada, lavada com tolueno e seca sob pressão reduzida para dar 2,1 g (95,45% de rendimento) de 1-(3-cloro- propil)-3-piridin-3-il-ureia. 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ; 8,65(s amplo, 1H), 8,5(d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,35(m, 1H), 6,4 (t, 1H), 3,65(t, 2H), 3,2 (q, 2H), 1,9(m,2H) Etapa 2:1-Piridin-3-il-tetraidro-pirimidin-2-ona (1-1 Ob):
Figure img0025
[000142] 1-(3-Cloro-propil)-3-piridin-3-il-ureia (1-10a: 2,1 g, 9,859 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionada a uma solução de hidreto de sódio (487 mg, 10,154 mmol) em THF (2 mL) a 0°C. A temperatura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). A mistura de reação foi extinta com MeOH (5 mL) a 0°C, concentrada sob pressão reduzida e dividida entre água gelada e clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,7 g (97,14% de rendimento) de 1 -piridin-3-il-tetraidro-pirimidin-2- ona. 1H RMN (DMSO-Dε, 300 MHz): δ 8,59(d, 1H), 8,3(dd, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,35(m, 1H), 6,75(s amplo, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,35(m, 2H), 1,9 (m, 2H)
Etapa Final: Preparação de 1-Naftalen-2-il-3-piridin-3-il-tetraidro- pirimidin-2-ona (10A):
[000143] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 1, 1-piridin-3-il-tetraidro-pirimidin-2-ona (1-10b: 118 mg, 0,724 mmol) foi reagida com 2-bromo-naftaleno (150 mg, 0,724 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (13,79 mg, 0,0724 mmol), trans-1,2-diamino ci- cloexano (24,865 mg, 0,2172 mmol) e carbonato de potássio (200 mg, 1,448 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 75 mg do produto (35,71% de rendimento). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8,65 (d, 1H), 8,35-8,3 (m, 1H), 7,95- 7,75 (m, 5H), 7,6-7,4 (m, 4H), 3,95-3,8 (m, 4H), 2,3-2,2 (m, 2H) Pureza de LCMS: 98,98%, m/z = 304,0 (M+1) HPLC:99,14% EXemplo 11 Preparacao de 1-(2-Cloro-4-metil-quinolin-6-il)-3-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona(11A):
Figure img0026
[000144] Usando as mesmas condicoes de reacao que no EXemplo 1, 1-piridin-3-il- solução agitada de piridin-3-ilamina (1 g, 10,582 mmol) em tolueno (15 mL) durante um periodo de 30 minutos a 0°C. A temperatura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 6 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). A mistura de reação foi filtrada, lavada com tolueno e seca sob pressão reduzida para dar 2,1 g (95,45% de rendimento) de 1-(3-cloro- propil)-3-piridin-3-il-ureia. 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ; 8,65(s amplo, 1H), 8,5(d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,35(m, 1H), 6,4 (t, 1H), 3,65(t, 2H), 3,2 (q, 2H), 1,9(s,3H) HPLC:97,08% EXemplo 12 Preparacao de 1-(1-idroXiimino-indan-5-il)-3-piridin-3-il-imidazolidin-2*ona (12A):
Figure img0027
[000145] Usando as mesmas condicoes de reacao que no EXemplo 1,1-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona(1-1b:210mg,1,6587 mmol) foi reagida com 5-bromo-indan-1-ona(350 mg,1,6587 mmol),1,4-dioXano (10 mL), iodeto de cobre (31,59 mg, 0,165879 mmol), trans-1,2- diamino cicloexano (56,976 mg, 0,4976 mmol) e carbonato de potássio (458,63 mg, 3,3174 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 300 mg de 1-(1-oxo-indan-5-il)-3-piridin-3-il-imidazolidin-2- ona (61,72% de rendimento).
[000146] Cloridrato de hidroxilamina (141 mg, 2,044 mmol) e acetato de sódio (167,6 mg, 2,044 mmol) em 5 mL de água foram adicionados a uma solução de 1-(3-oxo-indan-5-il)-3-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (200 mg, 0,6814 mmol) em etanol (7 mL). A mistura de reação foi aquecida para 90°C e mantida por 6 horas. A mistura de reação foi então esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi destilado da mistura de reação. O precipitado formado foi coletado, lavado com clorofórmio e seco sob pressão reduzida para dar 200 mg do produto (90% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dε, 300 MHz): δ 10,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,35-8,25 (s amplo, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7-7,4 (m, 4H), 4,0 (s, 4H), 3,05-3,0 (m, 2H), 2,85-2,7 (m, 2H) Pureza de LCMS: 98,13%, m/z = 309,2 (M+1) HPLC: 83,39% Exemplo 13 Preparação de 1 -Benzo[b]tiofen-5-il-3-piridin-3-il-tetraidro-pirimidin-2- ona (13A):
Figure img0028
[000147] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 1, 1-piridin-3-il-tetraidro-pirimidin-2-ona (l-10b: 67,8 mg, 0,3831 mmol) foi reagida com 5-iodo-benzo[b]tiofeno (100 mg, 0,3831 mmol), 1,4- dioxano (5 mL), iodeto de cobre (7,29 mg, 0,03831 mmol), frans-1,2- diamino cicloexano (13,15 mg, 0,1149 mmol) e carbonato de potássio (106,1 mg, 0,7662 mmol) para dar 15 mg do produto (17,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,7-8,5 (s amplo, 1H), 8,4-8,3 (s amplo, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,45-7,35 (m, 3H), 3,9 (q, 4H), 2,35-2,25 (m, 2H) Pureza de LCMS: 99,84%, m/z = 309,9 (M+1) HPLC: 94,28% Exemplo 14 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona (14A):
Figure img0029
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-(2-Cloro-etil)-3-(4-metil-piridin- 3-il)-ureia (l-14a):
Figure img0030
[000148] 1-Cloro-2-isocianato-etano (5,91 ml, 69,35 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 4-metil-piridin-3-ilamina (5 g, 46,23 mmol) em tolueno (180 mL) a 0°C. A temperatura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em clorofórmio). A mistura de reação foi filtrada, lavada com tolueno e seca sob pressão reduzida para dar 8,5 g (86% de rendimento) de 1-(2-cloro-etil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-ureia. 1H RMN (DMSO-Dδ, 300MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,1 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,45 (q, 2H), 2,2 (s, 3H) LCMS: m/z= 214,1 (M+1) Etapa 2: Preparação de Intermediário 1-(4-Metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (1-14b)
Figure img0031
[000149] 1-(2-Cloro-etil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-ureia (l-14a: 8,5 g, 39,96 mmol) em DMF seco (150 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de hidreto de sódio (2,87 g, 59,94 mmol) em THF (150 mL) a 0°C. A temperatura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi monitorada através de TLC. A mistura de reação foi extinta com MeOH a 0°C, concentrada sob pressão reduzida e dividida entre água gelada e clorofórmio. A camada orgânica foi seca em N32SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 6,5 g (91% de rendimento) de 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona. 1H RMN H RMN (DMSO-D6, 300MHz): δ 8,4 (s, 1H), 8,3 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 6,85 (s amplo, 1H), 3,8 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,25 (s, 3H) Pureza de LCMS: 100%, m/z= 178,3 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-naftalen-2-il- imidazolidin-2-ona (14A):
[000150] lodeto de cobre (21,5 mg, 0,113 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (0,041 mL, 0,339 mmol) e carbonato de potássio (313 mg, 2,26 mmol) foram adicionados a 1,4-dioxano (15 mL) previamente aspergida com argônio (10 minutos). A mistura de reação foi aspergida com argônio por mais 10 minutos, seguido pela adição de 1-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 200 mg, 1,13 mmol) e 2-bromo naftaleno (234 mg, 1,13 mmol). A mistura resultante foi aquecida para refluxo a 110°C por 15 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em clorofórmio). A mistura de reação foi filtrada em celite e o leito foi lavado com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna (usando sílica-gel de tamanho de malha de 60-120, MeOH 1% em clorofórmio como eluente) deu 250 mg (73% de rendimento) de 1-(4- metil-piridin-3-il)-3-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona. 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,48-8,42 (m, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,0-7,85 (m, 4H), 7,55-7,4 (m, 3H), 4,4-4,25 (m, 2H), 3,95-4,1 (m, 2H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,31%, m/z= 304,1 (M+1) HPLC: 97,55% Exemplo 15 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(5-metil-tiofen-2-il)-imidazolidin- 2-ona (15A):
Figure img0032
[000151] Iodeto de cobre (16 mg, 0,084 mmol), trans-1 ,2-diamino ci- cloexano (28,8 mg, 0,25 mmol) e fosfato de potássio (445 mg, 2,1 mmol) foram adicionados à 1,4-dioxano (10 mL) previamente desga- seificada com argônio (10 minutos). A mistura de reação foi purgada com argônio por mais 10 minutos, seguido pela adição de 1-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,84 mmol) e 2-bromo-5- metiltiofeno (150 mg, 0,84 mmol). A mistura resultante foi aquecida para refluxo a 110°C por 4 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em clorofórmio). A mistura de reação foi filtrada em celite e o leito de celite foi lavado com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SÜ4 e concentrada. O concentrado foi extinto com ge- 10, o precipitado formado foi coletado e seco para dar 170 mg (74% de rendimento) de 1-(4-metil-piridin-3-il)-3-(5-metil-tiofen-2-il)-imidazolidin- 2-ona. 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,0 (s, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,84%, m/z= 274,0 (M+1) HPLC: 97,43% Exemplo 16 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (16A):
Figure img0033
[000152] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1 -(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 6-iodo-benzotiazol (200,93 mg, 0,847 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16,135 mg, 0,0847 mmol), trans-'] ,2-diamino cicloexano (0,03 mL, 0,254 mmol) e carbonato de potássio (233,97 mg, 1,694 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia em coluna de sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 130 mg do produto (49,6% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,26 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1-8,06 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,2- 4,1 (m, 2H), 4,0-3,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,79%, m/z = 310,9 (M+1) HPLC: 96,64% Exemplo 17 Preparação de 1-Etil-6-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- 3,4-di-hidro-1 H-quinolin-2-ona (17A):
Figure img0034
[000153] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, i-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 6-bromo-1-etil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona (215,15 mg, 0,847 mmol), 1,4-dioxano (0,03 mL, 0,254 mmol), iodeto de cobre (16,13 mg, 0,0847 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (0,03 mL, 0,254 mmol) e carbonato de potássio (233,97 mg, 1,694 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 95 mg do produto (31,99%) de rendimento. 1H RMN (DMSO-Ü6, 300 MHz): δ 8,56-8,5 (s amplo, 1H), 8,42-8,38 (s amplo, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,1-3,85 (m, 6H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,1 (t, 3H) Pureza de LCMS: 96,43%, m/z = 351,0 (M+1) HPLC: 96,26% Exemplo 18 Preparação de 1-(4-Flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (18A):
Figure img0035
[000154] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com 1-bromo-4-flúor-benzeno (148,1 mg, 0,8465 mmol), 1,4-dioxano (25 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08465 mmol), trans-1 ,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e carbonato de potássio (468 mg, 3,3860 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em clorofórmio) deu 100 mg do produto (43% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,7-8,3 (m, 2H), 7,7-7,6 (m, 2H), 7,4- 7,3 (s amplo, 1H), 7,2 (t, 2H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,85%, m/z = 272,0 (M+1) HPLC: 96,49% Exemplo 19 Preparação de 1-Bifenil-4-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (19A):
Figure img0036
[000155] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, i-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com 4-bromo-bifenila (197,3 mg, 0,8465 mmol), 1,4- dioxano (25 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08465 mmol), trans-1,2- diamino cicloexano (29mg, 0,2539 mmol) e carbonato de potássio (468mg, 3,3860 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em clorofórmio) deu 147 mg do produto (52% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,8-7,6 (m, 6H), 7,45 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 85,37%, m/z = 330,1 (M+1) HPLC: 96,0% Exemplo 20 Preparaçãode1-Etil-4-metil-6-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo- imidazolidin-1-ill-1 H-quinolin-2-ona (20A):
Figure img0037
[000156] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 99 mg, 0,5597 mmol) foi reagida com 6-bromo-1-etil-4-metil-1H-quinolin-2-ona (150 mg, 0,5597 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (10,66 mg, 0,05597 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (19,22 mg, 0,1679 mmol) e carbonato de potássio (77,37 mg, 1,1194 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 56 mg do produto (28,1% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0-7,85 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,2-4,1 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,15 (t, 3H) Pureza de LCMS: 99,36%, m/z = 362,9 (M+1) HPLC: 97,77% Exemplo 21 Preparação de 1-(2-Cloro-4-metil-quinolin-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (21 A):
Figure img0038
[000157] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 275,4 mg, 1,5564 mmol) foi reagida com 6-bromo-2-cloro-4-metil-quinolina (400 mg, 1,5564 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (29,649 mg, 0,15564 mmol), t/-a/is-1,2-diamino cicloexano (53,448 mg, 0,4668 mmol) e carbonato de potássio (430 mg, 3,112 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica- gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 256 mg do produto (46,54% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,45-8,3 (m, 2H), 8,0- 7,9 (m, 2H), 7,5-7,45 (s amplo, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,22%, m/z = 352,9 (M+1) HPLC: 98,78% Exemplo 22 Preparação de 4-Metil-6-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- 1H-quinolin-2-ona (22A):
Figure img0039
[000158] HCI 1N (5mL) foi adicionado à 1-(2-cloro-4-metil-quinolin-6- il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (21A: 50 mg, 0,1418 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120°C da noite para o dia. A massa de reação foi esfriada para 0°C, NaHCOs aquoso foi adicionado até que um pH de cerca de 8 fosse atingido. A mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e concentrada para dar 38 mg do produto (80,85% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 11,5 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,85-7,8 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 2H), 6,5-6,4 (s amplo, 1H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H). Pureza de LCMS: 98,45%, m/z = 334,9 (M+1) HPLC: 93,73% Exemplo 23 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-ciuinolin-2-il-imidazolidin-2-ona (23A):
Figure img0040
[000159] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14; 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,84650 mmol) foi reagida com 2-cloro-quinolina (138,4 mg, 0,84650 mmol), 1,4-dioxano (30 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08465 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e carbonato de potássio (468mg, 3,3860mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em DCM) deu 105 mg do produto (40,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,6 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,9-7,8 (m, 2H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,5-7,45 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 4,3 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,22%, m/z = 305,1 (M+1) HPLC: 96,07% Exemplo 24 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-quinolin-3-il-imidazolidin-2-ona (24A):
Figure img0041
[000160] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 3-bromo-quinolina (176,13 mg, 0,847 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (16,13 mg, 0,0847 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (0,03 mL, 0,254 mmol) e carbonato de potássio (233,97 mg, 1,694 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 190 mg do produto (73,76% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,5 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,02-7,92 (m, 2H), 7,7-7,58 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,05-3,9 (m, 2H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,34%, m/z = 305,2 (M+1) HPLC: 95,64% Exemplo 25 Preparação de 1-(6-metóxi-naftalen-2-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (25A):
Figure img0042
[000161] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 2-bromo-6-metóxi-naftaleno (200,74 mg, 0,847 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (16,13 mg, 0,0847 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (0,03 mL, 0,254 mmol) e carbonato de potássio (233,97 mg, 1,694 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 85 mg do produto (30,08% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,62-8,58 (s amplo, 1H), 8,44-8,4 (s amplo, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,86-7,76 (m, 3H), 7,4 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 4,18-4,1 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,49%, m/z = 334,1 (M+1) HPLC: 93,56% Exemplo 26 Preparação de 1 -Benzo[b]tiofen-2-il-3-(4-metil-piπdin-3-il)-imidazolidin- 2-ona (26A):
Figure img0043
[000162] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 109,25 mg, 0,6171 mmol) foi reagida com 2-bromo-benzo[b]tiofeno (150 mg, 0,6171 mmol), 1,4-dioxano (5mL), iodeto de cobre (11,75mg, 0,06171 mmol), frans-1,2-diamino cicloexano (21,19 mg, 0,1851 mmol) e carbonato de potássio (170,62 mg, 1,2342 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 75 mg do produto (62,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,25-4,1 (m, 2H), 4,1-4,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,09%, m/z = 310,1 (M+1) HPLC: 92,27% Exemplo 27 Preparação de 1-Benzo[b]tiofen-5-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona (27A):
Figure img0044
[000163] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 5-bromo-benzo[b]tiofeno (180,5 mg, 0,847 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (16,13 mg, 0,0847 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (0,03 mL, 0,254 mmol) e carbonato de potássio (233,97 mg, 1,694 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 28 mg do produto em (10,69% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,75 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,2-4,1 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 2,4 (s, 3H) Pureza de LCMS: 91,88%, m/z = 309,9 (M+1) HPLC: 97,97% Exemplo 28 Preparação de 1-(1H-lndazol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (28A):
Figure img0045
[000164] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 0,095 g, 0,00058 mol) foi reagida com 5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol (0,170 g, 0,00058 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (0,011 g, 0,000051 mol), trans-l ,2-diamino cicloexano (0,018g, 0,00016 mol) e carbonato de potássio (0,134 g, 0,00106 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 0,24 g de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-[1- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-5-il]-imidazolidin-2-ona (97,5% de rendimento).
[000165] TFA (0,096 g, 0,00084 mol) foi adicionado à solução de 1- (4-metil-piridin-3-il)-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-5-il]- imidazolidin-2-ona (0,24 g, 0,00056 mol) em DCM (10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada e o concentrado foi purificado através de HPLC preparativa para dar 42 mg do produto (19,47% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,06-8,0 (s amplo, 1H), 7,86-7,76 (m, 2H), 7,6-7,5 (m, 1H), 7,45-7,4 (m, 1H), 4,2- 4,1 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 2,4 (s, 3H) Pureza de LCMS: m/z = 294,1 (M+1) HPLC: 98,89% Exemplo 29 Preparação de 1-(3-Metil-benzofuran-5-il) -3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (29A):
Figure img0046
[000166] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 105 mg> 0,8465 mol) foi reagida com 5-bromo-3-metil-benzofurano (197 mg, 0,9311 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (20 mg), trans-1,2- diamino cicloexano (40 mg) e carbonato de potássio (359 mg, 1,6930 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em clorofórmio) deu 80 mg do produto (30,76% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,54 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 4,19-4,1 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,84%, m/z = 307,9 (M+1) HPLC: 96,37% Exemplo 30 Preparação de 1-(6-Flúor-piridin-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazol- idin-2-ona (30A):
Figure img0047
[000167] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 5-bromo-2-flúor-piridina (87,7 mL, 0,8474 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16,13 mg, 0,084 mmol), transi ,2-diamino cicloexano (30,5mL, 0,254mmol) e carbonato de potássio (234 mg, 1,695 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em clorofórmio), seguido por HPLC preparativa deu 165 mg do produto (71,5% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,6-8,4 (m, 3H), 8,2 (s, 1H), 7,3-7,2 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 1H), 4,2-4,0 (m, 4H), 2,4 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,96%, m/z = 273,1 (M+1) HPLC: 95,26% Exemplo 31 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-tiofen-3-il-imidazolidin-2-ona (31A1:
Figure img0048
[000168] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 3-bromo-tiofeno (79,4 mL, 0,8474 mmol), 1,4- dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16,13mg, 0,084mmol), trans-1,2- diamino cicloexano (30,5 mL, 0,254 mmol) e carbonato de potássio (234 mg, 1,695 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em clorofórmio), seguido por HPLC preparativa deu 22 mg do produto (10% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,96%, m/z = 260,0 (M+1) HPLC: 97,4% Exemplo 32 Preparação de 1-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (32A):
Figure img0049
[000169] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 3-bromo-5-metóxi-piridina (159,24 mg, 0,847 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (16,13 mg, 0,0847 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (0,03 mL, 0,254 mmol) e carbonato de potássio (233,97 mg, 1,694 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio), seguido por HPLC preparativa, deu 23 mg do produto (9,55% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,8 (s, 1H), 8,55 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 4,2-3,9 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 2,4 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,22%, m/z = 285,0 (M+1) HPLC: 99,27% Exemplo 33 Preparação de 1-(5-Flúor-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-3-(4-metil-piridin- 3-il)-imidazolidin-2-ona (33A):
Figure img0050
[000170] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 79,79 mg, 0,4508 mmol) foi reagida com 2-bromo-5-flúor-3-metil-benzo[b]tiofeno (110 mg, 0,4508 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (8,58 mg, 0,04508 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (15,48 mg, 0,1352 mmol) e carbonato de potássio (124,6 mg, 0,9016 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 84 mg do produto (60,45% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,95-7,85 (m, 1H), 7,62-7,55 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,3-7,2 (m, 1H), 4,15-3,95 (m, 4H), 2,25 (d, 6H) Pureza de LCMS: 97,84%, m/z = 342,0 (M+1) HPLC: 97,83% Exemplo 34 Preparação de 1-(2-Cloro-pirimidin-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (34A):
Figure img0051
[000171] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com 5-bromo-2-cloro-pirimidina (163,7 mg, 0,8465 mmol), 1,4-dioxano (30 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08465 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e carbonato de potássio (468 mg, 3,3860 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em clorofórmio), seguido por HPLC preparativa, deu 65 mg do produto (26,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 9,0 (s, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 4,15-3,95 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,13%, m/z = 290,0 (M+1) HPLC: 96,83% Exemplo 35 Preparação de 1 -(4-Metil-piridin-3-il)-3-(1 H-pirazol-4-il)-imidazolidin-2- ona (35A):
Figure img0052
[000172] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, i-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com 4-bromo-1-tritil-1H-pirazol (369,3 mg, 0,8465 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08465 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e carbonato de potássio (468 mg, 3,3860 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em clorofórmio) deu 250 mg de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(1-tritil-1 H-pirazol-4-il)- imidazolidin-2-ona (60% de rendimento).
[000173] Cloridrato de dioxano (10 mL) foi adicionado a uma solução agitada de 1 -(4-metil-piridin-3-il)-3-( 1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-imidazolidin- 2-ona (250 mg, 0,51484 mmol) em dioxano sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas com monitoramento com TLC (MeOH 10% em DCM). O solvente foi destilado da mistura de reação e lavado com éter. O precipitado foi coletado e seco sob pressão reduzida para dar 80 mg do produto (55% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8 (s, 2H), 4,1-4,0 (m, 2H), 4,0-3,95 (m, 2H), 2,5 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,04%, m/z = 244,1 (M+1) HPLC: 94,48% Exemplo 36 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-tiazol-2-il-imidazolidin-2-ona (36A):
Figure img0053
[000174] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com 2-bromo-tiazol (138,8 mg, 0,846 mmol), 1,4- dioxano (50 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08465 mmol), trans-l ,2- diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e carbonato de potássio (468 mg, 3,3860 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em clorofórmio) deu 125 mg do produto (56,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 4,4 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,14%, m/z = 261,0 (M+1) HPLC: 97,87% Exemplo 37 Preparação de 1-(4-metóxi-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (37A):
Figure img0054
[000175] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 1-bromo-4-metóxi-benzeno (158 mg, 0,8474 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (16,142 mg, 0,08474 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (29,108 mg, 0,2542 mmol) e carbonato de potássio (234,3 mg, 1,6948 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 172 mg do produto (72,26% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,39-7,3 (d, 1H), 7,0-6,9 (m, 2H), 4,1-4,0 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,51%, m/z = 284,1 (M+1) HPLC: 96,79% Exemplo 38 Preparação de 1-(4-Cloro-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (38A):
Figure img0055
[000176] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 1-bromo-4-cloro-benzeno (162 mg, 0,8474 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (16,142 mg, 0,08474 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (29,108 mg, 0,2542 mmol) e carbonato de potássio (234,3 mg, 1,6948 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 155 mg do produto (63,78% de ren-dimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,7-7,6 (m, 2H), 7,5-7,3 (m, 3H), 4,05-3,9 (m, 2H), 3,9-3,8 (m, 2H), 2,25 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,81%, m/z = 287,9 (M+1) HPLC: 96,55% Exemplo 39 Preparação de 4-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-J-ill- benzonitrila (39A):
Figure img0056
[000177] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com 4-bromo-benzonitrila (154 mg, 0,84650 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (16mg, 0,084650mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (29mg, 0,2539mmol) e carbonato de potássio (468 mg, 3,3860 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em DCM) deu 151 mg do produto (64,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DB, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,8 (s, 4H), 7,3 (d, 1H), 4,2-4,15 (m, 2H), 4,0-3,95 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 100,00%, m/z = 278,9 (M+1) HPLC: 98,45% Exemplo 40 Preparação de 1 -Benzo-oxazol-2-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona (40A):
Figure img0057
[000178] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,84650 mmol) foi reagida com 2-cloro-benzo-oxazol (96 mL, 0,84650 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,084650 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e carbonato de potássio (468 mg, 3,3860 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em DCM) deu 40 mg do produto (16% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,7-8,6 (s amplo, 1H), 8,5-8,45 (s amplo, 1H), 7,75-7,6 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,4-7,25 (m, 2H), 4,35-4,25 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,56%, m/z = 295,1 (M+1) HPLC: 95,79% Exemplo 41 Preparação de 1-(5-Cloro-tiofen-2-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona (41 A):
Figure img0058
[000179] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 300 mg, 1,6949 mmol) foi reagida com 2-bromo-5-cloro-tiofeno (0,185 mL, 1,6949 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (32 mg, 0,169 mmol), trans-j ,2-diamino cicloexano (58 mg, 0,5084 mmol) e carbonato de potássio (467 mg, 3,3898 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1 % em DCM) deu 240 mg do produto (48,4% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,05 (s, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 93,37%, m/z = 293,8 (M+1) HPLC: 99,32% Exemplo 42 Preparação de 1 -(4-Metil-piridin-3-il)-3-tiofen-2-il-imidazolidin-2-ona (42AI:
Figure img0059
[000180] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 2-bromo-tiofeno (0,08mL, 0,847 mmol), 1,4- dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16,13 mg, 0,0847 mmol), frans-1,2- diamino cicloexano (0,03 mL) e carbonato de potássio (233 mg, 1,694 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em DCM) deu 240 mg do produto (48,4% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,92-6,86 (m, 1H), 6,5 (dd, 1H), 4,1-3,96 (m, 4H), 2,26 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,18%, m/z = 260,0 (M+1) HPLC: 98,53% Exemplo 43 Preparação de 1-(6-Hidróxi-piridin-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (43A):
Figure img0060
[000181] 1-(6-Flúor-piridin-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (30A: 0,1 g, 0,00036 mmol) em HCI 5% (10 mL) foi adicionada ao frasco de reação e o frasco foi aquecido para refluxo a 100°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em clorofórmio). A mistura de reação foi basificada com solucao de NaHCO3 e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca e concentrada para dar 72 mg do produto (98,96% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,6-7,5 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 3,85 (s, 4H), 2,25 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,74%, m/z = 270,9 (M+1) HPLC: 98,42% Exemplo 44 Preparação de N-Metil-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1 -il]-benzamida (44A):
Figure img0061
[000182] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, i-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,84650 mmol) foi reagida com metil éster do ácido 4-bromo-benzoico (182 mg, 0,84650 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (16mg, 0,084650 mmol), frans-1,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e carbonato de potássio (468 mg, 3,3860mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em DCM) deu 230 mg de metil éster do ácido 4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2- oxo-imidazolidin-1-il]-benzoico (91,6% de rendimento).
[000183] LiOH (46,4mg, 3,782mmol) foi adicionado a uma solução agitada de metil éster do ácido 4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo- imidazolidin-1-il]-benzoico (230 mg, 0,7387 mmol) em (3:2:1) THF (10 mL, água (6 mL) e MeOH (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em DCM). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, seguido pela adição de água gelada e neutralizada com HCI 1N até um pH de cerca de 2 ser atingido. O precipitado foi coletado e seco sob pressão reduzida para dar 210 mg de ácido 4-[3- (4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-benzoico (95% de rendimento).
[000184] EDCI (176,4 mg, 0,9205 mmol), HOBt (5,8 mg, 0,2525 mmol), DIPEA (0,3mL, 2,3006mmol) e cloridrato de metilamina (62mg, 0,9205mmol) foram adicionados a uma solução agitada de ácido 4-[3- (4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-benzoico (228 mg, 0,7668 mmol) em DMF seco (10mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em DCM) deu 155 mg do produto (65,4% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,65-8,55 (s amplo, 1H), 8,45-8,4 (s amplo, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,0-3,85 (m, 2H), 2,8 (d, 3H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 87,61%, m/z = 311,1 (M+1) HPLC: 98,28% Exemplo 45 Preparação de 1-(3,4-Diflúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (45A):
Figure img0062
[000185] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 4-bromo-1,2-diflúor-benzeno (163,5 mg, 0,8474 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (16,14 mg, 0,08474 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (29,10 mg, 0,253942 mmol) e carbonato de potássio (234,3 mg, 1,6948 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 205 mg do produto (84,01% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,5-7,35 (m, 3H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,26 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,17%, m/z = 290,0 (M+1) HPLC: 98,83% Exemplo 46 Preparação de 1-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (46A):
Figure img0063
[000186] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, i-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com 4-bromo-2-cloro-1-flúor-benzeno (102 mL, 0,8465 mmol), 1,4-dioxano (20mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08465 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e carbonato de potássio (468 mg, 3,3860 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em DCM) deu 220 mg do produto (84, 2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,6-7,55 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 4,15-4,0 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,91%, m/z = 306,0 (M+1) HPLC: 98,62% Exemplo 47 Preparação de 1 -Benzotiazol-2-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (47A):
Figure img0064
[000187] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,84 mmol) foi reagida com 2-bromo-benzotiazol (179 mg, 0,847 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,084 mmol), transi,2- diamino cicloexano (28,8 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (231 mg, 1,68 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1,5% em CHCI3) deu 95mg do produto (36,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,6 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,3-7,25 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,81%, m/z = 310,9 (M+1) HPLC: 97,25% Exemplo 48 Preparação de 1-(1H-lndol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (48A):
Figure img0065
[000188] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 250 mg, 1,412 mmol) foi reagida com terc-butil éster do ácido 5-bromo-indol-1- carboxílico (0,499 g, 1,691 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (0,0080 g), trans-l,2-diamino cicloexano (0,0241 g, 0,2110 mmol) e carbonato de potássio (0,389 g, 2,818 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 10% em CHCh) deu 125 mg de terc-butil éster do ácido 5-[3- (4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1 -il]-indol-1 -carboxílico (24% de rendimento).
[000189] HCI 2N (6 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster do ácido 5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-indol-1- carboxílico (120 mg, 0,0306 mmol) em MeOH (3 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura resultante foi neutralizada com NaHCOs, filtrada e seca para dar o produto bruto. Purificação através de HPLC preparativa deu 17 mg do produto (19,1% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 10,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45-8,4 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 3,6- 3,5 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,00%, m/z = 293,0 (M+1) HPLC: 92,87% Exemplo 49 Preparação de 1-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(4-metil-piridin- 3-il)-imidazolidin-2-ona (49A):
Figure img0066
[000190] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, θ,θ4 mmol) foi reagida com 6-bromo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina (180 mg, 0,84 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,084 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (28,8 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (231 mg, 1,68 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 110 mg do produto (42,1% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,3-4,2 (m, 4H), 4,0-3,9 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,67%, m/z = 311,9 (M+1) HPLC: 98,00% Exemplo 50 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(4-triflúormetil-fenil)- imidazolidin-2-ona (50A):
Figure img0067
[000191] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, i-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 1-bromo-4-triflúormetil-benzeno (92 mL, 1,0168 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08484 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (20 mL, 0,254 mmol) e fosfato de potássio (355 mg, 212,27 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 180 mg do produto (66% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,9-7,5 (m, 4H), 7,4 (d, 1H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,63%, m/z = 321,8 (M+1) HPLC: 99,1% Exemplo 51 Preparação de 1-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (51 A):
Figure img0068
[000192] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,84 mmol) foi reagida com 5-bromo-2,3-di-hidro-benzofurano (167 mg, 0,84 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,084 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (28,8 mg, 0,25 mmol) e fosfato de potássio (445 mg, 2,1 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 200 mg do produto (80,9% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,0-3,85 (m, 4H), 3,2 (t, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 90,40%, m/z = 296,1 (M+1) HPLC: 98,45% Exemplo 52 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-quinolin-6-il-imidazolidin-2-ona (52A1:
Figure img0069
[000193] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 200 mg, 1,13 mmol) foi reagida com 6-bromo-quinolina (233,9 mg, 1,13 mmol), 1,4- dioxano (15 mL), iodeto de cobre (16,53 mg, 0,113 mmol), transi,2- diamino cicloexano (0,04 mL, 0,339 mmol) e carbonato de potássio (312 mg, 2,26 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 0,5% em CHCh) deu 150 mg do produto (43,668% de rendimento). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8,8 (dd, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,45-8,35 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,24-4,16 (m, 2H), 4,02-3,98 (m, 2H), 2,31 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,55%, m/z = 305,2 (M+1) HPLC: 95,53% Exemplo 53 Preparação de 1-(3-Flúor-4-metóxi-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (53A):
Figure img0070
[000194] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 4-bromo-2-flúor-1-metóxi-benzeno (191 mg, 0,932 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16mg, 0,08474 mmol), frans-1,2-diamino cicloexano (29,4 mg, 0,2542 mmol) e fosfato de potássio (449 mg, 2,11 mmol) para dar 220 mg do produto (86% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,7-7,6 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,3-7,1 (m, 2H), 4,0-3,8 (m, 7H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,59%, m/z = 301,9 (M+1) HPLC: 98,6% Exemplo 54 Preparação de 1-(4-Cloro-3-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-_ imidazolidin-2-ona (54A):
Figure img0071
[000195] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 4-bromo-1-cloro-2-flúor-benzeno (213 mg, 1,0168 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08474 mmol), trans-'} ,2-diamino cicloexano (29,4 mg, 0,2542 mmol) e fosfato de potássio (449,7mg, 2,1185mmol) para dar 190 mg do produto (73% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,4- 7,3 (m, 2H), 7,25-7,2 (m, 1H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,94%, m/z = 306,1 (M+1) HPLC: 96,4% Exemplo 55 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-m-tolil-imidazolidin-2-ona (55A):
Figure img0072
[000196] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 1-bromo-3-metil-benzeno (172,8 mg, 1,017 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16,13 mg, 0,0847 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (0,03 mL, 0,254 mmol) e fosfato de po- tássio (539,3 mg, 2,541 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1,2% em CHCh) deu 153 mg do produto (67,69% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,54 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,96-3,88 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) Pureza de LCMS: 93,74%, m/z = 268,1 (M+1) HPLC: 96,86% Exemplo 56 Preparação de 1 -(3-metóxi-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (56A):
Figure img0073
[000197] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,84650 mmol) foi reagida com 1-bromo-3-metóxi-benzeno (107 mg, 0,84650 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08465mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (0,03 mL, 0,2539 mmol) e fosfato de potássio (538 mg, 2,539 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 180 mg do produto (75% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,15-4,0 (m, 2H), 4,0-3,95 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,82%, m/z = 283,9 (M+1) HPLC: 97,25% Exemplo 57 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(4,5,6,7-tetraidro-tieno[2,3- cloiridin-2-il)-imidazolidin-2-ona, cloridrato (57A):
Figure img0074
[000198] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 50 mg, 0,28216 mmol) foi reagida com terc-butil éster do ácido 2-bromo-4,7-di-hidro- 5H-tieno[2,3-c]piridino-6-carboxilico (90 mg, 0,28216 mmol), 1,4- dioxano (20 mL), iodeto de cobre (5,3 mg, 0,0282 mmol), trans-1,2- diamino cicloexano (9,69 mg, 0,08464 mmol) e fosfato de potássio (179,6 mg, 0,84650 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em DCM) deu 70 mg de terc-butil éster do ácido 2-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo- imidazolidin-1-il]-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piridino-6-carboxílico (60% de rendimento).
[000199] HCI 6N (5 mL) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de terc-butil éster do ácido 2-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo- imidazolidin-1-il]-4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piridino-6-carboxílico (70 mg, 0,16887 mmol) em metanol (2 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em DCM). O solvente foi destilado da mistura de reação sob pressão reduzida, seguido pela adição de dieti- léter. O precipitado foi lavado com éter e seco sob pressão reduzida para dar 36 mg do produto (61% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,55 (s, 2H), 8,8 (s, 1H), 8,7-8,5 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,0 (s, 4H), 3,4 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,4 (s, 3H) Pureza de LCMS: 90,09%, m/z = 315,1 (M+1) HPLC: 84,27% Exemplo 58 Preparação de 1 -(2-Cloro-piridin-4-il) -3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (58A):
Figure img0075
[000200] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 600 mg, 3,3898 mmol) foi reagida com 2-cloro-4-iodo-piridina (974 mg, 4,067 mmol), 1,4-dioxano (60 mL), iodeto de cobre (65 mg, 0,3398 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (0,12 mL, 1,0169 mmol) e fosfato de potássio (2,15 g, 10,1694 mmol) para dar 810 mg do produto (83% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,5-8,4 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 7,6-7,5 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 90,8%, m/z = 289,1 (M+1) HPLC: 97,14% Exemplo 59 Preparação de 1-(4-Flúor-3-metil-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (59A):
Figure img0076
[000201] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 160 mg, 0,9039 mmol) foi reagida com 4-bromo-1-flúor-2-metil-benzeno (0,135 mL, 0,7142 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (0,005 g, 0,0263 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (0,015 g, 0,1315 mmol) e fosfato de potássio (0,575 g, 2,7094 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em clorofórmio) deu 26 mg do produto (30% de rendimento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 8,6-8,4 (m, 2H), 7,5-7,4 (m, 1H), 7,35- 7,25 (m, 2H), 7,0(t, 1H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,40%, m/z = 286,0 (M+1) HPLC: 94,03% Exemplo 60 Preparação de 1-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (60A):
Figure img0077
[000202] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,84650 mmol) foi reagida com 2-bromo-4-cloro-1-flúor-benzeno (177 mg, 0,84650 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16mg, 0,084650mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e fosfato de potássio (538 mg, 2,539 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em DCM) deu 180 mg do produto (69,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,6-8,5 (s amplo, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 3H), 4,1-3,85 (m, 4H), 2,15 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,67%, m/z = 305,8 (M+1) HPLC: 92,0% Exemplo 61 Preparação_____de 1-(2,4-Diflúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (61 A):
Figure img0078
[000203] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, i-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 1-bromo-2,4-diflúor-benzeno (0,114 mL, 1,0169 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08474 mmol), trans-1 ,2-diamino cicloexano (29,4 mg, 0,254 mmol) e fosfato de potássio (449,7 mg, 2,118 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 150 mg do produto (61% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 1H), 3,9 (s, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,49%, m/z = 290,2 (M+1) HPLC: 95,04% Exemplo 62 Preparação de 1-Benzotiazol-5-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (62A):
Figure img0079
[000204] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,84650 mmol) foi reagida com 5-iodo-benzotiazol (221 mg, 0,84650 mmol), 1,4-dioxano (25 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,084650 mmol), trans- 1.2- diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e fosfato de potássio (538 mg, 2,539 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em DCM) deu 185 mg do produto (70,6% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 9,4 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,24-8,22 (m, 1H), 8,15-8,1 (m, 1H), 8,0-7,9 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,2- 4,1 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 93,36%, m/z = 311 (M+1) HPLC: 95,21% Exemplo 63 Preparação de 6-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1 -il]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona(63A):
Figure img0080
[000205] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, i-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com terc-butil éster do ácido 6-bromo-2-oxo-3,4- di-hidro-2H-quinolino-1-carboxílico (276 mg, 0,8474 mmol), 1,4- dioxano (5 mL), iodeto de cobre (16,14 mg, 0,08474 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (29,1 mg, 0,2542 mmol) e carbonato de potássio (234,3 mg, 1,6948 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de HPLC preparativa deu 86 mg do produto (31,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 10,0 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,5-7,3 (m, 3H), 6,9-6,75 (d, 1H), 4,0-3,85 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,45- 2,4 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,55%, m/z = 322,9 (M+1) HPLC: 97,13% Exemplo 64 Preparação de 1-(2,2-Difluor-benzo[1,3ldioxol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (64A):
Figure img0081
[000206] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,84650 mmol) foi reagida com 5-bromo-2,2-difluor-benzo[1,3] dioxol (200,6 mg, 0,84650 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,084650 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e fosfato de potássio (538 mg, 2,539 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em DCM) deu 260 mg do produto (92% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,6-8,4 (m, 2H), 7,7-7,69 (m, 1H), 7,25-7,2 (m, 1H), 7,06-6,9 (m, 2H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,12%, m/z = 333,6 (M+1) HPLC: 92,82% Exemplo 65 Preparação de 7-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-ill-3,4-di- hidro-1H-quinolin-2-ona (65A):
Figure img0082
[000207] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 0,15 g, 0,00084 mol) foi reagida com terc-butil éster do ácido 7-bromo-2-oxo-3,4-di- hidro-2H-quinolino-1-carboxílico (0,276 g, 0,00084 mol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (0,0158 g, 0,000084 mol), trans-1,2- diamino cicloexano (0,28 g, 0,00025 mol) e fosfato de potássio (0,356 g, 0,00168 mol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em CHCI3) deu 0,145 g de terc-butil éster do ácido 7-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo- imidazolidin-1-il]-2-oxo-3,4-di-hidro-2H-quinolino-1-carboxílico (67,48% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,1-8,02 (s amplo, 1H), 7,15-7,0 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,1-2,0 (m, 2H), 1,8-1,7 (m, 1H), 1,45-1,40 (m, 5H), 1,25 (s, 11H).
[000208] Cloridrato de dioxano (3 mL) foi adicionado a terc-butil éster do ácido 7-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-2-oxo- 3,4-di-hidro-2H-quinolino-1-carboxílico (0,145 g, 0,00034 mol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 40% em hexano). Purificação através de HPLC preparativa, seguido por cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em CHCh), deu 48 mg do produto (35,47% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 10,09 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,3-7,22 (m, 1H), 7,19-7,0 (m, 2H), 4,0-3,84 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,27 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,47%, m/z = 322,8 (M+1) Exemplo 66 Preparação de N-{3-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- fenil}-acetamida (66A):
Figure img0083
[000209] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com N-(3-bromo-fenil)-acetamida (217,6 mg, 1,0169 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08474 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (449,7 mg, 0,2542 mmol) e fosfato de potássio (29,4 mg, 2,1185 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 60 mg do produto (23% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 9,95 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 4H), 4,02-3,82 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,02%, m/z = 310,9 (M+1) HPLC: 99,6% Exemplo 67 Preparação de 1 -(4-Metil-piridin-3-il)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-imidazolidin- 2-ona (67A):
Figure img0084
[000210] Usando as mesmas condicoes de reacao que no EXemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,84 mmol) foi reagida com 2-bromo-3-metil-tiofeno (150 mg, 0,84 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,084 mmol), trans-1,2- diamino cicloexano (28,8 mg, 0,25 mmol) e fosfato de potássio (445 mg, 2,1 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em DCM) deu 130 mg do produto (56,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,39-7,25 (dd, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,0-3,82 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,05%, m/z = 274,0 (M+1) HPLC: 98,08% Exemplo 68 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(2-metil-QUÍnolin-6-il)- imidazolidin-2-ona (68A):
Figure img0085
[000211] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 0,150 g, 0,847 mmol) foi reagida com 6-bromo-2-metil-quinolina (0,225 g, 1,016 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (0,016 g, 0,084 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (0,029 g, 0,254 mmol) e fosfato de potássio (0,449 g, 2,1 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em CHCh) deu 115 mg do produto (43% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,39-7,25 (dd, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,0-3,82 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,63%, m/z = 318,9 (M+1) HPLC: 98,15% Exemplo 69 Preparação de 1 -(4-Metil-piridin-3-il)-3-fenil-imidazolidin-2-ona (69A):
Figure img0086
[000212] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 100 mg, 0,5643 mmol) foi reagida com bromo-benzeno (89 mg, 0,5643 mmol), 1,4- dioxano (20 mL), iodeto de cobre (10 mg), trans-l ,2-diamino cicloexano (20 mg) e fosfato de potássio (359 mg, 1,693 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica- gel (1,2-1, MeOH 4% em CHCh) deu 132 mg do produto (92,30% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,6-8,3 (m, 2H), 7,65-7,6 (m, 2H), 7,42-7,3 (m, 3H), 7,05 (t, 1H), 4,1-3,85 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,32%, m/z = 254,1 (M+1) HPLC: 95,86% Exemplo 70 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(3-trifluormetil-fenil)- imidazolidin-2-ona (70A):
Figure img0087
[000213] Usando as mesmas condicoes de reacao que no EXemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 1-bromo-3-trifluormetil-benzeno (0,14 mL, 1,016 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16,13mg, 0,0847 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (0,03 mL, 0,254 mmol) e fosfato de potássio (539 mg, 2,54 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1,2% em CHCh) deu 190 mg do produto (70,11% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,18-8,12 (s amplo, 1H), 7,8-7,77(d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,74%, m/z = 322,1 (M+1) HPLC: 97,15% Exemplo 71 Preparação de 1-(1-lsopropil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (71 A):
Figure img0088
[000214] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,84650 mmol) foi reagida com 4-iodo-1-isopropil-1H-pirazol (199,8 mg, 0,84650 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,084650 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e fosfato de potássio (538 mg, 2,539 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em DCM) deu 175 mg do produto (72,6% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,55-8,25 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36-7,3 (m, 1H), 4,45 (quin, 1H), 4,0-3,8 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,4 (d, 6H) Pureza de LCMS: 99,86%, m/z = 286,1 (M+1) HPLC: 96,85% Exemplo 72 Preparação de 1-(2-metóxi-piridin-4-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (7 2AY.
Figure img0089
[000215] Metóxido de sódio (225 mg, 4,165 mmols) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (58A: 100 mg, 0,374 mmol) em 1,4- dioxano (20 mL) durante um período de 10 minutos. A mistura resultante foi aquecida para 110°C e mantida na mesma temperatura por 4 dias. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). O solvente foi destilado da mistura de reação e o concentrado foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em N32SO4 para dar o produto bruto. Purificação através de HPLC preparativa de coluna deu 30 mg do produto (30,61% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,25-7,2 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,09-3,9 (m, 7H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,29%, m/z = 285,1 (M+1) HPLC: 98,13% Exemplo 73 Preparação de 1-lmidazo[1,2-a]piridin-7-il-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (73A):
Figure img0090
[000216] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 7-bromo-imidazo[1,2-a]piridina (166,94 mg, 0,8474 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (16,1 mg, 0,08474 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (29,1 mg, 0,2542 mmol) e fosfato de potássio (539,63 mg, 2,542 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 3% em CHCh) deu 69 mg do produto (29,15% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,8-8,7 (s amplo, 1H), 8,6-8,5 (s amplo, 1H), 8,45-8,35 (s amplo, 1H), 8,1-7,9 (s amplo, 1H), 7,85-7,7 (m, 1H), 7,65-7,5 (s amplo, 2H), 7,4-7,3 (d, 1H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,45%, m/z = 294,1 (M+1) HPLC: 98,56% Exemplo 74 Preparação de 1-(4-Flúor-3-metóxi-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-ilk imidazolidin-2-ona (74A):
Figure img0091
[000217] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 4-bromo-1-flúor-2-metóxi-benzeno (191 mg, 0,9315 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08474 mmol), frans-1,2-diamino cicloexano (29,4 mg, 0,254 mmol) e fosfato de potássio (449,7 mg, 2,118 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em CHCh) deu 170 mg do produto (66,7% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,1-7,0 (m, 1H), 6,7-6,6 (m, 1H), 4,1-3,85 (m, 7H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,3%, m/z = 301,8 (M+1) HPLC: 96,74% Exemplo 75 Preparação de N-{5-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- piridin-2-il}-acetamida (75A):
Figure img0092
[000218] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com N-(5-bromo-piridin-2-il)-acetamida (217,4 mg, 1,016 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,08474 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (29,4 mg, 0,254 mmol) e fosfato de potássio (449,7 mg, 2,118 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 105 mg do produto (40% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,6-8,4 (m, 3H), 8,22 (d, 1H), 8,1-8,0 (s amplo, 1H), 8,0-7,9 (m, 1H), 7,25-7,2 (m, 1H), 4,15-3,95 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,86%, m/z = 311,9 (M+1) HPLC: 90,08% Exemplo 76 Preparação de 1-(2-Amino-piridin-4-il)-3-(4-metil-pirídin-3-il)- imidazolidin-2-ona (76A):
Figure img0093
[000219] HCI 6N (4 mL) foi adicionado a uma solução de N-{3-[3-(4- metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-fenil}-acetamida (75A: 100 mg, 0,3212 mmol) em etanol (4 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida para 65°C e mantida a 65°C por 3 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada, seguido pela adição de gelo, NaHCOa e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O concentrado foi dissolvido em DCM, seguido pela adição de hexano para dar o precipitado que foi coletado e seco sob pressão reduzida para dar 55 mg do produto (63,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,88-6,8 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,8 (s, 2H), 4,0-3,8 (m, 4H), 2,25 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,73%, m/z = 270,0 (M+1) HPLC: 95,60% Exemplo 77 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-quinoxalin-6-il-imidazolidin-2- ona (77A):
Figure img0094
[000220] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,84650 mmol) foi reagida com 6-bromo-quinoxalina (176,9 mg, 0,84650 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,084650 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e fosfato de potássio (538 mg, 2,539 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em DCM) deu 175 mg do produto (67,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,9 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,55 (dd, 2H), 8,48-8,39 (s amplo, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 4,3-4,2 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 91,95%, m/z = 306,1 (M+1) HPLC: 96,82% Exemplo 78 Preparação de 1-(5-Difluormetil-tiofen-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (78A):
Figure img0095
[000221] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, i-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 4-bromo-2-difluormetil-tiofeno (179,6 mg, 0,8474 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (16,14 mg, 0,08474 mmol), trans-'},2-diamino cicloexano (29,1 mg, 0,2542 mmol) e fosfato de potássio (539,59 mg, 2,542 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 22 mg do produto (8,5% de rendimento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 8,9 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,9-7,6(m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,5-7,0 (m, 1H)„ 4,1 (s, 4H), 2,68- (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,24%, m/z = 309,8 (M+1) HPLC: 96,51% Exemplo 79 Preparação de 1-Naftalen-2-il-3-(5-trifluormetil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona (79A):
Figure img0096
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-(2-Cloro-etil)-3-naftalen-2-il- ureia (l-79a):
Figure img0097
[000222] 1-Cloro-2-isocianato-etano (0,81 mL, 9,42 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de naftalen-2-ilamina (900 mg, 6,28 mmol) em tolueno (50 mL) durante um periodo de 30 minutos a 0°C . A temperatura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em clorofórmio). A mistura de reação foi filtrada, lavada com tolueno e seca sob pressão reduzida para dar 1,3 g (83% de rendimento) de 1-(2- cloro-etil)-3-naftalen-2-il-ureia. 1H RMN RMN (DMSO-De, 300MHz): δ 8,85 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,4 (m, 3H), 6,5 (t, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,5 (q, 2H) Pureza de LCMS: 91,47%, m/z= 249,1 (M+1) Etapa 2: Preparação de Intermediário 1-Naftalen-2-il-imidazolidin-2- ona (l-79b):
Figure img0098
[000223] 1-(2-Cloro-etil)-3-naftalen-2-il-ureia (l-79a: 750 mg, 3,01 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionada a uma solução agitada de hidreto de sódio (150 mg, 3,1 mmol) em THF (10 mL) a 0°C . A temperatura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em clorofórmio, rodada dupla). A mistura de reação foi extinta com MeOH a 0°C, concentrada sob pressão reduzida e dividida entre água gelada e clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 600 mg (94% de rendimento) de 1-naftalen- 2-il-imidazolidin-2-ona. 1H RMN (DMSO-De, 300MHz): δ 8,15 (dd, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,5-7,3 (m, 2H), 7,05 (s amplo, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,45 (t, 2H) Pureza de LCMS: 100%, m/z= 213,1 (M+1)
Etapa 3: Preparação de 1-Naftalen-2-il-3-(5-trifluormetil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (79A)
[000224] Iodeto de cobre (12,6 mg, 0,066 mmol), trans-l,2-diamino cicloexano (22,79 mg, 0,199 mmol) e carbonato de potássio (183,5 mg, 1,32 mmol) foram adicionados a 1,4-dioxano (5 mL) e 3-bromo-5- trifluormetil-piridina (150 mg, 0,66 mmol) previamente desgaseificada com argônio (10 minutos). A reação foi purgada com argônio por mais 10 minutos, seguido pela adição de 1-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona (|-79b: 140 mg, 0,66 mmol) e a mistura resultante foi aquecida para refluxo a 110°C for 15 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 50% em hexano). A mistura de reação foi filtrada em celite e o leito foi lavado com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em N32SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna (usando sílica-gel de tamanho de peneira de 60-120°C, EtOAc 30% em hexano como eluente) deu 120 mg (52% de rendimento) de 1- naftalen-2-il-3-(5-trifluormetil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona. 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 9,2 (d, 1H), 8,6 (d, 2H),8,1(dd, 1H), 8-7,86(m, 4H), 7,56-7,4(m, 2H), 4,1 (s, 4H) Pureza de LCMS: 94,5%, m/z= 357,9 (M+1) HPLC: 97,34% Exemplo 80 Preparação de 1-(5-Cloro-piridin-3-il)-3-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona (80A):
Figure img0099
[000225] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 79, 1-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona (l-79b: 110 mg, 0,5196 mmol) foi reagida com 3-bromo-5-cloro-piridina (100 mg, 0,5196 mmol), 1,4- dioxano (5 mL), iodeto de cobre (9,89 mg, 0,05196 mmol), trans-l ,2- diamino cicloexano (17,84 mg, 0,1558 mmol) e carbonato de potássio (143,5 mg, 1,039 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc 30% em hexano) deu 35 mg do produto (21,45% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,83 (d, 1H), 8,35-8,25 (m, 2H), 8,15- 8,05 (m, 1H), 7,95-7,85 (m, 4H), 7,55-7,4 (m, 2H), 4,25-4,1 (m, 2H), 4,05-4,0 (m, 2H) Pureza de LCMS: 97,21%, m/z = 323,9 (M+1) HPLC: 96,37% Exemplo 81 Preparação de 1-(5-Flúor-piridin-3-il)-3-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona (81A):
Figure img0100
[000226] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 79, 1-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona (l-79b: 120 mg, 0,5681 mmol) foi reagida com 3-bromo-5-flúor-piridina (100 mg, 0,5681 mmol), 1,4- dioxano (5 mL), iodeto de cobre (10,82 mg, 0,05681 mmol), frans-1,2- diamino cicloexano (19,51 mg, 0,1704 mmol) e carbonato de potássio (157,07 mg, 1,1362 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc 30% em hexano) deu 100 mg do produto (57,15% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,76 (t, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,2-8,15 (m, 2H), 8,0-7,8 (m, 4H), 7,55-7,4 (m, 2H), 4,25-4,1 (m, 2H), 4,05-4,0 (m, 2H) Pureza de LCMS: 97,34%, m/z = 308,2 (M+1) HPLC: 97,51% Exemplo 82 Preparação de 1-(5-metóxi-piridin-3-il)-3-naftalen-2-il-imidazolidin-2- ona (82A):
Figure img0101
[000227] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 79, 1-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona (l-79b: 112,7 mg, 0,5319 mmol) foi reagida com 3-bromo-5-metóxi-piridina (100 mg, 0,5319 mmol), 1,4- dioxano (5 mL), iodeto de cobre (10,13 mg, 0,05319 mmol), /rans-1,2- diamino cicloexano (18,27 mg, 0,1595 mmol) e carbonato de potássio (147,07 mg, 1,0638 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc 30% em hexano) deu 48 mg do produto (30,3% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,5-8,45 (s amplo, 1H), 8,2-8,1 (m, 1H), 8,1-8,0 (d, 1H), 8,0-7,8 (m, 5H), 7,55-7,4 (m, 2H), 4,2-4,0 (m, 4H), 3,9 (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,38%, m/z = 320,2 (M+1) HPLC: 97,64% Exemplo 83 Preparação de metil éster do ácido 5-(3-naftalen-2-il-2-oxo- imidazolidin-1 -il)-nicotínico (83A):
Figure img0102
[000228] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 79, 1-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona (l-79b: 100 mg, 0,4711 mmol) foi reagida com metil éster do ácido 5-bromo-nicotínico (112 mg, 0,5182 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (11 mg), trans-1,2- diamino cicloexano (22 mg) e fosfato de potássio (200 mg, 0,9422 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc 80% em hexano) deu 44 mg do produto (26,99% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 9,1 (d, 1H), 8,99-8,92 (m, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,9-7,7 (m, 4H), 7,5-7,4 (m, 2H), 4,22-4,14 (m, 2H), 4,12-4,04 (m, 2H), 3,98 (s, 3H) Pureza de LCMS: 93,43%, m/z = 348,0 (M+1) HPLC: 92,04% Exemplo 84 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-3-(4-cloro-piridin-3-il) -imidazolidin-2- ona (84A):
Figure img0103
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-benzotiazol-6-il-3-(2-cloro-etil)- ureia (l-84a):
[000229] 1-Cloro-2-isocianato-etano (2,1 g, 19,99 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de benzotiazol-6-ilamina (2 g, 13,33 mmol) em tolueno (80 mL) durante um período de 15 minutos a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 50% em hexano). A mistura de reação foi filtrada, lavada com tolueno e seca sob pressão reduzida para dar 2,73 g (80,2% de rendimento) de 1- benzotiazol-6-il-3-(2-cloro-etil)-ureia. 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 9,19 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 6,55 (t, 1H), 3,72-3,64 (t, 2H), 3,5-3,42 (m, 2H) Pureza de LCMS: 85,64%, m/z = 256,0 (M+1)
Etapa 2: Preparação de 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b):
[000230] 1-Benzotiazol-6-il-3-(2-cloro-etil)-ureia (l-84a: 2,7 g, 10,58 mmol) em DMF seco (80 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura agitada de hidreto de sódio (0,76 g, 31,74 mmol) em THF (100 mL) durante um período de 20 minutos a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). A mistura de reação foi extinta com MeOH (6 mL), concentrada sob pressão redu- zida, seguido pela adição de gelo. O precipitado foi coletado e seco sob pressão reduzida para dar 2,3 g (85,18% de rendimento) de 1- benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona como o produto requerido. 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 9,24-9,2 (m, 1H), 8,24-8,19 (m, 1H), 8,04-7,84 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,45 (t, 2H) Pureza de CMS: 92,37%, m/z = 220,0 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-cloro-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (84A):
[000231] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 0,150 g, 0,684 mmol) foi reagida com 3-bromo-4-cloro-piridina (0,157 g, 0,820 mmol), 1,4- dioxano (20 mL), iodeto de cobre (0,012 g, 0,0684 mmol), transi,2- diamino cicloexano (0,022g, 0,20mmol) e fosfato de potássio (0,362g, 1,71 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 85 mg do produto (37,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 9,23 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 4,2-4,1 (m, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H) Pureza de LCMS: 95,81%, m/z = 331,0 (M+1) HPLC: 95,36% Exemplo 85 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(2-pirrolidin-1 -il-piridin-4-il)- imidazolidin-2-ona (85A):
Figure img0104
[000232] 1-(2-Cloro-piridin-4-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (58A: 100 mg, 0,3463 mmol) e pirrolidina (0,145 mL, 1,7317 mmol) foram adicionadas a tolueno previamente desgaseificado por 10 minutos. A mistura resultante foi agitada por 5 minutos. Isso foi seguido pela adição de Pd(OAc)2 (4mg, 0,01732 mmol), difenil-fosfino-propano (14,3 mg, 0,03463 mmol) e butóxido de potássio terciário (66 mg, 0,6926 mmol) e a agitação foi continuada por mais 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida para refluxo for 16 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 8% em clorofórmio) deu 45 mg do produto (40% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,25- 7,2 (m, 1H), 6,98-6,94 (s amplo, 1H), 6,6 (dd, 1H), 4,1-3,9 (m, 4H), 3,5 (t, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 4H) Pureza de LCMS: 99,8%, m/z = 324,2 (M+1) HPLC: 84,5% Exemplo 86 Preparação de 1-(3-Cloro-2-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (86A):
Figure img0105
[000233] Usando as mesmas condições de reação que as descritas no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 0,15 g, 0,847 mmol) foi reagida com 1-bromo-3-cloro-2-flúor-benzeno (0,211 g, 1,016 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (0,015 g, 0,084 mmol), trans-1 ,2-diamino cicloexano (0,028 g, 0,254 mmol) e fosfato de potássio (0,445g, 2,1 mmols) para dar 8 mg do produto (0,03% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,68 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,6-7,45 (m, 3H), 7,3-7,22 (m, 1H), 4,09-3,95 (m, 4H), 2,36 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,83%, m/z = 306,0 (M+1) HPLC: 98,93% Exemplo 87 Preparação de 1-(4'-Flúor-bifenil-4-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (87A):
Figure img0106
[000234] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 100 mg, 0,5649 mmol) foi reagida com 4'-flúor-4-iodo-bifenila (198 mg, 0,675 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (0,0096 g, 0,0504 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (0,0032 g, 0,0280 mmol) e fosfato de potássio (0,359 g, 1,691 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh), seguido por HPLC preparativa deu 12 mg do produto (12,35% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,7-7,64 (m, 2H), 7,6-7,5 (m, 3H), 7,24-7,2 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 2,38 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,86%, m/z = 348,1 (M+1) HPLC: 96,84% Exemplo 88 Preparação de 1-(3-Cloro-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (88A):
Figure img0107
[000235] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 200 mg, 1,129 mmol) foi reagida com 1-bromo-3-cloro-benzeno (0,281 g, 1,471 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (0,021 g, 0,110 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (0,038 g, 0,333 mmol) e fosfato de potássio (0,718 g, 3,386 mmols) para dar 192 mg do produto (59,25% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,7-7,6 (m, 1H), 7,55-7,41 (m, 1H), 7,32-7,19 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 1H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,38 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,41%, m/z = 288,1 (M+1) HPLC: 91,65% Exemplo 89 Preparação de 1-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (89A):
Figure img0108
[000236] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 1-bromo-4-cloro-2-metil-benzeno (174 mg, 0,8474 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (16,19 mg, 0,08474 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (29,1 mg, 0,2542 mmol) e fosfato de potássio (539,63 g, 2,542 mmols) para dar 200 mg do produto (78,43% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,42-7,3 (m, 4H), 3,99-3,85 (m, 4H), 2,29 (d, 6H) Pureza de LCMS: 99,27%, m/z = 301,8 (M+1) HPLC: 96,77% Exemplo 90 Preparação de 1-(4-Flúor-3-trifluormetil-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)z imidazolidin-2-ona (90A):
Figure img0109
[000237] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 4-bromo-1-flúor-2-trifluormetil-benzeno (247 mg, 1,016 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,0842 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (0,0289 g, 0,2456 mmol) e fosfato de potássio (0,538 g, 2,537 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 173 mg do produto (60,27% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,9-7,75 (m, 2H), 7,3-7,19 (m, 2H), 4,12-3,9 (m, 4H), 2,39 (s, 3H) Pureza de LCMS: 92,1%, m/z = 340,1 (M+1) HPLC: 94,55% Exemplo 91 Preparação de 1-(3-Difluormetil-4-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (91A) e 1-(3-Difluormetil-4-fíúor-fenil)-3-(4-metil- piridin-3-il)-1.3-di-hidro-imidazol-2-ona (91B):
Figure img0110
[000238] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 4-bromo-2-difluormetil-1-flúor-benzeno (228 mg, 1,016 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16,13 mg, 0,0847 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (0,030 mL, 0,254 mmol) e fosfato de potássio (539 mg, 2,54 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 23 mg de composto 91A (8,45% de rendimento) e 8 mg de composto 91B (2,94% de rendimento). Composto (91 A): 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0-7,9 (m, 1H), 7,8-7,69 (m, 1H), 7,49-7,32 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,14-3,89 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,56%, m/z = 322,1 (M+1) HPLC: 99,42% Composto (91B): 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,59-8,45 (s amplo, 2H), 8,15-7,9 (m, 2H), 7,59-7,36 (m, 3H), 7,3-7,22 (s amplo, 1H), 7,15-7,02 (s amplo, 1H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,54%, m/z = 320,1 (M+1) HPLC: 98,02% Exemplo 92 Preparação de 1-(4-Metilpiridin-3-il)-3-(5-metiltiofen-3-il)-1H-imidazol- 2(3H)-ona (92A) e 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(5-metil-tiofen-3-il)- imidazolidin-2-ona (92B):
Figure img0111
[000239] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 0,150 g, 0,847 mmol) foi reagida com 4-bromo-2-metil-tiofeno (0,179 g, 1,016 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (0,015 g, 0,084 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (0,028 g, 0,254 mmol) e fosfato de po- tássio (0,445 g, 2,1 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 10 mg de Composto 92A (4,3% de rendimento) e 17 mg de Composto 92B (7,3% de ren- dimento) foi obtida. Composto (92A): 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,5 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,71%, m/z = 271,9 (M+1) HPLC: 99,56% Composto (92B): 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,35-7,19 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 4,05-3,89 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,44%, m/z = 273,8 (M+1) HPLC: 98,76% Exemplo 93 Preparação de 1-(2-Metil-benzo-oxazol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (93A):
Figure img0112
[000240] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 0,1 g, 0,00057 mol) foi reagida com 5-bromo-2-metil-benzoxazol (0,119 g, 0,000597 mol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (0,01 g, 0,000057 mol), trans-],2- diamino cicloexano (0,019 g, 0,00017 mol) e fosfato de potássio (0,242 g, 0,00114 mol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa deu 29 mg do produto (16% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,66-7,52 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 4,2-4,1 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,4 (s, 3H) Pureza de LCMS: 93,74%, m/z = 309,1 (M+1) HPLC: 99,08% Exemplo 94 Preparação de 1-lmidazo[1,2-a]piridin-6-il-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (94A):
Figure img0113
[000241] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina (249,5 mg, 1,27 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16,13 mg, 0,0847 mmol), trans-],2-diamino cicloexano (0,03 mL, 0,254 mmol) e fosfato de po- tássio (539 mg, 2,54 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em CHCh) deu 110 mg do produto (44,35% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,75-8,7 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 4,12- 3,9 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 94,08%, m/z = 294,1 (M+1) HPLC: 92,22% Exemplo 95 Preparação de 1-(3-Metil-1H-indazol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (95A):
Figure img0114
[000242] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 500 mg, 2,8248 mmols) foi reagida com 1-(5-bromo-2-flúor-fenil)-etanona (610 mg, 2,8248 mmols), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (53,81 mg, 0,28248 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (97,03 mg, 0,8474 mmol) e fosfato de potássio (1,798 g, 8,474 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 170 mg de 1-(3-acetil-4-flúor-fenil)-3-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (19,31% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,5 (d, 1H), 8,4-8,3 (m, 1H), 7,7-7,6 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 2H), 4,2-3,9 (m, 4H)„ 2,7 (d, 3H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,03%, m/z = 314,0 (M+1)
[000243] 1-(3-Acetil-4-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (160 mg, 0,513 mmol) em hidrato de hidrazina (5 mL) foi absorvida em um frasco de reação e o frasco foi aquecido para refluxo e mantido por 21 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 3% em CHCH), seguido por HPLC preparativa, deu 22 mg do produto (14% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,44-8,4 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,44-7,4 (d, 1H), 7,25-7,2 (m, 1H), 4,25-4,2 (m, 2H), 4,02-3,9 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,92%, m/z = 308,0 (M+1) HPLC: 93,18% Exemplo 96 Preparação de N-{4-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- piridin-2-il}-acetamida (96A):
Figure img0115
[000244] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com N-(4-bromo-piridin-2-il)-acetamida (240 mg, 1,12 mmol), 1,4-dioxano (25 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,084 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (29,4mg, 0,254mmol) e fosfato de potássio (449,7 mg, 2,118 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em CHCh) deu 120 mg do produto (45,5% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,19-8,05 (m, 2H), 8,02-7,9 (m, 2H), 7,25-7,2 (m, 1H), 4,2-4,1 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,96%, m/z = 312,2 (M+1) HPLC: 86,35% Exemplo 97 Preparação de 1-(4-metóxi-tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3-(4-metil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (97A):
Figure img0116
[000245] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 62 mg, 0,3498 mmol) foi reagida com 2-bromo-4-metóxi-tieno[3,2-c]piridina (85,4 mg, 0,3498 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (6,6 mg, 0,03498 mmol), transi ,2-diamino cicloexano (12 mg, 0,1049 mmol) e fosfato de potássio (185,6 mg, 0,8747 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 50 mg do produto (40% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,59 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,1-4,04 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,46%, m/z = 341,1 (M+1) HPLC: 93,75% Exemplo 98 Preparação de 1-(4-Cloro-tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (98A):
Figure img0117
[000246] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 100 mg, 0,5643 mmol) foi reagida com 2-bromo-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina (141,3 mg, 0,5643 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (10,75 mg, 0,05643 mmol), trans-'l,2-diamino cicloexano (19,38 mg, 0,1693 mmol) e fosfato de potássio (299 mg, 1,4108 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 43 mg do produto (22,16% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,7 (s, 1H), 8,55-8,49 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,3-4,2 (m, 4H), 2,38 (s, 3H) Pureza de LCMS: 91,81%, m/z = 345,0 (M+1) HPLC: 91,32% Exemplo 99 Preparação de 1 -(4-Cloro-tieno[3,2-c]piridin-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (99A):
Figure img0118
[000247] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 100 mg, 0,5643 mmol) foi reagida com 3-bromo-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina (141,3 mg, 0,5643 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (10,75 mg, 0,05643 mmol), trans-l,2-diamino cicloexano (19,38 mg, 0,1693 mmol) e fosfato de potássio (299 mg, 1,4108 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de HPLC preparativa deu 10 mg do produto (10% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,68 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,3-4,2 (m, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 2,36 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,12%, m/z = 345,0 (M+1) HPLC: 99,28% Exemplo 100 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazolidin- 2-ona (100A):
Figure img0119
[000248] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 100 mg, 0,5649 mmol) foi reagida com 4-bromo-2-metil-piridina (97 mg, 0,5649 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (10,76 mg, 0,05649 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (19,4 mg, 0,1694 mmol) e fosfato de potássio (359,58 mg, 1,694 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 132 mg do produto (88,0% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dε, 300 MHz): δ 8,5-8,3 (m, 3H), 7,5-7,3 (m, 3H), 4,1- 3,9 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) Pureza de LCMS: 92,28%, m/z = 269,0 (M+1) HPLC: 97,29% Exemplo 101 Preparação de 1-(3-Metil-benzo[d]isoxazol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (101 A):
Figure img0120
[000249] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 0,500 g, 2,82 mmols) foi reagida com 1-(5-bromo-2-flúor-fenil)-etanona (0,612 g, 2,82 mmols), 1,4-dioxano (30 mL), iodeto de cobre (53,81 mg, 0,282 mmol), trans-l,2-diamino cicloexano (97,03 mg, 0,846 mmol) e fosfato de potássio (1,79 g, 8,46 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 220 mg de 1-(3-Acetil-4-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (24,9% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,0-7,84 (m, 2H), 7,4-7,32 (m, 2H), 4,1-4,0 (m, 2H), 3,95-3,9 (m, 2H), 2,6 (d, 3H), 2,29 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,03%, m/z = 314,0 (M+1)
[000250] Cloridrato de hidroxilamina (145 mg, 2,106 mmols) em piridina (5 mL) foi adicionado à 1-(3-acetil-4-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (220 mg, 0,702 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para dar 220 mg de 1 -[4-Flúor-3-(1 -h id roxi i m i no-eti I )-fen i l]-3-(4-meti l-pi rid i n-3-i I )- imidazolidin-2-ona (90% de rendimento). Pureza de LCMS: 98,93%, m/z = 329,0 (M+1)
[000251] 1-[4-Flúor-3-(1-hidroxiimino-etil)-fenil]-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (220 mg, 0,670 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de NaH (19 mg, 0,804 mmol) em DMF (2 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 21 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água gelada. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 28 mg do produto (14,5% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,6-8,5 (s amplo, 1H), 8,5-8,4 (s amplo, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 4,2-4,1 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,75%, m/z = 309,0 (M+1) HPLC: 88,61% Exemplo 102 Preparação de 1-(3-Metil-1H-indazol-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (102A):
Figure img0121
[000252] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 500 mg, 2,8216 mmol) foi reagida com 1-(4-bromo-2-flúor-fenil)-etanona (679,9 mg, 3,1038 mmols), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (53,6 mg, 0,28216 mmol), trans-l,2-diamino cicloexano (97,09 mg, 0,84650 mmol) e fosfato de potássio (1,49 g, 7,0541 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 780 mg de 1-(4-acetil-3-flúor-fenil)-3-(4- metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (88,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,15-3,9 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)
[000253] Hidrato de hidrazina (10 mL) foi adicionado a 1-(4-acetil-3- flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (380 mg, 1,2128 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 120°C por 12 horas, esfriada para temperatura ambiente e agitação continuada pelas próximas 12 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água gelada. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 4% em CHCh) deu 240 mg do produto (64,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Ü6, 300 MHz): δ 8,84 (s, 1H), 8,65-8,55 (m, 1H), 7,8- 7,64 (m, 3H), 7,55-7,45 (d, 1H), 4,25-3,95 (m, 4H), 2,49 (d, 6H) Pureza de LCMS: 94,698%, m/z = 308,2 (M+1) HPLC: 96,12% Exemplo 103 Preparação de 2-Flúor-5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- benzonitrila (103A):
Figure img0122
[000254] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, i-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 100 mg, 0,5643 mmol) foi reagida com 5-bromo-2-flúor-benzonitrila (124 mg, 0,6199 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (10,7 mg, 0,056 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (19,4 mg, 0,169 mmol) e fosfato de potássio (300 mg, 1,413 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 110 mg do produto (65,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,6-8,5 (s amplo, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,1-8,0 (m, 2H), 7,6-7,5 (t, 1H), 7,4-7,3 (m, 1H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,73%, m/z = 297,2 (M+1) HPLC: 97,3% Exemplo 104 Preparação de l-fê-Metil-imidazoíl ,2-a]piridin-6-il)-3-(4-metil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (104A):
Figure img0123
[000255] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 118 mg, 0,6633 mmol) foi reagida com 6-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina (140 mg, 0,6633 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (14 mg), trans- 1,2-diamino cicloexano (28mg) e fosfato de potássio (422 mg, 1,9899 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 10% em DCM), seguido por HPLC preparativa deu 13 mg do produto (6,4% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,6 (d, 2H), 8,4 (d, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,4-2,2 (d, 6H), Pureza de LCMS: 99,71%, m/z = 308,1 (M+1) HPLC: 98,04% Exemplo 105 Preparação de 1-(2-Metil-benzotiazol-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (105A):
Figure img0124
[000256] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 100 mg, 0,5643 mmol) foi reagida com 6-iodo-2-metil-benzotiazol (154 mg, 0,5598 mmol), 1,4-dioxano (20mL), iodeto de cobre (10,7 mg, 0,056 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (19,4mg, 0,169mmol) e fosfato de potássio (300 mg, 1,413 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em CHCh) deu 115 mg do produto (62,8% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,54 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,26-7,2(m, 1H), 4,2-3,9 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,39%, m/z = 324,8 (M+1) HPLC: 96,16% Exemplo 106 Preparação de 3-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- benzonitrila (106A):
Figure img0125
[000257] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 100 mg, 0,5643 mmol) foi reagida com 3-bromo-benzonitrila (115 mg, 0,6317 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (10,7 mg, 0,0564 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (19,4 mg, 0,169 mmol) e fosfato de potássio (300 mg, 1,413 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa deu 80 mg do produto (49% de rendimento). 1H RMN (DMSO-dβ, 300 MHz): δ 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,1-7,9 (m, 2H), 7,7-7,5 (m, 3H)„ 4,2-4,05 (m, 4H), 2,58 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,71%, m/z = 279,0 (M+1) HPLC: 95,64% Exemplo 107 Preparação de 1-( 1H-lndol-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (107A):
Figure img0126
[000258] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,00084 mol) foi reagida com 3-bromo-1-(toluene-4-sulfonil)-1H-indol (292 mg, 0,00084 mol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (0,015 g, 0,000084 mol), trans-l ,2-diamino cicloexano (0,028 g, 0,00025 mol) e fosfato de potássio (356 mg, 0,00168 mol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 110 mg de 1-(4-Metil- piridin-3-il)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-3-il]-imidazolidin-2-ona (33,66% de rendimento). Pureza de LCMS: 92,68%, m/z = 446,9 (M+1)
[000259] Solução de NaOH 10% (10 mL) foi adicionada a uma solução de 1-(4-metil-piridin-3-il)-3-[1-(toluene-4-sulfonil)-1 H-indol-3-il]- imidazolidin-2-ona (110 mg, 0,0002 mol) em etanol (10 mL) e mistura resultante foi agitada a 90°C por 1 hora. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água gelada. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 50 mg do produto (86,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 11,1 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,4-8,3 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,5-7,3 (m, 3H), 7,2-6,95 (m, 2H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,36%, m/z = 292,8 (M+1) HPLC: 88,07% Exemplo 108 Preparação de 1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (108A):
Figure img0127
[000260] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8474 mmol) foi reagida com 5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- benzoimidazol (332 mg, 1,0152 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (16 mg, 0,0842 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (28 mg, 0,2456 mmol) e fosfato de potássio (538 mg, 2,5377 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 270 mg de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3- [1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-imidazolidin-2-ona (75,41% de rendimento). Pureza de LCMS: 98,46%, m/z = 424,1 (M+1)
[000261] 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-imidazolidin-2-ona (260 mg, 0,6138 mmol) em clo- ridrato de 1,4-dioxano (15 mL) foi absorvida em um frasco de reação e o frasco foi agitado em temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi lavado com dietil éter e hexano para dar 26 mg do produto (46,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,6-8,55 (s amplo, 1H), 8,45-8,35 (m, 1H), 8,25-8,15 (s amplo, 1H), 7,85-7,8 (s amplo, 1H), 7,65-7,5 (m, 2H), 7,4-7,35 (m, 1H), 4,2-3,9 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,71%, m/z = 294,0 (M+1) HPLC: 93,74% Exemplo 109 Preparação de 1-Benzo[b]tiofen-3-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona (109A):
Figure img0128
[000262] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com 3-bromo-benzo[b]tiofeno (216,3 mg, 1,0158 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (10,7 mg, 0,0865 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,2539 mmol) e fosfato de potássio (449,1 mg, 2,1162 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 95 mg do produto (36,3% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): δ 8,65-8,55 (s amplo, 1H), 8,45-8,3 (s amplo, 1H), 8,05-7,8 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,5-7,3 (m, 3H), 4,15-3,9 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 93,71%, m/z = 310,0 (M+1) HPLC: 96,65% Exemplo 110 Preparação de 1-(4-metóxi-tieno[3,2-clpiridin-3-il)-3-(4-metil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (110A):
Figure img0129
[000263] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 65 mg, 0,3668 mmol) foi reagida com 3-bromo-4-metóxi-tieno[3,2-c]piridina (98,4 mg, 0,4034 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (6,9 mg, 0,03668 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (12,6 mg, 0,1100 mmol) e fosfato de potássio (194,6 mg, 0,91704 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 50 mg do produto (40,3% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): δ 8,65-8,3 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45-7,4 (s amplo, 1H), 4,1-3,9 (m, 7H), 2,36 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,04%, m/z = 340,9 (M+1) HPLC: 95,61 Exemplo 111 Preparação de 1-(3-Metil-benzofd]isoxazol-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (111 A):
Figure img0130
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-(4-Acetil-3-flúor-fenil)-3-(4- metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-111 a):
[000264] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 500 mg, 2,8216 mmol) foi reagida com 1-(4-bromo-2-flúor-fenil)-etanona (679,9 mg, 3,1038 mmols), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (53,6 mg, 0,28216 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (97,09 mg, 0,84650 mmol) e fosfato de potássio (1,49 g, 7,0541 mmol) para dar o produ- to bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica- gel (MeOH 2% em CHCh) deu 780 mg de 1-(4-acetil-3-flúor-fenil)-3- (4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-111a: 88,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,54 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,15-3,9 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,28 (s, 3H)
Etapa 2: Preparação de Intermediário 1-[3-Flúor-4-(1-hidroxiimino- etil)-fenill-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-111b):
[000265] NaOH (72,7 mg, 1,8193 mmol) em água (5 mL) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 1-(4-acetil-3-flúor-fenil)-3- (4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-111a: 380 mg, 1,2128 mmol) e cloridrato de hidroxilamina em etanol (10 mL) durante um periodo de 5 minutos. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). Gelo foi adicionado à mistura de reação para dar um precipitado que foi coletado e seco sob pressão reduzida para dar 350 mg de Ice 1-[3-Flúor-4-(1-hidroxiimino-etil)-fenil]-3-(4- metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-111b: 87,9% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 11,3 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,54-7,3 (m, 3H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H)
Etapa Final: Preparação de 1-(3-Metil-benzo[dlisoxazol-6-il)-3-(4- metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (111 A):
[000266] NaH (32,8 mg, 1,3705 mmol) e DMF (4 mL) foram adicionados a 1 -[3-flúor-4-(1 -h id roxi i m i no-eti I )-fen i l]-3-(4-metil-pi rid i n-3-il )- imidazolidin-2-ona (1-111b: 150 mg, 0,4568 mmol). A mistura resultante foi posta sob micro-ondas a 50°C por 1 hora. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em DCM). A mistura de reação foi dividida entre água gelada e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca em Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia de colu na em sílica-gel (MeOH 5% em CHCh) deu 15 mg do produto (10,7% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,6-8,32 (m, 2H), 7,9-7,6 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 4,3-4,2 (m, 2H), 4,1-3,98 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,90%, m/z = 309,0 (M+1) HPLC: 83,77% Exemplo 112 Preparação de 2-Cloro-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1- ill-benzonitrila (112A):
Figure img0131
[000267] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com 2-cloro-4-iodo-benzonitrila (245,3 mg, 0,9311 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16,1 mg, 0,08465 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (12,6 mg, 0,1100 mmol) e fosfato de potássio (30,6 mL, 0,254 mmol) para dar o produto bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCH). O resíduo foi lavado com hexano e seco para dar 85 mg do produto (32% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,52-8,4 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,3-7,2 (m, 1H), 4,12-3,9 (m, 4H), 2,32 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,54%, m/z = 312,8 (M+1) HPLC: 93,79% Exemplo 113 Preparação de 1-Benzo[d]isoxazol-5-il-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (113A):
Figure img0132
Etapa 1: Preparação de Intermediário 2-Flúor-5-[3-(4-metil-piridin-3- il)-2-oxo-imidazolidin-1-ill-benzaldeído (1-113a):
[000268] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 200 mg, 1,12 mmol) foi reagida com 5-bromo-2-flúor-benzaldeído (272 mg, 1,34 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (18 mg, 0,098 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (0,05 mL, 0,294 mmol) e fosfato de potássio (520 mg, 2,54 mmols) para dar o produto bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2-3% em CHCh). O resíduo foi lavado com DCM e hexano em gelo seco e seco para dar 235 mg de 2-Flúor-5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo- imidazolidin-1-il]-benzaldeído (70,35% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 10,38 (s, 1H), 8,6-8,3 (m, 3H),7,6 (q,1H), 7,3-7,25 (m, 2H), 4,12-3, 9 (m, 4H), 2,32 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,49%, m/z = 299,9 (M+1)
Etapa 2: Preparação de Intermediário 2-Flúor-5-[3-(4-metil-piridin-3- il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-benzaldeído oxima (1-113b):
[000269] 2-Flúor-5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- benzaldeído (1-113a: 230mg, 0,769mmol), cloridrato de hidroxilamina (160mg, 2,307mmol) e piridina (5mL) foram absorvidos em um frasco de reação e o frasco foi agitado em temperatura ambiente por 18 horas sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi dividida en- tre água gelada e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O concentrado foi lavado com dietil éter e decantado para dar 170mg de 2-Flúor-5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2- oxo-imidazolidin-1-il]-benzaldeído oxima (70,8% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,88-8,32 (m, 4H), 7,9-7,72 (m, 2H), 7,32-7,02 (m, 2H), 4,1-3, 89 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,53%, m/z = 314,9 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-Benzo[d1isoxazol-5-il-3-(4-metil-piridin- 3-il)-imidazolidin-2-ona (113A):
[000270] 2-Flúor-5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- benzaldeído oxima (1-113b: 160 mg, 0,509 mmol) em DMF seco (2 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura agitada de NaH (72 mg, 1,52 mmol) em DMF (1 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 70 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre água gelada e acetato de etila. A camada aquosa foi destilada para dar o resíduo sólido que foi dissolvido em DMC:MeOH 1:1. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (4-MeOH 5% em CHCh). O resíduo foi lavado com hexano e seco para dar 105 mg do produto (70,4% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,0-6,92 (m, 1H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,41 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,14%, m/z = 295,1 (M+1) HPLC: 95,66% Exemplo 114 Preparação de 1-( 1-Metil-1H-indazol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (114A):
Figure img0133
[000271] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 100 mg, 0,5649 mmol) foi reagida com 5-bromo-1-metil-1H-indazol (142 mg, 0,6794 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (10 mg, 0,0526 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (19 mg, 0,1666 mmol) e fosfato de potássio (36 mg, 1,698 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 57 mg do produto (32,94% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,26-7,2 (d, 1H), 4,2-3,8 (m, 7H), 2,4 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,62%, m/z = 308,1 (M+1) HPLC: 97,44% Exemplo 115 Preparação de ácido trifluoracético de 1-(1-Metil-1H-indol-3-il)-3-(4- metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (115A):
Figure img0134
[000272] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,00084 mol) foi reagida com 3-bromo-1-metil-1H-indol (174 mg, 0,00084 mol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (15 mg, 0,000084 mol), trans-1 ,2- diamino cicloexano (28 mg, 0,00025 mol) e fosfato de potássio (356 mg, 0,00168 mol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2-3% em CHCh), seguido por HPLC preparativa deu 23 mg do produto (9% de rendimento). 1H RMN (CD3OD3, 300 MHz): δ 8,9-8,8 (s amplo, 1H), 8,6-8,5 (s amplo, 1H), 7,9-7,82 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44-7,3 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 4,2-4,05 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 2,62 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,54%, m/z = 307,0 (M+1) HPLC: 97,65% Exemplo 116 Preparação de ácido trifluoracético de 1 -(1 -metil-1 H-benzoimidazol-5- il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (116A):
Figure img0135
[000273] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 5-bromo-1-metil-1H-benzoimidazol (214 mg, 1,016 mmol), 1,4-dioxano (25 mL), iodeto de cobre (14 mg, 0,071 mmol), trans-*] ,2-diamino cicloexano (24 mg, 0,213 mmol) e fosfato de potássio (375 mg, 1,77 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa deu 25 mg do produto (9,6% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,9-8,8 (m, 2H), 8,52-8,35 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 4,25-4,12 (m, 2H), 4,15 (s, 5H), 2,5 (s, 3H) Pureza de LCMS: 89,78%, m/z = 308,1 (M+1) HPLC: 86,56% Exemplo 117 Preparação de 5-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin- 1-il]-1,2-di- hidro-indazol-3-ona (117A):
Figure img0136
Etapa 1: Preparação de Intermediário metil éster do ácido 2-flúor-5-[3- (4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-benzoico (1-117a):
[000274] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 315 mg, 1,78 mmol) foi reagida com metil éster do ácido 5-bromo-2-flúor-benzoico (500 mg, 2,14 mmol), 1,4-dioxano (30 mL), iodeto de cobre (34 mg, 0,178 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (0,08 mL, 0,534 mmol) e fosfato de potássio (935 mg, 4,45 mmol) para dar 520 mg de metil éster do ácido 2-flúor-5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- benzoico (88,8% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,55-8,4 (m, 2H), 8,1-7,82 (m, 2H), 7,3- 7,1 (m, 2H), 4,1-3,9 (m, 7H), 2,35 (s, 3H)
Etapa Final: Preparação de 5-l3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin- 1-HI-1,2-di-hidro-indazol-3-ona (117A):
[000275] Metil éster do ácido 2-flúor-5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo- imidazolidin-1-il]-benzoico (1-117a: 510 mg, 1,55 mmol) e hidrato de hidrazina foram absorvidos em um frasco de reação e o frasco foi aquecido para 120°C por 18 horas com agitação. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre água gelada e acetato de etila. A camada aquosa foi concentrada para dar o resíduo sólido que foi dissolvido em DCM:MeOH 1:1 e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado atra- vés de cromatografia de coluna em sílica-gel (1MeOH 10-5% em CHCh). O resíduo foi lavado com DCM e seco para dar 180 mg do produto (37,6% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 11,2 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 4,1-3,89 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 86,23%, m/z = 310,1 (M+1) HPLC: 93,9% Exemplo 118 Preparação de 1 -(3-Amino-1H-indazol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (118A):
Figure img0137
[000276] Hidrato de hidrazina (5 mL) foi adicionado a uma solução de 2-flúor-5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-benzonitrila (103A: 265 mg) em 2-metoximetanol (5 mL). A mistura resultante foi aquecida para 170°C e mantida por 20 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 20% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre água gelada e DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SÜ4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em síli- ca-gel (MeOH 10% em CHCh) deu 125 mg do produto (45,3% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 11,28 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,4-8,32 (d, 1H), 7,75-7,62 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 2H), 5,5-5,2 (s amplo, 2H), 4,1- 3,9 (m, 4H), 2,32 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,92%, m/z = 308,8 (M+1) HPLC: 94,4% Exemplo 119 Preparação de 1 -Imidazol 1,2-a ]piridin-3-il-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (119A):
Figure img0138
[000277] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 250 mg, 1,4108 mmol) foi reagida com 3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina (344 mg, 1,4108 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (34 mg), trans-l ,2- diamino cicloexano (68 mg) e fosfato de potássio (898 mg, 4,2325 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 10% em CHCh) deu 82 mg do produto (19,81% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,42-8,3 (m, 2H), 7,66- 7,58 (m, 2H), 7,4-7,26 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,05 (s, 4H), 2,38 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,51%, m/z = 294,1 (M+1) HPLC: 90,42% Exemplo 120 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-tieno[3,2-c]piridin-2-il- imidazolidin-2-ona (120A):
Figure img0139
[000278] Pd-C 10% (10 mg) foi adicionado a uma solução de 1-(4- cloro-tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (98A: 80 mg, 0,232 mmol) em metanol (10 mL) sob atmosfera de nitro- gênio. A mistura resultante foi hidrogenada a 2,04 atm (30 PSI) por 12 horas em temperatura ambiente. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi filtrada em leito de celite, lavada com metanol e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para dar o produto bruto. Purificação através de TLC preparativa deu 10 mg do produto (14% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,85-8,75 (s amplo, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,2-8,1 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 4,25- 4,15 (m, 2H), 4,1-4,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,15%, m/z = 311,0 (M+1) HPLC: 93,24% Exemplo 121 Preparação de 1-(1H-lndazol-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (121 A):
Figure img0140
Etapa 1: Preparação de Intermediário 2-Flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)- 2-oxo-imidazolidin-1-ill-benzaldeído (1-121 a):
[000279] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 300 mg, 1,694 mmol) foi reagida com 4-bromo-2-flúor-benzaldeído (403 mg, 2,118 mmols), 1,4-dioxano (25 mL), iodeto de cobre (32,186 mg, 0,1694 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (72,16 mg, 0,5082 mmol) e fosfato de potássio (1,077 g, 5,082 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (1,MeOH 5% em CHCh) deu 300 mg de 2-Flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo- imidazolidin-1-il]-benzaldeído (59,05% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 10,25 (s, 1H), 8,7-8,4 (m, 2H), 7,9 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 4,2-3,9 (m, 4H), 2,35 (s, 3H)
Etapa 2: Preparação de Intermediário 2-Flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)- 2-oxo-imidazolidin-1-ill-benzaldeído O-metil-oxima (121b):
[000280] O-Metil-hidroxilamina (84 mg, 1,003 mmol) e K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) foram adicionadas a uma solução de 2-flúor-4-[3-(4- metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-benzaldeído (1-121 a: 300 mg, 1,003 mmol) em dimetoxietano (10mL). A mistura resultante foi aquecida para 40°C por 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi filtrada, lavada com CHCh e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 30 mg de O-metil oxima de 2-Flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo- imidazolidin-1-il]-benzaldeído bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,5 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6- 7,5 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H), 4,1-3,9 (m, 7H), 2,35 (s, 3H)
Etapa Final: Preparação de 1-(1H-lndazol-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (121 A):
[000281] Hidrato de hidrazina (5 mL) foi adicionada a uma solução de O-metil-oxima de 2-flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin- 1-il]-benzaldeído (l-121b: 350 mg, 0,917 mmol) in 2-metoximetanol (10 mL). A mistura resultante foi aquecida para 200°C e mantida por 2 dias. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 4% em CHCh), lavado com éter e seco para dar 105 mg do produto (39,17% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,7-7,6 (m, 2H), 7,45-7,3 (m, 2H), 4,2-4,1 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,18%, m/z = 294,0 (M+1) HPLC: 94,38% Exemplo 122 Preparação de Ácido trifluoracético de 1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (122A):
Figure img0141
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-[1-(2- trimetilsilanil-etoximetili-IH-pirazol-blpiridinS-ill-imidazolidin-ona (l-122a):
[000282] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 18, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 0,108 g, 0,0006 mol) foi reagida com 5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- pi razol [3,4-b] piridina (0,2g, 0,0006mol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (6,011 g, 0,00006 mol), trans-],2-diamino cicloexano (0,020 g, 0,00018 mol) e fosfato de potássio (0,254 g, 0,0012 mol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 15% em CHCh) deu 172 mg de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3- [1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il]-imidazolidin- 2-ona (67,71% de rendimento).
Etapa Final: Preparação de Ácido trifluoracético de 1-(3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(4-metil-pirídin-3-il)-imidazolidin-2-ona (122A):
[000283] HCI de dioxano (5 mL) foi adicionado a 1-(4-metil-piridin-3- il)-3-[1 -(2-tri meti Isilanil-etoxi meti l)-1 H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il]- imidazolidin-2-ona (1-122a: 172 mg) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). Purificação através de HPLC preparativa deu 38 mg do produto (32% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,6 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,3-8,2 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 4,2-4,1 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,19%, m/z = 295,0 (M+1) HPLC: 95,78% Exemplo 123 Preparação de 1-(3-Amino-1H-indazol-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (123A):
Figure img0142
Etapa 1: Preparação de Intermediário 2-Flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)- 2-oxo-imidazolidin-1 -ilj-benzonitrila (1-123a):
[000284] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 300 mg, 1,693 mmol) foi reagida com 4-bromo-2-flúor-benzonitrila (372 mg, 1,86 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (32,2 mg, 0,016 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (61 mL, 0,5079 mmol) e fosfato de potássio (900 mg, 4,23 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 163 mg de 2-Flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- benzonitrila (32,5% de rendimento). Pureza de LCMS: 97,23%, m/z = 297,0 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-(3-Amino-1H-indazol-6-il)-3-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (123A):
[000285] Hidrato de hidrazina (5 mL) foi adicionado a uma solução de 2-flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-benzonitrila (k 123a: 163 mg) em 2-metoximetanol (10 mL). A mistura resultante foi aquecida para 170°C e mantida por 22 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCH). A mistura de reação foi dividida entre água gelada e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de HPLC preparativa deu 30 mg do produto (17,6% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): δ 11,2 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,15-3,85 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,44%, m/z = 308,9 (M+1) HPLC: 95,39% Exemplo 124 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il<3-(4-metóxi-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona (124A):
Figure img0143
[000286] 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-cloro-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (84A: 50 mg, 0,1515 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de metóxido de sódio (0,122 g, 2,259 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) durante um período de 5 minutos. A mistura resultante foi refluxada por 10 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCI3). A mistura de reação foi dividida entre água gelada e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de HPLC preparativa deu 16 mg do produto (31,66% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,9 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,18-4,09 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 5H) Pureza de LCMS: 99,16%, m/z = 326,9 (M+1) HPLC: 91,89% Exemplo 125 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-difluormetil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (125A):
Figure img0144
[000287] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 75 mg, 0,3173 mmol) foi reagida com 3-bromo-4-difluormetil-piridina (60 mg, 0,2884 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (7,5 mg), trans-l ,2-diamino cicloexano (15 mg) e fosfato de potássio (122 mg, 0,5769 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa deu 2 mg do produto (2% de rendimento). 1H RMN (CDCH, 300 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,36-8,32 (d, 1H), 8,16-8,12 (d, 1H), 7,72-7,58 (m, 2H), 7,24-6,8 (t, 1H), 4,24-4,04 (m, 4H) Pureza de LCMS: 95,49%, m/z = 347 (M+1) HPLC: 93,66% Exemplo 126 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-3-(4-hidroximetil-piridin-3-il)- imldazolidin-2-ona (126A):
Figure img0145
Etapa 1: Preparação de Intermediário 3-(3-Benzotiazol-6-il-2-oxo- imidazolidin-1 -il)-piridino-4-carbaldeído (1-126a):
[000288] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 588,7 mg, 2,688 mmol) foi reagida com 3-bromo-piridino-4-carbaldeído (500 mg, 2,688 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (51,2 mg, 0,2688 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (92,33 mg, 0,8064 mmol) e fosfato de potássio (1,711 g, 8,064 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 250 mg de 3-(3-Benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1 -i I )-pi rid i no-4- carbaldeído (28,9% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,94 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,12-8,08 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 4,32-4,16 (m, 4H)
Etapa Final: Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-hidroximetil-piridin- 3-il)-imidazolidin-2-ona (126A):
[000289] NaBH4 (82 mg, 2,1604 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1-il)-piridino-4-carbaldeído (1-126a: 140 mg, 0,4320 mmol) em MeOH (15 mL) e DCM (5 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada por 10 minutos. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre água e DCM. A camada orgânica foi lavada com água e seca sob pressão reduzida para dar 110 mg do produto (78,01% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,3 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,15-7,95 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 5,48 (t, 1H), 4,6 (d, 2H), 4,2-3,98 (m, 4H) Pureza de LCMS: 88,87%, m/z = 327,1 (M+1) HPLC: 94,07% Exemplo 127 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(6-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (127A):
Figure img0146
[000290] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 150 mg, 0,685 mmol) foi reagida com 5-bromo-2-metil-piridina (140,5 mg, 0,822 mmol), 1,4- dioxano (10 mL), iodeto de cobre (12,92 mg, 0,068 mmol), trans-l ,2- diamino cicloexano (23 mg, 0,205 mmol) e fosfato de potássio (435 mg, 2,055 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 110 mg do produto (51,80% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,3 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1-7,9 (m, 3H), 7,3-7,2 (m, 1H), 4,1-4,0 (m, 4H), 2,5 (s, 3H) Pureza de LCMS: 91,9%, m/z = 311,1 (M+1) HPLC: 92,14% Exemplo 128 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-3-(4-trifluormetil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (128A):
Figure img0147
[000291] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 150 mg, 0,684 mmol) foi reagida com 3-bromo-4-trifluormetil-piridina (185,75 mg, 0,822 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (12,99 mg, 0,0684 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (23,37 mg, 0,205 mmol) e fosfato de potássio (435 mg, 2,052 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 7 mg do produto (12,04% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 8,82-8,79 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,7-7,62 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (t, 2H) Pureza de LCMS: 85,069%, m/z = 365,1 (M+1) HPLC: 92,93% Exemplo 129 Preparação de 3-(3-Benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1-il)- isonicotinonitrila (129A):
Figure img0148
[000292] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 120 mg, 0,5472 mmol) foi reagida com 3-bromo-isonicotinonitrila (100 mg, 0,5472 mmol), 1,4- dioxano (10 mL), iodeto de cobre (12 mg), trans-1,2-diamino cicloexano (24 mg) e fosfato de potássio (349 mg, 1,6418 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em síli- ca-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 47 mg do produto (26,70% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,3 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,12-7,9 (m, 3H), 4,4-4,1 (m, 4H) Pureza de LCMS: 95,40%, m/z = 322 (M+1) HPLC: 98,74% Exemplo 130 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-naftalen-2-il-tetraidro-pirimidin- 2-ona (130A):
Figure img0149
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-(3-cloro-propil)-3-(4-metil- piridin-3-il)-ureia (l-130a):
[000293] 1-Cloro-3-isocianato-propano (1,6 g, 13,87 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 4-metil-piridin-3-ilamina (1 g, 9,25 mmol) em tolueno (15 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). A mistura de reação foi filtrada, lavada com tolueno e seca sob pressão reduzida para dar 2,12 g (99,5% de rendimento) de 1-(3-cloro-propil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- ureia. LCMS: 94,28%, m/z= 228,1 (M+1)
Etapa 2: Preparação de Intermediário 1-(4-metil-piridin-3-il)-tetraidro- pirimidin-2-ona (1-130b):
[000294] 1-(3-Cloro-propil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-ureia (1-130a: 2 g, 9,25 mmol) em DMF seco (15 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de hidreto de sódio (330 mg, 13,87 mmol) em THF (30 mL) a 0°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). A mistura de reação foi extinta com MeOH a 0°C, concentrada sob pressão reduzida e dividida entre água gelada e clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,7 g (96,5% de rendimento) de 1-(4-metil-piridin-3-il)- tetraidro-pirimidin-2-ona. 1H RMN (CDCh, 300MHz): δ 8,44-8,36 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 5,1-5,0 (s amplo, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,52-3,4 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,2-2,1 (m, 2H)
Etapa Final: Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-naftalen-2-il- tetraidro-pirimidin-2-ona (130A):
[000295] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-tetraidro-pirimidin-2-ona (1-130b: 150 mg, 0,785 mmol) foi reagida com 2-bromo-naftaleno (195 mg, 0,942 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (15mg, 0,078 mmol), trans-^ ,2- diamino cicloexano (0,03 mL, 0,235 mmol) e fosfato de potássio (415 mg, 1,96 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh), seguido por recristalização usando DCM e hexano deu 65 mg do produto (26,2% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,5 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,85-7,7 (m, 4H), 7,6-7,4 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 4,1-3,8 (m, 3H), 3,69-3,58 (m, 1H), 2,4-2,3 (m, 5H) Pureza de LCMS: 99,72%, m/z = 318,1 (M+1) HPLC: 98,65% Exemplo 131 Preparação de 1-m-Tolil-3-(4-trifluormetil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (131A1:
Figure img0150
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-(2-cloro-etil)-3-m-tolil-ureia (I- 131a):
[000296] 1-Cloro-2-isocianato-etano (2,36 g, 0,02239 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de m-tolilamina (2 g, 0,01866 mmol) em tolueno (50 mL) durante um periodo de 30 minutos a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em DCM). A mistura de reação foi filtrada, lavada com tolueno e seca sob pressão reduzida para dar 3,8 g (97% de rendimento) de 1-(2-cloro-etil)-3-m-tolil- ureia. 1H RMN (DMSO-Dβ, 300MHz): δ 8,56 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,2-7,05 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (t, 1H), 3,7-3,6 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,23 (s, 3H)
Etapa 2: Preparação de Intermediário 1-m-tolil-imidazolidin-2-ona (I- 131b):
[000297] 1-(2-Cloro-etil)-3-m-tolil-ureia (l-131a: 4 g, 18,86 mmol) em DMF seco (70 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de hidreto de sódio (1,358 g, 28,30 mmol) em THF (70 mL) a 0°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). A mistura de reação foi extinta com MeOH a 0°C, concentrada sob pressão reduzida e dividida entre água gelada e clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 2,7 g (81,34% de rendimento) de 1-m- tolil-imidazolidin-2-ona. 1H RMN (DMSO-Dβ, 300MHz): δ 7,4-7,3 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 6,95- 6,89 (s amplo, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,26 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,44%, m/z= 177,2 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-m-Tolil-3-(4-trifluormetil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (131 A):
[000298] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-m-tolil-imidazolidin-2-ona (l-131b: 150 mg, 0,8522 mmol) foi reagida com 3-bromo-4-trifluormetil-piridina (160 mg, 0,8522 mmol), 1.4- dioxano (5 mL), iodeto de cobre (16,23 mg, 0,08522 mmol), frans-1,2-diamino cicloexano (29,27 mg, 0,2552 mmol) e fosfato de potássio (542,56 mg, 2,556 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de HPLC preparativa deu 94 mg do produto (34,43% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,82-8,75 (s amplo, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 4,15-3,85 (m, 4H), 2,36 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,94%, m/z = 321,7 (M+1) HPLC: 97,47% Exemplo 132 Preparação de 1-(2-Metil-2H-indazol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (132A):
Figure img0151
[000299] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 100 mg, 0,564 mmol) foi reagida com 5-bromo-2-metil-2H-indazol (120 mg, 0,5741 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (10 mg, 0,056 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (19 mg, 0,166 mmol) e fosfato de potássio (360 mg, 1,698 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de HPLC preparativa deu 3,6 mg do produto (6,228% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,5-8,46 (s amplo, 1H), 8,43-8,32 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82-7,54 (m, 3H), 7,4 (d, 1H), 4,3-4,1 (m, 5H), 4,05-3,92 (m, 2H), 2,4 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,38%, m/z = 308,1 (M+1) HPLC: 96,18% Exemplo 133 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-naftalen-1-il-imidazolidin-2-ona (133A):
Figure img0152
[000300] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com 1-bromo-naftaleno (118 mL, 0,8465 mmol), 1,4- dioxano (10 mL), iodeto de cobre (18 mg), trans-1,2-diamino cicloexano (36mg) e fosfato de potássio (539mg, 2,5395mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica- gel (MeOH 2% em DCM) deu 162 mg do produto (63,28% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,76-8,28 (m, 2H), 8,2-7,8 (m, 3H), 7,76-7,24 (m, 5H), 4,2-3,92 (s amplo, 4H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,99%, m/z = 303,9 (M+1) HPLC: 98,34% Exemplo 134 Preparação de 1-(1 -Metil-1 H-indol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (134A):
Figure img0153
[000301] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 5-bromo-1-metil-1H-indol (215 mL, 1,016 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (15 mg, 0,084 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (0,03 mL, 0,254 mmol) e carbonato de potássio (230 mg, 1,69 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por recristalização usando DCM e hexano deu 55 mg do produto (27% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,53 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,7-7,55 (m, 2H), 7,4-7,15 (m, 2H), 7,1-7,01 (m, 1H), 6,5-6,45 (s amplo, 1H), 4,2- 4,05 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) Pureza de LCMS: 93,43%, m/z = 307,1 (M+1) HPLC: 87,91% Exemplo 135 Preparação de 6-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-1,2- di-hidro-indazol-3-ona (135A):
Figure img0154
Etapa 1: Preparação de Intermediário metil éster do ácido 2-flúor-4- [3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-benzoico (1-135a):
[000302] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 15, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 295 mg, 1,65 mmol) foi reagida com metil éster do ácido 4-bromo-2-flúor-benzoico (350 mg, 1,5 mmol), 1,4-dioxano (25mL), iodeto de cobre (32 mg, 0,165 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (70 mg, 0,495 mmol) e fosfato de potássio (875 mg, 4,12 mmol). A mistura resultante foi refluxada por 18 horas. A atividade de reação deu 350 mg de metil éster do ácido 2-flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1 -il]- benzoico (68,7% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,78-8,26 (m, 2H), 8,1-7,82 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,48-7,12 (m, 2H), 4,3-3,8 (m, 7H), 2,32 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,47%, m/z = 330,1 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 6-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo- imidazolidin-1 -il]-1,2-di-hidro-indazol-3-ona (135A):
[000303] Hidrato de hidrazina (10 mL) foi adicionado a metil éster do ácido 2-flúor-4-[3-(4-metil-plrldin-3-ll)-2-oxo-lmidazolidin-1-il]- benzoico (1-135a: 350 mg, 1,06 mmol) e a mistura resultante foi aquecida para 120°C for 18 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre água gelada e acetato de etila. A camada aquosa foi concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 10% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 135mg do produto (41,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 11,2-10,8 (s amplo, 1H), 10,7-10,4 (s amplo, 1H), 8,58-8,3 (m, 2H), 7,62-7,42 (m, 2H), 7,41-7,22 (m, 2H), 4,2-3,82 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,15%, m/z = 310,0 (M+1) HPLC: 97,14% Exemplo 136 Preparação de 1-(4-Metil-pirídin-3-il)-3-tieno[3,2-c]pirídin-3-il- imidazolidin-2-ona (136A):
Figure img0155
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-(4-Cloro-tieno[3,2-c]piridin- 3-il)-3-(4-metil-pirídin-3-il)-imidazolídin-2-ona (1-136a):
[000304] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 321,4 mg, 1,8142 mmol) foi reagida com 3-bromo-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina (500 mg, 1,9956 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (34,4 mg, 0,1845 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (62,3 mg, 0,5434 mmol) e fosfato de potássio (961,3 mg, 4,528 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica- gel (MeOH 2% em CHCh) deu 220 mg de 1-(4-Cloro-tieno[3,2- c]piridin-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (35,2% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,46-8,2 (dd, 2H), 7,8-7,6 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 4,2-4,0 (m, 4H), 2,4 (s, 3H)
Etapa Final: Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-tieno[3,2- c]piridin-3-il-imidazolidin-2-ona (136A):
[000305] Zinco ativado (417 mg, 6,380 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-(4-cloro-tieno[3,2-c]piridin-3-il)-3-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-136a: 220 mg, 0,6380 mmol) em ácido acético (10 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em DCM). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Solução de NH3 aquosa foi adicionada ao concentrado e extraída com DCM. . A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 0 produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em DCM) deu 80 mg do produto (40,6% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,15 (s, 1H), 8,8-7,91 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 7,48-7,02 (m, 1H), 4,24-3,92 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,96%, m/z = 310,9 (M+1) HPLC: 95,37% Exemplo: 137 Preparação de 1-(5-Cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (137A):
Figure img0156
Etapa 1: Preparação de Intermediário 3-Bromo-5-cloro-1-metil-1 H- indol (i-137a):
[000306] K2CO3 (1,39 g, 10,08 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-bromo-5-cloro-1H-indol (775 mg, 3,36 mmol) in DMF (7,5 mL) e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Isto foi seguido pela adição de iodeto de metila (572,5 mg, 4,03 mmol) a 0- 5°C e a agitação foi continuada por mais 2 horas em temperatura ambiente. . A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 10% em hexano). A mistura de reação foi dividida entre água gelada e DCM. A camada orgânica foi concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 5% em hexano) deu 530 mg de 3-Bromo-5-cloro-1- metil-1H-indol (65% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 7,94-7,2 (m, 4H), 3,8 (s, 3H)
Etapa Final: Preparação de 1-(5-Cloro-1-metil-1 H-indol-3-il)-3-(4- metil-piridin-3-il)-imídazoiidin-2-ona (137A):
[000307] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 15, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,8465 mmol) foi reagida com 3-bromo-5-cloro-1 -metil-1 H-indol (l-137a: 226,2 mg, 0,9311 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (16,1 mg, 0,8465 mmol), frans-1,2-diamino cicloexano (30,6 mL, 0,255 mmol) e fosfato de potássio (441 mg, 2,077 mmol). A mistura resultante foi aquecida para refluxo for 16 horas. A atividade de reação deu 170 mg de 1 -(5-Cloro-1 -metil-1 H-indol-3-il)-3-(4-metil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (58,9% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dδ, 300 MHz): δ 8,68-8,18 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,6- 7,08 (m, 4H), 4,1-3,9 (s amplo, 4H), 3,78 (s, 3H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 100%, m/z = 340,8 (M+1) HPLC: 96,1% Exemplo 138 Preparação de 1-lndan-5-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (138A):
Figure img0157
[000308] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 5-bromo-indano (248 mg, 1,0163 mmol), 1,4- dioxano (10 mL), iodeto de cobre (0,0161 g, 0,0842 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (0,028g, 0,245mmol) e fosfato de potássio (538mg, 2,537mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 45 mg do produto (20% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,8-8,2 (m, 2H), 7,7-7,0 (m, 4H), 4,15- 3,8 (m, 4H), 3,15-2,65 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,2-1,8 (m, 2H) Pureza de LCMS: 85,44%, m/z = 294,1 (M+1) HPLC: 91,46% Exemplo 139 Preparação de 1-Benzol'bltiofen-5-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-1,3-di-hidro- imidazol-2-ona (139A):
Figure img0158
[000309] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 500 mg, 2,825 mmol) foi reagida com 5-bromo-benzo[b]tiofeno (661,86 mg, 3,12 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (53,81 g, 0,2825 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (97,03 g, 0,8475 mmol) e fosfato de potássio (1,796g, 8,475 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1,2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa deu 40 mg do produto (4,61% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,4-7,1 (m, 2H), 7,02-6,65 (m, 2H), 6,54-6,1 (m, 4H), 6,0-5,5 (m, 2H), 1,12 (s, 3H) Pureza de LCMS: 95,27%, m/z = 308,0 (M+1) HPLC: 97,39% Exemplo 140 Preparação de 2-Flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- benzonitrila (140A):
Figure img0159
[000310] O composto título foi preparado de uma maneira análoga aos procedimentos descritos para o Exemplo (1-123a). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,0-7,74 (m, 2H), 7,7-7,52 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,18-3,9 (m, 4H), 2,29 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,96%, m/z = 297,1 (M+1) HPLC: 97,49% Exemplo 141 Preparação de Cloridrato de 1-(1H-benzotriazol-5-il)-3-(4-metil-piridin- 3-il)-imidazolidln-2-ona (141 A):
Figure img0160
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-(4-Metll-piridin-3-il)-3-[1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzotriazol-5-il]-imidazolidin-2-ona (I- 141a):
[000311] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 175 mg, 0,9875 mmol) foi reagida com 5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- benzotriazol (353 mg, 1,08634 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (80,76 mg, 0,09875 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (33,9 mg, 0,2962 mmol) e fosfato de potássio (524 mg, 2,4689 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 350 mg de 1-(4-Metil-piridin-3- il)-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzotriazol-5-il]-imidazolidin-2- ona (79% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,66-8,25 (m, 2H), 8,2-7,6 (m, 2H), 7,2- 7,4 (m, 2H), 6,15-5,8 (d, 2H), 4,35-3,9 (m, 4H), 3,7-3,4 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,05-0,7 (m, 2H), 0,2 -0,2 (m, 9H)
Etapa Final: Preparação de Cloridrato de 1-(1 H-Benzotriazol-5-il)-3-(4- metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (141 A):
[000312] HCI de dioxano (10 ml) foi adicionado a 1 -(4-metil-piridin-3- il)-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzotriazol-5-il]-imidazolidin-2- ona (1-141 a: 350 mg, 0,78125 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em DCM). A mistura de reação foi concentrada e lavada com éter. O sólido formado foi coletado e seco sob pressão reduzida para dar 230 mg do produto (89,4% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,02 (s, 1H), 8,84-8,6 (m, 1H), 8,2- 7,8 (m, 4H), 4,3-4,0 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 84,98%, m/z = 295,1 (M+1) HPLC: 95,17% Exemplo 142 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-1,3-di-hidro- imidazol-2-ona (142A):
Figure img0161
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-3-(2,2- dimetóxi-etil)-ureia (l-142a):
[000313] TEA (185 mL, 1,3315 mmol) e trifosgênio (138 mg, 0,4660 mmol) foram adicionados a uma solução de benzotiazol-6-ilamina (200 mg, 1,3315 mmol) em THF (20 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Isto foi seguido pela adição de 2,2-dimetóxi-etilamina (173 mL, 1,5978 mmol) em THF e TEA (185 mL, 1,3315 mmol) e a agitação foi continuada por mais 18 horas em temperatura ambiente. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 50% em hexano). A mistura de reação foi concentrada e o concentrado foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca emNa2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 100%) deu 300 mg de 1 -Benzotiazol-6-il-3-(2,2- dimetóxi-etil)-ureia (80,21% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 9,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,6-4,2 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 8H) Pureza de LCMS: 98,37%, m/z = 282,0 (M+1)
Etapa 2: Preparação de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-1,3-di-hidro- imidazol-2-ona (l-142b):
[000314] H2SO4 1N (2 mL) foi adicionado a 1-benzotiazol-6-il-3-(2,2- dimetóxi-etil)-ureia (l-142a: 300 mg) e a mistura resultante foi agitada a 0°C for 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida para 50°C for 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCH). A mistura de reação foi esfriada para 0°C e basificada com solução de KOH 10%. O precipitado foi coletado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para dar 170 mg de 1-Benzotiazol-6-il-1,3- di-hidro-imidazol-2-ona (73,59% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 10,6-10,1 (s amplo, 1H), 9,35 (s amplo, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2-7,7 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,6 (s, 1H) Pureza de LCMS: 93,78%, m/z = 217,9 (M+1) HPLC: 94,03%
Etapa Final: Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil-piridin-3-il)- 1,3-di-hidro-imidazol-2-ona (142A):
[000315] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-1,3-di-hidro-imidazol-2-ona (l-142b: 170 mg, 0,7834 mmol) foi reagida com 3-iodo-4-metil-piridina (172 mg, 0,7834 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (17 mg), trans-'l,2- diamino cicloexano (34 mg) e fosfato de potássio (499 mg, 2,3502 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2-3% em CHCh), seguido por HPLC preparativa deu 16 mg do produto (6,63% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,42 (s, 1H), 8,67-8,45 (d, 2H), 8,25- 8,14 (d, 1H), 8,05-7,94 (m, 1H), 7,55-7,32 (m, 2H), 7,18-7,05 (d, 1H), 2,34 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,90%, m/z = 308,9 (M+1) HPLC: 97,01% Exemplo 143 Preparação de 1 -(3-Amino-1 -metil-1 H-indazol-6-il)-3-(4-metil-pirídin- 3-il)-imidazolídin-2-ona (143A):
Figure img0162
[000316] Metil hidrazina (10 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 2-flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1 -II]- benzonitrila (l-123a: 240 mg, 0,80998 mmol) em 2-metoxi etanol (20 mL). A mistura resultante foi agitada a 170°C for 12 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada. Gelo foi adicionado ao concentrado e o precipitado formado foi coletado e seco sob pressão reduzida para dar 180 mg do produto (69,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,8-8,1 (d, 2H), 7,8-7,15 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 4,4-3,8 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,42%, m/z = 323,1 (M+1) HPLC: 95,08% Exemplo 144 Preparação de 1-(1H-lndol-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (144A):
Figure img0163
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-(4-Metil-piridín-3-il)-3-[1- (tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-6-ill-imidazolidin-2-ona (1-144a):
[000317] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 130 mg, 0,00073 mol) foi reagida com 6-bromo-1-(toluene-4-sulfonil)-1H-indol (200 mg, 0,00073 mol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (13 mg, 0,000073 mol), trans-l ,2-diamino cicloexano (26 mg, 0,00021 mol) e fosfato de potássio (309 mg, 0,00146 mol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 94 mg de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol-6-il]-imidazolidin-2-ona (30,12% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,7-8,3 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,95-7,7 (m, 2H), 7,68-7,4 (m, 2H), 7,36-7,12 (m, 4H), 6,7-6,5 (s, 1H), 4,3-3,8 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 81,93%, m/z = 447,1 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-(1H-lndol-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (144A):
[000318] Solução de NaOH 10% (10 mL) foi adicionada a uma solução de 1 -(4-metil-piri din-3-il)-3-[1 -(toluenoe-4-sulfonil)-1 H-indol-6-il]- lmidazolidin-2-ona (1-144a: 94 mg) em etanol (10 mL). A mistura resultante foi aquecida para refluxo a 90°C por 1 hour. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca e concentrada. Purifica- ção através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em DCM) deu 29 mg do produto (47,54% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,7-8,2 (m, 2H), 7,9-7,0 (m, 5H), 6,4 (s, 1H), 4,3-3,8 (m, 4H), 2,4 (s, 3H) Pureza de LCMS: 75,15%, m/z = 293,0 (M+1) HPLC: 85,90% Exemplo 145 Preparação de 1-(3-Cloro-imidazo[t2-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (145A):
Figure img0164
[000319] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, l-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 165 mg, 0,932 mmol) foi reagida com 7-bromo-3-cloro-imidazo[1,2-a]piridina (278 mg, 1,21 mmol), 1,4-dioxano (6 mL), iodeto de cobre (17,71 mg, 0,093 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (32,01 mg, 0,279 mmol) e fosfato de potássio (493,96 mg, 2,33 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa deu 20 mg do produto (6,57% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 9,1-8,9 (m, 2H), 8,6-8,3 (m, 2H), 8,0- 7,6 (m, 3H), 4,4-4,1 (m, 4H), 2,6 (s, 3H) Pureza de LCMS: 83,31%, m/z = 328,0 (M+1) HPLC: 89,12% Exemplo 146 Preparação de 1-Metil-3-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]- 1 H-indol-4-carbonitrila (146A):
Figure img0165
Etapa 1: Preparação de Intermediário 3-Bromo-1H-indol-4- carbonitrila (l-146a):
[000320] Bromo em DMF (0,796 g, 4,975 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1H-indol-4-carbonitrila (700 mg, 4,9295 mmol) em DMF (15 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 10% em hexano). A mistura de reação foi vertida em água gelada contendo amónia 0,5% e metabissulfito de sódio 0,5%. O precipitado foi coletado, lavado com água fria e seco para dar 850 mg de 3-Bromo-1H-indol-4-carbonitrila (78,41% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 12,1 (s, 1H), 8,02-7,49 (m, 3H), 7,42-7,2 (m, 1H)
Etapa 2: Preparação de Intermediário 3-Bromo-1-metil-1 H-indol-4- carbonitrila (l-146b):
[000321] 3-Bromo-1H-indol-4-carbonitrila (l-146a: 500 mg, 2,272 mmol) foi adicionada em gotas a uma mistura agitada de NaH (0,218 g, 9,0833 mmol) em DMF seco (15 mL) a 0°C durante um período de 10 minutos. Isto foi seguido pela adição de iodeto de metila e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 10% em hexano). A mistura de reação foi extinta com água gelada; o precipitado formado foi coletado e seco para dar 0,400 g de produto bruto. 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 7,8-7,0 (m, 4H), 3,82 (s, 3H)
Etapa Final: Preparação de Intermediário 1-Metil-3-[3-(4-metil- piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1 -il]-1 H-indol-4-carbonitrila (146A):
[000322] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 110 mg, 0,621 mmol) foi reagida com 3-bromo-1 -metil-1 H-indol-4-carbonitrila (b 146b: 175 mg, 0,744 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (11 mg, 0,0573 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (21 mg, 0,1843 mmol) e carbonato de potássio (171 mg, 1,239 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 3% em CHCh) deu 49 mg de 1 -Metil-3-[3-(4-metil- piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-1H-indol-4-carbonitrila (23,90% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,6 (s, 1H), 8,5-8,3 (m, 1H), 7,7-7,1 (m, 4H), 4,18-3,95 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,70%, m/z = 331,9 (M+1) HPLC: 95,81% Exemplo 147 Preparação de 1-Hidroximetil-3,3-dimetil-5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2- oxo-imidazolidin-1-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona (147A):
Figure img0166
Etapa 1: Preparação de Intermediário 3,3-Dimetil-5-f3-(4-metil- piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-1-(2-trimeti!silanil-etoximetil)-1,3- di-hidro-indol-2-ona (l-147a):
[000323] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 0,123 g, 0,0007 mol) foi reagida com 5-iodo-3,3-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,29 g, 0,0007 mol), 1,4-dioxano (20 mL), iodeto de cobre (0,013 g, 0,00007 mol), trans-1,2-diamino cicloexano (0,028 g, 0,00025 mol) e fosfato de potássio (356 mg, 0,00168 mol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 80% em hexano) deu 170 mg de 3,3-Dimetil-5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1 -il]-1 - (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (52,14% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,6-8,4 (m, 2H), 7,5-7,0 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 4,2-3,9 (m, 4H), 3,6-3,4 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,4 (s, 6H), 1,1- 0,7 (m, 2H), 0,2—0,2 (s, 9H) Pureza de LCMS: 88,56%, m/z = 467,2 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-Hidroximetil-3,3-dimetil-5-[3-(4-metil- piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1 -ill-1,3-di-hidro-indol-2-ona (147A):
[000324] HCI de dioxano (4 mL) foi adicionado a 3,3-dimetil-5-[3-(4- metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1 -il]-1 -(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (l-147a: 50 mg) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi basificada com solução de bicarbonato e extraída com DCM. A camada orgânica foi concentrada; o concentrado foi recris- talizado com DCM e hexano e seco para dar 37 mg do produto (94,87% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,7-8,3 (m, 2H), 7,7-7,1 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 4,3-3,9 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 1,4 (s, 6H) Pureza de LCMS: 79,51%, m/z = 367,1 (M+1) HPLC: 82,25% Exemplo 148 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(2-trifluormetil-piridin-4-il)- imidazolidin-2-ona (163A):
Figure img0167
[000325] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 15, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 4-bromo-2-trifluormetil-piridlna (229 mg, 1,017 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (16,13 mg, 0,0847 mmol), frans-1,2-diamino cicloexano (29,09 mg, 0,254 mmol) e fosfato de potássio (44,89 mg, 2,117 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 120°C for 6 horas. A atividade de reação deu 200 mg do produto (73,52% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,8-8,5 (m, 2H), 8,5-8,35 (m, 1H), 8,35-8,1 (s amplo, 1H), 7,8-7,6 (m, 1H), 7,5-7,25 (m, 1H), 4,3-3,8 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) Pureza de LCMS: 98,05%, m/z = 323,0 (M+1) HPLC: 98,13% Exemplo 149 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-3-(4-dimetóximetil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (149A):
Figure img0168
Etapa 1: Preparação de Intermediário 3-Bromo-4-dimetoximetil- piridina (1-149a):
[000326] PTSA (834 mg, 4,384 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de 3-bromo-piridino-4-carbaldeído (600 mg, 3,2256 mmol) em metanol (20 mL). A mistura resultante foi aquecida para refluxo for 4 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 20% em hexano). A mistura de reação foi concentrada e basificada com solução de NaHCCX A mistura de reação foi dividida entre água e DCM. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 700 mg de 3- Bromo-4-dimetóximetil-piridina (93,5% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,8-8,4 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,4 (s, 6H)
Etapa Final: Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-dimetoximetil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (149A):
[000327] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 590 mg, 2,7 mmol) foi reagida com 3-bromo-4-dimetoximetil-piridina (l-149a: 690 mg, 2,97 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (51,46 mg, 0,27 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (93 mg, 0,81 mmol) e fosfato de potássio (1,72 g, 8,1 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 510 mg do produto (51,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 9,28 (s, 1H), 8,8-8,5 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,18-7,82 (m, 2H), 7,68-7,42 (s amplo, 1H), 5,6 (s, 1H), 4,25- 3,85 (m, 4H), 3,3 (s, 6H) Pureza de LCMS: 98,35%, m/z = 371,2 (M+1) HPLC: 96,82% Exemplo 150 Preparação de N-[3-(3-Benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1-il)-piridin- 4-ill-acetamida (150A):
Figure img0169
[000328] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 200 mg, 0,912 mmol) foi reagida com N-(3-iodo-piridin-4-il)-acetamida (262 mg, 1,003 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (17,3 mg, 0,09 mmol), trans-1,2- diamino cicloexano (31,4 mg, 0,273 mmol) e fosfato de potássio (581 mg, 2,73 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 75 mg do produto (23,36% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,75 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45-7,9 (m, 5H), 4,3-4,0 (m, 2H), 3,95-3,8 (m, 2H), 2,2 (s, 3H) Pureza de LCMS: 78,28%, m/z = 354,0 (M+1) HPLC: 90,16% Exemplo 151 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(5-cloro-4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (151A):
Figure img0170
[000329] Usando as mesmas condições de reação que no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 100 mg, 0,456 mmol) foi reagida com 3-bromo-5-cloro-4-metil-piridina (94 mg, 0,456 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (8,68 mg, 0,0456 mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (15,66 mg, 0,1368 mmol) e fosfato de potássio (290,38 mg, 1,368 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de HPLC preparativa deu 52 mg do produto (34,21% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 9,15 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,15-7,8 (m, 2H), 4,31-4,2 (m, 2H), 4,1-3,98 (m, 2H), 2,41 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,33%, m/z = 344,9 (M+1) HPLC: 97,28% Exemplo 152 Preparação de Sal de cloridrato de 1-(4-amino-piridin-3-il)-3- benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (152A):
Figure img0171
[000330] HCI 6N (3 mL) foi adicionado a uma solução de N-[3-(3- benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1-il)-piridin-4-il]-acetamida (150A: 70 mg, 0,198 mmol) em etanol (3 mL) e a mistura resultante foi refluxada a 65°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada e 0 concentrado foi lavado com dietil éter e seco para dar 20 mg do produto (29,02% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 9,6 (s, 1H), 8,6-8,3 (m, 2H), 8,1 (s, 3H), 7,1-6,9 (m, 1H), 4,4-4,2 (m, 2H), 4,05-3,85 (m, 2H) Pureza de LCMS: 98,71%, m/z = 312,1 (M+1) HPLC: 95,01% Exemplo 153 Preparação de 1-(benzo[dltiazol-6-il)-3-(4-metil-5-(trifluormetil)piridin-3- il)imidazolidin-2-ona, saldo ácido trifluoracético (153A):
Figure img0172
Preparação de Material de Partida 3-Bromo-4-metil-5-trifluormetil- piridina (SM-153a):
[000331] Butil lítio (1,9 mL, 3,044 mmol) foi adicionado a uma solução de DIPA (335,7 mg, 3,318 mmol) em THF (6 mL) a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -10°C por 10 minutos. Isto foi seguido pela adição de 3-bromo-5-trifluormetil-piridina (500 mg, 2,121 mmoles) em THF (3 mL) a -100°C. A mistura de reação foi agitada por mais 15 minutos a -90°C e foi seguido pela adição de iodeto de metila ((557,0 mg, 3,924 mmol) em THF (2 mL) a -78°C com agitação durante um período de 30 minutos. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 5% em hexano). A mistura de reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SÜ4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 2% em hexano) deu 95 mg do produto (17,92% de rendimento). LCMS: m/z = 239,8 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-(benzold]tiazol-6-il)-3-(4-metil-5- (trif1uormetil)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona, sal do ácido trifluoracético (153A):
[000332] Usando as mesmas condições de reação que as descritas no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 80 mg, 0,365 mmol) foi reagida com 3-bromo-4-metil-5-trifluormetil-piridina (SM-153a: 90 mg, 0,365 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (6,95 mg, 0,0365 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (12,5 mg, 0,1095 mmol) e fosfato de potássio (232,4 mg, 1,095 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de HPLC preparativa deu 5 mg d° produto (3,6% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 9,05-8,65 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,25- 8,05 (m, 1H), 7,78-7,58 (m, 1H), 4,32-4,12 (m, 2H), 4,12-3,91 (m, 2H), 2,49 (s, 3H) Pureza de LCMS: 100%, m/z = 378,9 (M+1) HPLC: 93,5% Exemplo 154 Preparação de 1 -(isotiazol-4-il)-3-(4-metilpiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (154A):
Figure img0173
[000333] Usando as mesmas condições de reação que as descritas no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-14b: 150 mg, 0,847 mmol) foi reagida com 4-bromo-isotiazol (166 mg, 1,016 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), iodeto de cobre (16,09 mg, 0,0847 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (29 mg, 0,254 mmol) e fosfato de potássio (540 mg, 2,541 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 120mg do produto (54,54% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,82 (s, 1H), 8,65-8,25 (m, 3H), 7,4-7,1 (m, 1H), 4,20-3,95 (m, 4H), 2,19 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,95%, m/z = 261,0 (M+1) HPLC: 96,08% Exemplo 155 Preparação de 1-(4-Metilpiridin-3-il)-3-(5-(trifluormetil)tiofen-2-il)- imidazolidin-2-ona (155A):
Figure img0174
[000334] Usando as mesmas condições de reação que as descritas no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 100 mg, 0,5643 mmol) foi reagida com 2-bromo-5-trifluormetil-tiofeno (136,9 mg, 0,5925 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (10,75 mg, 0,0564 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (20,4 mL, 0,1693 mmol) e fosfato de potássio (360 mg, 1,693 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 120mg do produto (65% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,66-8,3 (m, 2H), 7,65-7,23 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 4,24-3,90 (m, 4H), 2,26 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,35%, m/z = 327,9 (M+1) HPLC: 95,04% Exemplo 156 Preparação de 1-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-il)imidazolidin-2-ona (156A):
Figure img0175
Preparação de Material de Partida 2-(3-Bromo-piridin-4-il)-propan-2-ol (SM-156a):
[000335] Butil lítio (10,28 mL, 16,455 mmol) foi adicionado a uma solução de DIPA (2,66 mL, 18,98 mmol) em THF (25 mL) a -78°C. A mis- tura de reação foi agitada a -10°C por 10 minutos, seguido pela adição de 3-bromo-piridina (500 mg, 2,212 mmol) em THF (10 mL) a -100°C. A mistura de reação foi agitada por mais 15 minutos a -90°C e foi seguida pela adição de acetona (1,675 ml, 22,78 mmoles) em THF (10 mL) a -78°C com agitação durante um período de 1 hora. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 5% em hexano). A mistura de reação foi extinta com solução de NaHCCh aquosa e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 15% em hexano) deu 200 mg de 2-(3-bromo-piridin-4-il)- propan-2-ol (11% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,7 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 1,7 (s, 6H) Pureza de LCMS: 89,57%, m/z = 215,9 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-(4-(2- hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (156A):
[000336] Usando as mesmas condições de reação que as descritas no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 125 mg, 0,57 mmol) foi reagida com 2-(3-bromo-piridin-4-il)-propan-2-ol (SM- 156a: 122,7 mg, 0,57 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (10,85 mg, 0,057mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (19,57mg, 0,171mmol) e fosfato de potássio (362,9 mg, 1,71 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de HPLC preparativa deu 38 mg do produto (19% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,68 (s, 1H), 8,50-8,32 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,18-7,02 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 4,55-4,42 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,7-3,6 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 6H) Pureza de LCMS: 97,84%, m/z = 354,9 (M+1) HPLC: 95,61% Exemplo 157 Preparação de 1-(4-Metilpiridin-3-il)-3-(4-metiltieno[3,2-c]piridin-2- il)imidazolidin-2-ona (157A):
Figure img0176
[000337] Tetracis (trifenilfosfino)paládio (33mg, 0,0288mmol) foi adicionado a carbonato de potássio (120mg, 0,8649mmol) previamente purgado com argônio (30 minutos). A mistura de reação foi purgada com argônio por 15 minutos, seguido pela adição de 1-(4-cloro-tieno[3,2- c]piridin-2-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (98A: 100 mg, 0,2883 mmol) e ácido metil borônico (21 mg, 0,3459 mmol). A mistura de reação foi aquecida para refluxo por 6 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (3-MeOH 4% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 10mg do produto (16,39% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,7-8,35 (m, 2H), 8,35-8,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,4-3,9 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,01%, m/z = 324,9 (M+1) HPLC: 96,32% Exemplo 158 Preparação de 1-(benzo[dltiazol-6-il)-3-(4-(1-hidroxietil)piridin-3- il)imidazolidin-2-ona (158A):
Figure img0177
[000338] Usando as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 150mg, 0,6849mmol) foi reagida com 1-(3-bromo-piridin-4-il)-etanol (137,6 mg, 0,6849 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), iodeto de cobre (13,04 mg, 0,06849 mmol), trans- 1,2-d ia mi no cicloexano (23,52 mg, 0,205 mmol) e fosfato de potássio (435,1 mg, 2,05 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa deu 9 mg do produto (3,9% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 8,65-8,54 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,70-7,62 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 5,10-4,96 (m, 1H), 4,30-4,12 (m, 3H), 4,02-3,85 (m, 1H), 3,75-3,66 (s amplo, 1H), 1,60- 1,45 (d, 3H) Pureza de LCMS: 98,20%, m/z = 340,9 (M+1) HPLC: 91,15% Exemplo 159 Preparação de 1-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-(4-etilpiridin-3-il)imidazolidin-2- ona (159A):
Figure img0178
[000339] Usando as mesmas condições de reação que as descritas no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 600 mg, 2,739 mmol) foi reagida com 3-bromo-4-etil-piridina (512 mg, 2,739 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (52 mg, 0,2739 mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (94,08 mg, 0,82 mmol) e fosfato de potássio (1,74 mg, 8,2 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 30 mg do produto (3,75% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 9,15 (s, 1H), 8,60-8,35 (m, 3H), 8,15- 7,95 (m, 1H), 7,95-7,70 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 4,3-3,9 (m, 4H), 2,85-2,65 (q, 2H), 1,4-1,2 (t, 3H) Pureza de LCMS: 99,77%, m/z = 325,1 (M+1) HPLC: 95,03% Exemplo 160 Preparação de 1-(4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(trifluormetil)-1H-indazol-6- il)imidazolidin-2-ona (160A):
Figure img0179
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-í3-Flúor-4-(2,2,2-trifluor-1- hidróxi-etil)-fenill-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-160a):
Figure img0180
[000340] Uma solução 0,5 M de trimetil-trifluormetil-silano em THF (6,68mL, 3,344mmol) e K2CO3 (250 mg, 10,82 mmol) foi adicionada a 2-flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-benzaldeído (k 121a: 400 mg, 1,337 mmol) em DMF seco (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi monitorada através de cromatografia de camada fina (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi extinta com solução salina e a camada de THF foi concentrada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 52,% em CHCh), seguido por lavagem com hexano, deu 325 mg do produto (65,92% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,56-8,00 (m, 2H), 7,75-7,45 (m, 2H), 7,36-7,08 (m, 2H), 5,38 (q, 1H), 4,55-4,24 (s amplo, 1H), 4,20-3,76 (m, 4H), 2,32 (s, 3H) Etapa 2: Preparação de Intermediário 1-[3-Flúor-4-(2,2,2-trifluor-acetil)- fenil]-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-160b):
Figure img0181
[000341] MnO2 (536mg, 6,165mmol) foi adicionado a 1-[3-flúor-4- (2,2,2-trifluor-1 -hidróxi-etil)-fenil]-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (1-160a: 325 mg, 0,880 mmol) em DCM (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 50°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em DCM). A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada em tampão de celite. O filtrado foi lavado com CHCh, seco em Na2SÜ4 e concentrado. O concentrado foi lavado com hexano e seco para dar 240 mg do produto (74,53% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,8-8,2 (m, 2H), 7,98 (t, 1H), 7,86- 7,50 (m, 2H), 7,46-7,25 (m, 1H), 4,40-3,75 (m, 4H), 2,28 (s, 3H).
Etapa Final: Preparação de 1-(4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(trifluormetil)-1 H- indazol-6-il)imidazolidin-2-ona (160A):
[000342] Ácido acético (0,1 mL, 1,36 mmol) e hidrazina 1M em THF (4 mL, 2,72 mmol) foram adicionados a 1-[3-flúor-4-(2,2,2-trifluor- acetil)-fenil]-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-160b: 100 mg, 0,272 mmol) em THF seco (2 mL). A mistura resultante foi agitada a 150°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre água e clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SÜ4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 4% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 23 mg do produto (23,46% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,57-8,48 (s amplo, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,86-7,70 (m, 2H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,34-4,12 (m, 2H), 4,12-3,90 (m, 2H), 2,41 (s, 3H). Pureza de LCMS: 96,14%, m/z = 362,0 (M+1) HPLC: 94,33% Exemplo 161 Preparação de 1-(3-ciclopropil-1H-indazol-6-il)-3-(4-metilpiridin-3- il)imidazolidin-2-ona (161 A):
Figure img0182
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-[4-(Ciclopropil-hidróxi-metil)-3- flúor-fenill-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-161 a):
Figure img0183
[000343] Uma solução 0,5M de brometo de ciclopropil magnésio em THF (2,4 mL, 1,170 mmol) foi adicionada em gotas a 2-flúor-4-[3-(4- metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-benzaldeído (1-121 a: 175 mg, 0,585 mmol) em THF seco (10 mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi extinta com solução de NH4CI aquosa e a camada de THF foi concentrada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 3% em CHCh), seguido por lavagem com hexano, deu 200 mg do produto (99,41% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,72-8,28 (m, 2H), 7,70-7,48 (m, 2H), 7,42-7,25 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 4,48-4,20 (m, 1H), 4,18-3,82 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,2-1,0 (m, 1H), 0,7-0,1 (m, 4H) Pureza de LCMS: 97,58%, m/z = 342,3 (M+1) Etapa 2: Preparação de Intermediário 1-(4-Ciclopropanocarbonil-3- flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-161b):
Figure img0184
[000344] MnÜ2 (357 mg, 41,055 mmol) foi adicionado a 1-[4- (ciclopropil-hidróxi-metil)-3-flúor-fenil]-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (l-161a: 200 mg, 8,586 mmol) em DCM (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio e processado de uma maneira similar àquela que foi descrita anteriormente para o Exemplo 160 (Etapa 2) para dar 175 mg do produto (60,13% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,56 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 7,60-7,47 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,22-3,82 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,18-0,93 (m, 4H) Pureza de LCMS: 98,34%, m/z = 339,7 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-(3-Ciclopropil-1H-indazol-6-il)-3-(4- metilpiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (161 A):
[000345] 1-(4-Ciclopropanocarbonil-3-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (l-161b: 175 mg, 0,516 mmol) em solução de hidrato de hidrazina (10 mL) foi absorvida em um frasco de reação. O frasco foi refluxado a 120°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e dividida entre água gelada e clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 4% em CHCh), seguida por hexano e lavagem com éter, deu 55 mg do produto (31,97% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 12,42 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,85-7,28 (m, 4H), 4,28-3,80 (m, 4H), 2,6-2,1 (m, 4H), 1,04-0,80 (m, 4H) Pureza de LCMS: 100,00%, m/z = 333,8 (M+1) HPLC: 94,27% Exemplo 162 Preparação de 1-(4-metilpiridin-3-il)-3-(quinolin-7-il)imidazolidin-2-ona (162A):
Figure img0185
[000346] Usando as mesmas condições de reação que as descritas no Exemplo 14, 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 116 mg, 0,6554 mmol) foi reagida com 7-bromo-quinolina (150 mg, 0,72098 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), iodeto de cobre (12,4 mg, 0,06554 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (22,5 mg, 0,19638 mmol) e fosfato de potássio (347,3 g, 1,6365 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 130 mg do produto (65,3% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,95-8,76 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,48- 8,22 (m, 3H), 8,06-7,82 (m, 2H), 7,50-7,32 (m, 2H), 4,32-4,12 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 2H), 2,31 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,57%, m/z = 305,0 (M+1) HPLC: 93,16% Exemplo 163 Preparação de 3-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-1 -(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (163A):
Figure img0186
Preparação de material de partida 1-Cloro-2-isocianato-2-metil- propano:
[000347] SOCh (5,22 g, 44,23 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de ácido 3-cloro-2,2-dimetil-propiônico (5 g, 36,76 mmol) em DCM (50 mL) a 0°C durante um periodo de 5 min. Isto foi seguido pela adição de DMF (0,1 mL) e a mistura resultante foi aquecida para 60°C for 3 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada e 0 produto bruto (6 g) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000348] Azida de sódio (4,64 g, 71,38 mmol) foi adicionada uma solução de cloreto de cloreto de 3-cloro-2,2-dimetil-propionila (6 g, 35,71 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (15 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 5% em hexano). A mistura de reação foi extraída com éter de dietila e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 para dar 3,5 g do produto (61,40% de rendimento).
[000349] 1-Cloro-2-isocianato-2-metil-propano (3,5 g, 20 mmol) em tolueno (35 mL) foi posto em um frasco de reação e o frasco foi aquecido para 85°C por 1,30 hora. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 5% em hexano). O produto bruto (3 g) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Preparação de Intermediário 1-(2-Cloro-1,1-dimetil-etil)-3-(4-metil- piridin-3-il)-ureia (1-163a):
Figure img0187
[000350] 4-Metil-piridin-3-ilamina (1,98 g, 18,33 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-cloro-2-isocianato-2-metil-propano (3 g, 20,40 mmol) em tolueno (30 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi seco para dar 4,3 g do produto (87,75% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,70 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,9 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,4 (s, 6H) Pureza de LCMS: 76,36%, m/z = 242,0 (M+1) Preparação de Intermediário 4,4-Dimetil-1-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (1-163b):
Figure img0188
[000351] 1-(2-Cloro-1,1 -dimetil-etil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-ureia (1-163a: 1 g, 4,149 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura agitada de NaH (298 mg, 6,208 mmol) em THF seco (10 mL) sob atmosfera de argônio durante um período de 10 minutos a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada por 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para dar 800 mg do produto (94,33% de rendimento). 1H RMN (DMSO, 300 MHz): δ 8,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,3 (s, 6H) Pureza de LCMS: 100%, m/z = 205,7 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 3-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-1-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (163A):
[000352] Usando as mesmas condições de reação que as descritas no Exemplo 14, 4,4-dimetil-1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-163b: 150mg, 0,731 mmol) foi reagida com 6-iodo-benzotiazol (248mg, 0,950mmol), 1,4-dioxano (10mL), iodeto de cobre (13mg, 0,0682mmol), trans-l ,2-diamino cicloexano (31 mg, 0,218mmol) e fosfato de potássio (387mg, 1,825mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 30mg do produto (12,14% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 9,32 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,0-8,2 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,5 (s, 6H) Pureza de LCMS: 94,09%, m/z = 339,1 (M+1) HPLC: 89,11% Exemplo 164 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-3-piridin-3-il-imidazolidin- 2-ona (164A):
Figure img0189
Preparação de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-3-(2-cloro-1,1-dimetil- etil)-ureia (1-164a):
Figure img0190
[000353] Benzotiazol-6-ilamina (1,8 g, 12,00 mmol) foi adicionada em porções à solução de 1-cloro-2-isocianato-2-metil-propano (2 g, 13,60 mmol) em tolueno (20 mL) durante um período de 5 minutos. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 % dias. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 630 mg do produto (16,57% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,85 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,20-7,15 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,49 (s, 6H) Pureza de LCMS: 98,84%, m/z = 283,9 (M+1) Preparação de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-imidazolidin- 2-ona (l-64b):
Figure img0191
[000354] 1-Benzotiazol-6-il-3-(2-cloro-1,1 -dimetil-etil)-ureia (1-164a: 620 mg, 2,18 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura agitada de NaH (78 mg, 3,25 mmoles) em THF seco (5 mL) sob atmosfera de argônio durante um período de 10 min a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre água fria e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em NazSCM e concentrada para dar 410 mg do produto (77,35% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,90 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,69-7,58 (dd, 1H), 5,0 (s amplo, 1H), 3,73 (s, 2H), 1,49 (s, 6H) Pureza de LCMS: 99,16%, m/z = 247,8 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-3-piridin-3-il- imidazolidin-2-ona (164A):
[000355] Usando as mesmas condições de reação que as descritas no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (L 164b: 100 mg, 0,4048 mmol) foi reagida com 3-bromo-piridina (83 mg, 0,525 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (7 mg, 0,036 mmol), trans-1 ,2-diamino cicloexano (17 mg, 0,119 mmol) e fosfato de potássio (214 mg, 1,009 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 15 mg do produto (11,45% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,90 (s, 1H), 8,7-8,5 (s amplo, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,77-7,60 (m, 2H), 7,5-7,4 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 1,49 (s, 6H) Pureza de LCMS: 100%, m/z = 325,1 (M+1) HPLC: 95,40% Exemplo 165 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (165A):
Figure img0192
[000356] Usando as mesmas condições de reação que as descritas no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (E 164b: 100 mg, 0,4048 mmol) foi reagida com 3-iodo-4-metil-piridina (115 mg, 0,525 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (7 mg, 0,0368mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (18 mg, 0,1197 mmol) e fosfato de potássio (214 mg, 1,0094 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 6 mg do produto (4,8% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,30 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,7-7,6 (dd, 1H), 3,8 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,49 (s, 6H) Pureza de LCMS: 94,22%, m/z = 339,1 (M+1) HPLC: 86,98% Exemplo 166 Preparação de 3-Benzotiazol-6-il-4-metil-1 -(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (166A):
Figure img0193
Preparação de Intermediário Ácido 3-(benzotiazol-6-ilamino)-butírico (I- 166a):
Figure img0194
[000357] Etil éster do ácido 3-amino-butírico (2 g, 15,27 mmols), 6- iodo-benzotiazol (3,98 g, 15,27 mmols) e carbonato de potássio (5,27 g, 38,18 mmols) foram dissolvidos em DMF (50 mL) e a mistura de reação foi purgada com argônio por 10 minutos. Isto foi seguido pela adição de iodeto de cobre (290 mg, 1,527 mmols) e a mistura resultante foi aquecida para 100°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh) que mostrou a presença de material de partida. A mistura de reação foi aquecida para 120°C por mais 24 horas. A mistura de reação foi concentrada e o ajustado pH para 5 usando ácido acético. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica- gel (MeOH 1% em CHCh) deu 800 mg do produto (22,22% de rendimento). 1H RMN (DMSO, 300 MHz): δ 12,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,90-5,80 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 2,60- 2,50 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 1,20 (d, 3H) Pureza de LCMS: 61,65%, m/z = 237,0 (M+1) Preparação de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-5-metil-imidazolidin-2- ona (l-166b):
Figure img0195
[000358] Trietilamina (1,129 g, 11,18 mmols) foi adicionada a uma mistura de ácido 3-(benzotiazol-6-ilamino)-butírico (l-166a: 800 mg, 3,39 mmols) em tolueno (30 mL) e a mistura de reação foi purgada com argônio por 10 minutos. Isto foi seguido pela adição de DPPA (2,796 g, 10,17 mmols) e a mistura resultante foi aquecida para 100°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh) que mostrou a presença de material de partida. A mistura de reação foi aquecida para 120°C pelas próximas 24 horas. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 600 mg do produto (75,95% de rendimento). 1H RMN (DMSO, 300 MHz): δ 9,25 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,6-4,5 (m, 1H), 3,6 (t, 1H), 3,0 (m, 1H), 1,2 (d, 3H) Pureza de LCMS: 81,90%, m/z = 234,0 (M+1)
Etapa Final: Preparação de 3-Benzotiazol-6-il-4-metil-1-(4-metil-piridin- 3-il)-imidazolidin-2-ona (166A):
[000359] Usando as mesmas condições de reação que as descritas no Exemplo 14, 1-benzotiazol-6-il-5-metil-imidazolidin-2-ona (l-166b: 150 mg, 0,644 mmol) foi reagida com 3-iodo-4-metil-piridina (140,99 mg, 0,644 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), iodeto de cobre (12,27 mg, 0,0644 mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (27,43 mg, 0,193 mmol) e fosfato de potássio (341 mg, 1,61 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1,5% em DCM) deu 50mg do produto (24,15% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,7-4,6 (m, 1H), 4,2-4,1 (m, 1H), 3,6-3,5 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 1,5 (d, 3H) Pureza de LCMS: 95,66%, m/z = 325,0 (M+1) HPLC: 96,32% Exemplo 167 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-4-metil-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (167A):
Figure img0196
Etapa 1: Síntese de Intermediário Ácido 3-(benzotiazol-6-ilamino)-2- metil-propiônico (1-167a):
Figure img0197
[000360] Ácido 2-metil-acrílico (0,63g, 0,00732mol) e Benzeno-1,4- diol (0,029g, 0,000266mol) foram adicionados a uma solução agitada de Benzotiazol-6-ilamina (1 g, 0,00665mol) em tolueno (6mL) sob atmosfera de nitrogênio. A reação resultante foi aquecida a 70°C por 72 horas e mais a 100°C por 48 horas. A reação foi monitorada através de TLC (metanol 5% em clorofórmio). A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca em Na2SCU e concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (0,7metanol 5% em clorofórmio) deu 0,43g do produto (26,87% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 12,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,20-6,05 (s amplo, 1H), 3,45-3,3 (m, 1H), 3,15-3,0 (m, 1H), 2,7 (q, 1H), 1,15 (d, 3H) LCMS: 100%, m/z = 237,3 (M+1) Etapa 2: Síntese de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-4-metil- imidazolidin-2-ona (1-167b):
Figure img0198
[000361] Ácido 3-(benzotiazol-6-ilamino)-2-metil-propiônico (1-167a: 500mg, 2,118mmols) foi refluxado com trietilamina (1mL, 6,989mmols), DPPA (1,75g, 6,35mmols) e tolueno (10mL) a 120°C em um tubo vedado para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (metanol 5% em clorofórmio). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 2% em clorofórmio) deu 350mg do produto (71,42% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 9,25(s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 -7,8 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,55- 3,45 (m, 1H), 1,2 (d, 3H) LCMS: 100%, m/z = 233,8 (M+H)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-4-metil-3-(4-metil-piridin- 3-il)-imidazolidin-2-ona (167A):
[000362] Usando as mesmas condições de reação e processo que descritos no Exemplo 1, Etapa-3, 1-benzotiazol-6-il-4-metil- imidazolidin-2-ona (l-167b: 150mg, 0,643mmol) foi refluxada com 3- iodo-4-metil-piridina (155mg, 0,708mmol), iodeto de cobre (12,21 mg, 0,0643mmol), N,N'-dimetil-cicloexano-1,2-diamina (27,39mg, 0,192mmol), fosfato de potássio (341,5mg, 1,607mmol) e 1,4- dioxano (5mL) a 120°C for 12 horas para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em clorofórmio). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 3% em clorofórmio) seguido por HPLC preparativa deu 34mg do produto (16,66% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,5-8,4 (s amplo, 2H), 8,35(d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,65(dd, 1H) 7,26 (s, 1H), 4,45-4,2 (m, 2H), 3,75 (t, 1H), 2,35(s, 3H), 1,34(d, 3H). LCMS: 98,01%, m/z = 325 (M+1) HPLC: 96,28% Exemplo 168 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-4-etil-3-(4-metil-piridin-3-il)-1,3-di- hidro-imidazol-2-ona (168A):
Figure img0199
Etapa 1: Síntese de Intermediário 1-(Benzotiazol-6-ilamino)-butan-2-ona (1-168a):
Figure img0200
[000363] Acetato de sódio (300mg, 3,66mmols) e 1 -bromo-butan-2- ona (0,373mL, 3,66mmols) foram adicionados a uma solução agitada de benzotiazol-6-ilamina (500mg, 3,328mmols) em metanol (10mL) sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 20% em hexano). A mistura de reação foi filtrada e o sólido coletado foi seco sob pressão reduzida para dar 250mg do produto (32% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de, 300MHz) δ: 8,9 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,3 (t, 1H), 4,1 (d, 2H), 2,5 (q, 2H), 1,0 (t, 3H) LCMS: 50,40%, m/z = 221,0 (M+1). Etapa-2: Síntese de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil-piridin- 3-il)-1-(2-oxo-butil)-ureia (1-168b):
Figure img0201
[000364] Fenil éster do ácido (4-metil-piridin-3-il)-carbâmico (165mg, 0,727mmol) e 1-(benzotiazol-6-ilamino)-butan-2-ona (L 168a: 160mg, 0,727mmol) em tolueno (10mL) foram refluxados a 120°C sob atmosfera de nitrogênio por 48 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em clorofórmio). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre água e clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca em Na2SO4 e concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 2% em clorofórmio) deu 185mg do produto (71,98% de rendimento). LCMS: 99,81%, m/z = 355,2 (M+1)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-4-etil-3-(4-metil-oiridin-3- il)-1,3-di-hidro-imidazol-2-ona (168A):
[000365] 1 -Benzotiazol-6-i l-3-(4-metil-pi rid i n-3-i I)-1 -(2-oxo-butil)- ureia (1-168b: 185mg, 0,522mmol) em tolueno (15mL) foi refluxada a 120°C for 20 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em clorofórmio). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 2,5% em clorofórmio) para dar 50mg do produto (28,57% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 9,0 (s, 1H), 8,58-8,45(m, 3H), 8,2 (d, 1H) 7,75(dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 2,4-2,1 (m, 5H), 1,1(t, 3H). LCMS: 100%, m/z = 337 (M+1) HPLC: 98,76% Exemplo 169 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-4-etil-3-piridin-3-il-1,3-di-hidro- imidazol-2-ona (169A):
Figure img0202
[000366] Trietilamina (0,2mL, 1,219mmol) e DPPA (0,3mL, 1,219mmol) foram adicionados a uma solução de ácido nicotínico (150mg, 1,219mmol) em tolueno (12mL) sob atmosfera de nitrogênio e agitados em temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi deixada refluxar a 70°C por 1,5 hora. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em DCM). Isto foi seguido pela adição de 1- (benzotiazol-6-ilamino)-butan-2-ona (1-168a: 241 mg, 1,097mmol) em temperatura ambiente. A massa de reação resultante foi aquecida a 100°C da noite para o dia. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi dividido entre água e DCM. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca emNa2SO4 e concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 1,5% em clorofórmio) seguido por HPLC preparativa deu 5mg do produto (1,5% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 9,0 (s, 1H), 8,7 - 8,6 (m, 2H), 8,44 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,85 - 7,68 (m, 2H), 7,5 - 7,44 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 2,46-2,35 (q,2H), 1,15 (t, 3H). LCMS: 90,98%, m/z = 323,1 (M+1) HPLC: 94,09% Exemplo 170 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-piridin-3-il-4-trifluormetil- imidazolidin-2-ona (170A):
Figure img0203
Etapa-1: Síntese de Intermediário ácido 2-(Benzotiazol-6-ilaminometil)- 3,3,3-triflúor-propiônico (1-170a):
Figure img0204
[000367] Benzotiazol-6-ilamina (1 g, 6,66mmols) foi reagida com ácido 2-trifluormetil-acrílico (1,39g, 9,99mmols), benzeno-1,4-diol (51,3mg, 0,46mmol) e tolueno (10mL) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 30% em hexano) deu 380mg do produto (19,67% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-13,0 (s amplo, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,95-6,85 (dd, 1H), 3,75-3,50 (m, 3H) LCMS: 100%, m/z = 291,1 (M+1) Etapa-2: Síntese de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-4-trifluormetil- imidazolidin-2-ona (1-170b):
Figure img0205
[000368] Ácido 2-(benzotiazol-6-ilaminometil)-3,3,3-triflúor-propiônico (1-170a: 380mg, 1,3mmol) foi refluxado com trietilamina (433,29mg, 4,29mmols), DPPA (1,08g, 3,9mmols) e tolueno (8mL) a 110°C por 72 horas para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 1,5% em clorofórmio) deu 40mg do produto (10,72% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,93 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 5,68-5,58 (s amplo, 1H), 4,42-4,22 (m, 2H), 4,12-4,04 (m, 1H)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-3-piridin-3-il-4-trifluormetil- imidazolidin-2-ona (170A)
[000369] Usando as mesmas condições de reação e processo conforme descrito no Exemplo 1, Etapa-3, 1-Benzotiazol-6-il-4-trifluormetil- imidazolidin-2-ona (1-170b: 50mg, 0,174mmol) foi refluxada com 3- Bromo-piridina (33mg, 0,209mmol), iodeto de cobre (3,3mg, 0,0174mmol), Cicloexano-1,2-diamina (6mg, 0,0522mmol), fosfato de potássio (110mg, 0,522mmol) e 1,4-dioxano (2mL) a 120°C for 12 horas para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 2% em clorofórmio) seguido por lavagem com n-pentano deu 15mg do produto (23,8% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,95(s, 1H), 8,92-8,4 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,5 - 7,35 (s amplo, 1H), 5,1 - 4,9 (m, 1H), 4,4 (t, 1H), 4,25 (dd, 1H). LCMS: 98,0%, m/z = 364,7 (M+1) HPLC: 90,04% Exemplo 171 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona (171 A):
Figure img0206
Etapa-1: Síntese de Intermediário (4-Metil-piridin-3-il)-(2-nitro-fenil)- amina (1-171 a):
Figure img0207
[000370] Solução de LiHMDS 1M (9,25mL, 9,25mmols) em THF foi adicionada em gotas a uma solução fria de 4-Metil-piridin-3-ilamina (1 g, 9,25mmols) em THF (10mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi adicionada em gotas a uma solução de 1 -flúor-2- nitro-benzeno (0,98mL, 9,25mmols) em THF a 0°C. A reação resultante foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 50% em hexano). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 50% em hexano) para dar 600mg do produto (28,32% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 9,3 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,40-7,25 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) Etapa-2: Síntese de Intermediário N-(4-Metil-piridin-3-il)-benzeno-1f2- diamina (1-171 b):
Figure img0208
[000371] Pd 10%/C (100mg) foi carregado em porções em uma solução de (4-metil-piridin-3-il)-(2-nitro-fenil)-amina (l-171a: 600mg, 2,62mmols) em metanol (15mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 80% em hexano). A mistura de reação foi filtrada e o filtra- do foi concentrado sob pressão reduzida para dar 525mg do produto (98,91% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 7,82 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,9-6,7 (m, 3H), 6,65-6,50 (m, 2H), 5,0-4,7 (s amplo, 2H), 2,2 (s, 3H) Etapa-3: Síntese de Intermediário 1-(4-Metil-piridin-3-il)-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona (1-171c):
Figure img0209
[000372] Trietilamina (0,76mL, 5,276mmols) foi adicionada a uma solução de N-(4-Metil-piridin-3-il)-benzeno-1,2-diamina (525mg, 2,638mmols) em THF (10mL) sob atmosfera de nitrogênio. Isto foi seguido pela adição em gotas de trifosgênio (313 mg, 1,055 mmol) em THF (10mL) a 0°C. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 50% em hexano). A mistura de reação foi extinta com gelo e dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca emNa2SC>4 e concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 50% em hexano) deu 270mg do produto (46,37% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,15-8,05 (m, 2H), 7,80-7,65 (m, 3H), 6,7 (dd, 1H), 5,8 (dd, 1H), 1,9 (s, 3H)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona (171 A):
[000373] Usando as mesmas condições de reação e processo que descritos no Exemplo 1, Etapa-3, 1 -(4-metil-piridin-3-il)-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona (l-171c: 120mg, 0,53mmol) foi refluxada com 6- lodo-benzotiazol (167mg, 0,639mmol), iodeto de cobre (10,13mg, 0,0533mmol), N,N'-Dimetil-cicloexano-1,2-diamina (22,7mg, 0,159mmol), fosfato de potássio (339mg, 0,015mmol) e 1,4-dioxano (5mL) a 120°C por 12 horas para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 1% em clorofórmio) seguido por lavagem com hexano deu 20mg do produto (10,5% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 9,55(s, 1H), 8,7-8,6 (m,2H), 8,54 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,3 - 7,1 (m, 3H), 6,9 - 6,8 (m, 1H), 2,2 (s, 3H). LCMS: 97,32%, m/z = 359,1 (M+1) HPLC: 95,78% Exemplo 172 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-4-metil-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (172A):
Figure img0210
Etapa-1: Síntese de Intermediário Ácido 3-(benzotiazol-6-ilamino)- 4,4,4-triflúor-butírico (1-172a):
Figure img0211
[000374] Benzotiazol-6-ilamina (1 g, 0,006mol) foi reagida com ácido 4,4,4-triflúor-but-2-enoico (1,39g, 0,009mol), benzeno-1,4-diol (0,05g, 0,00046mol) e tolueno (50mL) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 15% em hexano) deu 1,02g do produto (53,68% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-Dβ): δ 12,6 (s amplo, 1H), 9,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,8-4,6 (m, 1H), 2,9 (dd, 1H), 2,7-2,55 (m, 1H) Etapa-2: Síntese de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-5-trifluormetil- imidazolidin-2-ona (1-172b):
Figure img0212
[000375] Ácido 3-(benzotiazol-6-ilamino)-4,4,4-triflúor-butírico (h 172a: 1g, 0,003mol) foi refluxado com trietil amina (0,4g, 0,0041 mol), DPPA (1,1g, 0,004mol) e tolueno (510mL) a 120°C para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 80% em hexano). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica- gel (acetato de etila 40% em hexano) deu 0,62g do produto (63,2% de rendimento). 1H RMN (300MHz, DMSO-D6): δ 9,4(s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,5 (s, 1H), 5,65-5,5 (m, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,5 (dd, 1H) LCMS: 100,0%, (m/z) = 288,2 (M+1)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-4-metil-3-(4-metil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (172A)
[000376] Usando as mesmas condições de reação e processo que descritos no Exemplo 1, Etapa-3, 1-benzotiazol-6-il-5-trifluormetil- imidazolidin-2-ona (1-172b: 0,15g, 0,0005mol) foi refluxada com 3-lodo- 4-metil-piridina (0,168g, 0,0007mol), iodeto de cobre (0,01 g, 0,00005mol), N,N'-Dimetil-cicloexano-1,2-diamina (0,01 g, 0,000015mol), fosfato de potássio (0,3g, 0,001 mol) e 1,4-dioxano (20mL) a 120°C for 12 horas para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). Purificação atra vés de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 2% em DCM) deu 75mg do produto (39,47% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 9,04 (s, 1H), 8,82 - 8,6 (s amplo, 1H), 8,5 - 8,3 (s amplo, 1H), 8,28 - 8,12 (m, 3H), 7,52 (dd, 1H), 7,4 - 7,28 (s amplo, 1H), 5,05 - 4,9 (m, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,96 (dd, 1H), 2,4 (s, 3H). LCMS: 98,43%, m/z = 378,7 (M+1) HPLC: 96,49% Exemplo 173 Preparação de 3-Benzotiazol-6-il-1 -piridin-3-il-4-trifluormetil- imidazolidin-2-ona (173A):
Figure img0213
[000377] Usando as mesmas condições de reação e processo que descritos no Exemplo 1, Etapa-3, 1-benzotiazol-6-il-5-trifluormetil- imidazolidin-2-ona (1-172b: 0,1g, 0,0004mol) foi refluxada com 3- bromo-piridina (0,085g, 0,0005mol), iodeto de cobre (0,0076g, 0,00004mol), N,N'-dimetil-cicloexano-1,2-diamina (0,017g, 0,00012mol), fosfato de potássio (0,22g, 0,0012mol) e 1,4-dioxano (20mL) a 120°C por 12 horas para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 2% em DCM) deu 54mg do produto (45,2% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 9,04 (s, 1H), 8,82 - 8,6 (s amplo, 1H), 8,5 - 8,36 (s amplo, 1H), 8,28 - 8,12 (m, 3H), 7,52 (dd, 1H), 7,4 - 7,28 (s amplo, 1H), 5,05 - 4,9 (m, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,1 (dd, 1H). LCMS: 99,42%, m/z = 364,7 (M+1) HPLC: 96,05% Exemplo 174 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-4-trifluormetil- imidazolidin-2-ona (174A):
Figure img0214
[000378] 1-Benzotiazol-6-il-4-trifluormetil-imidazolidin-2-ona (1-170b: 100mg, 0,348mmol) foi reagida com 3-iodo-4-metil-piridina (83,9mg, 0,383mmol), Pd2(dba)3 (15,9mg, 0,0174mmol), Xantphos (30,2mg, 0,0528mmol), carbonato de césio (170mg, 0,152mmol) e 1,4-dioxano (10mL) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 2% em clorofórmio) seguido por HPLC preparativa deu 10mg do produto (7,5% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,2-9,05 (s amplo, 1H), 8,74-8,58 (s amplo, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,1-8,03 (m, 1H), 7,96 - 7,7 (m, 2H), 4,65 - 4,1 (m, 3H), 2,86 (s,3H). LCMS: 95,13%, m/z = 379 (M+1) HPLC: 76,33% Exemplo 175 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-4,5-dimetil-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (175A):
Figure img0215
Etapa-1: Síntese de Intermediário Ácido 3-(benzotiazol-6-ilamino)-2- metil-butírico (1-175a):
Figure img0216
[000379] Benzotiazol-6-ilamina (1g, 6,667mmols) foi reagida com ácido 2-metil-but-2-enoico (1g, 9,99mmols), benzeno-1,4-diol (51,38mg, 0,467mmol) e tolueno (6mL) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 50% em hexano) deu 100mg do produto (6,02% de rendimento). LCMS: 59,05%, m/z = 251 (M+1) Etapa-2: Síntese de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-4,5-dimetil- imidazolidin-2-ona (1-175b):
Figure img0217
[000380] Ácido 3-(benzotiazol-6-ilamino)-2-metil-butírico (l-175a: 100mg, 0,4mmol) foi refluxado com trietil amina (0,067mL, 0,48mmol), DPPA (0,107mLg, 6,35mmols) e tolueno (3mL) a 120°C em um tubo vedado para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 80% em hexano). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 40% em hexano) deu 50mg do produto (50,6% de rendimento). LCMS: 79,64%, m/z = 248 (M+1)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-4,5-dimetil-3-(4-metil-piridin- 3-il)-imidazolidin-2-ona (175A):
[000381] Usando as mesmas condições de reação e processo que aqueles descritos no Exemplo 1, Etapa-3, 1-benzotiazol-6-il-4,5- dimetil-imidazolidin-2-ona (l-175b: 50mg, 0,202mmol) foi refluxada com 3-iodo-4-metil-piridina (44,33mg, 0,202mmol), iodeto de cobre (3,85mg, 0,0202mmol), N,N'-dimetil-cicloexano-1,2-diamina (0,0095mL, 0,061 mmol), fosfato de potássio (107,2mg, 0,506mmol) e 1,4-dioxano (5mL) a 120°C for 16 horas para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 100%). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 60% em hexano) seguido por HPLC preparativa deu 6mg do produto (8,76% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,95 (s, 1H), 8,5 - 8,4 (m, 2H), 8,16 - 8,1 (m, 2H), 7,59-7,5 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,2 - 4,1 (m, 1H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,3 (d, 3H). LCMS: 100,00%, m/z = 339 (M+1) HPLC: 95,46% Exemplo 176 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (176A):
Figure img0218
Etapa 1: Síntese de Intermediário 3-Bromo-4-pirrolidin-1-ilmetil-piridina (1-176a):
Figure img0219
[000382] Ácido acético (0,1mL) foi adicionado a uma solução agitada de 3-bromo-piridino-4-carbaldeído (220mg, 1,18mmol) e pirrolidina (0,11mL, 1,34mmol) em DCE (15mL) sob atmosfera de nitrogênio e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. Isto foi seguido pela adição de NaBH(OAc)3 (342mg, 1,612mmol) a 0°C durante um período de 10 minutos. A reação resultante foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 30% em hexano). A mistura de reação foi lavada com solução de NaHCOa e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi seca em teSCU e concentrada para dar 275mg do produto (98,2% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,63 (s, 1H), 8,46 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,84 (m, 4H)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-Dirrolidin-1-ilmetil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (176A):
[000383] Usando as mesmas condições de reação e processo que descritos no Exemplo 1, Etapa-3, 3-bromo-4-pirrolidin-1-ilmetil-piridina (1-176a: 290mg, 1,205mmol) foi refluxada com 1-benzotiazol-6-il- imidazolidin-2-ona (l-84b: 220mg, 1,004mmol), iodeto de cobre (19mg, 0,1004mmol), N,N'-Dimetil-cicloexano-1,2-diamina (42,7mg, 0,301 mmol), fosfato de potássio (640mg, 3,012mmol) e 1,4-dioxano (15mL) a 120°C por 12 horas para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em DCM). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em clorofórmio) seguido por HPLC preparativa deu 72mg do produto (18,9% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,6-8,5 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H) 7,54(d, 1H), 4,2-3,95 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 2,5 (s amplo, 4H), 1,8(m, 4H). LCMS: 98,39%, m/z = 380,1 (M+1) HPLC: 99,11% Exemplo 177 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-morpholin-4-ilmetil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (177A):
Figure img0220
Etapa 1: Síntese de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-dimetoximetil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-177a):
Figure img0221
[000384] Usando as mesmas condições de reação e processo que aqueles descritos no Exemplo 1, Etapa-3, 1-benzotiazol-6-il- imidazolidin-2-ona (l-84b: 515mg, 2,35mmols) foi refluxada com 3- bromo-4-dimetoximetil-piridina (600mg, 2,584mmols), iodeto de cobre (44,7mg, 0,2312mmol), N,N'-dimetil-cicloexano-1,2-diamina (80,8mg, 0,7405mmol), fosfato de potássio (1,4g, 7,046mmols) e 1,4-dioxano (20mL) a 110°C for 12 horas para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em clorofórmio). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 2% em clorofórmio) deu 460mg do produto (52,9% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,6 (s amplo, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,14-8,1 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,64-7,6 (s amplo, 1H), 5,7 (s, 1H), 4,2-4,12 (m, 2H), 4,0-3,95 (m, 2H), 3,35 (s, 6H) Etapa 2: Síntese de 3-(3-Benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1-il)- piridino-4-carbaldeído (1-177b):
Figure img0222
[000385] PTSA (2,2g, 11,672mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 1-benzotiazol-6-il-3-(4-dimetóximetil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (1-177a: 460mg, 1,2418mmol) em acetona (20mL) e água (20mL). A massa de reação resultante foi agitada por 48 horas em temperatura ambiente. A reação foi monitorada através de TLC (metanol 5% em clorofórmio). A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi diluído com água gelada, basificado com solução de NaHCOa saturada e extraído usando acetato de etila. A camada aquosa foi filtrada e o sólido coletado foi seco sob pressão reduzida. O sólido foi dissolvido em metanol e clorofórmio, seco em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para dar 400mg do produto (99,5% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 9,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 4,3-4,15 (m, 4H)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-morfolin-4-ilmetil-piridin- 3-il)-imidazolidin-2-ona (177A):
[000386] Morfolina (0,032mL, 0,3699mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 3-(3-Benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1-il)-piridino- 4-carbaldeído (1-177b: 100mg, 0,3082mmol) em ácido acético (2mL) e agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Isto foi seguido pela adição de NaBH(OAc)3 (98mg, 0,4624mmol). A reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi monitorada através de TLC (metanol 10% em clorofórmio). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, gelo adicionado, basificada usando solução de NaHCOs saturada e extraída usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca emNa2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 2% em clorofórmio) seguido por HPLC preparativa deu 25mg do produto (20,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,58-8,5 (m, 2H), 8,34(d, 1H), 8,12(d, 1H) 7,7 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 4,2-4,14(m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,7 (t, 4H), 3,6 (s, 2H), 2,44(t, 4H). LCMS: 99,10%, m/z = 396,1 (M+1) HPLC: 95,64% Exemplo 178 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-3-(4-ciclopropilaminometil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (178A):
Figure img0223
[000387] 3-(3-Benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1-il)-piridino-4- carbaldeído (1-177b: 100mg, 0,3083mmol) foi reagido com NaBH(OAc)3 (98mg, 0,4624mmol), ciclopropilamina (0,032mL, 0,462mmol) e ácido acético (5mL) em temperatura ambiente por 12 horas para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (metanol 5% em clorofórmio). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 2% em clorofórmio) seguido por HPLC preparativa deu 13mg do produto (11,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,6-8,5 (m, 2H), 8,35(s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H) 7,5 (d, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,05(m, 2H), 3,9 (s, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 0,5-0,3 (m, 4H). LCMS: 98,17%, m/z = 366,1 (M+1) HPLC: 93,36% Exemplo 179 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-3-(6-flúor-4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (179A)
Figure img0224
[000388] 1-Benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 150mg, 0,6849mmol) foi reagida com 5-bromo-2-flúor-4-metil-piridina (130mg, 0,6849mmol), 1,4-dioxano (5mL), iodeto de cobre (13mg, 0,06849mmol), trans -N,N'-dimetil-cicloexano-1,2-diamina (32,3mL, 0,2054mmol) e fosfato de potássio (362,9mg, 1,7122mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (60% acetato de etila em hexano) deu 65mg do produto (28,9% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,16-8,1 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,4 (s, 3H). LCMS: 98,93%, m/z = 328,9 (M+1) HPLC: 98,02% Exemplo 180 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-[4-(2-morpholin-4-il-etóxi)-piridin-3- ill-imidazolidin-2-ona (180A):
Figure img0225
Etapa 1: Preparação de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-cloro- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-180a):
Figure img0226
[000389] Usando as mesmas condições de reação e processo descritos no Exemplo 1, Etapa-3, 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (L 84b: 800mg, 3,653mmols) foi refluxada com 3-bromo-4-cloro-piridina (879mg, 4,566mmols), iodeto de cobre (70mg, 0,365mmol), cicloexa- no-1,2-diamina (125mg, 1,0958mmol), fosfato de potássio (2,32g, 10,958mmols) e 1,4-dioxano (50mL) a 110°C por 12 horas para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em clorofórmio). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol 1,5% em clorofórmio) deu 715mg do produto (60% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 2H), 4,06-4,0 (m, 2H). LCMS: 96,70%, m/z = 331 (M+1) HPLC: 95,64%.
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-3-[4-(2-morpholin-4-il-etóxi)- piridin-3-il]-imidazolidin-2-ona (180A):
[000390] 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-cloro-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-180a: 100mg, 0,3023mmol) foi refluxada com 2-morfolin-4-il-etanol (60mg, 0,4534mmol), hidróxido de potássio (68mg, 1,2092mmol), carbonato de potássio (42mg, 0,3023mmol), éter 18-coroa (8mg, 0,0302mmol) e tolueno (3mL) a 120°C para dar o produto bruto. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em clorofórmio). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (methanol 3,5% em clorofórmio) seguido por lavagem com hexano e éter deu 8,5mg do produto (6,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54(d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H) 7,7 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,24(t, 2H), 4,32- 3,94(m, 4H), 3,64 (t, 4H), 2,82(t, 2H), 2,58-2,48 (m, 4H) LCMS: 94,37%, m/z = 426 (M+1) HPLC: 91,83% Exemplo 181 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-[4-( 1-metil-pirrolidin-2-ilmetóxi)- piridin-3-il]-imidazolidin-2-ona (181 A):
Figure img0227
[000391] 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-cloro-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-180a: 100mg, 0,3023mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de KOH (68mg, 1,2092mmol), K2CO3 (42mg, 0,3023mmol) e tolueno (3mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. Isto foi seguido pela adição de (1 -metil-pirrolidin-2-il)-metanol (52mg, 0,4534mmol) e 18 éter coroa (8mg, 0,0302mmol) e a mistura resultante foi refluxada por 24hrs. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada e 0 concentrado foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de HPLC preparativa deu 6mg do produto (5% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) 7,7 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,2-3,9 (m, 7H), 3,1 (t, 1H), 2,7 (s amplo, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35-2,2 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,85-1,7 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 410 (M+1) HPLC: 96,12% Exemplo 182 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-{4-[(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)- metil]-piridin-3-il}-imidazolidin-2-ona (182A):
Figure img0228
[000392] 3-(3-benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1-il)-piridino-4- carbaldeido (1-177b: 100mg, 0,308mmol) foi reagido com NaBH(OAc)3 (131 mg, 0,616mmol), 5-metil-1H-pirazol-3-ilamina (40mg, 0,370mmol) e ácido acético (10mL) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 5% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 4mg do produto (7,7% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,18 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 5,5(s, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,3-4,05 (m, 4H), 2,15 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 405,9 (M+1) HPLC: 80,60% Exemplo 183 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- imidazolidin-2-ona (183A):
Figure img0229
Etapa 1: Síntese de Intermediário 6-Bromo-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1-183a):
Figure img0230
[000393] (2-Clorometóxi-etil)-trimetil-silano (508,6mg, 3,0456mmols), quantidade catalítica de cloreto de benzil trietil-amônio e NaOH (203,04mg, 5,076mmols) foram adicionados a uma solução de 6- bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (500mg, 2,538mmols) em DCM (10mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 80% em hexano). A mistura de reação foi dividida entre DCM e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 20% em hexano) deu 120mg do produto (14,4% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,48 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,7-3,5 (t, 2H), 1,0-0,9 (t, 2H), -0,09-0,00 (m, 9H) Etapa 2: Síntese de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-3-[3-(2- trimetilsilanil-etóxi)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-6-ill-imidazolidin-2-ona (I- 183b):
Figure img0231
[000394] ***1-Benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 80,3mg, 0,3669mmol) foi reagida com 6-bromo-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (1-183a: 120mg, 0,3669mmol), 1,4-dioxano (5mL), iodeto de cobre (6,9mg, 0,03669mmol), trans N,N'-dimetil- cicloexano-1,2-diamina (17,3mL, 0,1100mmol) e fosfato de potássio (194,4mg, 0,9172mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em DCM) deu 100mg do produto (58,4% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 9,0-8,8 (m, 2H), 8,5-8,1 (m, 4H), 7,7 (d, 1H), 5,7 (s amplo, 2H), 4,2 (s amplo, 4H), 3,6 (t, 2H), 0,95 (t, 2H), - 0,09-0,00 (m, 9H).
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)-imidazolidin-2-ona (183A):
[000395] HCI de 1,4-dioxano (5ml) foi adicionado à 1-benzotiazol-6-il- 3-[3-(2-trimetilsilanil-etóxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-imidazolidin-2- ona (l-183b: 100mg, 0,2145mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em DCM). A mistura de reação foi concentrada e lavada com éter de dietila. Purificação através de HPLC preparativa deu 20mg do produto (25,4% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ 13,2 (s, 0,5H), 12,6 (s, 0,5H), 9,3 (s, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H), 4,2 (s, 4H). LCMS: 75,25%, m/z = 337 (M+1) HPLC: 95,02% Exemplo 184 Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-piridin- 3-il]-imidazolidin-2-ona (184A):
Figure img0232
[000396] 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-cloro-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-180a: 150mg, 0,4534mmol) foi reagida com (1 -metil-pipθridin-4-il)- metanol (88mg, 0,6801 mmol), KOH (101 mg, 1,8138mmol), K2CO3 (63mg, 0,4534mmol) e tolueno (6mL) para dar produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 10% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 10mg do produto (5% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,9 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,0-3,9 (m, 4H), 2,9 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,0-1,75 (m, 5H), 1,5 (t, 2H). LCMS: 100%, m/z = 424,2 (M+1) HPLC: 98,88% Exemplo 185 Preparação de 3-(3-Benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1-il)- isonicotinamida (185A):
Figure img0233
Etapa 1: Síntese de etil éster do ácido 3-(3-Benzotiazol-6-il-2-oxo- imidazolidin-1-il)-isonicotínico (1-185a):
Figure img0234
[000397] 1-Benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 0,25g, 1,1 mmol) foi reagida com etil éster do ácido 3-bromo-isonicotínico (0,28g, 1,2mmol), 1,4-dioxano (30mL), iodeto de cobre (0,065g, 0,3mmol), trans N,N'-dimetil-cicloexano-1,2-diamina (0,048g, 0,3mmol) e fosfato de potássio (0,81 g, 2,8mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (100% CHCh) deu 160mg do produto (38,2% de rendimento). LC-MS (m/z), 61,53%, 369,0 (m+1)
Etapa Final: Síntese de 3-(3-Benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1-il)- isonicotinamida (185A):
[000398] Etil éster do ácido 3-(3-benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1- il)-isonicotínico (1-185a: 0,16g, 0,4mmol) em amónia metanólica (20mL) foi absorvido em um frasco de reação e o frasco foi aquecido para 40°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada. O concentrado foi dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em N32SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 10% em CHCh) deu 40mg do produto (28,57% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSOde): δ 9,3 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1- 7,9 (m, 3H) 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 4,1 (s, 4H). LCMS: 100%, m/z = 339,9 (M+1) HPLC: 88,41% Exemplo 186 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-imidazo[1,2-a]pirazin-5-il- imidazolidin-2-ona (186A):
Figure img0235
Síntese de Intermediário 5-Cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (l-186a):
Figure img0236
[000399] NaHCOs (4,215g, 50,1736mmols) e IPA (40mL) foram adicionados como uma mistura de 2-bromo-1,1-dimetóxi-etano(6,37mL, 10,8066mmols), HBr 40% (475mL, 2,3157mmols) e 2 gotas de água previamente refluxada por 1 hora. A mistura de reação foi agitada por 5 min e filtrada. Ao filtrado foi adicionada 6-cloro-pirazin-2-ilamina (1 g, 7,7190mmols) e a mistura resultante foi refluxada da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 50% em hexano). A mistura de reação foi neutralizada com Na2COa e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1-2% em CHCh) deu 300mg do produto (25,31% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 9,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H). LCMS: 97,85%, m/z = 154,0 (M+1)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-3-imidazon,2-alplrazin-5-il- imidazolidin-2-ona (186A):
[000400] 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 240mg, 1,0945mmol) foi reagida com 5-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (l-186a: 202mg, 1,3135mmol), 1,4-dioxano (3mL), iodeto de cobre (24mg), trans N,N'-dimetil-cicloexano-1,2-diamina (48mg) e fosfato de potássio (581 mg, 2,7364mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 13mg do produto (3,53% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (d, 1H) 7,75-7,7 (m, 3H), 4,5 (t, 2H), 4,1 (t, 2H). LCMS: 100%, m/z = 337 (M+1) HPLC: 91,78% Exemplo 187 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)- imidazolidin-2-ona (187A):
Figure img0237
Etapa 1: Síntese de 5-Bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (1-187a):
Figure img0238
[000401] 5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,3g, 1,6mmol) foi reagida com (2-clorometóxi-etil)-trimetil-silano (0,35g, 2,1 mmols), quantidade catalítica de cloreto de benzil trietil-amônio e NaOH (0,2g, 5,2mmols) e DCM (20mL) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 20% em hexano) deu 0,32g do produto (64,2% de rendimento). 1H RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,36 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,6 (s, 2H), 3,5 (t, 2H), 0,9 (t, 2H), -0,95 (m, 9H) Etapa 2: Síntese de Intermediário 1-(benzotiazol-6-il)-3-(1-((2- (trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-5-il)imidazolidin-2-ona (l-187b):
Figure img0239
[000402] 1-Benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 0,2g, 0,9mmol) foi reagida com 5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrol [2,3- b]piridina (l-187a: 0,32g, 1,0mmol), 1,4-dioxano (15mL), iodeto de co bre (0,052g, 0,2mmol), trans N,N'-dimetil-cicloexano-1,2-diamina (0,038g, 0,27mmol) e fosfato de potássio (0,65g, 2,2mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em síli- ca-gel (metanol 1,5% em DCM) deu 0,22g do produto (52,3% de rendimento). 1H RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,9 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,7 (s, 2H), 4,1 (s, 4H), 3,55 (t, 2H), 0,9 (t, 2H), -0,95 (s, 9H)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-3-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5- il)-imidazolidin-2-ona (187A):
[000403] HCI de 1,4-dioxano (10ml) foi adicionado a 1-(benzotiazol- 6-il)-3-(1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5- il)imidazolidin-2-ona (1-187b: 0,07g, 0,19mmol) e a mistura resultante foi aquecida para 110°C por 2 dias. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 20% em CHCh). A mistura de reação foi basificada com solução de Na2CO3 (pH~8), esfriada para temperatura ambiente, concentrada e o concentrado foi lavado com dietil éter. Purificação através de HPLC preparativa deu 1,7mg do produto (25,6% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H) 7,7 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,2 (s, 4H). LCMS: 97,14%, m/z = 336 (M+1) HPLC: 87,78% Exemplo 188 Síntese de 3-Benzotiazol-6-il-3'-metil-4,5-di-hidro-3H,3'H- [1,4']biimidazolil-2-ona (179A):
Figure img0240
[000404] 1-Benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 150mg, 0,6849mmol) foi reagida com 5-bromo-1-metil-1 H-imidazol (121,3mg, 0,753mmol), 1,4-dioxano (5mL), iodeto de cobre (12,99mg, 0,0684mmol), trans N,N'-dimetil-cicloexano-1,2-diamina (29,176mg, 0,205mmol) e fosfato de potássio (435,01 mg, 2,05mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 85mg do produto (41,64% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,9 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,5-7,4 (s amplo, 1H), 7,0 (s amplo, 1H), 4,1 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 299,8 (M+1) HPLC: 98,52% Exemplo 189 Preparação de Ácido 1-benzotiazol-6-il-3-(4-metil-5-trifluormetil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona trifluoracético (189A):
Figure img0241
Etapa 1: Síntese de 3-Bromo-4-metil-5-trifluormetil-piridina (l-189a):
Figure img0242
[000405] n-Butil lítio (1,9mL, 3,044mmols) foi adicionado a uma solução de DIPA (335,7mg, 3,318mmols) em THF (6mL) a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -10°C por 10 minutos. Isto foi seguido pela adição de 3-bromo-5-trifluormetil-piridina (500mg, 2,212mmols) em THF (3mL) a -100°C. A mistura de reação foi agitada por mais 15 minutos a -90°C e foi seguida pela adição de iode- to de metila (557,Omg, 3,924mmols) em THF (2mL) a -78°C com agitação durante um periodo de 30 minutos. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 5% em hexano). A mistura de reação foi extinta com solução de NaHCOa e extraída com acetato de etila (100mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 2% em hexano) deu 95mg do produto (17,92% de rendimento). LCMS: m/z = 239,8 (M+1)
Etapa Final: Síntese de Ácido 1-benzotiazol-6-il-3-(4-metil-5- trifluormetil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona trifluoracético (189A):
[000406] 1-Benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 80mg, 0,365mmol) foi reagida com 3-bromo-4-metil-5-trifluormetil-piridina (1-189a: 90mg, 0,365mmol), 1,4-dioxano (5mL), iodeto de cobre (6,95mg, 0,0365mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (12,5mg, 0,1095mmol) e fosfato de potássio (232,4mg, 1,095mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de HPLC preparativa deu 5mg do produto (3,6% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 9,05-8,65 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,25- 8,05 (m, 1H), 7,78-7,58 (m, 1H), 4,32-4,12 (m, 2H), 4,12-3,91 (m, 2H), 2,49 (s, 3H) Pureza de LCMS: 100%, m/z = 378,9 (M+1) HPLC: 93,5% Exemplo 190 Preparação de 1-lsotiazol-4-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (190A):
Figure img0243
[000407] 1-(4-Metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 150mg, 0,847mmol) foi reagida com 4-bromo-isotiazol (166mg, 1,016mmol), 1,4-dioxano (15mL), iodeto de cobre (16,09mg, 0,0847mmol), trans- 1,2-diamino cicloexano (29mg, 0,254mmol) e fosfato de potássio (540mg, 2,541 mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCH) deu 120mg do produto (54,54% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,82 (s, 1H), 8,65-8,25 (m, 3H), 7,4-7,1 (m, 1H), 4,20-3,95 (m, 4H), 2,19 (s, 3H) Pureza de LCMS: 97,95%, m/z = 261,0 (M+1) HPLC: 96,08% Exemplo 191 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-3-piriclin-2-il-imidazoliclin-2-ona (191 A):
Figure img0244
[000408] 1-Benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 150mg, 0,6904mmol) foi reagida com 2-bromo-piridina (99mL, 1,0356mmol), 1,4-dioxano (10mL), iodeto de cobre (16mg), trans-1,2-diamino cicloexano (32mg) e fosfato de potássio (440mg, 2,0713mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila 10% em hexano), seguido por HPLC preparativa deu 37mg do produto (18,13% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 9,3 (s, 1H), 8,5-8,3 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,18-8,02 (m, 1H), 8,02-7,9 (m, 1H), 7,88-7,70 (m, 1H), 7,18- 7,00 (m, 1H), 4,2-4,0 (m, 4H) Pureza de LCMS: 97,44%, m/z = 297,1 (M+1) HPLC: 95,28% Exemplo 192 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(5-trifluormetil-tiofen-2-il)- imidazolidin-2-ona (192A):
Figure img0245
[000409] 1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 100mg, 0,5643mmol) foi reagida com 2-bromo-5-trifluormθtil-tiofeno (136,9mg, 0,5925mmol), 1,4-dioxano (10mL), iodeto de cobre (10,75mg, 0,0564mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (20,4mL, 0,1693mmol) e fosfato de potássio (360mg, 1,693mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 120mg do produto (65% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,66-8,3 (m, 2H), 7,65-7,23 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 4,24-3,90 (m, 4H), 2,26 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,35%, m/z = 327,9 (M+1) HPLC: 95,04% Exemplo 193 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-3-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-piridin- 3-il]-imidazolidin-2-ona (193A):
Figure img0246
Etapa 1: Síntese de Intermediário 2-(3-Bromo-piridin-4-il)-propan-2-ol (1-193a):
Figure img0247
[000410] n-Butil lítio (10,28mL, 16,455mmols) foi adicionado a uma solução de DIPA (2,66mL, 18,98mmols) em THF (25mL) a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -10°C por 10 min, seguido pela adição de 3-bromo-piridina (500mg, 2,212mmols) em THF (10mL) a -100°C. A mistura de reação foi agitada por mais 15 minutos a -90°C e foi seguida pela adição de acetona (1,675mL, 22,78mmols) em THF (10mL) a - 78°C com agitação durante um período de 1 h. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 5% em hexano). A mistura de reação foi extinta com solução de NaHCOa aquosa e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em toSCU e concentrada. Purifi-cação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (1 acetato de etila 5% em hexano) deu 200mg do produto (11% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,7 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 1,7 (s, 6H) Pureza de LCMS: 89,57%, m/z = 215,9 (M+1)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-3-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- piridin-3-ill-imidazolidin-2-ona (193A):
[000411] 1-benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 125mg, 0,57mmol) foi reagida com 2-(3-bromo-piridin-4-il)-propan-2-ol (122,7mg, 0,57mmol), 1,4-dioxano (5mL), iodeto de cobre (10,85mg, 0,057mmol), transi ,2-diamino cicloexano (19,57mg, 0,171 mmol) e fosfato de potássio (362,9mg, 1,71 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de HPLC preparativa deu 38mg do produto (19% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,68 (s, 1H), 8,50-8,32 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,18-7,02 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 4,55-4,42 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,7-3,6 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 6H) Pureza de LCMS: 97,84%, m/z = 354,9 (M+1) HPLC: 95,61% Exemplo 194 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(4-metil-tieno[3,2-c]piridin-2-il)- imidazolidin-2-ona (194A):
Figure img0248
[000412] Tetracis (trifenilfosfino)paládio (33mg, 0,0288mmol) foi adicionado a carbonato de potássio (120mg, 0,8649mmol) previamente purgado com argônio (30 minutos). A mistura de reação foi purgada com argônio por 15 minutos, seguido pela adição de 1-(4-cloro- tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (98A: 100mg, 0,2883mmol) e ácido metil borônico (21 mg, 0,3459mmol). A mistura de reação foi aquecida para refluxo for 6 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (3-MeOH 4% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 10mg do produto (16,39% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,7-8,35 (m, 2H), 8,35-8,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,4-3,9 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,01%, m/z = 324,9 (M+1) HPLC: 96,32% Exemplo 195 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-3-[4-( 1 -hidróxi-etil)-piridin-3-il]- imidazolidin-2-ona (195A):
Figure img0249
[000413] 1-Benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 150mg, 0,6849mmol) foi reagida com 1-(3-bromo-piridin-4-il)-etanol (137,6mg, 0,6849mmol), 1,4-dioxano (5ml_), iodeto de cobre (13,04mg, 0,06849mmol), trans-1 ,2-diamino cicloexano (23,52mg, 0,205mmol) e fosfato de potássio (435,1 mg, 2,05mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 9mg do produto (3,9% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 8,65-8,54 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,70-7,62 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 5,10-4,96 (m, 1H), 4,30-4,12 (m, 3H), 4,02-3,85 (m, 1H), 3,75-3,66 (s amplo, 1H), 1,60- 1,45 (d, 3H) Pureza de LCMS: 98,20%, m/z = 340,9 (M+1) HPLC: 91,15% Exemplo 196 Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-etil-piridin-3-il)-imidazoHdin-2-ona (196A):
Figure img0250
[000414] 1-Benzotiazol-6-il-imidazolidin-2-ona (l-84b: 600mg, 2,739mmols) foi reagida com 3-bromo-4-etil-piridina (512mg, 2,739mmols), 1,4-dioxano (10mL), iodeto de cobre (52mg, 0,2739mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (94,08mg, 0,82mmol) e fosfato de potássio (1,74mg, 8,2mmols) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh), seguido por HPLC preparativa deu 30mg do produto (3,75% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 9,15 (s, 1H), 8,60-8,35 (m, 3H), 8,15- 7,95 (m, 1H), 7,95-7,70 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 4,3-3,9 (m, 4H), 2,85-2,65 (q, 2H), 1,4-1,2 (t, 3H) Pureza de LCMS: 99,77%, m/z = 325,1 (M+1) HPLC: 95,03% Exemplo 197 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(3-trifluormetil-1H-indazol-6-il)- imidazolidin-2-ona (197A):
Figure img0251
Etapa 1: Síntese de 1-[3-Flúor-4-(2,2,2-triflúor-1-hidróxi-etil)-fenil]-3-(4- metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-197a):
Figure img0252
[000415] Solução 0,5M de trimetil-trifluormetil-silano em THF (6,68mL, 3,344mmol) e K2CO3 (250mg, 10,82mmols) foram adicionados a 2-flúor-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1 -il]- benzaldeído (l-121a: 400mg, 1,337mmol) em DMF seco (5mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperature ambiente da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCI3). A mistura de reação foi extinta com solução salina e a camada de THF foi concentrada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (2,MeOH 5% em CHCh), seguido por lavagem com hexano, deu 325mg do produto (65,92% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,56-8,00 (m, 2H), 7,75-7,45 (m, 2H), 7,36-7,08 (m, 2H), 5,38 (q, 1H), 4,55-4,24 (s amplo, 1H), 4,20-3,76 (m, 4H), 2,32 (s, 3H) Etapa 2: Síntese de 1-[3-Flúor-4-(2,2,2-triflúor-acetil)-fenil]-3-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-197b):
Figure img0253
[000416] MnÜ2 (536mg, 6,165mmol) foi adicionado a 1-[3-flúor-4- (2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-etil)-fenil]-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona (1-197a: 325mg, 0,880mmol) em DCM (20mL) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 50°C da noite para 0 dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em DCM). A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada em tampão de celite. O filtrado foi lavado com CHCh, seco em Na2SO4 e concentrado. O concentrado foi lavado com hexano e seco para dar 240mg do produto (74,53% de rendimento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz): δ 8,8-8,2 (m, 2H), 7,98 (t, 1H), 7,86- 7,50 (m, 2H), 7,46-7,25 (m, 1H), 4,40-3,75 (m, 4H), 2,28 (s, 3H)
Etapa Final: Síntese de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(3-trifluormetil-1H- indazol-6-il)-imidazolidin-2-ona (197A):
[000417] Ácido acético (0,1mL, 1,36mmol) e hidrazina 1M em THF (4mL, 2,72mmol) foram adicionados a 1-[3-flúor-4-(2,2,2-triflúor-acetil)- fenil]-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-197b: 100mg, 0,272mmol) em THF seco (2mL). A mistura resultante foi agitada a 150°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre água e clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 4% em CHCh), seguido por HPLC preparativa, deu 23mg do produto (23,46% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,57-8,48 (s amplo, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,86-7,70 (m, 2H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,34-4,12 (m, 2H), 4,12-3,90 (m, 2H), 2,41 (s, 3H) Pureza de LCMS: 96,14%, m/z = 362,0 (M+1) HPLC: 94,33% Exemplo 198 Preparação de 1-(3-Ciclopropil-1H-indazol-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (198A):
Figure img0254
Etapa 1: Síntese de 1-[4-(Ciclopropil-hidróxi-metil)-3-flúor-fenil]-3-(4- metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-198a):
Figure img0255
[000418] Solução 0,5M de brometo de ciclopropil magnésio em THF (2,4mL, 1,170mmol) foi adicionada em gotas a 2-flúor-4-[3-(4-metil- piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-benzaldeído (l-121a: 175mg, 0,585mmol) em THF seco (10mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi extinta com solução de NH4CI aquosa e a camada de THF foi concentrada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 3% em CHCh), seguido por lavagem com hexano, deu 200mg do produto (99,41% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,72-8,28 (m, 2H), 7,70-7,48 (m, 2H), 7,42-7,25 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 4,48-4,20 (m, 1H), 4,18-3,82 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,2-1,0 (m, 1H), 0,7-0,1 (m, 4H) Pureza de LCMS: 97,58%, m/z = 342,3 (M+1) Etapa 2: Síntese de 1-(4-Ciclopropanocarbonil-3-flúor-fenil)-3-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-198b):
Figure img0256
[000419] MnO2 (357mg, 41,055mmols) foi adicionado a 1-[4- (ciclopropil-hidróxi-metil)-3-flúor-fenil]-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (1-198a: 200mg, 8,586mmols) em DCM (20mL) sob atmosfera de nitrogênio e processada de uma maneira similar àquela que foi descrita para o Exemplo 197 para dar 175mg do produto (60,13% de rendimento). 1H RMN (DMSO-DΘ,300 MHz): δ 8,56 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 7,60-7,47 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,22-3,82 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,18-0,93 (m, 4H) Pureza de LCMS: 98,34%, m/z = 339,7 (M+1)
Etapa Final: Síntese de 1-(3-Ciclopropil-1H-indazol-6-il)-3-(4-metil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (198A):
[000420] 1-(4-Ciclopropanocarbonil-3-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (1-198b: 175mg, 0,516mmol) em solução de hidrato de hidrazina (10 mL) foi posta em um frasco de reação. O frasco foi refluxado a 120°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e dividida entre água gelada e clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SÜ4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 4% em CHCh), seguido por lavagem com éter e hexano, deu 55mg do produto (31,97% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 12,42 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,85-7,28 (m, 4H), 4,28-3,80 (m, 4H), 2,6-2,1 (m, 4H), 1,04-0,80 (m, 4H) Pureza de LCMS: 100,00%, m/z = 333,8 (M+1) HPLC: 94,27% Exemplo 199 Preparação de 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-quinolin-7-il-imidazolidin-2-ona (199A):
Figure img0257
[000421] 1-(4-Metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-14b: 116mg, 0,6554mmol) foi reagida com 7-bromo-quinolina (150mg, 0,72098mmol), 1,4-dioxano (50mL), iodeto de cobre (12,4mg, 0,06554mmol), trans-1,2-diamino cicloexano (22,5mg, 0,19638mmol) e fosfato de potássio (347,3g, 1,6365mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 130mg do produto (65,3% de rendimento). 1H RMN (DMSO-Dβ, 300 MHz): δ 8,95-8,76 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,48- 8,22 (m, 3H), 8,06-7,82 (m, 2H), 7,50-7,32 (m, 2H), 4,32-4,12 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 2H), 2,31 (s, 3H) Pureza de LCMS: 99,57%, m/z = 305,0 (M+1) HPLC: 93,16% Exemplo 200 Síntese de 3-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-1 -(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (200A):
Figure img0258
Etapa 1: Síntese de Intermediário Cloreto de 3-cloro-2,2-dimetil- propionila (l-200a):
Figure img0259
[000422] SOCI2 (5,22g, 44,23mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de ácido 3-cloro-2,2-dimetil-propiônico (5g, 36,76mmols) em DCM (50mL) a 0°C durante um período de 5 minutos. Isto foi seguido pela adição de DMF (0,1 mL) e a mistura resultante foi aquecida para 60°C for 3 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto (6g) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: Síntese de Intermediário 3-Cloro-2,2-dimetil-propionil azida (I- 200b):
Figure img0260
[000423] Azida de sódio (4,64g, 71,38mmol) foi adicionada a uma solução de cloreto de 3-cloro-2,2-dimetil-propionila (l-200a: 6g, 35,71 mmols) em 1,4-dioxano (15ml_) e água (15mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 5% em hexano). A mistura de reação foi extraída com éter de dietila e a camada orgânica foi seca em Na2SO4 para dar 3,5g do produto (61,40% de rendimento). Etapa 3: Síntese de 1-Cloro-2-isocianato-2-metil-propano (l-200c):
Figure img0261
[000424] 1-Cloro-2-isocianato-2-metil-propano (l-200b: 3,5g, 20mmols) em tolueno (35mL) foi posto em um frasco de reação e o frasco foi aquecido para 85°C por 1,30 hora. A reação foi monitorada através de TLC (acetato de etila 5% em hexano). O produto bruto (3gm) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4: Síntese de 1-(2-Cloro-1.1-dimetil-etil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- ureia (l-200d):
Figure img0262
[000425] 4-Metil-piridin-3-ilamina (1,98g, 18,33mmols) foi adicionada à solução de 1-cloro-2-isocianato-2-metil-propano (l-200c: 3g, 20,40mmol) em tolueno (30mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi seco para dar 4,3g do produto (87,75% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,70 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,9 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,4 (s, 6H) Pureza de LCMS: 76,36%, m/z = 242,0 (M+1) Etapa 5: Síntese de Intermediário 4,4-Dimetil-1-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (l-200e):
Figure img0263
[000426] 1-(2-Cloro-1,1 -dimetil-etil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-ureia (L 200d: 1 g, 4,149 mmol) em THF seco (5mL) foi adicionada em gotas a uma mistura agitada de NaH (298mg, 6,208mmols) em THF seco (10mL) sob atmosfera de argônio durante um período de 10 minutos a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada por 2 horas. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SÜ4 e concentrada para dar 800mg do produto (94,33% de rendimento). 1H RMN (DMSO, 300 MHz): δ 8,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,3 (s, 6H) Pureza de LCMS: 100%, m/z = 205,7 (M+1)
Etapa Final: Síntese de 3-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-1-(4-metil-piridin- 3-il)-imidazolidin-2-ona (200A):
[000427] 4,4-Dimetil-1 -(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-163b: 150mg, 0,731 mmol) foi reagida com 6-iodo-benzotiazol (l-200e: 248mg, 0,950mmol), 1,4-dioxano (10mL), iodeto de cobre (13mg, 0,0682mmol), trans-l,2-diamino cicloexano (31 mg, 0,218mmol) e fosfato de potássio (387mg, 1,825mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 30mg do produto (12,14% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 9,32 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,0-8,2 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,5 (s, 6H) Pureza de LCMS: 94,09%, m/z = 339,1 (M+1) HPLC: 89,11% Exemplo 201 Preparação de 1 -Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-3-piridin-3-il-imidazolidin- 2-ona (201 A):
Figure img0264
Etapa 1: Síntese de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-3-(2-cloro-1,1- dimetil-etil)-ureia (1-201 a):
Figure img0265
[000428] Benzotiazol-6-ilamina (1,8g, 12,00mmol) foi adicionada em porções à solução de 1-cloro-2-isocianato-2-metil-propano (2g, 13,60mmols) em tolueno (20mL) durante um período de 5 minutos. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 % dias. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi concentrada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Pu- rificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 630 mg do produto (16,57% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,85 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,20-7,15 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,49 (s, 6H) Pureza de LCMS: 98,84%, m/z = 283,9 (M+1) Etapa 2: Síntese de Intermediário 1-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil- imidazolidin-2-ona (1-201 b):
Figure img0266
[000429] 1-Benzotiazol-6-il-3-(2-cloro-1,1 -dimetil-etil)-ureia (1-201 a: 620mg, 2,18mmol) em THF seco (56 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura agitada de NaH (78mg, 3,25mmol) em THF seco (5 mL) sob atmosfera de argônio durante um período de 10 minutos a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5% em CHCh). A mistura de reação foi dividida entre água fria e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para dar 410 mg do produto (77,35% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,90 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,69-7,58 (dd, 1H), 5,0 (s amplo, 1H), 3,73 (s, 2H), 1,49 (s, 6H) Pureza de LCMS: 99,16%, m/z = 247,8 (M+1)
Etapa Final: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-3-piridin-3-il- imidazolidin-2-ona (201 A):
[000430] 1 -Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (1-201 b: 100mg, 0,4048mmol) foi reagida com 3-bromo-piridina (83mg, 0,525mmol), 1,4-dioxano (10mL), iodeto de cobre (7mg, 0,036mmol), frans-1,2-diamino cicloexano (17mg, 0,119 mmol) e fosfato de potássio (214mg, 1,009 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 15mg do produto (11,45% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,90 (s, 1H), 8,7-8,5 (s amplo, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,77-7,60 (m, 2H), 7,5-7,4 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 1,49 (s, 6H) Pureza de LCMS: 100%, m/z = 325,1 (M+1) HPLC: 95,40% Exemplo 202 Preparação de 1-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (202A):
Figure img0267
[000431] 1-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (1-201 b: 100mg, 0,4048mmol) foi reagida com 3-iodo-4-metil-piridina (115mg, 0,525mmol), 1,4-dioxano (10mL), iodeto de cobre (7mg, 0,0368mmol), trans-l,2-diamino cicloexano (18mg, 0,1197mmol) e fosfato de potássio (214mg, 1,0094mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1% em CHCh) deu 6mg do produto (4,8% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,30 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,7-7,6 (dd, 1H), 3,8 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,49 (s, 6H) Pureza de LCMS: 94,22%, m/z = 339,1 (M+1) HPLC: 86,98% Exemplo 203 Síntese de 3-Benzotiazol-6-il-4-metil- 1-(4-metil-piridin-3-il) -imidazolidin- 2-ona (203A):
Figure img0268
Etapa 1: Síntese de Intermediário Ácido 3-(benzotiazol-6-ilamino)- butírico (l-203a):
Figure img0269
[000432] Etil éster do ácido 3-amino-butírico (2g, 15,27mmols), 6- iodo-benzotiazol (3,98g, 15,27mmols) e carbonato de potássio (5,27g, 38,18mmols) foram dissolvidos em DMF (50mL) e a mistura de reação foi purgada com argônio por 10 minutos. Isto foi seguido pela adição de iodeto de cobre ((290mg, 1,527mmol) e a mistura resultante foi aquecida para 110°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh) que mostrou a presença de material de partida. A mistura de reação foi aquecida para 120°C por mais 24 horas. A mistura de reação foi concentrada e ajustado o pH para 5 usando ácido acético. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SÜ4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica- gel (MeOH 1% em CHCh) deu 800mg do produto (22,22% de rendimento). 1H RMN (DMSO, 300 MHz): δ 12,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,90-5,80 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 2,60- 2,50 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 1,20 (d, 3H) Pureza de LCMS: 61,65%, m/z = 237,0 (M+1) Etapa 2: Síntese de 1-Benzotiazol-6-il-5-metil-imidazolidin-2-ona (I- 203b):
Figure img0270
[000433] Trietilamina (1,129g, 11,18mmol) foi adicionada a uma mistura de ácido 3-(benzotiazol-6-ilamino)-butírico (l-203a: 800mg, 3,39 mmols) em tolueno (30ml_) e a mistura de reação foi purgada com argônio por 10 minutos. Isto foi seguido pela adição de DPPA (2,796g, 10,17mmols) e a mistura resultante foi aquecida para 100°C da noite para o dia. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 10% em CHCh) que mostrou a presença de material de partida. A mistura de reação foi aquecida para 120°C pelas próximas 24 horas. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 2% em CHCh) deu 600 mg do produto (75,95% de rendimento). 1H RMN (DMSO, 300 MHz): δ 9,25 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,6-4,5 (m, 1H), 3,6 (t, 1H), 3,0 (m, 1H), 1,2 (d, 3H) Pureza de LCMS: 81,90%, m/z = 234,0 (M+1)
Etapa Final: Síntese de 3-Benzotiazol-6-il-4-metil-1-(4-metil-piridin-3- il)-imidazolidin-2-ona (203A):
[000434] 1-Benzotiazol-6-il-5-metil-imidazolidin-2-ona (l-203b: 150mg, 0,644mmol) foi reagida com 3-iodo-4-metil-piridina (140,99 mg, 0,644mmol), 1,4-dioxano (10mL), iodeto de cobre (12,27mg, 0,0644mmol), trans-'l,2-diamino cicloexano (27,43mg, 0,193mmol) e fosfato de potássio (341 mg, 1,61 mmol) para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 1,5% em DCM) deu 50mg do produto (24,15% de rendimento). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,7-4,6 (m, 1H), 4,2-4,1 (m, 1H), 3,6-3,5 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 1,5 (d, 3H) Pureza de LCMS: 95,66%, m/z = 325,0 (M+1) HPLC: 96,32%
TESTE FARMACOLÓGICO
[000435] As abreviações listadas abaixo e usadas nas preparações abaixo têm os significados correspondentes. CIP Citocroma P450 CPM Contagens por minuto Cit b5 Citocroma b5 DMSO Dimetil sulfóxido DHEA Desidroepiandroesterona NADPH Dinucleotídeo fosfato Nicotinamida adenina Citocroma P450, 17-20 liase humana e de rato
1) Desenvolvimento de ensaio de Citocroma P450, 17-20 liase (CYP17-liase) usando enzima CYP17 humana recombinante e 17-a-hidróxi pregnenolona [21-3H1 como o substrato
[000436] Citocroma P450, 17-a-Hidroxilase, 17-20 liase (CYP17) é uma enzima multifuncional que desempenha um papel-chave na biossíntese de hormônios esteroides. Ela catalisa ambas as reações de hidroxilação e também de clivagem de ligação carbono-carbono convencionais (Peter Lee-Robichaud e outros, Biochem. J. (1997) 321, 857-63). Na reação de hidroxilação, ela converte progesterona e preg- nenolona nos produtos hidroxilados correspondentes 17-a-hidroxi progesterona e 17-a-hidroxi pregnenolona. Na reação de liase, ela catalisa a conversão desses substratos hidroxilados em Adrostenodiona e Desidroepiandrosterona (DHEA), respectivamente. No ensaio de Cyp17liase descrito aqui, a conversão de 17-a-hidróxi pregnenolona em Desidroepiandrosterona e ácido acético está sendo monitorada.
[000437] As atividades de hidroxilação e clivagem são catalisadas sequencialmente no sítio ativo comum de Cyp17 e prosseguem através de transferência de dois elétrons de NADPH através de sua con- traparte redox, citocroma P450 redutase (CPR). O mecanismo de reação para cada atividade é pensado envolver formação de complexos ferro-oxigênio distintos. A seletividade de citocroma b5 estimula a atividade de liase e não tem nenhum efeito significante sobre sua atividade de hidroxilase. A atividade de liase é estimulada por citocroma b5 até 10 vezes em ensaios reconstituídos com estimulação insignificante da atividade de hidroxilase (M.K., Akthar e outros, Journal de Endocrinology(2005) 187, 267-274 e Katagiri M. e outros, Biopisical Research Communications (1982) 108, 379-384).
[000438] Método de ensaio foi adotado de um protocolo publicado com algumas modificações para se adequar às necessidades da requerente (Dmitry, N. Grigoryev e outros, Analytical Biochemistry, (1999) 267, 319-330). A conversão de 17-a-hidróxi pregnenolona em Desidroepiandrosterona é acompanhada pela liberação de ácido acético. No ensaio de Cyp17liase, 17-a-hidróxi pregnenolona marcada com trítio (3H) na posição 21 é usada como o substrato. Extração com clorofórmio remove os esteroides radioativos e ácido acético é absorvido na camada aquosa. O ácido acético tritiado liberado no ensaio então extraído é quantificado para determinar a atividade da enzima.
[000439] Condições de tampão iniciais foram, tampão de Fosfato 50 mM, pH 7,5, foi usado como o tampão de partida para atividade de Cyp17 liase com base nos dados publicados na Publicação de Patente U.S. No. U.S.2004/0198773 A1. Este tampão foi verificado ser adequado para ensaio de Cyp17 liase regular. Gene de Cyp17 humano foi clonado e expresso em sistema de expressão adenoviral em linhagens de célula A549. As preparações de membrana de célula purificada fo- ram usadas como a fonte de enzima CYP17 humana. Concentração de proteína total: 8 mg/mL.
[000440] Para identificar a concentração apropriada da enzima requerida para o ensaio, atividade de enzima dependente de concentração foi determinada em uma concentração de substrato (17-a-hidróxi pregnenolona[21-3H]) de 0,5 pM (Vincent, C.O., Nijar e outros, J. Med. Chem. (1998) 41, 902-912). A atividade de proteína foi constatada estar na faixa linear até 20 pg, a concentração mais alta testada. Com base na curva de concentração de enzima e concentração de estoque, 15 pg foi selecionado para o ensaio. Nesta concentração de proteína, a razão S/N foi 30, com uma boa janela de sinal (CPMpos.ctn - CPMeiank = 1650).
[000441] Km (constante de Michaelis Menton) é uma medida da afinidade de ligação de substrato para enzima. 17-a-hidróxi pregnenolona [21-3H] é um substrato para enzima 17,20 liase. A Km para este substrato foi determinada através do monitoramento da liberação de ácido acético tritiado como uma função de concentração de substrato. A concentração de 17-a-hidróxi-pregnenolona [21-3H] foi variada de 0,03125 pM a 1 pM. Para a determinação da Km, os dados eram para ser ajustados a uma equação hiperbólica (Graphpad Prism® software IV). A Km foi estimada como 0,25 pM, próximo ao valor relatado. (Dmitry N. Grigoryev e outros, Analytical Biochemistry(1999) 267, 319- 330).
[000442] Para avaliação de rotina, o ensaio foi ajustado com 16 pg de enzima em volume de reação de 50 pL. 17-a-hidróxi pregnenolona [21-3H] foi adicionada para uma concentração final de 0,25 pM. NADPH é usado em uma concentração final de 4,2 nM. O volume de reação total foi levado para 50 pL com tampão de Fosfato 50 mM, pH 7,5. A mistura de reação foi incubada em temperatura ambiente por 90 minutos com agitação suave. A reação foi parada através da adição de 100 pL de tampão. 500 pL de carvão ativado recém-preparado 5% foram adicionados à solução e misturados bem através de vórtex. As amostras foram centrifugadas a 17568 x g por 5 minutos. (14000 rpm). O sobrenadante foi cuidadosamente transferido para tubo fresco e 1,3 mL de fluido de cintilação foi adicionado, misturado através de vórtex.
[000443] A radioatividade foi medida em um contador de cintilação MicroBeta TriLux® 1450 da Wallac-Perkin Elmer®, USA. As medições foram realizadas em tubos Eppendorf® de 2,0 mL. Cada tubo foi contado por 1 minuto. A quantidade de ácido acético tritiado liberada é proporcional á atividade de liase. A atividade de liase percentual na presença de inibidor foi calculada usando a fórmula dada abaixo:
Figure img0271
Amostra: Reação de enzima na presença de inibidor. Controle positivo: Reação de enzima sem inibidor, mas contendo DMSO em uma concentração final de 1% Vazio - Contém todos os reagentes exceto enzima % de inibição = 100% - % de atividade de liase
[000444] Para determinação de IC50, a % de inibição foi posta em gráfico como uma função de concentração de inibidor. Os dados foram aplicados a uma equação sigmoidal usando software IV Graphpad Prism® para gerar valores ICso.
[000445] Estudos de dose-resposta através de compostos padrão Abiraterona e Cetoconazol foram realizados como parte de otimização de ensaio.
Para o modelo de CYP 17 liase de rato:
[000446] O mesmo procedimento descrito acima foi usado, mas usando microssomas de teste de rato como a fonte e com uma concentração de substrato de 0,5 pM.
[000447] Os resultados para os compostos testados dos Exemplos acima usando o ensaio acima são listados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1
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[000448] Os compostos da presente invenção em forma livre ou em forma de sal exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, inibição de CYP17 liase, por exemplo, conforme indicado nos testes in vitroprovidos acima e são então úteis para terapia mediada por tal inibição. Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de inflamação e câncer (em particular, câncer de próstata) em um mamífero (preferivelmente um humano).
[000449] Desta maneira, como uma modalidade adicional, a presente invenção provê o uso de um composto da presente invenção em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada de uma doença mediada pela regulagem de 17-a-hidroxilase/Ci7,2o-liase.
[000450] Em outra modalidade, a invenção provê um método de tratamento de uma doença que é tratada pela regulagem de uma 17-a- hidroxilase/Ci7,2o-liase compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da presente invenção. Em uma modalidade adicional, a doença é câncer de próstata. Bibliocirafia:Tsuneo Imai e outros, "Expression and purification of Functional Human 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase (P450c17) in Escherichia coli"Journal de biological chemistry, (1993) 268, No. 26,19681-9 Peter Lee-Robichaud e outros, "Interaction of human Cyp17 (P-450i7α, 17a-hydroxylase-17,20-lyase) with cytochrome bs: importance of the orientation of the hydrophobic domain of cytochrome bs,"BiochemJ, (1997) 321,857-63 Zuber e outros, "Expression of Bovine 17-a-hydroxylase Cy-tochrome P-450 c-DNA in nonsteroidogenic (COS1) cells"Science (1986a) 234, 1258-1261, Sakaki T, "Expression of Bovine Cytochrome P-450c17 in Saccharomyces serevisiae"DNA (1989) 8, 409-418, Barnes e outros, "Expression and enzymatic activity de re-combinant cytochrome P-450 17 alpha hydroxylase in Escherichia coif'Proc.NatLAcad.Sci. U.S.A, (1991) 88, 5597-5601, M.K. Akhtar e outros, "Cytochrome b5 modulation of 17α- hydroxylase and 17-20 lyase (Cyp17) activities in Steroidogenesis"Journal de Endocrynoloqy (2005) 187, 267-274, Vincent C.O. Nijar e outros, "Novel 17-Azolys Steroids, Potent Inhibitors of Human Cytochrome 17α-Hydroxylase-Ci?-2o- lyase (P450i7α): Potestial agents for the treatment of Prostate câncer"J Med Chem (1998)41.902-912, Katagiri M. e outros, "Role of Cytochrome b5 in the Cytochrome P-450 mediated C21-Steroid 17,20-lyase activity"Biophysical Research Communications (1982) 108, 379-384, Patente US: US 2004/0198773 A1, Dmitry N. Grigoryev e outros, "Cytochrome P450c17- expressing Escherichia coli as a first-step screening system for 17 al- pha-hydroxylase-C 17,20-lyase inhibitors"Analytical Biochemistry, (1999) 267, 319-330, Venkatesh D. Handratta e outros, "Novel C-17-heteroaryl steroidal Cyp17 inhibitors/antiandrogens: Synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics and antitumor activity in the LAP C4 human prostate câncer xenograft model"J. Med. Chem. (2005) 48, 2972-2984, Ravi A Madan e outros, "Abiraterone, Cougar biotechno-logy"IDruqs. (2006) 9(1), 49 - 55.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(2-Cloro-piridin-4-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona; 1-(4-Cloro-tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona ; 1-(1H-lndazol-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(3-Diflúormetil-4-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-1,3- dihidro-imidazol-2-ona; 1 -(4-Metil-pi rid i n-3-i I )-3-(5-meti l-tiofen-3-i I)-1,3-dihidro- imidazol-2-ona; 1 -(3-Metil-1 H-i ndazol-6-i I )-3-(4-meti l-pi rid i n-3-i I )- imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-4-metil-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona; 1 -Benzo[b]tiofen-5-i l-3-(4-meti l-pi rid i n-3-il)-1,3-dihidro- imidazol-2-ona; e 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-1,3-dihidro-imidazol- 2-ona; 1-Naftalen-2-il-3-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona; 1-Benzo[b]tiofen-5-il-3-piridin-3-il-imidazolidin-2-ona; 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona; 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(5-metil-tiofen-2-il)-imidazolidin-2- ona; 1-Benzo[b]tiofen-5-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona; 1-(1H-lndazol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(3-Metil-benzofuran-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-(5-Cloro-tiofen-2-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona; 1-(3,4-Diflúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona; 1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-(4-Cloro-3-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona; 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-m-tolil-imidazolidin-2-ona; 1-(3-Metóxi-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-Flúor-3-metil-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona; 1-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-fenil-imidazolidin-2-ona; 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(3-triflúormetil-fenil)-imidazolidin-2- ona; 1-(2-Metóxi-piridin-4-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona; 1-(5-Diflúormetil-tiofen-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-(3-Cloro-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-Flúor-3-triflúormetil-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-(3-Diflúormetil-4-flúor-fenil)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(5-metil-tiofen-3-il)-imidazolidin-2- ona; 1-(4-Cloro-tieno[3,2-c]piridin-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazolidin-2- ona; 1-(3-Metil-benzo[d]isoxazol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 2-Flúor-5-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-ila]- benzonitrile; 3-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-ila]- benzonitrile; 2-Cloro-4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-ila]- benzonitrile; 1 -(1 -Metil-1 H-i ndazol-5-il)-3-(4-meti l-pi rid i n-3-i I )- imidazolidin-2-ona; 1 -(3-Amino-1 H-i ndazo l-5-il)-3-(4-meti l-pi rid i n-3-i I )- imidazolidin-2-ona; 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-tieno[3,2-c]piridin-2-il-imidazolidin-2- ona; 1-(3-Amino-1H-indazol-6-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metóxi-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-diflúormetil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-hidróximetil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-triflúormetil-piridin-3-il)-imidazolidin- 1 -lndan-5-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(1H-Benzotriazol-5-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona; 1-(3-Cloro-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(2-triflúormetil-piridin-4-il)- imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-dimetóximetil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-(5-cloro-4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona; 1-(4-Metilpiridin-3-il)-3-(5-(triflúormetil)tiofen-2- il)imidazolidin-2-ona; 1-(4-Metilpiridin-3-il)-3-(4-metiltieno[3,2-c]piridin-2- il)imidazolidin-2-ona; 1 -(Benzo[d]tiazol-6-il)-3-(4-(1 -h id róxietil )pi rid i n-3- il)imidazolidin-2-ona; 1-(Benzo[d]tiazol-6-il)-3-(4-etilpiridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 1 -(4-Metil pi rid i n-3-i I )-3-(3-(trifl ú ormeti I)-1 H-indazol-6- il)imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-4-metil-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-4-etil-3-(4-metil-piridin-3-il)-1,3-dihidro- imidazol-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-4-etil-3-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazol-2- ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-piridin-3-il-4-triflúormetil-imidazolidin-2- ona; 1 -Benzotiazol-6-i l-3-(4-meti l-pi rid i n-3-i I)-1,3-dihidro- benzoimidazol-2-ona; 1 -Benzotiazol-6-il-4-metil-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona; 3-Benzotiazol-6-il-1-piridin-3-il-4-triflúormetil-imidazolidin-2- ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-4-triflúormetil- imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-4,5-dimetil-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-(6-flúor-4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona; 3-(3-Benzotiazol-6-il-2-oxo-imidazolidin-1-il)- isonicotinamide; 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-metil-5-triflúormetil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-lsotiazol-4-il-3-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(5-triflúormetil-tiofen-2-il)- imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-piridin-3-ila]- imidazolidin-2-ona; 1-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(4-metil-tieno[3,2-c]piridin-2-il)- imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-[4-(1-hidróxi-etil)-piridin-3-ila]- imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-3-(4-etil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-Metil-pi rid i n-3-il )-3-(3-trifl úormeti I-1 H-indazol-6-il)- imidazolidin-2-ona; 1. -(3-Cicl opropi I-1 H-i ndazol-6-i I )-3-(4-meti l-pi rid i n-3-i I )- imidazolidin-2-ona; 3-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-1-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-3-piridin-3-il-imidazolidin-2- ona; 1-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 3-Benzotiazol-6-il-4-metil-1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-4,5-dimetil-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-Benzotiazol-6-il-4,4-dimetil-3-piridin-3-il-imidazolidin-2- ona; 3-Benzotiazol-6-il-4-metil-1-(4-metil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona, apresentando a estrutura:
Figure img0291
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou exci- piente farmaceuticamente aceitável.
4. Uso do composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença, desordem ou síndrome mediada por inibição de Cip17.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença, desordem ou síndrome mediada por inibição de Cip17 é inflamação ou câncer.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que é para tratamento de câncer.
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