JP5328789B2 - レバミピドを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、レバミピドを含有する医薬組成物に関する。

レバミピド又はその塩（以下、単に「レバミピド」ということもある）は、胃潰瘍、胃炎等の疾患における自覚症状及び他覚症状の改善薬として知られている。

レバミピドは、強い苦味を有しており、経口用製剤として使用するに当たっては、口中での苦味発現を抑制するために、レバミピドの周囲に被膜を形成している。かくして、レパミピドは、フィルムコーティング錠、フィルムコーティング顆粒剤（特許文献１）等として使用されている。

しかしながら、被膜を形成した製剤であっても、錠剤を服用できない患者には錠剤を粉砕して服用することがある。顆粒剤の場合には口中に残留した顆粒を誤って噛み砕くことにより苦味を発現することが避けられない。これらの事情により，被膜形成製剤であっても、更に苦味発現が抑制された製剤の開発が望まれている。

また、錠剤だけでなく、顆粒剤の服用が困難な高齢患者向け用に、口中で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠が開発されることが一般的になっており、被膜を形成せずに薬物の苦味を抑制できる製剤の開発が望まれている。

一方、レバミピドは口内炎の治療にも適用できることが既に報告されている（特許文献２）。口内炎の治療に適用する場合には、口腔内粘膜への刺激性が少なく高濃度のレバミピドでも苦味を呈さない製剤が要望されている。

医薬製剤の味を改善し、服用性を改善するために矯味剤、甘味剤等の添加物が広く用いられている。しかしながら、使用する矯味剤によっては薬物の経時安定性を低下させる場合がある。このような場合には薬物の苦味を十分に抑制し服用性を改善できる量の矯味剤を配合することができない。更に、単に甘味剤だけを増量しても苦味改善効果は不十分であることに加え、一部の合成甘味剤では逆に苦味、エグ味等の不快な味を発現させてしまうことさえあった。更に、レバミピド特有の強烈な後に残る苦味を十分に改善し得る矯味剤及び甘味料は、未だ知られていなかった。

日本特許第３４６６９２１号 日本特許第２８３９８４７号

本発明は、レバミピドを含有する医薬組成物の苦味を改善する技術を提供しようとするものである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、レバミピドを含有する医薬組成物に、Ｌ−アルギニン又はその塩（以下、単に「Ｌ−アルギニン」ということもある）を配合することにより、レバミピドの苦味を抑制できることを見い出した。更に本発明者らは、レバミピドを含有する医薬組成物に、Ｌ−アルギニンと共に酸性物質を配合することによって、苦味抑制効果を維持したまま粘膜への刺激性を抑制できることを見い出した。

また、本発明者らは、特定の甘味料を配合することにより、レバミピドの苦味を抑制できることを見出した。

更に、本発明者らは、レバミピドに、Ｌ−アルギニンと甘味料、特にソーマチンとを合わせて配合することにより苦味抑制効果が高くなり、優れた服用性が得られることを見出した。

本発明は、これらの知見に基づき完成されたものである。

本発明は、下記項１〜３１に示す医薬組成物を提供する。
項１．レバミピド又はその塩及びＬ−アルギニン又はその塩を含有する医薬組成物。
項２．Ｌ−アルギニン又はその塩の含有量がレバミピド又はその塩１００重量部に対して０．００１〜３００重量部である、項１に記載の医薬組成物。
項３．更にソーマチン、ステビア及びラカンカ抽出物からなる群から選択された少なくとも一種の甘味料を含有する、項１又は項２に記載の医薬組成物。
項４．甘味料がソーマチンである項３に記載の医薬組成物。
項５．更に、酸性物質を含有する項１〜項４のいずれかに記載の医薬組成物。
項６．水に懸濁又は溶解した時のｐＨが３〜１１になるように酸性物質を含有する、項５に記載の医薬組成物。
項７．酸性物質が有機酸又は無機酸である、項５又は項６に記載の医薬組成物。
項８．酸性物質が塩酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸及びシュウ酸からなる群から選ばれた少なくとも１種である、項５〜項７のいずれかに記載の医薬組成物。
項９．酸性物質がクエン酸、アスコルビン酸、酒石酸及びコハク酸からなる群から選ばれた少なくとも１種である、項８に記載の医薬組成物。
項１０．酸性物質がクエン酸である、項９に記載の医薬組成物。
項１１．更に、香料を含有することを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
項１２．剤型が被膜を施していない錠剤もしくは顆粒剤、被膜を施した錠剤もしくは顆粒剤、口腔内崩壊錠、経口液剤、含嗽剤、口腔内スプレー剤又は口腔内フィルム剤である、項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
項１３．剤型が被膜を施していない顆粒剤又は被膜を施した顆粒剤である、項１２に記載の医薬組成物。
項１４．剤型が被膜を施した顆粒剤である、項１２に記載の医薬組成物。
項１５．被膜を施した顆粒剤の中核粒子に、レバミピド又はその塩、Ｌ−アルギニン又はその塩、酸性物質、並びにソーマチン、ステビア及びラカンカ抽出物からなる群から選択された少なくとも一種の甘味料を含有する、項１４に記載の医薬組成物。
項１６．更に、被膜中に大豆レシチンを含有している、項１５に記載の医薬組成物。
項１７．レバミピド又はその塩並びにソーマチン、ステビア及びラカンカ抽出物からなる群から選択された少なくとも一種の甘味料を含有する医薬組成物。
項１８．甘味料がソーマチンである項１７に記載の医薬組成物。
項１９．更に、酸性物質を含有する項１７又は項１８に記載の医薬組成物。
項２０．水に懸濁又は溶解した時のｐＨが３〜１１になるように酸性物質を含有する、項１９に記載の医薬組成物。
項２１．酸性物質が有機酸又は無機酸である、項１９又は項２０に記載の医薬組成物。
項２２．酸性物質が塩酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸及びシュウ酸からなる群から選ばれた少なくとも１種である、項１９〜項２１のいずれかに記載の医薬組成物。
項２３．酸性物質がクエン酸、アスコルビン酸、酒石酸及びコハク酸からなる群から選ばれた少なくとも１種である、項２２に記載の医薬組成物。
項２４．酸性物質がクエン酸である、項２３に記載の医薬組成物。
項２５．更に、香料を含有することを特徴とする請求項１７〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
項２６．剤型が被膜を施していない錠剤もしくは顆粒剤、被膜を施した錠剤もしくは顆粒剤、口腔内崩壊錠、経口液剤、含嗽剤、口腔内スプレー剤又は口腔内フィルム剤である、項１７〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
項２７．剤型が被膜を施していない顆粒剤又は被膜を施した顆粒剤である、項２６に記載の医薬組成物。
項２８．剤型が被膜を施した顆粒剤である、項２７に記載の医薬組成物。
項２９．被膜を施した顆粒剤の中核粒子に、レバミピド又はその塩、酸性物質、並びにソーマチン、ステビア及びラカンカ抽出物からなる群から選択された少なくとも一種の甘味料を含有する、項２８に記載の医薬組成物。
項３０．更に、被膜中に大豆レシチンを含有している、項２９に記載の医薬組成物。
項３１．Ｌ−アルギニン又はその塩、クエン酸及びソーマチンを、レバミピドを含む組成物に加えることにより、レバミピドの苦みを抑制する方法。

医薬組成物Ａ
本発明の医薬組成物は、レバミピド及びＬ−アルギニンを含有する。この医薬組成物を、以下「医薬組成物Ａ」という。

レバミピド（化学名：２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１Ｈ）−キノリノン−４−イル］プロピオン酸）は、胃潰瘍、胃炎等の疾患における自覚症状及び他覚症状の改善薬として知られており、においはないが、強烈な苦味を呈する。

上記レバミピドの医薬的に許容される塩としては、生理的または薬学的に許容される種々の塩が使用できる。例えば、一般的な塩基である、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トロメタモール（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、メグルミン等と共に形成した塩が挙げられる。

本発明の医薬組成物Ａ中に含有されるレバミピドの量は、特に限定されるものではないが、通常０．０１〜９９重量％程度、好ましくは０．１〜９０重量％程度である。

Ｌ−アルギニンの塩としては、例えば、Ｌ−アルギニンと酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。

Ｌ−アルギニンの含有量は、レバミピド１００重量部に対して、通常０．００１〜３００重量部、好ましくは０．０１〜２００重量部、より好ましくは０．１〜１００重量部である。特に顆粒剤において用いる場合には、レバミピド１００重量部に対して、Ｌ−アルギニンを１〜１０重量部配合するのが好ましい。これにより、造粒工程におけるベタツキがなく、製造が容易になる等の優れた性質を備えた医薬組成物が提供される。

本発明の医薬組成物Ａは、甘味料を含有しているのが好ましい。甘味料としては、ソーマチン、ステビア及びラカンカ抽出物を挙げることができる。これらの甘味料は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。甘味料の含有量は、レバミピド又はその塩１００重量部に対して、通常０．０００１〜３００重量部、好ましくは０．００１〜２００重量部、より好ましくは０．０１〜１００重量部である。

特に顆粒剤において用いる場合には、レバミピド１００重量部に対して、甘味料を０．１〜１０重量部配合するのが好ましい。特にレバミピド１００重量部に対してソーマチンを０．１〜１．５重量部用いた場合、ソーマチンの甘味とレバミピドの苦味抑制とのバランスがよく、服用感において優れている。

一般にステビアと称されるステビア系甘味料としては、ステビアエキス（エキス中に含まれる甘味成分のうち、ステビオサイドが最も多量に含まれるエキス、レバウディオサイドが最も多量に含まれるエキス等を包含する）、ステビオサイド、レバウディオサイド、ズルコサイド、ステビア末、糖転移ステビア、酵素処理ステビア等が挙げられ、これらのステビア系甘味料は、１種を単独で又は２種以上を併用して配合できる。これらの中で、好ましいのはステビオサイドである。

本発明の医薬組成物Ａには、更に酸性物質を含有させるのが好ましい。酸性物質を配合することによって、医薬組成物Ａを水に溶解又は懸濁させた場合のｐＨ値を調節することができ、粘膜への刺激性を抑制できる。

酸性物質としては、公知の有機酸及び無機酸を広く使用できる。有機酸としては、例えば、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸等が挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、リン酸等が挙げられる。これらの酸性物質は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの酸性物質の中では、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸及びコハク酸が好ましく、クエン酸が特に好ましい。

本発明において、酸性物質は、通常、本発明医薬組成物Ａを水に懸濁又は溶解した時のｐＨが３〜１１、好ましくは４〜１０、より好ましくは５〜９、特に好ましくは６〜８になるように配合される。具体的には、Ｌ−アルギニン１モルに対して酸性物質を、通常０．０１〜１００モル、好ましくは０．１〜５０モル、より好ましくは０．２〜１０モル配合する。

本発明の医薬組成物Ａは、更に香料を含有しているのが好ましい。香料としては、例えば、レモン、グレープフルーツ、オレンジ、パイナップル、ピーチ、ヨーグルト、チョコレート、コーヒー、ワイン、マッチャ、ジン等が挙げられる。これらの香料は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。香料の含有量は、レバミピド１００重量部に対して、通常０．０００１〜３００重量部、好ましくは０．００１〜２００重量部、より好ましくは０．０１〜１００重量部である。特に顆粒剤において用いる場合には、レバミピド１００重量部に対して、香料を０．１〜１０重量部配合するのが好ましい。

本発明の医薬組成物Ａは、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、口腔内崩壊錠、口腔内フィルム剤、口腔内スプレー剤、含嗽剤等の経口投与製剤として使用することができる。錠剤、顆粒剤及び細粒剤は、それぞれコーティングされていてもよい。

経口投与製剤を調製するために、各種の担体を配合することができる。このような担体としては、この分野で使用される各種の担体を広く使用でき、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、酸味料、希釈剤等が挙げられる。

賦形剤の具体例としては、例えば結晶セルロース、バレイショデンプン、デキストリン、コーンスターチ、乳糖、白糖、マンニトール、タルク、炭酸カルシウム等が挙げられる。滑沢剤の具体例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム等が挙げられる。崩壊剤の具体例としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、バイレイショデンプン、ポリビニルピロリドン、寒天等が挙げられる。結合剤の具体例としては、例えば、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等が挙げられる。界面活性剤の具体例としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。可塑剤の具体例としては、例えば、ポリソルベート８０、硬化大豆油、硬化ヒマシ油、モクロウ、硬化牛脂等の油脂類、カルナウバロウ、ミツロウ等のロウ類、パラフィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等の高級炭化水素類、或いはこれらの混合物等が挙げられる。酸味料としては、例えば、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸等が挙げられる。希釈剤の具体例としては、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の高級脂肪酸或いはこれらのグリセリンエステル、酢酸、クエン酸、コハク酸等の有機酸とグリセリンモノまたはジ高級脂肪酸エステルとのエステル等が挙げられる。

コーティング剤を調製するためには、本発明の効果を妨げない範囲で、この分野で使用される各種のフィルムコーティング基剤を広く使用できる。

フィルムコーティング基剤としては、例えば、白糖、果糖等の糖類；マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類；セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の高級脂肪酸又はこれらのグリセリンエステル；酢酸、クエン酸、コハク酸等の有機酸とグリセリンモノ又はジ高級脂肪酸エステルとのエステル；硬化大豆油、硬化ヒマシ油、モクロウ、硬化牛油等の油脂類；カルナウバロウ、ミツロウ等のロウ類；パラフィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等の高級炭化水素類；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル樹脂（メタクリル酸コポリマー、アクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等）、シェラック、ポリビニルアセテートフタレート、アラビアゴム、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等のフィルムコーティング用高分子化合物等が挙げられる。

また、必要に応じて、常用される添加物を加えることもできる。

被膜の量は、固形製剤の種類に応じて選択すればよく、例えば、顆粒剤の場合、核顆粒に対して、通常１〜２００重量％、好ましくは１〜１００重量％、より好ましくは５〜１００重量％である。

本発明の経口投与製剤は、通常知られている方法により製造される。

本発明の医薬組成物Ａの好ましい一例は、レバミピド、Ｌ−アルギニン及び酸性物質を含有し、剤型が被膜を施していない錠剤、口腔内崩壊錠、経口液剤、含嗽剤、口腔内スプレー又は口腔内フィルム剤である。酸性物質がクエン酸、酒石酸及びコハク酸からなる群から選ばれた少なくとも１種であるのが好ましい。

本発明の医薬組成物Ａの好ましい他の一例は、レバミピド及びＬ−アルギニンを含有し、剤型が被膜を形成した錠剤もしくは顆粒剤である。

本発明の医薬組成物Ａの好ましい他の一例は、レバミピド、Ｌ−アルギニン及び酸性物質を含有し、剤型がフィルムコーティング錠又はフィルムコーティング顆粒剤である。

本発明の医薬組成物Ａの好ましい他の一例は、レバミピド又はその塩、Ｌ−アルギニン又はその塩、酸性物質、甘味料及び香料を含有し、剤型が口腔内崩壊錠、経口液剤、口腔内スプレー又は口腔内フィルム剤である。甘味料がソーマチン、ステビア及びラカンカ抽出物からなる群から選ばれた少なくとも１種であるのが好ましい。

本発明の医薬組成物Ａの特に好ましい一例は、レバミピド、Ｌ−アルギニン、酸性物質並びにソーマチン、ステビア及びラカンカ抽出物からなる群から選ばれた少なくとも１種の甘味料を含有し、剤型が被膜を施していない顆粒剤又は被膜を施した顆粒剤（より好ましくは被膜を施した顆粒剤）である。被膜を施した顆粒剤の中核粒子には、レバミピド、Ｌ−アルギニン、酸性物質、並びにソーマチン、ステビア及びラカンカ抽出物からなる群から選択された少なくとも一種の甘味料が含有されている。また、被膜中に大豆レシチンが含有されている。被膜中の大豆レシチン含有量は、通常０．１〜５０重量％、好ましくは１〜１０重量％である。

医薬組成物Ｂ
本発明の医薬組成物は、レバミピド又はその塩並びにソーマチン、ステビア及びラカンカ抽出物からなる群から選択された少なくとも一種の甘味料（好ましくはソーマチン）を含有する。この医薬組成物を、以下「医薬組成物Ｂ」という。

甘味料の含有量は、レバミピド１００重量部に対して、通常０．０００１〜３００重量部、好ましくは０．００１〜２００重量部、より好ましくは０．００１〜１００重量部である。

上記で述べた成分以外で本発明の医薬組成物Ｂに配合される成分は、Ｌ−アルギニンを含有していない点を除いて、医薬組成物Ａと同じでよく、また剤型も医薬組成物Ａと同じでよい。

医薬組成物Ｂにおいて、酸性物質は、通常、医薬組成物Ｂを水に懸濁又は溶解した時のｐＨが３〜１１、好ましくは４〜１０、より好ましくは５〜９、特に好ましくは６〜８になるように配合される。

本発明の経口投与製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常、有効成分であるレバミピドは、１日あたり体重１ｋｇに対して０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇを１回〜数回に分けて投与される。

上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。

本発明で引用した特許、特許出願及び文献は、参考として挿入される。

本発明によれば、レバミピド又はその塩の苦味が抑制された医薬組成物が提供される。

本発明によれば、粘膜への刺激性が緩和された医薬組成物が提供される。

本発明の医薬組成物は、錠剤、顆粒剤等の固形製剤のみならず、液剤、含嗽剤、口腔内スプレー剤又は口腔内フィルム剤等にも有効であり、更に被膜を施した錠剤及び顆粒剤においては被膜が崩壊した後にも苦味低減効果を得ることができることから、より服用性の向上した医薬組成物になり得る。

現在、経口用製剤として使用されているフィルムコーティング錠剤又はフィルムコーティング顆粒剤の苦味抑制効果が一段と向上されることによって、服用感が優れ、患者のコンプライアンスを向上することができ、薬物本来の持つ薬理作用を十分に発現できる。

本発明の医薬組成物は、錠剤、被膜を必要としない口腔内崩壊錠、経口液剤、口腔内フィルム剤、口腔内スプレー剤等の経口投与剤として使用することができ、服用しやすい形態の種々の製剤を提供することにより、患者のコンプライアンスを向上させることができると共に適用疾患を拡大できる。

以下に実施例及び比較例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。

実施例１
レバミピド１０１０ｇ、乳糖１８４５ｇ、トウモロコシデンプン５１０ｇ、結晶セルロース１４０ｇ、デキストリン６８０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム９０ｇを、撹拌混合造粒機によりＬ−アルギニン２０ｇ、精製水８３８ｇ及びポリソルベート８０ １４０ｇを混合した結合液と練合した。得られる練合物を、０．６ｍｍφの孔径を有するスクリーンを装着した押出し造粒機（ＴＤＧ−８０，不二パウダル製）により造粒し、次いでマルメ機（ＱＪ−４００，不二パウダル製）により球形化した。得られた顆粒を乾燥し、０．３５５〜１ｍｍの粒子径を有する顆粒を集めて、核顆粒とした。

別途、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル（サンソフト６２１Ｇ，太陽化学）６０ｇをエタノール１４４ｇ及び水３６ｇの混合溶液に入れて加熱溶解し、Ｄ−マンニトール６０ｇを入れて攪拌して懸濁させ、コーティング溶液を調製した。

核顆粒３００ｇを攪拌型転動流動層造粒機（ＮＱ−１６０，不二パウダル製）に投入し、給気温度５０℃、攪拌速度１２０ｒｐｍにて核顆粒を流動させながら、液速２０ｇ／分にてコーティング液をスプレーしながら核顆粒表面に被覆させた。コーティング後、温度５０℃で送風乾燥し、目開き１１８０μｍの篩で整粒し、コーティング顆粒剤を製造した。

比較例１
Ｌ−アルギニンを全く加えずデキストリンを２０ｇ増量する以外は、実施例１と同様にして比較用のレバミピドを含有するコーティング顆粒剤を製造した。

試験例１
上記実施例１及び比較例１で得られたコーティング顆粒剤を５００ｍｇをそれぞれ口中に６０秒間含んだ後に吐き出し、苦味を評価した。

比較例１のＬ−アルギニンを含有しないコーティング顆粒剤の場合、最初苦味を感じなかったが、３０秒経過後から苦味を呈し、６０秒後に顆粒を吐き出した後も苦味を感じた。これに対して、実施例１のＬ−アルギニンを含有するコーティング顆粒剤では、６０秒間及び吐き出した後も苦味を感じなかった。

実施例２
レバミピド６０．６ｇ、乳糖１１０．７ｇ、トウモロコシデンプン３０．６ｇ、結晶セルロース８．４ｇ、デキストリン３６．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム９．０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム５．４ｇを、撹拌混合造粒機によりＬ−アルギニン６ｇ、精製水５０．３ｇ及びポリソルベート８０ ８．４ｇを混合した結合液と練合した。ここまでの工程を３回繰り返し、３回分の練合品をまとめて０．６ｍｍφの孔径を有するスクリーンを装着した押出し造粒機（ＴＤＧ−８０，不二パウダル製）により造粒し、次いでマルメ機（ＱＪ−４００，不二パウダル製）により球形化した。得られた顆粒を乾燥し、０．３５５〜１ｍｍの粒子径を有する顆粒を集めて、核顆粒とした。以下、実施例１と同様にしてコーティング顆粒剤を製造した。

比較例２
Ｌ−アルギニンを全く加えずデキストリンを６ｇ増量する以外は、実施例２と同様にして比較用のレバミピドを含有するコーティング顆粒剤を製造した。

実施例３〜７
レバミピド、Ｌ−アルギニン（又は塩酸Ｌ−アルギニン）、クエン酸及びソーマチンを下記表１に示す配合で使用する以外は、実施例２と同様にして、実施例３〜７のコーティング顆粒剤を製造した。なお、クエン酸及び塩酸Ｌ−アルギニンは、Ｌ−アルギニンと同様に結合液に添加した。ソーマチンは結合液ではなく、レバミピド、乳糖等と共に添加した。Ｌ−アルギニン、塩酸Ｌ−アルギニン、クエン酸、ソーマチンの添加による重量の加減はデキストリンの重量により調節し、いずれの製剤でも総量が同じになるようにした。

試験例２
上記実施例２〜７及び比較例２で得られたコーティング顆粒剤を５００ｍｇをそれぞれ口中に６０秒間含んだ後に吐き出し、苦味を評価した。

比較例２のＬ−アルギニンを含有しないコーティング顆粒剤の場合，最初苦味を感じなかったが、３０秒経過後から苦味を呈し、６０秒後に顆粒を吐き出した後も苦味を感じた。一方、実施例２〜７のコーティング顆粒剤においては、いずれも６０秒間及び吐き出した後も苦味を感じなかった。

特に実施例７のＬ−アルギニンに加え更にソーマチンを配合した顆粒剤においては、実施例１〜６の顆粒剤よりもレバミピドの苦味改善効果が大きかった。

実施例８、９及び比較例３
レバミピド２．５ｇを水１リットルに分散させて２．５ｍｇ／ｍｌの懸濁液を調製した（比較例３）。別にＬ−アルギニン又は塩酸Ｌ−アルギニン０．５ｇを水１リットルに溶解し、０．５ｍｇ／ｍｌのＬ−アルギニン溶液又は塩酸Ｌ−アルギニン溶液を調製した。レバミピド懸濁液２０ｍｌ及び各Ｌ−アルギニン溶液１ｍｌを混合し、その５ｍｌを口中に６０秒間含んだ後に吐き出し、苦味を評価した。レバミピド懸濁液だけの場合は、レバミピド特有の強烈な苦味を感じたが、Ｌ−アルギニン又は塩酸Ｌ−アルギニンを加えた実施例８及び９の場合には、殆ど苦味を感じなかった。

実施例１０〜１５及び比較例４
レバミピド１０ｇを水１リットルに分散させて１０ｍｇ／ｍｌの懸濁液を調製した（比較例４）。別にＬ−アルギニン１０ｇを水１リットルに溶解し、１０ｍｇ／ｍｌのＬ−アルギニン溶液を調製した。レバミピド懸濁液１０ｍｌにＬ−アルギニン溶液０．００１ｍｌ、０．０１ｍｌ、０．１ｍｌ、１ｍｌ、１０ｍｌ又は３０ｍｌを混合し、レバミピドに対するＬ−アルギニンの割合がレバミピド１００重量部に対してＬ−アルギニン０．０１、０．１、１、１０、１００又は３００重量部の混合溶液を調製した。その５ｍｌを口中に６０秒間含んだ後に吐き出し、苦味を評価した。レバミピド懸濁液だけの場合は、レバミピド特有の強烈な苦味を感じたが、Ｌ−アルギニンを加えた実施例１０〜１５の場合には、殆ど苦味を感じなかった。

実施例１６
レバミピド１０１０ｇ、乳糖１８２０ｇ、トウモロコシデンプン５１０ｇ、結晶セルロース１４０ｇ、デキストリン６５０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１２０ｇ及びナチュラルフレーバー（Ｒｅｓｏｌｖｅｒ２８３）２ｇを、撹拌混合造粒機によりＬ−アルギニン２０ｇ、精製水９１８ｇ、ポリソルベート８０ １４０ｇ、クエン酸２０ｇ、クリームフレーバー（ＧＩＶＯ２７７２３）２ｇ及びビターオレンジフレーバー１ｇを混合した結合液と練合した。得られる練合物を、０．６ｍｍφの孔径を有するスクリーンを装着した押出し造粒機（ＴＤＧ−８０，不二パウダル製）により造粒し、次いでマルメ機（ＱＪ−４００，不二パウダル製）により球形化した。得られた顆粒を乾燥し、０．３５５〜１ｍｍの粒子径を有する顆粒を集めて、核顆粒とした。

別途、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル（サンソフト６２１Ｇ，太陽化学）２００ｇをエタノール４８０ｇ及び水１２０ｇの混合溶液に入れて加熱溶解し、Ｄ−マンニトール２００ｇを入れて攪拌して懸濁させ、コーティング溶液を調製した。

核顆粒３００ｇを攪拌型転動流動層造粒機（ＮＱ−１６０，不二パウダル製）に投入し、給気温度５０℃、攪拌速度１２０ｒｐｍにて核顆粒を流動させながら、液速２０ｇ／分にてコーティング液をスプレーしながら核顆粒表面に被覆させた。コーティング後、温度５０℃で送風乾燥し、目開き１１８０μｍの篩で整粒し、コーティング顆粒剤を製造した。

実施例１７
レバミピド１０１０ｇ、乳糖１７４５ｇ、トウモロコシデンプン５１０ｇ、結晶セルロース１４０ｇ、デキストリン６００ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１８０ｇ、ソーマチン（甘味料）５ｇ及びナチュラルフレーバー（Ｒｅｓｏｌｖｅｒ２８３）２ｇを、撹拌混合造粒機によりＬ−アルギニン２０ｇ、精製水８４３ｇ、ポリソルベート８０ ２００ｇ、クエン酸２０ｇ、クリームフレーバー（ＧＩＶＯ２７７２３）２ｇ及びビターオレンジフレーバー１ｇを混合した結合液と練合した。得られる練合物を、０．６ｍｍφの孔径を有するスクリーンを装着した押出し造粒機（ＴＤＧ−８０，不二パウダル製）により造粒し、次いでマルメ機（ＱＪ−４００，不二パウダル製）により球形化した。得られた顆粒を乾燥し、０．３５５〜１ｍｍの粒子径を有する顆粒を集めて、核顆粒とした。

別途、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル（サンソフト６２１Ｇ，太陽化学）２００ｇをエタノール４８０ｇ及び水１２０ｇの混合溶液に入れて加熱溶解し、Ｄ−マンニトール２００ｇを入れて攪拌して懸濁させ、コーティング溶液を調製した。

核顆粒３００ｇを攪拌型転動流動層造粒機（ＮＱ−１６０，不二パウダル製）に投入し、給気温度５０℃、攪拌速度１２０ｒｐｍにて核顆粒を流動させながら、液速２０ｇ／分にてコーティング液をスプレーしながら核顆粒表面に被覆させた。コーティング後、温度５０℃で送風乾燥し、目開き１１８０μｍの篩で整粒し、コーティング顆粒剤を製造した。

実施例１８
レバミピド１０１０ｇ、乳糖１７６８ｇ、トウモロコシデンプン４００ｇ、結晶セルロース１８０ｇ、デキストリン８００ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１００ｇ、ソーマチン（甘味料）２ｇ及びナチュラルフレーバー（Ｒｅｓｏｌｖｅｒ２８３）２ｇを、撹拌混合造粒機によりＬ−アルギニン２０ｇ、精製水８１８ｇ、ポリソルベート８０ １５０ｇ、クエン酸１０ｇ、クリームフレーバー（ＧＩＶＯ２７７２３）２ｇ及びビターオレンジフレーバー１ｇを混合した結合液と練合した。得られる練合物を、０．６ｍｍφの孔径を有するスクリーンを装着した押出し造粒機（ＴＤＧ−８０，不二パウダル製）により造粒し、次いでマルメ機（ＱＪ−４００，不二パウダル製）により球形化した。得られた顆粒を乾燥し、０．３５５〜１ｍｍの粒子径を有する顆粒を集めて、核顆粒とした。

別途、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル（サンソフト６２１Ｇ，太陽化学）３６０ｇをエタノール９６０ｇ及び水２４０ｇの混合溶液に入れて加熱溶解し、大豆レシチン４０ｇ及びＤ−マンニトール４００ｇを入れて攪拌して懸濁させ、コーティング溶液を調製した。核顆粒１８３４ｇを攪拌型転動流動層造粒機（ＦＬＯ−５Ｍ，フロイント産業製）に投入し、給気温度５０℃、攪拌速度１８０ｒｐｍにて核顆粒を流動させながら、液速１００ｇ／分にてコーティング液をスプレーしながら核顆粒表面に被覆させた。コーティング後、温度５０℃で送風乾燥し、目開き１１８０μｍの篩で整粒し、コーティング顆粒剤を製造した。

実施例１９
レバミピド１０１０ｇ、乳糖１７６８ｇ、トウモロコシデンプン４００ｇ、結晶セルロース１８０ｇ、デキストリン８２０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１００ｇ、ソーマチン（甘味料）２ｇ及びナチュラルフレーバー（Ｒｅｓｏｌｖｅｒ２８３）２ｇを、撹拌混合造粒機によりＬ−アルギニン２０ｇ、精製水８４３ｇ、ポリソルベート８０ ２００ｇ、クエン酸２０ｇ、クリームフレーバー（ＧＩＶＯ２７７２３）２ｇ及びビターオレンジフレーバー１ｇを混合した結合液と練合した。得られる練合物を、０．６ｍｍφの孔径を有するスクリーンを装着した押出し造粒機（ＴＤＧ−８０，不二パウダル製）により造粒し、次いでマルメ機（ＱＪ−４００，不二パウダル製）により球形化した。得られた顆粒を乾燥し、０．３５５〜１ｍｍの粒子径を有する顆粒を集めて、核顆粒とした。

別途、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル（サンソフト６２１Ｇ，太陽化学）２００ｇをエタノール４８０ｇ及び水１２０ｇの混合溶液に入れて加熱溶解し、Ｄ−マンニトール２００ｇを入れて攪拌して懸濁させ、コーティング溶液を調製した。

核顆粒３００ｇを攪拌型転動流動層造粒機（ＮＱ−１６０，不二パウダル製）に投入し、給気温度５０℃、攪拌速度１２０ｒｐｍにて核顆粒を流動させながら、液速２０ｇ／分にてコーティング液をスプレーしながら核顆粒表面に被覆させた。コーティング後、温度５０℃で送風乾燥し、目開き１１８０μｍの篩で整粒し、整粒顆粒に対して０．３重量％の割合のステアリン酸マグネシウムを混合して、コーティング顆粒剤を製造した。

実施例１６〜１９で得られた各コーティング顆粒剤も、実施例１で得られたコーティング顆粒剤と同様、苦味を殆ど感じない優れた製剤であった。

実施例１６のＬ−アルギニン、クエン酸及び香料を含有する顆粒剤においては、同量の香料のみを含有する顆粒剤では苦味が緩和された程度に感じるのに比べ、苦味改善効果が明らかに認められた。

実施例１７のＬ−アルギニン、クエン酸、香料に加え更にソーマチンを配合した顆粒剤においては、同量の香料及びソーマチンのみを含有する顆粒剤では苦味が緩和された程度に感じるのに比べ、苦味改善効果が明らかに認められ、実施例１６の顆粒剤よりもレバミピドの苦味改善効果が大きかった。

実施例２０
レバミピド２．５ｇを水１リットルに分散させて２．５ｍｇ／ｍｌの懸濁液を調製した。別に、甘味料（スクラロース、ソーマチン、ステビア、アセスルファムＫ、アスパルテーム又はラカンカ抽出物）をそれぞれ５０ｍｇを水１００ｍｌに溶解し、０．５ｍｇ／ｍｌの水溶液を調製した。上記で調製したレバミピド懸濁液２０ｍｌ及び各甘味料水溶液０．１ｍｌを混合し、その５ｍｌを口中に１０秒間含んだ後に吐き出し、苦味を評価した。

その結果は、以下の通りであった。レバミピド懸濁液のみの場合は、レバミピド特有の強烈な苦味を感じた。スクラロース、アセスルファムＫ又はアスパルテームを加えた場合は、レバミピド特有の強烈な苦味を感じた。しかし、ソーマチン、ステビア又はラカンカを加えた場合には、苦味が緩和された。特にソーマチンを加えた場合には特に苦味改善の効果が認められた。

Claims (4)

1. (a)レバミピド又はその塩、
   (b)Ｌ−アルギニン又はその塩、
   (c)ソーマチン、及び
   (d)クエン酸
   を含有する医薬組成物。
2. 更に香料を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 剤型が顆粒剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. Ｌ−アルギニン又はその塩、クエン酸及びソーマチンを、レバミピドを含む組成物に加えることにより、レバミピドの苦みを抑制する方法。