JP5238172B2 - パーフルオロアルキル基を有する含窒素六員環化合物およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、パーフルオロアルキル基を有する含窒素六員環化合物およびその製造方法に関するものである。

含窒素六員環化合物は、医農薬の合成中間体として極めて広範に用いられる化合物である。一方、パーフルオロアルキル基、特にトリフルオロメチル基は、医農薬の生理活性を向上させることは良く知られている。トリフルオロメチル基をもつ含窒素六員環化合物、例えば４−トリフルオロメチルピリジン類は、除草剤や殺菌剤として用いられている（特許文献１から４）。また、２−アミノ−６−トリフルオロメチルピリジン類は、医薬品中間体として重要である（特許文献５）。

含窒素六員環化合物のパーフルオロアルキル化としては、非特許文献１に、ヨウ化パーフルオロアルキルを無水トリフルオロ酢酸中で過酸化水素により酸化し、さらにトリフルオロメタンスルホン酸とベンゼンを反応させて得られるトリフルオロメタンスルホン酸（パーフルオロアルキル）フェニルヨードニウムを用いることにより、ピリジン類をパーフルオロアルキル化する方法が記載されている。しかしながら、トリフルオロメタンスルホン酸（パーフルオロアルキル）フェニルヨードニウムの製造が煩雑であるため、工業的には使用し難く、また最も重要なトリフルオロメチル化に関する記載はない。

また、非特許文献２には、亜鉛および二酸化イオウの存在下で、臭化トリフルオロメチルとピリジンから、トリフルオロメチルピリジンを製造する方法が開示されているが、収率が極めて低い欠点がある。

非特許文献３および４には、室温で液体であるヨウ化パーフルオロブチルあるいはヨウ化パーフルオロプロピルを用い、ジメチルスルホキシド、過酸化水素水、硫酸鉄（ＩＩ）の存在下で、環状化合物のパーフルオロアルキル化する方法が開示されている。しかしながら、基質がピロール類、インドール類またはベンゼン類に限定されている。また、医農薬の分野で極めて重要なトリフルオロメチル化物の製造に関する記載は一切ない。
特開平７−１９６６１９． 特開平９−１３２５６６． 特開２００４−３０００４８． 特開２００１−３２２９８５． 特開平１０−１５２４７３． 有機合成化学協会誌，４１巻，２５１−２６５ページ，１９８３年． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３巻，４５８２−４５８５ページ，１９８８年． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３４巻、３７９９−３８００ページ、１９９３年． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６２巻，７１２８−７１３６ページ，１９９７年．

また、医薬品の合成中間体である３−ヒドロキシピリジンの２位、４−ヒドロキシピリジンの３位と５位、２，６−ジアミノピリジンの３位と５位、化粧品に用いられる２，６−ジアミノピリジンの３位と５位にパーフルオロアルキル基が置換した化合物はこれまでに報告がない。また、既存農薬（ピリミカーブ、ジメチリモール等）中に含まれる骨格と類似した６−アルキル−２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジンの６位にパーフルオロアルキル基が置換した化合物も報告例がない。

本発明は、パーフルオロアルキル基を有する含窒素六員環化合物およびその簡便で効率の良い製造方法を開発することを目的とする。

発明者らは、先の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、スルホキシド類、過酸化物、鉄化合物および場合によっては酸の存在下、ハロゲン化パーフルオロアルキル類により、含窒素六員環化合物を一段でパーフルオロアルキル化できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、一般式（１）

［式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５は、窒素原子、または、置換されていても良い炭素数１から４のアルキル基、炭素数２から４のアルケニル基、炭素数２から４のアルキニル基、炭素数１から４のアルキルオキシ基、炭素数２から４のアルキニルオキシ基、炭素数２から４のアルケニルオキシ基、アミノ基、フェニル基あるいは水酸基で置換されていても良い炭素原子を示し、隣接した炭素原子上の置換基は一体となって環を形成しても良い。ただし、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５の少なくとも一つは無置換の炭素原子である。］で表される含窒素化合物を、一般式Ｒ^１ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^１ｂ（２）［式中、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、炭素数１から１２のアルキル基または置換されていても良いフェニル基を示す。］で表されるスルホキシド類、過酸化物、鉄化合物および場合によっては酸の存在下に、一般式Ｒｆ−Ｘ（３）［式中、Ｒｆは、炭素数１から６のパーフルオロアルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。］で表されるハロゲン化パーフルオロアルキル類と反応させることを特徴とする、一般式（４）

［式中、Ｒｆ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５は、前記と同じ内容を示し、ｎは１または２を示す。］で表されるパーフルオロアルキル基を有する含窒素六員環化合物の製造方法に関するものである。

また本発明は、一般式（４）で、Ｙ^１が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２が水酸基で置換された炭素原子であり、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５が無置換の炭素原子である含窒素六員環化合物、一般式（４）で、Ｙ^１およびＹ^５が無置換の炭素原子であり、Ｙ^２およびＹ^４が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基で置換された炭素原子であり、Ｙ^３が水酸基で置換された炭素原子である含窒素六員環化合物、一般式（４）で、Ｙ^１およびＹ^５がアミノ基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２およびＹ^４が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基で置換された炭素原子であり、Ｙ^４が無置換の炭素原子である含窒素六員環化合物、および、一般式（４）で、Ｙ^１がアミノ基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２が窒素原子であり、Ｙ^３が水酸基で置換された炭素原子であり、Ｙ^４が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基で置換された炭素原子であり、Ｙ^５が置換されていても良い炭素数１から４のアルキル基で置換された炭素原子である含窒素六員環化合物に関するものである。以下に本発明をさらに詳細に説明する。

Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂで示される炭素数１から１２のアルキル基としては、具体的には、メチル基、ブチル基、ドデシル基等が例示できる。Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂで示される置換されていても良いフェニル基としては、具体的には、フェニル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ｏ−トリル基等が例示できる。Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、収率が良い点でメチル基、ブチル基、ドデシル基、フェニル基、ｐ−トリル基が望ましく、メチル基がさらに望ましい。

Ｒｆで示される炭素数１から６のパーフルオロアルキル基としては具体的には、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロシクロプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロイソブチル基、パーフルオロ−ｓｅｃ−ブチル基、パーフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル基、パーフルオロシクロブチル基、パーフルオロシクロプロピルメチル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロ−１，１−ジメチルプロピル基、パーフルオロ−１，２−ジメチルプロピル基、パーフルオロネオペンチル基、パーフルオロ−１−メチルブチル基、パーフルオロ−２−メチルブチル基、パーフルオロ−３−メチルブチル基、パーフルオロシクロブチルメチル基、パーフルオロ−２−シクロプロピルエチル基、パーフルオロシクロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロ−１−メチルペンチル基、パーフルオロ−２−メチルペンチル基、パーフルオロ−３−メチルペンチル基、パーフルオロイソヘキシル基、パーフルオロ−１，１−ジメチルブチル基、パーフルオロ−１，２−ジメチルブチル基、パーフルオロ−２，２−ジメチルブチル基、パーフルオロ−１，３−ジメチルブチル基、パーフルオロ−２，３−ジメチルブチル基、パーフルオロ−３，３−ジメチルブチル基、パーフルオロ−１−エチルブチル基、パーフルオロ−２−エチルブチル基、パーフルオロ−１，１，２−トリメチルプロピル基、パーフルオロ−１，２，２−トリメチルプロピル基、パーフルオロ−１−エチル−１−メチルプロピル基、パーフルオロ−１−エチル−２−メチルプロピル基またはパーフルオロシクロヘキシル基等が例示できる。医薬品の合成中間体として有用な点で、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロイソブチル基、パーフルオロ−ｓｅｃ−ブチル基、パーフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル基またはパーフルオロヘキシル基が望ましく、トリフルオロメチル基がさらに望ましい。

Ｘは、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が例示できる。収率が良い点でヨウ素原子または臭素原子が望ましく、ヨウ素原子がさらに望ましい。

一般式（１）で、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５が炭素原子である場合、これを置換しても良い炭素数１から４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基等が例示できる。またこれらのアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプトキ基、アミノ基、カルボキシ基等で置換されていても良く、具体的には、クロロメチル基、ジクロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、ジフルオロメチル基、３−フルオロプロピル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、メルカプトメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、２−アミノエチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−アミノ−２−カルボキシエチル基等が例示できる。

一般式（１）で、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５が炭素原子である場合、これを置換しても良い炭素数２から４のアルケニル基としては具体的には、ビニル基、１−メチルビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチルビニル基、２−ブテニル基または１，３−ブタンジエニル基等が例示できる。また、これらのアルケニル基はハロゲン原子またはカルボキシ基で１個以上置換されていても良く、具体的には、１−（クロロメチル）ビニル基、１−（ジフルオロメチル）ビニル基、１−（トリフルオロメチル）ビニル基、２−クロロメチル−２−プロペニル基、２−ジフルオロメチル−プロペニル基、２−トリフルオロメチル−２−プロペニル基、１−（２−クロロエチル）ビニル基、１−（２−フルオロエチル）ビニル基、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ビニル基または１−（２，２，２−トリクロロエチル）ビニル基、１，２−ジカルボキシビニル基等が例示できる。

一般式（１）で、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５が炭素原子である場合、これを置換しても良い炭素数２から４のアルキニル基としては具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基または３−ブチニル基等が例示できる。また、これらのアルキニル基はハロゲン原子で１個以上置換されていても良く、具体的には、３−クロロ−１−プロペニル基、３，３−ジフルオロ−１−プロペニル基、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル基、４−クロロ−１−ブチニル基、４−フルオロ−１−ブチニル基、４，４−ジフルオロ−１−ブチニル基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル基、４−クロロ−２−ブチニル基、４，４−ジフルオロ−２−ブチニル基または４，４，４−トリフルオロ−２−ブチニル基等が例示できる。

一般式（１）で、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５が炭素原子である場合、これを置換しても良い炭素数１から４のアルコキシ基としては具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、シクロブチルオキシ基またはシクロプロピルメチルオキシ基等が例示できる。また、これらのアルコキシ基はハロゲン原子で１つ以上置換されていてもよく、具体的には、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、３−クロロプロポキシ基、ジフルオロメトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基または２，２，２−トリクロロエトキシ基等が例示できる。

一般式（１）で、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５が炭素原子である場合、これを置換しても良いアミノ基は、炭素数１から４のアルキル基で置換されていても良く、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が例示できる。また、これらのアルキル基は、共同して環を形成していてもよく、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基等が例示できる。また、これらのアルキル基はハロゲン原子で１つ以上置換されていても良く、具体的には、クロロメチルアミノ基、２−クロロエチルアミノ基、３−クロロプロピルアミノ基、ジフルオロメチルアミノ基、３−フルオロプロピルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、２−フルオロエチルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ基または２，２，２−トリクロロエチルアミノ基、ジ（クロロメチル）アミノ基、ジ（２−クロロエチル）アミノ基、ジ（３−クロロプロピル）アミノ基、ビス（ジフルオロメチル）アミノ基、ジ（３−フルオロプロピル）アミノ基、ビス（トリフルオロメチル）アミノ基、ジ（２−フルオロエチル）アミノ基、ジ（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ基またはジ（２，２，２−トリクロロエチル）アミノ基等が例示できる。

一般式（１）で、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５が炭素原子である場合、これを置換しても良いフェニル基は、炭素数１から４のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子等で置換されていても良く、具体的には、ｏ−トリル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、メシチル基、２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、２−クロロ−３−ニトロフェニル基等が例示できる。
一般式（１）および（４）で示される含窒素六員環化合物の基本骨格としては具体的には、次に示す（Ｎ−１）から（Ｎ−４）が例示できるが、本発明はこれらに限定されるものではない。

一般式（１）および（４）において、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５のいずれかが炭素原子の場合、その置換基として水酸基を有する際には、ケト−エノール互変異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの互変異性体を全て包含するものである。本特許では、便宜上エノール体で記述する。

次に、本発明の製造方法について、詳細に述べる。

本発明は、スルホキシド類（２）をそのまま溶媒として用いても良いが、反応に害を及ぼさない溶媒を用いることもできる。具体的には、水、N，N−ジメチルホルムアミド、酢酸、トリフルオロ酢酸、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、トリフルオロエタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素またはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素等が挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、水、スルホキシド類（２）または水とスルホキシド類（２）の混合溶媒を用いることが望ましい。

一般式（１）の含窒素六員環化合物とスルホキシド類（２）とのモル比は、１：１から１：２００が望ましく、収率が良い点で１：１０から１：１００がさらに望ましい。

一般式（１）の含窒素六員環化合物とハロゲン化パーフルオロアルキル類（３）とのモル比は、ｎが１のときには１：１から１：１００が望ましく、収率が良い点で１：１．５から１：１０がさらに望ましい。ｎが２のときには１：２から１：２００が望ましく、収率が良い点で１：３から１：２０がさらに望ましい。

過酸化物は例えば、過酸化水素、過酸化水素−尿素複合体、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドまたは過酢酸等を例示することができ、これらを必要に応じて組み合わせて用いても良い。収率が良い点で過酸化水素または過酸化水素−尿素複合体が望ましい。

過酸化水素は、水で希釈して用いても良い。その際の濃度は、３から７０重量％であれば良いが、市販の３５重量％をそのまま用いても良い。収率が良くかつ安全な点で、水で希釈して１０から３０重量％とすることがさらに望ましい。

一般式（１）の含窒素六員環化合物と過酸化物のモル比は、１：０．１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：１．５から１：３がさらに望ましい。

鉄化合物は、収率が良い点で鉄（ＩＩ）塩が望ましく、例えば、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム、テトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）またはヨウ化鉄（ＩＩ）等の無機酸塩や、酢酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、ビスアセチルアセトナト鉄（ＩＩ）、フェロセンまたはビス（η^５−ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄等の有機金属化合物を例示することができ、これらを適宜組み合わせて用いても良い。また、鉄粉、鉄（０）塩または鉄（Ｉ）塩と過酸化物のような酸化試薬を組み合わせて、系内で鉄（ＩＩ）塩を発生させて用いることもできる。その際、反応に用いる過酸化水素をそのまま酸化試薬として用いることもできる。収率が良い点で硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム、テトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）、フェロセンまたは鉄粉を用いることが望ましい。

これらの鉄化合物は、固体のまま用いても良いが、溶液として用いることもできる。溶液として用いる場合、溶媒としては上記の溶媒のいずれでも良いが、中でも水が望ましい。その際の鉄化合物溶液の濃度は、収率が良い点で、０．１から１０ｍｏｌ／Ｌが望ましく、０．５から５ｍｏｌ／Ｌがさらに望ましい。
一般式（１）の含窒素六員環化合物と鉄化合物のモル比は、１：０．０１から１：１０が望ましく、収率が良い点で１：０．１から１：１がさらに望ましい。

反応温度は２０℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で２０℃から７０℃が望ましい。
反応を密閉系で行う場合、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。

一般式（３）のハロゲン化パーフルオロアルキル類が、室温で気体の場合は、気体のまま用いても良い。その際、アルゴン、窒素、空気、ヘリウム、酸素等の気体で希釈して混合気体としても良く、ハロゲン化パーフルオロアルキル類（３）のモル分率が１から１００％の気体として用いることができる。密閉系で反応を実施する場合、ハロゲン化パーフルオロアルキル類（３）または混合気体を反応雰囲気として用いることができる。その際の圧力は、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、開放系でハロゲン化パーフルオロアルキル類（３）または混合気体をバブリングして反応溶液中に導入しても良い。その際のハロゲン化パーフルオロアルキル類（３）または混合気体の導入速度は、反応のスケール、触媒量、反応温度、混合気体のハロゲン化パーフルオロアルキル類（３）のモル分率にもよるが、毎分１ｍＬから２００ｍＬの範囲から選ばれた速度で良い。

本法では、酸を添加することにより目的物の収率を向上させることができる。酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸またはテトラフルホロホウ酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で硫酸が望ましい。

また、硫酸の酸性塩を用いても良い。酸性塩としては、硫酸水素テトラメチルアンモニウム、硫酸水素テトラエチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラフェニルホスホニウム等を例示できる。

これらの酸は、希釈して用いても良い。その際の溶媒は上記の溶媒であれば良く、中でも水またはスルホキシド類（２）が望ましい。

一般式（１）の含窒素六員環化合物と酸のモル比は、１：０．００１から１：５が望ましく、収率が良い点で１：０．０１から１：２がさらに望ましい。

反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

一般式（１）で、Ｙ^１がアミノ基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２およびＹ^４が窒素原子であり、Ｙ^３およびＹ^５が無置換の炭素原子である場合、収率が良い点で、鉄化合物として硫酸鉄（ＩＩ）を用いることが望ましい。

一般式（１）で、Ｙ^１が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２が水酸基で置換された炭素原子であり、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５が無置換の炭素原子である場合、収率が良い点で、鉄化合物として硫酸鉄（ＩＩ）を用いることが望ましい。

一般式（１）で、Ｙ^１およびＹ^５が無置換の炭素原子であり、Ｙ^２およびＹ^４が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基で置換された炭素原子であり、Ｙ^３が水酸基で置換された炭素原子である場合、収率が良い点で、鉄化合物として硫酸鉄（ＩＩ）を用いることが望ましい。

一般式（１）で、Ｙ^１およびＹ^５がアミノ基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２およびＹ^４が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基で置換された炭素原子であり、Ｙ ^３ が無置換の炭素原子である場合、収率が良い点で、鉄化合物として硫酸鉄（ＩＩ）を用いることが望ましい。

一般式（１）で、Ｙ^１がアミノ基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２が窒素原子であり、Ｙ^３が水酸基で置換された炭素原子であり、Ｙ^４が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基で置換された炭素原子であり、Ｙ^５が置換されていても良い炭素数１から４のアルキル基で置換された炭素原子である場合、上記の製造方法をそのまま用いることができる。収率が良い点で、鉄化合物として硫酸鉄（ＩＩ）を用いることが望ましい。

本発明は、医薬品の合成中間体等、広範な工業的用途がある重要な化合物であるパーフルオロアルキルを有する含窒素六員環化合物とその製造方法として有効である。

次に本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）

二口フラスコに２−ヒドロキシピリジン０．０９５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とフェロセン０．０５６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴンで置換した。ジメチルスルホキシド４．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．２ｍＬを加え、２０分間撹拌した。撹拌中に反応系の温度は、４０から５０℃となった。その後、反応溶液を室温まで冷却した。２，２，２−トリフルオロエタノールを内部標準物質とした^１９Ｆ−ＮＭＲにより、２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピリジンの生成を確認した（生成率６８％）。カラムクロマトグラフィーにより２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピリジンを白色固体として得た（０．０８６ｇ、収率５３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ６．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１０５．６，１２０．４（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝３１．４Ｈｚ），１２２．７（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２７１．３Ｈｚ），１３９．２，１４０．７（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝４．９Ｈｚ），１６１．４．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６６．０．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３［Ｍ］^＋
（実施例２）

二口フラスコに４−ヒドロキシピリジン０．０９５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴンで置換した。ジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、硫酸の１Ｎジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ硫酸鉄（ＩＩ）水溶液０．３ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．２ｍＬを加え、２０分間撹拌した。撹拌中に反応系の温度は、４０から５０℃となった。その後、反応溶液を室温まで冷却した。２，２，２−トリフルオロエタノールを内部標準物質とした^１９Ｆ−ＮＭＲにより、４−ヒドロキシ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピリジンの生成を確認した（生成率２２％）。カラムクロマトグラフィーにより４−ヒドロキシ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピリジンを白色固体として得た（０．０２５ｇ、収率１１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン）：δ８．１８（ｓ，２Ｈ），１１．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重アセトン）：δ１２０．６（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２９．８Ｈｚ），１２４．０（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２７１．０Ｈｚ）１３９．９（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝６．４Ｈｚ），１７０．６．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重アセトン）：δ−６５．９．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ］^＋
（実施例３）

二口フラスコに３−アミノピリジン０．０９４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とフェロセン０．０５６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴンで置換した。ジメチルスルホキシド４．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．２ｍＬを加え、２０分間撹拌した。撹拌中に反応系の温度は、４０から５０℃となった。その後、反応溶液を室温まで冷却した。２，２，２−トリフルオロエタノールを内部標準物質とした^１９Ｆ−ＮＭＲにより、３−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンの生成を確認した（生成率４１％）。カラムクロマトグラフィーにより３−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジンを白色固体として得た（０．０５６ｇ、収率３５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ４．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），７，１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：１２２．９（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２７３．８Ｈｚ），１２５．０，１２７．２，１３０．６（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝３２．８Ｈｚ），１３８．５，１４１．０．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６６．４．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（実施例４）

二口フラスコに２，６−ジアミノピリジン０．１０９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴンで置換した。ジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、硫酸の１Ｎジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ硫酸鉄（ＩＩ）水溶液０．３ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．２ｍＬを加え、２０分間撹拌した。撹拌中に反応系の温度は、４０から５０℃となった。その後、反応溶液を室温まで冷却した。２，２，２−トリフルオロエタノールを内部標準物質とした^１９Ｆ−ＮＭＲにより、２，６−ジアミノ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン（生成率５６％）および２，６−ジアミノ−３−トリフルオロメチルピリジン（生成率４０％）の生成を確認した。カラムクロマトグラフィーにより２，６−ジアミノ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン（生成率５６％）を白色固体として、２，６−ジアミノ−３−トリフルオロメチルピリジン（生成率４０％）を白色固体として得た。
２，６−ジアミノ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ５．１２（ｂｒｓ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ９８．０（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝３３．２Ｈｚ），１２４．５（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２６９．６Ｈｚ），１３５．６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ_ＣＦ＝４．７Ｈｚ）．１５６．６．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６２．０．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ］^＋
２，６−ジアミノ−３−トリフルオロメチルピリジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ５．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１０５．６，１２０．４（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝３１．４Ｈｚ），１２２．７（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２７１．３Ｈｚ），１３９．２，１４０．７（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝４．９Ｈｚ），１６１．４．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−６１．４．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７［Ｍ］^＋
（実施例５）

二口フラスコに２−アミノピリミジン０．０９５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴンで置換した。ジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、硫酸の１Ｎジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ硫酸鉄（ＩＩ）水溶液０．３ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．２ｍＬを加え、２０分間撹拌した。撹拌中に反応系の温度は、４０から５０℃となった。その後、反応溶液を室温まで冷却した。２，２，２−トリフルオロエタノールを内部標準物質とした^１９Ｆ−ＮＭＲにより、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリミジンの生成を確認した（生成率２２％）。カラムクロマトグラフィーにより２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリミジンを白色固体として得た（０．０３３ｇ、収率２０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ５．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１１４．３（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝３３．６Ｈｚ），１２５．４（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２６９．１Ｈｚ），１５６．７（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝３．５Ｈｚ），１６６．２．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−５９．６．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３［Ｍ］^＋
（実施例６）

二口フラスコに２−アミノピラジン０．０９４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とフェロセン０．０５６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴンで置換した。ジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、硫酸の１Ｎジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．２ｍＬを加え、２０分間撹拌した。撹拌中に反応系の温度は、４０から５０℃となった。その後、反応溶液を室温まで冷却した。２，２，２−トリフルオロエタノールを内部標準物質とした^１９Ｆ−ＮＭＲにより、２−アミノ−３−トリフルオロメチルピラジンの生成を確認した（生成率５７％）。カラムクロマトグラフィーにより２−アミノ−３−トリフルオロメチルピラジンを白色固体として得た（０．１１７ｇ、収率４８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン）：δ６．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重アセトン）：δ１２３．３（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２７２．５Ｈｚ），１２６．４（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝３４．６Ｈｚ），１４７．７，１５３．４（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝０．８Ｈｚ）．１５３．４．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ−６８．５．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３［Ｍ］^＋
（実施例７）

二口フラスコに３−ヒドロキシピリジン０．０９５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴンで置換した。ジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、硫酸の１Ｎジメチルスルホキシド溶液２．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ硫酸鉄（ＩＩ）水溶液０．３ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．２ｍＬを加え、２０分間撹拌した。撹拌中に反応系の温度は、４０から５０℃となった。その後、反応溶液を室温まで冷却した。２，２，２−トリフルオロエタノールを内部標準物質とした^１９Ｆ−ＮＭＲにより、３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリジンの生成を確認した（生成率２６％）。カラムクロマトグラフィーにより３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリジンを白色固体として得た（０．０２４ｇ、収率１５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン）：δ７．５０（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重アセトン）：δ１２２．６（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．５，１２８．４，１３４．６（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝３３．２Ｈｚ），１４０．１，１５２．６．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重アセトン）：δ−６６．８．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３［Ｍ］^＋
（実施例８）

二口フラスコに２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン０．１２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を量り取り、容器内をアルゴンで置換した。ジメチルスルホキシド４．０ｍＬ、ヨウ化トリフルオロメチルの３．０ｍｏｌ／Ｌジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ硫酸鉄（ＩＩ）水溶液０．３ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．２ｍＬを加えた。４０から５０℃で２０分撹拌した後、反応容器を室温まで冷却した。２，２，２−トリフルオロメタノールを内部標準とした^１９Ｆ−ＮＭＲにより２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチル−５−トリフルオロメチルピリミジンの生成を確認した（生成率８６％）。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出後、濃縮して２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチル−５−トリフルオロメチルピリミジンを白色固体として得た（０．１３５ｇ、収率７０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ２．２３（ｑ，Ｊ_ＨＦ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ２２．８，１０１．１（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２９．２Ｈｚ），１２５．４（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２７１．０Ｈｚ），１５５．９，１６０．９，１６６．０．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−５３．８．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ］⁺

Claims (21)

1. 一般式（１）
   

   

   ［式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５は、 窒素原子、または、置換されていても良い炭素数１から４のアルキル基、炭素数２から４のアルケニル基、炭素数２から４のアルキニル基、炭素数１から４のアルキルオキシ基、炭素数２から４のアルキニルオキシ基、炭素数２から４のアルケニルオキシ基、アミノ基、フェニル基あるいは水酸基で置換されていても良い炭素原子を示し、隣接した炭素原子上の置換基は一体となって環を形成しても良い。ただし、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５の少なくとも一つは無置換の炭素原子である。］で表される含窒素六員環化合物（但し、Ｙ^１が水酸基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２が窒素原子であり、Ｙ^３が水酸基で置換された炭素原子であり、Ｙ^４が無置換の炭素原子であり、Ｙ^５が、置換されていても良い炭素数１から６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１から４のアルキルオキシ基もしくは置換されていても良いアミノ基で置換されていても良い炭素原子である含窒素六員環化合物、及びＹ^１が水酸基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２が窒素原子であり、Ｙ^３がアミノ基で置換された炭素原子であり、Ｙ^４が無置換の炭素原子であり、Ｙ^５が、置換されていても良い炭素数１から６のアルキル基もしくは置換されていても良いアミノ基で置換されていても良い炭素原子である含窒素六員環化合物を除く）を、一般式Ｒ^１ａＳ（＝Ｏ）Ｒ^１ｂ（２）［式中、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、 炭素数１から１２のアルキル基または置換されていても良いフェニル基を示す。］で表されるスルホキシド類、過酸化物、鉄化合物および場合によっては酸の存在下に、一般式Ｒｆ−Ｘ（３）［式中、Ｒｆは、炭素数１から６のパーフルオロアルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。］で表されるハロゲン化パーフ ルオロアルキル類と反応させることを特徴とする、一般式（４）
   

   

   ［式中、Ｒｆ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５は、前記と同じ内容を示し、ｎは１または２を示す。］で表されるパーフルオロアルキル基を有する含窒素六員環化合物の製造方法。
2. Ｘがヨウ素原子または臭素原子である請求項１に記載の製造方法。
3. Ｒｆがトリフルオロメチル基またはパーフルオロエチル基である請求項１または２のいずれかに記載の製造方法。
4. 鉄化合物が、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム、テトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、ビスアセチルアセトナト鉄（ＩＩ）、フェロセン、ビス（η^５−ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄または鉄粉である請求項１から３のいずれかに記載の製造方法。
5. 鉄化合物が、硫酸鉄（ＩＩ）またはフェロセンである請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。
6. 過酸化物が、過酸化水素、過酸化水素−尿素複合体、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドまたは過酢酸である請求項１から５のいずれかに記載の製造方法。
7. 過酸化物が、過酸化水素である請求項１から６のいずれかに記載の製造方法。
8. 酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である請求項１から７のいずれかに記載の製造方法。
9. 酸が、硫酸である請求項１から８のいずれかに記載の製造方法。
10. Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂが、メチル基である請求項１から９のいずれかに記載の製造方法。
11. 反応温度が２０℃から１００℃の範囲から選ばれた温度である請求項１から１０のいずれかに記載の製造方法。
12. 反応圧が大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から選ばれた圧力である請求項１から１１のいずれかに記載の製造方法。
13. 一般式（１）で、Ｙ^１、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５が無置換の炭素原子であり、Ｙ^２が水酸基で置換された炭素原子である請求項１から１２のいずれかに記載の製造方法。
14. 一般式（１）で、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^４およびＹ^５が無置換の炭素原子であり、Ｙ^３が水酸基で置換された炭素原子である請求項１から１２のいずれかに記載の製造方法。
15. 一般式（１）で、Ｙ^１およびＹ^５がアミノ基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４が無置換の炭素原子である請求項１から１２のいずれかに記載の製造方法。
16. 一般式（１）で、Ｙ^１がアミノ基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２が窒素原子であり、Ｙ^３が水酸基で置換された炭素原子であり、Ｙ^４が無置換の炭素原子であり、Ｙ^５が置換されていても良い炭素数１から４のアルキル基で置換された炭素原子である請求項１から１２のいずれかに記載の製造方法。
17. 一般式（１）で、Ｙ^１がアミノ基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２およびＹ^４が窒素原子であり、Ｙ^３およびＹ^５が無置換の炭素原子である請求項１から１２のいずれかに記載の製造方法。
18. 一般式（４）
    

    

    ［式中、Ｙ^１が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基（Ｒｆ）で置換された炭素原子であり、Ｙ^２が水酸基で置換された炭素原子であり、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５が無置換の炭素原子であり、ｎは１を示す。］で表される含窒素六員環化合物。
19. 一般式（４）
    

    

    ［式中、Ｙ^１およびＹ^５が無置換の炭素原子であり、Ｙ^２およびＹ^４が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基（Ｒｆ）で置換された炭素原子であり、Ｙ^３が水酸基で置換された炭素原子であり、ｎは２を示す。］で表される含窒素六員環化合物。
20. 一般式（４）
    

    

    ［式中、Ｙ^１およびＹ^５がアミノ基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２およびＹ^４が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基（Ｒｆ）で置換された炭素原子であり、Ｙ^３が無置換の炭素原子であり、ｎは２を示す。］で表される含窒素六員環化合物。
21. 一般式（４）
    

    

    ［式中、Ｙ^１がアミノ基で置換された炭素原子であり、Ｙ^２が窒素原子であり、Ｙ^３が水酸基で置換された炭素原子であり、Ｙ^４が炭素数１から６のパーフルオロアルキル基（Ｒｆ）で置換された炭素原子であり、Ｙ^５が置換されていても良い炭素数１から４のアルキル基で置換された炭素原子であり、ｎは１を示す。］で表される含窒素六員環化合物。