JP5214966B2

JP5214966B2 - ２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物およびその類似体の製剤

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Publication number: JP5214966B2
Application number: JP2007523025A
Authority: JP
Inventors: ティティワン・ブラナチョクパイサン; ローズ−マリー・ダネンフェルサー; ピン・リ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2004-07-30
Filing date: 2005-07-29
Publication date: 2013-06-19
Anticipated expiration: 2025-07-29
Also published as: RU2468793C2; JP2008508222A; AU2005266449B2; CN1993115A; PT1773307E; ES2527055T3; CA2574664A1; AU2009217456A1; US20140094522A1; US20160101179A1; KR20070042988A; US20080096972A1; RU2402324C2; CA2574664C; WO2006010630A1; EP1773307B1; EP2829268A1; EP1773307B8; RU2007107171A; KR101174930B1

Description

本発明は、２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、とりわけ２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩、およびこれらの化合物の類似体の医薬製剤に関する。特に、本発明は、非経腸的、例えば、静脈内(ｉ.ｖ.)投与可能な医薬製剤に関する。

２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、特に：

で示される、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール(ＦＴＹ７２０と呼ばれることもある)および薬学的に許容されるその塩は、例えば、ＥＰ０６２７４０６Ｂ１に記載の通り、臓器または骨髄移植における拒絶反応の抑制剤として、または種々の自己免疫性疾患の治療剤として有用であることが知られている。

２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール、特にその塩形は水に可溶性であるが、製造直後または貯蔵により、この化合物の結晶析出が水性溶液で観察される。米国特許６,４７６,００４に記載の通りの、本化合物の水性溶液へのシクロデキストリンの添加は、本化合物の結晶析出の減少に有効であることが判明しているが、シクロデキストリンの使用は、費用および法規により制限されている。本化合物の結晶析出はまた、上記米国特許６,４７６,００４に記載の通り、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリビニルピロリドンＫ１２ＰＦを含む水性溶液で観察されている。

エタノールおよびポリエチレングリコールを含む本化合物の半水性製剤（semi-aqueous formulation）が上記ＥＰ０６２７４０６Ｂ１に記載されている。この半水性製剤における結晶析出の発生の記載はないが、本製剤は、本製剤中に存在する高濃度のエタノールおよびポリエチレングリコールのため、ｉ.ｖ.注射により、局所刺激および溶血のような問題を起こす。

したがって、この化合物および他の２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の、貯蔵しても無結晶である物理的に安定な医薬製剤の開発が望まれ、そのような製剤は本発明の対象である。

発明の概要
本発明は、改善された安定性を有する、２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、その類似体および薬学的に許容されるそれらの塩、特に２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬濃縮製剤を提供し、すなわち、本製剤は貯蔵しても無結晶である。本発明はまた、投与前に希釈媒体を濃縮製剤に添加することにより形成する、これらの化合物の医薬溶液も提供する。

発明の詳細な記載
ここに引用の全ての特許出願および特許は、その全体を引用により本明細書に包含する。

本発明は、エタノールおよび／またはプロピレングリコールを含む有機溶媒中に、２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物およびその塩、特に２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩、およびこれらの化合物の類似体を含む医薬有機濃縮製剤、ならびに、エタノールおよびプロピレングリコールを含む半水性溶媒中に上記化合物を含む、医薬半水性濃縮製剤に関する。濃縮製剤は、環境条件および冷蔵条件で貯蔵したとき、長期間、例えば、６ヶ月を超えて、無結晶である。本発明はまた、投与前に希釈媒体を濃縮製剤に添加することにより形成する、医薬溶液に関する。本医薬溶液は、非経腸的に投与したとき、非溶血性、非起泡性および非刺激性である。

本発明の医薬濃縮製剤および医薬溶液に有用な上記化合物は、ＥＰ６２７４０６Ｂ１に記載の化合物、例えば式Ｉ

〔式中、
Ｒ_１は直鎖または分枝鎖(Ｃ_{１２−２２})鎖であり
− これは、鎖中に二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_６(ここで、Ｒ_６はＨ、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニル、およびカルボニルである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして／または
− 置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよいか；または
Ｒ_１は
− フェニルアルキル(ここで、アルキルは直鎖または分枝鎖(Ｃ_６−２０)炭素鎖である)であるか；または
− フェニルアルキル(ここで、アルキルは直鎖または分枝鎖(Ｃ_１−３０)炭素鎖である)であり、ここで、該フェニルアルキルは
− 所望によりハロゲンで置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ_６−２０)炭素鎖、
− 所望によりハロゲンで置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ_６−２０)アルコキシ鎖、
− 直鎖または分枝鎖(Ｃ_６−２０)アルケニルオキシ、
− フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
− Ｃ_６−２０アルキルで置換されているシクロアルキルアルキル、
− Ｃ_６−２０アルキルで置換されているヘテロアリールアルキル、
− ヘテロ環式Ｃ_６−２０アルキルまたは
− Ｃ_２−２０アルキルで置換されているヘテロ環式アルキルで置換されており、
そして、ここで、
該アルキル部分は
− 炭素鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ_６(ここで、Ｒ_６は上記で定義の通りである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして
− 置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の各々は、独立してＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩；

− ＥＰ１００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば式II

〔式中、
ｍは１から９であり、Ｒ'_２、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５の各々は、独立してＨ、アルキルまたはアシルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩；

− ＥＰ０７７８２６３Ａ１に記載の化合物、例えば式III

〔式中、
ＷはＨ；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニル；非置換またはＯＨで置換されたフェニル；Ｒ''_４Ｏ(ＣＨ_２)_ｎ；またはハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｘは、Ｈまたは、炭素原子数ｐを有する非置換もしくは置換直鎖アルキルまたは炭素原子数(ｐ−１)を有する非置換もしくは置換直鎖アルコキシ(例えばＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ_１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されている)であり；ＹはＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ_２は一重結合または炭素原子数ｑを有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑの各々は、独立して１から２０の整数であるが、ただし、６＜ｐ＋ｑ＜２３であり、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ''_１、Ｒ''_２、Ｒ''_３およびＲ''_４の各々は、独立してＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩、

− ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば式IVａまたはIVｂ

〔式中、
Ｘ_ａはＯ、Ｓ、ＮＲ_１ｓまたは基−(ＣＨ_２)_ｎａ−であり、該基は非置換であるかまたは１個から４個のハロゲンで置換されており；ｎ_ａは１または２であり、Ｒ_１ｓはＨまたは(Ｃ_１−４)アルキルであり、該アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；Ｒ_１ａはＨ、ＯＨ、(Ｃ_１−４)アルキルまたはＯ(Ｃ_１−４)アルキルであり、該アルキルは非置換であるかまたは１個から３個のハロゲンで置換されており；Ｒ_１ｂはＨ、ＯＨまたは(Ｃ_１−４)アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；各Ｒ_２ａは、独立してＨまたは(Ｃ_１−４)アルキルから選択され、該アルキルは、非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；Ｒ_３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ(Ｃ_１−４)アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；そしてＲ_３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、(Ｃ_１−４)アルキル(ここでアルキルは非置換であるかまたはヒドロキシで置換されている)、またはＯ(Ｃ_１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている)であり；Ｙ_ａは−ＣＨ_２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝ＮＯＨ)−、ＯまたはＳであり、そしてＲ_４ａは(Ｃ_４−１４)アルキルまたは(Ｃ_４−１４)アルケニルである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは水和物；

− ＷＯ０２／０７６９９５に記載の化合物、例えば式Ｖ

〔式中、
ｍ_ｃは１、２または３であり；
Ｘ_ｃはＯまたは直接結合であり；
Ｒ_１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ_３−１０シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてよいＣ_１−６アルキル；Ｃ_２−６アルケニル；Ｃ_２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ_２ｃは

(式中、Ｒ_５ｃはＨまたは所望により１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり、そしてＲ_６ｃはＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキルである)
であり；
Ｒ_３ｃおよびＲ_４ｃの各々は、独立してＨ、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒ_ｃは、鎖中に酸素原子を有してよく、そして所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいＣ_{１３−２０}アルキルであるか；または式(ａ)

(式中、Ｒ_７ｃはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり、そしてＲ_８ｃは置換Ｃ_１−２０アルカノイル、フェニルＣ_１−１４アルキル(ここで、Ｃ_１−１４アルキルは所望によりハロゲンまたはＯＨで置換されていてよい)、シクロアルキルＣ_１−１４アルコキシまたはフェニルＣ_１−１４アルコキシ(ここで、シクロアルキルまたはフェニル環は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよび／またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてよい)、フェニルＣ_１−１４アルコキシ−Ｃ_１−１４アルキル、フェノキシＣ_１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ_１−１４アルキルである)
の残基であり、
Ｒ_ｃはまた、Ｒ_１ｃがＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであるとき、Ｒ_８ｃがＣ_１−１４アルコキシである式(ａ)でもある。〕
の化合物、または

式VI

〔式中、
ｎ_ｘは２、３または４であり、
Ｒ_１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてよいＣ_１−６アルキル；Ｃ_２−６アルケニル；Ｃ_２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ_２ｘはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルであり、
Ｒ_３ｘおよびＲ_４ｘの各々は、独立してＨ、所望によりハロゲンまたはアシルで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ_５ｘはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり、そして
Ｒ_６ｘはシクロアルキルで置換されているＣ_１−２０アルカノイル；シクロアルキルＣ_１−１４アルコキシ(ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよび／またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてよい)；フェニルＣ_１−１４アルコキシ(ここで、フェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルおよび／またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてよい)であり、
Ｒ_６ｘはまたＲ_１ｘがＯＨで置換されたＣ_２−４アルキルであるときＣ_４−１４アルコキシでもあり、またはＲ_１ｘがＣ_１−４アルキル(akyl)であるとき、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシでもある。
ただし、Ｒ_５ｘがＨであるかまたはＲ_１ｘがメチルであるとき、Ｒ_６ｘはフェニル−ブチレンオキシ以外である。〕
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩；

− ＷＯ０２／０６２６８Ａ１に記載の化合物、例えば式VII

〔式中、
Ｒ_１ｄおよびＲ_２ｄの各々は、独立してＨまたはアミノ保護基であり；
Ｒ_３ｄは水素、ヒドロキシ保護基または式

の残基であり；
Ｒ_４ｄは低級アルキルであり；
ｎ_ｄは１から６の整数であり；
Ｘ_ｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ_２−(式中、Ｄはカルボニル、−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｏ、ＳまたはＮである)を有する基、アリールまたは下記で定義のグループａから選択される３個までの置換基で置換されているアリールであり；
Ｙ_ｄは一重結合、Ｃ_１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているＣ_１−１０アルキレン、炭素鎖の中程または末端にＯまたはＳを有するＣ_１−１０アルキレン、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されている、炭素鎖の中程または末端にＯまたはＳを有するＣ_１−１０アルキレンであり；
Ｒ_５ｄは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているシクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているヘテロ環であり；
Ｒ_６ｄおよびＲ_７ｄの各々は、Ｈまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ_８ｄおよびＲ_９ｄの各々は、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環であり、各々グループａから選択される３個までの置換基で置換されていてよい；
ただし、Ｒ_５ｄが水素であるとき、Ｙ_ｄは一重結合または直鎖状Ｃ_１−１０アルキレンである。〕
の化合物、または薬理学的に許容されるその塩またはエステル；

−日本特開２００２−３１６９８５に記載の化合物、例えば式VIII

〔式中、
Ｒ_１ｅ、Ｒ_２ｅ、Ｒ_３ｅ、Ｒ_４ｅ、Ｒ_５ｅ、Ｒ_６ｅ、Ｒ_７ｅ、ｎ_ｅ、Ｘ_ｅおよびＹ_ｅは日本特開２００２−３１６９８５に記載の通りである。〕
の化合物または薬理学的に許容されるその塩またはエステル；

− ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば式IX

〔式中、
Ｘ_ｆはＯまたはＳであり、そしてＲ_１ｆ、Ｒ_２ｆ、Ｒ_３ｆおよびｎ_ｆはＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の通りであり、Ｒ_４ｆおよびＲ_５ｆの各々は、独立してＨまたは式

(式中、Ｒ_８ｆおよびＲ_９ｆの各々は、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキルである)
の残基である。〕
の化合物、例えば２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオール、またはその薬理学的塩；

− ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｘ

〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｍ_ｇおよびｎ_ｇの各々は、独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＰＯ(Ｃ_１−３アルキル)ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ_１ｇおよびＲ_２ｇの各々は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；Ｒ_３ｇはＨまたは所望によりハロゲンもしくはＯＨで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；各Ｒ_４ｇは独立してハロゲン、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；そしてＲ_ｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１においてそれぞれＢおよびＣについて示された意味の一つを有する。〕
の化合物；

− ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式XI

〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_２Ｈ_２、−ＳＯ_３ＨまたはＰＯ(Ｒ_５ｈ)ＯＨであり、ここで、Ｒ_５ｈはＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ_１−３アルコキシおよび−ＣＨ(ＯＨ)−フェニル(ここで、該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されていてよい)から選択され；Ｒ_１ｈおよびＲ_２ｈは各々独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノ置換されていてよいＣ_１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ_３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／またはＯＨで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；各Ｒ_４ｈは独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)_{０、１または２}Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシであり、ここで、該アルキル部分は、所望により１−３個のハロゲンで置換されていてよく；そしてＲ_ｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２においてそれぞれＢおよびＣについて示された意味の一つを有する。〕
の化合物である。

式ＩからXIの化合物が分子内に１個以上の不斉中心を有するとき、本発明は、種々の光学異性体を包含すると理解されるべきであり、動湯にラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物が包含される。式IIIまたはIVｂの化合物は、アミノ基を担持する炭素原子が不斉であるとき、好ましくはこの炭素原子はＲ−立体配置を有する。

式ＩからXIの化合物は、遊離または塩形で存在し得る。式ＩからXIの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、または、適当であれば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような金属との塩、トリエチルアミンのようなアミンとの塩、およびリシンのような二塩基性アミノ酸との塩を含む。本発明の組合せ剤中の化合物および塩は、水和物および溶媒和物形を包含する。

上記のアシルは、残基Ｒ_ｙ−ＣＯ−(式中、Ｒ_ｙはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルキルである)であり得る。特記されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分枝鎖であり得る。

式Ｉの化合物において、Ｒ_１である炭素鎖が置換されているとき、それは、好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。本炭素鎖が所望により置換されていてよいフェニレンで中断されているとき、本炭素鎖は、好ましくは非置換である。本フェニレン部分が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。

好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ_１が、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいＣ_{１３−２０}アルキルであるもの、および、より好ましくはＲ_１が、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ_６−１４−アルキル鎖で置換されており、そして該アルキル部分が所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ_１−６アルキルである、フェニルアルキルであるものである。より好ましくは、Ｒ_１は、フェニルを直鎖または分枝鎖、好ましくは直鎖、Ｃ_６−１４アルキル鎖で置換されている、フェニル−Ｃ_１−６アルキルである。本Ｃ_６−１４アルキル鎖は、オルト、メタまたはパラ、好ましくはパラ位にある。
好ましくはＲ_２からＲ_５の各々はＨである。

好ましい式Ｉの化合物は、２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。特に好ましい式Ｉの化合物は、ＦＴＹ７２０、すなわち２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオールの、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば：

に示す通り塩酸塩である。

好ましい式IIの化合物は、Ｒ'_２からＲ'_５の各々がＨであり、そしてｍが４であるもの、すなわち２−アミノ−２−｛２−[４−(１−オキソ−５−フェニルペンチル)フェニル]エチル｝プロパン−１,３−ジオールの、遊離形または薬学的に許容される塩形(以後化合物Ａと呼ぶ)、例えば塩酸塩である。

好ましい式IIIの化合物は、ＷがＣＨ_３であり、Ｒ''_１からＲ''_３の各々がＨであり、Ｚ_２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨである、すなわち２−アミノ−４−(４−ヘプチルオキシフェニル)−２−メチル−ブタノールの、遊離形または薬学的に許容される塩形(以後化合物Ｂと呼ぶ)、例えば塩酸塩である。Ｒ−エナンチオマーが特に好ましい。

好ましい式IVａの化合物は、ＦＴＹ７２０−ホスフェート(Ｒ_２ａがＨであり、Ｒ_３ａがＯＨであり、Ｘ_ａがＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂがＯＨである)である。好ましい式IVｂの化合物は、化合物Ｂ−ホスフェート(Ｒ_２ａがＨであり、Ｒ_３ｂがＯＨであり、Ｘ_ａがＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂがＯＨであり、Ｙ_ａがＯであり、そしてＲ_４ａがヘプチルである)である。好ましい式Ｖの化合物は、化合物Ａ−ホスフェートである。

好ましい式Ｖの化合物は、リン酸モノ−[(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(４−ペンチルオキシ−フェニル)−ブチル]エステルである。

好ましい式VIIIの化合物は、(２Ｒ)−２−アミノ−４−[３−(４−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル]−２−メチルブタン−１−オールである。

一つの局面において、プロピレングリコール中に０−７８.９％(ｗ／ｖ)のエタノール(エタノールについては０.７８９gm／cm^３の密度値を使用)を含む有機溶媒中に、上記化合物、好ましくは２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含む、医薬有機濃縮製剤(以後有機濃縮物と呼ぶ)を提供する。好ましい態様において、本有機溶媒は、プロピレングリコール中０−３０％(ｗ／ｖ)エタノールを含む。例として、本有機溶媒は、プロピレングリコール中２０％(ｗ／ｖ)エタノールを含み得る。他の例として、本有機溶媒は１００容量部のプロピレングリコールを含み得る。

好ましい化合物、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩は、例えばＥＰ０６２７４０６Ｂ１および米国特許６,６０５,７４４に記載の通り、製造できる。２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩である。他の薬学的に許容される塩は、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などを含むが、これらに限定されない。

上記化合物、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩は、典型的に有機溶媒中０.０１−１０mg／mL、好ましくは０.１−５mg／mLの濃度で存在する。

有機濃縮物は、例えば、上記化合物または薬学的に許容されるその塩の１個を、エタノールまたはプロピレングリコールのいずれかに別々に溶解するか、またはこれらの溶媒を組み合わせて使用するとき、最初に本化合物または薬学的に許容されるその塩をエタノールに溶解し、続いてプロピレングリコールを添加することにより、製造できる。他の例として、エタノールおよびプロピレングリコールを組み合わせて使用するとき、本化合物または薬学的に許容されるその塩を最初にプロピレングリコールに溶解し、続いてエタノールを添加できる。他の例として、エタノールおよびプロピレングリコールを組み合わせて塩生するとき、これらの２種の溶媒を混合し、続いて本化合物または薬学的に許容されるその塩を添加し得る。有機濃縮物はまた少量の抗酸化剤、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、可溶化剤、錯化剤、安定化剤、キレート剤などを含み得る。

本有機濃縮物は、溶液中の結晶を観察するために用いられる標準試験(実験例参照)で示される通り、長期間、例えば少なくとも６ヶ月、５℃または２５℃の温度で安定であり、すなわち、無結晶である。

本有機濃縮物は、種々の局所もしくは経口適用または他の経路にそのまま使用でき、または投与前に希釈できる。したがって、他の局面において、上記の有機濃縮物および希釈媒体を含む、本医薬溶液を提供する。

本有機濃縮物との混合用に選択される希釈媒体のタイプは、投与経路および特に本化合物、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールが有機濃縮物中に塩基または塩形のいずれで存在するかに依存する。本化合物がその塩形であるとき、本希釈媒体は典型的に水またはデキストロース溶液もしくはマンニトール溶液のような等張溶液を含む。本化合物が遊離塩基として存在するとき、本希釈媒体は酸性化剤、すなわち、無機または有機酸を含む。酸性化剤の、本化合物の塩基形を含む有機濃縮物への添加は、水ベースの希釈媒体で有機濃縮物を希釈した際に塩基が薬学的に許容される塩に変換することにより、塩基が晶出することを防止する。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸などである。有機酸の例は、酢酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などである。本化合物の遊離形を含む有機濃縮物との混合に使用する希釈媒体は、水、等張溶液、１種以上の可溶化剤、例えば、界面活性剤、シクロデキストリンおよびその誘導体、結晶阻害剤またはそれらの組合せをさらに含み得る。

本有機濃縮物および希釈媒体は、例えば、医薬キットとして、別々に製造し、貯蔵できる。投与前に、本有機濃縮物および希釈媒体を合わせて医薬溶液を形成させ得る。このように形成させた医薬溶液を、好ましくは直ぐにまたは形成されて短時間以内に、例えば、２４時間以内に使用し得る。あるいは、本有機濃縮物および予定量の希釈剤を、二区画(double-chamber)バイアル系の区画に各々別々に入れ、患者に、例えば、ｉ.ｖ.により投与する直前にただ混合するのみでよい。

医薬溶液を形成するために、有機濃縮物との混合物として使用する希釈剤の量は、医薬溶液中の、上記化合物の１個、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の所望の濃度が得られるように選択し得る。使用する希釈剤の量はまた本溶液が投与されるのに十分長い時間安定であるように選択する。例として、本有機濃縮物から製造した本医薬溶液の濃度は、典型的に０.００６から０.０６mg／mLである。このような医薬溶液は２４時間まで安定であることが判明している。

本化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬溶液は、適当な容器中で、例えば、本有機濃縮物と、水または等張溶液、例えば、デキストロース溶液もしくはマンニトール溶液のような希釈剤を混合することにより製造できる。本化合物の塩基形を含む医薬溶液は、例えば、最初に有機濃縮物を酸、例えば、塩酸塩で酸性化して塩基を塩に変換し、続いて可溶化剤、水、等張溶液、結晶阻害剤またはそれらの組合せを添加することにより製造できる。本医薬溶液は、少量の抗酸化剤、界面活性剤、可溶化剤、錯化剤、安定化剤、キレート剤、緩衝化剤、防腐剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤、等張剤(isotonizing agent)またはそれらの組合せをさらに含み得る。

２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの塩形の好ましい医薬溶液は、０.０１mg／mLを含む溶液を産生するために、９９mLの５％デキストロースで希釈された１mLの１mg／mL有機濃縮物を含む。

他の局面において、水中に４０−８３％(ｗ／ｖ)の有機成分(エタノールに対して、プロピレングリコールについて０.８３０１gm／cm^３の密度を使用して、１：９重量比)(ここで、有機成分は合わせた合計が１００である１０−９０重量部のエタノールおよび１０−９０重量部のプロピレングリコールを含む)を含む半水性溶媒中に、上記化合物の１個、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの薬学的に許容される塩を含む、医薬半水性濃縮製剤(以後半水性濃縮物と呼ぶ)を提供する。好ましい態様において、本半水性溶媒は、水中に５０−７０％(ｗ／ｖ)の有機成分を含み、ここで、本有機成分は１０−３０重量部のエタノールおよび７０−９０重量部のプロピレングリコールを含む。例として、本半水性溶媒は、水中に５０％(ｗ／ｖ)の有機成分を含み、ここで、本有機成分は２０重量部のエタノールおよび８０重量部のプロピレングリコールを含む。

上記化合物の１個、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの薬学的に許容される塩は、本半水性溶媒中、０.０１−５mg／mLの濃度、および好ましくは０.１−０.５mg／mLの濃度で存在し得る。

本半水性濃縮は、例えば、エタノールとプロピレングリコールを混合し、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの薬学的に許容される塩をエタノール／プロピレン混合物に溶解し、続いて脱イオン水を添加することにより製造できる。

本半水性濃縮は、ある適用、例えば、経口もしくは局所または他の経路にそのまま使用でき、またはその投与前に希釈できる。したがって、他の局面において、上記半水性濃縮物および希釈媒体を含む、医薬溶液が提供される。本希釈媒体は、典型的に水、等張溶液、例えば、デキストロース溶液またはマンニトール溶液、１種以上の可溶化剤、例えば、界面活性剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、結晶阻害剤またはそれらの組合せを含む。

医薬溶液を形成するために、本半水性濃縮物との混合物として使用する希釈剤は、本医薬溶液中に、薬学的に許容されるその塩の所望の濃度が得られるように選択し得る。使用する希釈剤の量はまた本医薬溶液が投与されるのに十分長い時間安定であるように選択する。例として、半水性濃縮から調製した本医薬溶液の濃度は、典型的に０.００６から０.０６mg／mLである。このような医薬溶液は２４時間まで安定であることが判明している。

上記化合物の１個の薬学的に許容される塩、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール塩酸塩を含む半水性濃縮から成る医薬溶液は、適当な容器中で、例えば、本半水性濃縮と、水または等張溶液のような希釈剤を混合することにより製造できる。本半水性医薬製剤はまた、少量の抗酸化剤、界面活性剤、可溶化剤、錯化剤、安定化剤、キレート剤、緩衝化剤、防腐剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤および等張剤を含み得る。

２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの塩形の好ましい医薬溶液は、０.０１mg／mLを含む溶液を産生するために、９７mLの５％デキストロースで希釈された３mLの０.３mg／mL半水性濃縮を含む。

本半水性濃縮物および希釈媒体、例えば、医薬キットとして、別々に製造し、貯蔵できる。投与前に、本半水性濃縮物および希釈媒体を合わせて医薬溶液を形成させ得る。このように形成させた医薬溶液を、好ましくは直ぐにまたは形成されて短時間以内に、例えば、２４時間以内に使用し得る。あるいは、本半水性濃縮物および予定量の希釈剤を、二区画バイアル系の区画に各々別々に入れ、患者に、例えば、ｉ.ｖ.により投与する直前にただ混合するのみでよい。

上記の通りの本有機濃縮物および半水性濃縮物ならびにそれらの各医薬溶液は、経口、局所および非経腸のような慣用の経路により、例えば、注入または注射により投与できる。好ましい態様において、有機濃縮物または半水性濃縮物のいずれかから製造された医薬溶液は、輸液として非経腸的に投与する。

したがって、一つの態様において、上記化合物の１個、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩での処置に感受性の疾患の処置のために本化合物または薬学的に許容されるその塩をこのような処置を必要とする患者に投与する方法であって、本有機濃縮物または半水性濃縮を患者に投与することを含む、方法を提供する。

他の態様において、上記化合物の１個、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩での処置に感受性の疾患の処置のために本化合物または薬学的に許容されるその塩このような処置を必要とする患者に投与する方法であって：
(ａ)本有機濃縮物または半水性濃縮を希釈媒体で希釈して医薬溶液を形成させ；そして
(ｂ)本医薬溶液を患者に投与する
ことを含む、方法を提供する。

本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液は、臓器または骨髄移植後の拒絶反応の抑制、免疫抑制性維持療法(sustention therapy)、ベーチェット病およびブドウ膜炎のような眼疾患、および乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎を含む皮膚炎の処置に使用できる。特に、本濃縮物および医薬溶液は、種々の適用可能な疾患の予防および処置のために使用できる(例えば、臓器または骨髄移植、種々の自己免疫性疾患、種々のレルギー性疾患などのための免疫抑制剤として)。

本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液は、臓器または組織移植(例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚および膵臓島細胞の移植、ならびに異種移植)における抵抗または拒絶反応、骨髄または小腸移植による移植片対宿主(ＧｖＨ)疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス性ネフローゼ症候群(nephrotic syndrome lupus)、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、II型成人発症糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド耐性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎などのような自己免疫性疾患、および病原微生物が原因の感染症の処置および予防に使用できる。

本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液はまた、炎症性、増殖性および過増殖性皮膚疾患ならびに乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、およびアテローム性動脈硬化症のような免疫介在病気の皮膚顕在化の処置に有用である。より特に、本発明の濃縮物および医薬溶液は、脱毛防止、毛髪発生、および／または毛髪発生および毛髪生育の促進を提供することにより、女性または男性型脱毛、または老人性脱毛の処置におけるような、毛髪再生(hair revitalizing)において有用である。

本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液は、呼吸器疾患、例えば、サルコイドーシス、類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、ならびに、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過敏症)を含む喘息のような状態を含む可逆性閉塞性気道疾患、気管支炎などの処置にもさらに有用である。本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液は、虚血に関連する肝臓傷害の処置にも有用であり得る。本発明の濃縮物および医薬溶液は、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、フックス角膜内皮変性症(dystrophia epithelialis corneae)、角膜白斑(keratoleukoma)、眼性天疱瘡(ocular pemphigus)、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重篤な眼内炎症などのような、ある種の眼疾患の処置にも適用される。

本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液はまた、粘膜または血管の炎症(例えば、ロイコトリエンＢ４介在疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)、壊死性腸炎)、または熱傷に関連する腸内病巣の予防または処置にも有用である。本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液は、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症を含む腎臓疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経疾患；甲状腺機能亢進症およびバセドー病を含む内分泌疾患；赤芽球癆、再生不良性貧血(aplastic anemia)、再生不良性貧血(hypoplastic anemia)、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症および赤血球形成不全を含む血液疾患；骨粗鬆症を含む骨疾患；サルコイドーシス、類繊維肺(fibroid lung)および特発性間質性肺炎を含む呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、アレルギー性光過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含む皮膚疾患；動脈硬化症、大動脈炎、結節性多発性動脈炎および心筋衰弱(amyocardosis)を含む循環性疾患；強皮症(scieroderma)、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群を含むコラーゲン疾患；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶血性尿毒症症候群：および筋ジストロフィーの処置または予防にさらに有用である。

さらに、本発明の濃縮物および医薬溶液は、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病または潰瘍性大腸炎のような腸の炎症またはアレルギー；および胃腸管から離れたところに症状が現れる食物関連アレルギー性疾患、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹を含む、疾患の予防および処置に指示される。

一般に、本有機濃縮物、本半水性濃縮物、およびそれらから製造した本医薬溶液は、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールもしくは薬学的に許容されるその塩、または記載の他の化合物の１個の投与により処置できる疾患または状態に対して治療的に有効である量で投与し得る。投与すべき２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールもしくは薬学的に許容されるその塩または記載の他の化合物の正確な量は、広範囲に変化し得る。しかしながら、動物、特にヒトに投与すべき容量は、治療応答を起こすのに十分でなければならない。本投与量は、特定の化合物、投与経路、投与の割合、用いる特定の濃縮物または医薬溶液の強度、処置する疾患または状態の性質、および患者の性別、年齢および体重に依存し得る。一用量のサイズもまた、本濃縮物または医薬製剤の投与に附随し得るなんらかの有害副作用の存在、性質および程度に依存し得る。

本有機濃縮物および半水性濃縮物およびそれらの各々の医薬溶液は、他の免疫抑制剤(複数もある)、ステロイド(複数もある)(例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾンなど)または非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて使用できる。活性剤の組合せ剤の投与は、同時または、いずれか一方の活性剤を最初に投与する連続的であってよい。組合せ処置の活性剤の投与量は、各活性剤の有効性および活性部位、ならびに、組合せ治療に使用する薬剤間の相乗効果に依存し得る。

本発明は、実施例および比較例を引用してさらに詳細に記載する。実施例において、本化合物は、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール塩酸塩を意味する。

実施例１
２０／８０(^ｗ／_ｖ)エタノール／プロピレングリコール中の１.０mg／mLの本化合物
１００mgの本化合物を２０ｇのエタノールに溶解し、続いてプロピレングリコールを十分量１００mLまで添加する。

実施例２
１００％プロピレングリコール中１.０mg／mLの本化合物
１００mgの本化合物を１００mL プロピレングリコールに溶解する。

実施例３
水中１０／４０(^ｗ／_ｗ)エタノール／プロピレングリコール中の０.３mg／mLの本化合物
１０ｇのエタノールを４０ｇのプロピレングリコールと混合し、続いて０.３mgの本化合物をエタノール／プロピレングリコール混合物に溶解する。その後、脱イオン水または注射用水(ＷＦＩ)を十分量１００mLまで添加する。

比較例１
水中０.１−１０mg／mLの本化合物
０.１−１０mgの本化合物を１００mLの脱イオン水に溶解する。

比較例２
水中５％エタノール中０.２mg／mLの本化合物
０.２mgの本化合物を５ｇのエタノールに溶解し、続いて脱イオン水を十分量１００mLまで添加する。

実験例
物理的安定性
実施例１−３ならびに比較例１および２の溶液透明度を、手動検査用フードおよび顕微鏡法により追跡する。製剤を２５℃および５℃のチャンバーに貯蔵する。サンプリングを、２週間目、１ヶ月目、３ヶ月目および６ヶ月目の時点で行う。予定時間に、サンプルを抜き取り、下記の通り透明度および結晶の不在を試験する。

溶液サンプルの透明度を、最初に手動粒子検査用フード(M.W. Technologies Inc.)により確認する。各サンプル(透明バイアル中)を、チンダル光(Tyndal light)下、黒色背景に対して置く。バイアルを、円を描く動きで穏やかに渦を巻かせる。肉眼では見えない結晶が、それらが動き、光を反射するために容易に観察される。

顕微鏡法を行い、結晶の形とサイズを確認する。溶液をサンプリングし、綺麗なガラススライド上に滴下させ、結晶の存在または不在を顕微鏡下に観察する。

この手動粒子検査用フードおよび顕微鏡法を使用して、実施例１−３で製造した溶液から採った全サンプルは、可視結晶が存在せず、透明であることが観察される。比較例１および２で製造した溶液から採ったサンプルは、濁り、結晶を含むことが判る。

Claims

プロピレングリコール中に３０％(ｗ／ｖ)までのエタノールを含む有機溶媒中に、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール、そのリン酸エステルもしくは薬学的に許容されるその塩である２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物を含む、医薬有機濃縮製剤。
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の濃縮製剤。
薬学的に許容されるその塩が塩酸塩である、請求項２記載の濃縮製剤。
有機溶媒がプロピレングリコール中に２０％(ｗ／ｖ)のエタノールを含む、請求項１記載の濃縮製剤。
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物が０.０１−１０mg／mLの濃度である、請求項１から４のいずれかに記載の濃縮製剤。
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物が０.１−５mg／mLの濃度である、請求項５記載の濃縮製剤。
請求項１から６のいずれかに記載の濃縮製剤および希釈媒体を含み、該希釈媒体が酸性化剤、水、可溶化剤、結晶阻害剤またはそれらの組合せを含む、医薬溶液。
濃縮製剤が、エタノール３０重量部までとプロピレングリコール７０重量部から１００重量部未満までを総量１００重量部となるように含む有機溶媒中に、０.１−５mg／mLの２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物を含み、希釈媒体が等張溶液を含む、請求項７記載の医薬溶液。
請求項１から６のいずれかに記載の濃縮製剤および希釈媒体を含み、該希釈媒体が酸性化剤、水、可溶化剤、結晶阻害剤またはそれらの組合せを含み、該濃縮製剤および希釈媒体が別々の容器中にある、医薬キット。
(ａ)プロピレングリコール中に３０％(ｗ／ｖ)までのエタノールを含む有機溶媒中に２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール、そのリン酸エステルもしくは薬学的に許容されるその塩である２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の溶液を調製し；そして
(ｂ)(ａ)で調製した溶液を希釈媒体で希釈することを含み、該希釈媒体が酸性化剤、水、可溶化剤、結晶阻害剤またはそれらの組合せを含む、
投与用医薬製剤の製造法。
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１０記載の方法。
２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール、そのリン酸エステルもしくは薬学的に許容されるその塩である２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物を、プロピレングリコール中に３０％(ｗ／ｖ)までのエタノールを含む有機溶媒に溶解することを含む、２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の結晶析出を防止する方法。
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１２記載の方法。
水中に４０−８３％(ｗ／ｖ)の有機成分を含む半水性溶媒中に、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール、そのリン酸エステルもしくは薬学的に許容されるその塩である２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物を含み、上記有機成分がエタノール１０−９０重量部およびプロピレングリコール１０−９０重量部を総量１００重量部となるように含むものである、医薬半水性濃縮製剤。
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール塩酸塩である、請求項１４記載の半水性濃縮製剤。
半水性溶媒が水中に５０−７０％(ｗ／ｖ)の有機成分を含み、当該有機成分がエタノール１０−３０重量部およびプロピレングリコール７０−９０重量部を総量１００重量部となるように含むものである、請求項１４または１５記載の半水性濃縮製剤。
有機成分がエタノール２０重量部およびプロピレングリコール８０重量部を総量１００重量部となるように含むものである、請求項１４から１６のいずれかに記載の半水性濃縮製剤。
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物を０.０１−５mg／mLの濃度で含む、請求項１４から１６のいずれかに記載の半水性濃縮製剤。
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物を０.１−０.５mg／mLの濃度で含む、請求項１８記載の半水性濃縮製剤。
請求項１４から１９のいずれかに記載の半水性濃縮製剤および希釈媒体を含む、医薬溶液。
半水性濃縮製剤が、５０−７０％(ｗ／ｖ)の有機成分を含む半水性溶媒中に、０.１−０.５mg／mLの２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物を含み、上記有機成分がエタノール１０−３０重量部およびプロピレングリコール７０−９０重量部を総量１００重量部となるように含むものである、請求項２０記載の医薬溶液。
請求項１４から１９のいずれかに記載の半水性濃縮製剤および希釈媒体を含み、該希釈媒体が酸性化剤、水、可溶化剤、結晶阻害剤またはそれらの組合せを含む、医薬キット。
半水性濃縮製剤および希釈媒体が別々の容器中にある、請求項２２記載の医薬キット。
(ａ)水中に４０−８３％(ｗ／ｖ)の有機成分を含む半水性溶媒中に、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール、そのリン酸エステルもしくは薬学的に許容されるその塩である２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物を含む溶液であって、上記有機成分がエタノール１０−９０重量部およびプロピレングリコール９０−１０重量部を総量１００重量部となるように含むものを調製し；そして
(ｂ)段階(ａ)で調製した溶液を希釈媒体で希釈することを含み、該希釈媒体が酸性化剤、水、可溶化剤、結晶阻害剤またはそれらの組合せを含む、
投与用医薬製剤の製造法。
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物が塩酸塩である、請求項２４記載の方法。