JP4749335B2

JP4749335B2 - イミダゾピリジン化合物

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Publication number: JP4749335B2
Application number: JP2006532581A
Authority: JP
Inventors: 修平宮澤; 均原田; 秀明藤崎; 篤彦窪田; 耕太郎児玉; 純一永川; 信久渡辺; 清桶谷
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2004-04-22
Filing date: 2005-04-21
Publication date: 2011-08-17
Anticipated expiration: 2025-04-21
Also published as: US20050272764A1; US20060167041A1; BRPI0509986A; TW200606163A; KR20070007149A; RU2006141255A; JP2007533630A; US7781452B2; EP1737862A1; WO2005103049A1; ZA200608769B; RU2373206C2; AU2005235906A1; CN1976929A; IL178774A0; NZ550624A; MXPA06011993A; SG151251A1; CA2562812A1; NO20064902L

Description

本発明は、胃酸分泌抑制剤として有用なイミダゾピリジン化合物若しくはその塩又はそれらの水和物に関する。
また、本発明は、胃酸に起因する疾患（特に、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍）の治療剤又は予防剤として有用なイミダゾピリジン化合物若しくはその塩又はそれらの水和物に関する。

胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍は、酸、ペプシンなどの攻撃因子と、粘液、血液などの防御因子とのバランスが崩れ、自己消化を引き起こす結果、発生すると考えられている。
消化性潰瘍の治療は、内科的に実施するのが原則であり、種々の薬物療法が試みられている。特に最近、胃壁細胞に存在し、胃酸分泌の最終過程を司る酵素であるＨ^＋,Ｋ^＋-ＡＴＰａｓｅを特異的に阻害し、酸分泌を抑え、結果、自己消化を防止する薬剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等が開発され、臨床で用いられている。
これらの薬剤も、優れた治療効果を有するが、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、より安全で、適度な物理化学的安定性を有する薬剤がさらに求められている。
本発明に特に関連する化合物が、特許文献１乃至３に記載されているが、これら特許文献に記載された具体的化合物と本発明の具体的化合物とは化学構造において相違する。

日本公開公報昭６２−２０７２７１号欧州公開公報ＥＰ０２５４５８８号欧州公開公報ＥＰ０１８７９７７号

本発明の課題は、胃酸に起因する疾患の治療剤又は予防剤として有用な優れた胃酸分泌抑制作用を有する新規化合物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、精力的に研究を重ねた結果、新規な化学構造を有するイミダゾピリジン化合物が優れた胃酸分泌抑制作用を有し、特に、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療剤又は予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）を有する化合物若しくはその塩又はそれらの水和物である。

また、本発明は、上記一般式（１）を有する化合物若しくはその塩又はそれらの水和物と薬学的に許容されるキャリアとを含有する医薬である。
さらに、本発明は、上記一般式（１）を有する化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含有する、胃酸分泌抑制剤である。
またさらに、本発明は、胃酸に起因する疾患、具体的には、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison）症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、胃食道逆流症、咽喉頭異常、バレット(Barrett）食道、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）潰瘍、胃炎、胃出血、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、顎関節症又は胃びらんのための、式（１）の化合物を使用する方法、あるいは上記一般式（１）を有する化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含有する治療剤又は予防剤である。この方法は、有効量のこの化合物又は組成物を必要とする患者に投与することを含む。
「胃酸に起因する疾患」の好適例としては、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群又は症候性逆流性食道炎等を挙げることができ、より好適な例としては、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を挙げることができ、さらに好適な例としては、（１）逆流性食道炎若しくは症候性逆流性食道炎、又は（２）胃潰瘍若しくは十二指腸潰瘍を挙げることができる。
一方、本発明は、上記一般式（１）を有する化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含有する、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌のための単独治療剤又は併用治療剤である。
なお、上記「予防剤」には、疾患の発症前に投与するもののほか、治癒後の維持療法剤又は再発防止剤も含まれる。
なおまた、上記「ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌のための併用治療剤」とは、酸性条件下では効果を奏し難いが効果を奏するような環境を整える薬剤をいう。

上記式（１）中、
Ｒ^１は、下記α群から選択される少なくとも１つの置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、又は下記β群から選択される置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ^２は、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ^３は、メチル又はエチル基を示し、
Ｒ^４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ^５は、水素原子を示し、
α群は、ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、下記β群から選択される少なくとも１つの置換基を有していてもよいフェニル基及び下記β群から選択される置換基を有していてもよいフェニルオキシ基からなる群を示し、
β群は、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群を示す。
但し、Ｒ^１が無置換又はハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であり、かつ、Ｒ^２が水素原子である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物は、本発明に包含されない。

本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは便宜上、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル又は２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」とは便宜上、メチル、エチル、n−プロピル又はイソプロピルのような炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ２−６アルケニル基」とは便宜上、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ペンタジエニル基又は１，４−ヘキサジエニル基を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは便宜上、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１，３−ペンタジイニル基、１，４−ヘキサジイニル基、ペンチニル基又はヘキシニル基のような三重結合が１乃至２個を有する、炭素数２乃至６個のアルキニル基を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは便宜上、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
本明細書で使用される「ハロゲン原子」とは便宜上、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは便宜上、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される「置換されていてもよい」又は「少なくとも１つの置換基を有していてもよい」とは便宜上、置換基の数に関して特に限定している場合以外は「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１〜３個の置換基を有していてもよい」と同意義である。
本明細書で使用される「置換された」とは便宜上、置換基の数に関して特に限定している場合以外は「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１〜３個の置換基を有する」と同意義である。

上記Ｒ^１は、好適には、無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基であるか、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、又は上記β群から選択される置換基を有していてもよいフェニル基であり、さらに好適には、メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−（フェニル）プロピル基、２−（フェニルオキシ）エチル基、２−ブチニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基又は４−メトキシフェニル基であり、より好適には、メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又は２，２−ジフルオロエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
上記Ｒ^２は、好適には、水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、さらに好適には、水素原子又はメチル基である。
上記Ｒ^３は、好適には、メチル基である。
上記Ｒ^４は、好適には、メチル基である。

本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体及びラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（１）が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明の化合物（１）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。

本発明の化合物は、上記一般式（１）において、イミダゾピリジン骨格における、１位又は３位のＮＨ基において塩を形成する。
その「塩」は、薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機塩基塩又は有機塩基塩などが挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩あるいはアンモニウム塩などが挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えば、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。
本発明の一般式（１）の化合物のうち、好適なものとしては以下のものを挙げることができる：
（２）Ｒ^１が、無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
（３）Ｒ^１が、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
（４）Ｒ^１が、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
（５）Ｒ^１が、上記β群から選択される置換基を有していてもよいフェニル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
（６）Ｒ^１が、メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−（フェニル）プロピル基、２−（フェニルオキシ）エチル基、２−ブチニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基又は４−メトキシフェニル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
（７）Ｒ^１が、メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又は２，２−ジフルオロエチル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
（８）Ｒ^２が、水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
（９）Ｒ^２が、メチル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
（１０）Ｒ^２が、水素原子である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
（１１）Ｒ^３が、メチル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、あるいは
（１２）Ｒ^４が、メチル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物。

また、Ｒ^１を前記（２）乃至（７）から選択し、Ｒ^２を前記（８）又は（１０）から選択し、
Ｒ^３を前記（１１）から選択し、又は、Ｒ^４を前記（１２）から選択し、任意に組み合わせて得られる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物も、好適である。
本発明の具体的化合物若しくはその塩又はそれらの水和物のうち、好適な化合物は、
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、若しくは
５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、又はこれらの塩あるいはこれらの水和物（特に、これらのナトリウム塩）である。

本発明の化合物は、優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、より安全で（例えば、チトクロームＰ４５０の誘導が少ない）、適度な物理化学的安定性を有するので、医薬、特に胃酸に起因する疾患の治療剤又は予防剤として、また、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌のための単独治療剤又は併用治療剤として、有用である。

本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物（１）は、下記Ａ法により製造することができる。

上記において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、前述と同意義を示し、Ｘ^１は、脱離基を示し、好適には、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基又は置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）、又は塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子であり、さらに好適には、塩素原子及びメタンスルホニルオキシ基である。
以下、Ａ法の各工程について説明する。

（第Ａ−１工程）チオエーテル化
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（２）と、化合物（３）又はその塩（特に塩酸塩）とを反応させ、化合物（４）を製造する工程である。
化合物（４ａ）は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶剤等が挙げられ、好適には、アルコール類であり、最も好適には、メタノールである。
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基類、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられ、好適には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基類であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基触媒によって異なるが、通常、０乃至１００℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基触媒、反応温度によって異なるが、通常、３０分乃至２０時間であり、好適には、１乃至８時間である。

（第Ａ−２工程）酸化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物（４）に酸化剤を反応させ、本発明の化合物（１）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類等が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類又はこれらの溶剤の混合溶剤であり、最も好適には、トルエン及びメタノールの混合溶剤又はジクロロメタンである。
使用される酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過ヨウ素酸ナトリウム、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、尿素過酸化水素付加化合物（（ＮＨ_２）_２ＣＯ・Ｈ_２Ｏ_２)等が挙げられ、好適には、メタクロロ過安息香酸である。なお、不斉酸化を行う場合には、通常使用される不斉酸化剤を使用することもできる。
反応温度は、出発原料、溶剤、酸化剤によって異なるが、通常、−１００乃至１００℃であり、好適には、−７０乃至７０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常、３０分乃至２４時間であり、好適には、１乃至５時間である。
また、上記で得られた化合物は、常法により、塩にすることができる。例えば、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物（１）に塩基を反応させる。溶剤としては、メタノール又はエタノールのようなアルコール類、水又はこれらの溶剤の混合溶剤、好適にはエタノール及び水の混合溶剤を使用し、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、マグネシウムメトキシドのようなアルコキシド類、好適には、水酸化ナトリウムを水溶液として使用する。反応温度は、通常、−５０乃至５０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。反応時間は、通常、５分乃至２時間であり、好適には、１０乃至３０分である。
上記Ａ法における中間体である、化合物（２）及び化合物（３）は、市販のものを使用するか、又は、市販のものから、当業者が通常行う方法により容易に製造することができるが、以下に述べるＢ、Ｃ、Ｄ又はＥ法によって製造することもできる。

化合物（２）は、下記Ｂ法により製造することができる。

上記において、Ｒ^１及びＲ^２は、前述と同意義を示し、Ｒ^２ａは、メチル基、ビニル基又はアリル基を示し、Ｘ^２は、脱離基を示し、好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、さらに好適には塩素原子である。Ｘ^３は、脱離基を示し、好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、さらに好適にはヨウ素原子である。
以下、Ｂ法の各工程について説明する。

（第Ｂ−１工程）アミノ化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、アルカリ金属炭酸塩の存在下又は非存在下、化合物（４）にアンモニアを反応させ、化合物（５）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ｔ−ブチルアルコール、水等が挙げられ、好適には、ｔ−ブチルアルコール及び水又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の混合溶剤である。
使用されるアルカリ金属炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられ、好適には、炭酸カリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、アルカリ金属炭酸塩によって異なるが、通常、０乃至１００℃であり、好適には、４０乃至８０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、アルカリ金属炭酸塩、反応温度によって異なるが、通常、６乃至４８時間であり、好適には、１２乃至３６時間である。
化合物（４）は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。

（第Ｂ−２工程）Ｒ^１−Ｏ基導入反応
反応条件は、Ｒ^１−ＯＨの種類によって異なる。
ａ）Ｒ^１−ＯＨが、アルコールの場合
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（５）と、アルコールＲ^１−ＯＨ（式中、Ｒ^１は前述と同意義を示す。）とを反応させ、化合物（６）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールのような所望のＲ^１−Ｏ−を形成するアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶剤等が挙げられ、好適には、ジメチルスルホキシド、エーテル類又はアミド類であり、最も好適には、Ｒ^１−ＯＨが１級アルコールの場合はテトラヒドロフラン、２級アルコールの場合はジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリドンである。
使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、アルカリ金属を用いて調製されるアルカリ金属アルコキシド類、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基によって異なるが、通常、０乃至１００℃であり、好適には、Ｒ^１−ＯＨが１級アルコールの場合は１０乃至４０℃であり、２級アルコールの場合は５０乃至１００℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度によって異なるが、通常、６乃至４８時間であり、好適には、１２乃至２４時間である。

ｂ）Ｒ^１−ＯＨがフェノールの場合
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、パラジウム触媒、リガンド及びアルカリ金属リン酸塩の存在下、化合物（５）と、フェノールＲ^１−ＯＨ（式中、Ｒ^１は前述と同意義を示す。）とを反応させ、化合物（６）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸などの有機酸等が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム黒のようなパラジウム触媒、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒の前駆体（系内でパラジウム触媒を生成するもの）等が挙げられ、好適には、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
使用されるリガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート等が挙げられ、好適には、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルである。
使用されるアルカリ金属リン酸塩としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、好適には、リン酸カリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒等によって異なるが、通常、５０乃至２００℃であり、好適には、１２０乃至１８０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒、反応温度等によって異なるが、通常、６乃至４８時間であり、好適には、１２乃至２４時間である。

（第Ｂ−３工程）ハロゲン化反応（臭素化及びヨウ素化反応を代表として）
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物（６）に臭素化又はヨウ素化剤を反応させ、化合物（７）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸などの有機酸等が挙げられ、好適には、アセトニトリル、アルコール類（特にメタノール）又は有機酸類であり、最も好適には、酢酸又はアセトニトリルである。
使用される臭素化又はヨウ素化剤としては、例えば、臭素（Ｂｒ_２）、ヨウ素（Ｉ_２）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド等が挙げられ、好適には、Ｎ−ヨードコハク酸イミド又はＮ−ブロモコハク酸イミドである。
反応温度は、出発原料、溶剤、臭素化又はヨウ素化剤等によって異なるが、通常、０乃至６０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、臭素化又はヨウ素化剤、反応温度等によって異なるが、通常、２乃至２４時間であり、好適には、５乃至２４時間である。

（第Ｂ−４工程）アルキル化又はアルケニル化反応
（１）Ｒ^２ａがメチル基の場合
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、化合物（７）と所望のトリアルキルボロキシンとを反応させ、化合物（８）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類等が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム黒のようなパラジウム触媒等が挙げられ、好適には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
使用される塩基としては、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウムのような塩基類等が挙げられ、好適には、炭酸セシウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒等によって異なるが、通常、５０乃至２００℃であり、好適には、７０乃至１５０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒、反応温度等によって異なるが、通常、３０分乃至４８時間であり、好適には、５乃至１２時間である。

（２）Ｒ^２ａがビニル又はアリル基の場合
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、パラジウム触媒の存在下、化合物（７）とトリブチル（ビニル）スズ又はアリルトリブチルスズ等とを反応させ、化合物（８）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類等が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム黒のようなパラジウム触媒等が挙げられ、好適には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
反応温度は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒等によって異なるが、通常、５０乃至２００℃であり、好適には、７０乃至１５０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒、反応温度等によって異なるが、通常、３０分乃至４８時間であり、好適には、５乃至１２時間である。

（第Ｂ−５工程）還元反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、還元触媒の存在下、化合物（８）に水素を反応させるか、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物（８）に還元剤を反応させて、ニトロ基及びアルケニル基をアミノ基及びアルキル基に変換する工程である。
また、Ｒ^１がＣ２−Ｃ６アルキニル基の場合に、その三重結合を還元せずニトロ基のみを還元する場合も本工程に含まれる。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチルのような有機酸エステル類が挙げられ、好適には、エーテル類、脂肪族炭化水素類、アルコール類、有機酸エステル類又はこれらの混合溶剤であり、最も好適には、メタノール又はテトラヒドロフランである。
使用される還元触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ニッケル（ＩＩ）クロリド、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウム等が挙げられ、好適には、パラジウム／炭素又はニッケル（ＩＩ）クロリドである。なお、反応の進行が遅い場合には、原料に対し、重量比で約１／２程度の量の還元触媒を用いることもできる。
還元触媒を使用する場合の反応温度は、出発原料、溶剤によって異なるが、通常、０乃至６０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
還元触媒を使用する場合の反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度によって異なるが、通常、１乃至６０時間であり、好適には、５乃至２４時間である。
還元触媒を使用する場合の反応時の水素圧は、通常、０．５乃至５気圧であり、好適には、１乃至２気圧である。
ニトロ基と同時にアルケニル基を還元する場合は、通常、ニッケル（ＩＩ）クロリドを触媒として、水素化ホウ素ナトリウム等を用い、−３０乃至４０℃（好適には、−１５乃至２５℃）で、３０分乃至１時間反応させる。
また、Ｒ^１がＣ２−Ｃ６アルキニル基の場合に、その三重結合を還元せずニトロ基のみを還元するときは、鉄−塩酸、亜鉛−酢酸、鉄−塩化アンモニウムなどを用い、０乃至３０℃で、１０乃至５０時間、反応させることにより、行うことができる。
Ｂ−５工程で得られる化合物は、通常、触媒をろ過するだけで、次のＢ−６工程に使用することもできる。

（第Ｂ−６工程）環化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、上記Ｂ−５工程で得られる化合物に二硫化炭素を反応させ、前記Ａ法の中間体である化合物（２）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸などの有機酸等が挙げられ、好適には、アルコール類であり、最も好適には、メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、出発原料、溶剤によって異なるが、通常、０乃至６０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度によって異なるが、通常、１２乃至６０時間であり、好適には、２４乃至４８時間である。

（Ｂ−７工程）
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、アルカリ金属炭酸塩の存在下又は非存在下、化合物（４ａ）にアンモニアを反応させ、化合物（６）を製造する工程である。なお、本工程は、Ｂ−１工程に準じて行うことができる。
化合物（４ａ）は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。
化合物（２）のＲ^２がメチル基である化合物（２ａ）は、下記Ｃ法により製造することができる。

上記において、Ｒ^１は前述と同意義を示し、Ｘ^４は、脱離基を示し、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、さらに好適にはフッ素原子である。

（第Ｃ−１工程）Ｒ^１−Ｏ基導入反応
本工程は、化合物（９）と、アルコール又はフェノールＲ^１−ＯＨ（式中、Ｒ^１は前述と同意義を示す。）とを反応させ、化合物（１０）を製造する工程である。
化合物（９）は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。
なお、本工程は、上記Ｂ−２工程に準じて行うことができる。
（第Ｃ−２工程）ニトロ化反応
本工程は、溶剤の非存在下、濃硫酸の非存在下又は存在下、化合物（１０）に発煙硝酸を反応させ、化合物（１１）を製造する工程である。
反応温度は、出発原料、溶剤により異なるが、通常、−２０乃至１００℃であり、好適には、０乃至８０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度により異なるが、通常、６乃至４８時間であり、好適には、７乃至３６時間である。
（第Ｃ−３工程）還元反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、還元触媒の存在下、化合物（１１）に水素を反応させ、化合物（１２）を製造する工程である。なお、本工程は、上記Ｂ−５工程に準じて行うことができる。
（第Ｃ−４工程）ニトロ基導入反応
本工程は、化合物（１２）を、無水酢酸中、０乃至４０℃で、１乃至１０時間、反応させて、Ｎ−アセチル化された化合物を得（Ｃ−４−１工程）、次いで、溶剤の非存在下、濃硫酸の非存在下又は存在下、化合物（１２）に発煙硝酸を、０乃至４０℃で、１乃至１０時間、反応させて、化合物（１３）を得（Ｃ−４−２工程）、さらに、前工程で得られる化合物を、メタノール、エタノールのようなアルコール類又はアルコール類と水の混合溶剤中、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を、０乃至４０℃で、５乃至３０分、反応させて、化合物（１３）を製造する工程である。
（第Ｃ−５工程）還元反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、還元触媒の存在下、化合物（１３）に水素ガスを反応させ、ニトロ基をアミノ基に変換する工程である。なお、本工程は、上記Ｂ−５工程に準じて行うことができる。

（第Ｃ−６工程）環化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、上記Ｃ−５工程で得られる化合物に二硫化炭素を反応させ、前記Ａ法の中間体のうち、Ｒ^２がメチル基である化合物（２ａ）を製造する工程である。なお、本工程は、上記Ｂ−６工程に準じて行うことができる。
化合物（３）のＲ^３が、エチル基である化合物（３ａ）は、下記Ｄ法により製造することができる。

上記において、Ｒ^４、Ｒ^５及びＸ^１は前述と同意義を示し、Ｙ^１は、トリアルキルシリル基を示し、好適には、トリメチルシリル基であり、Ｘ^６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基又は置換されていてもよいベンゼンスルホニル基（例えば、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基等）を示す。

（第Ｄ−１工程）脱離基導入反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（１４）と脱離基導入剤とを反応させ、化合物（１５）を製造する工程である。
化合物（１４）は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ピリジン等が挙げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
使用される脱離基導入剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）のようなハロゲン化スルホニル類等が挙げられ、好適には、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である。
使用される塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンのような３級アルキルアミン類、ピリジン等が挙げられ、好適には、トリエチルアミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、脱離基導入剤、塩基により異なるが、通常、０乃至１００℃であり、好適には、０乃至４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、脱離基導入剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、６乃至４８時間であり、好適には、１２乃至３０時間である。

（第Ｄ−２工程）アルキン導入反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、窒素雰囲気下、パラジウム触媒、銅触媒及び塩基の存在下、化合物（１５）と（トリアルキルシリル）アセチレンとを反応させ、化合物（１６）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ピリジン等が挙げられ、好適には、アミド類であり、最も好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム黒等が挙げられ、好適には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
使用される銅触媒としては、例えば、銅（粉末）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ），酸化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物、銅アセチルアセトナート（ＩＩ）、チオシアン酸銅（Ｉ）等が挙げられ、好適には、ヨウ化銅（Ｉ）である。
使用される塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられ、好適には、トリエチルアミンである。
使用される（トリアルキルシリル）アセチレンとしては、例えば、（トリメチルシリル）アセチレン、（トリエチルシリル）アセチレン等が挙げられ、好適には、（トリメチルシリル）アセチレンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒、銅触媒、塩基、（トリアルキルシリル）アセチレンにより異なるが、通常、１０乃至１００℃であり、好適には、３０乃至８０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒、銅触媒、塩基、（トリアルキルシリル）アセチレン、反応温度により異なるが、通常、１０分乃至４時間であり、好適には、３０分乃至３時間である。

（第Ｄ−３工程）脱シリル反応、還元反応
本工程は、以下の２反応工程からなる。
（１）脱シリル反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物（１６）に脱シリル基剤を反応させ、脱シリル化された化合物を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類等が挙げられ、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
使用される脱シリル基剤としては、例えば、フッ化水素、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられ、好適には、テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
反応温度は、出発原料、溶剤、脱シリル基剤により異なるが、通常、０乃至１００℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、脱シリル基剤により異なるが、通常、３０分乃至６時間であり、好適には、２乃至３時間である。
本工程で得られる化合物は、低沸点である場合があるので、その場合には、反応、抽出、カラムクロマト等の後、通常、濃縮は行わないで次の工程にその溶液ごと使用する。
（２）還元反応
本工程は、不活性溶剤中、還元触媒の存在下、上記（１）工程で得られる化合物に水素ガスを反応させ、化合物（１７）を製造する工程である。
なお、本工程は、上記Ｂ−２工程に準じて行うことができる。但し、還元触媒は、通常、上記（１）工程で得られる化合物に対し、重量比で約５−１０％、使用する。

（第Ｄ−４工程）酸化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物（１７）に酸化剤を反応させ、化合物（１８）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸などの有機酸等が挙げられ、好適には、有機酸類であり、最も好適には、酢酸である。
使用される酸化剤としては、例えば、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過ヨウ素酸ナトリウム、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、尿素過酸化水素付加化合物等が挙げられ、好適には、過酸化水素又は尿素過酸化水素付加化合物である。なお、尿素過酸化水素付加化合物を用いる場合、通常、該化合物を無水トリフルオロ酢酸などと共に用いるのが好ましい。
反応温度は、出発原料、溶剤、酸化剤により異なるが、通常、３０乃至１５０℃であり、好適には、５０乃至１００℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、酸化剤、反応温度により異なるが、通常、１２乃至６０時間であり、好適には、２４乃至３６時間である。

（第Ｄ−５工程）ニトロ化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、濃硫酸の非存在下又は存在下、化合物（１８）に発煙硝酸とを反応させ、化合物（１９）を製造する工程である。
なお、本工程は、上記Ｃ−２工程に準じて行うことができる。
（第Ｄ−６工程）Ｒ^４−Ｏ−化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（１９）にアルコールＲ^４−ＯＨ（式中、Ｒ^４は前述と同意義を示す。）を反応させ、化合物（２０）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸などの有機酸等が挙げられ、好適には、アルコール類（Ｒ^４−ＯＨ）である。
使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好適には、ナトリウムアルコキシド（所望のＲ^４−ＯＮａ）である。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基により異なるが、通常、０乃至１００℃であり、好適には、１０乃至６０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、５乃至２４時間であり、好適には、８乃至１４時間である。

（第Ｄ−７工程）酢酸エステル化反応
本工程は、溶剤の非存在下、化合物（２０）に無水酢酸を反応させ、化合物（２１）の酢酸エステル体を製造する。
反応温度は、出発原料、溶剤により異なるが、通常、２０乃至１５０℃であり、好適には、５０乃至１００℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度により異なるが、通常、１０分乃至３時間であり、好適には、１乃至２時間である。
反応後、通常、無水酢酸を留去して得られる残渣をそのまま次の工程に使用する。
（第Ｄ−８工程）加水分解反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、上記Ｄ−７工程で得られる化合物に塩基を反応させ、化合物（２１）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、等が挙げられ、好適には、アルコール類又はアルコール類と水の混合溶剤であり、最も好適には、メタノール及び水の混合溶剤である。
使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；アンモニア水、濃アンモニア−メタノールのようなアンモニア類等が挙げられ、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基により異なるが、通常、０乃至６０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、１０分乃至２時間であり、好適には、３０分乃至１時間である。

（第Ｄ−９工程）
（１）ハロゲン化反応（塩素化反応を代表として説明）
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物（２１）に塩素化剤を反応させ、前記Ａ法の中間体のうち、Ｒ^３がエチル基である化合物（３ａ）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
使用される塩素化剤としては、例えば、塩素、シュウ酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化りん、三塩化りん、五塩化りん等が挙げられ、好適には、塩化チオニルである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩素化剤により異なるが、通常、−２０乃至３０℃であり、好適には、０乃至１０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、３０分乃至６時間であり、好適には、１乃至２時間である。
なお、本工程の化合物（３ａ）は、塩酸塩として得、そのまま使用することもできる。

（２）脱離基導入反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（２１）と脱離基導入剤を反応させ、Ｒ^２がメチル基である化合物（３ａ）を製造する工程である。なお、本工程は、上記Ｄ−１工程と同様にして行うことができる。
化合物（２）のＲ^２が、メチル基である化合物（２ｂ）は、下記Ｅ法によっても製造することができる。

上記において、Ｒ^１ｂは前述と同意義を示し、Ｘ^５は、脱離基を示し、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、さらに好適には、塩素原子である。

（Ｅ−１工程）酸化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物（２２）又は化合物（２２ａ）に酸化剤を反応させ、化合物（２３）又は化合物（２３ａ）を製造する工程である。
化合物（２２）及び（２２ａ）は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。
なお、本工程は、上記Ｄ−４工程に準じて行うことができる。
（Ｅ−２工程）脱離基導入反応（塩素化反応を代表として説明）
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（２３）又は化合物（２３ａ）に塩素化剤を反応させ、化合物（２４）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
使用される塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられ、好適には、トリエチルアミンである。
使用される塩素化剤としては、例えば、塩素、シュウ酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化りん、三塩化りん、五塩化りん等が挙げられ、好適には、塩化チオニルである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩素化剤により異なるが、通常、−２０乃至３０℃であり、好適には、０乃至１０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、３０分乃至６時間であり、好適には、１乃至２時間である。

（Ｅ−３工程）ニトロ化反応
本工程は、溶剤の非存在下、濃硫酸の非存在下又は存在下、化合物（２４）に発煙硝酸を反応させ、化合物（２５）を製造する工程である。
なお、本工程は、上記Ｃ−２工程に準じて行うことができる。
（Ｅ−４工程）アミノ化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、アルカリ金属炭酸塩の存在下、化合物（２５）にアンモニア水溶液を反応させ、化合物（２６）を製造する工程である。なお、本工程は、上記Ｂ−１工程に準じて行うことができる。
（Ｅ−５工程）Ｒ^１−Ｏ−基の導入反応
本工程は、化合物（２６）と、アルコール又はフェノールＲ^１−ＯＨ（式中、Ｒ^１は前述と同意義を示す。）とを反応させ、化合物（２７）を製造する工程である。
なお、本工程は、上記Ｂ−２工程に準じて行うことができる。
（Ｅ−６工程）還元反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、還元触媒の存在下、化合物（２７）に水素を反応させ、ニトロ基をアミノ基に変換する工程である。なお、本工程は、上記Ｂ−５工程に準じて行うことができる。

（Ｅ−７工程）環化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、上記Ｂ−５工程で得られる化合物に二硫化炭素を反応させ、前記Ａ法の中間体のうち、Ｒ^２がメチル基である化合物（２ｂ）を製造する工程である。なお、本工程は、上記Ｂ−６工程に準じて行うことができる。
上記各方法、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤又は還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧又は減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶剤、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、又は、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機又は無機溶剤で洗浄し、乾燥することで母液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、さらに目的化合物を採取することができる。

またさらに、試薬又は触媒のみが固体として存在するか、又は、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬又は触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬又は触媒をろ去し、ろ去した試薬又は触媒を適当な有機又は無機溶剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤又は複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一又は複数の溶剤に、室温又は加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで冷却するか又は室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈ又は３４０−４００ｍｅｓｈ）又は富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合などは、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）などを用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合又はメタノールなどの高極性溶剤での溶出が必要な場合などは、ナム研究所製ＮＡＭ−２００Ｈ又はＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一又は複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温又は加熱下に減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。

以上が本発明にかかる化合物（１）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（１）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（１）が形成していてもよい塩又はそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（１）が化合物（１）の塩又は化合物（１）の水和物として得られる場合、前記の化合物（１）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（１）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。

本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。

上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤又は界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。

また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤又は注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤又は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤又は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢により異なるが、通常、経口剤の場合には、０．１５乃至５０００ｍｇ（好ましくは０．５乃至１５００ｍｇ）、外用剤の場合には、０．５乃至１５００ｍｇ（好ましくは１．５乃至５００ｍｇ）、注射剤の場合には、０．３乃至５０００ｍｇ（好ましくは１乃至５００ｍｇ）を１日に１回投与又は２乃至６回に分けて使用する。なお、上記経口剤及び注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。

本発明の化合物（１）は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
実施例において、使用された市販の出発原料及び試薬並びにその入手先を以下に示す。なお、入手先が文献名で記載されているものは、その文献に従って製造したことを示す。
2-フルオロ-3-メチルピリジン（FLUOROCHEM）
１０％Pdカーボン粉末(50%含水品) （N.E.CHEMCAT）
二硫化炭素 (和光純薬)
2-クロロメチル-4-メトキシ-3-メチルピリジン塩酸塩（J. Med. Chem., 1992, 35, 1049-1057）
メタクロロ過安息香酸（東京化成）
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 (和光純薬)
2-クロロ-3-メチルピリジン（Aldrich）
尿素過酸化水素付加化合物（Aldrich）
無水トリフルオロ酢酸 (東京化成)
2-クロロ-5-メチルピリジン（Aldrich）
オキシ塩化リン (和光純薬)
無水トリフルオロメタンスルホン酸 (東京化成)
硝酸テトラメチルアンモニウム（Aldrich）
2,2,2-トリフルオロエタノール (東京化成)
2,2-ジフルオロエタノール（Lancaster）
2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン (東京化成)
濃アンモニア水 (関東化学)
N-ヨードコハク酸イミド（Lancaster）
酢酸 (和光純薬)
トリメチルボロキシン（Aldrich）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) (関東化学)

実施例１
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

（１ａ）2-メトキシ-3-メチルピリジン

2-フルオロ-3-メチルピリジン(2.34g, 21.1mmol)と28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(7.72g, 40mmol)の混合物を加熱還流下、15分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物(1.62g, 13.1mmol, 62%)を無色液体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.13(3H, s), 3.86(3H, s), 6.87-6.90(1H, m), 7.49-7.55(1H, m), 7.96-8.02(1H, m).

（１ｂ）2-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン

2-メトキシ-3-メチルピリジン(1.61g, 13.1mmol)に氷冷下、濃硫酸(5ml)及び発煙硝酸(5ml)を加え、0℃で1時間、さらに室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、アンモニア水で中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物(1.63g, 9.71mmol, 74%)を得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.25(3H, s), 4.04(3H, s), 8.37-8.40(1H, m), 8.92-8.95(1H, m).

（１ｃ）6-メトキシ-5-メチル-3-ピリジナミン

2-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン(1.63g, 9.71mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、10%Pdカーボン粉末(50%含水品)(800mg)を加え、水素雰囲気下2時間10分撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、溶媒を留去して標記化合物(1.25g, 0.90mmol, 93%)を青色油状物として得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.03(3H, s), 3.73(3H, s), 4.62(2H, br s), 6.83-6.86(1H, m), 7.31-7.34(1H, m).
（１ｄ）N-(6-メトキシ-5-メチル-2-ニトロ-3-ピリジニル)アセトアミド

6-メトキシ-5-メチル-3-ピリジナミン(1.18g, 8.54mmol)に氷冷下、無水酢酸(20ml)を加え、0℃で20分間、さらに室温で1時間撹拌した。再び0℃に冷却し、発煙硝酸(2ml)を滴下し、0℃で1時間55分、さらに室温で1時間45分間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、5N水酸化ナトリウム水溶液でpH9とした後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して標記化合物(1.94g)を黄色固体の粗生成物として得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.05(3H, s), 2.23(3H, s), 3.91(3H, s), 7.89(1H, s), 10.10(1H, br s).

（１ｅ）6-メトキシ-5-メチル-2-ニトロ-3-ピリジナミン

N-(6-メトキシ-5-メチル-2-ニトロ-3-ピリジニル)アセトアミドの粗生成物(1.93g)をメタノール(36ml)に溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加えて室温で15分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して標記化合物(1.06g, 5.79mmol)を黄色固体として得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.15(3H, s), 3.84(3H, s), 7.25(2H, br s), 7.34(1H, s).

（１ｆ）5-メトキシ-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール

6-メトキシ-5-メチル-2-ニトロ-3-ピリジナミン(5.40g, 29.5mmol)をメタノール(300ml)に溶解し、10%Pdカーボン粉末(50%含水品)(2.73g)を加え、水素雰囲気下5時間25分撹拌した。反応終了後、ろ過し、二硫化炭素(110ml)を加え、窒素雰囲気下65時間40分室温で撹拌した後、溶媒を留去して標記化合物(5.59g, 28.6mmol, 97.1%)を茶色固体として得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.16(3H, s), 3.86(3H, s), 7.35(1H, s), 12.46(1H, br s), 12.88(1H, br s).

（１ｇ）5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

5-メトキシ-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(971mg, 5.0mmol)、2-クロロメチル-4-メトキシ-3-メチルピリジン塩酸塩(1.35g, 6.5mmol)、水酸化ナトリウム(822mg)及びメタノール(40ml)の混合物を窒素雰囲気下室温で一夜撹拌した。反応終了後、溶媒を約半分留去し、塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム(300ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して得た粗生成物をクロロホルムとエーテルの混合溶媒から固体を析出させて標記化合物(1.06g, 3.22mmol, 64%)を紫灰色固体として得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.19(3H, s), 2.21(3H, s), 3.86(3H, s), 3.90(3H, s), 4.66(2H, br s), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.63(1H, br s), 8.25(1H, d, J=6Hz).

（１ｈ）5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(784mg, 2.37mmol)をメタノール(6ml)とトルエン(54ml)の混合溶媒に溶解し、窒素気流中-40℃でメタクロロ過安息香酸(566mg)のメタノール(3ml)とトルエン(3ml)の混合溶媒溶液を加え、-20〜-40℃で２時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。水層をクロロホルム(40ml)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムとエーテルの混合溶媒から固体を析出させて標記化合物(654mg, 1.89mmol, 80%)を紫灰色固体として得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.25(3H, s), 3.85(3H, s), 3.94(3H, s), 4.72(1H, d, J=14Hz), 4.81(1H, br d, J=14Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.83(1H, br s), 8.22(1H, d, J=6Hz).

（１ｉ）5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンナトリウム塩

5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(654mg, 1.89mmol)をエタノール(30ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.89ml, 1.89mmol)を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して再びエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して標記化合物(690mg, 1.87mmol, 99%)を白色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.19(3H, s), 3.85(3H, s), 3.86(3H, s), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.54(1H, s), 8.30(1H, d, J=6Hz).

実施例２
２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

（２ａ）2-クロロ-3-メチルピリジン 1-オキシド

2-クロロ-3-メチルピリジン(12.8g, 100mmol)、尿素過酸化水素付加化合物((NH₂)₂CO・H₂O₂, 19.8g, 210mmol)及びジクロロメタン(130ml)の混合物に、窒素気流中0℃で無水トリフルオロ酢酸(28.2ml, 200mmol)を滴下して加え、0℃で1時間撹拌した。その後、反応温度を室温に上げながら30分間撹拌した後、ヒドロスルファイトナトリウム(20g)の水溶液(200ml)を加え、15分間撹拌した。2N塩酸(50ml)を加え、ジクロロメタン(120ml)で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して標記化合物(9.00g, 62.7mmol, 63%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.38(3H, s), 7.29-7.37(2H, m), 8.30-8.38(1H, m).

（２ｂ）2-クロロ-5-メチルピリジン 1-オキシド

2-クロロ-5-メチルピリジン(27.4g, 215mmol)、尿素過酸化水素付加化合物(42.5g, 452mmol) 及びジクロロメタン(250ml)の混合物に、0℃で無水トリフルオロ酢酸(60.7ml, 430mmol)を滴下して加え、0℃で1時間撹拌した。その後、反応温度を室温に上げながら45分間撹拌した後、ヒドロスルファイトナトリウム(45g)の水溶液(450ml)を加え、15分間撹拌した。0.5N塩酸(400ml)を加え、ジクロロメタン(400ml)で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して標記化合物(22.5g, 157mmol, 73%)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.24(3H, s), 7.16-7.23(1H, m), 7.66(1H, d, J=8Hz), 8.35(1H, s).

（２ｃ）2,6-ジクロロ-3-メチルピリジン

(方法１)
2-クロロ-3-メチルピリジン 1-オキシド(9.00g, 62.7mmol)及びトリエチルアミン(10.4ml, 75.2mmol)をジクロロメタン(70ml)に溶解し、0℃でオキシ塩化リン(7ml, 75.3mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液を滴下した。反応温度を室温に上げながら3時間撹拌した後、1時間加熱還流下撹拌した。反応終了後、水(30ml)を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン(70ml)で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=3/100)により精製し、標記化合物(3.47g)を2,4-ジクロロ-3-メチルピリジンとの10:3混合物で白色固体として得た。
(方法２)
2-クロロ-5-メチルピリジン 1-オキシド(22.5g, 157mmol)及びトリエチルアミン(27.6ml, 188mmol)をジクロロメタン(160ml)に溶解し、-10℃でオキシ塩化リン(17.5ml, 188mmol)のジクロロメタン(80ml)溶液を滴下した。-10℃〜0℃で2時間撹拌した後、反応温度を室温に上げながら1時間35分撹拌した。反応終了後、水(60ml)を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した。反応液の水層から酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン)により精製し、標記化合物(17.4g)を2,4-ジクロロ-5-メチルピリジンとの10:1.5混合物で白色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.33(3H, s), 7.50(1H, d, J=8Hz), 7.89(1H, d, J=8Hz).

（２ｄ）2,6-ジクロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン

硝酸テトラメチルアンモニウム(17.3g, 127mmol)及びジクロロメタン(60ml)の混合物に窒素気流中0℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(21.9ml, 129mmol)を滴下し、室温に上げながら1.5時間撹拌した。2,6-ジクロロ-3-メチルピリジンと2,4-ジクロロ-5-メチルピリジンとの10:1.5混合物(13.7g)のジクロロメタン(20ml)溶液を加え、室温で30分間撹拌した後、48時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン(200ml)で抽出し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をヘプタン中で粉砕して標記化合物(6.55g, 31.6mmol)を薄茶色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.42(3H, s), 8.70(1H, s).

（２ｅ）6-クロロ-5-メチル-3-ニトロ-2-ピリジナミン

2,6-ジクロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(10.41g, 50.3mmol)、28%アンモニア水(17ml, 0.25mol)、炭酸カリウム(10.4g, 75.5mmol)、及びt-ブタノール(167ml)の混合物を窒素雰囲気下60℃で一夜撹拌した。室温で3時間撹拌した後、沈殿物を濾取し、水で3回洗浄して標記化合物(4.25g, 22.7mmol, 45%)を黄色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.23(3H, s), 8.04(2H, br s), 8.39(1H, s).

（２ｆ）5-メチル-3-ニトロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジナミン

2,2,2-トリフルオロエタノール(340mg, 3.4mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%)(120mg, 3.0mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。6-クロロ-5-メチル-3-ニトロ-2-ピリジナミン粗生成物(400mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下し、室温で2.5日撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=15/85)により精製し、標記化合物(225mg, 0.90mmol)を黄色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.07(3H, s), 5.06(2H, q, J=9Hz), 8.05(2H, br s), 8.24(1H, s).

（２ｇ）6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール

5-メチル-3-ニトロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジナミン(225mg, 0.90mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、10%Pdカーボン粉末(50%含水品)(110mg)を加え、水素雰囲気下2時間25分撹拌した。反応終了後、セライトでろ過し、二硫化炭素(3ml)を加え、窒素雰囲気下2.5日室温で撹拌した後、溶媒を留去して標記化合物(238mg, 0.90mmol)を白色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.20(3H, s), 4.94(2H, q, J=9Hz), 7.44(1H, s), 12.60(1H, br s), 13.00 (1H, br s).

（２ｈ）2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(238mg, 0.90mmol)及び2-クロロメチル-4-メトキシ-3-メチルピリジン塩酸塩(243mg, 1.17mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(218mg, 5.45mmol)を加えて室温で一夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム(100ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1〜4/1)にて精製して標記化合物(196mg, 0.49mmol, 54%)を白色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.19(3H, s), 2.24(3H, s), 3.85(3H, s), 4.67(2H, s), 4.99(2H, q, J=9Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.72(1H, br s), 8.24(1H, d, J=6Hz).

（２ｉ）2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(270mg, 0.68mmol)をメタノール(2ml)とトルエン(18ml)の混合溶媒に溶解し、窒素気流中-40℃でメタクロロ過安息香酸(162mg)のメタノール(0.5ml)とトルエン(0.5ml)の混合溶媒の溶液を滴下した。-20℃〜-40℃で2時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、クロロホルム及びn-ヘキサンの混合溶媒から固体を析出させて標記化合物(263mg, 0.63mmol, 93%)を紫灰色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.28(3H, s), 3.85(3H, s), 4.68(1H, d, J=14Hz), 4.80(1H, d, J=14Hz), 5.04(2H, q, J=9Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.88(1H, br s), 8.22(1H, d, J=6Hz).

（２ｊ）2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンナトリウム塩

2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(263mg, 0.64mmol)をエタノール(30ml)に懸濁させ、1N水酸化ナトリウム水溶液(635μl, 0.64mmol)を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去し、エタノールを加えて再び留去した後、エーテルを加えて留去する操作を2度繰り返して標記化合物(272mg, 0.62mmol, 98%)を紫灰色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.22(3H, s), 3.84(3H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 4.97(2H, q, J=9Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.61(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).

実施例３
５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

（３ａ）6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル-3-ニトロ-2-ピリジナミン

2,2-ジフルオロエタノール(418mg, 5.1mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60%)(180mg, 4.5mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。6-クロロ-5-メチル-3-ニトロ-2-ピリジナミン(600mg, 3.20mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下し、室温で一夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をn-ヘキサン中で粉砕して標記化合物(685mg, 3.1mmol, 96%)を橙色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.05(3H, s), 4.56-4.69(2H, m), 6.29-6.60(1H, m), 8.03(2H, br s), 8.19(1H, s).

（３ｂ）5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール

6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル-3-ニトロ-2-ピリジナミン(685mg, 3.07mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、10%Pdカーボン粉末(50%含水品)(300mg)を加え、水素雰囲気下2時間30分撹拌した。反応終了後、セライトでろ過し、二硫化炭素(7ml)を加え、窒素雰囲気下2.5日室温で撹拌した後、溶媒を留去して標記化合物(700mg, 2.85mmol)を紫灰色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.18(3H, s), 4.46-4.59(2H, m), 6.23-6.54(1H, m), 7.39(1H, s), 12.51(1H, br s), 12.92(1H, br s).

（３ｃ）5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(700mg, 2.85mmol)及び2-クロロメチル-4-メトキシ-3-メチルピリジン塩酸塩(832mg, 4.0mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(561mg, 14.0mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル、及びクロロホルム(100ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1〜1/0)にて精製し、エタノール中で粉砕して標記化合物(360mg, 0.95mmol, 33%)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.19(3H, s), 2.24(3H, s), 3.85(3H, s), 4.53-4.64(2H, m), 4.67(2H, s), 6.26-6.57(1H, m), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.68(1H, br s), 8.24(1H, d, J=6Hz).

（３ｄ）5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(150mg, 0.39mmol)をメタノール(1.5ml)とトルエン(13.5ml)の混合溶媒に溶解し、窒素気流中-40℃でメタクロロ過安息香酸(94mg)のメタノール(0.5ml)とトルエン(0.5ml)の混合溶媒の溶液を滴下した。-20℃〜-40℃で2時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルム(20ml)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、クロロホルム、エーテル及びn-ヘキサンの混合溶媒から固体を析出させて標記化合物(134mg, 0.34mmol, 86%)を淡青色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.13(3H, s), 2.28(3H, s), 3.85(3H, s), 4.56-4.69(2H, m), 4.72(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 6.28-6.60(1H, m), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.88(1H, br s), 8.20(1H, d, J=6Hz).

（３ｅ）5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンナトリウム塩

5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(286mg, 0.72mmol)をエタノール(10ml)に懸濁させ、1N水酸化ナトリウム水溶液(720μl, 0.72mmol)とエタノール(3ml)の混合物を加えて室温で20分間撹拌した。溶媒を留去し、エタノールを加えて再び留去した後、エーテルを加えて留去する操作を2度繰り返して標記化合物(277mg, 0.66mmol, 92%)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.21(3H, s), 3.85(3H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.56(2H, dt, J=4, 15Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.42(1H, tt, J=4, 55Hz), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.60(1H, s), 8.30(1H, d, J=6Hz).

実施例４
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの光学異性体

5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(ラセミ体)(360mg)をエタノール/n-ヘキサン=3/2に1mlあたり3〜4.5mg含む溶液に調製し、HPLC(カラム：CHIRALPAK AD-H 2cmφ×25cm(ダイセル化学工業)、温度：約22℃、移動相：エタノール/n-ヘキサン=3/2、流速：9ml/分、検出波長：254nm、1回につき15mg〜22.5mg/5mlを注入)により分取した。保持時間の長い光学異性体の画分、及び保持時間の短い光学異性体の画分をそれぞれ集めて濃縮し、保持時間の短い標記化合物(128mg, 0.37mmol)、保持時間の長い標記化合物(116mg, 0.33mmol)をそれぞれベージュ色固体として得た。
保持時間の短い標記化合物
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.25(3H, s), 3.85(3H, s), 3.94(3H, s), 4.71(1H, d, J=14Hz), 4.81(1H, br d, J=14Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.82(1H, br s), 8.22(1H, d, J=6Hz).
保持時間の長い標記化合物
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.25(3H, s), 3.85(3H, s), 3.94(3H, s), 4.71(1H, d, J=14Hz), 4.81(1H, br d, J=14Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.82(1H, br s), 8.22(1H, d, J=6Hz).

実施例５
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの光学異性体

5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(ラセミ体)(350mg)をエタノール/n-ヘキサン=1/4(0.1%ジエチルアミン含有)に1mlあたり5mg含む溶液に調製し、HPLC(カラム：CHIRALPAK AD-H 2cmφ×25cm（ダイセル化学工業）、温度：約22℃、移動相：エタノール/n-ヘキサン=1/4(0.1%ジエチルアミン含有)、流速：9ml/分、検出波長：254nm、1回につき20mg/4mlを注入)により分取した。保持時間の長い光学異性体の画分、及び保持時間の短い光学異性体の画分をそれぞれ集めて濃縮し、保持時間の短い標記化合物(125mg, 0.32mmol)、保持時間の長い標記化合物(107mg, 0.27mmol)をそれぞれベージュ色固体として得た。
保持時間の短い標記化合物
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.27(3H, s), 3.85(3H, s), 4.56-4.69(2H, m), 4.68(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 6.28-6.60(1H, m), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.84(1H, br s), 8.21(1H, d, J=6Hz).
保持時間の長い標記化合物
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.27(3H, s), 3.85(3H, s), 4.56-4.69(2H, m), 4.68(1H, d, J=14Hz), 4.80(1H, d, J=14Hz), 6.28-6.60(1H, m), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.84(1H, br s), 8.21(1H, d, J=6Hz).

実施例６
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩

5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の短い光学異性体(124mg, 0.36mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.36ml, 0.36mmol)及びエタノール(2ml)の混合溶液を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して再びエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して標記化合物(133mg, 0.36mmol)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.18(3H, s), 3.85(3H, s), 3.86(3H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.52(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).

実施例７
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩

5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の長い光学異性体(83mg, 0.24mmol)をエタノール(15ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.24ml, 0.24mmol)及びエタノール(2ml)の混合溶液を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して再びエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して標記化合物(88mg, 0.24mmol)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.18(3H, s), 3.84(3H, s), 3.85(3H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.51(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).

実施例８
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩

5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の短い光学異性体(125mg, 0.32mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.32ml, 0.32mmol)及びエタノール(5ml)の混合溶液を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して標記化合物(122mg, 0.29mmol)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.21(3H, s), 3.84(3H, s), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.55(2H, dt, J=4, 15Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.42(1H, tt, J=4, 55Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.58(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).

実施例９
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩

5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の長い光学異性体(107mg, 0.27mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.27ml, 0.27mmol)及びエタノール(5ml)の混合溶液を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して標記化合物(99mg, 0.24mmol)をベージュ色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.21(3H, s), 3.84(3H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.55(2H, dt, J=4, 15Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.41(1H, tt, J=4, 55Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.59(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).

実施例１０
５−（４−フルオロフェノキシ）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.15(3H, s), 3.84(3H, s), 4.40(1H, d, J=13Hz), 4.70(1H, d, J=13Hz), 6.59(1H, d, J=8Hz), 6.94(1H, d, J=6Hz), 6.93-7.11(2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 7.84(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz)

実施例１１
５−（３−フルオロフェノキシ）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.14(3H, s), 3.83(3H, s), 4.41(1H, d, J=13Hz), 4.70(1H, d, J=13Hz), 6.63(1H, d, J=8Hz), 6.86-6.94(4H, m), 7.37(1H, q, J=8Hz), 7.86(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz)

実施例１２
２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］− ５−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.30(3H, s), 3.74(3H, s), 3.84(3H, s), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.74(1H, d, J=13Hz), 6.86-6.97(5H, m), 7.65(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz)

実施例１３
２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］− ５−（２−フェノキシエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.18(3H, s), 3.85(3H, s), 4.30-4.36(2H, m), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.55-4.62(2H, m), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.38(1H, d, J=8Hz), 6.92-6.97(2H, m), 6.98-7.03(2H, m), 7.27-7.33(2H, m), 7.71(1H, d, J=8Hz), 8.30(1H, d, J=6Hz).

実施例１４
５−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 2.17(3H, s), 3.04(2H, t, J=7Hz), 3.85(3H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.44(2H, t, J=7Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.31(1H, d, J=8Hz), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.10-7.17(2H, m), 7.33-7.39(2H, m), 7.68(1H, d, J=8Hz), 8.30(1H, d, J=6Hz).

実施例１５
２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−（２−フェニルプロポキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 1.30(3H, d, J=7Hz), 2.15(3H, s), 3.18-3.28(1H, m), 3.38(3H, s), 4.25-4.40(2H, m), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.27(1H, d, J=8Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.17-7.23(1H, m), 7.28-7.34(4H, m), 7.64(1H, d, J=8Hz), 8.28(1H, d, J=6Hz).

実施例１６
５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 1.17(3H, t, J=7Hz), 2.17(3H, s), 2.60(2H, q, J=7Hz), 3.84(3H, s), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.51-4.60(2H, m), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.41(1H, tt, J=4, 55Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.58(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz)

実施例１７
５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 0.90(3H, t, J=7Hz), 1.59(2H, sex, J=7Hz), 2.17(3H, s), 2.57(2H, t, J=7Hz), 3.84(3H, s), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.55(2H, dt, J=4, 15Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.40(1H, tt, J=4, 55Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.56(1H, s), 8.29(1H, d, J=6Hz).

実施例１８
２−［［（３−エチル−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δppm; 1.07(3H, t, J=8Hz), 2.18(3H, s), 2.60-2.83(2H, m), 3.86(6H, s), 4.33(1H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.54(1H,s), 8.32(1H, d, J=6Hz).

実施例１９
５−（２−ブチニルオキシ）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δppm; 1.03(3H, t, J=2Hz), 2.17(3H, s), 2.19(3H, s), 3.85(3H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 4.93(2H, q, J=2Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.55(1H, s), 8.29(1H, d, J=6Hz).

実施例２０
２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−（３−ペンチニルオキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d ppm; 1.76(3H, t, J=2Hz), 2.16(3H, s), 2.52-2.62(2H, m), 3.84(3H, s), 4.28(2H, t, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.32(1H, d, J=8Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.67(1H, d, J=8Hz), 8.28(1H, d, J=6Hz).

実施例２１
５−エトキシ−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d ppm; 1.34(3H, t, J=7Hz), 2.16(3H, s), 2.17(3H, s), 3.85(3H, s), 4.31(2H, q, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.52(1H,s), 8.30(1H, d, J=6Hz).

実施例２２
５−イソプロポキシ−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d ppm; 1.29(6H, d, J=6Hz), 2.13(3H, s), 2.15(3H, s), 3.83(3H, s), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 5.27(1H, hept, J=6Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.49(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).

実施例２３
５−（シクロプロピルメトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d ppm; 0.32-0.36(2H, m), 0.51-0.56(2H, m), 1.24-1.34(1H, m), 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.84(3H, s), 4.12(2H, d, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.53(1H,s), 8.29(1H, d, J=6Hz).

実施例２４
５−（２−ブチニルオキシ）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d ppm; 1.81(3H, t, J=2Hz), 2.15(3H, s), 3.83(3H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 4.85-4.90(2H, m), 6.34(1H, d, J=8Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz), 8.28(1H, d, J=6Hz).

実施例２５
２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)d ppm; 1.36(3H, t, J=7Hz), 2.16(3H, s), 2.18(3H, s), 3.86(3H, s), 4.10(2H, q, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.91(1H, d, J=6Hz), 7.53(1H,s), 8.27(1H, d, J=6Hz).

実施例２６
２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−５−（２−フルオロエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d ppm; 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.84(3H, s), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.46-4.50(1H, m), 4.54-4.58(1H, m), 4.70-4.74(1H, m), 4.79(1H, d, J=13Hz), 4.82-4.86(1H, m), 6.93(1H, d, J=5Hz), 7.56(1H, s), 8.29(1H, d, J=5Hz).

実施例２７
２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−５−プロポキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d ppm; 1.00(3H, t, J=7Hz), 1.71-1.79(2H, m), 2.16(3H, s), 2.18(3H, s), 3.84(3H, s), 4.22(2H, t, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.52(1H,s), 8.29(1H, d, J=6Hz).

実施例２８
５−イソブトキシ−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)d ppm; 1.01(6H, d, J=7Hz), 2.01-2.12(1H, m), 2.16(3H, s), 2.19(3H, s), 3.85(3H, s), 4.04(2H, d, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6.93(1H, d, J=5Hz), 7.52(1H, d, J=1Hz), 8.29(1H, d, J=5Hz).

実施例２９
５−（シクロヘキシルオキシ）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンナトリウム塩

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)d ppm; 1.29-1.59(6H, m), 1.70-1.79(2H, m), 1.91-2.00(2H, m), 2.17(3H, s), 2.17(3H, d, J=1Hz), 3.85(6H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 5.04-5.12(1H, m), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.53(1H, d, J=1Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz).

製造例１
6-メトキシ-3-ニトロ-2-ピリジナミン

2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(25.3g, 0.134mol)と濃アンモニア水(70ml)のN,N-ジメチルホルムアミド(200ml)溶液を70℃にて4時間15分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水にて希釈した。生じた沈殿物を濾取、水にて洗浄し、標記化合物(16.8g, 99.2mmol, 74.0%)を黄色固体として得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δppm; 3.90(3H, s), 6.16(1H, d, J=9Hz), 8.16 (2H, br s), 8.26(1H, d, J=9Hz).

製造例２
5-ヨード-6-メトキシ-3-ニトロ-2-ピリジナミン

6-メトキシ-3-ニトロ-2-ピリジナミン(14.6g, 86.4mmol)とN-ヨードコハク酸イミド(29.2g, 130mmol)の酢酸(280ml)懸濁液を室温にて21時間30分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び0.5N水酸化ナトリウムに溶かした。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンにて懸濁し、生じた沈殿物を濾取、ヘキサンにて洗浄し、標記化合物(25.2g, 85.5mmol, 98.9%)を黄色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δppm; 3.91(3H, s), 8.20(2H, br s), 8.54(1H, s).

製造例３
6-メトキシ-5-メチル-3-ニトロ-2-ピリジナミン

5-ヨード-6-メトキシ-3-ニトロ-2-ピリジナミン(1.03g, 3.49mmol)、トリメチルボロキシン(456mg, 3.63mmol)、炭酸セシウム(3.56g, 10.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(412mg, 0.357mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を窒素雰囲気下、90℃にて攪拌した。2時間30分後、トリメチルボロキシン(500μl, 3.58mmol)を加え、同一条件下でさらに5時間30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水にて希釈した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:40g, 溶出溶媒:ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 90/10)により精製し、標記化合物(350mg, 1.91mmol, 54.8%)を黄色固体として得た。
¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δppm; 2.03(3H, s), 3.93(3H, s), 8.02(2H, br s), 8.11(1H, s).

試験例１
＜ラットにおける胃酸分泌抑制効果＞
７週齢のＳＤ系雄性ラットを、実験前日より絶食して使用した。エーテル麻酔下、該ラットの正中線に沿って開腹し、幽門部を結紮した。試験化合物を０．５％メチルセルロース溶液（溶媒)に溶解又は懸濁し、５mg/mlの濃度とした。ヒスタミンを生理食塩水（溶媒）に溶解し、１０mg/mlの濃度とした。０．５％メチルセルロース溶液又は試験化合物溶液１０mg/kgを、体重１００ｇ当たり０．２mlの体積で、結紮時に十二指腸内投与し、さらに、ヒスタミン溶液（２０mg/kg）を体重１００ｇ当たり０．２mlの体積で皮下投与した。投与後、その腹部を縫合した。溶媒又は試験化合物の投与の８時間後、ラットを犠牲にして、胃を摘出し、胃液量を測定した。胃液量を測定後、０．２５mlの胃液をサンプリングし、０．０４mol/lの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．０まで中和滴定し、酸濃度を測定した。胃液量に酸濃度を乗じ酸分泌量を求めた。以下に示す式より抑制率(％)を求め、結果を表１に示す。各実験群のいずれも例数４例で実施した。
抑制率(％)=１００×（Ａ−Ｂ）／Ａ
Ａ：溶媒投与群の酸分泌量
Ｂ：試験化合物投与群の酸分泌量

試験例２
＜ヒト凍結肝細胞を用いたシトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）遺伝子誘導能評価＞
凍結肝細胞をＩｎＶｉｔｒｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入し、３７℃中で素早く融解した。氷冷したＷｉｌｌｉａｍ’ｓＥ（ＷＥ）培地（＋１０％ＦＢＳ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及びグルタミン（２ｍＭ）（ＷＥ培地）を徐々に加えた後、細胞を５００ｒｐｍで５分間４℃で遠心した。上清を除去後、得られた細胞をＷＥ培地で５×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように再懸濁し、４８穴コラーゲンコートプレートに１×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ^２で播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で約２４時間培養した。
その後、Ｈｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（商標）（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）（＋ＥＧＦ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及びグルタミン（２ｍＭ）（ＨＳ培地）で培地交換し、細胞を約２４時間培養した。細胞播種より約４８時間後に、試験化合物及びヒトＣＹＰ1Ａ１及びヒトＣＹＰ１Ａ２のポジティブコントロールとしてＨＳ培地により調整されたβ-ｎａｐｈｔｏｆｌａｖｏｎｅ（βＮＦ：ＳＩＧＭＡ社）で細胞を約４８時間処理した。培地を毎日新しいものに交換した。β−ＮＦの最終濃度は１０μＭとした。また、すべての化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：和光純薬工業株式会社）に溶解し、最終濃度として０．１％（ｖ／ｖ）になるように添加した。コントロールには０．１％ＤＭＳＯを含むＨＳ培地を添加した。
４８時間の暴露後、ＰＢＳを用いて細胞を洗浄した後、ＱｉａｇｅｎＲＮｅａｓｙＭｉｎｉｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社）を用いてマニュアル通り全ＲＮＡを精製した。精製した全ＲＮＡを第一鎖ｃＤＮＡ合成の鋳型として用いた。逆転写（ＲＴ）反応には、オリゴｄＴを用いた。ＲＴ反応はＴａｑＭａｎＲｅｖｅｒｓｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＲｅａｇｅｎｔｓ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて２５℃で１０分間行い、次いで４８℃で６０分間行った。ＧｅｎｅＡｍｐＰＣＲｓｙｓｔｅｍ９７００にて、９５℃、５０分で酵素を失活させた。得られたｃＤＮＡをＡＢＩ７７００ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてポリメラーゼ連鎖及び（ＰＣＲ）に付した。ＳＹＢＲＧｒｅｅｎＰＣＲＣｏｒｅＲｅａｇｅｎｔｓｋｉｔ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＣＹＰ１Ａ１及びＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの定量を行い、ＴａｑｍａｎＰＣＲＣｏｒｅＲｅａｇｅｎｔｓｋｉｔ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＣＹＰ１Ａ２のｍＲＮＡの定量を行った。各ｍＲＮＡの解析のためのフォワード（Ｆ）及びリバース（Ｒ）プライマー、並びに使用したＰＣＲ条件を表２及び表３〜５にそれぞれ示す。

ＰＣＲ条件

＜データ解析＞
得られたデータの処理は以下のように行った。ＣＹＰ１Ａ１又はＣＹＰ１Ａ２のｍＲＮＡ量をＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量でそれぞれ除し、コントロール値に対する試験化合物（Ｘ）又はポジティブコントロール（Ｐ）添加時の値の比（ｆｏｌｄ）をそれぞれ算出した。試験化合物の誘導能は以下の式により求めた。
試験化合物の誘導能（％）＝１００×（Ｘ−１）／（Ｐ−１）
＜試験結果＞
試験例２において、新薬の開発で問題の１つとなる肝臓におけるＣＹＰ誘導能を測定する目的で、ヒト凍結肝細胞を用いてＣＹＰ１ＡアイソザイムのｍＲＮＡの誘導評価を行った。試験化合物は、ポジティブコントロール（１００％）に対して３μＭで１２％未満、１０μＭで３０％未満と、誘導能は弱いものであった。

表６中の各値はポジティブコントロール（１００％）に対する％値を示す。（）内はコントロール値に対するポジティブコントロール添加時の値の比（fold値）を示す。

本発明の化合物は、優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に胃酸に起因する疾患の治療又は予防に有用な医薬となり得る。

配列番号１プライマーＦ
配列番号２プライマーＲ
配列番号３プライマーＦ
配列番号４プライマーＲ
配列番号５プローブ(ＦＡＭ／ＴＡＭＲＡ）
配列番号６プライマーＦ
配列番号７プライマーＲ

Claims

５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、及び
５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
からなる群から選択される、化合物若しくはその塩又はそれらの水和物。
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン若しくはその塩又はそれらの水和物。
請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水和物と、薬学的に許容されるキャリアとを含有する、医薬組成物。
胃酸に起因する疾患の治療剤である請求項３に記載の医薬組成物。
胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群又は症候性逆流性食道炎である、請求項４に記載の医薬組成物。
胃酸に起因する疾患が、逆流性食道炎又は症候性逆流性食道炎である、請求項４に記載の医薬組成物。
胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍である、請求項４に記載の医薬組成物。