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TW201617076A - 取代聯芳基化合物及其他醫藥之組合 - Google Patents

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TW201617076A
TW201617076A TW104131781A TW104131781A TW201617076A TW 201617076 A TW201617076 A TW 201617076A TW 104131781 A TW104131781 A TW 104131781A TW 104131781 A TW104131781 A TW 104131781A TW 201617076 A TW201617076 A TW 201617076A
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TW
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pyridin
aminomethyl
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ylmethyl
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TW104131781A
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米田健治
柴川信彦
神田智子
勝部哲嗣
伊藤幸治
山本喜代志
岩瀬徳明
牛山茂
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宇部興產股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種與其他的醫藥組合而投予的醫藥組成物，且該醫藥組成物係含有特定的取代聯芳基化合物或其藥理上可容許的鹽。本發明的醫藥組成物是，作為對於氣喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維症、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維症及肺性高血壓症等呼吸器官疾病的治療藥及/或預防藥而有用。

Description

取代聯芳基化合物及其他醫藥之組合
本發明是關於一種醫藥組成物以及一種呼吸器官疾病的治療方法，該醫藥組成物係含有特定的取代聯芳基化合物或其在藥理上可容許的鹽，並且與其他的醫藥組合而投予，該呼吸器官疾病的治療方法係將治療有效量的特定的取代聯芳基化合物或其藥理上可容許的鹽及治療有效量的其他的醫藥組合而對溫血動物投予。
呼吸器官疾病種類多，例如，有氣喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維症、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維症、肺性高血壓症等，有治療法已確立的疾病，也有慢性化而沒有有效的治療方法的疾病。其中，屬於呼吸道阻塞性疾病的慢性阻塞性肺疾病是，以慢性支氣管炎及不可逆且持續性的呼吸道阻塞為特徵，以吸菸等為原因而導致支氣管的炎症或肺胞的破壊的難治性疾病。就慢性阻塞性肺疾病的治療藥而言，還沒有發現安全且已確立的治療藥。例如，屬於磷酸二酯酶4(以下，簡稱為PDE4)抑制藥的羅氟司特(roflumilast)是，由於炎症 系細胞的功能抑制及支氣管平滑肌弛緩等的優異的藥效而作為慢性阻塞性肺疾病的治療藥在臨床上應用，但因副作用的嘔吐及嘔吐感而在臨床上的有用性係受限制。又，屬於瀰漫性肺疾病的間質性肺炎/肺纖維症也在日本被指定為特定疾病，發病後的預後也不好，有由副作用強的類固醇劑或吡非尼酮(Pirfenidone)等的投予的對症療法。另一方面，屬於過敏性肺疾病的氣喘是，呈現慢性的呼吸道炎症的疾病，但現在也有可以控制發作的複數個有效的治療藥，治療方法大致上已被確立。但是，也有就連吸入類固醇劑的投予仍會難治化的重度的氣喘。
前列腺素E2(prostaglandin E2，以下，簡稱為PGE2)是，作為花生油酸級聯(arachidonic acid cascade)中的代謝產物而有廣泛的生理活性，對EP1、EP2、EP3及EP4的4個受體發揮作為促效劑之作用。PGE2參與多種炎症反應，具有：血管穿透性亢進作用、各種炎症性中介物(mediator)的釋出、炎症性細胞/免疫細胞的誘導、血管新生作用等誘炎性的作用，另一方面，已報告經由EP2及/或EP4受體表現抗炎症作用(參照非專利文獻1)。
以往至今，已知具有EP2促效劑作用的非類前列腺素(non-prastanoid)系的磺醯胺化合物(參照專利文獻1至8)，作為前述專利文獻1至8所述的化合物的醫藥用途而列舉的種種的疾病中，包括含有慢性阻塞性肺疾病、肺纖維症及氣喘的呼吸器官疾病。再者，已揭示具有EP2促效劑作用的特定的化合物與其他的醫藥(例如，皮質 類固醇，抗膽鹼藥，β 2-受體促效劑，PDE4抑制藥等)的組合(例如，專利文獻9)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2009/113600號小冊子
[專利文獻2]國際公開第2011/030864號小冊子
[專利文獻3]國際公開第2011/030865號小冊子
[專利文獻4]國際公開第2011/030868號小冊子
[專利文獻5]國際公開第2011/030871號小冊子
[專利文獻6]國際公開第2011/030872號小冊子
[專利文獻7]國際公開第2011/030873號小冊子
[專利文獻8]國際公開第2011/078303號小冊子
[專利文獻9]國際公開第2013/164326號小冊子
[非專利文獻]
[非專利文獻1]British Journal of Pharmacology, 122, 149 (1997)
但是，上述任何先前技術文獻，並未揭示或暗示具有在特定的部位有特定的取代基取代的聯芳基作為部分構造的磺醯胺化合物係有強力的EP2促效劑作用及抗炎症作用，並且與其他的醫藥的組合對氣喘、慢性阻塞 性肺疾病、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維症、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維症及肺性高血壓症等呼吸器官疾病的預防及/或治療有用。
本發明人等發現，含有特定的取代聯芳基化合物或其藥理上可容許的鹽並且與其他的醫藥組合而投予的醫藥組成物，係由於抗炎症作用、抗纖維作用及支氣管擴張作用，而於氣喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維症、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維症及肺性高血壓症等呼吸器官疾病的治療及/或預防上有優異的效果，而完成本發明。
本發明是提供一種醫藥組成物以及一種呼吸器官疾病的治療方法，該醫藥組成物係含有下述通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽並且與其他的醫藥組合而投予，該呼吸器官疾病的治療方法係將治療有效量的下述通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽與治療有效量的其他的醫藥組合而投予至溫血動物。
本發明是，由其一個側面提供以下所述。
(1)一種醫藥組成物，係含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽： (式中，R1是代表可經保護的羧基，W是代表氮原子或-CH=基，R2是代表乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基，Z是代表苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基)；並且與由PDE4抑制藥、PDE5抑制藥、皮質類固醇、抗膽鹼藥、β 2-受體促效劑、H1-組織胺受體拮抗藥、白三烯(leukotriene)受體拮抗藥、內皮素(endothelin)受體拮抗藥、PGI2受體促效劑、茶鹼(theophylline)及吡非尼酮所成之群選出的一種以上的醫藥組合而投予。
(2)如(1)所述的醫藥組成物，其中，含有通式(I)所示之化合物或其鹽的醫藥組成物及其他的醫藥是分別作為不同的製劑，在同時或不同的時間投予。
(3)如(1)所述的醫藥組成物，其中，含有通式(I)所示之化合物或其鹽的醫藥組成物及其他的醫藥是作為單一的製劑而投予。
(4)如(1)至(3)中任一項所述的醫藥組成物，其中，R1是代表羧基或C1-C6烷氧基羰基。
(5)如(1)至(3)中任一項所述的醫藥組成物，其中，R1是代表羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基。
(6)如(1)至(3)中任一項所述的醫藥組成物，其中，R1是代表羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基，W是代表氮原子或-CH=基，R2是代表1-丙烯基或1-丙炔基，Z是代表苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。
(7)如(1)乃至(3)中任一項所述的醫藥組成物，其中，通式(I)所示之化合物是：(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸， {6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸己酯，{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，{6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸， (6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，或(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯。
(8)如(1)至(7)中任一項所述的醫藥組成物，其中，其他的醫藥是由PDE4抑制藥、皮質類固醇、抗膽鹼藥、β 2-受體促效劑及吡非尼酮所成之群選出的一種以上的醫藥。
(9)如(1)至(7)中任一項所述的醫藥組成物，其中，其他的醫藥是PDE4抑制藥、皮質類固醇或吡非尼酮。
(10)如(1)至(7)中任一項所述的醫藥組成物，其中，其他的醫藥是羅氟司特、氟替卡松(fluticasone)或吡非尼酮。
(11)如(1)至(10)中任一項所述的醫藥組成物，其係用於治療或預防氣喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維症、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維症或肺性高血壓症。
(12)如(1)至(10)中任一項所述的醫藥組成物，其係用於治療或預防氣喘、慢性阻塞性肺疾病或肺纖維症。
(13)一種疾病的治療方法，係將下述(i)及(ii)者組合而對溫血動物投予。(i)治療有效量的通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許 的鹽： (式中，R1是代表可經保護的羧基，W是代表氮原子或-CH=基，R2是代表乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基，Z是代表苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基)(ii)治療有效量的其他的醫藥(該其他的醫藥是由PDE4抑制藥、PDE5抑制藥、皮質類固醇、抗膽鹼藥、β 2-受體促效劑、H1-組織胺受體拮抗藥、白三烯受體拮抗藥、內皮素受體拮抗藥、PGI2受體促效劑、茶鹼及吡非尼酮所成之群選出的一種以上的醫藥)
(14)如(13)所述的方法，其中，通式(I)所示之化合物或其鹽及其他的醫藥是分別作為不同的製劑，在同時或不同的時間投予。
(15)如(13)所述的方法，其中，通式(I)所示之化合物或其鹽及其他的醫藥的兩者是作為單一的製劑而投予。
(16)如(13)至(15)中任一項所述的方法，其 中，R1是代表羧基或C1-C6烷氧基羰基。
(17)如(13)至(15)中任一項所述的方法，其中，R1是代表羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基。
(18)如(13)至(15)中任一項所述的方法，其中，R1是代表羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基，W是代表氮原子或-CH=基，R2是代表1-丙烯基或1-丙炔基，Z是代表苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。
(19)如(13)至(15)中任一項所述的方法，其中，通式(I)所示之化合物是：(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基 甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸己酯，{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，{6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基 甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，或(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯。
(20)如(13)至(19)中任一項所述的方法，其中，其他的醫藥是PDE4抑制藥、皮質類固醇、抗膽鹼藥、β 2-受體促效劑及吡非尼酮所成之群選出的一種以上的醫藥。
(21)如(13)至(19)中任一項所述的方法，其中，其他的醫藥是PDE4抑制藥、皮質類固醇或吡非尼酮。
(22)如(13)至(19)中任一項所述的方法，其中，其他的醫藥是羅氟司特、氟替卡松或吡非尼酮。
(23)如(13)至(22)中任一項所述的方法，其中，疾病是氣喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維症、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維症或肺性高血壓症。
(24)如(13)至(22)中任一項所述的方法，其中，疾病是氣喘、慢性阻塞性肺疾病或肺纖維症。
(25)(13)至(24)中任一項所述的方法，其中，溫血動物是人。
本發明的醫藥組成物是，就藉由在其他的醫藥的藥理效果上追加通式(I)所示之化合物或其藥理上 可容許的鹽的藥理效果，減低其他的醫藥的用量而可減輕其他的醫藥的副作用之點而言為有用。上述醫藥組成物是用於治療及/或預防呼吸器官疾病之醫藥組成物，理想是用於治療及/或預防氣喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維症、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維症或肺性高血壓症之醫藥組成物，較理想是用於治療及/或預防氣喘、慢性阻塞性肺疾病或肺纖維症之醫藥組成物，且係作為溫血動物用(特別是人用)的醫藥而有用。
本發明的治療方法是作為上述疾病的治療方法而有用，又作為溫血動物用(特別是人用)的治療方法而有用。
在前述通式(I)所示之化合物中，各取代基的理想的形態如下所示。
通式(I)的R1所示之可經保護的羧基是意指羧基或經保護基保護的羧基，就這種保護基而言，可列舉酯型的保護基。就酯型保護基的部分構造之例而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、3,3-二甲基丁基、戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基等C1-C12烷基；苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚 基、苯辛基、苯壬基、苯癸基、苯十一烷基或苯十二烷基等C7-C18芳烷基；乙醯氧基甲基、1-乙醯氧基乙基、1-乙醯氧基丙基、1-乙醯氧基丁基、丙醯氧基甲基、1-丙醯氧基乙基、丁醯氧基甲基、1-丁醯氧基乙基、三甲基乙醯氧基甲基、1-三甲基乙醯氧基乙基、1-三甲基乙醯氧基丙基或1-三甲基乙醯氧基丁基等經C2-C5烷醯氧基取代的C1-C4烷基；甲氧基羰氧基甲基、1-甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基、丙氧基羰氧基甲基、1-丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基甲基、1-異丙氧基羰氧基乙基、丁氧基羰氧基甲基、1-丁氧基羰氧基乙基、三級丁氧基羰氧基甲基或1-三級丁氧基羰氧基乙基等經(C1-C4烷氧基)羰氧基取代的C1-C4烷基；N,N-二甲基胺基羰甲基或N,N-二乙基胺基羰甲基等N,N-二烷基胺基羰烷基；2-(N,N-二甲基胺基)乙基或2-(N,N-二乙基胺基)乙基等2-(N,N-二烷基胺基)乙基；2-(嗎啉-4-基)乙基、2-哌啶基乙基或2-(4-甲基哌啶基)乙基等經含由N、O及S選出的1或2個的雜原子的5員或6員的雜飽和單環取代的C1-C4烷基；或(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯(dioxolene)-4-基)甲基或(5-苯基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基等在生體內容易被去保護而可轉換為羧基的基，理想是C1-C12烷基、C7-C18芳烷基、經C2-C5烷醯氧基取代的C1-C2烷基、經(C1-C4烷氧基)羰氧基取代的C1-C2烷基、N,N-二甲基胺基羰甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基或(5-苯基-2-側氧基-1,3-二氧雜環 戊烯-4-基)甲基，更理想是C1-C6烷基，特別理想是乙基、異丙基或己基。
因此，在通式(I)中，R1理想是羧基或C1-C6烷氧基羰基。通式(I)的特定的實施態樣中，R1是羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基。
在通式(I)中，W是氮原子或-CH=基。即，在通式(I)中，含W的芳香環是吡啶環或苯環。通式(I)的特定的實施態樣中，W是-CH=基。通式(I)的其他的特定的實施態樣中，W是氮原子。
通式(I)中，R2是乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基。通式(I)的特定的實施態樣中，R2是乙氧基。通式(I)的其他的特定的實施態樣中，R2是1-丙烯基或1-丙炔基。
通式(I)中，Z是苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。通式(I)的特定的實施態樣中，Z是苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，理想是苯基或吡啶-2-基或吡啶-3-基。通式(I)的其他的特定的實施態樣中，Z是噻吩-2-基或噻吩-3-基，理想是噻吩-2-基。
通式(I)所示之化合物有幾何異構物或旋轉異構物存在時，該等的異構物也包含在本發明的範圍中，又，有質子互變異構物存在時，該等的互變異構物也包含在本發明的通式(I)所示之化合物的範圍中。
通式(I)所示之化合物，可視需要依照通常方法而轉換為藥理上可容許的鹽，但也可以從反應混合物 直接作為鹽而分離。
通式(I)所示之化合物是由酸處理而轉換為藥理上可容許的酸加成鹽。就這種鹽而言，例如，可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；或乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苄酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽或天門冬胺酸鹽等有機酸鹽等。
通式(I)所示之化合物，當R1是羧基時，藉由以鹼處理而轉換為藥理上可容許的鹼性鹽。就這種鹽而言，例如，可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；或三乙基胺鹽或胍鹽等有機胺鹽等。
通式(I)所示之化合物，當R1是經保護基保護的羧基時，投予至生體內時(活體內試驗等)，容易藉由生體內的生物化學反應(例如酯酶等)而水解，可轉換為R1是羧基的藥理活性物。
將通式(I)所示之化合物的代表性的製造方法在下面表示，對於個別的具體的製造方法，在後述的實施例詳細說明。
〔式中，R2、W及Z是代表與前述相同意義，R1’是代表羧基的保護基，R3是代表三級丁氧基羰基或氫原子，X是代表羥基、氯基、溴基、碘基、甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基，X’是代表氯基、溴基或碘基〕
通式(I)所示之化合物可藉由合成路徑1乃至5任一項的方法而得，其中，R1為羧基的化合物是作為R3為氫原子的化合物(Ia)而得，又R1為經保護基保護的羧基的化合物是作為R3為氫原子的化合物(I’)而得。
[合成路徑1]
化合物(a)中，X是羥基時，藉由將化合物(a)及化合物(b)，在惰性有機溶媒中，在偶氮化合物系的縮合劑及膦試劑的存在下反應，而可得化合物(I’)。
就使用的惰性有機溶媒而言，只要為不阻礙反應，且 某種程度溶解原料物質者的話沒有特別的限定，但例如，可列舉苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；乙腈或丙腈等腈類；乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯等酯類；或該等的任意的混合溶媒等，理想是四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或該等的混合溶媒。
就使用的偶氮化合物系的縮合劑而言，例如，可列舉偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、N,N,N’,N’-四異丙基偶氮二甲醯胺(TIPA)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺(TMAD)或1,6-二甲基-1,5,7-六氫-1,4,6,7-四氮雜環辛四烯-2,5-二酮(DHTD)等，理想是偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺(TMAD)。偶氮化合物系的縮合劑的使用量，相對於化合物(b)1莫耳，通常是0.9至10倍莫耳量，理想是1至5倍莫耳量。
就使用的膦試劑而言，例如，可列舉三甲基膦、三乙基膦、三正丁基膦或三苯基膦等，理想是三正丁基膦或三苯基膦。膦化合物的使用量，相對於化合物(b)1莫耳，通常是0.9至10倍莫耳量，理想是1至5倍莫耳量。
化合物(a)的使用量，相對於化合物(b)1莫耳，通常是0.8至2倍莫耳量，理想是0.9至1.5倍莫耳量。
反應溫度會隨原料、溶媒等的種類、使用量等而有不同，但通常是-20℃至100℃，理想是-5℃至50℃。
反應時間會隨反應溫度等而有不同，但通常是30分鐘至48小時，理想是1小時至24小時。
化合物(a)中，X是氯基、溴基、碘基、甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基時，藉由將化合物(a)及化合物(b)在惰性有機溶媒中，在鹼的存在下反應，而可得化合物(I’)。
就使用的惰性溶媒而言，只要為不阻礙反應，且某種程度溶解原料物質者的話沒有特別的限定，例如，可列舉四氫呋喃、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類；乙腈或丙腈等腈類；甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；苯或甲苯等芳香族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；或該等的任意的混合溶媒等，理想是四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
就使用的鹼而言，例如，可列舉氫化鈉或氫化鉀等鹼金屬氫化物；胺化鋰(lithium amide)、胺化鈉(sodium amide)、二異丙基胺化鋰(lithium diisopropylamide)或雙(三甲基矽基)胺化鋰(lithium bis(trimethylsilyl)amide)等鹼金屬胺化物；甲醇鈉(sodium methoxide)、乙醇鈉、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等烷醇鹼金屬；碳酸鈉或碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽；或三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶等胺類等，理想是氫化鈉、碳酸鉀、三乙基胺或二異丙基乙基胺。但 是，使用的惰性溶媒是酯類、腈類或鹵化脂肪族烴類時，就鹼而言，以三乙基胺或二異丙基乙基胺為理想。
鹼的使用量，相對於化合物(b)1莫耳，通常是1至5倍莫耳量，理想是1至2.5倍莫耳量。
化合物(a)的使用量，相對於化合物(b)1莫耳，通常是0.5至3倍莫耳量，理想是0.5至1.5倍莫耳量。
反應溫度會隨原料、溶媒等的種類、使用量等而有不同，通常是-80℃至100℃，理想是0℃至80℃。
反應時間會隨反應溫度等而有不同，通常是10分鐘至48小時，理想是1小時至24小時。
[合成路徑2]
化合物(d)中，X是羥基時，藉由將化合物(c)及化合物(d)，在惰性有機溶媒中，在偶氮化合物系的縮合劑及膦試劑的存在下反應，可得化合物(I’)。本製程，除了使用化合物(d)代替化合物(a)，使用化合物(c)代替化合物(b)以外，其餘係遵照前述的[合成路徑1]中化合物(a)的X是羥基的情況而實行。
化合物(d)中，X是氯基、溴基、碘基、甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基時，藉由將化合物(c)及化合物(d)，在惰性有機溶媒中，在鹼的存在下反應，而可得化合物(I’)。本製程，除了使用化合物(d)代替化合物(a)，使用化合物(c)代替化合物(b)以外，其餘係遵照前述的[合成路徑1]中化合物(a)的X是氯基、溴基、碘基、甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三 氟甲烷磺醯氧基的情況而實行。
[合成路徑3]
合成路徑3-1是，藉由將化合物(c)及化合物(e)，在惰性有機溶媒中，在鹼的存在下反應而得化合物(f)的製程。本製程，除了使用化合物(e)代替化合物(a)，使用化合物(c)代替化合物(b)以外，其餘係遵照前述的[合成路徑1]中化合物(a)的X是氯基、溴基、碘基、甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基之情況而實行。
合成路徑3-2是，藉由將在合成路徑3-1所得的化合物(f)及化合物(g)，在惰性溶媒中，在惰性氣體環境下，在鹼或氟化物之一者及鈀觸媒存在下反應，而可得化合物(I’)。
就使用的惰性溶媒而言，只要為不阻礙反應，且某種程度溶解原料、觸媒及鹼(或氟化物)的溶媒，則沒有特別的限定，但例如，可列舉苯或甲苯等芳香族烴類；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二烷等醚類；甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇等醇類；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；乙腈等腈類；水；或該等的任意的混合溶媒等，理想是甲苯、甲苯-乙醇-水混合溶媒或甲苯-水混合溶媒。
就使用的惰性氣體而言，例如，可列舉氮、氦或氬等。
就使用的鈀觸媒而言，例如，可列舉鈀-活性碳或鈀黑等金屬鈀類；四(三苯基膦)鈀、氯化雙(三苯基膦)鈀、氯化 1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀等有機鈀錯合物；或者氯化鈀或乙酸鈀等鈀鹽類等，理想是四(三苯基膦)鈀或乙酸鈀。作為觸媒的鈀的使用量，相對於化合物(f)1莫耳，通常是0.0001至1倍莫耳量，理想是0.005至0.3倍莫耳量。
作為觸媒而使用三(二亞苄基丙酮)二鈀、氯化鈀或乙酸鈀時，以與有機膦化合物的共存為理想。就使用的有機膦化合物而言，例如，可列舉三正丁基膦、三-三級丁基膦、三環己基膦、丁基二-1-金剛烷基膦、三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯、1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘或1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-三級丁基膦基)鐵莘等，理想是三環己基膦、丁基二-1-金剛烷基膦、三苯基膦或2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯。有機膦化合物的使用量，相對於鈀1莫耳，通常是1至5倍莫耳量，理想是1.5至2.5倍莫耳量。
就使用的鹼或氟化物而言，例如，可列舉乙酸鈉或乙酸鉀等鹼金屬乙酸鹽；碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等鹼金屬碳酸鹽；磷酸三鈉或磷酸三鉀等鹼金屬磷酸鹽；氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；氫氧化四甲基銨，氫氧化四乙基銨或氫氧化四丁基銨等氫氧化四級銨；或者氟化銫、氟化四甲基銨、氟化四乙基銨或氟化四丁基銨等氟化物等，理想是碳酸鈉或磷酸三鉀。鹼或氟化物的使用量，相對於化合物(f)1莫耳，通常是1至10倍莫耳量，理想是1.5至5倍莫耳量。
化合物(g)的使用量，相對於化合物(f)1莫耳，通常是1至3倍莫耳量，理想是1至2倍莫耳量。
反應溫度會隨原料、溶媒等的種類、使用量等而有不同，通常是0℃至200℃，理想是50℃至150℃。
反應時間會隨反應溫度等而有不同，通常是10分鐘至120小時，理想是1小時至48小時。
[合成路徑4]
藉由將化合物(h)及化合物(i)，在惰性有機溶媒中，在鹼的存在下或不存在下(理想是存在下)反應，而可得化合物(I’)。
就使用的惰性有機溶媒而言，只要為不阻礙反應，且某程度溶解原料物質者則沒有特別的限定，例如，可列舉苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類；1,4-二烷、四氫呋喃、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；乙腈或丙腈等腈類；或該等的任意的混合溶媒等，理想是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或該等的混合溶媒。
就使用的鹼而言，例如，可列舉三乙基胺或二異丙基乙基胺等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀等無機鹼等，理想是三乙基胺或二異丙基乙基胺。鹼的使用量，相對於化合物(i)1莫耳，通常是0.9至20倍莫耳量，理想是1至10倍莫耳量。
化合物(h)的使用量，相對於化合物(i)1莫耳，通常是0.7至5倍莫耳量，理想是0.8至1.5倍莫耳量。
反應溫度會隨原料、溶媒等的種類、使用量等而有不同，通常是-20℃至100℃，理想是-5℃至50℃。
反應時間會隨反應溫度等而有不同，通常是1分鐘至36小時，理想是1小時至18小時。
[合成路徑5]
化合物(I’)中，R3是三級丁氧基羰基時，藉由將化合物(I’)施以經由酸處理的去保護作用，而可得R1是經酯型的保護基保護的羧基的通式(I)所示之化合物。但，化合物(I’)中，R1’是三級丁基，並且R3是三級丁氧基羰基時，藉由經由鹽酸、三氟乙酸等的酸處理的去保護作用，而可得R1是羧基的通式(I)所示之化合物。同樣地，化合物(I’)中，R3是氫原子時，將化合物(I’)施以經由鹼水解等的適當的去保護作用，而可得R1是羧基的通式(I)所示之化合物。
取代基R2，可一開始就先導入所希望的取代基，或者也可在藉由上述的方法製造基本骨架後，使用氧化、還原、烷化、酯化、醯胺化、脫水反應、去保護反應、水解、耦合反應、環化反應及/或組合該等反應而廣泛使用的合成方法，導入所希望的取代基。
通式(I)所示之化合物的起始化合物是，市售，或可藉由該領域人員公知的製造方法而製造。關於通式(I)所示之化合物的起始化合物及中間體化合物的製造方法，則在後述的參考例中詳細說明。
各反應中生成的目標化合物是，可依照通常方法而由反應混合物獲得。例如，將反應混合物適當地中和，或者有不溶物存在時，以過濾而除去後，添加不會與水混合的乙酸乙酯等有機溶媒，水洗後，將含有目標化合物的有機層分離，以無水硫酸鎂或無水硫酸鈉等乾燥劑乾燥後，餾去溶媒而得。
所得的目標化合物，有需要時，可將通常方法，例如，再結晶；再沈澱；或通常有機化合物的分離精製上慣用的方法(例如，使用矽凝膠、氧化鋁等載體的吸附管柱層析法；離子交換層析法；或者以矽凝膠或烷化矽凝膠的順相/逆相管柱層析法(合適的是高速液體層析法))適當地組合，並分離、精製。
通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽是，可作為水合物或溶媒合物而存在。
含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽的醫藥組成物是以與其他的醫藥組合而投予為特徵。在本發明中的「組合而投予」是意指被投予對象(特別是人)在一定期間內將含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽的醫藥組成物及其他的醫藥攝入於其體內。因此上述醫藥組成物，可以是：(a)一種醫藥組成物，其中，含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽之醫藥組成物及其他的醫藥是分別作為不同的製劑，於同時或不同的時間投予；或(b)一種醫藥組成物，其中，含有通式(I)所示之化合物或 其藥理上可容許的鹽之醫藥組成物及其他的醫藥是作為單一的製劑(調配劑)而投予；理想是上述(a)的醫藥組成物。
上述(a)的醫藥組成物中，含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽的製劑及含有其他的醫藥的製劑的投予時期是沒有限定，上述2種製劑可在同時、不同的時間(分別)或不同日投予。上述2種製劑的投予的順序、次數、路徑及用量是沒有限定，投予的次數、路徑及用量可以不同。又，投予上述2種製劑的其中一者之後直到投予另一者為止的期間是沒有限定，只要在其中一者的藥理效果殘留的一定期間(例如1週，理想是2或3日，較理想是1日，更理想是1至8小時)內投予另一者即可。只要能表現所希望的效果，則通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽及其他的醫藥沒有必要同時以一定以上的濃度存在於血液中，也可為在投予其中一者時另一者已從血液中消失。
本發明的醫藥組成物的投予形態是，例如，如以下所述。(A)將含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽的製劑及含有其他的醫藥的製劑(2種不同的製劑)同時投予；(B)將含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽的製劑及含有其他的醫藥的製劑(2種不同的製劑)隔一定期間而分別投予；(C)投予含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽 及其他的醫藥的兩者的單一製劑。
本發明的醫藥組成物中的其他的醫藥只要是表現所希望的效果(理想是抑制炎症性中介物的產生等而導致的抗炎症效果、抗纖維化或支氣管擴張效果)者則沒有限定，例如，可以是由PDE4抑制藥、PDE5抑制藥、皮質類固醇、抗膽鹼藥、β 2-受體促效劑、H1-組織胺受體拮抗藥、白三烯受體拮抗藥、內皮素受體拮抗藥、PGI2受體促效劑、茶鹼及吡非尼酮所成之群選出的1種以上的醫藥，理想是由PDE4抑制藥、皮質類固醇、抗膽鹼藥、β 2-受體促效劑及吡非尼酮所成之群選出的1種以上的醫藥，較理想是PDE4抑制藥、皮質類固醇或吡非尼酮，最理想是羅氟司特、氟替卡松或吡非尼酮。
本發明中，其他的醫藥中的PDE4抑制藥，例如，可列舉西洛司特(cilomilast)、羅氟司特、替托司特(Tetomilast)、托福司特(Tofimilast)、非明司特(Filaminast)、吡拉米司特(Piclamilast)、或利米司特(Lirimilast)等，理想是西洛司特或羅氟司特，較理想是羅氟司特。
本發明中，其他的醫藥中的PDE5抑制藥，例如，可列舉西地那非(sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)、他地那非(tadalafil)、烏地那非(Udenafil)、或阿伐那非(Avanafil)等。
本發明中，其他的醫藥中的皮質類固醇，例如，可列舉強體松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠、可體松(cortisone)、氫可體松 (hydrocortisone)、氟氫可體松(fludrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(Betamethasone)、布地奈德(Budesonide)、氟替卡松、倍氯米松(Beclometasone)、莫米松(Mometasone)、曲安西龍(Triamcinolone)或環索奈德(ciclesonide)等，理想是布地奈德、氟替卡松、倍氯米松、莫米松或環索奈德，較理想是氟替卡松。
本發明中，其他的醫藥中的抗膽鹼藥，例如，可列舉格隆溴銨(Glycopyrronium bromide)、阿地溴銨(Aclidinium Bromide)、噻托溴銨(Tiotropium bromide)或異丙托溴銨(ipratropium bromide)等。
本發明中，其他的醫藥中的β 2-受體促效劑，例如，可列舉柳丁氨醇(Salbutamol)、米維特羅(milveterol)、茚達特羅(Indacaterol)、卡莫特羅(carmoterol)、沙美特羅(Salmeterol)或福莫特羅(formoterol)等。
本發明中，其他的醫藥中的H1-組織胺受體拮抗藥，例如，可列舉氮卓斯汀(azelastine)、奥洛他定(olopatadine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)或西替利嗪(cetirizine)等。
本發明中，其他的醫藥中的白三烯受體拮抗藥，例如，可列舉孟魯司特(Montelukast)、普侖司特(Pranlukast)或紮魯司特(zafirlukast)等。
本發明中，其他的醫藥中的內皮素受體拮抗藥，例如，可列舉波生坦(Bosentan)、安倍生坦 (Ambrisentan)、阿曲生坦(Atrasentan)、達盧生坦(darusentan)、克拉生坦(clazosentan)或阿伏生坦(avosentan)等。
本發明中，其他的醫藥中的PGI2受體促效劑，例如，可列舉貝前列素(beraprost)或依前列醇(Epoprostenol)。
該等的其他的醫藥，包括茶鹼及吡非尼酮，有市售，或可依照該領域人員公知的製造方法而製造。
含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽的醫藥組成物(製劑)及其他的醫藥(製劑)，可以其本身(維持原料粉末的狀態)投予，或可以與適宜的藥理學上可容許的賦形劑、稀釋劑等混合而製造的錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、細粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、經皮吸收劑、栓劑、軟膏劑、洗劑(lotion)、吸入劑或注射劑等製劑形態，由經口或非經口(靜脈內投予，肌肉內投予，腹腔內投予，經皮投予，經鼻投予，經呼吸道投予，經肺投予，皮內投予或皮下投予等)而投予。含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽的醫藥組成物及其他的醫藥，可分別為不同的製劑，也可為含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽的醫藥組成物再含有其他的醫藥的單一的製劑。
該等的製劑是使用賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑，以周知的方法製造。
賦形劑，例如，可列舉有機系賦形劑或無機系賦形劑。有機系賦形劑，例如，可列舉乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；右旋糖酐(dextran)；或聚三葡萄糖(pullulan)等。無機系賦形劑，例如，可列舉輕質無水矽酸；或硫酸鈣等硫酸鹽等。
潤滑劑，例如，可列舉硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；矽酸膠(colloidal silica)；蜂蠟或鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；二醇；反丁烯二酸；苄酸鈉；D,L-白胺酸；月桂硫酸鈉；無水矽酸或矽酸水合物等矽酸類；或上述的賦形劑中的澱粉衍生物等。
黏合劑，例如，可列舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯二醇(macrogol)或上述的賦形劑所示的化合物等。
崩解劑，例如，可列舉低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯羧甲基纖維素鈣等纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；或羧甲基澱粉或羧甲基澱粉鈉等經化學修飾的澱粉或纖維素衍生物等。
乳化劑，例如，可列舉皂土或Veegum等膠狀黏土；月桂硫酸鈉等陰離子界面活性劑；苯扎氯銨(benzalkonium chloride)等陽離子界面活性劑；或聚氧乙烯 烷基醚、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非離子界面活性劑等。
安定劑，例如，可列舉對羥苄酸甲酯(methyl paraben)或對羥基苄酸丙酯等對羥苄酸酯類；氯丁醇、苄醇或苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚或甲酚等酚類；硫柳汞(thimerosal)；乙酸酐；或山梨酸等。
矯味矯臭劑，例如，可列舉糖精鈉或阿斯巴甜等甜味料；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等酸味料；或薄荷腦、檸檬萃取物或甜橙(orange)萃取物等香料等。
稀釋劑是通常作為稀釋劑而被使用的化合物，例如，可列舉乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、羥丙基纖維素、微晶性纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或該等的混合物等。
其他，可依投予形態而使用適當的添加劑。例如，將本發明的醫藥組成物的有效成分，作為經鼻投予或經呼吸道投予用的噴霧劑(aerosol)時，例如可將二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等氟氯碳化物(CFC)類，或二氧化碳等作為噴射劑而使用。
本發明的醫藥組成物中，通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽的投予量，可隨患者的症狀、年齡、體重等條件而變化，可依症狀而針對成人每日投予1至6次，經口投予時，各自每1次投予下限0.001mg/Kg(理想是0.01mg/Kg)，上限20mg/Kg(理想是10mg/Kg)，非經口投予時，各自每1次投予下限0.0001mg/Kg(理想是 0.0005mg/Kg)，上限10mg/Kg(理想是5mg/Kg)。
本發明的醫藥組成物中，其他的醫藥的投予量，可隨其他的醫藥的種類、患者的症狀、年齡、體重等條件而變化，可依症狀而針對成人每日投予1至6次，經口投予時，各自每1次投予下限0.001mg/Kg(理想是0.01mg/Kg)，上限500mg/Kg(理想是50mg/Kg)，非經口投予時，各自每1次投予下限0.0001mg/Kg(理想是0.0005mg/Kg)，上限50mg/Kg(理想是5mg/Kg)。
[實施例]
以下舉示實施例、參考例及試驗例而更詳細說明本發明，但本發明的範圍並不受該等的限定。
[實施例1]
(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
在參考例3-(b)所得的3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醇205mg(0.913mmol)的四氫呋喃9.4mL溶液中，添加以與參考例1-(g)相同的方法所得的{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯320mg(0.913mmol)、三正丁基膦570μL(2.31mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺236mg(1.37mmol)，在室溫攪拌5小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=2：3(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得微黃色 油狀物之標題化合物510mg。(定量)
質譜(FAB，m/z)：557(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.62(ddd,J=4.7,1.8,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J=7.8,1.0,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J=7.8,7.6,1.8Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.41-7.30(m,6H),7.27-7.20(m,1H),6.51(d,J=7.3Hz,1H),6.50-6,42(m,1H),6.38-6.26(m,1H),6.23(d,J=8.3Hz,1H),4.80(s,2H),4.70(t,J=5.4Hz,0.9H),4.42(s,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.96(d,J=5.4Hz,2H),1.91(dd,J=6.3,1.5Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
[實施例2]
(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
在實施例1所得的(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯220mg(0.395mmol)的乙醇2.0mL溶液中，添加1mol/L的氫氧化鈉水溶液1.98mL(1.98mmol)，在室溫攪拌2.5小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，繼而以1mol/L的鹽酸調整為pH 4.5。將析出的固體濾取後，減壓乾燥，而得白色固體之標題化合物146mg。(收率70%)
質譜(FAB，m/z)：529(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：8.64(ddd,J=4.8,1.7,0.9Hz,1H),7.95(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.80(ddd,J=7.7,1.0,0.9Hz,1H),7.61-7.56(m,4H),7.48-7.44(m,1H), 7.39-7.37(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.19(dd,J=8.3,7.2Hz,1H),6.61(brs,0.8H),6.52-6.47(m,1H),6.44-6.37(m,1H),6.33(d,J=8.3Hz,1H),6.28(d,J=7.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),3.76(d,J=4.0Hz,2H),1.87(dd,J=6.2,1.5Hz,3H)。
[實施例3]
(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
在參考例4-(b)所得的3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇200mg(0.900mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，添加以與參考例1-(g)相同的方法所得的{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯315mg(0.900mmol)、三正丁基膦450μL(1.82mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺310mg(1.80mmol)，在室溫攪拌3小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=3：2→2：3(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得白色泡狀物之標題化合物483mg。(收率97%)
質譜(FAB，m/z)：555(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.62(ddd,J=4.6,1.7,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J=7.7,1.3,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.47-7.43(m,3H),7.41-7.31(m,5H),7.23(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),6.51(d,J= 7.1Hz,1H),6.23(d,J=8.2Hz,1H),4.79(s,2H),4.70(t,J=5.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.96(d,J=5.4Hz,2H),2.08(s,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
[實施例4]
(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
在實施例3所得的(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯476mg(0.858mmol)的乙醇3.0mL溶液中，添加1mol/L的氫氧化鈉水溶液3.43mL(3.43mmol)，在室溫攪拌5小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以1mol/L的鹽酸調整為pH 4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；二氯甲烷：甲醇=15：1→10：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得白色泡狀物之標題化合物444mg。(收率98%)
質譜(FAB，m/z)：527(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.42(brs,0.6H),8.64(ddd,J=4.7,1.8,1.0Hz,1H),7.95(ddd,J=7.8,7.7,1.8Hz,1H),7.80(ddd,J=7.8,1.0,1.0Hz,1H),7.63-7.56(m,5H),7.43(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.37(ddd,J=7.9,1.7,0.9Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),7.19(dd,J=8.4,7.0Hz,1H),6.75(t,J=5.9Hz,1H),6.34(d,J=8.4Hz,1H),6.28(d,J=7.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),3.82(d,J=5.9Hz,2H),2.07(s, 3H)。
[實施例5]
(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
在以與參考例4-(b)相同的方法所得的3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇178mg(0.800mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，添加以與參考例2-(b)相同的方法所得的{6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯280mg(0.800mmol)、三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺276mg(1.60mmol)，在室溫攪拌3小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=3：7→0：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得微黃色油狀物之標題化合物400mg。(收率90%)
質譜(ESI+，m/z)：555(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.97(dd,J=2.3,0.7Hz,1H),8.69(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),7.92(ddd,J=8.0,2.3,1.7Hz,1H),7.61-7.60(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.48-7.46(m,1H),7.38-7.35(m,4H),7.32-7.27(m,2H),6.46(d,J=7.0Hz,1H),6.28(d,J=8.2Hz,1H),4.74(t,J=5.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.34(s,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),3.87(d,J=5.4Hz,2H),2.08(s,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
[實施例6]
(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
在實施例5所得的(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯395mg(0.712mmol)的乙醇3.0mL溶液中，添加1mol/L的氫氧化鈉水溶液3.0mL(3.0mmol)，在室溫攪拌16小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以1mol/L的鹽酸調整為pH 4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。在殘渣中添加三級丁基甲基醚10mL及甲醇0.5mL，將由超音波處理析出的固體濾取後減壓乾燥，而得白色固體之標題化合物340mg。(收率91%)
質譜(ESI+，m/z)：527(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.42(brs,0.6H),8.83(dd,J=2.4,0.6Hz,1H),8.72(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.02(ddd,J=8.1,2.4,1.6Hz,1H),7.65-7.61(m,4H),7.47(ddd,J=8.1,4.8,0.6Hz,1H),7.44(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.39-7.36(m,3H),7.24(dd,J=8.3,7.1Hz,1H),6.78(t,J=5.9Hz,1H),6.37(d,J=8.3Hz,1H),6.33(d,J=7.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.21(s,2H),3.71(d,J=5.9Hz,2H),2.07(s,3H)。
[實施例7]
{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
7-(a)：(三級丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯
在參考例5所得的3’-乙氧基聯苯-4-基甲醇183mg(0.800mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，添加以與參考例1-(f)相同的方法所得的(三級丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯422mg(0.880mmol)、三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺276mg(1.60mmol)，在室溫攪拌3小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；甲苯：乙酸乙酯=8：1→6：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得白色泡狀物之標題化合物537mg。(收率98%)
質譜(FAB，m/z)：689(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.60(ddd,J=4.6,1.8,1.0Hz,1H),7.82(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.77(ddd,J=7.7,7.6,1.8Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.48-7.26(m,7H),7.11(ddd,J=7.9,1.7,0.9Hz,1H),7.07(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),6.88(ddd,J=7.9,2.3,0.9Hz,1H),4.74(s,2H),4.51(s,2H),4.46(s,2H),4.10(q,J=6.9Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(t,J=6.9Hz,3H),1.42(s,9H)。
7-(b)：{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
在實施例7-(a)所得的(三級丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯525mg(0.762mmol)的1,4-二烷4.0mL溶液中，添加6mol/L的鹽酸3.2mL(19.2mmol)及水0.8mL，在70℃加熱攪拌2小時。反應結束後，將反應溶液減壓濃縮，繼而添加水，以1mol/L的氫氧化鈉水溶液調整為pH4.4後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；二氯甲烷：甲醇=15：1→10：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得白色泡狀物之標題化合物369mg。(收率91%)
質譜(FAB，m/z)：533(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.41(brs,0.4H),8.64(ddd,J=4.6,1.8,0.9Hz,1H),7.95(ddd,J=7.8,7.8,1.8Hz,1H),7.80(ddd,J=7.8,1.0,0.9Hz,1H),7.59-7.56(m,3H),7.36(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),7.33-7.31(m,2H),7.20(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),7.18(ddd,J=8.1,1.8,0.8Hz,1H),7.14(dd,J=2.3,1.8Hz,1H),6.92(ddd,J=8.1,2.3,0.8Hz,1H),6.75(t,J=5.9Hz,1H),6.34(d,J=8.2Hz,1H),6.28(d,J=7.1Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.82(d,J=5.9Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
[實施例8]
{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸己酯
在參考例5所得的3’-乙氧基聯苯-4-基甲醇171mg(0.750mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，添加參考例6所得的{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸己酯305mg(0.750mmol)，三正丁基膦280μL(1.14mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺196mg(1.14mmol)，在室溫攪拌16小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=3：2→2：3(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得無色油狀物之標題化合物429mg。(收率93%)
質譜(FAB，m/z)：617(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.61(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.82(ddd,J=7.7,1.1,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.38(ddd,J=7.7,4.7,1.1Hz,1H),7.35-7.31(m,3H),7.23(dd,J=8.4,7.3Hz,1H),7.12(ddd,J=8.1,1.8,1.0Hz,1H),7.08(dd,J=2.4,1.8Hz,1H),6.88(ddd,J=8.1,2.4,1.0Hz,1H),6.51(d,J=7.3Hz,1H),6.23(d,J=8.4Hz,1H),4.79(s,2H),4.70(t,J=5.3Hz,1H),4.42(s,2H),4.15(t,J=6.8Hz,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.96(d,J=5.3Hz,2H),1.66-1.60(m,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H),1.34-1.25(m,6H),0.87(t,J=7.0Hz,3H)。
[實施例9]
{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基] 吡啶-2-基胺基}乙酸
9-(a)：(三級丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯
在參考例5所得的3’-乙氧基聯苯-4-基甲醇183mg(0.800mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，添加以與參考例2-(a)相同的方法所得的(三級丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯422mg(0.880mmol)、三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺276mg(1.60mmol)，在室溫攪拌3小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=7：3→1：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得白色泡狀物之標題化合物550mg。(定量)
質譜(FAB，m/z)：689(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.96(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.71(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.87(ddd,J=7.9,2.4,1.6Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.54-7.47(m,3H),7.36-7.26(m,4H),7.13(ddd,J=7.9,1.9,1.0Hz,1H),7.08(dd,J=2.3,1.9Hz,1H),6.89(ddd,J=8.3,2.3,1.0Hz,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.42(s,2H),4.37(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(t,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H)。
9-(b)：{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
在實施例9-(a)所得的(三級丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯540mg(0.784mmol)的1,4-二烷4.0mL溶液中，添加6mol/L的鹽酸3.3mL(20mmol)及水1.0mL，在70℃加熱攪拌2小時。反應結束後，將反應溶液減壓濃縮，繼而添加水，以1mol/L的氫氧化鈉水溶液調整為pH 4.4後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；二氯甲烷：甲醇=15：1→10：1(V/V))，將含目標物的劃分減壓濃縮。在濃縮物中添加乙酸乙酯2mL及正己烷8mL，將析出的固體濾取後減壓乾燥，而得白色固體之標題化合物388mg。(收率93%)
質譜(FAB，m/z)：533(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.43(brs,0.4H),8.83(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.72(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.02(ddd,J=8.0,2.4,1.7Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.47(ddd,J=8.0,4.8,0.7Hz,1H),7.38-7.34(m,3H),7.24(dd,J=8.3,7.2Hz,1H),7.20(ddd,J=7.8,1.7,0.9Hz,1H),7.16(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),6.92(ddd,J=8.2,2.3,0.9Hz,1H),6.78(t,J=5.9Hz,1H),6.37(d,J=8.3Hz,1H),6.33(d,J=7.2Hz,1H),4.70(s,2H),4.21(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.71(d,J=5.9Hz,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。
[實施例10]
{6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
10-(a)({6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基}三級丁氧基羰胺基)乙酸三級丁酯
在參考例7-(b)所得的(三級丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯350mg(0.639mmol)的二氯甲烷1.8mL溶液中，在冰冷下，添加三乙基胺178μL(1.28mmol)及苯磺醯氯98μL(0.77mmol)，在室溫攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=4：1→7：3(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得白色泡狀物之標題化合物392mg。(收率89%)
質譜(CI，m/z)：688(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.77-7.73(m,2H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.56-7.41(m,6H),7.33(dd,J=7.9,7.7Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),7.11(ddd,J=7.7,1.7,0.9Hz,1H),7.07(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),6.88(ddd,J=7.9,2.3,0.9Hz,1H),6.86(d,J=7.5Hz,1H),4.54(s,2H),4.39(s,2H),4.35(s,2H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),1.51(s,9H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.41(s,9H)。
10-(b)：{6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
在實施例10-(a)所得的({6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基}三級丁氧基羰胺基)乙酸三級丁酯389mg(0.566mmol)的二氯甲烷5.8mL溶液中，在室溫下，添加三氟乙酸5.8mL(76mmol)，靜置3.5小時。反應結束後，將反應溶液減壓濃縮，繼而添加水，以飽和碳酸氫鈉水溶液及1mol/L的鹽酸調整為pH4.4後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。在濃縮物中添加二異丙基醚3.9mL，將析出的固體濾取後減壓乾燥，而得白色固體之標題化合物293mg。(收率97%)
質譜(FAB，m/z)：532(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.41(brs,0.8H),7.74-7.72(m,2H),7.61-7.59(m,3H),7.52-7.48(m,2H),7.35(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.23(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.19(ddd,J=7.8,1.7,0.9Hz,1H),7.14(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),6.91(ddd,J=7.8,2.3,0.9Hz,1H),6.76(t,J=5.9Hz,1H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),6.29(d,J=7.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.16(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.77(d,J=5.9Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
[實施例11]
{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
11-(a)(三級丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙 酸三級丁酯
在參考例7-(b)所得的(三級丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯350mg(0.639mmol)的二氯甲烷1.8mL溶液中，在冰冷下，添加三乙基胺178μL(1.28mmol)及2-噻吩磺醯氯141mg(0.772mmol)的二氯甲烷0.3mL溶液，在室溫攪拌1.5小時。反應結束後，將反應溶液施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=9：1→3：2(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得白色泡狀物之標題化合物376mg。(收率85%)
質譜(CI，m/z)：694(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.54-7.42(m,5H),7.33(dd,J=8.0,7.8Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.12(ddd,J=7.7,1.7,0.9Hz,1H),7.08(dd,J=2.4,1.7Hz,1H),7.02(dd,J=5.1,3.7Hz,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.88(ddd,J=8.0,2.4,0.9Hz,1H),4.56(s,2H),4.43(s,2H),4.39(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),1.52(s,9H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H)。
11-(b){6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
在實施例11-(a)所得的(三級丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯374mg(0.538mmol)的二氯甲烷5.6mL溶液中，在室溫下，添加三氟乙酸5.6mL(73mmol)，靜置3.5 小時。反應結束後，將反應溶液減壓濃縮，繼而添加水，以飽和碳酸氫鈉水溶液及1mol/L的鹽酸調整為pH4.4後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。在濃縮物中添加三級丁基甲基醚3.7mL，將析出的固體濾取後減壓乾燥，而得白色固體之標題化合物272mg。(收率94%)
質譜(FAB，m/z)：538(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.42(brs,0.7H),7.91(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),7.61-7.58(m,2H),7.54(dd,J=3.7,1.4Hz,1H),7.35(dd,J=7.9,7.8Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.27(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.19(ddd,J=7.8,1.7,0.9Hz,1H),7.15(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),7.13(dd,J=5.1,3.7Hz,1H),6.91(ddd,J=7.9,2.3,0.9Hz,1H),6.79(t,J=5.8Hz,1H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.17(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.83(d,J=5.8Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
[實施例12]
(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
12-(a)：[三級丁氧基羰基(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯
在參考例8所得的4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基甲醇267mg(1.16mmol)的四氫呋喃11mL溶液中，添加以與參考 例1-(f)相同的方法所得的(三級丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯560mg(1.17mmol)、三正丁基膦724μL(2.90mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺300mg(1.74mmol)，在室溫攪拌1.5小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=3：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得標題化合物606mg的白色泡狀物。(收率76%)
質譜(CI，m/z)：690(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.60(ddd,J=4.7,1.8,1.1Hz,1H),7.92-7.88(m,2H),7.82(ddd,J=7.7,1.3,1.1Hz,1H),7.76(ddd,J=7.7,7.5,1.8Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.61(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),7.45(dd,J=8.3,7.5Hz,1H),7.38(ddd,J=7.5,4.7,1.3Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.28(dd,J=7.5,0.6Hz,1H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),6.66(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.49(s,2H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),4.46(s,2H),1.52(s,9H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.42(s,9H)。
12-(b)(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
在實施例12-(a)所得的[三級丁氧基羰基(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯590mg(0.855mmol)的二氯甲烷8.6mL溶 液中，在室溫下，添加三氟乙酸8.6mL(112mmol)，在室溫下，攪拌6小時。反應結束後，將反應溶液減壓濃縮，繼而添加水，以2mol/L的氫氧化鈉水溶液及稀鹽酸調整為pH 4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，而得白色泡狀物之標題化合物357mg。(收率78%)
質譜(FAB，m/z)：534(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.59(brs,0.5H),8.67(d,J=4.7Hz,1H),8.01-7.95(m,3H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.76(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.61(dd,J=7.2,4.7Hz,1H),7.50(d,J=7.5Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),6.44(s,1H),6.37(s,1H),4.72(s,2H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),4.33(s,2H),3.87(s,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
[實施例13]
(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
在參考例9-(b)所得的{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯533mg(1.50mmol)的四氫呋喃8.0mL溶液中，添加以與參考例13相同的方法所得的3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇333mg(1.50mmol)、三正丁基膦740μL(3.00mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺517mg(3.00mmol)，在室溫攪拌7小時。反應結束後，在反應溶液添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施 以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=1：0→1：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得無色油狀物之標題化合物806mg。(收率96%)
質譜(CI，m/z)：560(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.60-7.59(m,1H),7.51(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.48-7.43(m,4H),7.36-7.27(m,5H),7.01(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),6.54(d,J=6.9Hz,1H),6.29(d,J=8.0Hz,1H),4.78(t,J=5.4Hz,1H),4.60(s,2H),4.33(s,2H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),3.99(d,J=5.4Hz,2H),2.07(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
[實施例14]
(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
在實施例13所得的(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯800mg(1.43mmol)的乙醇6.0mL溶液中，添加1mol/L的氫氧化鈉水溶液6.0mL(6.0mmol)，在室溫攪拌4小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以1mol/L的鹽酸調整為pH 4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將濃縮物溶解於乙酸乙酯10mL，在50℃添加正己烷10mL後，花費1.5小時攪拌至室溫。將析出的固體濾取後減壓乾燥，而得白色固體之標題化合物620mg。(收率82%)
質譜(ESI+，m/z)：532(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.39(brs,0.9H),7.91(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.64-7.59(m,4H),7.54(dd,J=3.8,1.3Hz,1H),7.43(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),7.26(dd,J=8.3,7.2Hz,1H),7.13(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),6.80(t,J=5.8Hz,1H),6.41(d,J=8.3Hz,1H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.18(s,2H),3.84(d,J=5.8Hz,2H),2.07(s,3H)。
[實施例15]
(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
在參考例10-(b)所得的{6-[(苯磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯524mg(1.50mmol)的四氫呋喃8.0mL溶液中，添加以與參考例13相同的方法所得的3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇333mg(1.50mmol)、三正丁基膦740μL(3.00mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺517mg(3.00mmol)，在室溫攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=3：1→1：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得無色油狀物之標題化合物809mg。(收率97%)
質譜(CI，m/z)：554(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.78-7.75(m,2H),7.59-7.58(m,1H),7.53-7.40(m,6H),7.37-7.25(m,5H),6.48(d,J=7.0Hz, 1H),6.27(d,J=8.0Hz,1H),4.74(t,J=5.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.32(s,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.90(d,J=5.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
[實施例16]
(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
在實施例15所得的(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯804mg(1.45mmol)的乙醇6.0mL溶液中，添加1mol/L的氫氧化鈉水溶液6.0mL(6.0mmol)，在室溫攪拌4小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以1mol/L的鹽酸調整為pH 4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將濃縮物溶解於乙酸乙酯10mL，在50℃添加正己烷10mL後，花費2小時攪拌至室溫。將析出的固體濾取後減壓乾燥，而得白色固體之標題化合物724mg。(收率95%)
質譜(ESI+，m/z)：526(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.40(brs,0.6H),7.75-7.72(m,2H),7.63-7.58(m,5H),7.53-7.48(m,2H),7.43(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.37(ddd,J=7.7,1.4,1.4Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.23(dd,J=8.3,7.2Hz,1H),6.75(t,J=5.6Hz,1H),6.37(d,J=8.3Hz,1H),6.29(d,J=7.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.17(s,2H),3.77(d,J=5.6Hz,2H),2.07(s,3H)。
[實施例17]
(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
在參考例11-(b)所得的{6-[(噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯284mg(0.800mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，添加以與參考例13相同的方法所得的3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇178mg(0.800mmol)、三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺276mg(1.60mmol)，在室溫攪拌3小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得無色飴狀物之標題化合物432mg。(收率97%)
質譜(CI，m/z)：560(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.80(dd,J=3.1,1.3Hz,1H),7.60-7.59(m,1H),7.50-7.45(m,3H),7.36-7.28(m,6H),7.17(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),6.52(d,J=7.2Hz,1H),6.31(d,J=8.0Hz,1H),4.80(t,J=5.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.32(s,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.99(d,J=5.4Hz,2H),2.08(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
[實施例18]
(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
在實施例17所得的(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯426mg(0.762mmol)的乙醇3.5mL溶液中，添加1mol/L的氫氧化鈉水溶液3.5mL(3.5mmol)，在室溫攪拌16小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以1mol/L的鹽酸調整為pH4.4後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。在濃縮物中添加乙酸乙酯5mL及正己烷5mL並加熱至50℃，之後花費2小時攪拌至室溫。將析出的固體濾取後減壓乾燥，而得白色固體之標題化合物390mg。(收率96%)
質譜(CI，m/z)：532(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.46(brs,0.6H),8.14(dd,J=3.0,1.4Hz,1H),7.66(dd,J=5.1,3.0Hz,1H),7.64-7.59(m,4H),7.45-7.24(m,6H),6.81(t,J=5.5Hz,1H),6.40(d,J=8.2Hz,1H),6.33(d,J=7.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.16(s,2H),3.84(d,J=5.5Hz,2H),2.07(s,3H)。
[實施例19]
(6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
19-(a)[三級丁氧基羰基(6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯
在參考例12-(c)所得的[三級丁氧基羰基(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸三級 丁酯542mg(1.00mmol)的二氯甲烷3.5mL溶液中，在冰冷下，添加三乙基胺280μL(2.01mmol)及3-氟苯磺醯氯150μL(1.13mmol)，在室溫攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=9：1→7：3(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得標題化合物673mg的白色泡狀物。(收率96%)
質譜(CI，m/z)：700(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.53-7.32(m,9H),7.27-7.19(m,3H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.39(s,2H),4.37(s,2H),2.08(s,3H),1.52(s,9H),1.42(s,9H)。
19-(b)(6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
在實施例19-(a)所得的[三級丁氧基羰基(6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯595mg(0.850mmol)的四氫呋喃5.0mL溶液中，添加4mol/L的鹽酸5.0mL(20mmol)，在70℃加熱攪拌5小時。反應結束後，以1mol/L的氫氧化鈉水溶液調整為pH 4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。在濃縮物中添加乙酸乙酯10mL及正己烷5mL並加熱至50℃，之後花費2小時攪拌至室溫。將析出的固體濾取後減壓乾燥，而 得白色固體之標題化合物429mg。(收率93%)
質譜(ESI+，m/z)：544(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.41(brs,0.9H),7.65-7.60(m,4H),7.58-7.50(m,2H),7.46-7.34(m,6H),7.25(dd,J=8.3,7.2Hz,1H),6.79(t,J=5.7Hz,1H),6.38(d,J=8.3Hz,1H),6.32(d,J=7.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.19(s,2H),3.74(d,J=5.7Hz,2H),2.07(s,3H)。
[實施例20]
(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯
在參考例14所得的{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸異丙酯1.05g(2.88mmol)的四氫呋喃15.0mL溶液中，添加以與參考例13相同的方法所得的3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇640mg(2.88mmol)、三正丁基膦1.42mL(5.76mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺992mg(5.76mmol)，在室溫攪拌3小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=3：2→2：3(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得無色飴狀物之標題化合物1.59g。(收率97%)
質譜(CI，m/z)：569(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.62(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.76(ddd,J=7.7, 7.7,1.7Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.47-7.43(m,3H),7.38(ddd,J=7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.36-7.32(m,4H),7.23(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),6.50(d,J=7.3Hz,1H),6.22(d,J=8.2Hz,1H),5.09(sep,J=6.3Hz,1H),4.79(s,2H),4.70(t,J=5.3Hz,1H),4.42(s,2H),3.92(d,J=5.3Hz,2H),2.08(s,3H),1.26(d,J=6.3Hz,6H)。
在實施例中使用的化合物是以下述的方法合成。
[參考例1]
{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
1-(a)：[三級丁氧基羰基(6-乙氧基羰基吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯
將6-三級丁氧基羰胺基吡啶-2-甲酸乙酯(參照國際公開第2006/074884號小冊子)81.2g(0.305mol)的N,N-二甲基甲醯胺300mL溶液，在氬環境中，在冰冷下花費20分鐘滴入至氫化鈉(礦物油55重量%分散物)15.7g(0.360mol)的N,N-二甲基甲醯胺362mL溶液中，在室溫攪拌1小時。繼而將溴乙酸三級丁酯54.0mL(0.366mol)，在冰冷下花費10分鐘滴入，進一步在室溫攪拌1小時。反應結束後，在反應溶液中添加已於水300mL中溶解有氯化銨1.77g(33.0mmol)的水溶液，以甲苯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=9：1→4：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得淡黃 色油狀物之標題化合物108g。(收率93%)
質譜(CI，m/z)：381(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.81(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.76(dd,J=7.8,7.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(s,9H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。
1-(b)：[三級丁氧基羰基(6-羥甲基吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯
將氯化鈣34.6g(0.312mol)的乙醇195mL溶液，在冰冷下花費20分鐘滴入至參考例1-(a)所得的[三級丁氧基羰基(6-乙氧基羰基吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯98.8g(0.260mol)的乙醇195mL溶液中。滴入結束後，將3mol/L的硼氫化鈉/四乙二醇二甲基醚溶液105mL(0.315mol)，在35℃以下花費20分鐘滴入，進一步在室溫攪拌15分鐘。反應結束後，將反應溶液在冰冷下花費10分鐘滴入至乙酸17.8mL及水195mL的混合溶液中，在室溫攪拌1小時。繼而添加水315mL，以甲苯萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液清洗，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=4：1→3：2(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得淡黃色油狀物之標題化合物81.1g。(收率92%)
質譜(CI，m/z)：339(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.63(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),6.93-6.98(m,1H),4.68-4.65(m,2H), 4.54(s,2H),3.39(t,J=5.3Hz,1H),1.54(s,9H),1.46(s,9H)。
1-(c)：[三級丁氧基羰基(6-甲醯基吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯
將參考例1-(b)所得的[三級丁氧基羰基(6-羥甲基吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯10.0g(29.6mmol)的二氯甲烷50mL溶液，在氬環境中，在冰冷下花費20分鐘滴入至戴斯馬丁試劑(Dess Martin reagent)12.9g(30.4mmol)的二氯甲烷130mL溶液中。滴入結束後，在室溫攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中添加0.1重量%硫代硫酸鈉水溶液305mL，以二氯甲烷萃取。將有機層依序以0.5mol/L的氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，而幾乎定量地得微黃色油狀物之標題化合物9.61g。
質譜(EI，m/z)：336(M+)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：9.82(s,1H),8.11-7.99(m,2H),7.68(dd,J=6.6,1.5Hz,1H),4.58(s,2H),1.48(s,9H),1.42(s,9H)。
1-(d)：[三級丁氧基羰基(6-羥基亞胺基甲基吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯
在參考例1-(c)所得的[三級丁氧基羰基(6-甲醯基吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯2.88g(8.56mmol)的甲醇29mL溶液中，添加鹽酸羥銨0.650g(9.35mmol)及吡啶3.5mL(43mmol)，在室溫攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液 減壓濃縮。在所得的殘渣中添加乙酸乙酯，依序以5重量%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=3：2(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得無色油狀物之標題化合物2.76g。(收率92%)
質譜(EI，m/z)：351(M+)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.65(dd,J=8.2,7.6Hz,1H),7.47(dd,J=7.6,0.7Hz,1H),4.59(s,2H),1.53(s,9H),1.45(s,9H)。
1-(e)：[(6-胺基甲基吡啶-2-基)三級丁氧基羰胺基]乙酸三級丁酯
在參考例1-(d)所得的[三級丁氧基羰基(6-羥基亞胺基甲基吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯2.75g(7.83mmol)的乙醇49mL溶液中，添加10重量%鈀-活性碳(50重量%含水)0.98g，在1大氣壓氫環境下，在室溫攪拌1小時。反應結束後，濾去不溶物，將濾液減壓濃縮，而得無色油狀物之標題化合物2.48g。(收率94%)
質譜(CI，m/z)：338(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.58(dd,J=8.3,7.4Hz,1H),6.91(d,J=7.4Hz,1H),4.57(s,2H),3.85(s,2H),1.53(s,9H),1.46(s,9H)。
1-(f)：(三級丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯
在2-吡啶基磺醯氯0.640g(3.60mmol)的二氯甲烷14mL溶液中，添加參考例1-(e)所得的[(6-胺基甲基吡啶-2-基)三級丁氧基羰胺基]乙酸三級丁酯1.20g(3.56mmol)及三乙基胺2.24mL(16.2mmol)的二氯甲烷12mL溶液，在室溫攪拌0.5小時。反應結束後，在反應溶液中添加5重量%硫酸氫鉀水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=1：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得白色固體之標題化合物1.46g。(收率86%)
質譜(APCI，m/z)：479(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.56(ddd,J=4.7,1.7,0.9Hz,1H),7.97(ddd,J=7.8,1.1,0.9Hz,1H),7.84(ddd,J=7.8,7.7,1.7Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.52(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.40(ddd,J=7.7,4.7,1.1Hz,1H),6.84(dd,J=7.4,0.5Hz,1H),5.86(t,J=5.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.36(d,J=5.6Hz,2H),1.53(s,9H),1.45(s,9H)。
1-(g)：{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
在以與參考例1-(f)相同的方法所得的(三級丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯3.59g(7.50mmol)中，添加2mol/L的氯化氫/乙醇溶液37.5mL(75.0mmol)，在加熱回流下攪拌3小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以1mol/L的氫氧化鈉水溶液 中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，而得褐色油狀物之標題化合物2.17g。(收率83%)
質譜(CI，m/z)：351(M++1)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6，δ ppm)：8.71(ddd,J=4.8,1.8,0.8Hz,1H),8.18(brs,0.1H),8.05(ddd,J=7.8,7.6,1.8Hz,1H),7.91(ddd,J=7.8,1.0,0.8Hz,1H),7.64(ddd,J=7.6,4.6,1.0Hz,1H),7.33(dd,J=8.1,7.2Hz,1H),6.86(t,J=6.1Hz,0.2H),6.52(d,J=7.2Hz,1H),6.39(d,J=8.1Hz,1H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),4.01(s,2H),3.95(s,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
[參考例2]
{6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
2-(a)：(三級丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯
除了使用以與參考例1-(e)相同的方法所得的[(6-胺基甲基吡啶-2-基)三級丁氧基羰胺基]乙酸三級丁酯1.20g(3.56mmol)，且使用3-吡啶基磺醯氯640mg(3.60mmol)代替2-吡啶基磺醯氯以外，遵照參考例1-(f)而實施反應及後處理，而得無色油狀物之標題化合物1.45g。(收率85%)質譜(CI，m/z)：479(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：9.06(d,J=2.2Hz,1H),8.71(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.13-8.08(m,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.52(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.38-7.32(m,1H), 6.77(d,J=7.4Hz,1H),5.80(t,J=5.1Hz,1H),4.40(s,2H),4.24(d,J=5.1Hz,2H),1.53(s,9H),1.46(s,9H)。
2-(b)：{6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
除了使用以與參考例2-(a)相同的方法所得的(三級丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯1.00g(2.09mmol)代替(三級丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯，且使用2mol/L的氯化氫/乙醇溶液10.4mL(20.8mmol)以外，遵照參考例1-(g)實施反應及後處理，而得褐色油狀物之標題化合物686mg。(收率94%)
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：9.06(dd,J=2.3,0.7Hz,1H),8.71(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.09(ddd,J=8.0,2.3,1.6Hz,1H),7.35(ddd,J=8.0,4.9,0.7Hz,1H),7.28(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),6.38(d,J=7.3Hz,1H),6.29(d,J=8.3Hz,1H),5.95(t,J=5.4Hz,1H),4.96(t,J=5.4Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.14(d,J=5.4Hz,2H),4.03(d,J=5.4Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
[參考例3]
3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醇
3-(a)：3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醛
在3’-溴聯苯-4-基甲醛(參照Journal of Organic Chemistry,68,247(2003))500mg(1.91mmol)中，添加甲苯27.5mL及水1.65mL，繼而添加磷酸三鉀1.63g(7.68mmol) 及1-丙烯硼酸656mg(7.64mmol)之後，設為在氮氣環境下。再添加乙酸鈀6.2mg(0.028mmol)及丁基二-1-金剛烷基膦20.2mg(0.0563mmol)，在氮氣環境下，在100℃攪拌4.5小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=4：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得微黃色油狀物之標題化合物420mg。(收率99%)
質譜(CI，m/z)：223(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：10.06(s,1H),7.98-7.92(m,2H),7.79-7.72(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.41-7.37(m,2H),6.48(dd,J=15.9,1.5Hz,1H),6.33(dq,J=15.9,6.3Hz,1H),1.92(dd,J=6.3,1.5Hz,3H)。
3-(b)：3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醇
在參考例3-(a)所得的3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醛417mg(1.88mmol)的乙醇4.6mL溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉35.6mg(0.941mmol)，在同溫度攪拌45分鐘。反應結束後，在反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=7：3(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得白色固體之標題化合物401mg。(收率95%)
質譜(EI，m/z)：224(M+)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.63-7.56(m,2H),7.55-7.52(m, 1H),7.47-7.29(m,5H),6.47(dd,J=15.9,1.5Hz,1H),6.31(dq,J=15.9,6.6Hz,1H),4.74(d,J=5.7Hz,2H),1.91(dd,J=6.6,1.5Hz,3H),1.70(t,J=5.7Hz,1H)。
[參考例4]
3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇
4-(a)：3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醛
將3’-溴聯苯-4-基甲醛1.04g(3.98mmol)的甲苯10mL溶液減壓脫氣後，以氬氣取代。繼而，添加四三苯基膦鈀231mg(0.200mmol)及三丁基(1-丙炔基)錫1.46mL(4.80mmol)，在氬氣環境下，在110℃攪拌7小時。反應結束後，在反應溶液中添加0.8mol/L之氟化鉀水溶液60mL，以甲苯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=1：0→4：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得淡黃色固體之標題化合物660mg。(收率75%)
質譜(CI，m/z)：221(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：10.06(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.68-7.67(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.45-7.37(m,2H),2.08(s,3H)。
4-(b)：3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇
除了使用以與參考例4-(a)相同的方法所得的3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醛723mg(3.28mmol)代替3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醛，且使用硼氫化鈉62.2mg(1.64mmol)以外，遵 照參考例3-(b)實施反應及後處理，而得微黃白色固體之標題化合物588mg。(收率81%)
質譜(EI，m/z)：222(M+)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.63-7.62(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.38-7.32(m,2H),4.75(d,J=6.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.68(t,J=6.0Hz,1H)。
[參考例5]
3’-乙氧基聯苯-4-基甲醇
在3-溴乙氧基苯1.21g(6.02mmol)中添加甲苯15mL、乙醇15mL及2mol/L的碳酸鈉水溶液4.5ml(9.0mmol)，減壓脫氣後，以氬氣取代。繼而，添加4-(羥甲基)苯基硼酸1.37g(9.02mmol)及四三苯基膦鈀347mg(0.300mmol)，在氬氣環境下，在100℃攪拌4小時。反應結束後，將反應溶液減壓濃縮，在殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=9：1→7：3(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得淡黃色油狀物之標題化合物1.23g。(收率90%)
質譜(CI，m/z)：229(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.61-7.56(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.34(dd,J=8.0,8.0Hz,1H,),7.18-7.11(m,2H),6.91-6.87(m,1H),4.74(d,J=5.9Hz,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),1.67(t,J=5.9Hz,1H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。
[參考例6]
{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸己酯
在以與參考例1-(f)相同的方法所得的(三級丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯957mg(2.00mmol)的正己醇6.0mL溶液中，添加濃硫酸0.56mL(10mmol)，在100℃攪拌8小時。反應結束後，將反應溶液注入於飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=1：1→3：7(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得微黃色油狀物之標題化合物658mg。(收率81%)
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.62(ddd,J=4.6,1.8,1.0Hz,1H),7.97(ddd,J=7.7,1.2,1.0Hz,1H),7.84(ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.41(ddd,J=7.7,4.6,1.2Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),6.44(d,J=7.4Hz,1H),6.28(d,J=8.4Hz,1H),6.02(t,J=5.3Hz,1H),4.92(t,J=5.3Hz,1H),4.25(d,J=5.3Hz,2H),4.18(t,J=6.7Hz,2H),4.08(d,J=5.3Hz,2H),1.71-1.61(m,2H),1.39-1.26(m,6H),0.91-0.87(m,3H)。
[參考例7]
(三級丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯
7-(a)：3’-乙氧基聯苯-4-基甲醛
除了使用4-溴苄醛4.20g(22.7mmol)代替3-溴乙氧基 苯，使用3-乙氧基苯基硼酸3.13g(18.9mmol)代替4-(羥甲基)苯基硼酸，使用2mol/L的碳酸鈉水溶液28.4ml(56.8mmol)及四三苯基膦鈀2.18g(1.89mmol)以外，遵照參考例5實施反應及後處理，而得無色油狀物之標題化合物4.08g。(收率95%)
質譜(CI，m/z)：227(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：10.06(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.76-7.73(m,2H),7.38(dd,J=8.1,7.9Hz,1H),7.21(ddd,J=7.9,2.0,0.9Hz,1H),7.16(dd,J=2.3,2.0Hz,1H),6.95(ddd,J=8.1,2.3,0.9Hz,1H),4.11(q,J=6.9Hz,2H),1.46(t,J=6.9Hz,3H)。
7-(b)：(三級丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯
在以與參考例1-(e)相同的方法所得的[(6-胺基甲基吡啶-2-基)三級丁氧基羰胺基]乙酸三級丁酯4.02g(11.9mmol)的二氯甲烷12mL溶液中，添加參考例7-(a)所得的3’-乙氧基聯苯-4-基甲醛2.46g(10.9mmol)，在室溫攪拌30分鐘。繼而，在冰冷下添加三乙醯氧基硼氫化鈉3.25g(15.3mmol)，在同溫度攪拌3.5小時。反應結束後，在反應溶液中添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水碳酸鉀乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=3：2→0：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得淡黃色油狀物之標題化合物3.68g。(收率62%)
質譜(CI，m/z)：548(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.59(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.33(dd,J=7.9,7.7Hz,1H),7.16(ddd,J=7.7,1.7,0.9Hz,1H),7.12(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),6.87(ddd,J=7.9,2.3,1.0Hz,1H),4.57(s,2H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),3.84(s,2H),3.83(s,2H),1.53(s,9H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.42(s,9H)。
[參考例8]
4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基甲醇
除了使用2-溴-6-乙氧基吡啶(參照US2003/199440號公報)0.49g(2.4mmol)代替3-溴乙氧基苯，且使用4-(羥甲基)苯基硼酸0.59g(3.9mmol)，2mol/L的碳酸鈉水溶液1.7ml(3.4mmol)及四三苯基膦鈀138mg(0.119mmol)以外，遵照參考例5實施反應及後處理，而得白色固體之標題化合物284mg。(收率51%)
質譜(CI，m/z)：230(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.05-8.01(m,2H),7.62(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.32(dd,J=7.4,0.6Hz,1H),6.67(dd,J=8.2,0.6Hz,1H),4.75(d,J=6.0Hz,2H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),1.67(t,J=6.0Hz,1H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)。
[參考例9]
{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
9-(a)：(三級丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯
除了使用以與參考例1-(e)相同的方法所得的[(6-胺基甲基吡啶-2-基)三級丁氧基羰胺基]乙酸三級丁酯1.35g(4.00mmol)，且使用2-噻吩磺醯氯731mg(4.00mmol)代替2-吡啶基磺醯氯以外，遵照參考例1-(f)實施反應及後處理，而得白色固體之標題化合物1.61g。(收率84%)
質譜(CI，m/z)：484(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=3.8,1.3Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.50(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.01(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),6.83(d,J=7.4Hz,1H),5.67(t,J=5.3Hz,1H),4.45(s,2H),4.27(d,J=5.3Hz,2H),1.53(s,9H),1.47(s,9H)。
9-(b)：{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
在參考例9-(a)所得的(三級丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯1.60g(3.31mmol)中，添加2mol/L的氯化氫/乙醇溶液20mL(40mmol)，在加熱回流下攪拌3小時。反應結束後，將反應溶液減壓濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=7：3→1：1(V/V))，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得無色油狀物之標題化合物1.10g。 (收率93%)
質譜(CI，m/z)：356(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.57(dd,J=3.8,1.3Hz,1H),7.51(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.32(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),7.01(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),6.44(dd,J=7.3,0.6Hz,1H),6.32(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),5.86(t,J=4.9Hz,1H),4.96(t,J=5.3Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.18(d,J=4.9Hz,2H),4.06(d,J=5.3Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
[參考例10]
{6-[(苯磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
10-(a)：({6-[(苯磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}三級丁氧基羰胺基)乙酸三級丁酯
除了使用以與參考例1-(e)相同的方法所得的[(6-胺基甲基吡啶-2-基)三級丁氧基羰胺基]乙酸三級丁酯1.35g(4.00mmol)，且使用苯磺醯氯707mg(4.00mmol)代替2-吡啶基磺醯氯以外，遵照參考例1-(f)實施反應及後處理，而得微米黃色固體之標題化合物1.71g。(收率89%)
質譜(CI，m/z)：478(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.86-7.83(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.45-7.41(m,2H),6.78(dd,J=7.4,0.6Hz,1H),5.56(t,J=5.4Hz,1H),4.41(s,2H),4.19(d,J=5.4Hz,2H),1.53(s,9H),1.46(s,9H)。
10-(b)：{6-[(苯磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
除了使用參考例10-(a)所得的({6-[(苯磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}三級丁氧基羰胺基)乙酸三級丁酯1.70g(3.56mmol)代替(三級丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯，且使用2mol/L的氯化氫/乙醇溶液20mL(40mmol)以外，遵照參考例9-(b)實施反應及後處理，而得白色固體之標題化合物1.13g。(收率91%)
質譜(CI，m/z)：350(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.87-7.84(m,2H),7.53-7.42(m,3H),7.28(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),6.39(dd,J=7.3,0.6Hz,1H),6.30(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),5.73(t,J=4.9Hz,1H),4.92(t,J=5.2Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.09(d,J=4.9Hz,2H),4.04(d,J=5.2Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
[參考例11]
{6-[(噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
11-(a)：(三級丁氧基羰基{6-[(噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯
除了使用以與參考例1-(e)相同的方法所得的[(6-胺基甲基吡啶-2-基)三級丁氧基羰胺基]乙酸三級丁酯1.35g(4.00mmol)，使用3-噻吩磺醯氯731mg(4.00mmol)代替2-吡啶基磺醯氯以外，遵照參考例1-(f)實施反應及後處理，而得微黃白色固體之標題化合物1.64g。(收率85%)
質譜(CI，m/z)：484(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.93(dd,J=2.9,1.4Hz,1H), 7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,7.4Hz,1H),7.30(dd,J=5.1,2.9Hz,1H),7.28(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),6.80(dd,J=7.4,0.6Hz,1H),5.59(t,J=5.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.23(d,J=5.4Hz,2H),1.53(s,9H),1.47(s,9H)。
11-(b)：{6-[(噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
除了使用參考例11-(a)所得的(三級丁氧基羰基{6-[(噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯1.63g(3.37mmol)代替(三級丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯，且使用2mol/L的氯化氫/乙醇溶液17.5mL(35.0mmol)以外，遵照參考例9-(b)實施反應及後處理。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=7：3→1：1(V/V))，將含目標物的劃分減壓濃縮。將所得的粗生成物以乙酸乙酯5mL再結晶，而得白色固體之標題化合物731mg。(收率61%)
質譜(CI，m/z)：356(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.93(dd,J=3.0,1.4Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),6.40(dd,J=7.3,0.6Hz,1H),6.32(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),5.76(t,J=5.1Hz,1H),4.95(t,J=5.4Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.13(d,J=5.1Hz,2H),4.06(d,J=5.4Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
[參考例12]
[三級丁氧基羰基(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯
12-(a)：1-溴-3-(1-丙炔基)苯
在1-溴-3-碘苯7.07g(25.0mmol)的甲苯50mL溶液中，添加碘化銅(I)1.43g(7.51mmol)及四三苯基膦鈀1.45g(1.25mmol)，減壓脫氣後，以氬氣取代。繼而，添加1-三甲基矽基-1-丙炔2.81g(25.0mmol)、三乙基胺11.5ml(82.5mmol)及1mol/L的氟化四氟銨/四氫呋喃溶液25.0mL(25.0mmol)，在氬氣環境下，在室溫攪拌17小時。反應結束後，在反應溶液中添加水及三級丁基甲基醚，以矽鈣石(Celite)(商品名)過濾而濾別不溶物。將分液後的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷)，將含有目標物的劃分減壓濃縮，而得無色油狀物之標題化合物4.22g。(收率86%)
質譜(CI，m/z)：195,197(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.53(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),7.39(ddd,J=8.0,1.7,1.0Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.14(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),2.04(s,3H)。
12-(b)：3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醛
除了使用以與參考例12-(a)相同的方法所得的1-溴-3-(1-丙炔基)苯2.93g(15.0mmol)代替3-溴乙氧基苯，使用4-甲醯基苯基硼酸3.37g(37.5mmol)代替4-(羥甲基)苯基硼酸，使用2mol/L的碳酸鈉水溶液11.3ml(22.6mmol)及四三苯基膦鈀867mg(0.750mmol)以外，遵照參考例5實施反應及後處理，而得淡黃白色固體之標題化合物3.31g。(定量)
本參考例12-(b)所得的化合物的NMR光譜與參考例 4-(a)所得的化合物的NMR光譜相同。
12-(c)：[三級丁氧基羰基(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸三級丁酯
除了使用以與參考例1-(e)相同的方法所得的[(6-胺基甲基吡啶-2-基)三級丁氧基羰胺基]乙酸三級丁酯5.57g(16.5mmol)，以及使用參考例12-(b)所得的3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醛3.30g(15.0mmol)代替3’-乙氧基聯苯-4-基甲醛，使用三乙醯氧基硼氫化鈉4.45g(21.0mmol)以外，遵照參考例7-(b)實施反應及後處理，而得淡黃色油狀物之標題化合物6.48g。(收率80%)
質譜(CI，m/z)：542(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.63-7.62(m,1H),7.59(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.43-7.40(m,2H),7.37-7.32(m,2H),6.97(d,J=7.4Hz,1H),4.57(s,2H),3.85(s,2H),3.83(s,2H),2.07(s,3H),1.53(s,9H),1.41(s,9H)。
[參考例13]
3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇
除了使用以與參考例12-(a)相同的方法所得的1-溴-3-(1-丙炔基)苯3.90g(20.0mmol)代替3-溴乙氧基苯，使用4-(羥甲基)苯基硼酸4.56g(30.0mmol)、2mol/L的碳酸鈉水溶液15ml(30mmol)及四三苯基膦鈀1.16g(1.00mmol)以外，遵照參考例5實施反應。反應結束後，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液 清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣施以矽凝膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1(V/V))，將含目標物的劃分減壓濃縮。將所得的粗生成物在混合溶媒(乙酸乙酯：正己烷=1：10(V/V))45mL中攪拌1小時，將析出的固體濾取後減壓乾燥，而得白色固體之標題化合物3.85g。(收率87%)
本參考例13所得的化合物的NMR光譜與參考例4-(b)所得的化合物的NMR光譜相同。
[參考例14]
{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸異丙酯
除了使用以與參考例1-(f)相同的方法所得的(三級丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯1.44g(3.01mmol)代替(三級丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸三級丁酯，使用2mol/L的氯化氫/異丙醇溶液16.0mL(32.0mmol)代替2mol/L的氯化氫/乙醇溶液以外，遵照參考例9-(b)實施反應及後處理，而得白色固體之標題化合物1.05g。(收率96%)
質譜(CI，m/z)：365(M++1)。
1H-NMR光譜(CDCl3，δ ppm)：8.63(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.97(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.84(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.41(ddd,J=7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),6.44(d,J=7.3Hz,1H),6.28(d,J=8.2 Hz,1H),6.04(t,J=5.4Hz,1H),5.10(sep,J=6.3Hz,1H),4.93(t,J=5.4Hz,1H),4.25(d,J=5.4Hz,2H),4.04(d,J=5.4Hz,2H),1.28(d,J=6.3Hz,6H)。
[試驗例1]
EP2受體結合作用的測定
EP2受體結合作用的測定是遵照Abramovitz等人的方法(Biochimica et Biophysica Acta,1483,285(2000))而實施。在懸浮有表現人類EP2受體的HEK293細胞的膜劃分(ES-562-M，Eurcscreen公司製)10μg的緩衝液(10mM MES-KOH(pH 6.0)，10mM MgCl2，1mM EDTA)中，添加已溶解在二甲基亞碸(最終濃度1.0(V/V)%)中的被驗化合物及[3H]前列腺素E2(NET-428，PerkinElmer公司製)(最終濃度10nM)，在30℃培養60分鐘。使用細胞收集器(cell harvester)(M30R，Brandel公司製)，將膜劃分回收至玻璃纖維濾紙(GF/B，Whatman公司製)，以緩衝液(10mM MES-KOH(pH6.0)，10mM MgCl2)清洗後，以液體閃爍分析器(2000CA，Packard公司製)測定放射活性。將取代結合在受體的[3H]前列腺素E2的50%時所需的被驗化合物的濃度(IC50值)使用EXSAS(版本7.1.6，ArmSystex公司製)而計算出，由以下所述的式求得抑制常數(Ki值)。
Ki=IC50/(1+([3H]前列腺素E2濃度/Kd))
又，解離常數(Kd值)是由Scatchard解析而計算出。
將試驗結果示於第1表。
在本試驗中，通式(I)所示之化合物顯示優異的EP2受體結合作用。
[試驗例2]
使用人類末梢血單核細胞的抑制LPS誘發TNF α產生試驗
將從健康人在肝素存在下採血的末梢血以含有2(V/V)%FBS之PBS稀釋2倍。在SepMateTM-50(STEMCELL公司製)中添加血球分離液(Ficoll PaqueTMPLUS，GE Healthcare Bioscience公司製)，繼而將稀釋血液重疊。在20℃、1200xg的條件進行離心10分鐘而回收末梢血單核細胞(以下，簡稱為PBMC)層。將所得的PBMC進一步反覆離心、清洗2 次，在含有1(V/V)%FBS之RPMI1640培養基中懸浮後，使用在以下的試驗。
抑制LPS誘發TNF α產生試驗是將Mary等人的方法(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,284,420(1998))改變一部分並實施。將以使最終濃度成為5×105cells/mL之方式所調製的PBMC懸浮液185μL添加於96孔培養盤，繼而將溶解有被驗化合物的含有1(V/V)% DMSO之RPMI1640培養基，每孔分別添加10μL(DMSO最終濃度是0.05(V/V)%)。在沒有添加被驗化合物的孔，則同樣地添加含有1(V/V)%DMSO的RPMI1640培養基。在二氧化碳培養器內培養1小時後，將以RPMI1640培養基調製的LPS(L2880-500MG，SIGMA公司製)在各孔分別添加5μL(LPS的最終濃度設為100ng/mL)。在無LPS刺激的孔，則添加RPMI1640培養基5μL。在二氧化碳培養器內培養約18小時後，回收培養上清液。回收之培養上清液，在TNF α含量測定之前在-20℃保存。
TNF α含量測定是使用Sandwich ELISA套件(Quantikine DTA00c，R&D Systems公司製)。各試樣的TNF α含量是由套件附帶的源自大腸桿菌之人類重組TNF α的標準曲線算出。將只有添加DMSO時的LPS所致的TNF α產生量作為100%，算出被驗化合物各濃度的TNF α產生抑制率。由所添加之被驗化合物的濃度與被驗化合物的TNF α產生抑制率的關係，將抑制50%之TNF α產生的被驗化合物濃度作為IC50值(nM)而計算出。
試驗結果示於第2表。
在本試驗中，通式(I)所示之化合物顯示優異的抑制TNF α產生之作用。
[試驗例3]
用以確認併用效果的使用人類末梢血單核細胞的抑制LPS誘發TNF α產生試驗
本試驗是遵照前述[試驗例2]而實施。
為了評估被驗化合物及羅氟司特各自的單獨作用、以及被驗化合物與羅氟司特的併用作用，在96孔培養盤添加以使最終濃度成為5×105cells/mL之方式調製的PBMC懸浮液175μL，繼而將溶解有羅氟司特之含有1(V/V)%DMSO 的RPMI1640培養基，在各孔分別添加10μL。在不添加羅氟司特的孔同樣地添加含有1(V/V)%DMSO的RPMI1640培養基。在二氧化碳培養器內培養30分鐘後，將溶解有被驗化合物的含有1(V/V)%DMSO的RPMI1640培養基，在各孔分別添加10μL(每孔的DMSO最終濃度設為0.1(V/V)%)。在沒有添加被驗化合物的孔，同樣地添加含有1(V/V)%DMSO的RPMI1640培養基。在二氧化碳培養器內培養30分鐘後，將以RPMI1640培養基所調製之LPS(L2880-500MG，SIGMA公司製)在各孔分別添加5μL(LPS的最終濃度設為100ng/mL)。在無LPS刺激的孔，添加RPMI1640培養基5μL。在二氧化碳培養器內培養約16至18小時後，回收培養上清液。回收的培養上清液，在TNF α含量測定之前在-20℃保存。
TNF α含量測定是使用Sandwich ELISA套件(Quantikine DTA00c，R&D Systems公司製)。各試樣的TNF α含量是由套件附帶的源自大腸桿菌之人類重組TNF α的標準曲線算出。將只有添加DMSO時的LPS所致的TNF α產生量作為100%，算出被驗化合物及羅氟司特各濃度的TNF α產生抑制率。同時，算出在被驗化合物與羅氟司特的組合之各濃度的TNF α產生抑制率，比較被驗化合物單獨的作用，及併用羅氟司特時的作用。
試驗結果示於第3表及第4表。
本試驗中，通式(I)所示之化合物，藉由與羅氟司特併用，在羅氟司特的藥理效果上追加通式(I)所示之化合物的藥理效果，顯示更優異的抑制TNF α產生之作用。
[試驗例4]
抑制大鼠肺嗜中性球浸潤之作用
對絶食約16小時之SD大鼠(雄性，7至8週齡，體重240g至270g(平均約250g)，日本Charles River公司供給)，在異氟醚(isoflurane)之吸入麻醉下，氣管內投予25μL(約4μg/Kg)之LPS(L2880-500MG，SIGMA公司製)的生理食鹽水溶液(濃度0.04mg/mL)。氣管內投予時使用 MicroSprayerTM(IA-1C-M，PennCentury公司製)。
羅氟司特的投予溶液是藉由將羅氟司特以瑪瑙粉碎2至3分鐘後，懸浮於0.5%的甲基纖維素溶液而調製(羅氟司特的最終濃度0.01mg/mL)。將如此而調製的羅氟司特溶液，在投予LPS的1小時前經口投予10mL/kg(0.1mg/Kg)。對於對照群則投予0.5%的甲基纖維素溶液。又，被驗化合物的投予溶液是藉由將被驗化合物溶解於0.1mol/L或1mol/L的氫氧化鈉水溶液後，添加媒體並中和而調製(被驗化合物的最終濃度0.1mg/mL)。媒體是使用PBS或磷酸緩衝液(20mM，pH=7.4)。將如此而調製之被驗化合物溶液，在投予羅氟司特的10分鐘後以和投予LPS相同的方法氣管內投予25μL(約0.01mg/Kg)。對於對照群則投予媒體。又，被驗化合物投予群及對照群，分別使用5隻大鼠。
在LPS投予的4小時後依照下述方式實施支氣管肺胞清洗，回收肺中白血球。將SD大鼠以戊巴比妥鈉(somnopentyl)(1mL/kg)的腹腔內投予而麻醉，繼而，藉由下大靜脈切開而放血致死。使氣管露出，在將與拋棄式注射筒(5mL，Terumo公司製)連接之小鼠用餵食針(Fuchigami器械公司製)插入後，將氣管結紮固定。將含有BSA(最終濃度1%)及肝素(最終濃度1U/mL)的生理食鹽液4mL注入，立即回收而得到支氣管肺胞清洗液(以下，簡稱為BALF)。將此操作進一步反覆2次而得到的BALF離心(420xg，10分鐘，4℃)後，除去上清液直到液量成為1.5ml 為止，將沈澱細胞懸浮而得到BALF細胞懸浮液。BALF細胞懸浮液的白血球數及嗜中性球數的測定是依照下述的(方法1)或(方法2)中任一項的方法而實施。
(方法1)
將BALF細胞懸浮液的白血球數，使用多項目自動血球計測裝置(KX-21，Sysmex公司製)而測定。其次以使白血球數成為106cells/mL之方式稀釋，將該細胞懸浮液100μL在載玻片上塗布，製作單層塗抹標本。繼而，使用Diff-Quik染色套件(型錄號碼16920，Sysmex公司製)將細胞染色後，在光學顯微鏡(BH-2，Olympus公司製)下計測白血球300個中的嗜中性球數，算出白血球中的嗜中性球的比率(NR=白血球300個中的嗜中性球數/300)。將被驗化合物投予中的嗜中性球浸潤抑制率由以下的式算出。
抑制率(%)=100-[(WBCc×NRc)/(WBCv×NRv)]×100
WBCv：對照群的BALF細胞懸浮液中的白血球數
WBCc：被驗化合物投予群的BALF細胞懸浮液中的白血球數
NRv：對照群的白血球中的嗜中性球的比率
NRc：被驗化合物投予群的白血球中的嗜中性球的比率
(方法2)
將BALF細胞懸浮液的嗜中性球數，使用多項目自動血球計測裝置(XT-2000iV，Sysmex公司製)測定。將被驗化合物投予中的嗜中性球浸潤抑制率由以下的式算出。
抑制率(%)=100-[(NEUTc)/(NEUTv)]×100
NEUTv：對照群的BALF細胞懸浮液中的嗜中性球數
NEUTc：被驗化合物投予群的BALF細胞懸浮液中的嗜中性球數
本試驗中，通式(I)所示之化合物，藉由與羅氟司特併用，在羅氟司特的藥理效果上追加通式(I)所示之化合物的藥理效果，顯示更優異的抑制肺嗜中性球浸潤之作用。例如，單獨實施例4的化合物及單獨羅氟司特的肺嗜中性球浸潤抑制率分別為51%及10%，但實施例4的化合物與羅氟司特併用時，顯示64%的肺嗜中性球浸潤抑制率。
[產業上的利用可能性]
本發明的醫藥組成物是，就藉由在其他的醫藥的藥理效果上追加通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽的藥理效果，減低其他的醫藥的用量而可減輕其他的醫藥的副作用之點而言為有用。上述醫藥組成物是用於治療及/或預防呼吸器官疾病之醫藥組成物，理想是用於治療及/或預防氣喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維症、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維症或肺性高血壓症之醫藥組成物，較理想是用於治療及/或預防氣喘、慢性阻塞性肺疾病或肺纖維症之醫藥組成物，且係作為溫血動物用(特別是人用)的醫藥而有用。

Claims (12)

  1. 一種醫藥組成物，係含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽： 式中，R1是代表可經保護的羧基，W是代表氮原子或-CH=基，R2是代表乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基，Z是代表苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；並且該醫藥組成物係與由PDE4抑制藥、PDE5抑制藥、皮質類固醇、抗膽鹼藥、β 2-受體促效劑、H1-組織胺受體拮抗藥、白三烯受體拮抗藥、內皮素受體拮抗藥、PGI2受體促效劑、茶鹼及吡非尼酮所成之群選出的一種以上的醫藥組合而投予。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，含有通式(I)所示之化合物或其鹽的醫藥組成物及其他的醫藥是分別作為不同的製劑，在同時或不同的時間投予。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，含 有通式(I)所示之化合物或其鹽的醫藥組成物及其他的醫藥是作為單一的製劑而投予。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，R1是代表羧基或C1-C6烷氧基羰基。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，R1是代表羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，R1是代表羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基，W是代表氮原子或-CH=基，R2是代表1-丙烯基或1-丙炔基，Z是代表苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，通式(I)所示之化合物是：(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸， (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸己酯，{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，{6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸，(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸， (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯，(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，(6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸，或(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之醫藥組成物，其中，其他的醫藥是由PDE4抑制藥、皮質類固醇、抗膽鹼藥、β 2-受體促效劑及吡非尼酮所成之群選出的一種以上的醫藥。
  9. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之醫藥組成物，其中，其他的醫藥是PDE4抑制藥、皮質類固醇或吡非尼酮。
  10. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之醫藥組成物，其中，其他的醫藥是羅氟司特、氟替卡松或吡非尼酮。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之醫藥組成物，其係用於治療或預防氣喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維症、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維症或肺性高血壓症。
  12. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之醫藥組成物，其係用於治療或預防氣喘、慢性阻塞性肺疾 病或肺纖維症。
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