MXPA06011993A

MXPA06011993A - Compuesto imidazopiridina.

Info

Publication number: MXPA06011993A
Application number: MXPA06011993A
Authority: MX
Inventors: Shuhei Miyazawa; Nobuhisa Watanabe; Atsuhiko Kubota; Hitoshi Harada; Junichi Nagakawa; Hideaki Fujisaki; Kotaro Kodama; Kiyoshi Oketani
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2004-04-22
Filing date: 2005-04-21
Publication date: 2007-04-24
Also published as: RU2373206C2; KR20070007149A; CN1976929A; WO2005103049A1; JP4749335B2; NO20064902L; EP1737862A1; NZ550624A; RU2006141255A; US7781452B2; TW200606163A; US20050272764A1; SG151251A1; AU2005235906A1; IL178774A0; ZA200608769B; EP1737862A4; CA2562812A1; US20060167041A1; JP2007533630A

Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto representado por la siguiente formula general (1), o una sal o hidrato del mismo, en donde R1 representa un grupo alquilo de C1-C6 o grupo alquinilo de C2-C6 el cual puede ser sustituido, o un grupo fenilo el cual puede ser sustituido, R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-C6, R3 representa grupo metilo o etilo, R4 representa un grupo alquilo de C1-C6, R5 representa un atomo de hidrogeno, siempre que un compuesto en donde R1 es un grupo alquilo de C1-C6 insustituido o sustituido con un atomo de halogeno y R2 es un atomo de hidrogeno, sea excluido.

Description

COMPUESTO IMIDAZOPIRIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto imidazopiridina útil como un inhibidor de secreción de ácido gástrico, o una sal del mismo o un hidrato del mismo. La presente invención también se refiere a un compuesto imidazopiridina útil como un agente terapéutico o preventivo para las enfermedades relacionadas con ácido (especialmente enfermedad de reflujo gastroesofageal, enfermedad de reflujo gastroesofageal sintomático, úlcera gástrica o úlcera duodenal) , o una sal del mismo o un hidrato del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La úlcera peptídica, tal como úlcera gástrica y úlcera duodenal, se considera que se ha desarrollado como un resultado de la auto-digestión originada por el desequilibrio entre los factores agresivos, tales como ácido y pepsina, y factores protectores, tales como moco y sangre. El tratamiento de úlcera peptídica se realiza por medicina interna en principio, y varios tratamientos con fármaco se han intentado. Particularmente, los fármacos específicamente que inhiben H+-, K+-ATPasa, una enzima presente en las células parietales gástricas y a cargo de la Ref.176111 etapa final de secreción de ácido gástrico, suprimiendo la secreción de ácido y previniendo por esto la auto-digestión, por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, etc., se han desarrollado recientemente y usado clínicamente. Aunque estos fármacos tienen excelentes efectos terapéuticos, los fármacos los cuales tienen efecto inhibidor de más larga duración en la secreción de ácido gástrico, mayor seguridad y estabilidad fisicoquímica más adecuada son adicionalmente requeridos. Los compuestos especialmente relevantes a la presente invención se describen en los documentos de patente 1 a 3 pero los compuestos específicos descritos en estos documentos de patentes y los compuestos específicos de la presente invención son diferentes en la estructura química. Documento de Patente 1 JP-A-62-207271 Documento de Patente 2 EP-A-0254588 Documento de Patente 3 EP-A-0187977 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas a ser Resueltos por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que tiene un excelente efecto inhibidor en secreción de ácido gástrico el cual es útil como un agente terapéutico o preventivo para el tratamiento de enfermedades relacionados con ácido.

Medidas para Resolver los Problemas Los presentes inventores han conducido estudios intensivos para resolver los problemas descritos anteriormente, y como un resultado, han encontrado que un compuesto imidazopiridina que tiene una nueva estructura química tiene un excelente efecto de inhibición en secreción de ácido gástrico y es útil como un agente terapéutico o preventivo particularmente para enfermedad de reflujo gastroesofageal, enfermedad de reflujo gastroesofageal simptómatico, úlcera gástrica o úlcera duodenal, y por consiguiente completado la presente invención. Es decir, la presente invención se dirige a un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (1), o una sal del mismo o un hidrato del mismo.

[Fórmula 1] La presente invención también se dirige a un fármaco que comprende el compuesto que tiene la fórmula general (1) descrita anteriormente, o una sal del mismo o un hidrato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención se dirige adicionalmente a un inhibidor de secreción de ácido gástrico que comprende un compuesto que tiene la fórmula general (1) descrita anteriormente, o una sal del mismo o un hidrato del mismo. La presente invención aún adicionalmente se dirige a un método que usa un compuesto de la fórmula (1) , o un agente terapéutico o preventivo que comprende un compuesto que tiene la fórmula general (1) descrita anteriormente, o una sal del mismo o un hidrato del mismo, para enfermedades originadas por ácido gástrico, específicamente, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera estomal, enfermedad de reflujo gastroesofageal, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo gastroesofageal sintomático, enfermedad de reflujo gastroesofageal con endoscopia negativa, regurgitación gastroesofageal, parestesia de faringolaringe, esófago de Barrett, úlcera por fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID) , gastritis, sangrado estomacal, sangrado gastrointestinal, úlcera peptídica, úlcera sangrante, úlcera por tensión, hiperacidez gástrica, dispepsia, gastraparesis, úlcera senil, úlcera incurable, ardor de estómago, bruxomanía, dolor estomacal, estómago pesado, artrosis temporomandibular o gastritis erosiva. El método involucra administrar una cantidad efectiva del compuesto o composición a un paciente en necesidad del mismo.

Los ejemplos adecuados de "enfermedades relacionadas con ácido" incluyen, por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera estomal, enfermedad de reflujo gastroesofageal, síndrome de Zollinger-Ellison o enfermedad de reflujo gastroesofageal sintomático, y los ejemplos más adecuados incluyen enfermedad de reflujo gastroesofageal, enfermedad de reflujo gastroesofageal sintomático, úlcera gástrica o úlcera duodenal, y los ejemplos aún más adecuados incluyen (1) enfermedad de reflujo gastroesofageal o enfermedad de reflujo gastroesofageal sintomático, o (2) úlceras gástricas o úlcera duodenal. Mientras tanto, la presente invención se dirige a un agente terapéutico de combinación o mono terapéutico para la erradicación de Helicobacter Pylori que comprende un compuesto que tiene la fórmula general (1) descrita anteriormente, o una sal del mismo o un hidrato del mismo. En este punto, el "agente preventivo" mencionado anteriormente incluye un agente administrado antes del comienzo de la enfermedad, así como un agente de terapia de mantenimiento o un agente de prevención de recaída después que la enfermedad se curó. Adicionalmente, el "agente terapéutico de combinación para la erradicación de Helicobacter Pylori " mencionado anteriormente significa un fármaco adecuadamente ajustado al ambiente de modo que un agente de erradicación, el cual es difícil de exhibir el efecto bajo condición acida, puede exhibir su efecto. En la fórmula (1) descrita anteriormente, R1 representa un grupo alquilo de C1-C6 el cual puede tener al menos un sustituyente seleccionado del siguiente grupo , un grupo alquenilo de C2-C6, un grupo alquinilo de C2-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C6, o un grupo fenilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo ß; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3; R3 representa grupo metilo o etilo; R4 representa un grupo alquilo de C1-C6; R5 representa un átomo de hidrógeno; El grupo representa un grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo fenilo el cual puede tener al menos un sustituyente seleccionado del siguiente grupo ß y un grupo feniloxi el cual puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo ß; El grupo ß representa un grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo alcoxi de C1-C6; siempre que un compuesto en donde R1 es un grupo alquilo de C1-C6 insustituido o sustituido con un átomo de halógeno y R2 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo o un hidrato del mimo sea excluido de la presente invención. Un "grupo alquilo de C1-C6" como se usa en esta especificación por razón de conveniencia significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbonos tal como grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3, 3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo o 2-etilbutilo. Un "grupo alquilo de C1-C3" como se usa en esta especificación por razón de conveniencia significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Un "grupo alquenilo de C2-C6" como se usa en esta especificación por razón de conveniencia significa un grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo isopropenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 3-butenilo, grupo 1, 3-pentadienilo o grupo 1, 4-hexadienilo. Un "grupo alquinilo de C2-C6" como se usa en esta especificación por razón de conveniencia significa un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y 1 a 2 enlaces triples tal como grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo 2-butinilo, grupo 3-butinilo, grupo 1, 3-pentadiinilo, grupo 1, 4-hexadiinilo, grupo pentinilo, o grupo hexinilo. Un "grupo cicloalquilo de C3-6" como se usa en esta especificación por razón de conveniencia significa un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo o grupo ciciohexilo. Un "átomo de halógeno" como se usa en esta especificación por razón de conveniencia significa un átomo de fluoro, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo . Un "grupo alcoxi de C1-C6" como se usa en esta especificación por razón de conveniencia significa un grupo alcoxi de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, 2-metilbutoxi, neopentoxi, hexiloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2, 2-dimetilbutoxi, 1, 1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1, 3-dimetilbutoxi o 2, 3-dimetilbutoxi. Las expresiones "los cuales se pueden sustituir" o "los cuales pueden tener al menos un sustituyente" como se usa en esta especificación por razón de conveniencia tienen el mismo significado como "los cuales pueden tener uno a tres sustituyentes en posiciones sustituibles en cualquier combinación" a menos que el número del sustituyente sea particularmente especificado. La expresión "el cual es (son) sustituido (s) " como se usa en esta especificación por razón de conveniencia tiene el mismo significado como "el cual tiene (tienen) uno a tres sustituyentes en posiciones sustituibles en cualquier combinación" a menos que el número de los sustituyentes sea particularmente especificado. Preferiblemente el R1 mencionado anteriormente es un grupo alquilo de C1-C6 insustituido, un grupo alquinilo de C2-C6 o un grupo alquilo de C1-C6 el cual puede ser sustituido con halógeno o un grupo fenilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado del grupo ß descrito anteriormente, y más preferiblemente grupo metilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 2, 2-difluoroetilo, grupo 2- (fenil) propilo, grupo 2- (feniloxi) etilo, grupo 2-butinilo, grupo 3-fluorofenilo, grupo 4-fluorofenilo o grupo 4- etoxifenilo, y más preferiblemente grupo metilo, grupo 2, 2, 2-trifluoroetilo o grupo 2, 2-difluoroetilo, y muy preferiblemente grupo metilo. Preferiblemente, el R2 mencionado anteriormente es un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, o grupo propilo, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno o grupo metilo. El R3 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo metilo.

El R4 mencionado anteriormente es preferiblemente un grupo metilo . Aunque la fórmula estructural de un compuesto puede representar un isómero particular en esta especificación por razón de conveniencia, la presente invención incluye todos los isómeros incluyendo isómeros geométricos, isómeros ópticos, estereoisómeros y tautómeros, y mezclas de isómeros generados por la estructura del compuesto, y el compuesto no es limitado a la fórmula particular descrita por razón de conveniencia y puede ser ya sea uno del isómero o una mezcla de isómeros. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención, el cual puede ser un racemato y objeto ópticamente activo, no se limita a un particular y puede incluir ya sea uno. De manera similar, el polimorfismo de cristal el cual puede existir no se limita y el cristal puede comprender una forma cristalina única o puede ser una mezcla, y el compuesto de la presente invención puede incluir un anhídrido así como un hidrato. Además, el metabolito así llamado el cual se genera por la descomposición del compuesto (1) de la presente invención en un cuerpo viviente también es incluido por la presente invención. Además, el compuesto (profármaco así llamado) el cual conducirá al compuesto (1) de la presente invención a través del metabolismo tal como oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación en un cuerpo viviente también se incluye por la presente invención.

El compuesto de la presente invención forma una sal en la fórmula general (1) descrita anteriormente en la posición 1 ó 3 del grupo NH en el esqueleto de imidazopiridina. La "sal" no es particularmente limitada ya que sin algún tratamiento es farmacológicamente aceptable, e incluye, por ejemplo, una sal de base inorgánica o una sal de base orgánica. Los ejemplos preferibles de sal de base inorgánica incluyen sales de metal alcalino tal como sal de sodio y sal de potasio, o sal de magnesio, sal de aluminio o sal de amonio, y los ejemplos preferibles de sal de base orgánica incluyen sal de dietilamina, sal de dietanolamina, sal de meglumina o sal de N,N' -dibenciletilendiamina, etc. Los compuestos preferibles de la fórmula general (1) de la presente invención incluyen: (2 ) compuestos en los cuales R1 es un grupo alquilo de C1-C6 insustituido, o una sal del mismo o un hidrato del mismo, (3) compuestos en los cuales R1 es un grupo alquinilo de C2-C6, o una sal del mismo o un hidrato del mismo, (4) compuestos en los cuales R1 es un grupo alquilo de C1-C6 el cual puede ser sustituido con halógeno, o una sal del mismo o un hidrato del mismo, (5) compuestos en los cuales R1 es un grupo fenilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado del grupo ß descrito anteriormente, o una sal del mismo o un hidrato del mismo, (6) compuestos en los cuales R1 es grupo metilo, grupo 2,2,2- trifluoroetilo, grupo 2, 2-difluoroetilo, grupo 2- (fenil) propilo, grupo 2- (feniloxi) etilo, grupo 2-butinilo, grupo 3-fluorofenilo, grupo 4-fluorofenilo o grupo 4-metoxifenilo, o una sal del mismo o un hidrato del mismo, (7) compuestos en los cuales R1 es un grupo metilo, grupo 2,2, 2-trifluoroetilo o grupo 2, 2-difluoroetilo, o un sal del mismo o un hidrato del mismo, (8) compuestos en los cuales R2 es un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, o un grupo propilo, o una sal del mismo o un hidrato del mismo, (9) compuestos en los cuales R2 es grupo metilo, o una sal del mismo o un hidrato del mismo, (10) compuestos en los cuales R2 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo o un hidrato del mismo, (11) compuestos en los cuales R3 es grupo metilo, o una sal del mismo o un hidrato del mismo, o (12) compuestos en los cuales R4 es grupo metilo, o una sal del mismo o un hidrato del mismo. Además, también son preferibles los compuestos obtenidos seleccionando R1 de los (2), (3), (4), (5), (6) ó (7) anteriores, R2 de los (8), (9) ó (10) anteriores, R3 del (11) anterior o R4 del (12) anterior en cualquier combinación, o una sal de los mismos o un hidrato de los mismos. Los compuestos preferibles entre los compuestos específicos de la presente invención, o una sal de los mismos o un hidrato de los mismos son 5-metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina, 2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) -6-metil-5- (2,2, 2-trifluoroetoxi) - 3H-imidazo [4, 5-b]piridina, o 5- (2, 2-difluoroetoxi) -2- (( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] iridina, o una sal de las mismas o un hidrato de las mismas (especialmente una sal de sodio de las mismas) .

EFECTO DE LA INVENCIÓN Puesto que el compuesto de la presente invención tiene excelente actividad inhibidora de secreción de ácido gástrico, actividad inhibidora de secreción de ácido gástrico más sostenible, mayor seguridad (por ejemplo, originando menos inducción de citocromo P450) y estabilidad fisicoquímica más adecuada, es útil como un agente farmacéutico, particularmente un agente terapéutico o preventivo para enfermedades relacionadas con ácido y un agente terapéutico de combinación o mono terapéutico para la erradicación de Helicobacter Pylori .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de la presente invención se puede producir por el proceso indicado posteriormente. Sin embargo, el proceso para producir el compuesto de la presente invención no se limita a este. El compuesto (1) de la presente invención se puede producir por el siguiente esquema de reacción 1.

[Fórmula 2] Esquema de reacción 1 En el esquema de reacción 1, R1, R2, R3, R4 y R5 representan lo mismo como se definió anteriormente, y X1 representa un grupo saliente y es preferiblemente un grupo alquilsulfoniloxi el cual puede ser sustituido o un grupo bencensulfoniloxi el cual puede ser sustituido (por ejemplo, grupo metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, etc.) o un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y más preferiblemente un átomo de cloro y un grupo metansulfoniloxi. Después, cada etapa del método de proceso A se explica.

(Etapa A-l) Tioeterificación Esta etapa es una etapa donde el compuesto (2) y compuesto (3) o una sal del mismo (particularmente, una sal de clorhidrato) se hace reaccionar en la presencia o ausencia de una base, en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (4) . Como el compuesto (4a) , se puede usar un compuesto comercialmente disponible o un compuesto sintetizado basado en un proceso conocido por publicación. El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y cellosolve de metilo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; N,N-dimetilformamida; dimetiisulfóxido; agua; o mezclas de estos solventes, y es preferiblemente alcoholes y muy preferiblemente metanol . La base utilizable incluye, por ejemplo, bases inorgánicas tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; y bases orgánicas tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4- (N,N-dimetilamino) piridina, 2, 6-di (t-butil) -4-metilpiridina, quinolina, N, N-dimetil anilina, N,N-dietilanilina, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] nona-5-eno (DBN) , l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undeca-7-eno (DBU), y es preferiblemente bases inorgánicas tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y muy preferiblemente hidróxido de sodio. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente y catalizador base, típicamente es 0 a 100°C, y es preferiblemente 10 a 40°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, catalizador base y temperatura de reacción, típicamente es 30 minutos a 20 horas, y es preferiblemente 1 a 8 horas.

(Etapa A-2) Reacción de oxidación Esta etapa es una etapa donde un reactivo de oxidación se hace reaccionar con el compuesto (4) en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (1) de la presente invención. El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutano, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y cellosolve de metilo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; amidas tales como formamida, N, -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, y es preferiblemente un hidrocarburo aromático, un alcohol o una mezcla de estos solventes, y muy preferiblemente es una mezcla de tolueno y metanol, o diclorometano. El reactivo de oxidación utilizable incluye, por ejemplo, solución de peróxido de hidrógeno acuoso, hidroperóxido de t-butilo, peryodato de sodio, ácido peracético, ácido perbenzoico, ácido metacloroperbenzoico, compuesto de adición de urea-peróxido de hidrógeno ( (NH2) 2CO-H202) , etc., y es preferiblemente ácido metacloroperbenzoico. Cuando se realiza la oxidación asimétrica, un agente oxidante asimétrico comúnmente usado también se puede usar. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, y reactivos de oxidación, típicamente, es -100 a 100°C, y preferiblemente -70 a 70°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, reactivo de oxidación y temperatura de reacción, típicamente es 30 minutos a 24 horas, y es preferiblemente 1 a 5 horas. El compuesto obtenido anteriormente se puede convertir a una sal por un método ordinario. Por ejemplo, una base se hace reaccionar con el compuesto (1) en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte. Un alcohol tal como metanol o etanol, agua o una mezcla de estos solventes, preferiblemente una mezcla de etanol y agua se usa como un solvente, y un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; un hidróxido de metales alcalinotérreos tal como hidróxido de magnesio, un alcóxido tal como metóxido de sodio, t-butóxido de sodio y metóxido de magnesio, preferiblemente hidróxido de sodio, se usa como una base en una solución acuosa. Típicamente, la temperatura de reacción es -50 a 50°C, y es preferiblemente 10 a 40°C. Típicamente, el tiempo de reacción es 5 minutos a 2 horas, y es preferiblemente 10 a 30 minutos. El compuesto (2) y compuesto (3) los cuales son intermediarios en el proceso A descrito anteriormente pueden ser productos comerciales o fácilmente producidos de los productos comerciales por un proceso el cual aguellos expertos en la técnica usualmente emplean, y también se pueden producir por los procesos B, C, D o E descritos posteriormente. El compuesto (2) se puede producir por el siguiente esquena de reacción 2. [Fórmula 3] Esquema de reacción 2 (4a) B-7 (2) (8) (7) En el esquema de reacción 2, R1 y R2 representan lo mismo como se definió anteriormente, . y R2a representa un grupo metilo, grupo vinilo o grupo alilo, y X2 representa un grupo saliente, preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y más preferiblemente un átomo de cloro. X3 representa un grupo saliente, preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y más preferiblemente un átomo de yodo. Después, cada etapa del proceso B se explica.

(Etapa B-l) Reacción de aminación Esta etapa es una etapa donde el amoníaco se hace reaccionar con el compuesto (4) en la presencia o ausencia de un carbonato de metal alcalino, en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte, para producir el compuesto (5) . El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluya, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, éter de petróleo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono; éteres tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica; alcohol t-butílico, agua, etc., y es preferiblemente una mezcla de alcohol t-butílico y agua o una mezcla de N,N-dimetilformamida y agua. El carbonato de metal alcalino utilizable incluye, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc., y es preferiblemente carbonato de potasio. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, y carbonato de metal alcalino, es típicamente 0 a 100°C y, es preferiblemente 40 a 80°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, carbonato de metal alcalino, y temperatura de reacción, típicamente es 6 a 48 horas y es preferiblemente 12 a 36 horas. Como el compuesto (4) , se puede usar un compuesto comercialmente disponible o un compuesto sintetizado de acuerdo con algún proceso conocido por la publicación.

(Etapa B-2) Reacción de introducción de grupo Rx-0 Las condiciones de reacción se pueden cambiar dependiendo del tipo de R1-OH. a) En el caso que R1-OH sea un alcohol: Esta etapa es una etapa donde el compuesto (5) y alcohol R1-0H (en donde R1 representa lo mismo como se definió anteriormente) se hacen reaccionar en la presencia de una base en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (6) . El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, alcoholes los cuales forman el R1-0 deseado tal como metanol y etanol; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, éter de petróleo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, N-metilpirrolidona; dimetiisulfóxido, agua, o una mezcla de estos solventes, y es preferiblemente dimetiisulfóxido, éter o amida, y muy preferiblemente, tetrahidrofurano cuando 1-©!! es alcohol primario, y dimetiisulfóxido o N-metilpirrolidona en el caso de alcohol secundario. La base utilizable incluye, por ejemplo, carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; alcóxidos de metal tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio; alcóxidos de metal alcalino preparados a partir de metales alcalinos; n- butil litio, diisopropilamida de litio, etc., y es preferiblemente un hidruro de metal alcalino y muy preferiblemente hidruro de sodio. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, y bases, típicamente es 0 a 100°C, y cuando R1-0H es un alcohol primario, es 10 a 40°C, y en el caso de alcohol secundario, es 50 a 100°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, base, y temperatura de reacción, es típicamente 6 a 48 horas y es preferiblemente 12 a 24 horas. b) En el caso que R1-0H es un fenol Esta etapa es una etapa donde el compuesto (5) y un fenol R1-0H (en donde R1 representa lo mismo como se definió anteriormente) se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de paladio, ligando, y un fosfato de metal alcalino en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (6) . El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y cellosolve de metilo; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, éter de petróleo; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2- dicloroetano y tetracloruros de carbono; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno; amidas tales como formamida, N, -dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica; ácidos orgánicos tales como ácido acético, etc., y es preferiblemente un hidrocarburo aromático y muy preferiblemente tolueno. El catalizador de paladio utilizable incluye, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , bis (dibencilidenacetona) paladio (0), bis (tri-t-butilfosfina) paladio (0) , negro de paladio; un precursor de catalizador de paladio (el cual genera un catalizador de paladio dentro de un sistema) tales como diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) , acetato de paladio (II), 1, lr-bis (difenilfosfino) ferrocendicloropaladio (II) , diclorobis (tri-o-tolilfosfina) paladio (II) , diclorobis (triciclohexilfosfina) paladio (II) , etc., y es preferiblemente acetato de paladio (II). El ligando utilizable incluye, por ejemplo, trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina, tri (4-metilfenil) fosfina, 2- (di-t-butilfosfino) bifenilo, 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo, triciclohexilfosfina, 1,1' ~ bis (difenilfosfino) ferroceno, di-t-butilfosfinoumtetrafluoroborato, etc., y es preferiblemente 2- (di-t-butilfosfino) bifenilo. El fosfato de metal alcalino utilizable incluye, por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, etc., y es preferiblemente fosfato de potasio. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, catalizadores de paladio, ect., típicamente es 50 a 200°C, y preferiblemente 120 a 180°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, catalizador de paladio, temperatura de reacción, etc., es típicamente 6 a 48 horas y es preferiblemente 12 a 24 horas.

{Etapa B-3) Reacción de halogenación (representada por reasción de bromación y ionización) Esta etapa es una etapa donde un agente de bromación o un agente de yodación se hace reaccionar con el compuesto (6) en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (7) . El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol, cellosolve de metilo; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, éter de petróleo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; nitrilo tal como acetonitrilo; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; ácidos orgánicos tales como ácido acético, etc., y es preferiblemente acetonitrilo, un alcohol (particularmente metanol) o un ácido orgánico y muy preferiblemente ácido acético o acetonitrilo. El agente de bromación o yodación utilizable incluye, por ejemplo, bromo (Br2) , yodo (I2) , N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, etc., y es preferiblemente N-yodosuccinimida o N-bromosuccinimida.

Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, agente de bromación o yodación, típicamente es 0 a 60°C, y preferiblemente 10 a 40°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, agente de bromación o agente de yodación, temperatura de reacción, etc., es típicamente 2 a 24 horas y preferiblemente 5 a 24 horas.

(Etapa B-4) Reacción de alquilación o alquenilación (1) En el caso que R2a sea grupo metilo Esta etapa es una etapa donde el compuesto (7) y una trialquilboroxina deseada se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de paladio y una base en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (8) . El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno; éteres tales como dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano; amidas tales como N,N-dimetilformamida, y es preferiblemente tetrahidrofurano o N, -dimetilformamida. El catalizador de paladio utilizable incluye, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , bis (dibencilidenacetona) paladio (0), bis (tri-t-butilfosfina) paladio (0) , negro de paladio, etc., y preferiblemente diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) o tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) . La base utilizable incluye, por ejemplo, bases tales como t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio, carbonato de cesio, y preferiblemente carbonato de cesio. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, catalizadores de paladio, etc., típicamente es 50 a 200°C, y preferiblemente 70 a 150°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, catalizador de paladio, temperatura de reacción, etc., es típicamente 30 minutos a 48 horas, y preferiblemente 5 a 12 horas. (2) En el caso que R2a sea grupo vinilo o alilo Esta etapa es una etapa donde el compuesto (7) y tributil (vinil) estaño o aliltributilestaño se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de paladio en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (8) . El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno; éteres tales como dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano; amidas tales como N,N-dimetilformamida, y es preferiblemente tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. El catalizador de paladio utilizable incluye, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) , tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , bis (dibencilidenacetona) paladio (0), bis (tri-t-butilfosfina) paladio (0) , negro de paladio, etc., y preferiblemente diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) o tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) . Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, catalizadores de paladio, etc., típicamente es 50 a 200°C, y preferiblemente 70 a 150°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, catalizador de paladio, temperatura de reacción, etc., es típicamente 30 minutos a 48 horas, y preferiblemente 5 a 12 horas .

(Etapa B-5) Reacción de reducción Esta etapa es una etapa donde el hidrógeno se hace reaccionar con el compuesto (8) en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte, en la presencia de un catalizador de reducción, o un agente de reducción se hace reaccionar con el compuesto (8) en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte, y un grupo nitro y un grupo alquenilo se convierten en un grupo amino y un grupo alquilo. También incluida en esta etapa está una etapa donde cuando R1 es un grupo alquinilo de C2-C6, solamente un grupo nitro es reducido sin reducir el enlace triple. El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol, cellosolve de metilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, éter de petróleo; esteres de ácido orgánico tal como acetato de etilo, y preferiblemente éteres, hidrocarburos alifáticos, alcoholes, éster de ácido orgánico, o una mezcla de estos, y muy preferiblemente metanol o tetrahidrofurano. El catalizador utilizable incluye, por ejemplo, paladio sobre carbono, níquel de Raney, cloruro de níquel (II) , óxido de platino, negro de platino, óxido de rodio-aluminio, cloruro de trifenilfosfina-rodio, sulfato de paladio-bario, etc., y preferiblemente paladio/carbono o cloruro de níquel (II) . Cuando el progreso de la reacción es lento, un catalizador de reducción también se puede usar en una cantidad de la relación en peso a los materiales de aproximadamente 1/2. Aunque la temperatura de reacción en el caso de usar un catalizador de reducción puede variar dependiendo de los materiales de partida y solventes, es típicamente 0 a 60°C, y preferiblemente 10 a 40°C. Aunque el tiempo de reacción en el caso de usar un catalizador de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, y temperatura de reacción, es típicamente 1 a 60 horas y preferiblemente 5 a 24 horas. Típicamente, la presión de hidrógeno en el tiempo de reacción en el caso de usar un catalizador de reducción es 0.5 a 5 atm, y preferiblemente 1 a 2 atm. En el caso donde un grupo alquenilo se reduce simultáneamente con un grupo nitro, se usa cloruro de níquel (II) como un catalizador y la reacción se puede realizar con borohidruro de sodio, etc., de -30 a 40°C (preferiblemente - 15 a 25°C) por 30 minutos a 1 hora. Además, cuando R1 es un grupo alquinilo de C2-C6, y en el caso que solamente el grupo nitro se reduzca sin reducir el enlace triple, la reacción se puede realizar usando ácido clorhídrico-hierro, ácido acético-zinc, cloruro de amonio-hierro, etc., de 0 a 30°C por 10 a 50 horas. Típicamente, el compuesto obtenido en la etapa B-5 se puede usar en la siguiente etapa B-6 solamente filtrando el catalizador.

(Etapa B-6) Reacción de ciclización Esta etapa es una etapa donde el bisulfuro de carbono se hace reaccionar con el compuesto obtenido en la etapa B-5 descrita anteriormente en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (2) el cual es un intermediario en el proceso A descrito anteriormente . El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol, cellosolve de metilo; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, éteres tales como dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono; amidas tales como formamida, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica; ácido orgánico tal como ácido acético, etc., preferiblemente un alcohol y muy preferiblemente metanol o N, -dimetilformamida. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida y solvente, es típicamente 0 a 60 °C, y preferiblemente 10 a 40 °C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, y temperatura de reacción, es típicamente 12 a 60 horas y preferiblemente 24 a 48 horas.

(Etapa B-7) Esta etapa es una etapa donde el amoníaco se hace reaccionar con el compuesto (4a) en la presencia o ausencia de carbonato de metal alcalino en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (6) . Esta etapa se puede realizar de acuerdo con la etapa B-l. Como el compuesto (4a) , se puede usar un compuesto comercialmente disponible o un compuesto sintetizado basado en un proceso conocido por la publicación. El compuesto (2a) en el cual R2 del compuesto (2) es grupo metilo se puede producir por el siguiente esquema de reacción 3. [Fórmula 4] Esquema de reacción 3 (2a) (13) (12) En el esquema de reacción 3, R1 es como se definió anteriormente, X4 representa un grupo saliente, preferiblemente un átomo de fluoro, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo, y más preferiblemente un átomo de fluoro .

(Etapa C-1) reacción de introducción de grupo R1-© Esta etapa es una etapa donde el compuesto (9) y un alcohol o fenol R1-0H (en donde R1 es como se definió anteriormente) se hacen reaccionar para producir el compuesto (10) .

Como el compuesto (9) , se puede usar un compuesto comercialmente disponible o un compuesto sintetizado basado en un proceso conocido por la publicación. Este proceso se puede realizar de acuerdo con la etapa B-2 descrita anteriormente.

(Etapa C-2) Reacción de nitración Esta etapa es una etapa donde ácido nítrico fumante se hace reaccionar con el compuesto (10) en la presencia o ausencia de ácido sulfúrico concentrado, en la ausencia de un solvente para producir el compuesto (11) . Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida y solvente, es típicamente -20 a 100°C, y más preferiblemente 0 a 80°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, y temperatura de reacción, es típicamente 6 a 48 horas y preferiblemente 7 a 36 horas.

(Etapa C-3) Reacción de reducción Esta etapa es una etapa donde el hidrógeno se hace reaccionar con el compuesto (11) en la presencia de un catalizador de reducción en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (12) . Este proceso se puede realizar de acuerdo con la etapa B-5 descrita anteriormente.

(Etapa C-4) Reacción de introducción de grupo nitro Esta etapa es una etapa donde el compuesto (12) se hace reaccionar en un ácido acético anhidro de 0 a 40°C por 1 a 10 horas para obtener un compuesto convertido en forma N- acetilo (Etapa C-4-1) , posteriormente el ácido nítrico fumante se hace reaccionar con el compuesto (12) en la presencia o la ausencia de ácido sulfúrico concentrado, en la ausencia de un solvente de 0 a 40°C por 1 a 10 horas para obtener el compuesto (13) (Etapa C-4-2) , y adicionalmente, el compuesto obtenido en la etapa precedente se hace reaccionar con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio en un alcohol tal como metanol y etanol o una mezcla del alcohol y agua de 0 a 40°C por 5 a 30 minutos para producir el compuesto (13) .

(Etapa C-5) Reacción de reducción Esta etapa es una etapa donde gas hidrógeno se hace reaccionar con el compuesto (13) en la presencia de un catalizador de reducción en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte, para convertir un grupo nitro en un grupo amino. Este proceso se puede realizar de acuerdó con la etapa B-5 descrita anteriormente.

(Etapa C-6) Reacción de ciclización Esta etapa es una etapa donde el bisulfuro de carbono se hace reaccionar con el compuesto obtenido en la etapa C-5 descrita anteriormente en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (2a) en el cual R2 es grupo metilo entre los intermediarios del proceso A descrito anteriormente. Este proceso se puede realizar de acuerdo con la etapa B-6 descrita anteriormente. El compuesto (3a) en el cual R3 del compuesto (3) es grupo etilo se puede producir por el siguiente esguema de reacción 4. [Fórmula 5] Esquema de reacción 4 D-6 En el esquema de reacción 4, R4, R5 y X1 representan lo mismo como se definió anteriormente, Y1 representa un grupo trial uilsililo, preferiblemente grupo trimetilsililo y X6 representa un grupo alquilsulfonilo el cual se puede sustituir con un átomo de halógeno o un grupo bencen sulfonilo el cual se puede sustituir (por ejemplo, con grupo trifluorometansulfonilo, metansulfonilo, etansulfonilo, bencensulfonilo, p-toluensulfonilo, etc.).

(Etapa D-1) Reacción de introducción de grupo saliente Esta etapa es una etapa donde el compuesto (14) y un agente de introducción de grupo saliente se hacen reaccionar en la presencia de una base en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (15) . Como el compuesto (14) , se puede usar un compuesto comercialmente disponible o un compuesto sintetizado basado en un proceso conocido por la publicación. El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; amidas tales como formamida, N,N- dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, piridina, etc., y preferiblemente un hidrocarburo halogenado y muy preferiblemente diclorometano. El agente de introducción de grupo saliente utilizable incluye, por ejemplo, haluros de sulfonilo tales como cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de trifluorometansulfonilo, N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida) , y preferiblemente N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida) . La base utilizable incluye, por ejemplo, alquilaminas terciarias tales como trimetilamina y trietilamina, piridinas, etc., y es preferiblemente trietilamina. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, agente de introducción de grupo saliente y bases, es típicamente 0 a 100°C, y preferiblemente 0 a 40°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, agente de introducción de grupo saliente, base, y temperatura de reacción, es típicamente 6 a 48 horas y preferiblemente 12 a 30 horas.

(Etapa D-2) Reacción de introducción de alquino Esta etapa es una etapa donde el compuesto (15) y (trialquilsilil) acetileno se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de paladio, un catalizador de cobre y una base en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte, y bajo atmósfera de nitrógeno para producir el compuesto (16) . El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, piridina, etc., y preferiblemente una amida y muy preferiblemente N, -dimetilformamida. El catalizador de paladio utilizable incluye, por ejemplo, diclorobis (trifenilfosfina) paladio (0) , tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , bis (dibencilidenacetona) paladio (0), bis (tri-t-butilfosfina) paladio (0) , negro de paladio, etc., y preferiblemente diclorobis (trifenilfosfina)paladio (0) . El catalizador de cobre utilizable incluye, por ejemplo, cobre (polvo), cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), óxido de cobre (II), acetato de cobre (II), pentahidrato de sulfato de cobre (II) , acetilacetonato de cobre (II) , tiocianato de cobre (I), etc., y preferiblemente yoduro de cobre (I). La base utilizable incluye, por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino) piridina, 2, 6-di (t-butil) -4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetil anilina, N,N-dietil anilina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0]nona-5-eno (DBN) , 1 , 4-diazabicilo [2.2.2] octano (DABCO) , 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0]undeca-7-eno (DBU) , etc . , y es preferiblemente trietilamina. El (trialquilsilil) acetileno utilizable incluye, por ejemplo, (trimetilsilil) acetileno, (trietilsilil) acetileno, etc., y es preferiblemente (trimetilsilil) acetileno. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, un catalizador de paladio, catalizador de cobre, base y (trialquilsilil) acetileno, es típicamente 10 a 100°C, y preferiblemente 30 a 80°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, catalizador de paladio, catalizador de cobre, base, (trialquilsilil) acetileno y temperatura de reacción, es típicamente 10 minutos a 4 horas, y preferiblemente 30 minutos a 3 horas .

(Etapa D-3) Reacción de desililación, reacción de reducción Este proceso consiste de las siguientes 2 etapas de reacción. (1) reacción de desililación Esta etapa es una etapa donde un agente de desililación se hace reaccionar con el compuesto (16) en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir un compuesto desililado. El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y cellosolve de metilo; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, éter de petróleo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, y es preferiblemente un éter y muy preferiblemente tetrahidrofurano . El agente de desililación utilizable incluye, por ejemplo, fluoruro de hidrógeno, fluoruro de tetrabutilamonio, etc., y es preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente y agente de desililación, es típicamente 0 a 10°C, y preferiblemente 10 a 40°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, y agente de desililación, es típicamente 30 minutos a 6 horas, y preferiblemente 2 a 3 horas. Puesto que el compuesto obtenido en esta etapa puede ser un compuesto de bajo punto de ebullición, y en este caso, la solución típicamente se usa para el proceso subsiguiente sin algún tratamiento de concentración después de reacción, extracción, cromatografía de columna, etc. (2) Reacción de reducción Esta etapa es una etapa donde el gas hidrógeno se hace reaccionar con el compuesto obtenido en la etapa (1) descrita anteriormente en la presencia de un catalizador de reducción en un solvente inerte para producir el compuesto (17) . Este proceso se puede realizar de acuerdo con la etapa B-2 descrita anteriormente. Sin embargo, el catalizador de reducción se usa típicamente en una relación en peso de aproximadamente 5-10% al compuesto obtenido en la etapa (1) descrita anteriormente.

(Etapa D-4) Reacción de oxidación Esta etapa es una etapa donde un reactivo de oxidación se hace reaccionar con el compuesto (17) en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (18) . El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, éter de petróleo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica; ácidos orgánicos tales como ácido acético y muy preferiblemente ácido acético.

El reactivo de oxidación utilizable incluye, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo, peryodato de sodio, ácido peracético, ácido perbenzoico, ácido metacloroperbenzoico, compuesto de adición de urea-peróxido de hidrógeno, etc., y es preferiblemente peróxido de hidrógeno o compuesto de adición de peróxido de hidrógeno-urea. Además, cuando se usa compuesto de adición de peróxido de hidrógeno-urea, es usualmente deseable usar el compuesto conjuntamente con ácido trifluoroacético anhidro y similares. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, y reactivo de oxidación, típicamente, es 30 a 150 °C, y preferiblemente 50 a 100°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, reactivo de oxidación y temperatura de reacción, típicamente es 12 a 60 horas y preferiblemente 24 a 36 horas.

(Etapa D-5) Reacción de nitración Esta etapa es una etapa donde ácido nítrico fumante se hace reaccionar con el compuesto (18) en la ausencia o presencia de ácido sulfúrico concentrado en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (19) • Esta etapa se puede realizar de acuerdo con la etapa C-2 descrita anteriormente.

(Etapa D-6) Reacción de formación de R4-0 Esta etapa es una etapa donde un R4-0H alcohólico (en donde R4 es como se definió anteriormente) se hace reaccionar con el compuesto (19) en la presencia de una base en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (20) . El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y cellosolve de metilo; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, éter de petróleo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica; ácido orgánico tal como ácido acético, etc., y es preferiblemente un alcohol (R4-OH) . La base utilizable incluye, por ejemplo, alcóxido de metal alcalino tales como metóxido de sodio y etóxido de sodio, y es preferiblemente alcóxido de sodio (R4-ONa deseado) . Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente y base, típicamente es 0 a 100°C, y preferiblemente 10 a 60°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, base y temperatura de reacción, típicamente es 5 a 24 horas y preferiblemente 8 a Í4 horas.

(Etapa D-7) Reacción de es erifisación de ácido acético Esta etapa es una etapa donde el ácido acético anhidro se hace reaccionar con el compuesto (20) en la ausencia de un solvente para producir un éster de ácido acético del compuesto (21) . Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida y solvente, típicamente es 20 a 150°C, y preferiblemente 50 a 100°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente y temperatura de reacción, típicamente es 10 a 3 horas y preferiblemente 1 a 2 horas . El residuo después de la reacción obtenido por evaporación de ácido acético anhidro es típicamente usado para la etapa subsiguiente sin algún tratamiento.

(Etapa D-8) Reacción de hidrólisis Esta etapa es una etapa donde una base se hace reaccionar con el compuesto obtenido en la etapa D-7 de proceso descrita anteriormente en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (21) . El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y cellosolve de metilo; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína, éter de petróleo; éteres tales como dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter; amidas tales como formamida, N, -dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, y es preferiblemente un alcohol o una mezcla de alcohol y agua, y muy preferiblemente una mezcla de metanol y agua.

La base utilizable incluye, por ejemplo, carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio; hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; alcóxido de metal tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio; amoníaco tal como solución de amoníaco acuoso, metanol-amoníaco concentrado, etc., y es preferiblemente un hidróxido de metal alcalino y muy preferiblemente hidróxido de sodio. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente y base, típicamente es 0 a 60°C, y preferiblemente 10 a 40°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, base y temperatura de reacción, típicamente es 10 minutos a 2 horas, y preferiblemente 30 minutos a 1 hora.

(Etapa D-9) (1) Reacción de halogenación (ilustrada por la reacción de cloración como una reacción representativa) Esta etapa es una etapa donde un agente de cloración se hace reaccionar con el compuesto (21) en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (3a) en el cual R3 es un grupo etilo entre los intermediarios del proceso A descrito anteriormente.

El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1, 2 -dicloroetano, tetracloruro de carbono, y es preferiblemente un hidrocarburo halogenado y muy preferiblemente diclorometano. El agente de cloración utilizable incluye, por ejemplo, cloro, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, etc., y es preferiblemente cloruro de tionilo. Aungue la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente y agente de cloración, típicamente es -20 a 30°C, y preferiblemente 0 a 10°C. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, agente de cloración y temperatura de reacción, típicamente es 30 minutos a 6 horas, y preferiblemente 1 a 2 horas. El compuesto (3a) de esta etapa se puede obtener como una sal de clorhidrato, y también se puede usar sin algún tratamiento. (2) Reacción de introducción de grupo saliente Esta etapa es una etapa donde el compuesto (21) y un agente de introducción de grupo saliente se hacen reaccionar en la presencia de base en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (3a) en el cual R2 es grupo metilo. Esta etapa se puede realizar tal como la etapa D-1 descrita anteriormente. El compuesto (2b) en el cual R2 del compuesto (2) es grupo metilo también se puede producir por el siguiente esquema de reacción 5.

[Fórmula 6] Esquema de reacción 5 (2b) . (27) (26) En el esquema de reacción 5 , R lb es como se definió anteriormente, y X5 representa un grupo saliente y es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y preferiblemente un átomo de cloro.

(Etapa E-l) Reacsión de oxidación Esta etapa es una etapa donde un reactivo de oxidación se hace reaccionar con el compuesto (22) o compuesto (22a) en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (23) o compuesto (23a) . Como compuestos (22) y (22a) , se pueden usar compuestos comercialmente disponibles o compuestos sintetizados de acuerdo con cualquier proceso conocido por la publicación. La etapa se puede realizar de acuerdo con la etapa D-4 descrita anteriormente .

(Etapa E-2) Reacción de introducción de grupo saliente (Ilustrada por la reacsión de slorasión somo una reassión representativa) Esta etapa es una etapa donde un agente de cloración se hace reaccionar con el compuesto (23) o compuesto (23a) en la presencia de una base en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (24) .

El solvente utilizable no es particularmente limitado siempre y cuando pueda disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiba la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, y es preferiblemente un hidrocarburo halogenado y muy preferiblemente diclorometano. La base utilizable incluye, por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino) piridina, 2, 6-di (t-butil) -4-metilpiridina, quinolina, N, -dimetil anilina, N,N-dietil anilina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ona-5-eno (DBN) , 1, 4-diazabicilo [2.2.2] octano (DABCO) , 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0]undeca-7-eno (DBU) , etc . , y es preferiblemente trietilamina. El agente de cloración utilizable incluye, por ejemplo, cloro, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, etc., y es preferiblemente cloruro de tionilo. Aunque la temperatura de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente y agente de cloración, típicamente es -20 a 30°C, y preferiblemente 0 a 10°C.

Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de los materiales de partida, solvente, agente de cloración y temperatura de reacción, típicamente es 30 minutos a 6 horas, y preferiblemente 1 a 2 horas.

(Etapa E-3) Reacción de nitración Esta etapa es una etapa donde ácido nítrico fumante se hace reaccionar con el compuesto (24) en la ausencia o presencia de ácido sulfúrico concentrado en la ausencia de un solvente para producir el compuesto (25) . Este proceso puede realizar de acuerdo con la etapa C-2 descrita anteriormente.

(Etapa E-4) Reacsión de aminación Esta etapa es una etapa donde solución de amoníaco acuoso se hace reaccionar con el compuesto (25) en la presencia de carbonato de metal alcalino en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (26) . Esta etapa se puede realizar de acuerdo con la etapa B-1 descrita anteriormente.

(Etapa E-5) Reassión de introducción de grupo R^O Esta etapa es una etapa donde el compuesto (26) y un alcohol o fenol R1-OH (en donde R1 es como se definió anteriormente) se hacen reaccionar, para producir el compuesto (27) . Esta etapa se puede realizar de acuerdo con la etapa B-2 descrita anteriormente.

(Etapa E-6) Reacción de reduasión Esta etapa es una etapa donde hidrógeno se hace reaccionar con el compuesto (27) en la presencia de un catalizador de reducción en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte, y un grupo nitro se convierte a un grupo amino. Esta etapa se puede realizar de acuerdo con la etapa B-5 descrita anteriormente.

(Etapa E-7) Reacción de ciclización Esta etapa es una etapa donde bisulfuro de carbono se hace reaccionar con el compuesto obtenido en la etapa B-5 descrita anteriormente en la ausencia de un solvente o en un solvente inerte para producir el compuesto (2b) en el cual R2 es grupo metilo entre los intermediarios del proceso A descrito anteriormente. Esta etapa se puede realizar de acuerdo con la etapa B-6 descrita anteriormente. El compuesto objetivo de cada etapa se puede extraer de la mezcla de reacción de acuerdo con el proceso ordinario después de que cada etapa de cada uno de los procesos anteriores se finaliza. Por ejemplo, cuando la mezcla de reacción completa es un líquido, la mezcla de reacción opcionalmente se deja enfriar a temperatura ambiente o se enfría con hielo, y el ácido, álcali, reactivo de oxidación, o agente de reducción se neutraliza adecuadamente, y se adiciona un solvente orgánico el cual es inmiscible como el agua y acetato de etilo y no reacciona con el compuesto objetivo, y la capa que contiene el compuesto objetivo se separa. Luego, se adiciona un solvente el cual no se mezcla con la capa obtenida y no reacciona con el compuesto objetivo, la capa que contiene el compuesto objetivo se lava, y la capa relacionada se separa. Además, si la capa relacionada es una capa orgánica, se puede secar usando un agente de secado tal como sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro, y el compuesto objetivo se puede recuperar por evaporación del solvente. Si la capa relacionada es una capa acuosa, después de que se desala eléctricamente, el compuesto objetivo se puede obtener por secado por congelación. Además, en el caso que la mezcla de reacción completa sea un líquido, y si es posible, el compuesto objetivo se puede recuperar por evaporación de sustancias diferentes del compuesto objetivo (por ejemplo, solvente, reactivos, etc.) bajo presión ordinaria o reducida. Adicionalmente, cuando solamente el compuesto objetivo se ha precipitado como un sólido, o cuando la mezcla de reacción completa descrita anteriormente es un líquido y solamente el compuesto objetivo se ha precipitado como un sólido en el proceso de obtención del compuesto, primero, el compuesto objetivo se recupera por método de filtración y el compuesto objetivo obtenido se lava con un solvente orgánico o inorgánico adecuado, y luego se seca, y el líquido madre se trata casi como el caso descrito anteriormente donde la mezcla de reacción completa es un líquido para obtener adicionalmente el compuesto objetivo. Adicionalmente, cuando solamente un reactivo o catalizador existe como un sólido, o cuando la mezcla de reacción completa descrita anteriormente es un líquido y solamente un reactivo o catalizador se precipita como un sólido en el proceso de extracción y el compuesto objetivo se disuelve en la solución, el reactivo o catalizador primero se filtra por el método de filtración, y el compuesto objetivo se lava con un solvente orgánico o inorgánico adecuado, y el líquido de lavado resultante se combina con el líquido madre, y la solución mezclada resultante se trata casi como el caso descrito anteriormente donde la mezcla de reacción completa es un líquido para obtener el compuesto objetivo. Especialmente cuando aquellos contenidos en la mezcla de reacción diferentes del compuesto objetivo no inhiben la reacción de la etapa subsiguiente, la mezcla de reacción también se puede usar sin algún tratamiento para la etapa subsiguiente sin aislar particularmente el compuesto objetivo . Para el propósito de mejorar la pureza del compuesto objetivo extraído por el método descrito anteriormente, el método de recristalización, varios métodos de cromatografía, y método de destilación se pueden realizar adecuadamente . Cuando el compuesto objetivo extraído es un sólido, la pureza del compuesto objetivo típicamente se puede mejorar por método de recristalización. En el método de recristalización, un solvente único o dos o más mezclas que no reaccionan con el compuesto objetivo se pueden usar. Específicamente, el compuesto objetivo primero se disuelve en un solvente único o solventes múltiples los cuales no reaccionan con el compuesto objetivo a temperatura ambiente o bajo calentamiento. La solución mezclada resultante se enfría con agua enfriada con hielo o se deja estar a temperatura ambiente, y el compuesto objetivo se deja recristalizar a partir de la solución mezclada. Cuando el compuesto objetivo extraído es un líquido, la pureza del compuesto objetivo se puede mejorar por varios métodos de cromatografía. Generalmente, geles de sílice ácidos débiles tal como Gel de Sílice Gel 60 producido por Merck Co. (70-230 mesh o 340-400 mesh) o BW-300 producido por Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. (300 mesh) se pueden usar. Cuando el compuesto objetivo tiene propiedades básicas, y los geles de sílice descritos anteriormente son excesivamente adsorbentes, gel de sílice de revestimiento de propilamina (200-350 mesh) de Fuji Silysia Chemical Co., Ltd, etc., también se puede usar. Cuando el compuesto objetivo tiene bipolaridad, o cuando se requiere que se diluya con un solvente de alta polaridad tal como metanol, NAM-200H o NAM- 300H producido por NAMU Research Institute también se puede usar. El compuesto objetivo cuya pureza se mejora se puede obtener usando estos geles de sílice y eluyendo el compuesto objetivo con un solvente único o múltiples solventes que no reaccionan con el compuesto objetivo, y evaporando el solvente. Cuando el compuesto objetivo extraído es un líquido, la pureza del compuesto objetivo se puede mejorar también por el método de destilación. El compuesto objetivo se puede destilar bajo presión reducida a temperatura ambiente o bajo calentamiento en el método de destilación. Lo anterior es para ilustrar los ejemplos representativos del proceso para producir el compuesto (1) de la presente invención, y los compuestos materiales y los diversos reactivos en la producción de la presente invención pueden formar una sal, hidrato o solvato, y cada uno de los mismos puede variar dependiendo de los materiales de partida, solventes a ser usados, etc., y no son particularmente limitados a menos que no inhiban la reacción. Los solventes utilizables pueden variar dependiendo de los materiales de partida, reactivos, etc., y huelga decir, que no son particularmente limitados siempre y cuando puedan disolver los materiales de partida a algún grado y no inhiban la reacción. Cuando el compuesto (1) relacionado con la presente invención se obtiene como una forma libre, se puede convertir al estado de una sal o hidrato del mismo el cual el compuesto (1) descrito anteriormente puede formar de acuerdo con un proceso ordinario. Cuando el compuesto (1) de la presente invención se obtiene como una sal o hidrato del compuesto (1), se puede convertir a una forma libre del compuesto (1) descrito anteriormente de acuerdo con un proceso ordinario. Además, varios isómeros (por ejemplo, isómero geométrico, isómero óptico, isómero rotacional, estereoisómero, tautómero, etc.) obtenible por el compuesto (1) de la presente invención se puede purificar y aislar usando medios de separación usuales, por ejemplo, recristalización, método de sal de diastereómero, método de división enzimática, y varias cromatografías (por ejemplo, cromatografía de capa delgada, cromatografía de columna, cromatografía de gas, etc.). Cuando el compuesto de la presente invención se usa como fármaco, típicamente, los agentes aditivos adecuados se mezclan con el compuesto de la presente invención para formar precipitación. Sin embargo, esto no niega el uso del compuesto de la presente invención sin algún tratamiento como un fármaco . Como el agente aditivo descrito anteriormente generalmente usado para fármacos se puede mencionar, excipiente, aglutinante, lubricante, agente desintegrador, colorante, sabor, emulsionante, tensioactivo, agente auxiliar de disolución, agente de suspensión, agente de isotonización, agente de amortiguamiento, antiséptico, agente anti-oxidante, agente de estabilización, mejorador de absorción, etc., y estos también se pueden usar opcionalmente en una combinación adecuada. Los ejemplos del excipiente descrito anteriormente incluyen lactosa, sucrosa, glucosa, almidón de maíz, manitol, sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio, silicato de calcio, aluminometasilicato de magnesio, fosfato ácido de calcio, etc. Los ejemplos del aglutinante descrito anteriormente incluyen alcohol polivinílico, metil celulosa, etil celulosa, goma arábica, goma tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, macrogol, etc. Los ejemplos del lubricante descrito anteriormente incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, talco, polietilenglicol, sílice coloidal, etc. Los ejemplos del agente desintegrador descrito anteriormente incluyen celulosa cristalina, agar, gelatina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetil celulosa., carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetil almidón, carboximetil almidón de sodio, etc. Los ejemplos del colorante descrito anteriormente incluyen aquellos permitidos para agregar a fármacos tales como sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, carmina, caramelo, beta-caroteno, óxido de titanio, talco, riboflavin fosfato sódico, y laca de aluminio amarillo. Los ejemplos del sabor descrito anteriormente incluyen polvo de cacao, menta, polvo aromático, aceite de menta, alcanfor, polvo de canela, etc. Los ejemplos del emulsionante o tensioactivo descrito anteriormente incluyen esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, lauril aminopropionato, lecitina, monoestearato de glicerilo, éster de ácido graso de sucrosa, éster de ácido graso de glicerina, etc. Los ejemplos del agente auxiliar de disolución descrito anteriormente incluyen polietilenglicol, propilenglicol, éster bencílico de ácido benzoico, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, Polisorbato 80, nicotinamida, etc. Los ejemplos del agente de suspensión descrito anteriormente incluyen, además del tensioactivo descrito anteriormente, polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa. Los ejemplos del agente de isotonización descrito anteriormente incluyen glucosa, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, etc. Los ejemplos del agente de amortiguamiento descrito anteriormente incluyen solución amortiguadora tal como fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc. Los ejemplos del antiséptico descrito anteriormente incluyen metilparaben, propil paraben, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico, etc. Los ejemplos del agente antioxidante descrito anteriormente incluyen sal de ácido sulfuroso, ácido ascórbico, alfa-tocoferol, etc. Los ejemplos del agente de estabilización descrito anteriormente incluyen aquellos generalmente usados para fármacos.

Los ejemplos del mejorador de absorción descrito anteriormente incluyen aquellos generalmente usados para fármacos . Los ejemplos de la preparación descrita anteriormente incluyen agente oral tal como tableta, fármaco en polvo, agente de granulación, agente de encapsulación, agente para jarabes, agente para pastillas, y agente de inhalación; preparaciones externas tales como supositorio, ungüento, ungüento para ojos, cintas, gotas para ojos, gotas para nariz, gotas para oídos, agente para papillas, loción o un agente para inyección. El agente oral descrito anteriormente se prepara combinando adecuadamente los aditivos descritos anteriormente. La superficie de este se puede revestir si se necesita. Las preparaciones externas descritas anteriormente se preparan combinando adecuadamente los aditivos descritos anteriormente, particularmente excipiente, aglutinante, sabor, emulsionante, tensioactivo, agente auxiliar de disolución, agente de suspensión, agente de isotonización, antiséptico, agente antioxidante, agente de estabilización o mejorador de absorción. El agente de inyección descrito anteriormente se prepara combinando adecuadamente los aditivos descritos anteriormente, particularmente emulsionante, tensioactivo, agente auxiliar de disolución, agente de suspensión, agente de isotonización, agente de amortiguamiento, antiséptico, agente anti-oxidante, agente de estabilización o mejorador de absorción. Cuando se usa el compuesto de la presente invención como fármaco, la dosificación varía dependiendo de la condición o edad, y típicamente, 0.15 a 5000 mg (preferiblemente 0.5 a 1500 mg) en el caso de agente oral, 0.5 a 1500 mg (preferiblemente 1.5 a 500 mg) en el caso de preparación externa, 0.3 a 5000 mg (preferiblemente 1 a 500 mg) por una vez o dividida de 2 a 6 veces por día en el caso de agente de inyección. Los valores descritos anteriormente son valores actualmente administrados para agente oral y agente de inyección y un valor actualmente absorbido por un cuerpo viviente para preparación externa. El compuesto (1) de la presente invención se puede producir, por ejemplo, por el proceso indicado en los siguientes ejemplos, y el efecto del compuesto se puede confirmar por el método indicado para los siguientes ejemplos de prueba. Sin embargo, son ilustrativos y la presente invención no se limita a estos ejemplos específicos posteriores en cualquier caso. Los materiales de partida, reactivos comercialmente disponibles usados en los ejemplos y sus proveedores se muestran posteriormente. Cuando el proveedor se indica por un nombre de publicación, significa que el compuesto se preparó de acuerdo con la referencia mostrada. 2-fluoro-3-metilpiridina (FLUOROCHEM) , Polvo de paladio sobre carbono al 10% (artículo de 50% contenido de agua) (N. E.- CHEMCAT) , Bisulfuro de Carbono (Wako Puré Chemical Industries), Sal de clorhidrato de 2-clorometil-4-metoxi-3-metilpiridina (J. Med. Chem., 1992; 35, 1049-1057), Acido metacloro perbenzoico (Tokyo Kasei Kogyo) , Solución de hidróxido de sodio 1N (Wako Puré Chemical Industries) , 2-Cloro-3-metilpiridina (Aldrich) , Compuesto de adición de peróxido de hidrógeno y urea (Aldrich) , Acido trifluoroacético anhidro (Tokyo Kasei Kogyo) , 2-Cloro-5-metilpiridina (Aldrich) , Oxicloruro de fósforo (Wako Puré Chemical Industries) , Acido trifluorometan sulfónico anhidro (Tokyo Kasei Kogyo) , Tetrametil amonio de ácido nítrico (Aldrich) , 2, 2, 2-trifluoro etanol (Tokyo Kasei Kogyo), 2, 2-difluoro etanol (Lancaster), 2-Cloro-6-metoxi-3-nitropiridina (Tokyo Kasei Kogyo) , Solución de amoníaco concentrado (Kanto chemistry) , N-yodosuccinimida (Lancaster) , Acido acético (Wako Puré Chemical Industries) , Trimetilboroxina (Aldrich) , Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (Kanto chemistry), Ejemplos Ejemplo 1 Sal sódica de 5-metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil ) metil ) sulfinil ) - 6-metil-3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridina [Fórmula 7] (la) 2-Metoxi-3-metilpiridina [Fórmula 8] Una mezcla de 2-fluoro-3-metilpiridina (2.34 g, 21.1 mmol) y una solución de metanol metóxido de sodio al 28% (7.72 g, 40 mmol) se agitó por 15 minutos bajo reflujo. Después de que la reacción se completó, se vertió agua en la mezcla de reacción, y después se neutralizó, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó, por lo cual se produjo el compuesto del título (1.62 g, 13.1 mmol, 632%) como un líquido incoloro.

XH-RMN (400 MHz, DMS0-dff) d ppm; 2.13 (3H, s) , 3. 86 (3H, s) , 6 . 87-6. 90 ( ÍH, m) , 7 . 49-7 .55 ( 1H, m) , 7 .96-8 . 02 (1H, m) . ( lb) 2-metoxi-3-metil-5-nitropiridina [Fórmula 9] Se adicionaron ácido sulfúrico concentrado (5 ml) y ácido nítrico fumante (5 ml) a 2-metoxi-3-metilpiridina (1.61 g, 13.1 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó a 0°C por 1 hora y adicionalmente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se neutralizó con solución de amoníaco, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (1.63 g, 9.71 mmol, y 74%). XH-KMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm; 2.25 (3H, s) , 4.04 (3H, s) , 8.37-8.40 (ÍH, m) , 8.92-8.95 (1H, m) . (lc) 6-metoxi-5-metil-3-piridinamina [Fórmula 10] Se disolvió 2-metoxi-3-metil-5-nitropiridina (1.63 g, 9.71 mmol) en metanol (50 ml) , se adicionó polvo de Pd sobre carbono al 10% (artículo de 50% de contenido de agua) (800 mg) , y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 2 horas y 10 minutos. Después que la reacción se completó, la filtración con celita se realizó, el solvente se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (1.25 g, 0.90 mmol, 93%) como una sustancia aceitosa azul. ^?-RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm; 2.03 (3H, s) , 3.73 (3H, s) , 4.62 (2H, br s) , 6.83-6.86 (1H, m) , 7.31-7.34 (1H, m) .

(Id) N- (6-metoxi-5-metil-2-nitro-3-piridinil) acetamida [Fórmula 11] Se adicionó ácido acético anhidro (20 ml) a 6-metoxi-5-metil-3-piridinamina (1.18 g, 8.54 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó a 0°C por 20 minutos y a temperatura ambiente adicionalmente por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C de nuevo, se dejó caer a esta ácido nítrico fumante (2 ml), y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora y 55 minutos y a temperatura ambiente adicionalmente por 1 hora y 45 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se ajustó a pH 9 con una solución de hidróxido de sodio 5N, se extrajo con acetato de etilo, y luego el solvente se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (1.94 g) como un producto crudo sólido amarillo. ^?-RMN (400 MHz, DMS0-d5) d ppm; 2.05 (3H, s) , 2.23 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.89 (1H, s) , 10.10 (ÍH, br s) . (le) 6-metoxi-5-metil-2-nitro-3-piridinamina [Fórmula 12] El producto crudo (1.93 g) de N- (6-metoxi-5-metil-2-nitro-3-piridinil) acetamida se disolvió en metanol (36 ml) , se adicionó solución de hidróxido de sodio 5 N (6 ml) , y la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente. Después que se adicionó agua a la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (1.06 g, 5.79 mmol) como un sólido amarillo. ^?-RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm; 2.15 (3H, s) , 3. 84 (3H, s ) , 7 .25 (2H, br s ) , 7 .34 ( ÍH, s ) . (lf ) 5-metoxi-6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-tiol [Fórmula 13] Se disolvió 6-metoxi-5-metil-2-nitro-3-piridinamina (5.40 g, 29.5 mmol) en metanol (300 ml) , se adicionó polvo de Pd sobre carbono al 10% (artículo de 50% de contenido de agua) (2.73 g) , y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 5 horas y 25 minutos. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se filtró, se adicionó bisulfuro de carbono (110 ml) , y se agitó a temperatura ambiente por 65 horas y 40 minutos bajo atmósfera de nitrógeno, y el solvente se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (5.59 g, 28.6 mmol, 97.1%) como un sólido café. XH-RMN ( 400 MHz, DMSO-ds) d ppm; 2 .16 ( 3H, s ) , 3. 86 (3H, s) , 7.35 (ÍH, s) , 12.46 (ÍH, br s) , 12. 88 (ÍH, br s) . ( lg) 5-Metoxi-2- ( ( ( 4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil) tio) -6-metil-3H-imidazo [ 4, 5-b] piridina [Fórmula 14] Una mezcla de 5-metoxi-6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-tiol (971 mg, 5.0 mmol), sal de clorhidrato de 2-clorometil-4-metoxi-3-metilpiridina (1.35 g, 6.5 mmol), hidróxido de sodio (822 mg) y metanol (40 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después que la reacción se completó, el solvente se evaporó a la mitad, se adicionó a este solución de cloruro de amonio, y la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (300 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó, produciendo por esto el producto crudo, el cual luego se precipitó como un sólido a partir de una mezcla de cloroformo y éter, y el compuesto del título (1.06 g, 3.22 mmol, 64%) se obtuvo como un sólido gris púrpura. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.19 (3H, s) , 2.21 (3H, s) , 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s) , 4.66 (2H, br s) , 6.97 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.63 (ÍH, br s) , 8.25 (ÍH, d, J = 6 Hz) . (lh) 5-Metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) -sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] iridina [Fórmula 15] Se disolvió 5-metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) tio) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina (784 mg, 2.37 mmol) en una mezcla de metanol (6 ml) y tolueno (54 ml) . Se adicionaron a esta ácido metacloroperbenzoico (3 ml) y tolueno (3 ml) a -40°C bajo flujo de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a -20 a -40°C por 2 horas. Después que la reacción se completó, se adicionó una solución de bicarbonato de sodio, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (40 ml) , se combinó con la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó y el residuo se obtuvo el cual luego se precipitó como un sólido a partir de una mezcla de cloroformo y éter, produciendo por esto el compuesto del título (654 mg, 1.89 mmol, 80%) como un sólido gris púrpura. ^?-EMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.14 (3H, s) , 2.25 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s) , 4.72 (1H, d, J = 14 Hz) , 4.81 (ÍH, br d, J = 14 Hz) , 6.96 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.83 (ÍH, br s) , 8.22 (ÍH, d, J = 6 Hz) . (li) sal sódica de 5-Metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 16] Se disolvió 5-metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina (654 mg, 1.89 mmol) en etanol (30 ml) , se adicionó a esta una solución de hidróxido de sodio ÍN (1.89 ml, 1.89 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. El residuo el cual se obtuvo por evaporación del solvente se disolvió en etanol, y el solvente se evaporó de nuevo. El residuo obtenido se suspendió- en éter, el solvente se evaporó, se adicionó éter de nuevo para formar una suspensión, el solvente se evaporó produciendo por esto el compuesto del título (690 mg, 1.87 mmol, 99%) como un sólido blanco. ??-KMN (400 MHz, OMS0-d6) d ppm; 2.16 (3H, s) , 2.19 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s) , 4.39 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.75 (1H, d, J = 13 Hz), 6.94 (1H, d, J = 6 Hz) , 7.54 (1H, s) , 8.30 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 2 Sal sódica de 2- ( ( (4-Metoxi-3-metil-2-piridinil) etil] sulfinil) -6-metil-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 17] (2a) 1-óxido de 2-Cloro-3-metilpiridina [Fórmula 18] En una mezcla de 2-cloro-3-metilpiridina (12.8 g, 100 mmol) , compuesto de adición de peróxido de hidrógeno y urea ( (NH2) 2CO«H202, 19.8 g, 210 mmol) y diclorometano (130 ml) se adicionó por goteo ácido trifluoroacético anhidro (28.2 ml, 200 mmol) a 0°C bajo flujo de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. Luego, después de la agitación por 30 minutos y elevación de la temperatura de reacción a temperatura ambiente, se adicionó una solución acuosa (200 ml) de hidrosulfuro de sodio (20 g) , y la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos. Se adicionó ácido clorhídrico 2N (50 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (120 ml) , y después se lavó con solución de bicarbonato de sodio, la mezcla se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (9.00 g, 62.7 mmol, 63%) como un sólido amarillo pálido. 4í-RMN (400 MHz, DMSO-d&) d ppm; 2.38 (3H, s) , 7.29-7.37 (2H, m) , 8.30-8.38 (ÍH, ) . (2b) 2-cloro-5-metilpiridin-l-óxido [Fórmula 19] En una mezcla de 2-cloro-5-metilpiridina (27.4 g, 215 mmol) , compuesto de adición de peróxido de hidrógeno y urea (42.5 g, 452 mmol), diclorometano (250 ml) se adicionó por goteo ácido trifluoroacético anhidro (60.7 ml y 430 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. Luego, después de la agitación por 45 minutos mientras se elevó la temperatura de reacción a temperatura ambiente, se adicionó una solución acuosa (450 ml) de hidrosulfito de sodio (45 g) , y la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos. Se adicionó ácido clorhídrico 0.5 N (400 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (400 ml) , y después se lavó con solución de bicarbonato de sodio, la mezcla se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (22.5 g, 157 mmol, 73%) como un sólido beige. XH-RMN (400 MHz, DMSO-d<j) d ppm; 2.24 (3H, s) , 7.16-7.23 (1H, m) , 7.66 (1H, d, J = 8 Hz) , 8.35 (ÍH, s) . (2c) 2, 6-Dicloro-3-metilpiridina [Fórmula 20] (Método 1) Se disolvieron 1-óxido de 2-cloro-3-metilpiridina (9.00 g, 62.7 mmol) y trietilamina (10.4 ml, 75.2 mmol) en diclorometano (70 ml) , y se adicionó por goteo una solución de oxicloruro de fósforo (7 ml, 75.3 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0°C. Después de la agitación por 3 horas mientras se elevó la temperatura de reacción a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo por 1 hora. Después que se completó la reacción, se adicionó agua (30 ml) y la mezcla de reacción se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio, y después se extrajo con diclorometano (70 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 3/100), produciendo por esto el compuesto del título (3.47 g) como una mezcla 10:3 sólida blanca con 2, 4-dicloro-3-metilpiridina.

(Método 2) Se disolvieron 1-óxido de 2-cloro-5-metilpiridina (22.5 g, 157 mmol) y trietilamina (27.6 ml, 188 mmol) en diclorometano (160 ml) , y la solución de diclorometano (80 ml) de oxicloruro de fósforo (17.5 ml, 188 mmol) se adicionó por goteo a -10°C. Después de la agitación de -10°C a 0°C por 2 horas, la agitación se condujo por 1 hora y 35 minutos mientras se elevó la temperatura de reacción a temperatura ambiente. Después que la reacción se completó, se adicionó a esta agua (60 ml) y la mezcla se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio, y la capa orgánica separada se lavó con una solución de salmuera saturada. La capa acuosa de la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución de salmuera saturada, la capa orgánica se combinó y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente eluyente: acetato de etilo/n-hexano), produciendo por esto el compuesto del título (17.4 g) como una mezcla 10:1.5 sólida blanca con 2, -dicloro-5-metilpiridina. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.33 (3H, s) , 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.89 (ÍH, d, J = 8 Hz) . (2d) 2, 6-Dicloro-3-metil-5-nitropiridina [Fórmula 21] Se goteó ácido trifluorometansulfónico anhidro (21.9 ml, 129 mmol) en una mezcla de nitrato de tetrametil amonio (17.3 g, 127 mmol) y diclorometano (60 ml) a 0°C bajo flujo de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó por 1.5 horas mientras se elevó a temperatura ambiente. Después de que se adicionó una mezcla 10:1.5 (13.7 g) de 2, 6-dicloro-3-metilpiridina y 2, 4-dicloro-5-metilpiridina en diclorometano (20 ml) y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo por 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con diclorometano (200 ml) , y después se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo obtenido por evaporación del solvente se trituró con heptano, produciendo por esto el compuesto del título (6.55 g, 31.6 mmol) como un sólido café pálido. XH-RMN (400 MHz, DMSO-d&) d ppm; 2.42 (3H, s) , 8.70 (ÍH, s) . (2e) 6-Cloro-5-metil-3-nitro-2-piridinamina [Fórmula 22] Una mezcla de 2, 6-dicloro-3-metil-5-nitropiridina (10.41 g, 50.3 mmol), solución de amoníaco acuosa al 28% (17 ml, 0.25 mol), carbonato de potasio (10.4 g, 75.5 mmol) y t-butanol (167 ml) se agitó durante la noche a 60°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la agitación a temperatura ambiente por 3 horas, un precipitado se filtró y luego se lavó tres veces con agua, produciendo por esto el compuesto del título (4.25 g, 22.7 mmol, 45%) como un sólido amarillo. XH-RMN (400 MHz, DMSO-d5) d ppm; 2.23 (3H, s) , 8.04 (2H, br s) , 8.39 (ÍH, s) . (2f) 5-Metil-3-nitro-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinamina [Fórmula 23] Se disolvió 2,2,2-trifluoroetanol (340 mg, 3.4 mmol) en el tetrahidrofurano (10 ml) , se adicionó a este hidruro de sodio (60%) (120 mg, 3.0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se goteó una solución de producto crudo de 6-cloro-5-metil-3-nitro-2-piridinamina (400 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 días . Se adicionó agua a la solución de reacción y se extrajo con acetato de etilo, y después se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo obtenido por evaporación del solvente se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 15/85) para producir el compuesto del título (225 mg, 0.90 mmol) como un sólido amarillo. ^-H-RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm; 2.07 (3H, s) , 5.06 (2H, q, J = 9 Hz), 8.05 (2H, br s) , 8.24 (ÍH, s) . (2g) 6-Metil-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-thiol [Fórmula 24] Se disolvió 5-metil-3-nitro-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinamina (225 mg, 0.90 mmol) en metanol (10 ml) , se adicionó a este polvo de paladio sobre carbono al 10% (artículo de 50% contenido de agua) (110 mg) , y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 2 horas y 25 minutos. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se filtró a través de celita, se adicionó bisulfuro de carbono (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 2.5 días, y el solvente luego se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (238 mg, 0.90 mmol) como un sólido blanco. ^-RM (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.20 (3H, s) , 4.94 (2H, q, J = 9 Hz), 7.44 (1H, s) , 12.60 (ÍH, br s) , 13.00 (1H, br s) . (2h) 2- ( ( (4-Metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) thio) -6-metil-5-(2, 2, 2-trif luoroetoxi) -3H- imidazo [4, 5-b] piridina [Fórmula 25] Se disolvieron 6-metil-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3H- imidazo [4, 5-b]piridin-2-tiol (238 mg, 0.90 mmol) y sal de clorhidrato de 2-clorometil-4-metoxi-3-metilpiridina (243 mg, 1.17 mmol) en metanol (20 ml) , se adicionó a esto hidróxido de sodio (218 mg, 5.45 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó una solución de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml) , y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo obtenido por evaporación del solvente se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1-4/1) para producir el compuesto del título (196 mg, 0.49 mmol, 54%) como un sólido blanco. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.19 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 4.67 (2H, s) , 4.99 (2H, q, J = 9 Hz) , 6.96 (1H, d, J = 6 Hz) , 7.72 (ÍH, br s) , 8.24 (ÍH, d, J = 6 Hz) . (2i) 2- ( ( (4-Metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) -6-metil-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 26] Se disolvió 2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) tio) -6-metil-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3H-imidazo [4, 5-b]piridina (270 mg, 0.68 mmol) en una mezcla de metanol (2 ml) y tolueno (18 ml) , y una solución de ácido metacloroperbenzoico (162 mg) en una mezcla de metanol (0.5 ml) de tolueno (0.5 ml) se adicionaron por goteo a -40°C bajo flujo de nitrógeno. Después que se agitó de -20°C a -40°C por 2 horas, se adicionó una solución de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con cloroformo (30 ml) , y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó, y el sólido se precipitó de una mezcla de cloroformo y n-hexano para producir el compuesto del título (263 mg, 0.63 mmol, 93%) como un sólido gris púrpura. 1H-RMN (400 MHz, DMSO~de) d ppm; 2.14 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 4.68 (1H, d, J = 14 Hz) , 4.80 (ÍH, d, J = 14 Hz), 5.04 (2H, q, J = 9 Hz) , 6.96 (1H, d, J = 6 Hz) , 7.88 (ÍH, br s) , 8.22 (1H, d, J = 6 Hz) . (2j) sal sódica de 2- ( ( (4-Metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil) -6-metil-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) - 3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 27] Se suspendió 2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil) -6-metil-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3H-imidazo [4, 5-b]piridina (263 mg, 0.64 mmol) en etanol (30 ml) , se adicionó a esta solución de hidróxido de sodio 1N (635 µl, 0.64 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Después que el solvente se evaporó, se adicionó etanol y la evaporación se condujo de nuevo. Se adicionó éter y la evaporación se condujo. Esta operación se repitió dos veces, produciendo por esto el compuesto del título (272 mg, 0.62 mmol, 98%) como un sólido gris púrpura. ^-H-RMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.16 (3H, s) , 2.22 (3H, s) , 3.84 (3H, s), 4.38 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.78 (ÍH, d, J = 13 Hz), 4.97 (2H, q, J = 9 Hz) , 6.92 (1H, d, J - 6 Hz) , 7.61 (ÍH, s), 8.28 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 3 Sal sódica de 5- (2, 2-Difluoroetoxi) -2- (( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] piridina [Fórmula 28] (3a) 6- (2, 2-difluoroetoxi) -5-metil-3-nitro-2-piridinamina [Fórmula 29] Se disolvió 2, 2-difluoro etanol (418 mg, 5.1 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) , hidruro de sodio (60%) (180 mg, 4.5 mmol) se adicionó a este bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Se goteó una solución de 6-cloro-5-metil-3-nitro-2-piridinamina (600 mg, 3.20 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la solución de reacción y se extrajo con acetato de etilo, y después se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio. El resultado obtenido por evaporación del solvente se trituró con n-hexano para producir el compuesto del título (685 mg, 3.1 mmol, 96%) como un sólido naranja. aH-RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm; 2.05 (3H, s), 4.56-4.69 (2H, m) , 6.29-6.60 (1H, m) , 8.03 (2H, br s) , 8.19 (1H, s) . (3b) 5- (2, 2-Difluoroetoxi) -6-metil-3H-imidazo [4,5- b]piridin-2-tiol [Fórmula 30] Se disolvió 6- (2, 2-difluoroetoxi) -5-metil-3-nitro- 2-piridinamina (685 mg, 3.07 mmol) en metanol (30 ml) , se adicionó a esta polvo de paladio sobre carbono al 10% (artículo de 50% de contenido de agua) (300 mg) , y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 2 horas y 30 minutos. Después que la reacción se completó, la mezcla se filtró a través de celita, se adicionó bisulfuro de carbono (7 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 2.5 días. Después, el solvente se evaporó para producir el compuesto del título (700 mg, 2.85 mmol) como un sólido gris púrpura. ^?-RMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.18 (3H, s) , 4.46-4.59 (2H, m) , 6.23-6.54 (1H, ) , 7.39 (1H, s) , 12.51 (1H, br s ) , 12.92 (ÍH, br s) . (3c) 5- (2, 2-Difluoroetoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil) tio) -6-metil-3H-imidazo [4,5-b]piridina [Fórmula 31] Se disolvieron 5- (2, 2-difluoroetoxi) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-tiol (700 mg, 2.85 mmol) y sal de clorhidrato de 2-clorometil-4-metoxi-3-metilpiridina (832 mg, 4.0 mmol) en metanol (30 ml), se adicionó a esto hidróxido de sodio (561 mg, 14.0 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se adicionó una solución de cloruro de amonio a la solución de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y cloroformo (100 ml) , y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo obtenido por evaporación del solvente se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice NH, solvente eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1-1/0) , y se trituró con etanol, produciendo por esto el compuesto del título (360 mg, 0.95 mmol, 33%) como un sólido beige. XH-RMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.19 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 4.53-4.64 (2H, m) , 4.67 (2H, s) , 6.26-6.57 (1H, m) , 6.96 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.68 (ÍH, br s) , 8.24 (ÍH, d, J = 6 Hz) . (3d) 5- (2, 2-Difluoroetoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 32] Se disolvió 5- (2, 2-difluoroetoxi) -2- (( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) tio) -6-metil-3H-imidazo [4,5-b] piridina en una mezcla de metanol (1.5 ml) y tolueno (13.5 ml) y una solución de ácido metacloroperbenzoico (94 mg) en una mezcla de metanol (0.5 ml) y tolueno (0.5 ml) se adicionaron por goteo a esto a -40°C bajo flujo de nitrógeno.

Después que se agitó de -20°C a -40°C por 2 horas, se adicionó una solución de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (20 ml) , y la capa orgánica se combinó y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó, y el sólido luego se precipitó de una mezcla de cloroformo, éter y n-hexano, produciendo por esto el compuesto del título (134 mg, 0.34 mmol, 86%) como un sólido azul pálido. XH-R (400 MHz, DMS0-d5) d ppm; 2.13 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 4.56-4.69 (2H, m) , 4.72 (ÍH, d, J = 14 Hz) , 4.79 (ÍH, d, J = 14 Hz) , 6.28-6.60 (ÍH, m) , 6.95 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.88 (1H, br s) , 8.20 (ÍH, d, J = 6 Hz) . (3e) Sal sódica de 5- (2, 2-Difluoroetoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] piridina [Fórmula 33] La 5- (2, 2-difluoroetoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil] -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] piridina se hizo suspender en etanol (10 ml) . La mezcla de una solución de hidróxido de sodio 1N (720 µl, 0.72 mmol) y etanol (3 ml) se adicionó, y la mezcla de reacción se agitó por 20 minutos a temperatura ambiente. Después que el solvente se evaporó, se adicionó etanol y la evaporación se condujo de nuevo, se adicionó éter y la evaporación se condujo. Esta operación se repitió dos veces,, produciendo por esto el compuesto del título (277 mg, 0.66 mmol, 92%) como un sólido beige. aH-RMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.16 (3H, s) , 2.21 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 4.38 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.56 (2H, dt, J = 4, 15 Hz), 4.78 (1H, d, J = 13 Hz) , 6.42 (ÍH, tt, J = 4, 55 Hz) , 6.94 (ÍH, d, J= 6 Hz), 7.60 (1H, s) , 8.30 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 4 Isómeros ópticos de 5-metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 34] La 5-metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil] -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina (racemato) (360 mg) se preparó en una solución que contiene 3- 4.5 mg del racemato por ml de etanol/n-hexano = 3/2 y se fraccionó por CLAR (columna: CHIRALPAK AD-H 2 cmFx25 cm (Daicel Chemical Ind., Ltd.), Temperatura: aproximadamente 22 °C, Fase móvil: etanol/n-hexano = 3/2, y Velocidad de flujo: 9 ml/min, Longitud de onda de detección: 254 nm, 15 mg-22.5 mg/5 ml inyectado por tiempo). Las fracciones de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más largo y de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más corto se colectaron, respectivamente, y se condensaron. El compuesto del título que tiene tiempo de retención más corto (128 mg, 0.37 mmol) y el compuesto del título que tiene tiempo de retención más largo (116 mg, 0.33 mmol) fueron así obtenidos como sólidos beige, respectivamente . Compuesto del título que tiene tiempo de retención más corto : 1H-R N (400 MHz, DMS0-d5) d ppm; 2.14 (3H, s) , 2.25 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s) , 4.71 (ÍH, d, J = 14 Hz) , 4.81 (ÍH, br d, J = 14 Hz) , 6.96 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.82 (ÍH, br s) , 8.22 (ÍH, d, J = 6 Hz) . Compuesto del título que tiene tiempo de retención más largo: XH-RMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.14 (3H, s) , 2.25 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s) , 4.71 (ÍH, d, J = 14 Hz) , 4.81 (ÍH, br d, J = 14 Hz) , 6.96 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.82 (1H, br s) , 8.22 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 5 Isómeros ópticos de 5- (2, 2-difluoroetoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] piridina [Fórmula 35] La 5- (2, 2-difluoroetoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] iridina (racemato) (350 mg) se preparó en una solución que contiene 5 mg del racemato por ml de etanol/n-hexano = 1/4 (0.1% de contenido de dietilamina) y se fraccionó por CLAR (columna: CHIRALPAK AD-H 2 cmFx25 cm (Daicel.. Chemical Ind. , Ltd.), Temperatura: aproximadamente 22°C, Fase móvil: etanol/n-hexano = 1/4 (0.1% de contenido de dietilamina), Velocidad de flujo: 9 ml/min, Longitud de onda de detección: 254 nm, 20 mg/4 ml se inyectaron por tiempo) . Las fracciones de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más largo y de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más corto se colectaron, respectivamente, y se condensaron, produciendo por esto el compuesto del título que tiene tiempo de retención más corto (125 mg, 0.32 mmol) y el compuesto del título que tiene tiempo de retención más largo (107 mg, 0.27 mmol) como sólidos color beige, respectivamente. Compuesto del título que tiene tiempo de retención más corto *. ^-RM (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.14 (3H, s) , 2.27 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 4.56-4.69 (2H, m) , 4.68 (1H, d, J = 14 Hz) , 4.79 (ÍH, d, J = 14 Hz) , 6.28-6.60 (1H, m) , 6.95 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.84 (ÍH, br s) , 8.21 (ÍH, d, J = 6 Hz) . Compuesto del título que tiene tiempo de retención más largo: XH-RMN (400 MHz, DMSO-de;) d ppm; 2.14 (3H, s) , 2.27 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 4.56-4.69 (2H, m) , 4.68 (1H, d, J - 14 Hz) , 4.80 (ÍH, d, J = 14 Hz), 6.28-6.60 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J = 6 Hz) , 7.84 (ÍH, br s) , 8.21 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 6 Sal sódica de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más corto de 5-metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 36] La 5-metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] piridina en la forma de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más corto (124 mg, 0.36 mmol) se disolvió en etanol (20 ml) y una solución mezclada de solución de hidróxido de sodio ÍN (0.36 ml, 0.36 mmol) y etanol (2 ml) se adicionó a esta y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. El residuo el cual se obtuvo por evaporación del solvente se disolvió en etanol, y el solvente se evaporó de nuevo. Se adicionó éter al residuo resultante para formar una suspensión, se evaporó el éter, y se adicionó éter de nuevo para formar una suspensión y el solvente se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (133 mg, 0.36 mmol) como un sólido beige. aH-BMN (400 MHz, DMSO-d5) d ppm; 2.16 (3H, s) , 2.18 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s) , 4.36 (1H, d, J = 13 Hz) , 4.80 (ÍH, d, J = 13 Hz), 6.92 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.52 (ÍH, s) , 8.28 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 7 Sal sódica de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más corto de 5-metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 37] La 5-metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina en la forma de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más largo (83 mg, 0.24 mmol) se disolvió en etanol (15 ml) y una solución mezclada de solución de hidróxido de sodio ÍN (0.24 ml, 0.24 mmol) y etanol (2 ml) se adicionó, y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. El residuo el cual se obtuvo por evaporación del solvente se disolvió en etanol, y el solvente se evaporó de nuevo. Se adicionó éter al residuo resultante para formar una suspensión, se evaporó el éter, y se adicionó éter de nuevo para formar una suspensión y el solvente se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (88 mg, 0.24 mmol) como un sólido beige. ^-RMN (400 MHz, DMS0-d5) d ppm; 2.16 (3H, s) , 2.18 (3H, s) , 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s) , 4.36 (1H, d, J = 13 Hz) , 4.80 (1H, d, J = 13 Hz), 6.92 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.51 (1H, s) , 8.28 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 8 Sal sódica de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más corto de 5- (2, 2-difluoroetoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] iridina [Fórmula 38] La 5- (2, 2-difluoroetoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2- piridinil) metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina en la forma de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más corto (125 mg, 0.32 mmol) se disolvió en etanol (20 ml) y una solución mezclada de solución de hidróxido de sodio ÍN (0.32 ml, 0.32 mmol) y etanol (5 ml) se adicionaron, y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. El residuo el cual se obtuvo por evaporación del solvente se disolvió en etanol, y el solvente se evaporó de nuevo. Se adicionó éter al residuo resultante para formar una suspensión, y el solvente se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (122 mg, 0.29 mmol) como un sólido beige. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d&) d ppm; 2.16 (3H, s) , 2.21 (3H, s) , 3.84 (3H, s), 4.37 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.55 (2H, dt, J = 4, 15 Hz), 4.78 (1H, d, J = 13 Hz) , 6.42 (1H, tt, J = 4, 55 Hz) , 6.93 (ÍH, d, J= 6 Hz), 7.58 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 9 Sal sódica de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más largo de 5- (2, 2-difluoroetoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 39] OMe F2HC v XX NVa CÓ La 5- (2, 2-difluoroetoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2- piridinil)metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina en la forma de un isómero óptico que tiene tiempo de retención más largo (107 mg, 0.27 mmol) se disolvió en etanol (20 ml) y una solución mezclada de solución de hidróxido de sodio 1N (0.27 ml, 0.27 mmol) y etanol (5 ml) se adicionaron, y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. El residuo el cual se obtuvo por evaporación del solvente se disolvió en etanol, y el solvente se evaporó de nuevo. Se adicionó éter al residuo resultante para formar una suspensión, y el solvente se evaporó, produciendo por esto el compuesto del título (99 mg, 0.24 mmol) como un sólido beige. ^-H-RMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.16 (3H, s) , 2.21 (3H, s) , 3.84 (3H, s), 4.38 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.55 (2H, dt, J = 4, 15 Hz), 4.79 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 6.41 (lH, tt, J = 4, 55 Hz) , 6.92 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.59 (ÍH, s) , 8.28 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 10 Sal sódica de 5- (4-fluorofenoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil) -3H-imidazo [4, 5-b]pyridina [Fórmula 40] XH-RMN (400 MHz, DMSO-d&) d ppm; 2.15 (3H, s) , 3.84 (3H, 4.40 (ÍH, d, J = 13 Hz), 4.70 (1H, d, J - 13 Hz) , 6.59 (ÍH, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 6 Hz) , 6.93-7.11 (2H, m) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.84 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 8.29 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 11 Sal sódica de 5- (3-fluorofenoxi) -2- (( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil) -3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 41] ^?-RMN (400 MHz, DMSO~dff) d ppm; 2.14 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.41 (ÍH, d, J = 13 Hz), 4.70 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 6.63 (1H, d, J = 8 Hz), 6.86-6.94 (4H, m) , 7.37 (1H, q, J = 8 Hz) , 7.86 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 8.29 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 12 Sal sódica de 2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) 5- (4-metoxifenoxi) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 42] XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 2.14 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 3.74 (3H, s), 3.84 (3H, s) , 4.35 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.74 (1H, d, J = 13 Hz), 6.86-6.97 (5H, m) , 7.65 (ÍH, s) , 8.28 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 13 Sal sódica de 2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) 5- (2-fenoxietoxi) -3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 43] 1H-EMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm; 2.18 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 4.30-4.36 (2H, m) , 4.39 (1H, d, J = 13 Hz) , 4.55-4.62 (2H, ) , 4.80 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 6.38 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 6.92-6.97 (2H, m) , 6.98-7.03 (2H, m) , 7.27-7.33 (2H, ) , 7.71 (1H, d, J = 8 Hz) , 8.30 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 14 Sal sódica de 5- (2- (4-fluorofenil) etoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil) -3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 44] XH-RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm; 2.17 (3H, s) , 3.04 (2H, t, J = 7 Hz), 3.85 (3H, s), 4.38 (1H, d, J = 13 Hz) , 4.44 (2H, t, J = 7 Hz), 4.78 (1H, d, J = 13 Hz) , 6.31 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 6.94 (ÍH, d, J = 6 Hz), 7.10-7.17 (2H, ) , 7.33-7.39 (2H, m) , 7.68 (1H, d, J = 8 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 15 Sal sódica de 2- ( ( (4-metoxi-3-metil~2-piridinil) metil) sulfinil) -5-i (2-fenilpropoxi) -3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 45] ^-RM (400 MHz, DMSO-dg) d ppm; 1.30 (3H, d, J = 7 Hz) , 2.15 (3H, s), 3.18-3.28 (ÍH, m) , 3.38 (3H, s) , 4.25-4.40 (2H, m) , 4.37 (1H, d, J = 13 Hz) , 4.75 (1H, d, J = 13 Hz) , 6.27 (ÍH, d, J = 8 Hz), 6.92 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.17-7.23 (1H, m) , 7.28-7.34 (4H, m) , 7.64 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 8.28 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 16 Sal sódica de 5- (2, 2-difluoroetoxi) -6-etil~2- (( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) -3H-imidazo [4, 5-b]piridina [Fórmula 46] XE RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm; 1.17 (3H, t, J = 7 Hz) , 2.17 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7 Hz) , 3.84 (3H, s) , 4.37 (ÍH, d, J = 13 Hz), 4.51-4.60 (2H, m) , 4.76 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 6.41 (ÍH, tt, J = 4, 55 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.58 (1H, s) , 8.28 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 17 Sal sódica de 5- (2, 2-dif luoroetoxi) -2- (( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) -6-propil-3H- imidazo [4,5-b] piridina [Fórmula 47] £. RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm; 0.90 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.59 (2H, sex, J = 7 Hz), 2.17 (3H, s) , 2.57 (2H, t, J = 7 Hz) , 3.84 (3H, s), 4.37 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.55 (2H, dt, J = 4, 15 Hz), 4.76 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 6.40 (ÍH, tt, J = 4, 55 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = d Hz), 7.56 (ÍH, s) , 8.29(1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 18 Sal sódica de 2- ( ( (3-etil-4-metoxi-2-piridinil) etil) sulfinil) - (5-metoxi-6-metil-3H-imidazo [4,5-b] piridina [Fórmula 48] XH RMN (400MHz, DMSO-ds) d ppm; 1.07 (3H, t, J = 8 Hz) , 2.18 (3H, s), 2.60-2.83 (2H, ) , 3.86 (6H, s) , 4.33 (ÍH, d, J = 13 Hz), 4.76 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 6.96(1H, d, J = 6 Hz) , 7.54 (lH,s), 8.32 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 19 Sal sódica de 5- (2-butiniloxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] piridina [Fórmula 49] H RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm; 1.03 (3H, t, J = 2 Hz) , 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.85 (3H, s) , 4.36 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.80 (ÍH, d, J = 13 Hz), 4.93 (2H, q, J = 2 Hz) , 6.93 (1H, d, J = 6 Hz) , 7.55 (ÍH, s) , 8.29 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 20 Sal sódica de 2- [ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil] sulfinil] -5- (3-pentiniloxi) -3H- imidazo [4, 5-b] piridina XE RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm; 1.76 (3H, t, J = 2 Hz) , 2.16 (3H, s), 2.52-2.62 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 4.28 (2H, t, J = 7 Hz), 4.38 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.75 (ÍH, d, J - 13 Hz) , 6.32 (ÍH, d, J = 8 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 8.28 (1H, d, J=6 Hz) .

Ejemplo 21 Sal sódica de 5-etoxi-2- [ [ (4-metoxi-3-metíl-2-piridinil) etil] sulfinil] -6-metil-3H- imidazo [4, 5-b]piridina XH RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm; 1.34 (3H, t, J = 7 Hz) , 2.16 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.85 (3H, s) , 4.31 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.37 (1H, d, J=13Hz), 4.78 (1H, d, J = 13 Hz), 6.94 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.52 (1H, s) , 8.30 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 22 Sal sódica de 5-isopropoxi-2- [ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil] sulfinil] -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] iridina OMe MHz x, DMxSO-dß)fr Na 1H RMN (400 d ppm;£ 1.29ü (6H, d, J = 6 Hz) , 2.13 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.83 (3H, s) , 4.35 (1H, d, J = 13 Hz) , 4.77 (ÍH, d, J = 13 Hz), 5.27 (ÍH, hept, J = 6 Hz) , 6.92 (1H, d, J = 6 Hz) , 7.49 (ÍH, s) , 8.28 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 23 Sal sódica de 5- (ciclopropilmetoxi) -2- [ [ (4~metoxi-3-metil-2-piridinil) metil] sulfinil] -6-metil-3H- imidazo [4, 5-b] piridina *H RMN (400MHz, DMS0-d6) d ppm; 0.32-0.36 (2H, m) , 0.51- 0.56 (2H, ) , 1.24-1.34 (ÍH, m) , 2.16 (3H, s) , 2.20 (3H, s) , 3.84 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 7 Hz) , 4.38 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.80 (1H, d, J = 13 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.53 (ÍH, s) , 8.29 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 24 Sal sódica de 5- (2 -butiniloxi) -2- [ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil] sulfinil] -3H- imidazo [4, 5-b]piridina XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm; 1.81 (3H, t, J = 2 Hz), 2.15 (3H, s), 3.83 (3H, s) , 4.36 (1H, d, J = 13 Hz) , 4.76 (ÍH, d, J = 13 Hz), 4.85-4.90 (2H, m) , 6.34 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 6.93 (1H, d, J = 6 Hz), 7.69(1H, d, J = 8 Hz), 8.28 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 25 Sal sódica de 2- [ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) metil] sulfinil] -5-me toxi- 6-metil-3H- imidazo [4, 5-b] piridina XH RMN (400 MHz, DMS0~d6) d ppm; 1.36 (3H, t, J = 7 Hz) , 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s) , 3.86 (3H, s) , 4.10 (2H, q, J = 7 Hz), 4.37 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.78 (1H, d, J = 13 Hz) , 6.91 (1H, d, J = 6 Hz) , 7.53 (lH,s) , 8.27 (1H, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 26 Sal sódica de 2-[ [ (4-metoxi-3-metil-2- piridiniDmetil] sulfinil] -6-metil-5- (2-fluoroetoxi) -3H- i idazo [4, 5-b] piridina 3.84 (3H, s), 4.37 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.46-4.50 (ÍH, m) , 4.54-4.58 (ÍH, m) , 4.70-4.74 (ÍH, ) , 4.79 (1H, d, J = 13 Hz), 4.82-4.86 (ÍH, m) , 6.93 (ÍH, d, J = 5 Hz) , 7.56 (ÍH, s) , 8.29 (1H, d, J = 5 Hz) .

Ejemplo 27 Sal sódica de 2- [ [ (4-metoxi-3-metil-2- piridinil) etil] sulfinil] -6-metil-5-propoxi-3H-imidazo [4,5- b] piridina XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm; 1.00 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.71- 1.79 (2H, m) , 2.16 (3H, s) , 2.18 (3H, s) , 3.84 (3H, s) , 4.22 (2H, t, J = 7 Hz), 4.37 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.80 (1H, d, J = 13 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.52 (ÍH, s) , 8.29 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo 28 Sal sódica de 5-isobutoxi-2- [ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil] sulfinil] -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b] piridina XE RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm; 1.01 (6H, d, J = 7 Hz) , 2.01-2.12 (ÍH, ), 2.16 (3H, s) , 2.19 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 4.04 (2H, d, J = 7 Hz), 4.37 (1H, d, J = 13 Hz) , 4.81 (1H, d, J = 13 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 5 Hz) , 7.52 (ÍH, d, J = 1 Hz) , 8.29 (ÍH, d, J = 5 Hz) .

Ejemplo 29 Sal sódica de 5- (ciciohexiloxi) -2- [[ (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) etil] sulfinil ] -6-metil-3H- imidazo [4, 5-b] piridina XE RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm; 1.29-1.59 (6H, m) , 1.70- 1.79 (2H, m) , 1.91-2.00 (2H, m) , 2.17 (3H, s) , 2.17 (3H, d, J = 1 Hz), 3.85 (6H, s), 4.38 (ÍH, d, J = 13 Hz) , 4.81 (1H, d, J = 13 Hz), 5.04-5.12 (1H, m) , 6.93 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.53 (1H, d, J = 1Hz), 8.29 (ÍH, d, J = 6 Hz) .

Ejemplo de Preparación 1 6-Metoxi-3-nitro-2-piridinamina [Fórmula 50] Una solución de 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina (25.3 g, 0.134 mol) y una solución de amoníaco acuosa concentrada (70 ml), N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó a 70°C por 4 horas y 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se colectó por filtración para producir el compuesto del título (16.8 g, 99.2 mmol, 74.0%) como un sólido amarillo. R RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 3.90 (3H, s) , 6.16 (ÍH, d, J = 9 Hz) , 8.16 (2H, br s) , 8.26 (1H, d, J = 9 Hz) .

Ejemplo de Preparación 2 5-Yodo-6-metoxi-3-nitro-2-piridinamina [Fórmula 51] Una suspensión de 6-metoxi-3-nitro-2-piridinamina (14.6 g, 86.4 mmol) y N-yodosuccinimida (29.2 g, 130 mmol) en ácido acético (280 ml) se agitó a temperatura ambiente por 21 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo e hidróxido de sodio 0.5N. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado y una solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se suspendió en hexano, y un precipitado resultante se filtró y lavó con hexano, por lo que se produjo el compuesto del título (25.2 g, 85.5 mmol, 98.9%) como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm; 3.91 (3H, s) , 8.20 (2H, br s) , 8.54 (ÍH, s) .

Ejemplo de Preparasión 3 6-Metoxi-5-metil-3-nitro-2-piridinamina [Fórmula 52] Una mezcla de 5-yodo-6-metoxi-3-nitro-2-piridinamina (1.03 g, 3.49 mmol), trimetilboroxina (456 mg, 3.63 mmol), carbonato de cesio (3.56 g, 10.9 mmol), tetraquis (triffenilfosfina) paladio (0) (412 mg, 0.357 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 90°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas y 30 minutos, trimetilboroxina (500 µl, 3.58 mmol) se adicionó, y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente bajo las mismas condiciones por 5 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo y agua. La sustancia insoluble se filtró, la capa orgánica del filtrado se lavó 3 veces con una solución de cloruro de amonio de saturación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: 40 g, solvente de elución: heptano, heptano/acetato de etilo = 90/10) para producir el compuesto del título (350 mg, 1.91 mmol, 54.8%) como un sólido amarillo . XH RMN (400MHz, DMSO-de) d ppm; 2.03 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 8.02 (2H, br s) , 8.11 (ÍH, s) .

Ej mplo de Prueba 1 <Efectos inhibidores en secreción de ácido gástrico en ratas> Se usaron ratas SD macho de siete semanas de edad en ayuno desde el día antes de los experimentos. Las ratas se sometieron a celiotomía a lo largo de la línea media bajo anestesia con éter, y el piloro se ligó. Los compuestos de prueba se disolvieron o suspendieron en solución de metil celulosa al 0.5% (solvente) y se preparó la concentración de 5 mg/ml. La histamina se disolvió en salmuera (solvente) y se preparó la concentración de 10 mg/ml. Solución de metil celulosa al 0.5% o solución de compuesto de prueba (10 mg/kg) en un volumen de 0.2 ml por 100 g de peso corporal se inyectó en el duodeno en el tiempo de ligación, y luego solución de histamina (20 mg/kg) en un volumen de 0.2 ml por 100 g de peso corporal se administró subcutáneamente. Luego el abdomen se suturó. Ocho horas después de la administración del solvente o compuesto de prueba, la rata se sacrificó y el estómago se aisló para la medición del volumen de jugo gástrico. Después que el volumen de jugo gástrico se determinó, la concentración de ácido se midió usando 0.25 ml de jugo gástrico por titulación contra solución de NaOH 0.04 mol/1 a pH 7.0. El ácido producido se calculó como (volumen de jugo gástrico) x (concentración de ácido) . La velocidad de inhibición (%) se calculó de acuerdo con la fórmula mostrada posteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 1. El número de animales para cada grupo experimental es cuatro.

Velocidad de inhibición (%) = 100 x (A-B) /A A: ácido producido en grupo administrado con solvente B: ácido producido en grupo administrado con compuesto de prueba [Tabla 1] Ejemplo de Prueba 2 <Medición de inducción de gen por citocromo P450 (CYP) en hepatocitos criopreservados humanos> Hepatocitos criopreservados humanos comprados de In Vitro Technology se disolvieron rápidamente a 37 °C. Después medio William E (WE) enfriado con hielo suplementado con FCS al 10%, penicilina (100 U/mL) , estreptomicina (100 µg/mL) y glutamina (2 mM) (medio WE) se adicionó gradualmente a los hepatocitos, las células se centrifugaron a 500 rpm por 5 min a 4°C. El sobrenadante se removió y las células se resuspendieron en medio WE para obtener 5 x 105 células/mL. Las células se colocaron en placas en placas de 48 cavidades revestidas con colágeno (1 x 105 células/cm2) y se cultivaron a 37°C y C02 al 5% por aproximadamente 24 hr. El medio se reemplazó con Hepato-STIM (marca registrada, BD Biosciences) suplementado con EGF, penicilina (100 U/ml) , estreptomicina (100 µg/mL) y glutamina (2 mM) (medio HS) y las células se cultivaron por aproximadamente 24 hr. A aproximadamente 48 hr de cultivo después de sembrado, las células se trataron con los compuestos de prueba y ß-naftoflavona (ß-NF, control positivo para CYP1A1 y CYP1A2, humanos SIGMA) preparada por medio HS por aproximadamente 48 hr. El medio se cambió diario. La concentración final de ß-NF se ajustó a 10 µM. Todos los compuestos se disolvieron en dimetiisulfóxido (DMSO, Wako) , resultando en una concentración de vehículo final de 0.1% (v/v) . A las células de control, se adicionó medio HS que contiene DMSO al 0.1%. Después de 48 hr de exposición, las células se lavaron una vez usando PBS, y el ARN total se purificó usando Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen) de acuerdo con la instrucción del fabricante. El ARN total purificado luego se utilizó como patrón para la primera síntesis de cadena de ADNc. Para la reacción de transcripción inversa (RT, por sus siglas en inglés), Oligo dT se empleó. La reacción de RT se realizó usando Reactivos de Transcripción Inversa TaqMan (Applied Biosystems) a 25°C por 10 min seguido por reacción de 60 min a 48°C, y luego la enzima se inactivo a 95°C por 5 min en Gene Amp PCR System 9700. El ADNc resultante se sometió a reacción de cadena de polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) en ABI7700 Sistema de Detección de Secuencia (Applied Biosystems) . Para los análisis de ARNm de CYP1A1 y GAPDH, se Utilizó SYBR Green PCR Core Reagents Kit (Applied Biosystems) , y el ARNm de CYP1A2 se cuantificó usando TaqMan PCR Core Reagents kit (Applied Biosystems) . Los cebadores delantero (F) e inverso (R) para el análisis de cada ARMa y condiciones de PCR usados se muestran en las tablas 2 y 3-5, respectivamente.

[Tabla 2] Secuencia de Cebador isozima # Banco de Gen cebador Nombre secuencia TGGTCTCCCTTCTCTA CYP1A1 XM_044663 F hCYPlAl_Fl CACTCTTGT ATTTTCCCTATTACA? R hCYPlAl_Rl TAAATCAATGGTTCT ACCATGACCCAGAGC CYP1A2 AF_182274 F hCYPlA2_F12 TGTGG TCACTCAAGGGCTTGT R hCYPlA2_R13 TAAT AGGACCCCTCTGAGTT Sonda (FAM/TAMRA) hCYPlA2_sondal CCGGCCT GAAGGTGAAGGTCGG GAPDH M_33197 F hGAPDH_F AGTC GAAGATGGTGATGGG R hGAPDH . ATTTC Condiciones de PCR [ Tabla 3] GAPDH Temperatura Tiempo 95 10 min desnaturalización 94 15 s hibridación 56 15 s extensión 72 30 s 40 ciclos [ Tabla 4 ] CYP1A1 Temperatura Tiempo 95 10 min desnaturalización 94 15 s hibridación 56 15 s extensión 72 30 s 50 ciclos [Tabla 5] CYP1A2 Temperatura Tiempo 95 10 min desnaturalización 94 15 s hibridación 58 15 s extensión 72 30 s 50 ciclos <Análisis de datos> Los análisis de datos se realizaron como sigue. La cantidad de ARNm de CYP1A1 o CYP1A2 se dividió por aquel de GAPDH. Luego, la relación (doblez) de los valores obtenidos en los compuestos de prueba (X) y control positivo (P) contra aquella en el control se calculó. La potencia de inducción de compuesto de prueba (%) se obtuvo por la siguiente ecuación: Potencia de inducción de compuesto de prueba (%) = 100x(X-l)/(P-l) . <Resultados> En el Ejemplo de Prueba 2, para valorar la inducción de CYP en hígado, el cual es uno de los problemas en el desarrollo de nuevo fármaco, la inducción de ARNm de isozimas de CYP1A se estudió usando hepatocitos criopreservados humanos. Como los resultados, el compuesto de prueba mostró potencia de inducción por semana, resultó en menos de 12% a 3 uM y menos de 30% a 10 uM cuando se compara con el control positivo (100%) .

[Tabla 6] Cada valor en la Tabla 6 representa el % del control positivo (100%) . Las figuras entre paréntesis muestran la inducción doblada cuando se compara con control.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Puesto que el compuesto de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de secreción de ácido gástrico, mayor seguridad y estabilidad fisicoquímica más adecuada, puede servir como un fármaco particularmente útil para enfermedades relacionadas con ácido.

[Texto Libre de Listado de Secuencia] SEC ID No. 1: Cebador F SEC ID No. 2: Cebador R SEC ID No. 3: Cebador F SEC ID No. 4: Cebador R SEC ID No. 5: Sonda (FAM/TAMRA) SEC ID No. 6: Cebador F SEC ID No. 7: Cebador R Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto representado por la siguiente fórmula (1), o una sal del mismo o un hidrato del mismo: [Fórmula 1] caracterizado porque, R1 representa un grupo alquilo de C1-C6 el cual puede tener al menos un sustituyente seleccionado del siguiente grupo OÍ, un grupo alquenilo de C2-C6, un grupo alquinilo de C2-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C6, o un grupo fenilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo ß; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3; R3 representa un grupo metilo o etilo; R4 representa un grupo alquilo de C1-C6; R5 representa un átomo de hidrógeno; el grupo OÍ es un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo fenilo el cual puede tener al menos un sustituyente seleccionado del siguiente grupo ß o un grupo feniloxi el cual puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo ß; el grupo ß es un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de C1-C6; siempre que un compuesto en donde R1 es un grupo alquilo de C1-C6 insustituido o sustituido con un átomo de halógeno y R2 es un átomo de hidrógeno, sea excluido.

2. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo alguilo de C1-C6 insustituido.

3. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo alquinilo de C2-C6.

4. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo alquilo de C1-C6 el cual puede ser sustituido con halógeno.

5. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo fenilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado del grupo ß.

6. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo metilo, grupo 2 , 2, 2-trifluoroetilo, grupo 2, 2-difluoroetilo, grupo 2- (fenil) propilo, grupo 2- (feniloxi) etilo, grupo 2-butinilo, grupo 3-fluorofenilo, grupo 4-fluorofenilo, o grupo 4-metoxifenilo.

7. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo metilo, grupo 2, 2, 2-trifluoroetilo o grupo 2, 2-difluoroetilo.

8. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo o grupo propilo.

9. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un grupo metilo .

10. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno.

11. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un grupo metilo.

12. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es un grupo metilo.

13. Compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los siguientes compuestos : 5-metoxi-2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina, 2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil] -6-metil-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3H-imidazo [4, 5-b]piridina, y 5- (2, 2-difluoroetoxi) -2- ( ( (4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil) sulfinil) -6-metil-3H-imidazo [4, 5-b]piridina.

14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.

15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la enfermedad originada por ácido gástrico es úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera estomal, enfermedad de reflujo gastroesofageal, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo gastroesofageal sintomático, enfermedad de reflujo gastroesofageal con endoscopia negativa, regurgitación gastroesofageal, parestesia de faringolaringe, esófago de Barrett, úlcera por fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID) , gastritis, sangrado estomacal, sangrado gastrointestinal, úlcera peptídica, úlcera sangrante, úlcera por tensión, hiperacidez gástrica, dispepsia, gastroparesis, úlcera senil, úlcera incurable, ardor de estómago, bruxomanía, dolor estomacal, estómago pesado, artrosis temporomandibular o gastritis erosiva.

16. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la enfermedad originada por ácido gástrico es úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera estomal, enfermedad de reflujo gastroesofageal, síndrome de Zollinger-Ellison o enfermedad de reflujo gastroesofageal sintomático.

17. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la enfermedad originada por ácido gástrico es enfermedad de reflujo gastroesofageal o enfermedad de reflujo gastroesofageal sintomático .

18. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porgue la enfermedad originada por ácido gástrico es úlcera gástrica o úlcera duodenal .

19. Agente monoterapéutico o terapéutico de combinación para la erradicación de Helicobacter Pylori en un estógamo, caracterizado porque comprende el compuesto o una sal del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1.