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JP4740151B2 - ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３‐シクロアルキルアミノピロリジン誘導体 - Google Patents

ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３‐シクロアルキルアミノピロリジン誘導体 Download PDF

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ワン，アンライ
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Description

産業上の利用分野
本発明は、ケモカイン受容体モジュレーター、例えばアンタゴニストに、ならびに医薬用作用物質としてのそれらの使用に向けられる。本発明はさらに、炎症およびその他の障害、特にリンパ球または単球蓄積に関連した障害、例えば慢性関節リウマチ、狼瘡、移植片対宿主疾患および／または移植片拒絶の治療のための新規の化合物および医療方法に関する。さらに特に本発明は、３‐シクロアルキルアミノピロリジン誘導体に、ならびにケモカイン受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用に関する。
さらに特定的には、本発明は、新規の抗炎症薬に、ならびにＣＣＲ２受容体（ＭＣＰ‐１受容体としても既知である）の拮抗作用により働き、したがって単球走化性タンパク質‐１（ＭＣＰ‐１）の抑制をもたらす免疫調節生体活性化合物およびその製剤組成物に関する。新規の化合物は、３‐シクロアルキルアミノピロリジン誘導体である。本発明はさらに、組成物中に用いるための新規の化合物に、それらの製造方法に、それらの調製に有用な中間体に、そして治療薬としてのそれらの使用に関する。
本発明のケモカイン受容体モジュレーター／アンタゴニストは、アテローム硬化症、喘息、肺繊維症、心筋炎、潰瘍性結腸炎、乾癬、喘息、潰瘍性結腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、肝炎、膵炎、類肉腫症、臓器移植、クローン病、子宮内膜炎、うっ血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、神経疾患、川崎病および敗血症（この場合、白血球、例えば単球およびリンパ球の組織浸潤が疾患の開始、進行または保持に重要な役割を演じる）といったような疾患のための治療薬および／または予防薬として有効であり得る。
本発明は、ＣＣＲ５受容体の拮抗作用により作用する免疫調節生体活性化合物およびその製剤組成物も提供する。
発明の背景
血管から罹患組織中への白血球の移動および輸送は、通常疾患の開始‐即ち、炎症部位での炎症性応答の闘争開始への重要な構成成分であると思われる。白血球動員としても既知である本プロセスは、致命的な炎症性の、ならびに衰弱性自己免疫疾患の開始および進行にも関連する。これらの疾患の結果的に生じる病態は、正常組織における身体の免疫系防御の攻撃に由来する。したがって炎症性および自己免疫疾患における標的組織への白血球動員の防止および遮断は、治療的介入への非常に有効なアプローチである。
細胞免疫応答に関与する異なるクラスの白血球としては、単球、リンパ球、好中球、好酸球および好塩基球が挙げられる。ほとんどの場合、リンパ球は、慢性炎症性応答を開始し、同調させ、そして維持する白血球クラスであり、したがって、炎症部位への進入を遮断するための一般的に最も重要なクラスの細胞である。リンパ球は組織部位に単球を引きつけ、これが集合的にリンパ球とともに、炎症性疾患において起こる実際の組織損傷のほとんどに関与する。リンパ球および／または単球の浸潤は広範囲の慢性自己免疫疾患を、そして臓器移植拒絶をも引き起こすことが知られている。これらの疾患としては、慢性関節リウマチ、慢性接触性皮膚炎、炎症性腸疾患、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アテローム硬化症、乾癬、類肉腫、特発性肺繊維症、皮膚筋炎、皮膚類天疱瘡および関連疾患（例えば尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、紅斑性天疱瘡）、糸球体腎炎、血管炎、肝炎、糖尿病、同種異系移植片拒絶および移植片対宿主疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
白血球が血流を去り、炎症部位に蓄積し、そして疾患を開始するプロセスは、（１）回転、（２）活性化／強固接着、および（３）経内皮移動として記載されている少なくとも3つの段階を有する［Springer, T.A., Nature 346: 425-433 (1990)；Lawrence and Springer, Cell 65: 859-873 (1991)；Butcher, E.C., Cell 67: 1033-1036 (1991)］。第二段階は、分子レベルで、化学誘引物質受容体により媒介される。次に白血球表面の化学誘引物質受容体は、損傷または感染の部位の細胞により分泌される化学誘引物質サイトカインを結合する。受容体結合は、白血球を活性化し、経内皮移動を媒介する接着分子の接着性を増大し、そして化学誘引物質サイトカインの供給源に向かう細胞の定方向移動を促進する。
ケモカインとしても既知の（インタークリンおよびＳＩＳサイトカインとしても既知である）走化性サイトカイン（白血球化学誘引物質／活性化因子）は、炎症部位で、広範な種々の細胞、例えばマクロファージ、単球、好酸球、好中球、繊維芽細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞および肥満細胞により放出される、分子量6〜15 kDaの、炎症性／免疫調節性ポリペプチド因子の一群である（Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998)およびRollins, Blood, 90, 909-928で再検討されている）。ケモカインは、Oppenheim, J.J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9: 617-648 (1991)；Schall and Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6: 865-873 (1994)；Baggiolini, M., et al., and Adv. Immunol., 55: 97-179 (1994)にも記載されている。ケモカインは、走化性として既知の方法である定方向細胞移動を刺激する能力を有する。各ケモカインは、4つのシステイン残基（Ｃ）および2つの内部ジスルフィド結合を含有する。ケモカインは、2つのアミノ末端システイン残基が直接隣接する（ＣＣファミリー）かまたは1つのアミノ酸により分離される（ＣＸＣファミリー）かに基づいて、2つのサブファミリーに分けられ得る。これらの差は、別個の遺伝子クラスターへの2つのサブファミリーの組織化と相関する。各遺伝子クラスター内では、ケモカインは典型的には、25〜60％の配列類似性を示す。ＣＸＣケモカイン、例えばインターロイキン‐８（ＩＬ‐８）、好中球活性タンパク質‐２（ＮＡＰ‐２）および黒色腫増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は、主に好中球およびＴリンパ球に関して走化性であるが、一方、ＣＣケモカイン、例えばＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ‐１α、ＭＩＰ‐１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ‐１、ＭＣＰ‐２、ＭＣＰ‐３、ＭＣＰ‐４およびＭＣＰ‐５）ならびにエオタキシン（‐１および‐２）は、他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞および好塩基球に関して走化性である。主要ケモカインサブファミリーのいずれかに入らないケモカイン・リンフォタクチン‐１、リンフォタクチン‐２（ともにＣケモカイン）およびフラクタルキン（ＣＸＸＸＣケモカイン）も存在する。
ＭＣＰ‐１（ＭＣＡＦ（マクロファージ走化性および活性化因子に関する略号）としても既知である）は、単球／マクロファージ、平滑筋細胞、繊維芽細胞および血管内皮細胞（例えばValente, A.J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162；Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485；Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956；Rollins, B.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738；Rollins, B.J., et al., Blood, 1991, 78, 1112；Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423；Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721参照）、メモリーＴリンパ球（例えばCarr, M.W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652参照）、Ｔリンパ球（例えばLoetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055参照）、ならびにナチュラルキラー細胞（例えばLoetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322；Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233参照）により産生されるＣＣケモカインであり、単球の細胞移動および細胞接着を引き起こし、そして好塩基球によるヒスタミン放出を媒介する（例えばAlam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723；Bischoff, S.C., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271；Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489参照）。さらにＭＣＰ‐１の高発現は、単球／マクロファージおよび／またはＴ細胞の蓄積が、アテローム硬化症（例えばHayes, I.M., et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397；Takeya, M., et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534；Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252；Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121参照）、慢性関節リウマチ（例えばKoch, A.E., et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772；Akahoshi, T., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762；Robinson, E., et al., Clin Exp. Immunol., 101, 398参照）、腎炎（例えばNoris, M., et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804；Wada, T., et al., Kidney Int., 1996, 49, 761；Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, 51, 155参照）、腎症（例えばSaitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1；Yokoyama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493参照）、肺繊維症、肺類肉腫症（例えばSugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856参照）、喘息（例えばKarina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254；Stephene, T.H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377；Sousa, A.R., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142参照）、多発性硬化症（例えばMcManus, C., et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20参照）、乾癬（例えばGillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127参照）、炎症性腸疾患（例えばGrimm, M.C., et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804；Reinecker, H.C., et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40参照）、心筋炎（例えばSeino, Y., et al., Cytokine, 1995, 7,301参照）、子宮内膜炎（例えばJolicoeur, C., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125参照）、腹腔内癒着（例えばZeyneloglu, H.B., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194参照）、うっ血性心不全（例えばAurust, P., et al., Circulation, 1998, 97, 1136参照）、慢性肝疾患（例えばMarra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423参照）、ウイルス性髄膜炎（例えばLahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484参照）、川崎病（例えばWong, M., et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179参照）、および敗血症（例えばSalkowski, C.A., et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569参照）のような疾患の開始または進行に重要であると考えられる疾患において報告されている。
さらに抗ＭＣＰ‐１抗体は、慢性関節リウマチ（例えばSchimmer, R.C., J. Immunol., 1998, 160, 1466；Schrier, D.J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359；Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106参照）、多発性硬化症（例えばKarpus, W.J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681参照）、腎炎（例えばLloyd, C.M., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371；Wada, T., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418参照）、喘息（例えばGonzalo, J.-A., et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157；Lukacs, N.W., J. Immunol., 1997, 158, 4398参照）、アテローム硬化症（例えばGuzman, L.A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), I-371参照）、遅延型過敏症（例えばRand, M.L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855参照）、肺高血圧症（例えばKimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571参照）および腹腔内癒着（例えばZeyneloglu, H.B., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438参照）の動物モデルにおける抑制作用または治療作用を示すことが報告されている。ＭＣＰ‐１のペプチドアンタゴニスト、ＭＣＰ‐１（９‐７６）は、マウスモデルにおいて関節炎を抑制することも報告されており（Gong, J.-H., J. Exp., 4ed., 1997, 186, 131参照）、ならびにＭＣＰ‐１欠損マウスにおける試験はin vivoでの単球動員に不可欠である（Lu, B., J. Exp. Med., 1998, 187, 601；Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275参照）。
ケモカイン、例えばＭＣＰ‐１およびＭＣＰ‐１αは単球およびリンパ球を疾患部位に誘引し、そしてそれらの活性化を媒介し、したがって単球およびリンパ球に深く関与する疾患、例えばアテローム硬化症、再狭窄、慢性間接リウマチ、乾癬，喘息、潰瘍性結腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺繊維症、心筋炎、肝炎、膵炎、類肉腫症、クローン病、子宮内膜炎、うっ血性心不全、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、神経疾患、川崎病および敗血症の開始、進行および保持に密接に関与すると考えられる、ということを発表済み文献は示している（例えばRovin, B.H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065；Lloyd, C., et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281；Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121；Ransohoff, R.M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154；MacDermott, R.P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54参照）。
ケモカインは、「ケモカイン受容体」と呼ばれるＧタンパク質結合7回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特定の細胞表面受容体（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)で再検討されている）と結合する。それらのコグネイトリガンドを結合すると、ケモカイン受容体は会合三量体Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達して、他の応答の中でも、細胞内カルシウム濃度の急速増大、細胞形状の変化、細胞接着分子の発現増大、脱顆粒化および細胞移動促進を生じる。
特定のケモカインの受容体をコードする遺伝子はクローン化されており、そしてこれらの受容体は、種々の白血球集団上に存在するＧタンパク質結合7回膜貫通受容体である、ということが既知である。これまで、少なくとも5つのＣＸＣケモカイン受容体（ＣＸＣＲ１〜ＣＸＣＲ５）および8つのＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ１〜ＣＣＲ８）が同定されている。例えばＩＬ‐８は、ＣＸＣｒ１およびＣＸＣＲ２に関するリガンドであり、ＭＩＰ‐１αはＣＣＲ１およびＣＣＲ５に関するリガンドであり、そしてＭＣＰ‐１はＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂに関するリガンドである（参考のためには、例えばHolmes, W.E., et al., Science 1991, 253, 1278-1280；Murphy P.M., et al., Science, 253, 1280-1283；Neote, K. et al., Cell, 1993, 72, 415-425；Charo, I.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756；Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162；Combadier, C., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494；Power, C.A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500；Samson, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367；Murphy, P.M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633参照）。肺炎症および肉芽腫形成は、ＣＣＲ１欠損マウスにおいて抑制され（Gao, J.-L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959；Gerard, C., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022参照）、そしてマクロファージの動員およびアテローム硬化性病変の形成はＣＣＲ２欠損マウスにおいて低減される（Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894；Kuziel, W.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053；Kurihara, T., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757；Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552参照）、ということが報告されている。
したがってＭＣＰ‐１および／またはＭＩＰ‐１αのようなケモカインとこれらの受容体、例えばケモカイン受容体アンタゴニストとの結合を抑制する薬剤は、標的細胞に及ぼすＭＣＰ‐１および／またはＭＩＰ‐１αのようなケモカインの作用を抑制する薬学的作用物質として有用であり得るが、しかし従来技術は、このような薬理学的作用を有する３‐シクロアルキルアミノピロリジン誘導体に関して言及していない。ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の機能を調節する化合物の同定は、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５活性化に関連した炎症症状および疾患、例えば慢性関節リウマチ、狼瘡およびその他の炎症性疾患の治療のための薬理学的作用物質の開発への優れた薬剤設計アプローチを表す。本発明は、ケモカイン受容体モジュレーターおよびアンタゴニストの分野で長い間感じられていた必要性に対する解決を提供する。
本発明の目的
前述に留意して、慢性関節リウマチを治療するためのケモカイン受容体アンタゴニストおよびケモカイン受容体モジュレーターを提供することは、本発明の一目的である。
本発明の別の主な目的は、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ならびに薬剤としてのそれらの使用を提供することである。
本発明の付加的目的は、ケモカイン受容体モジュレーター、ならびに薬剤としてのそれらの使用を提供することである。
本発明のさらなる目的は、３‐シクロアルキルアミノピロリジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、炎症の治療のための新規の化合物および医療方法に関する。
本発明のさらに別の目的は、ＣＣＲ２受容体の拮抗作用により作用する新規の抗炎症性および免疫調節性生体活性化合物ならびにその製剤組成物を提供する。
本発明の付加的目的は、３‐シクロアルキルアミノピロリジン誘導体、ならびにケモカイン受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用を提供する。
本発明のさらなる付加的目的は、３‐シクロアルキルアミノピロリジン誘導体、ならびにアテローム硬化症および再狭窄を治療し、予防するに際してのそれらの使用を提供する。
本発明のさらなる目的は、３‐シクロアルキルアミノピロリジン誘導体、ならびにＣＣＲ５受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用を提供する。
本発明の別の主な目的は、ＣＣＲ５受容体の拮抗作用により作用する３‐シクロアルキルアミノピロリジン生体活性化合物およびその製剤組成物を提供する。
本発明のその他の目的および実施形態は、以下で考察される。しかしながら本明細書中に記載されていない本発明の多数の付加的実施形態はそれにもかかわらず本発明の精神および範囲および／または特許請求の範囲内であり得る、ということに留意することは重要である。
発明の要約
本発明は、式ＩおよびＩＩ：
Figure 0004740151
 の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー濃化混合物、ラセミ混合物、そのプロドラッグ、結晶形態、非結晶形態、非晶質形態、その溶媒和物、その代謝産物、ならびにその製薬上許容可能な塩に向けられるが、この場合、構成成分変数が本明細書中で提供される。
本発明は、ＣＣＲ２受容体（ＭＣＰ‐１受容体としても既知である）の拮抗作用により作用し、したがって単球走化性タンパク質‐１（ＭＣＰ‐１）を抑制する上記のような式ＩおよびＩＩの抗炎症性および／または免疫調節性化合物を含む製剤組成物にも関する。
本発明は、ＣＣＲ５受容体（ＭＣＰ‐１受容体としても既知である）の拮抗作用により作用し、したがって単球走化性タンパク質‐１（ＭＣＰ‐１）を抑制する上記のような式ＩおよびＩＩの抗炎症性および／または免疫調節性化合物を含む製剤組成物にも向けられる。
本発明は、ＣＣＲ２ケモカイン受容体機能のモジュレーターであり、そして炎症性症状および疾患、例えば慢性関節リウマチ、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、狼瘡および喘息の予防または治療に有用である式ＩおよびＩＩの化合物にも向けられる。
本発明は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体機能のモジュレーターであり、そして炎症性症状および疾患、例えば慢性関節リウマチ、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、狼瘡および喘息の予防または治療に有用である式ＩおよびＩＩの化合物も記載する。
本発明は、式ＩおよびＩＩの群から選択される化合物を含む製剤組成物、ならびにＣＣＲ２ケモカイン受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用も提供する。
本発明はさらに、式ＩおよびＩＩの群から選択される化合物を含む製剤組成物、ならびにＣＣＲ５ケモカイン受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を提供する。
本発明はさらに、それを必要とする哺乳類における炎症、慢性関節リウマチ、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、アテローム硬化症、再狭窄、免疫障害および移植片拒絶の治療方法であって、製薬上許容可能な、希釈剤または担体との混合物中に治療的有効量の式ＩおよびＩＩの化合物を含有する製剤組成物をこのような哺乳類に投与することを包含する方法を提供する。
本発明はさらに、本発明の化合物および製薬上許容可能な担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、ケモカイン受容体の活性の調節方法であって、上記ケモカイン受容体を本発明の化合物と接触することを包含する方法を提供する。
本発明はさらに、患者におけるケモカインの発現または活性に関連した疾患の治療方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を患者に投与することを包含する方法を提供する。
本発明はさらに、治療に用いるための式ＩおよびＩＩの化合物を提供する。
本発明はさらに、ケモカイン受容体の発現または活性に関連した疾患の治療のための薬剤の製造のための式ＩまたはＩＩの化合物の使用を提供する。
本発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
Figure 0004740151
 （式中、Ｘは、単結合、アリール、モノまたはポリ置換アリール、複素環、モノまたはポリ置換複素環、ヘテロアリール、モノまたはポリ置換へテロアリール、炭素環、モノまたはポリ置換炭素環、および（ＣＲ8Ｒ9）n（ここで、ｎ＝0〜5）からなる群から選択され；
Ｙは、単結合であるか、あるいは酸素、イオウ、窒素、アミド結合、チオアミド結合、スルホンアミド、ケトン、‐ＣＨＯＨ‐、‐ＣＨＯ‐アルキル‐、‐アルキル‐Ｏ‐アルキル、オキシムおよび尿素からなる群から選択され；
Ｚは、炭素環、アリール、複素環およびヘテロアリール（各々、0〜3個のＲ10置換基を有する）（ここでＲ10は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、環状アルコキシ、複素環式アルコキシ、アルコキシアルキル、環状アルコキシアルキル、複素環式アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、環状アルキルチオアルキル、複素環式アルキルチオアルキル、チオアルキル、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキル、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一または二置換アミノ、一または二置換アミノアルキル、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、一または二置換カルボキサミド、カルバメート、一または二置換カルバメート、スルホンアミド、一または二置換スルホンアミド、アルキルスルホニル、環状アルキルスルホニル、複素環式アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、環状アルキルカルボニル、複素環式アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、チオカルボキサミド、シアノ、Ｒ10a‐炭素環、Ｒ10a‐複素環、Ｒ10a‐アリールおよびＲ10a‐ヘテロアリール（ここでＲ10aは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、一または二置換アミノ、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキル、アルコキシ、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素またはシアノである）から独立して選択される）からなる群から選択され；
Ｒ1は、以下の：炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールカルボキサミド、ヘテロアリールカルボキサミド、アリールウレイド、ヘテロアリールウレイド、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアミノおよびヘテロアリールアミノ（ここで、上記炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールは0〜3個のＲ1aで置換される（ここでＲ1aは、以下の：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、環状アルコキシ、複素環式アルコキシ、アルコキシアルキル、環状アルコキシアルキル、複素環式アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、環状アルキルチオアルキル、複素環式アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキル、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一または二置換アミノ、一または二置換アミノアルキル、アミノカルボニル、モノ‐またはジ‐置換アミノカルボニル、環状アミノカルボニル、アミノスルホニル、一または二置換アミノスルホニル、アルキルカルボニル、環状アルキルカルボニル、複素環式アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホルミル、アルキルスルホニル、環状アルキルスルホニル、複素環式アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボン酸、エステル化カルボン酸、アルキルカルボニルアミノ、環状アルキルカルボニルアミノ、複素環式アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シアノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、カルバメート、一または二置換カルバメート、Ｒ1b‐炭素環、Ｒ1b‐複素環、Ｒ1b‐アリールおよびＲ1b‐ヘテロアリール（ここでＲ1bは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、一または二置換アミノ、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキル、アルコキシ、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、一または二置換アミノアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素またはシアノである）からなる群から独立して選択される））からなる群から独立して選択され；
Ｒ2は、以下の：Ｈ、アミノ、一または二置換アミノ、ＯＨ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、Ｎ‐一置換カルボキサミドおよびＮ，Ｎ‐二置換カルボキサミド、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、チオアルキル、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキル、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
任意にＲ1およびＲ2は、互いに結合されてスピロ環を形成し得るし；
Ｒ3およびＲ4は、以下の：Ｈ、アミノ、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシおよびチオアルキルからなる群から独立して選択され；
任意にＲ3およびＲ4は、シクロアルキル環中で多数位置を占め得るし；
任意にＲ1およびＲ3は、環化されて、0〜3個のＲa置換基（ここでＲaは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキル、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミド、シアノ、一、二または多置換アリール、あるいは一、二または多置換複素環（任意に、ここで、上記置換アリールおよび置換複素環は、0〜3個のＲb（ここでＲbは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキル、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミドおよびシアノからなる群から選択される）で置換される）からなる群から選択される）を有する炭素環または複素環を形成し得るし；
任意にＲ3およびＲ4は、環化されて、メチレン基またはエチレン基あるいはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される異種原子を有する架橋二環式系を形成し得るし；
任意にＲ3およびＲ4は、環化されて、スピロ環を形成し得るし；
Ｒ5は、水素、アルキルおよびホルミルからなる群から独立して選択され、Ｒ5がアルキルである場合、窒素は任意にＮ‐オキシド形態であり得るし；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ10アルキル（ここで上記Ｃ1〜Ｃ10アルキルは酸素（Ｏ）、窒素（ＮＨ）またはイオウ（Ｓ）により任意に遮断され得る）；炭素環；複素環；アルコキシ；シクロアルコキシ；ヘテロシクロアルコキシ；モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキル；モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アリールアルコキシ；ヘテロアリールアルコキシ；アリールオキシアルキル；ヘテロアリールオキシアルキル；アリールアルコキシアルキル；ヘテロアリールアルコキシアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；シクロアルキルオキシアルキル；ヘテロシクロアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；一または二置換アミノアルキル；アリールアミノアルキル；ヘテロアリールアミノアルキル；アルキルチオアルキル；シクロアルキルチオアルキル；ヘテロシクロアルキルチオアルキル；アリールチオアルキル；ヘテロアリールチオアルキル；アルキルスルホニルアルキル；シクロアルキルスルホニルアルキル；ヘテロシクロアルキルスルホニルアルキル；アリールスルホニルアルキル；ヘテロアリールスルホニルアルキル；アミノカルボニル；一または二置換アミノカルボニル；アミノカルボニルアルキル；一または二置換アミノカルボニルアルキル；アルキルカルボニルアルキル；シクロアルキルカルボニルアルキル；ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル；アルキルカルボニルアミノアルキル；シクロアルキルカルボニルアミノアルキル；ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノアルキル；アリールカルボニルアミノアルキル；ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル；アリールスルホニルアミノアルキル；およびヘテロアリールスルホニルアミノアルキルからなる群から選択され；
任意にＲ6およびＲ7は、環化されて、炭素環または複素環、あるいはスピロ環またはスピロ複素環を形成し得るし；
Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、一または二置換アミノ、炭素環および複素環からなる群から独立して選択され；
任意にＲ8およびＲ9は、環化されて、3〜7員炭素環または複素環を形成し得るし；そして
ｒ＝0〜3）
の化合物、例えばそのエナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー濃化混合物、ラセミ混合物、そのプロドラッグ、結晶形態、非結晶形態、非晶質形態、その溶媒和物、その代謝産物、および製薬上許容可能な塩に向けられる。
さらなる実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
Figure 0004740151
 （式中、構成成分変数は本明細書中で上記に提供されている）
の化合物、例えばそのエナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー濃化混合物、ラセミ混合物、そのプロドラッグ、結晶形態、非結晶形態、非晶質形態、その溶媒和物、その代謝産物、および製薬上許容可能な塩に向けられる。
いくつかの実施形態において、Ｘは、アリール、一または多置換アリール、複素環、ヘテロアリール、モノまたはポリ置換へテロアリール、炭素環、一または多置換炭素環、および（ＣＲ8Ｒ9）n（ここで、ｎ＝0〜5）（例えばｎは0、1、2、3、4または5である）から選択され得る。
いくつかの実施形態において、Ｘは、単結合、複素環、一または多置換複素環、ヘテロアリール、一または多置換へテロアリール、あるいは（ＣＲ8Ｒ9）n（ここで、ｎ＝0〜3）である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、複素環、一または多置換複素環、ヘテロアリール、あるいは一または多置換へテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、（ＣＲ8Ｒ9）n（ここで、ｎ＝0〜3）である。
いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ2である。
いくつかの実施形態において、Ｙは単結合または‐アルキル‐Ｏ‐アルキル‐である。
いくつかの実施形態において、‐Ｘ‐Ｙ‐は、（ＣＲ8Ｒ9）n‐ＮＨ‐ＣＯ‐、‐アルキル‐Ｏ‐アルキル、複素環またはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、‐Ｘ‐Ｙ‐は、‐ＣＨ2‐ＮＨ‐ＣＯ‐、‐ＣＨ2‐Ｏ‐ＣＨ2‐、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾールまたは４，５‐ジヒドロイソキサゾールである。
いくつかの実施形態では、‐Ｘ‐Ｙ‐は‐ＣＨ2‐ＮＨ‐ＣＯ‐である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々、0〜3個のＲ10置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、６員アリールまたは６員へテロアリールであり、各々、0〜3個のＲ10置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｚはフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、各々、0〜3個のＲ10置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｚはフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、各々、少なくとも1つのモノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキルで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下の：
Figure 0004740151
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下の：
Figure 0004740151
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ1の炭素環置換基は、例えば3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、ならびに二環式および多環式架橋系、例えばノルボルナニル、アダマンチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルを含むよう意図される。Ｒ1の炭素環は、複素環またはヘテロアリール環、例えばピリジル、ピロリジニルならびに上記Ｘ下で定義されたものすべてでもさらに置換され得る。
Ｒ1置換基の特定の例としては、フェニル、ピリジン‐２‐イル、４‐メチルフェニル、３‐メチルフェニル、２‐メチルフェニル、４‐ブロモフェニル、３‐ブロモフェニル、４‐クロロフェニル、３‐クロロフェニル、４‐トリフルオロメチルフェニル、３‐トリフルオロメチルフェニル、２‐トリフルオロメチルフェニル、２‐メトキシフェニル、３‐ピリジル、４‐ピリジル、２‐メトキシ‐５‐ピリジル、２‐エトキシ‐５‐ピリジル、３，４‐メチレンジオキシフェニル、４‐フルオロフェニル、３‐トリフルオロメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル、３‐フルオロフェニル、４‐メトキシフェニル、３‐メトキシフェニル、ピリジン‐４‐イル、ピリジン‐３‐イル、５‐メチルピリジン‐２‐イル、６‐メチルピリジン‐２‐イル、キノリン‐４‐イル、３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル、３，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル、４‐トリフルオロメチルフェニル、３‐トリフルオロメチルフェニル、３，４‐メチレン‐ジオキシフェニル、４‐シアノフェニル、４‐（メチルアミノカルボニル）フェニル、１‐オキシドピリジン‐４‐イル、ピリジン‐２‐イル、ピリジン‐３‐イル、ピリジン‐４‐イル、４‐メチルピリジン‐２‐イル、５‐メチル‐ピリジン‐２‐イル、６‐メチルピリジン‐２‐イル、６‐メトキシピリジン‐２‐イル、６‐メトキシピリジン‐３‐イル、６‐メチルピリジン‐３‐イル、６‐エチルピリジン‐３‐イル、６‐イソプロピルピリジン‐３‐イル、６‐シクロプロピルピリジン‐３‐イル、１‐オキシドピリジン‐３‐イル、１‐オキシドピリジン‐２‐イル、３‐シアノフェニル、３‐（メチルアミノカルボニル）‐フェニル、４‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）‐フェニル、５‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）ピリジン‐２‐イル、６‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）ピリジン‐３‐イル、４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル‐カルボニル）フェニル、６‐（アゼチン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル、５‐シアノピリジン‐２‐イル、６‐シアノピリジン‐３‐イル、５‐（メトキシ‐メチル）ピリジン‐２‐イル、５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐２‐イル、５‐ジメチルアミノメチル、４‐エチルアミノカルボニルフェニル、４‐イソプロピルアミノカルボニルフェニル、４‐ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ‐カルボニルフェニル、４‐ジメチルアミノカルボニル‐フェニル、４‐（アゼチジン‐１‐イル）カルボニルフェニル、４‐（ピロリジン‐１‐イル）カルボニルフェニル、４‐（モルホリン‐４‐イル）カルボニルフェニル、４‐（ジメチル‐アミノカルボニル）‐２‐メチルフェニル、２‐メチル‐４‐（メチルアミノ‐カルボニル）フェニル、３‐メチル‐４‐（メチルアミノカルボニル）フェニル、４‐（ジメチルアミノカルボニル）‐３‐メチルフェニル、３‐メチル‐４‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）フェニル、４‐（ジメチルアミノカルボニル）‐３‐フルオロフェニル、４‐［（２，２，２‐トリフルオロエチル）アミノカルボニル］フェニル、
３‐フルオロ‐４‐メチルアミノカルボニル‐フェニル、４‐エチル‐アミノカルボニル‐３‐フルオロフェニル、３‐メチルアミノカルボニルフェニル、３‐ジメチルアミノカルボニルフェニル、５‐ジメチルアミノカルボニル‐２‐メトキシフェニル、２‐メトキシ‐５‐メチル‐アミノカルボニルフェニル、３‐（メチルアミノカルボニルアミノ）フェニル、６‐（モルホリン‐４‐イル）‐ピリジン‐３‐イル、６‐ジメチルアミノピリジン‐３‐イル、６‐イソプロピルアミノピリド‐３‐イル、６‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル、６‐シクロプロピルアミノピリジン‐３‐イル、６‐エトキシピリジン‐３‐イル、６‐（２‐フルオロエトキシ）ピリジン‐３‐イル、６‐（２，２‐ジフルオロエトキシ）ピリジン‐３‐イル、６‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）ピリジン‐３‐イル、４‐ヨードフェニル、５‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）‐２‐ピリジル、５‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）‐２‐ピリジル、５‐ジメチルアミノカルボニル‐２‐ピリジル、４−メチルアミノカルボニル‐アミノフェニル、６‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル、４‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）‐フェニル、４‐（メトキシメチル）フェニル、３‐フルオロ‐４‐（メトキシメチル）フェニル、４‐（ジメチル‐アミノ）フェニル、４‐（ジメチルアミノ）‐３‐フルオロフェニル、１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル、１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル、２‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル、１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐エチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐（メチル‐アミノカルボニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐（メトキシカルボニルアミノ）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐イソプロピル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、５‐（ピリジン‐３‐イル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐アミノカルボニル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐ジメチルアミノカルボニル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐アリル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、
５‐プロピル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐エチルアミノカルボニル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐フェニル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐メチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐ヒドロキシメチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐メトキシメチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐（２‐ピリジル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、２‐（ピロリジン‐１‐イル）‐１，３‐チアゾール‐４‐イル、２‐（モルホリン‐４‐イル）‐１，３‐チアゾール‐４‐イル、２‐メチル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐（ピロリジン‐１‐イル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐エトキシ‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐エチル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐（モルホリン‐４‐イル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐メトキシ‐メチル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐イソブチル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐エチルアミノカルボニル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐（３‐ピリジル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐（２‐ピリジル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、４‐メチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、１，３‐ベンゾ‐チアゾール‐２‐イル、ピリミジン‐５‐イル、ピリミジン‐２‐イル、ピリダジン‐４‐イル、ピリダジン‐３‐イル、ピラジン‐２‐イル、２‐メトキシピリミジン‐５‐イル、２‐エトキシピリミジン‐５‐イル、２‐（２‐フルオロエトキシ）ピリミジン‐５‐イル、２‐メチルピリミジン‐５‐イル、２‐エチルピリミジン‐５‐イル、２‐イソプロピルピリミジン‐５‐イル、２‐シクロプロピルピリミジン‐５‐イル、ピリミジン‐４‐イル、４‐（ピリミジン‐５‐イル）‐フェニル、
４‐（１，３‐オキサゾール‐２‐イル）フェニル、４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル、４‐（モルホリン‐４‐イル）フェニル、５‐（ピラジン‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル、４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル、４‐（４，６‐ジメチルピリミジン‐５‐イル）フェニル、６‐ブロモピリジン‐３‐イル、５‐ブロモピリジン‐２‐イル、４’‐（メチルスルホニル）ビフェニル‐４‐イル、３’‐（メチルスルホニル）ビフェニル‐４‐イル、３’‐（メトキシ‐カルボニル）ビフェニル‐４‐イル、４‐（２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル）フェニル、４’‐（ジメチル‐アミノ）‐ビフェニル‐４‐イル、４‐（ピリジン‐３‐イル）フェニル、４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル、４‐（３，３’‐ビピリジン‐６‐イル、４‐（３，４’‐ビピリジン‐６‐イル、５‐（３‐アセチルフェニル）ピリジン‐２‐イル、５‐［３‐（ジメチル‐アミノ）フェニル］ピリジン‐２‐イル、５‐（４‐メトキシ‐フェニル）ピリジン‐２‐イル、５‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐ピリジン‐２‐イル、５‐［３‐（アミノカルボニル）‐フェニル］ピリジン‐２‐イル、５‐（４‐フルオロ‐フェニル）ピリジン‐２‐イル、５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）ピリジン‐２‐イル、５‐（３，５‐ジメチルイソキサゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐イル、５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐イル、５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐イル、５‐（１‐ベンゾフラン‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル、５‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）ピリジン‐２‐イル、５‐（２‐ホルミル‐フェニル）ピリジン‐２‐イル、４‐（２’‐ホルミルビフェニル‐４‐イル、５‐（１，３‐オキサゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル、６‐（１，３‐オキサゾール‐２‐イル）ピリジン‐３‐イル、４‐（１，３‐チゾール‐２‐イル）フェニル、５‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル、６‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）ピリジン‐３‐イル、６‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル、５‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）ピリジン‐２‐イル、
６‐フェニルピリジン‐３‐イル、５‐（ピリミジン‐５‐イル）ピリジン‐２‐イル、５‐（ピリミジン‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル、５‐（３‐アミノカルボニルフェニル）ピリジン‐２‐イル、４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）フェニル、４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）フェニル、５‐［２‐（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン‐２‐イル、２’‐（ヒドロキシメチル）ビフェニル‐４‐イル、５‐｛２‐［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリジン‐２‐イル、２’−［（ジメチルアミノ）メチル］ビフェニル‐４‐イル、５‐フルオロメチルピラジン‐２‐イル、５‐ジフルオロ‐メチル‐ピラジン‐２‐イル、５‐メチルピラジン‐２‐イル、２‐メチル‐ピリミジン‐５‐イル、２‐フルオロメチル‐ピリミジン‐５‐イル、２‐ジフルオロメチルピリミジン‐５‐イル、２‐トリフルオロ‐メチルピリミジン‐５‐イル、２‐シクロプロピルピリミジン‐５‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、３‐メチルイソチアゾール‐５‐イル、３‐フルオロメチル‐イソチアゾール‐５‐イル、４‐（ジメチルアミノ‐カルボニル）フェニル、４‐（メチルアミノカルボニル）‐フェニル、４‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）フェニル、４‐（ピペリジン‐１‐イルカルボニル）フェニル、３‐フルオロ‐４‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）フェニル、５‐（ピロリジン‐１‐イル‐カルボニル）ピリジン‐２‐イル、５‐（ジメチル‐アミノカルボニル）ピリジン‐２‐イル、５‐（モルホリン‐４‐イル‐カルボニル）‐ピリジン‐２‐イル、キノリン‐４‐イル、６‐メトキシピリジン‐３‐イル、６‐（モルホリン‐４‐イル）ピリジン‐３‐イル、４‐（ジメチル‐アミノメチル）フェニル、５‐（ジメチルアミノメチル）ピリジン‐２‐イル、５‐（ジメチル‐アミノカルボニル）ピリジン‐２‐イル、４‐［ヒドロキシル‐（ピリジン‐３‐イル）メチル］フェニル、６‐［ヒドロキシ‐（ピリジン‐３‐イル）メチル］ピリジン‐３‐イル、６‐（ジメチル‐アミノカルボニル）ピリジン‐３‐イル、４‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イルカルボニル）フェニル、４‐（４‐メトキシ‐ピペリジン‐１‐イルカルボニル）フェニル、５‐（４‐メトキシピペリジン‐１‐イルカルボニル）ピリジン‐２‐イル、６‐（４‐メトキシ‐ピペリジン‐１‐イルカルボニル）ピリジン‐３‐イル、フェノキシ、ベンジルオキシ、２‐チエニル、５‐（メトキシメチル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、５‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、２‐イソプロピル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、２‐（メトキシメチル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル、５‐（メトキシメチル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル、４‐（ピリミジン‐２‐イル）フェニル、４‐（ピリミジン‐４‐イル）フェニルおよび５‐（メトキシメチル）ピリジン‐２‐イルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｒ1はアリールまたはヘテロアリールであり、各々、0〜3個のＲ1aで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチアゾリルであり、各々、0〜3個のＲ1aで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1はアリールまたはヘテロアリールであり、各々、0〜3個のＲ1aアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、一または二置換アミノアルキル、アミノカルボニル、一または二置換アミノカルボニル、環状アミノカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルボン酸、カルバメート、一または二置換カルバメート、Ｒ1b‐アリールまたはＲ1b‐ヘテロアリールで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1はアリールまたはヘテロアリールであり、各々、0〜1個のＲ1b‐アリールまたはＲ1b‐ヘテロアリールで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1はアリールまたはヘテロアリールであり、各々、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルで置換されるヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ2基はＨ、アミノ、一または二置換アミノ、ＯＨ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ5）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ5）二置換カルボキサミド、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）‐アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ7）‐シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）‐シクロアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、モノ‐、ジ‐またはトリハロアルキル、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリールから選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ2はＨまたはＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ2はＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1はアリールまたはヘテロアリールであり、各々、0〜1個のＲ1b‐アリールまたはＲ1b‐ヘテロアリールで置換され、そしてＲ2はＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ4基は、以下の：Ｈ、アミノ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ジハロ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、トリハロ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシおよびチオ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルからなる群から独立して選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ3およびＲ4はともにＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ5置換基は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ホルミルから独立して選択され；そしてＲ5がアルキルである場合、窒素は任意にＮ‐オキシド形態であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ5はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル（ここでＣ1〜Ｃ10アルキルは酸素、窒素またはイオウにより任意に遮断され得る）、炭素環、複素環、アルコキシ、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキル、モノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはヘテロアリールアルコキシアルキル；アリール、ヘテロアリール；アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、一または二置換アミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロシクロアルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アミノカルボニル、一または二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、一または二置換アミノカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキルおよびヘテロアリールスルホニルアミノアルキルからなる群から選択される。Ｒ6およびＲ7置換基の特別な例は、先にＲ’について定義したものと同じである。
いくつかの実施形態では、Ｒ6およびＲ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ6およびＲ7の一方はＨであり、そして他方はＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ6およびＲ7はともにＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ8およびＲ9置換基は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ8）‐アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ8）‐アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）‐アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシアルキル、一（Ｃ1〜Ｃ8）‐または二（Ｃ1〜Ｃ8）‐置換アミノ、炭素環および複素環からなる群から独立して選択される。Ｒ8およびＲ9が環化されて３〜７員炭素環または複素環を形成する場合、このような基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソキサゾリル、チアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはイミダゾリルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ8およびＲ9はともにＨである。
いくつかの実施形態では、ｒは0、1、2または3である。さらなる実施形態では、ｒは1である。
いくつかの実施形態では、Ｘは単結合、複素環、一または多置換複素環、ヘテロアリール、一または多置換へテロアリールまたは（ＣＲ8Ｒ9）n（ここで、ｎ＝0〜3）であり；
Ｙは、単結合または‐アルキル‐Ｏ‐アルキルであり；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリール（各々、0〜3個のＲ10置換基で置換される）であり；
Ｒ1はアリールまたはヘテロアリール（各々、0〜3個のＲ1aで置換される）であり；
Ｒ2はＨまたはＯＨであり；
Ｒ3およびＲ4はともにＨであり；
Ｒ5は水素、アルキルまたはホルミルであり；
Ｒ6およびＲ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ8およびＲ9はともにＨであり；そして
ｒは1である。
いくつかの実施形態では、‐Ｘ‐Ｙ‐は（ＣＲ8Ｒ9）n‐ＮＨ‐ＣＯ‐、‐アルキル‐Ｏ‐アルキル‐、複素環またはヘテロアリールであり；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール（各々、0〜3個のＲ10置換基で置換される）であり；
Ｒ1はアリールまたはヘテロアリール（各々、0〜3個のＲ1aで置換される）であり；
Ｒ2はＨまたはＯＨであり；
Ｒ3およびＲ4はともにＨであり；
Ｒ5は水素であり；
Ｒ6およびＲ7はともにＨであり；
Ｒ8およびＲ9はともにＨであり；そして
ｒは1である。
いくつかの実施形態では、‐Ｘ‐Ｙ‐は、ＣＨ2‐ＮＨ‐ＣＯ‐であり；
Ｚは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル（各々、少なくとも1つのモノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキルで置換される）であり；
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール（各々、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルで置換される）であり；
Ｒ2はＯＨであり；
Ｒ3およびＲ4はともにＨであり；
Ｒ5は水素であり；
Ｒ6およびＲ7はともにＨであり；
Ｒ8およびＲ9はともにＨであり；そして
ｒが1である。
いくつかの実施形態では、‐Ｘ‐Ｙ‐はＣＨ2‐ＮＨ‐ＣＯ‐であり；
Ｚは、少なくとも1つのモノ‐、ジ‐またはトリ‐ハロアルキルで置換されるフェニルであり；
Ｒ1は、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルで置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ2はＯＨであり；
Ｒ3およびＲ4はともにＨであり；
Ｒ5は水素であり；
Ｒ6およびＲ7はともにＨであり；
Ｒ8およびＲ9はともにＨであり；そして
ｒが1である。
本明細書中の種々の箇所で、本発明の化合物の置換基は、群でまたは範囲で開示される。本発明はこのような群および範囲の成員の各々のおよびすべての個々の亜組合せを包含する、ということが特に意図される。例えば「Ｃ1-6アルキル」という用語は、独立して、メチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキルおよびＣ6アルキルを開示するよう特に意図される。
ある変数が幾度も現れる本発明の化合物に関しては、各変数は、変数を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば構造が、同一化合物上に同時に存在する2つの基を有すると記載される場合、2つのＲ基はＲに関して定義されるマーカッシュ群から選択される異なる部分を表し得る。
明確にするために別個の実施形態の情況下で記載される本発明のある種の特徴は、単一実施形態で組合せても提供され得る、とさらに理解される。逆に、簡潔にするために、単一実施形態の情況下で記載される本発明の種々の特徴も、別個に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供され得る。
アリール基という用語は、芳香族カルボン酸基、例えばフェニル、ビフェニリル、インデニル、ナフチル、ならびに複素環と縮合される芳香族炭素環、例えばベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、イソキノリニル、イソインドリル、ベンゾトリアゾール、インダゾールおよびアクリジニルを包含するよう意図される。
ヘテロアリールという用語は、3〜20、好ましくは4〜10個の環原子（そのうちの少なくとも1つは異種原子、例えば酸素、イオウ、リンまたは窒素である）を含有する一および多環式芳香族環を包含するよう意図される。このような基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニルまたはキノリニルが挙げられる。
「環状アルキル」、「シクロアルキル」および「炭素環」という擁護は、本明細書中では互換的に用いられて、非芳香族環化炭化水素（一および多環式）、例えば環化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ3-14、Ｃ3-10、Ｃ3-8、Ｃ3-7、Ｃ3-6またはＣ3-5である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分は、各々、3〜14、3〜10または3〜7個の環形成炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、0、1または2個の二重または三重結合を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル等が挙げられる。本出願では、シクロアルキルはまた、架橋環状炭化水素、例えばダマンチル基等を包含するように意図される。
複素環は、環中に1つまたは複数の異種原子、例えば窒素、酸素またはイオウを含む非芳香族炭素環式環（一または多環式）である。いくつかの実施形態では、環は３、４、５、６、７または８員化され得る。いくつかの実施形態では、複素環は、1、2または3個の異種原子を含有する。複素環は、飽和または不飽和であり得る。いくつかの実施形態では、複素環は、0、1または2個の二重結合または三重結合を有する。環形成炭素原子および異種原子は、オキソまたはスルフィド置換基（例えばＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＯ等）も保有する。複素環の例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラン、ジオキサンおよびチアゾリジニルが挙げられる。
さらにヘテロアリールまたは複素環式環が窒素含有複素環である場合、窒素は、Ｎ→Ｏの形態（Ｎ酸化物）で存在するよう修飾され、そしてこのような酸化物は本発明の範囲内に含まれるよう意図される。イオウ含有複素環の場合には、イオウ酸化物も本発明の範囲内に含まれるよう意図される。
一置換アリールは、1個の置換基を有するアリール基を指す。多置換アリールは、2個またはそれ以上の置換基（例えば2〜4個の置換基）を有するアリールを指す。一置換へテロアリールは、1個の置換基を有するヘテロアリール基を指す。多置換へテロアリールは、2個またはそれ以上の置換基（例えば2〜4個の置換基）を有するヘテロアリールを指す。一置換シクロアルキル（または炭素環）は、1個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。多置換シクロアルキル（または炭素環）は、2個またはそれ以上の置換基（例えば2〜4個の置換基）を有するシクロアルキルを指す。一置換複素環は、1個の置換基を有する複素環を指す。多置換複素環は、2個またはそれ以上の置換基（例えば2〜4個の置換基）を有する複素環を指す。
本発明のアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、炭素環（シクロアルキル）基および複素環式基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、チオアルキルおよびモノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミドおよびシアノからなる群から選択され得る。さらに特に置換基は、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルカノイル、Ｃ1-5アルカノイルオキシ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-5アルキル）‐アミノ、Ｃ1-5アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｎ‐（Ｃ1-5アルキル）カルバモイルＣ1-5アルキル、Ｎ‐（Ｃ1-5アルキル）2カルバモイル‐Ｃ1-5アルキル、ヒドロキシＣ1-5アルキルおよびＣ1-5アルコキシＣ1-4アルキルからなる群からも選択され得る。
ハロまたはハロゲンという用語は、それら自体で、または別の置換基の一部として、別記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。同様にハロアルキルといった用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えばハロアルキル、例えばハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルという用語は、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、４‐クロロブチル、３‐ブロモプロピル等を含むことを意味する。
アルキルという用語は、単独でまたは接尾辞として用いられる場合、直鎖および分枝鎖構造物、例えば第一アルキル基、第二アルキル基および第三アルキル基を包含する。これらの基は、15個まで、好ましくは8個まで、さらに好ましくは4個までの炭素原子を含有し得る。いくつかの実施形態では、アルキル基はＣ1-10、Ｃ1-8、Ｃ1-6、Ｃ1-5、Ｃ1-4またはＣ1-3である。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ‐ブチルのような基が挙げられる。同様にアルケニルおよびアルキニルという用語は、例えば2〜12、好ましくは2〜6個の炭素原子を含有する不飽和直鎖または分枝鎖構造物を指す。いくつかの実施形態では、アルケニルまたはアルキニル基はＣ2-10、Ｃ2-8、Ｃ2-6、Ｃ2-5、Ｃ2-4またはＣ2-3である。アルケニルおよびアルキニル基の例としては、ビニル、２‐プロペニル、クロチル、２‐イソペンテニル、２‐（ブタジエニル）、２，４‐ペンタジエニル、３‐（１，４‐ペンタジエニル）、エチニル、１‐および３‐プロピニル、３‐ブチニルおよび高級同族体および異性体が挙げられる。
アラルキルまたはアリールアルキルは、アリール基により置換されるアルキル基を指すことを意味する。アリールアルキル基の一例は、ベンジルである。アリールアルケニルは、アリールにより置換されるアルケニル基を指す。アリールアルキニルは、アリール基により置換されるアルキニル基を指す。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリールにより置換されるアルキル基を指すことを意味する。ヘテロアリールアルケニルは、ヘテロアリールにより置換されるアルケニルを指す。ヘテロアリールアルキニルは、ヘテロアリールにより置換されるアルキニル基を指す。ヘテロシクロアルキルまたは複素環式アルキルは、複素環により置換されるアルキル基を指すことを意味する。シクロアルキルアルキルまたは環状アルキルアルキルは、シクロアルキル基により置換されるアルキル基を指すことを意味する。シクロアルキルアルキル基の例としては、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルチオ（またはチオアルコキシ）という用語はそれらの慣用的意味で用いられ、そしてそれぞれ酸素原子、アミノ基またはイオウ原子を介して分子の残余物に結合されるアルキル基を指す。したがってアルコキシおよびチオアルキルといった用語は、適切な官能基に結合される上記のようなアルキル部分を含む。
本発明の多数の炭素環中に用いられ得るその他の適切な置換基、例えばシクロ脂肪族、芳香族、非芳香族複素環式環またはベンジル基としては、例えば‐ＯＨ、ハロゲン（‐Ｂｒ、‐Ｃｌ、‐Ｉおよび‐Ｆ）‐Ｏ（脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基）、‐ＣＮ、‐ＮＯ2、‐ＣＯＯＨ、‐ＮＨ2、‐ＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基）、‐Ｎ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基）2、‐ＣＯＯ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基）、‐ＣＯＮＨ2、‐ＣＯＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基）、‐ＳＨ、‐Ｓ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基）および‐ＮＨ−Ｃ＝ＮＨ）‐ＮＨ2が挙げられる。置換非芳香族複素環式環、ベンジル基または芳香族基も、置換基として脂肪族または置換脂肪族基を有する。置換アルキルまたは脂肪族基も、非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基を置換基として有し得る。置換非芳香族複素環式環も、置換基として＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ（脂肪族、芳香俗または置換芳香族基）を有し得る。置換脂肪族、置換芳香族、置換非芳香族複素環式環または置換ベンジル基は、1つより多い置換基を有し得る。
二価部分、例えばＸおよびＹに関して、「アミド結合」という用語は‐ＮＨＣＯ‐を指し；「チアミド結合」という用語は‐ＮＨＣＳ‐を指し；「スルホンアミド」という用語は‐ＮＨＳＯ2‐を指し；「ケトン」という用語は−ＯＣ‐を指し；「オキシム」という用語は−Ｃ（＝Ｎ‐ＯＨ）‐を指し；そして「尿素」という用語は−ＮＨＣＯＮＨ‐を指す。
「環状アルコキシ」とは、−Ｏ‐（シクロアルキル）を指す。「複素環式アルコキシ」とは、−Ｏ‐（複素環）を指す。「アルコキシアルキル」とは、アルコキシにより置換されるアルキルを指す。「環状アルコキシアルキル」とは、−Ｏ‐（シクロアルキル）により置換されるアルキルを指す。「ヘテロ環状アルコキシアルキル」とは、−Ｏ‐（複素環）により置換されるアルキルを指す。「アルキルチオアルキル」とは、チオアルキルにより置換されるアルキルを指す。「環状アルキルチオアルキル」とは、−Ｓ‐（シクロアルキル）により置換されるアルキルを指す。「複素環式アルキルチオアルキル」とは、−Ｓ‐（複素環）により置換されるアルキルを指す。「一または二置換アミノ」は、一方（例えばモノ）または両方（例えばジ）の水素がＣ1-8アルキル、ＯＨ、ＣＯ‐（Ｃ1-4アルキル）等のような置換基で置き換えられる−ＮＨ2を指す。「一または二置換アミノアルキル」は、一または二置換アミノにより置換されるアルキルを指す。「エステル化カルボキシル」は、水素原子がＣ1-8アルキル、炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリールのような置換基により置き換えられるＣＯＯＨを指す。「カルボキサミド」とは、−ＣＯＮＨ2を指す。「一または二置換カルボキサミド」は、一方（例えばモノ）または両方（例えばジ）の水素がＣ1-8アルキル、ＯＨ、ＣＯ‐（Ｃ1-4アルキル）等のような置換基で置き換えられる−ＣＯＮＨ2を指す。「カルバメート」は、−ＯＣＯＮＨ2を指し、そして「一または二置換カルバメート」とは、一方（例えばモノ）または両方（例えばジ）の水素がＣ1-8アルキル、ＯＨ、ＣＯ‐（Ｃ1-4アルキル）等のような置換基で置き換えられる−ＯＣＯＮＨ2を指す。「スルホンアミド」は−ＳＯ2ＮＨ2を指し、そして「一または二置換スルホンアミド」とは、一方（例えばモノ）または両方（例えばジ）の水素がＣ1-8アルキル、ＯＨ、ＣＯ‐（Ｃ1-4アルキル）等のような置換基で置き換えられる−ＳＯ2ＮＨ2を指す。「アルキルスルホニル」は−ＳＯ2‐（アルキル）を指す。「環状アルキルスルホニル」は、‐ＳＯ2‐（炭素環）を指す。「複素環式スルホニル」は‐ＳＯ2‐（複素環）を指す。「アリールスルホニル」は、‐ＳＯ2‐（アリール）を指す。「ヘテロアリールスルホニル」は、−ＳＯ2‐（ヘテロアリール）を指す。「アルキルカルボニル」は、−ＣＯ‐（アルキル）を指す。「環状アルキルカルボニル」は、−ＣＯ‐（シクロアルキル）を指す。「複素環式アルキルカルボニル」は、‐ＣＯ‐（複素環）を指す。「アリールカルボニル」は、−ＣＯ‐（アリール）を指す。「ヘテロアリールカルボニル」は、−ＣＯ‐ＮＨ‐（ヘテロアリール）を指す。
「チオカルボキサミド」は、−ＣＳＮＨ2を指す。「アリールアミノカルボニル」は、−ＣＯ‐ＮＨ‐（アリール）を指す。「ヘテロアリールアミノカルボニル」は、−ＣＯ‐ＮＨ‐（ヘテロアリール）を指す。「アリールカルボキサミド」は、−ＣＯ‐ＮＨ‐（アリール）を指す。「ヘテロアリールカルボキサミド」は、−ＣＯ‐ＮＨ‐（ヘテロアリール）を指す。「アリールウレイド」は、アリールにより置換されるウレイドを指す。「ヘテロアリールウレイド」は、ヘテロアリールにより置換されるウレイドを指す。「アリールオキシ」は、−Ｏ‐（アリール）を指す。「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ‐（ヘテロアリール）を指す。「アリールオキシ」は、アリールにより置換されるアルコキシを指す。「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールにより置換されるアルコキシを指す。「アリールアミノ」は、−ＮＨ‐（アリール）を指す。「ヘテロアリールアミノ」は、−ＮＨ‐（ヘテロアリール）を指す。「ヒドロキシルアルキル」は、ヒドロキシル（ＯＨ）により置換されるアルキルを指す。「アミノカルボニルアルキル」は、アミノカルボニルにより置換されるアルキルを指す。「一または二置換アミノカルボニルアルキル」は、一または二置換アミノカルボニルにより置換されるアルキルを指す。「アルキルカルボニルアルキル」は、アルキルカルボニルにより置換されるアルキルを指す。「シクロアルキルカルボニルアルキル」は、−ＣＯ‐（シクロアルキル）により置換されるアルキルを指す。「ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル」は、−ＣＯ‐（複素環）により置換されるアルキルを指す。「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、−ＮＨ‐ＣＯ‐（アルキル）により置換されるアルキルを指す。「シクロアルキルカルボニルアミノアルキル」は、−ＮＨ‐ＣＯ‐（シクロアルキル）により置換されるアルキルを指す。「ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノアルキル」は、−ＮＨ‐ＣＯ‐（複素環）により置換されるアルキルを指す。「アリールカルボニルアミノアルキル」は、−ＮＨ‐ＣＯ‐（アリール）により置換されるアルキルを指す。「ヘテロアリールカルボニルアミノアルキル」は、−ＮＨ‐ＣＯ‐（ヘテロアリール）により置換されるアルキルを指す。「アリールスルホニルアミノアルキル」は、−ＮＨ‐ＳＯ2‐（アリール）により置換されるアルキルを指す。「ヘテロアリールスルホニルアミノアルキル」は、−ＮＨ‐ＳＯ2‐（ヘテロアリール）により置換されるアルキルを指す。
「スピロ環」とは、別のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基とその環形成原子のうちの1つを共有するシクロアルキル基を指す。「スピロ複素環」は、別のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基とその環形成原子のうちの1つを共有する複素環基を指す。
「任意にＲ3およびＲ4は環化されて、メチレン基またはエチレン基あるいはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される異種原子を有する架橋二環式系を形成し得る」という語句は、異なる原子上に存在するＲ3およびＲ4が一緒になって、例えばメチレン、エチレン、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、メチレン‐Ｏ、メチレン‐Ｓまたはメチレン‐ＮＨのような二価架橋部分を形成する場合を指す。
別記しない限り、上式で提示される化合物は、その製薬上許容可能な塩、プロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、その結晶形態、非結晶形態、非晶質形態およびその溶媒和物を含むことを意味する。
「製薬上許容可能な塩」という用語は、本明細書中に記載された化合物上に見出される特定の置換基によって、相対的に非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、適切な不活性溶媒の付近または中で、中性形態のこのような化合物を十分量の所望の塩基と接触させることにより生成され得る。製薬上許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、適切な不活性溶媒の付近または中で、中性形態のこのような化合物を十分量の所望の酸と接触させることにより生成され得る。製薬上許容可能な酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、部分的中和燐酸、硫酸、部分的中和硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等から得られるもの、ならびに相対的に非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から得られる塩が挙げられる。アミノ酸、例えばアルギン酸等の塩、ならびに有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸等の塩も含まれる。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩に転化させる塩基性および酸性官能基の両方を含有し得る。適切な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977)（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に見出される。
中性形態の本発明の化合物は、慣用的方法で、塩を塩基または酸と接触させ、そして親化合物を単離することにより再生され得る。化合物の親形態は、ある種の物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度で種々の塩形態とは異なるが、しかし別の点では塩は本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。
上記のように、本発明の化合物のいくつかは、キラルまたは不斉炭素原子（光学中心）あるいは二重結合を保有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体およびここの光学異性体はすべて、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。
式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかは、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得る。概して溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、そして本発明の範囲内に包含されるよう意図される。本発明のある種の化合物は、多様な結晶または非晶質形態で存在し得る。概してすべての物理的形態は本発明により意図された用途に関して実質的に等価であり、そして本発明の範囲内であるよう意図される。
塩形態のほかに、本発明は、プロドラッグ形態であり得る化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらにプロドラッグは、ex-vivo環境で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に転化され得る。例えばプロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチレザバー中に入れられると、本発明の化合物に徐々に転化され得る。プロドラッグは、ルーチン操作で、またはin vivoで、修飾が親化合物に付着されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製され得る。プロドラッグは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基が、哺乳類被験者に投与される場合、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基を生成するよう付着する任意の基に結合される化合物を包含する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、蟻酸塩および安息香酸塩誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの調製および使用は、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S.Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987（これらの記載内容はともに、参照により本明細書中で援用される）で考察されている。
本発明の化合物（その塩、水和物および溶媒和物を含む）は、既知の有機合成技法を用いて調製され、そして多数の考え得る合成経路のいずれかにより合成され得る。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る適切な溶媒中で実行され得る。適切な溶媒は、反応が実行される温度で、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応体）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、一溶媒中で、または1つより多い溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応段階によって、特定の反応段階に適した溶媒が選択され得る。
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を包含し得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に確定され得る。保護基の化学は、例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)（この記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。
反応は、当該技術分野で既知の任意の適切な方法にしたがって監視され得る。例えば物質生成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば1Ｈまたは13Ｃ）、遠赤外線分光法、分光測光法（例えばＵＶ‐可視光）または質量分光分析により、あるいはクロマトグラフィー、例えば高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーにより、監視され得る。
種々の４，４‐二置換シクロヘキサノン誘導体は、スキーム１に記載されるプロトコールを用いて合成され得る。式１‐２の化合物は、アリールＭｇＸまたはＡｒＸ／ＢｕＬｉを１，４‐シクロヘキサンジオン１‐１に付加することにより調製され得る。あるいは式１‐２の化合物は、アリールＭｇＸ、ＡｒＸ／ＢｕＬｉまたはヘテロアリールＨ／リチウムテトラメチルピペリジンで１，４‐シクロヘキサンジオンモノ‐エチレンケタル１‐３を処理し、その後、水溶液中の酸、例えば塩酸を用いて、１‐４中のケタールをケトンに転化することにより、調製され得る。
Figure 0004740151
式２‐３の４‐アリールシクロヘキサノン誘導体は、スキーム２に示される手法に従って合成され得る。中間体１‐４は、脱水剤、例えば塩化チオニル／ピリジンによる処理に付され、その後、その結果生じたオレフィンは、触媒、例えばＰｄ‐ＣまたはＰｔＯ2を用いた水素天下により還元される。酸を用いた処理による２‐２中のケタールの転化は、式２‐３のケトンを提供する。
Figure 0004740151
あるいは式２‐３の化合物は、スキーム３に従って合成され得る。還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムを用いたケトン１‐３の還元はアルコール３‐１を生じ、これは、塩化メタンスルホニルによる処理によってメシラートに転化される。複素環、例えばピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾールによるメシラート３‐２の置換は中間体２‐２を提供し、これはＨＣｌのような酸を用いた処理により、式２‐３の化合物に転化される。
Figure 0004740151
式１‐２または２‐３のケトン中の芳香族環上の置換基の導入は、スキーム４〜８に記載される方法を用いて、ケタール中間体１‐４または２‐２から出発して達成され得る。１‐４または２‐２における芳香族環がシアノ基を保有する場合、ケタール４‐１は、水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩基を用いて加水分解に付されて、カルボン酸４‐２を生じる。ＢＯＰのようなカップリング剤を用いた４‐２とアミンとのカップリングは、アミド４‐３を提供する。ＨＣｌのような酸による４‐３の処理は、式４‐４のケトンを生じる。
Figure 0004740151
ケタール中間体１‐４または２‐２中の芳香族環がブロモまたはヨードのようなハロゲン化物を保有する場合、ハロゲン化物は、スキーム５に記載される手法を用いて一置換基に転換され得る。ブチルリチウムによる５‐１の処理と、その後の求電子剤、例えばアルキルハロゲン化物、アルデヒド、ケトン、クロロホルメートまたはカルボネートによるクエンチングは、Ｒ‐置換ケタール５‐２を提供する。５‐１とボロン酸ＡｒＢ（ＯＨ）2（Ａｒ＝アリールまたはヘテロアリール）の鈴木カップリング、あるいは５‐１とＡｒＺｎＣｌとのカップリング（ブチルリチウムでＡｒＸ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）を処理し、その後、塩化亜鉛でクエンチングすることにより、またはｉＰｒＭｇＣｌで５‐１を処理し、その後、Ｎｉ（ＣＨ3ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）‐１，２ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンのような触媒の存在下でＡｒＸ（Ｘ‐Ｂｒ、Ｉ）とのカップリングにより、in situで生成され得る）は、Ａｒ‐置換ケタール中間体５‐４を提供する。酸による５‐２および５‐４の処理は、それらの対応するケトン５‐３および５‐５を生じる。
Figure 0004740151
あるいは式５‐５のケトンは、スキーム６に示されるプロトコールを用いて生成され得る。ボロン酸エステルへの５‐１の転化後、その結果生じるボロン酸エステル６‐１は、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4を用いてＡｒＸ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）とカップリングされて、Ａｒ‐置換ケタール５‐４を生じ、これから、ＨＣｌのような酸で処理することにより、式５‐５のケトンが得られる。
Figure 0004740151
式１‐２または２‐３のケトン中のＡｒ基が２‐チアゾール残基である場合、チアゾール上の５‐位置での置換基の導入は、スキーム７に略記される順序を用いて成し遂げられ得る。ブチルリチウムによるチアゾール７‐１の処理と、その後の１，４‐シクロヘキサンジオンモノ‐エチレンケタール１‐３によるクエンチングは、第三級アルコール７‐２を生じる。ブチルリチウムによる７‐２の処理と、その後の求電子剤、例えばアルキルハロゲン化物、アルデヒド、ケトン、クロロホルメートまたはカルボネートによる陰イオン７‐３のクエンチングは、チアゾール上の５‐位置にＲ置換基を有するケタール７‐４を生じる。あるいは陰イオン７‐３は塩化亜鉛を用いてクエンチされ、その結果生じる中間体は、パラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2を用いてＡｒＸ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）とカップリングされて、チアゾール上の５‐位置にＡｒ残基を有するケタール７‐６を生じる。次にケタール７‐４および７‐６は、ＨＣｌのような酸で処理することにより、式７‐５及び７‐７のそれらの対応するケトンに転化される。
Figure 0004740151
式１‐２または２‐３のケトン中のＡｒ基が５‐チアゾール残基である場合、チアゾール上の２‐位置での置換基の導入は、スキーム７に略記された順序を用いて成し遂げられ得る。２‐トリメチルシリル保護チアゾール８‐１のリチオ化とその後の１‐３によるクエンチングは、中間体８‐２を生じる。ＴＢＡＦを用いたトリメチルシリル基の除去後、８‐３のリチオ化とその後の求電子剤、例えばアルキルハロゲン化物、アルデヒド、ケトン、イソシアネート、クロロホルメートまたはカルボネートによるクエンチングは、５‐Ｒ置換チアゾール誘導体８‐４を生じる。ＨＣｌのような酸による８‐４の処理は、式８‐５のケトンを生じる。
Figure 0004740151
種々の３‐アミノピロリジン中間体は、スキーム６〜１７に示したように調製され得る。ＢＯＰのようなカップリング剤を用いた式９‐１のカルボン酸と式９‐２の市販のピロリジン誘導体とのカップリングは、アミド９‐３を生じる。ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸を用いた、あるいはパラジウム触媒の使用による水素化による保護基Ｐ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ベンジルまたはＣｂｚ）の除去は、式９‐４のピロリジン中間体を生じる。
Figure 0004740151
式１０‐８の４‐アミノ‐２‐メチルピロリジン誘導体は、スキーム１０に記載される順序を用いて調製され得る。トランス‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリンメチルエステル１０‐１のアミンでのＢｏｃ保護およびヒドロキシルでのＴＢＳ保護の後、１０‐２におけるエステルはアルコールに還元され、その結果生じるアルコールはトシレートに転化される。１０‐３における脱トシル化は、トリエチルホウ水素化リチウム（ＬｉＥｔ3ＢＨ）を用いた還元により達成され得る。その結果生じる中間体１０‐４は、ＨＣｌのような酸を用いた脱保護化に付されて、ＢｏｃおよびＴＢＳ基を除去する。ＥＤＣのようなカップリング剤を用いたその結果生じるアミン１０‐５と式９‐１とのカップリング後、ヒドロキシルのメシレートへの転化に続いて、アジ化ナトリウムによる置換が生じる。その結果生じるアジド基は次に水素転化によりアミンに還元されて、式１０‐８のピロリジン中間体を生成する。
Figure 0004740151
式１１‐６の４‐アミノピロリジン誘導体は、スキーム１１に従って調製され得る。ＬＨＭＤＳを用いたアルキルハロゲン化物（ＲＸ）による中間体１０‐２のアルキル化は、Ｒ‐置換中間体１１‐１を提供する。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を用いたアルコールへのエステルの還元後、アルコールはトシレートに転化され、そしてその結果生じるトシレートはＬｉＥｔ3ＢＨを用いて還元されて、１１‐２を生じる。中間体１１‐２は次に、スキーム１０に記載されたのと同様の方法で式１１‐６の化合物に転化される。
Figure 0004740151
式１２‐５の４‐アミノピロリジン誘導体は、スキーム１２に示される方法を用いて合成され得る。中間体１０‐２は、ＤＩＢＡＬのような還元剤を用いてアルコールに還元され、その結果生じるアルコールは、水素化ナトリウムを用いてアルキルハロゲン化物（ＲＸ）でアルキル化されて、中間体１２‐１を生じる。スキーム１０に記載されたのと同様の手法を用いて、式１２‐５の化合物は中間体１２‐１から生成される。
Figure 0004740151
式１３‐７の４‐アミノピロリジン誘導体は、スキーム１３に従って生成され得る。中間体１０‐２は、ＤＩＢＡＬのような還元剤を用いてアルコールに還元され、その結果生じるアルコールは、スワーン酸化のような酸化剤を用いてアルデヒドに酸化される。アルデヒド１３‐１へのグリニャール試薬ＲＭｇＸの付加に続いて、その結果生じるアルコールが水素化ナトリウムを用いたアルキルハロゲン化物（ＲＸ）でアルキル化される。ＨＣｌのような酸を用いた１３‐２または１３‐３におけるＢｏｃおよびＴＢＳ保護基の除去後、その結果生じるアミン１３‐４は式９‐１のカルボン酸と縮合される。ピロリジン上の４‐ヒドロキシでのメシル化と、その後のその結果生じるメシレートのアジ化ナトリウムによる置換および水素添加によるアジドの還元は、式１３‐７の化合物を生じる。
Figure 0004740151
式１４‐６の４‐アミノピロリジン誘導体は、スキーム１４に示されるプロトコールを用いて合成され得る。中間体１０‐２へのグリニャール試薬ＲＭｇＸの二重付加後、その結果生じる第三級アルコール１４‐１は、アルキルハロゲン化物（Ｒ’Ｘ）によるアルキル化に付されて、１４‐２を生じる。中間体１４‐１および１４‐２は次に、スキーム１３に記載されたのと同様の方法で式１４‐６の化合物に転化される。
Figure 0004740151
式１５‐５の４‐アミノピロリジン誘導体の合成は、スキーム１５に示される。中間体１４‐１の脱水と、その後の水素添加によるオレフィンの還元後、その結果生じる中間体１５‐１は、スキーム１０に記載された方法と同様に、式１５‐５の化合物に転化される。
Figure 0004740151
式Ｉの化合物は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような還元剤を用いた還元的アミノ化により、あるいは水素添加とその後のその結果生じる第二級アミン１６‐３を還元的アミノ化を介してアルデヒドで処理することにより、あるいはアルキルハロゲン化物（ＲＸ）を用いたアルキル化により、式１６‐１のアミノピロリジン誘導体を式１６‐２のケトンと結合することにより生成され得る。
Figure 0004740151
あるいは式Ｉの化合物は、スキーム１７に要約される順序を用いて調製され得る。式１６‐２のケトンを用いた式１７‐１のアミノピロリジン誘導体の還元的アミノ化は、第二級アミン１７‐２を生じる。酸の使用による、あるいはＰｄ‐Ｃのような触媒を用いた水素添加による保護基Ｐ（Ｐ＝Ｂｏｃ、ベンジルまたはＣｂｚ）の除去後、その結果生じるアミン１７‐３は式９‐１のカルボン酸と縮合されて、式１７‐４の化合物を提供する。
Figure 0004740151
あるいは式Ｉの化合物は、スキーム１８に要約される順序を用いて調製され得る。水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いたシクロヘキサノン１‐２の還元は、シスジオール１８‐１を生じる。メシレートへの第二級アルコールの転化後、その結果生じるメシレート１８‐２は式１７‐１のアミノピロリジン誘導体で置換されて、式１８‐３のトランス４‐アミノ‐１‐シクロヘキサノール誘導体を生じる。酸を用いた、あるいは水素添加による保護基の除去とその後のその結果生じるアミンと式９‐１のカルボン酸とのカップリングは、式１８‐５の化合物を生じる。
Figure 0004740151
あるいは式Ｉの化合物は、スキーム１９に従って調製され得る。アジ化ナトリウムによるメシレート１８‐２の置換は、アジド中間体１９‐１を生じ、これはＰｄ‐Ｃのような触媒を用いた水素添加によりアミンに還元される。その結果生じるアミン１９‐２による式１９‐３のメシレートの置換、あるいはしき１９‐４のケトンを用いた１９‐２の還元的アミノ化は、式１９‐５の化合物を生じる。
Figure 0004740151
本発明の化合物は、ＭＣＰ‐１受容体モジュレーター、例えばアンタゴニストであり、そしてＭＣＰ‐１とその受容体との結合を抑制し得る。意外にも、本化合物は、in vitroでのＴ細胞移動を遮断し、そして炎症性疾患の多数のモデルにおける炎症細胞の動員に及ぼす劇的作用を有する。したがって式Ｉの化合物は、炎症性疾患、特にリンパ球および／または単球蓄積に関連した疾患、例えば関節炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、神経障害性疼痛、アテローム硬化症および移植片拒絶の治療のための作用物質として有用である。さらにこれらの化合物は、好塩基球活性化および好酸球動員により特性化されるアレルギー性過敏性障害、例えば喘息およびアレルギー性鼻炎の治療に、ならびに再狭窄、そして慢性または急性免疫障害の治療のために用いられ得る。
ケモカイン受容体活性の調節は、本発明の情況で用いられる場合、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＣＲ２受容体に関連した活性の拮抗、作動、部分的拮抗および／または部分的作動を包含するよう意図される。組成物という用語は、本明細書中で用いる場合、指定量で指定成分を含む物質、ならびに、直接または間接的に、指定量での指定成分の組合せに起因する物質を包含するよう意図される。製薬上許容可能なとは、それは担体、希釈剤または賦形剤が処方物の他の成分と相溶性でなければならないし、そしてそのレシピエントに有害であってはならないということを意味する。
本発明の式Ｉの化合物およびその組成物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ２の活性の調節に有用である。したがって本発明の化合物は、哺乳類ＣＣＲ２タンパク質、例えばヒトＣＣＲ２タンパク質の少なくとも1つの機能または特質を抑制するものである。このような機能を抑制する化合物の能力は、結合検定（例えばリガンド結合またはプロモーター結合）、シグナル伝達検定（例えば哺乳類Ｇタンパク質の活性化、サイトゾル遊離カルシウムの濃度の急速且つ一過性増大の誘導）、および／または細胞応答機能（例えば走化性、エキソサイトーシス、あるいは白血球による炎症媒介物質放出の刺激）において実証され得る。
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明はいかなる点においてもそれらに限定されるものではない。
実施例
以下で用いられる試薬および溶媒は、商業的供給元、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA)から入手可能である。質量分光分析結果は、質量対電荷の比と、その後の各イオンの相対的数度（括弧内）として報告される。表中、単一m/e値は、最も一般的な原子同位体を含有するＭ＋Ｈ（または特に言及される場合はＭ−Ｈ）イオンに関して報告される。同位体パターンは、すべての場合に予測される式に対応する。
実施例１
ステップＡ
Figure 0004740151
 （３‐トリフルオロメチル‐ベンゾイルアミノ）酢酸： ＭｅＣＮ（400 mL）および2 MＮａＯＨ（250 mL）中のグリシン（15.014 g, 0.20 mol）の迅速撹拌溶液に、0℃で、ＭｅＣＮ75 mL中の塩化３‐（トリフルオロメチル）‐ベンゾリル（41.714 g, 0.20 mol）の溶液を、30分間掛けて徐々に付加した。混濁黄色溶液を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を3 MＨＣｌで酸性にして、ｐＨ＝3とした後、回転蒸発器でＭｅＣＮを除去した。その結果生じた混合物を次にＥｔＯＡｃ（400 mL×3）で抽出した。併合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、明黄色固体（48.53 g）を得て、これをトルエン（500 mL）で粉砕した。濾過後、濾液が無色になるまで、固体生成物を冷トルエンで洗浄した。週末、高真空下で乾燥後、白色粉末物質：44.60 g（90％）を得た。
Figure 0004740151
ステップＢ
Figure 0004740151
 ｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート： 氷浴中で冷却したＤＭＦ（30 mL）中のステップＡからのカルボン酸（2.7 g, 11 mmol）およびｔｅｒｔ‐ブチル（３Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イルカルバメート（2.0 g, 11 mmol）の溶液に、ＢＯＰ（5 g, 11 mmol）を、その後トリエチルアミン（3 mL, 22 mmol）を付加した。混合物を室温に暖めて、一晩撹拌した。酢酸エチル（150 mL）を付加した。その結果生じた溶液をＮａＨＣＯ3およびブラインで各々3回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理してＥｔＯＡｃで溶離して、4.4 g（96％）の所望の物質を得た。ＭＳ（Ｍ‐Ｂｏｃ＋Ｈ）+316。
ステップＣ
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐アミノピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 上記の生成物（4.2 g）を4 NＨＣｌ／ジオキサン（30 mL）中に溶解した。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮して、4.0 gの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+316。
ステップＤ
Figure 0004740151
 ８‐フェニル‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール： ＴＨＦ（20 mL）中の１，４‐シクロヘキサノンモノ‐エチレンケタール（8.1 g, 50 mmol）の溶液に、10℃で、ＴＨＦ中の臭化フェニルマグネシウム（70 mL, 70 mmol）の1 M溶液を付加した。その結果生じた混合物を室温で2時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで3回抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、40％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、所望の物質9.5 g（81％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+234。
ステップＥ
Figure 0004740151
 ４‐ヒドロキシ‐４‐フェニルシクロヘキサノン： 上記の生成物をＴＨＦ（50 mL）中に溶解した。それに10％ＨＣｌ／Ｈ2Ｏ（50 mL）を付加した。溶液を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで3回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+191。
ステップＦ
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐フェニルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： ＴＨＦ（5 mL）中のステップＣからのピロリジン中間体（0.3 g, 0.85 mmol）およびステップＥからのケトン（0.16 g, 0.85 mmol）の溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（0.35 g, 2.5 mmol）を、その後、トリエチルアミン（0.2 mL, 1.5 mmol）を付加した。反応を室温で一晩継続して、飽和ＮａＨＣＯ3溶液の付加によりクエンチした。その結果生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。シリカゲル上で分離し、10％〜30％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、表題化合物のシス（迅速移動スポット）およびトランス（緩徐移動スポット）異性体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+490.0。
実施例２
ステップＡ
Figure 0004740151
 ８‐ピリジン‐２‐イル‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール： −78℃に冷却した無水エーテル（300 mL）中の２‐ブロモピリジン（14 g, 88.6 mmol）の溶液に、2.5 Mｎ‐ブチルリチウム（36 mL）の溶液を徐々に付加した。付加後、撹拌を−78℃で1時間継続した。それに、無水エーテル（300 mL）中の１，４‐シクロヘキサンジオンモノ‐エチレンケタール（15 g, 96 mmol）の溶液を徐々に付加した。付加が完了したら、混合物を0℃に暖めて、撹拌を1時間継続した。塩化アンモニウム（4.5 g）の水溶液（100 mL）の付加により、反応をクエンチした。有機相を分離して、水性相を塩化メチレンで4回抽出した。併合有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。ＥｔＯＡｃからの結晶化により、所望の物質7 gを得た。母液をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、所望の物質3 gを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+236.0。
ステップＢ
Figure 0004740151
 ４‐ヒドロキシ‐４‐（ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサノン： 上記の生成物をＴＨＦ（30 mL）および水中のＨＣｌの3 N溶液（30 mL）中に溶解した。混合物を50℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、発泡が生じなくなるまで撹拌しながら、ＮａＨＣＯ3を溶液に付加した。有機相を分離し、水性層をＥｔＯＡｔで3回抽出した。併合有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、5.5 gの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+192。
ステップＣ
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例１のステップＦに記載されたものと同様の手法を用いて、実施例１のステップＣから得られたピロリジン誘導体を用いて上記で得られたケトンの還元的アミノ化により、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+491。
実施例３
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）（メチル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： ＴＨＦ（2 mL）中のＮ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド（49 mg, 0.1 mmol）およびホルムアルデヒド（0.3 mL, 37％水溶液）の溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（64 mg, 0.3 mmol）を付加した。室温で一晩撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3の付加により反応をクエンチした。その結果生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濃縮した。分析用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+505。
実施例４
ステップＡ
Figure 0004740151
 ２‐ブロモ‐５‐ブロモメチルピリジン： ２‐ブロモ‐５‐メチルピリジン（5.00 g, 29.1 mmol）およびＮ‐ブロモスクシンイミド（5.22 g, 29.3 mmol）を、窒素下で四塩化炭素（40 mL）中に溶解した。過酸化ベンゾイル（0.35 g, 1.4 mmol）を付加し、混合物を4時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過して、ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏで洗浄した。混合物をシリカゲル上に吸着し、次にクロマトグラフィー処理して、ヘキサン〜10％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離した。純粋分画を併合し、濃縮して、所望の一臭素化物質を淡黄色固体3.60 g（49％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ＝249.8, 251.8, 253.8。
ステップＢ
Figure 0004740151
 ２‐ブロモ‐５‐（メトキシメチル）ピリジン： ２‐ブロモ‐５‐ブロモメチル‐ピリジン、４（3.58 g, 14.3 mmol）を、窒素下でメタノール（20 mL）中に溶解した。ナトリウムメトキシド（0.89 g, 15.7 mmol, 95％）を付加し、混合物を室温で撹拌した。3時間後、メタノールを回転蒸発させて、残渣をジクロロメタンに溶解して、水で洗浄した。有機抽出物をシリカゲル上に吸着し、クロマトグラフィー処理した。カラムをヘキサン〜20％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離した。純粋分画を併合し、濃縮して、表題化合物を無色油2.62 g（90％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ＝202.0。
ステップＣ
Figure 0004740151
 ４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（メトキシメチル）ピリジン‐２‐イル］シクロヘキサノン： ２‐ブロモ‐５‐（メトキシメチル）ピリジン（2.61 g, 12.9 mmol）の溶液を、窒素下で乾燥ＴＨＦ（40 mL）中に溶解し、−78℃に冷却した。ｎ‐ブチルリチウム（6.20 mL, 15.5 mmol,ヘキサン中2.5 M）を10分間掛けて滴下して、黒色溶液を生じた。15分後、ＴＨＦ中の１，４‐ジオキサ‐スピロ［４．５］デカン‐８‐オン（2.21 g, 14.1 mmol）を2分間掛けて滴下して、混合物を3時間掛けて徐々に室温に暖めた。ＴＬＣ（50％酢酸エチル／ヘキサン）およびＬＣ／ＭＳは、完全転化を示した。ＨＣｌ水溶液（14 mL, 6.0 M）を付加し、混合物を室温で3時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏで中和した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、併合抽出物をシリカゲル上に吸着して、クロマトグラフィー処理した。カラムをヘキサン〜40％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離した。純粋分画を併合し、濃縮して、表題化合物を淡黄色固体1.00 g（33％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ＝236.1。
ステップＤ
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（メトキシメチル）ピリジン‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例１に関して記載したのと同様の手法を用いて、ステップＣのケトンから表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+535。
実施例５
ステップＡ
Figure 0004740151
 ６‐ブロモ‐ピリジン‐３‐カルバルデヒド： ２，５‐ジブロモピリジン9.48 g（40 mmol）を、60 mLのＴＨＦおよび150 mLの無水エーテル中に溶解した。溶液を−78℃に冷却した後、16 mLのｎ‐ブチルリチウム（2.5 M, 40 mmol）を30分掛けて注射器で徐々に滴下した。−78℃で30分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（3.5 g, 48 mmol）を付加した。反応混合物を2時間の間に室温まで暖めて、次に10 ｍｌの水の付加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃを用いて2回抽出した。併合抽出物を乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の30〜40％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラム処理後に、2.80 gの白色固体を得た（収率28％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+186.0, 188.0。
ステップＢ
Figure 0004740151
 １‐（６‐ブロモピリジン‐３‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン： チタンテトライソプロポキシド（6.4 g, 22 mmol）およびメタノール中の2.0 Mジメチルアミン（22 mL, 44 mmol）の溶液に、メタノール20 mL中の６‐ブロモ‐ピリジン‐３‐カルバルデヒド（2.10 g, 11 mmol）を付加した。室温で5時間撹拌後、ホウ水素化ナトリウム（0.43 g, 11 mmol）を付加し、混合物を一晩撹拌した。水10 mLの付加により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて2回抽出した。併合抽出物を乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の20〜40％メタノール、および0.5％ＮＨ4ＯＨを用いてフラッシュカラム処理後、油1.15 gを得た（収率47％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+214.0, 216.0。
ステップＣ
Figure 0004740151
 ８｛５‐［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン‐２‐イル｝‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール：１‐（６‐ブロモピリジン‐３‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタンアミン（1.15 g, 5.4 mmol）を30 mLのＴＨＦおよび80 mLの無水エーテル中に溶解した。溶液を−78℃に冷却した後、2.6 mLのｎ‐ブチルリチウム（2.5 M, 6.40 mmol）を注射器で10分掛けて徐々に滴下した。−78℃で30分間撹拌した後、１，４‐シクロヘキサンジオンモノ‐エチレンケタール（1.01 g, 6.4 mmol）を付加した。反応混合物を2時間の間に室温まで暖めて、次に水10 mLの付加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃを用いて2回抽出した。併合抽出物を乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の20〜40％メタノール、および0.5％ＮＨ4ＯＨを用いてフラッシュカラム処理後、油0.85 gを得た（収率54％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+293.20。
ステップＤ
Figure 0004740151
 ４‐｛５‐［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン‐２‐イル｝‐４‐ヒドロキシシクロヘキサノン： ８｛５‐［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン‐２‐イル｝‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール（0.85 g, 2.9 mmol）をＴＨＦ10 mLに溶解し、2 NＨＣｌ溶液10 mLを付加した。2時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ水溶液を付加して、反応混合物を中和し、ｐＨ8〜9として、ＥｔＯＡｃを用いて2回抽出した。併合抽出物を乾燥し、濃縮して、白色固体0.37 g（収率51％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+249.2。
ステップＥ
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐｛５‐［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン‐２‐イル｝‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例１に記載した手法に従って、上記のケトンから表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+548。
上記の5つの実施例と同様の方法で、以下の実施例６〜１３を調製した。
実施例６
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（メチルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+504。
実施例７
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐３‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+491。
実施例８
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐４‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+491。
実施例９
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+505。
実施例１０
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メチルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+505。
実施例１１
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（６‐メチルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+505。
実施例１２
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（６‐メトキシピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+521。
実施例１３
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（６‐メトキシピリジン‐３‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+521。
実施例１４
ステップＡ
Figure 0004740151
 ８‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール：ｎ‐ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中1.6 M溶液8.1 mL, 12.92 mmol）を、Ｎ2下で撹拌しながら−78℃で、ＴＨＦ（10 mL）中のチアゾール（1.0 g, 11.75 mmol）に付加した。−78℃で1時間撹拌した後、ＴＨＦ（10 mL）中の１，４‐シクロヘキサンジオンモノ‐エチレンケタール（1.84 g, 11.75 mmol）の溶液を、注射器でリチオ化化合物溶液に付加し、−78℃で3時間撹拌した。水（5 mL）を付加し、反応混合物を室温に暖めて、ＥｔＯＡｃ（3×）を用いて抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、真空濃縮し、クロマトグラフィー処理して、2.531 gの８‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オールを収率89％で得た。ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝242.2。
ステップＢ
Figure 0004740151
 ８‐（５‐メチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール：ｎ‐ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中1.6 M溶液5.70 mL, 9.12 mmol）を、Ｎ2下で撹拌しながら−78℃で、ＴＨＦ（10 mL）中の８‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール（1.00 g, 4.14 mmol）に付加した。−78℃で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル（0.71 mL, 9.12 mmol）を、−78℃で注射器でリチオ化化合物溶液に付加した。反応混合物を徐々に室温に暖めて、一晩撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを付加した。水性層をＥｔＯＡｃ（3×）で抽出した。併合有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィー処理して、0.77 gの表題化合物を収率71％で得た。ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝256.1。
ステップＣ
Figure 0004740151
 ４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐メチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）シクロヘキサノン： 20 mLのＴＨＦ／3 NＨＣｌ（1:1）中の８‐（５‐メチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オールの溶液を、50℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＮａ2ＣＯ3で処理してｐＨ8とし、ＥｔＯＡｃ（3×）で抽出した。併合有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、0.82gの４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐メチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）シクロヘキサノンを収率99％で得た。ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝212.2。
ステップＤ
Figure 0004740151
 ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐メチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］ベンズアミド： 実施例１に関して記載したのと同様の手法を用いて、ステップＣのケトンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+511.1。
実施例１４と同様の方法で、実施例１５〜１６を調製した。
実施例１５
Figure 0004740151
 ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+555.2。
実施例１６
Figure 0004740151
 ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（メトキシメチル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+541.1。
実施例１７
ステップＡ
Figure 0004740151
 ２‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デク‐８‐イル）‐１，３‐チアゾール‐４‐カルボン酸： ｎ‐ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中1.6 M溶液17.1 mL, 27.35 mmol）を、Ｎ2下で撹拌しながら−78℃で、ＴＨＦ（50 mL）中の８‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール（3.00 g, 12.43 mmol）に付加した。−78℃で1時間撹拌した後、ドライアイス（10 g, 227 mmol）をリチオ化化合物溶液に付加し、−78℃で2時間撹拌した。水を付加し、溶液を室温に暖めた。次に混合物を1 NＨＣｌで処理してｐＨを3〜4として、ＥｔＯＡｃ（3×）で抽出した。併合有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、クロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ〜1％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）して、3.23 gの２‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デク‐８‐イル）‐１，３‐チアゾール‐４‐カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝286.0。
ステップＢ
Figure 0004740151
 ２‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デク‐８‐イル）‐Ｎ‐メチル‐１，３‐チアゾール‐４‐カルボキサミド： ＣＨ2Ｃｌ2（10 mL）中の２‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デク‐８‐イル）‐１，３‐チアゾール‐４‐カルボン酸（0.30 g, 1.05 mmol）およびメチルアミン（ＴＨＦ中2 M, 2 mL, 4 mmol）の撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（0.5 mL, 3.6 mmol）を、その後ＥＤＣ（0.242 g, 1.262 mmol）およびＨＯＢｔ（0.193 g, 1.26 mmol）を付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー処理（50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、0.16 gの表題化合物を収率50％で得た。ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝299.0。
ステップＣ
Figure 0004740151
 ２‐（１‐ヒドロキシ‐４‐オキソシクロヘキシル）‐Ｎ‐メチル‐１，３‐チアゾール‐４‐カルボキサミド： 実施例１４のステップＣで記載したのと同様の手法を用いて、ステップＢのケタールをケトンに転化することにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝255.0。
ステップＤ
Figure 0004740151
 ２‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐Ｎ‐メチル‐１，３‐チアゾール‐５‐カルボキサミド： 実施例１に関して記載した方法を用いて、ステップＣのケトンから、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）+553。
実施例１７と同様の方法で、以下の実施例１８〜１９を調製した。
実施例１８
Figure 0004740151
 Ｎ‐エチル‐２‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐１，３‐チアゾール‐５‐カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+567.1。
実施例１９
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+594.1。
実施例２０
ステップＡ
Figure 0004740151
 ８‐（１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール：２‐ＴＭＳ‐チアゾール（2.5 g, 15.89 mmol）を、Ｎ2下で撹拌しながら−78℃で、ＴＨＦ（20 mL）中のｎ‐ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中1.6 M溶液11.9 mL, 19.07 mmol）に付加した。−78℃で0.5時間撹拌した後、ＴＨＦ（20 mL）中の１，４‐シクロヘキサンジオンモノ‐エチレンケタール（2.48 g, 15.89 mmol）の溶液を、注射器でリチオ化化合物溶液に付加し、−78℃で1時間撹拌した。水（5 mL）およびＥｔＯＡｃを付加し、反応混合物を室温に暖めて、ＥｔＯＡｃ（3×）を用いて抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、ＥｔＯＡｃから結晶化して、3.4 gの８‐（１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オールを収率90％で得た。ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝242.1。
ステップＢ
Figure 0004740151
 ４‐ヒドロキシ‐４‐［２‐（モルホリン‐４‐イルカルボニル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル］シクロヘキサノン： ｎ‐ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中1.6 M溶液2.90 mL, 4.64 mmol）を、Ｎ2下で−78℃で、ＴＨＦ（20 mL）中の８‐（１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール（1.00 g, 4.10 mmol）に付加した。−78℃で1時間撹拌した後、塩化４‐モルホリンカルボニル（0.93 g, 6.15 mmol）を注射器でリチオ化化合物溶液に付加し、−78℃で2時間撹拌した。水（5 mL）を付加し、反応混合物を室温に暖めた。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（3×）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、ケタール中間体を得た。次にこの中間体をＴＨＦ／1 NＨＣｌ（1:1）20 mLで、室温で一晩処理した。反応溶液をＮａ2ＣＯ3でｐＨ10に調整して、ＥｔＯＡｃ（3×）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィー処理して、309 mgの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝311.0。
ステップＣ
Figure 0004740151
 ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［２‐（メトキシメチル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝ベンズアミド： 実施例１４に関するものと同様の手法を用いて、ステップＢのケトンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+541.1。
実施例２０と同様の方法で、以下の実施例２１〜２３を調製した。
実施例２１
Figure 0004740151
 ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（２‐メチル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+511.1。
実施例２２
Figure 0004740151
 ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐（２‐エチル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+525.2。
実施例２３
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（２‐イソプロピル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+539.2。
実施例２４
ステップＡ
Figure 0004740151
 ８‐（５‐ピリジン‐３‐イル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール： ｎ‐ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中1.6 M溶液7.8 mL, 12.45 mmol）を、Ｎ2下で撹拌しながら−78℃で、ＴＨＦ（20 mL）中の８‐（１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール（1.0 g, 4.15 mmol）に付加した。−78℃で0.5時間撹拌した後、ＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（6.23 mmol）の0.5 M溶液12.5 mLを付加した。その結果生じた混合物を室温で0.5時間撹拌し、ＴＨＦ5 mL中の３‐ブロモピリジン（0.40 mL, 4.15 mmol）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（0.11 g, 0.16 mmol）の混合物を注射器で付加した。一晩還流後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液10 mLで反応をクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（3×）を用いて抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空濃縮して、クロマトグラフィー処理し、0.68 gの表題化合物を収率52％で得た。ＭＳ（ＥＩ）計算値：（Ｍ＋Ｈ）+＝319.1；実測値：319.1。
ステップＢ
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（３Ｓ）‐（３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリジン‐３‐イル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例１４に関して記載した手法に従って、ステップＡのケタールから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+574.2。
実施例２５
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（｛（３Ｓ）‐１‐［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリジン‐２‐イル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例２４に関して記載した手法に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+574.2。
実施例２６
ステップＡ
Figure 0004740151
 ８‐ピリダジン‐３‐イル‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール： ＴＨＦ（60 mL）中のピリダジン（17.7 mmol, 1.28 mL）の溶液に、−78℃でリチウム２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン（71 mmol, 10 g）を付加した。次に反応物を6分間撹拌し、１，４‐ジオキサ‐スピロ［４．５］デカン‐８‐オン（71 mmol, 11 g）を付加した。反応物を−78℃で5時間撹拌し、この時点で、エタノール、塩酸およびＴＨＦ（30 mL, 1:1:1）の溶液を用いて反応をクエンチした。その結果生じた溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、所望のアルコール（44％, 1.84 g）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+237.1。
ステップＢ
Figure 0004740151
 ４‐ヒドロキシ‐４‐ピリダジン‐３‐イルシクロヘキサノン： ＴＨＦ（15 mL）中のステップＡからの生成物（7.79 mmol, 1.84 g）に、ＨＣｌ（45 mmol, 15 mL）を付加した。反応物を一晩撹拌し、その後、Ｎａ2ＣＯ3を用いてクエンチした。次に溶液をＥｔＯＡｃ（3×100 mL）を用いて抽出した。有機層を併合し、乾燥し、真空濃縮して、所望のケトン（780 mg, 52％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+193.1。
ステップＣ
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリダジン‐３‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例１に関するものと同様の手法を用いて、ステップＢのケトンから表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+492.2。
実施例２７
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリダジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例２６に関するものと同様の方法を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+492.2。
実施例２８
ステップＡ
Figure 0004740151
 ８‐ピリミジン‐２‐イル‐１，４‐ジオキサ‐スピロ［４．５］デカン‐８‐オール（１ａ）： 乾燥塩化メチレン（3.0 mL）中の２‐ブロモピリミジン（0.20 g, 1.258 mmol）の溶液に、−78℃でヘキサン（0.86 mL）中の1.6 Mのｎ‐ブチルリチウムを滴下した。反応混合物を−78℃で29分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）中の１，４‐ジオキサ‐スピロ［４．５］デカン‐８‐オン（0.196 g, 1.26 mmol）を滴下した。反応物を−78℃で50分間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの水溶液でクエンチした。室温に暖めた後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で3回抽出した。併合抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、0.50 gの粗生成物を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製し、ヘキサン中の0〜＞50％ＥｔＯＡｃで溶離して、0.159 g（54％）の所望の物質を明褐色‐黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+237.2。
ステップＢ
Figure 0004740151
 ４‐ヒドロキシ‐４‐ピリミジン‐２‐イルシクロヘキサノン： ＴＨＦ（200 mL）中のステップＡからの生成物（190 mmol, 44 g）に、ＨＣｌ溶液（300 mmol, 100 mL）を付加した。反応物を2日間に亘って撹拌し、その後、反応物をジエチルエーテルを用いて洗浄した。次に水性層をＮａＯＨ（50％）を用いてクエンチし、ｐＨを11とした。水性層をＥｔＯＡｃ（6×300 mL）を用いて抽出した。有機層を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。反応物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のケトン（18 g, 49％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+193.1。
ステップＣ
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリミジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例１に関するものと同様の手法を用いて、ステップＢのケトンから表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+492.2。
実施例２９
ステップＡ
Figure 0004740151
 ６‐ブロモニコチノニトリル： ６‐クロロニコチノニトリル（13.8 g, 100 mmol）を三臭化リン（150 mL）中で32時間、145℃で加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮した。残渣に三臭化リン（150 mL）を付加し、混合物を145℃でさらに32時間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮し、氷‐水混合物（500 mL）を付加した。重炭酸ナトリウムを付加して、混合物を中和し、生成物を酢酸エチル（3×250 mL）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー処理（ヘキサン‐酢酸エチル）して、14.9 g（81％）の６‐ブロモニコチノニトリルを白色固体として得た：
Figure 0004740151
ステップＢ
Figure 0004740151
 ６‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサ‐スピロ［４．５］デク‐８‐イル）ニコチノニトリル： アルゴン下で、50 mLの乾燥ＴＨＦおよび15 mLの乾燥ヘキサン中の６‐ブロモニコチノニトリル（2 g, 11 mmol）の溶液を、液体窒素‐Ｅｔ2Ｏ浴中で−100℃に冷却した。内部温度が−95℃を超えないよう、ｎ‐ブチルリチウム（7.5 mL, 11 mmol, ヘキサン中1.6 M溶液）を滴下した。橙色溶液を−100℃〜−95℃でさらに10分間撹拌し、次に再び注意深く−95℃より低い温度に保持しながら、乾燥ＴＨＦ55 mL中の１，４‐シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（1.8 g, 11 mmol）の溶液で10分間に亘って滴下処理した。反応混合物を−100℃〜−95℃で10分間撹拌して、20℃に暖めて、氷水（400 mL）中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水性層をＥｔ2Ｏ（200 mL）で2回抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させて、2.8 gの白色結晶固体を得た。Ｅｔ2Ｏで粉砕して、1.9 g（収率67％）の白色結晶を得た：ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+261。
ステップＣ
Figure 0004740151
 ６‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デク‐８‐イル）ニコチン酸： 50 mLの２‐メトキシエタノールおよび50 mLの2.5 NＮａＯＨ中の６‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサ‐スピロ［４．５］デク‐８‐イル）ニコチノニトリル（1.9 g, 7.3 mmol）の混合物を、蒸気浴上で15時間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ7〜8に調整して、蒸発、乾燥した。水（375 mL）を付加し、ＨＣｌでｐＨを2に調整した。黄褐色固体を濾し取り、水で洗浄して、1.92 g（6.9 mmol, 収率94％）の６‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デク‐８‐イル）ニコチン酸を得た：ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+280。
ステップＤ
Figure 0004740151
 ６‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デク‐８‐イル）‐Ｎ‐メチルニコチンアミド： ６‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デク‐８‐イル）ニコチン酸（560 mg, 2 mmol）、メチルアミン（1.2 mL, 2.0 MＴＨＦ溶液）、ＢＯＰ試薬（1.07 g, 2.4 mmol）および0.8 mL（6 mmol）のトリエチルアミンを、室温で15 mLのＤＭＦ中に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。50％酢酸エチル‐ヘキサンを用いたシリカゲル上での直接クロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー等級）処理により、410 mg（70％）の所望の物質６‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デク‐８‐イル）‐Ｎ‐メチルニコチンアミドを得た：ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+293。
ステップＥ
Figure 0004740151
 ６‐（１‐ヒドロキシ‐４‐オキソシクロヘキシル）‐Ｎ‐メチルニコチンアミド： ６‐（８‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デク‐８‐イル）‐Ｎ‐メチルニコチンアミド（410 mg, 1.4 mmol）を、室温で、7 mLのＴＨＦおよび7 mLの1 NＨＣｌ水溶液の混合溶媒中に溶解した。次に反応混合物を60℃で1時間撹拌した。溶液を室温に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ7〜8に調整した。有機層を分離し、水性層をＥＡ（20 ml×2）で2回抽出した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発して、油残渣を得た。40％酢酸エチル‐ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー等級）処理により、410 mg（90％）の所望の物質６‐（１‐ヒドロキシ‐４‐オキソシクロヘキシル）‐Ｎ‐メチルニコチンアミドを得た：ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+249。
ステップＦ
Figure 0004740151
 ６‐（１‐ヒドロキシ‐４｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐Ｎ‐メチルニコチンアミド： ６‐（１‐ヒドロキシ‐４‐オキソシクロヘキシル）‐Ｎ‐メチルニコチンアミド（100 mg, 0.4 mmol）および126 mg（0.4 mmol）のＮ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐アミノピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、10.0 mLの塩化メチレン中に溶解した。溶液に、170 mg（0.8 mmol）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。シリカゲル上での直接クロマトグラフィーにより、48 mg（23％）の最終的な所望物質を得た（ＴＬＣ上の上部スポットおよびＨＰＬＣ上の第一ピーク）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+547。
実施例２９と同様の方法で、以下の実施例３０〜３１を調製した。
実施例３０
Figure 0004740151
 ６‐（１‐ヒドロキシ‐４｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルニコチンアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+562。
実施例３１
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）ピリジン‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+588。
実施例３２
ステップＡ
Figure 0004740151
 ８‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール： 無水トルエン（250 mL）中の２，５‐ジブロモピリジン（4.10 g, 17 mmol）の溶液に、−78℃で、ｎ‐ＢｕＬｉ（1.6 M, 12 mL）を滴下した。−78℃で2.5時間撹拌後、塩化メチレン（25 mL）中の１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オン（2.73 g, 17 mmol）の溶液を反応混合物中に付加し、その結果生じた混合物をさらに1時間撹拌し、徐々に室温まで暖めた。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ3（200 mL）中に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃ（2×50 mL）で抽出した。有機抽出物を併合し、生理食塩溶液（2×50 mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。その結果生じた固体をエーテルで粉砕し、固体を濾過により収集した。エーテル溶液を濃縮し、固体をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサン／酢酸エチル（2:1）で溶離して、淡黄色固体を得た。併合固体の重量：4.26 g。
Figure 0004740151
ステップＢ
Figure 0004740151
 ４‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキサノン： 実施例２のステップＢに記載した手法に従って、水中のＨＣｌでステップＡのケタールを処理することにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+271。
ステップＣ
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐［４‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル］アミノピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： イソプロパノール（6 mL）を入れた一首丸底フラスコに、４‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキサノン（497.6 mg, 1.85 mmol）、塩酸Ｎ‐２‐［（３Ｓ）‐３‐アミノピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド（651 mg, 1.85 mol）およびトリエチルアミン（0.851 mL, 6.11 mol）を付加した。その結果生じた混合物を25℃で30分間撹拌した。次にそれにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（619 mg, 2.78 mmol）を付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理して、アセトン／メタノール（100％〜90％／10％）で溶離して、2つの分画Ｆ１（404 mg）およびＦ２（368 mg）を全体で73％の収率で得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ+）571.1/569.1（両異性体に関して）。
Figure 0004740151
実施例３３
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐［５‐（２‐ホルミルフェニル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： ＤＭＦ（0.60 mL）中のＮ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐［４‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル］アミノピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド（30.0 mg, 0.0527 mmol）および（２‐ホルミルフェニル）ボロン酸（8.6 mg, 0.052 mmol）の溶液ならびに炭酸ナトリウム水溶液（2 M, 0.198 mL）を、Ｎ2で5分間脱気した。次に［１，１‘‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］‐ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体（1:1））（2.2 mg, 0.0026 mmol）をＮ2フラッシュ下で付加した。反応混合物をさらに5分間、Ｎ2で脱気して、次に管を密封した。反応混合物を130℃で5分間、マイクロ波下で加熱した。冷却後、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、ＣＨ3ＣＮで洗浄した。その結果生じた溶液をＴＦＡで酸性にしてｐＨ1〜2とし、次に分析的ＨＰＬＣ上での精製に付した。適切な分画を凍結乾燥して、生成物（23 mg, 53％）を白色粉末として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ+）595。
実施例３４
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐５‐［２‐（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミドビス（トリフルオロアセテート）： メタノール（0.50 mL）中のＮ‐２‐［（３Ｓ）‐３‐（４‐［５‐（２‐ホルミルフェニル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミドビス（トリフルオロアセテート）（塩）（3.3 mg, 0.004 mmol）の溶液に、0℃で、ホウ水素化ナトリウム（0.455 mg, 0.0120 mmol）を付加した。反応混合物を室温まで暖めて、室温で60分間、次に60℃で60分間撹拌した。混合物を分析用ＨＰＬＣにより精製して、生成物をＴＦＡ塩（1.1 mg, 33％）として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+597.2。
実施例３５
ステップＡ
Figure 0004740151
 ８‐（４‐ヨード‐フェニル）‐１，４‐ジオキサ‐スピロ［４．５］デカン‐８‐オール： ＴＨＦ（350 mL）中の１，４‐ジヨードベンゼン（16.5 g, 50 mmol）の溶液に、−78℃で、ｎ‐ＢｕＬｉ（2.5 M, 24 mL）を1時間に亘って付加した。さらに30分間撹拌後、ＴＨＦ（30 mL）中の１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オン（7.8 g, 50 mmol）の溶液を付加し、その結果生じた混合物を3時間撹拌した。混合物にＴＭＳＣ１（5.4 g, 50 mmol）を付加し、その結果生じた混合物を室温に暖めて、室温で18時間撹拌した。反応混合物を中和してｐＨ6.0とし、酢酸エチル（3×50 mL）で抽出した。有機抽出物を併合し、生理食塩溶液（2×50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサン／酢酸エチル（95/5〜100/0）で溶離した。適切な分画を併合して、８‐（４‐ヨード‐フェニル）‐１，４‐ジオキサ‐スピロ［４．５］デカン‐８‐オール（12 g, 66.6％）（ＬＣＭＳ：361.2（Ｍ＋Ｈ+, 100％））および｛［８‐（４‐ヨード‐フェニル）‐１，４‐ジオキサ‐スピロ［４．５］デク‐８‐イル］オキシ｝（トリメチル）シラン（6 g, 27％）（ＬＣＭＳ：433.1（Ｍ＋Ｈ+, 100％））を得た。
ステップＢ
Figure 0004740151
 ８‐（４‐ピリミジン‐２‐イルフェニル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール： ＴＨＦ（1.0 mL）中の８‐（４‐ヨード‐フェニル）‐１，４‐ジオキサ‐スピロ［４．５］デカン‐８‐オール（450.0 mg, 1.249 mmol）の溶液に、室温で、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中2.0 M, 1.37 mL）を滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。Ｎ2下でＴＨＦ（3 mL）中に懸濁したニッケルアセチルアセトネート（20 mg, 0.06 mmol）および１，３‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐プロパン（26 mg, 0.062 mmol）を入れた別のフラスコに、２‐ブロモピリミジン（199 mg, 1.25 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、それが透明になるまで、室温で撹拌した。この混合物を、上記で調製した脱気グリニャール溶液中に移した。その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチして、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラム処理し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（2/1）で溶離して、所望の化合物（270 mg, 69％）を白色固体として得た。
Figure 0004740151
ステップＣ
Figure 0004740151
 ４‐ヒドロキシ‐４‐（４‐ピリミジン‐２‐イルフェニル）シクロヘキサノン： 実施例２のステップＢに記載した手法に従って、水中のＨＣｌでステップＡのケタールを処理することにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+269。
ステップＤ
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐［４‐ヒドロキシ‐４‐（４‐ピリミジン‐２‐イルフェニル）シクロヘキシル］アミノピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミドビス（トリフルオロアセテート）（塩）： 塩化メチレン（1 mL）を入れた一首丸底フラスコに、４‐ヒドロキシ‐４‐（４‐ピリミジン‐２‐イルフェニル）シクロヘキサノン（50.0 mg, 0.186 mmol）、塩酸Ｎ‐２‐［（３Ｓ）‐３‐アミノピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド（65.5 mg, 0.186 mmol）およびトリエチルアミン（85.7 uL, 0.615 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を25℃で30分間撹拌し、それにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（62.4 mg, 0.28 mmol）を一部ずつ付加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理して、アセトン／メタノール（100％〜90％／10％）で溶離して、2つの分画を得て、これをさらに分析用‐ＬＣＭＳ上で別個に精製して、Ｆ１（24.2 mg）およびＦ２（25.9 mg）を全体で34％の収率で白色固体として得た。ＬＣＭＳ：568.2（Ｍ＋Ｈ+, 100％）（両異性体に関して）。
同様の方法で、以下の実施例３６〜３７を調製した。
実施例３６
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐フェニルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+567。
実施例３７
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+574。
実施例３８
ステップＡ
Figure 0004740151
 ８‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール： ＴＨＦ（2000 mL）中の８‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐オール（168.5 g, 0.5363 mol）の溶液を窒素で30分間脱気した。ＴＨＦ（563 mL）中の塩化イソプロピルマグネシウムの2.0 M溶液を、上記の溶液に室温で70分間に亘って滴下した。反応混合物（明褐色）を25℃で180分間撹拌した。
別のフラスコにＴＨＦ（500 mL）を入れて、窒素で10分間脱気した。それに、窒素フラッシュ下でニッケルアセチルアセトネート（6.9 g, 0.027 mol）および１，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐エタン（11 g, 0.027 mol）を付加し、10分後に、２‐ヨードピリミジン（113 g, 0.536 mol）を付加した。25℃で30分間撹拌後、その結果生じた明緑色懸濁液を上記の溶液に移した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＰＬＣにより反応が完了したことを確認した。ＬＣ‐ＭＳ：実測値（Ｍ＋Ｈ）314.20（所望の生成物に関して）。反応混合物を次の反応のために直接用いた。
ステップＢ
Figure 0004740151
４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキサノン
ステップＡからの反応混合物中のＴＨＦの約半分を、減圧下での蒸発により除去した。残りの反応混合物に、水（900 mL）中のＨＣｌの4.00 M溶液を付加した。1時間撹拌後、混合物を1000 mLの水で希釈し、固体Ｎａ2ＣＯ3で中和して、ｐＨ8〜9とした。大量の黄色固体が析出した。固体を濾し取り、所望の生成物がＴＬＣにより検出されなくなるまで、1％水性ＮＨ4ＯＨを含有する酢酸エチル（約2000 mL）で洗浄した。濾液を分配し、水性層を酢酸エチル（1200 mL×3）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮して、容積を半分にした。析出中の固体を濾過し、ジクロロメタン（600 mL）中に溶解した。その結果生じた溶液を30分間還流して、濾過した。濾液を氷浴中で冷却した。析出中の固体を濾過により収集して、30 gの精製物質を得た。2回の結晶化からの母液を併合し、蒸発させた。残渣をアセトニトリル（500 mL）中にとった。その結果生じた溶液を、すべての固体が溶解するまで、加熱、還流した。一旦不溶物を濾し取ったら、濾液を室温で放置して、固体を析出させた。固体を濾過し、ジクロロメタン（700 mL）中に溶解した。加熱、還流後、溶液を濾過し、蒸発させて容積を半分にして、氷浴中で冷却した。析出中の明褐色固体を濾過により収集して、固体の第二バッチ（58 g）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+270.2。
ステップＣ
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド
イソブチルアルコール（80.0 mL）中の塩酸Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐アミノピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド（22.10 g, 47.1 mmol）および４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキサノン（12.7 g, 47.1 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（19.7 mL, 141 mmol）を付加した。反応混合物を氷浴中で冷却し、30分間撹拌した。それにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（11.0 g, 51.8 mmol）を一部ずつ付加した。室温で4時間撹拌後、減圧下での蒸発により、溶媒を除去した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を付加し、溶液を酢酸エチル（150×3）で中和した。併合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラム処理して、酢酸エチル（1％ＮＨ4ＯＨ水溶液）／メタノール（95/5〜80/20）で溶離した。適切な分画を併合し、濃縮して、表題化合物を白色粉末（17.77 g）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）569。
同様の方法で、以下の実施例を調製した。
実施例３９
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐｛５‐［３‐（アミノカルボニル）フェニル］ピリジン‐２‐イル｝‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+610。
実施例４０
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐｛５‐［２‐（アミノカルボニル）フェニル］ピリジン‐２‐イル｝‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+610。
実施例４１
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐［５‐（３‐アセチルフェニル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+609。
実施例４２
Figure 0004740151
 ３‐［６‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）ピリジン‐３‐イル］安息香酸。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+611。
実施例４３
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐｛５‐［３‐（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン‐２‐イル｝シクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+597。
実施例４４
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐５‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+569。
実施例４５
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐（３，３‘‐ビピリジン‐６‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+568。
実施例４６
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐（３，４‘‐ビピリジン‐６‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+568。
実施例４７
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピラジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+569。
実施例４８
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（４‐イソキサゾール‐４‐イルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+557。
実施例４９
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+556。
実施例５０
Figure 0004740151
 ４’‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）ビフェニル‐２‐カルボキサミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+609。
実施例５１
Figure 0004740151
 Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐（２’‐ホルミルビフェニル‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+594。
実施例５２
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［２’‐（ヒドロキシメチル）ビフェニル‐４‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+596。
実施例５３
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐［５‐（３，５‐ジメチルイソキサゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+586。
実施例５４
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（１，３‐オキサゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+574。
実施例５５
ステップＡ
Figure 0004740151
 ３‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム： メタノール（25 mL）中の３‐トリフルオロベンズアルデヒド（1.74 g, 10 mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン（0.76 g, 11 mmol）を含有するフラスコに、ＴＥＡ（0.65 g, 11 mmol）を付加した。反応混合物を3時間加熱、還流し、中和してｐＨ6.0とし、酢酸エチル（3×20 mL）で中和した。有機抽出物を併合し、生理食塩溶液（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、オキシム（1.9 g）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+190.2。
ステップＢ
Figure 0004740151
 ３‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム： 塩化メチレン（100 mL）中の３‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム（1.89 g, 10 mmol）を含有する乾燥フラスコに、Ｎ‐クロロスクシンイミド（1.40 g, 10.5 mmol）を0℃で徐々に付加した。反応混合物を2時間45℃に加熱し、氷上に注いで、Ｈ2Ｏ（20 mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（100 mL）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（2×25 mL）および生理食塩溶液（25 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、オキシム（2 g, 90％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+224.4。
ステップＣ
Figure 0004740151
 メチル３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐カルボキシレート： 塩化メチレン（100 mL）中の塩化Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドリル（2.0 g, 8.9 mmol）およびアクリル酸メチル（0.7 g, 8 mmol）を含有するフラスコに、不活性大気中で0℃で、ＴＥＡ（0.90 g, 8.8 mmol）を付加した。反応混合物を徐々に周囲温度に暖めて、20時間撹拌し、水（30 mL）でクエンチし、塩化メチレン（2×50 mL）で抽出した。有機抽出物を併合し、生理食塩溶液（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、塩化メチレン／メタノール（100/1〜95/5）で溶離した。適切な分画を併合し、真空濃縮して、表題化合物（2.3 g, 100％）を得た：
Figure 0004740151
ステップＤ
Figure 0004740151
 ３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐カルボン酸： ＴＨＦ（10 mL）中の３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐カルボキシレート（2.3 g, 8.4 mmol）の溶液に、0℃で、水（10 mL）中の水酸化ナトリウムの2 M溶液を付加した。反応混合物を徐々に周囲温度に暖めて、2時間撹拌し、2 NＨＣｌで中和してｐＨ7とし、酢酸エチル（2×50 mL）で抽出した。有機抽出物を併合し、生理食塩溶液（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、塩化メチレン／メタノール（95/5〜80/20）で溶離した。適切な分画を併合し、真空濃縮して、表題化合物（2.18 g, 100％）を白色結晶固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-258.2。
ステップＥ
Figure 0004740151
 ｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イルカルボニル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート： ＤＭＦ（0.5 mL）および塩化メチレン（5 mL）中の３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐カルボン酸（259 mg, 1 mmol）およびｔｅｒｔ‐ブチル（３Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イルカルバメート（186 mg, 1 mmol）の溶液に、0℃で、トリエチルアミン（120 mg, 1.2 mmol）およびベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（442 mg, 1 mmol）を付加した。混合物を1時間掛けて室温に暖めて、室温で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチル中の1％ＮＨ4ＯＨで溶離して、所望のカップリング中間体（410 mg）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+428.4。
ステップＦ
Figure 0004740151
 塩酸（３Ｓ）‐１‐（３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イルカルボニル）ピロリジン‐３‐アミン： 塩化メチレン（5 mL）中のステップＥの中間体の溶液に、ジオキサン（5 mL）中の4 MＨＣｌを付加した。室温で2時間撹拌後、その結果生じた溶液を真空濃縮して、アミンのＨＣｌ塩（350 mg）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+364.4。
ステップＧ
Figure 0004740151
 １‐ピリジン‐２‐イル‐４‐［（３Ｓ）‐１‐（３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イルカルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノシクロヘキサノール： 塩化メチレン（6 mL）中の塩酸（３Ｓ）‐１‐（３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イルカルボニル）ピロリジン‐３‐アミン（178 mg, 0.489 mmol）および４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イル‐シクロヘキサノン（95.1 mg, 0.498 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（50.3 mg, 0.498 mmol）を、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（120 mg, 0.54 mmol）を付加した。室温で2時間撹拌後、反応混合物を1 NＮａＯＨで中和してｐＨ7とし、酢酸エチル（2×25 mL）で抽出した。有機抽出物を併合し、生理食塩溶液（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、酢酸エチル中の1％ＮＨ4ＯＨ／メタノール（95/5〜80/20）で溶離した。適切な分画を併合し、真空濃縮して、所望の化合物の2つの分画：ピーク１（100 mg）およびピーク２（85 mg）を得た。両分画を、Ｃ１８上でのＨＰＬＣによりさらに精製し、水中の1％ＮＨ4ＯＨ／アセトニトリルで溶離して、ピーク１（68 mg）およびピーク２（65 mg）を白色固体として得た。両化合物は、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+503.3を有する。ピーク１は、キラル分析カラム中で1対1の比で2つのピークを示す。ピーク２は、キラル分析カラム中で1対10の比で2つのピークを示す。
実施例５５と同様の方法で、以下の実施例５６〜５８を調製した。
実施例５６
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+581。
実施例５７
Figure 0004740151
 １‐｛５‐［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン‐２‐イル｝‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+560。
実施例５８
Figure 0004740151
 １‐［５‐（１，３‐オキサゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+570.3。
実施例５９
ステップＡ
Figure 0004740151
 メチル（２Ｓ，４Ｒ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ヒドロキシ‐２‐ピロリジンカルボキシレート： 塩酸Ｌ‐トランス‐４‐ヒドロキシプロリンメチルエステル（25.00 g, 138.0 mmol）を、ジクロロメタン（300 mL）およびトリエチルアミン（58.0 mL, 413 mmol）中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、次にジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（33.00 g, 151.0 mmol）を少量ずつ付加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮して、濃厚白色スラッジとした。残渣を酢酸エチル中に溶解し、有機層を、ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏおよびブラインで引き続いて洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、33.0 g（99％）の所望の物質を無色油として得た。
Figure 0004740151
ステップＢ
Figure 0004740151
 １‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐メチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン‐１，２‐ジカルボキシレート： メチル（２Ｓ，４Ｒ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐ヒドロキシ‐２‐ピロリジンカルボキシレート（22.1 g, 82.6 mmol）を、窒素下で乾燥ＤＭＦ（100 mL）中に溶解した。イミダゾール（16.8 g, 248 mmol）を付加し、混合物を0℃に冷却した。塩化ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（13.1 g, 86.7 mmol）を少量ずつ付加し、次に混合物を室温に暖めた。一晩撹拌後、混合物を酢酸エチル300 mLで希釈し、水で3回（500 mL、200 mL、200 mL）洗浄した。有機抽出物をブラインで最後に1回洗浄し、次にＭｇＳＯ4上で乾燥して、濾過し、濃縮して、29.5 g（99％）の所望の物質を無色油として得た。
Figure 0004740151
ステップＣ
Figure 0004740151
 ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２‐（ヒドロキシメチル）‐ピロリジン‐１‐カルボキシレート： １‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐メチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］‐オキシ｝ピロリジン‐１，２‐ジカルボキシレート（5.00 g, 13.91 mmol）を、窒素下で乾燥ＤＭＦ（50 mL）中に溶解し、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（31.0 mL, 31.0 mmol）を30分掛けて滴下した。10分間撹拌後、混合物を室温に暖めて、この時点で、ＴＬＣは転化完了を示した。混合物を酢酸エチル（200 mL）および飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（200 mL）で希釈した。混合物を、2相が明白になるまで、30分間激しく撹拌した。次に水性層を酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥して、濾過し、濃縮して、4.91 gの粗製アルコールを淡黄色油として得た。
Figure 0004740151
ステップＤ
Figure 0004740151
 ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２‐（｛［（４‐メチルフェニル）‐スルホニル］‐オキシ｝メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート： ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（4.91 g, 14.8 mmol）を、窒素下でジクロロメタン（70 mL）中に溶解した。トリエチルアミン（5.8 mL, 41.7 mmol）を、その後、塩化ｐ‐トルエンスルホニル（3.18 g, 16.7 mmol）を付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは約半分の転化を明示した。ピリジン（3.4 mL, 41 mmol）を混合物に付加すると、20分後に暗橙色に変わった。2日以上後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層をＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏ、ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏ、水およびブラインで引き続いて洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、赤色油を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（10％〜20％酢酸エチル／ヘキサン）した。純粋分画を併合し、トシレートを黄色油6.32 g（93％、2段階）として得た。
Figure 0004740151
ステップＥ
Figure 0004740151
 ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２‐メチルピロリジン‐１‐カルボキシレート： ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２‐（｛［（４‐メチルフェニル）‐スルホニル］‐オキシ｝メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（6.32 g, 13.01 mmol）を、窒素下でＴＨＦ（50 mL）中に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルホウ水素化リチウム溶液（Super Hydride, 14.3 mL, ＴＨＦ中1.0 M）を滴下し、次に混合物を徐々に室温に暖めた。2時間後、ＴＬＣは約半分の転化を明示した。さらなるトリエチルホウ水素化リチウム溶液（12.0 mL）を付加し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。純粋分画を併合して、所望の物質を無色油3.74 g（91％）として得た。
Figure 0004740151
ステップＦ
Figure 0004740151
 塩酸（３Ｒ，５Ｒ）‐５‐メチルピロリジン‐３‐オール： ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２‐メチルピロリジン‐１‐カルボキシレート（3.74 g, 11.85 mmol）を、窒素下で乾燥ＴＨＦ（20 mL）中に溶解した。塩化水素溶液（40 mL, １，４‐ジオキサン中4.0 M溶液）を付加し、混合物を室温で4時間撹拌した。溶液を回転蒸発器で濃縮して油とし、これをトルエンと共沸させて、真空下で吸入排出して、塩酸塩をオフホワイト色固体1.80 g（100％）として得て、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
Figure 0004740151
ステップＧ
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（２Ｒ，４Ｒ）‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチルピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 塩酸（３Ｒ，５Ｒ）‐５‐メチルピロリジン‐３‐オール（1.80 g, 13 mmol）を、窒素下でジクロロメタン（50 mL）およびジイソプロピルエチルアミン（2.1 mL, 12.0 mmol）中に溶解した。（３‐トリフルオロメチル‐ベンゾイルアミノ）‐酢酸（2.93 g, 11.85 mmol）を、その後、ＥＤＣ（3.41 g, 17.8 mmol）を付加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。併合抽出物をＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗橙色油を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル〜5％メタノール／酢酸エチルで溶離して、結合物質を淡橙色固体3.19 g（81％、2段階）として得た。
Figure 0004740151
ステップＨ
Figure 0004740151
（３Ｒ，５Ｒ）‐５‐メチル‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン‐３‐イルメタンスルホネート： ジクロロメタン（30 mL）およびピリジン（1.83 mL, 22.7 mmol）中のＮ‐｛２‐［（２Ｒ，４Ｒ）‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチルピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド（1.50 g, 4.54 mmol）の溶液に、窒素下で0℃で、塩化メタンスルホニル（0.42 mL, 5.45 mmol）を滴下した。0℃で2時間撹拌後、反応を徐々に室温に暖めて、一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、メシレートを褐色油1.87 g（100％）として得た。
Figure 0004740151
ステップＩ
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アジド‐２‐メチルピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 乾燥ＤＭＦ（20 mL）中の粗製メシレート（1.87 g）の溶液に、アジ化ナトリウム（1.50 g, 22.7 mmol）を付加した。混合物を60〜65℃で5時間、次に50℃で20時間撹拌した。酢酸エチルを付加した。有機層を分離し、水で2回、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色油を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、80％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、アジ化物を黄色油1.33 g（82％）として得た。
Figure 0004740151
ステップＪ
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐メチルピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： Ｎ‐｛２‐［（２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アジド‐２‐メチルピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド（1.33 g, 3.74 mmol）をエタノール（50 mL）中に溶解し、次に10％Ｐｄ‐Ｃ（130 mg）を溶液に付加した。フラスコを水素でパージして、次にバルーンを用いて水素大気下で4時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣは出発物質の完全消費を示した。次に反応物を窒素でフラッシュして、ガラスフリット上でセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、所望のアミンを暗褐色油1.21 g（98％）として得た。
Figure 0004740151
ステップＫ
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（２Ｒ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐メチルピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： Ｎ‐｛２‐［（２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐メチルピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド（200 mg, 0.607 mmol）および４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イル‐シクロヘキサノン（116 mg, 0.607 mmol）を、２‐プロパノール（10 mL）中に溶解した。30分間撹拌後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（257 mg, 1.21 mmol）を付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、2つの異性体の約1:1比での所望の物質への完全転化を示した。反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン〜10％メタノール／ジクロロメタン／0.5％水酸化アンモニウムで溶離して、229 mg（75％）を異性体の混合物として得た。
Figure 0004740151
 高Ｒｆ異性体ｍ／ｚ＝505.2；低Ｒｆ異性体ｍ／ｚ＝505.2。
実施例６０
ステップＡ
Figure 0004740151
ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２‐（メトキシメチル）‐ピロリジン‐１‐カルボキシレート： ヨードメタン（0.85 mL, 13.6 mmol）を、窒素下で、乾燥ＤＭＦ（15 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］‐オキシ｝‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（1.50 g, 4.52 mmol）の溶液に付加した。水素化ナトリウム（0.22 g, 5.42 mmol, 鉱油中60％分散液）を一部ずつ付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水で2回、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、1.51 g（96％）のメチルエーテルを黄色油として得た。
Figure 0004740151
ステップＢ
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例５９に関して記載した手法に従って、ステップＡの中間体から表題化合物を調製した。高Ｒｆ異性体：
Figure 0004740151
実施例６１
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（２Ｓ，４Ｓ）‐２‐（エトキシメチル）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例６０に関して記載した手法に従って、表題化合物を調製した。高Ｒｆ異性体：
Figure 0004740151
 低Ｒｆ異性体：
Figure 0004740151
実施例６２
ステップＡ
Figure 0004740151
 ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート： 乾燥ＴＨＦ（20 mL）中の１‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐メチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］‐オキシ｝ピロリジン‐１，２‐ジカルボキシレート（1.00 g, 2.78 mmol）の溶液に、0℃で、臭化メチルマグネシウム溶液（2.0 mL, 6.0 mmol, エーテル中3.0 M）を5分間に亘って付加した。4時間撹拌後、混合物を室温に暖めて、ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、1.00 g（100％）の表題化合物を白色固体として得た。
Figure 0004740151
ステップＢ
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（２Ｓ，４Ｓ）‐２（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）‐４‐［（トランス‐４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例５９に関して記載した手法に従って、ステップＡのアルコールから表題化合物を調製した。
Figure 0004740151
実施例６３
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（２Ｓ，４Ｓ）‐２‐［１‐ヒドロキシエチル］‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例６２に関するのと同様の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+535。
実施例６４
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐（１‐メトキシ‐１‐メチルエチル）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例６０に関して記載した手法に従って、ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝‐２‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレートから表題化合物を調製した。
Figure 0004740151
実施例６５
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐［（１Ｓ）‐１‐メトキシエチル］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例６４と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+549。
実施例６６
パートＡ
Figure 0004740151
 １‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐メチル（４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝２‐メチルピロリジン‐１，２‐ジカルボキシレート： 乾燥ＴＨＦ（60 mL）中の１‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐メチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン‐１，２‐ジカルボキシレート（5.11 g, 14.2 mmol）の溶液に、−78℃で、リチウムビストリメチルシリルアミド（17.0 mL, 17.0 mmol, ＴＨＦ中1.0 M）を滴下した。30分間撹拌後、ヨードメタン（1.77 mL, 28.4 mmol）を次に付加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、0℃に1時間暖めて、最後にＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏでクエンチした。その結果生じた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。併合抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥して、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサン〜5％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、2.66 g（50％）の生成物異性体の混合物を無色油として得た。
Figure 0004740151
ステップＢ
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２，２‐ジメチル‐ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例５９に関して記載した手法に従って、１‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐メチル（４Ｒ）‐４‐｛［ｔｅｒｔ‐ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝２‐メチルピロリジン‐１，２‐ジカルボキシレートから表題化合物を調製した。
Figure 0004740151
実施例６７
ステップＡ
Figure 0004740151
 １‐ベンジル２‐メチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐ヒドロキシピロリジン‐１，２‐ジカルボキシレート： 塩酸Ｌ‐トランス‐４‐ヒドロキシプロリンメチルエステル（9.70 g, 54.0 mmol）を乾燥ＴＨＦ（180 mL）およびトリエチルアミン（7.53 mL, 54.0 mmol）中に溶解した。ＴＨＦ（70 mL）中に溶解したＮ‐（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（13.5 g, 54.0 mmol）を徐々に溶液に付加した。室温で一晩撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水およびブラインで引き続いて洗浄した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（30％〜70％酢酸エチル／ヘキサン）して、12.8 g（85％）の所望の物質を無色油として得た。
Figure 0004740151
ステップＢ
Figure 0004740151
 １‐ベンジル２‐メチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）ピロリジン‐１，２‐ジカルボキシレート： １‐ベンジル２‐メチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐ヒドロキシピロリジン‐１，２‐ジカルボキシレート（6.60 g, 23.6 mmol）を乾燥ＴＨＦ（100 mL）中に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。水素化ナトリウム（1.04 g, 26.0 mmol, 鉱油中60％分散液）を一部ずつ付加し、混合物を15分間撹拌した。ヨウ化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（0.40 g, 1.0 mmol）および臭化ベンジル（3.15 mL, 26.0 mmol）を付加し、混合物を0℃で1時間、次に室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（20％〜50％酢酸エチル／ヘキサン）して、4.21 g（48％）のベンジルエーテルを得た。
Figure 0004740151
ステップＣ
Figure 0004740151
 ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐２‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート： １‐ベンジル２‐メチル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）ピロリジン‐１，２‐ジカルボキシレート（4.21 g, 11.4 mmol）を、窒素下で、乾燥ＴＨＦ（20 mL）中に溶解し、0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム溶液（8.4 mL, 25 mmol, エーテル中3.0 M）を滴下した。0℃で12時間撹拌後、混合物を室温に暖めて、ＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（20％〜30％酢酸エチル／ヘキサン）して、2.47 g（59％）のアルコールを粘性油として得た。
Figure 0004740151
ステップＤ
Figure 0004740151
 ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐２‐イソプロペニルピロリジン‐１‐カルボキシレート： ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐２‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピロリジン‐１‐ジカルボキシレート（2.22 g, 6.01 mmol）を、窒素下で、トルエン（40 mL）およびトリエチルアミン（10.0 mL, 72 mmol）中に溶解した。混合物を−50℃に冷却し、塩化チエニル（0.44 mL, 6.0 mmol）を滴下した。−30℃で3時間撹拌後、混合物を水の付加によりクエンチした。その結果生じた混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（10％〜20％酢酸エチル／ヘキサン）して、1.10 g（52％）のオレフィンを淡黄色油として得た。
Figure 0004740151
ステップＥ
Figure 0004740151
 （２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐２‐イソプロペニルピロリジン： ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐２‐イソプロペニルピロリジン‐１‐カルボキシレート（1.00 g, 2.84 mmol）をエタノール（40 mL）中に溶解し、次に5％Ｐｄ‐Ｃ（100 mg）を溶液に付加した。フラスコを水素でパージして、次に53 psi大気圧の水素下でＰａｒｒで17時間振盪した。次に反応物を窒素でフラッシュして、ガラスフリット上でセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（1％トリエチルアミン／10％メタノール／89％酢酸エチル）して、淡黄色油0.53 g（85％）としてアミンを得た。
Figure 0004740151
ステップＦ
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐ベンジルオキシ‐２‐イソプロピルピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： （２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ベンジルオキシ）‐２‐イソプロペニルピロリジン（0.410 g, 1.90 mmol）を窒素下でジクロロメタン（30 mL）中に溶解した。（３‐トリフルオロメチル‐ベンゾイルアミノ）‐酢酸（0.462 g, 1.90 mmol）を、その後、ＥＤＣ（0.394 g, 2.06 mmol）を付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応がまだ完了していないことを明示した。さらなる（３‐トリフルオロメチル‐ベンゾイルアミノ）‐酢酸（0.12 g, 0.48 mmol）およびさらなるＥＤＣ（0.30 g, 1.6 mmol）を付加し、室温で3時間、次に還流温度で1.5時間、撹拌を継続した。混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、30％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、0.66 g（79％）の結合生成物を無色油として得た。
Figure 0004740151
ステップＧ
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐ヒドロキシ‐２‐イソプロピルピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐ベンジルオキシ‐２‐イソプロピルピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド（0.630 g, 1.40 mmol）をエタノール（60 mL）中に溶解し、次に水酸化パラジウム（90 mg）を溶液に付加した。フラスコを水素でパージして、次にバルーンを用いて水素大気下で撹拌した。3時間後、ＴＬＣは出発物質の完全消費を示した。次に反応物を窒素でフラッシュして、ガラスフリット上でセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、所望のアルコールを白色固体0.52 g（100％）として得た。
Figure 0004740151
ステップＨ
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐イソプロピルピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： 実施例５９に関して記載した手法に従って、上記の中間体から表題化合物を調製した。
Figure 0004740151
 実施例６７と同様の方法で、以下の実施例６８〜７１を調製した。
実施例６８
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（メトキシメチル）ピリジン‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+579。
実施例６９
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐｛５‐［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン‐２‐イル｝‐４‐ヒドロキシ‐シクロヘキシル）アミノ］‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+592。
実施例７０
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐（イソプロピルメチル）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+563。
実施例７１
Figure 0004740151
 Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）613.3。
実施例７２
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピラジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］（メチル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピラジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド（29.0 mg, 0.051 mmol）および37％水性ホルムアルデヒド（21 uL, 0.26 mmol）をＴＨＦ（1.0 mL）中に溶解した。混合物を蒸発、乾燥した。次に残渣をＴＨＦ（1 mL）中に取り、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（24 mg, 0.11 mmol）を付加した。室温で一晩撹拌後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（5.9 mg）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）583.3。
実施例７３
Figure 0004740151
 Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（１，３‐オキサゾール）‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝シクロヘキシル］（メチル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド： Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（１，３‐オキサゾール）‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド（45 mg, 0.081 mmol）および37％水性ホルムアルデヒド（30 mg, 1.0 mmol）を塩化メチレン（5.6 mL）中に溶解した。混合物を蒸発、乾燥した。次に残渣をＴＨＦ（1 mL）中に取り、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（38 mg, 0.18 mmol）を付加した。室温で一晩撹拌後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（27 mg）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）572.3。
実施例７４
ステップＡ
Figure 0004740151
 メチル‐１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボキシレート： トルエン（20 mL）およびＤＭＦ（4 mL）の混合溶媒中のメチルピペリジン‐４‐カルボキシレート（2.0 g, 14 mmol）、１‐ブロモ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（1.5 g, 6.8 mmol）およびカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（0.76 g, 6.8 mmol）を、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］‐ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体（1:1））（0.3 g, 0.4 mmol）を窒素下で付加した。混合物を油浴中で一晩、130℃で加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その結果生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで2回抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（20％〜40％）を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理して、0.90 gの生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）288.2。
ステップＢ
Figure 0004740151
 １‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボン酸： メチル‐１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボキシレート（0.9 g, 3 mmol）を、50℃で1時間、水（10 mL）、ＴＨＦ（10 mL）およびメタノール（10 mL）中の2 Mの水酸化ナトリウムの混合物で処理した。濃ＨＣｌ（ｐＨ＝3）で中和した後、溶液を濃縮した。その結果生じた残渣をベンゼンと3時間共沸させて、表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）274.1。
ステップＣ
Figure 0004740151
 ｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート： ｔｅｒｔ‐ブチル（３Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イルカルバメート（0.65 g, 3.5 mmol）、１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐カルボン酸（0.80 g, 2.9 mmol）、トリエチルアミン（0.82 mL, 5.8 mmol）およびベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（1.4 g, 3.2 mmol）を、乾燥塩化メチレン（10 mL）中で混合した。一晩撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで3回抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー処理（20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜40％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、0.975 gの所望の物質を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）442.1。
ステップＤ
Figure 0004740151
 （３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐アミンビス（トリフルオロアセテート）： ｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート（0.975 g, 2.21 mmol）を、室温で1時間、トリフルオロ酢酸（5 mL）および塩化メチレン（5 mL）で処理した。溶液を濃縮して、1.75 gの生成物を得て、これを精製せずに次のステップのために用いた。
ステップＥ
Figure 0004740151
 １‐ピリジン‐２‐イル‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール： （３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐アミンビス（トリフルオロアセテート）（110 mg, 0.20 mmol）、４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イル‐シクロヘキサノン（45 mg, 0.24 mmol）、トリエチルアミン（0.082 mL, 0.59 mmol）およびとりアセトキシホウ水素化ナトリウム（83 mg, 0.39 mmol）を、塩化メチレン（6 mL）中で混合した。一晩撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで3回抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、シリカゲルカラム処理（ＥｔＯＡｃ〜1％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃ〜5％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃ）して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝517.2。
実施例７５
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール： 実施例７４に関して記載したものと類似の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）595.2。
実施例７６
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール： 実施例７４に関して記載したものと類似の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）581.2。
実施例７７
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール：実施例７４に関して記載したものと類似の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）567.2。
実施例７８
ステップＡ
Figure 0004740151
 １‐［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン‐４‐カルボン酸： トリエチルアミン（8.1 mL, 58 mmol）を、氷水浴中で、ジクロロメタン（100 mL）中のピペリジン‐４‐カルボン酸（5 g, 40 mmol）およびベンジルクロロホルメート（7.9 g, 46 mmol）の溶液に付加した。一晩撹拌後、溶液を濃ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により、表題化合物（10 g）を油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）264.2。
ステップＢ
Figure 0004740151
 ベンジル４‐（｛（３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝カルボニル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート： ジクロロメタン（100 mL）中の１‐［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン‐４‐カルボン酸（5 g, 20 mmol）、ｔｅｒｔ‐ブチル（３Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イルカルバメート（3.9 g, 21 mmol）、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（9.2 g, 21 mmol）およびトリエチルアミン（3.8 g, 38 mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、7.5 gの生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）432.2。
ステップＣ
Figure 0004740151
 ｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（ピペリジン‐４‐イルカルボニル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート： メタノール（100 mL）中のベンジル４‐（｛（３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝カルボニル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（7.5 g, 17 mmol）および炭素上パラジウム（800 mg, 8 mmol）の混合物を、50 psiの水素下で一晩振盪した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、5.1 gの生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）298.2。
ステップＤ
Figure 0004740151
 ｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート： ＤＭＦ（50 mL）中の２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）ピリジン（1.8 g, 9.9 mmol）、ｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（ピペリジン‐４‐イルカルボニル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート（2.97 g, 10.0 mmol）およびトリエチルアミン（4.1 mL, 30 mmol）の溶液を、100℃で4時間加熱した。冷ました後、酢酸エチルを付加した。その結果生じた溶液をブラインで数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（1.3 g）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）443.2。
ステップＥ
Figure 0004740151
 （３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐アミン： ｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート（1.3 g, 2.9 mmol）を、１，４‐ジオキサン（10 mL）中のＨＣｌの4 M溶液中に溶解した。室温で1時間撹拌後、溶液を濃縮して、所望の物質をＨＣｌ塩（0.6 g）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）343.1。
ステップＦ
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール： ジクロロメタン（10 mL）中の（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐アミン（40 mg, 0.1 mmol）、４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキサノン（47 mg, 0.18 mmol）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（50 mg, 0.23 mmol）およびトリエチルアミン（35 mg, 0.35 mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルパッドに通した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、シス‐およびトランス‐異性体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）596.2（両異性体に関して）。
実施例７８に関するものと同様の方法で、以下の実施例を調製した。
実施例７９
Figure 0004740151
 １‐ピリジン‐２‐イル‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）518.2。
実施例８０
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐４‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）597.3。
実施例８１
Figure 0004740151
 １‐ピリジン‐２‐イル‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐４‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）519.2。
実施例８２
Figure 0004740151
 １‐ピリジン‐２‐イル‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）518.2。
実施例８３
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）596.2。
実施例８４
Figure 0004740151
 １‐［５‐（１，３‐オキサゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）584.2。
実施例８５
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピラジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）596.2。
実施例８６
Figure 0004740151
 １‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）532.2。
実施例８７
Figure 0004740151
 １‐（３，３’‐ビピリジン‐６‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）595.3。
実施例８８
Figure 0004740151
 １‐（３，４’‐ビピリジン‐６‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）595.3。
実施例８９
Figure 0004740151
 １‐（５‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）548.2。
実施例９０
Figure 0004740151
 １‐［５‐（メトキシメチル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）562.2。
実施例９１
Figure 0004740151
 ６‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐ニコチンアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）561.3。
実施例９２
Figure 0004740151
 ６‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐Ｎ‐メチルニコチンアミド。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）575.3。
実施例９３
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）597.4。
実施例９４
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）582.2。
実施例９５
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）582.3。
実施例９６
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）583.3。
実施例９７
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛（３Ｒ）‐１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）596.4。
実施例９８
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛（３Ｓ）‐１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）596.4。
実施例９９
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］アゼチジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）568.1。
実施例１００
ステップＡ
Figure 0004740151
 エチル１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレート： ＤＭＦ（10 mL）中のメチル１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレート（417 mg, 3.3 mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（130 mg, 3.3 mmol）を付加した。室温で1時間撹拌後、２‐クロロ‐４‐（トリフルオロメチル）ピリジン（500 mg, 2.8 mmol）を付加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルを付加した。溶液をブラインで数回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（1:1）で溶離して、表題化合物（120 mg）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）272.1。
ステップＢ
Figure 0004740151
 １‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボン酸： メタノール（2.5 mL）中のメチル１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレート（120 mg, 0.44 mmol）の溶液に、水（2.5 mL）中の水酸化ナトリウムの5 M溶液を付加し、混合物を室温で1時間撹拌した。真空下でメタノールを除去後、その結果生じた溶液を濃ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝5）にして、濃縮した。残渣をアセトン中に取り、不溶性物質を濾し取った。濾液を蒸発させて、表題化合物（120 mg）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）258.2。
ステップＣ
Figure 0004740151
 ｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート： ＤＭＦ（3 mL）中の１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボン酸（120 mg, 0.47 mmol）およびｔｅｒｔ‐ブチル（３Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イルカルバメート（87 mg, 0.47 mmol）の溶液に、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（210 mg, 0.47 mmol）を、その後トリエチルアミン（0.20 mL, 1.4 mmol）を付加した。反応物を室温で一晩撹拌し、ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）426.3。
ステップＤ
Figure 0004740151
 １‐（３Ｓ）‐１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐アミン： メタノール（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート（120 mg, 0.28 mmol）の溶液に、１，４‐ジオキサン（3.0 mL）中のＨＣｌの4.0 M溶液中を付加した。0.5時間撹拌後、溶液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）326.2。
ステップＥ
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール： 塩化メチレン（3 mL）中の（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐アミン（50 mg, 0.15 mmol）および４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキサノン（41 mg, 0.15 mmol）の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（36 mg, 0.17 mmol）を、その後トリエチルアミン（0.086 mL, 0.61 mmol）を付加した。室温で2時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（50 mL）を付加した。溶液をＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濃縮した。ＨＰＬＣにより精製して、2つの異性体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）579.3（両異性体に関して）。
実施例１０１
ステップＡ
Figure 0004740151
 ２‐メチル‐４‐（トリフルオロメチル）ピリジン１‐オキシド： 塩化メチレン（50 mL）中の２‐メチル‐４‐（トリフルオロメチル）ピリジン（3.9 g, 24 mmol）の溶液に、ｍ‐クロロ過安息香酸（7.0 g, 31 mmol）を付加した。室温で一晩撹拌後、溶液を1 NＮａＯＨ50 mLで洗浄した。水相を塩化メチレンで逆抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）178.1。
ステップＢ
Figure 0004740151
 ［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メチルアセテート： ２‐メチル‐４‐（トリフルオロメチル）ピリジン１‐オキシド（4.0 g, 22 mmol）を、120℃で無水酢酸（12 mL）に付加した。混合物を1時間還流した。それに、エタノール10 mLを注意深く付加した。還流を10分間継続した。混合物を氷中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ3で中和し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（5:2ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、生成物（3.4 g）を褐色油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）220.1。
ステップＣ
Figure 0004740151
 ［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メタノール： メタノール（10 mL）中の［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メチルアセテート（1.0 g, 3.2 mmol）の溶液に、水（10 mL）中の水酸化ナトリウムの1.0 M溶液を付加した。室温で一晩撹拌後、溶液を20 mLの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで2回抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（1:1）で溶離して、表題化合物（0.34 g）を透明油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）178.1。
ステップＤ
Figure 0004740151
 ｛［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メトキシ｝酢酸： ＤＭＦ（10 mL）中の［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メタノール（340 mg, 1.9 mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（150 mg, 3.8 mmol）を付加した。室温で5分間撹拌後、１，１‐ジメチルエチルブロモアセテート（0.28 mL, 1.9 mmol）を付加した。撹拌を室温で1時間継続した。水（20 mL）を付加し、その結果生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＨＣｌで中和してｐＨ＝5として、ＥｔＯＡｃで2回抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空濃縮して、表題化合物を得て、これを、精製せずに次の反応のために用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）292.2。
ステップＥ
Figure 0004740151
 ｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（｛［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メトキシ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート： ＤＭＦ（10 mL）中の｛［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メトキシ｝酢酸（450 mg, 1.9 mmol）およびｔｅｒｔ‐ブチル（３Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イルカルバメート（360 mg, 1.9 mmol）の溶液に、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（880 mg, 2.0 mmol）を、その後トリエチルアミン（0.80 mL, 5.7 mmol）を付加した。室温で一晩撹拌後、酢酸エチルを付加した。溶液を1 NＮａＯＨおよび水で洗浄した。シリカゲル上で精製し、ＥｔＯＡｃで溶離して、表題化合物（300 mg）を透明油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）404.3。
ステップＦ
Figure 0004740151
 １‐（｛［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メトキシ｝アセチル）ピロリジン‐３‐アミン： メタノール（3 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル［（３Ｓ）‐１‐（｛［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メトキシ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］カルバメート（300 mg, 0.74 mmol）の溶液に、１，４‐ジオキサン（6 mL）中のＨＣｌの4.0 M溶液を付加した。室温で0.5時間撹拌後、溶液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）304.2。
ステップＧ
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メトキシ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール： メタノール（2 mL）およびイソプロパノール（2 mL）中の（３Ｓ）‐１‐（｛４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メトキシ｝アセチル）ピロリジン‐３‐アミン（47 mg, 0.15 mmol）および４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキサノン（41 mg, 0.15 mmol）の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（36 mg, 0.17 mmol）を付加した。室温で一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃを付加した。溶液をＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濃縮した。ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物の2つの異性体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）557.2（両異性体に関して）。
実施例１０２
Figure 0004740151
 １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール。実施例１０１に関するものと同様の方法で、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）556.3。
本発明の化合物の製薬的用途
ＣＣＲ２機能と拮抗する本発明の新規の化合物の能力は、適切なスクリーン（例えばハイスループットアッセイ）を用いて確定され得る。例えば作用物質は、細胞外酸性化検定、カルシウムフラックスアッセイ、リガンド結合検定、または走化性検定で試験され得る（例えばHesselgesser et al., J Biol. Chem. 273 (25): 15687-15692 (1998); WO 00/05265およびWO 98/02151参照）。
実際的検定において、単離され得るかまたは組換え的に得られるＣＣＲ２タンパク質が用いられるが、これは、哺乳類ＣＣＲ２タンパク質の少なくとも1つの特性、活性または機能的特質を有する。特異的特性は、結合特性（例えばリガンドまたは阻害薬との）、シグナル伝達活性（例えば哺乳類Ｇタンパク質の活性化、サイトゾル有利カルシウム［Ｃａ++］ｉの濃度の迅速且つ一過性増大の誘導、細胞応答機能（例えば走化性の刺激または白血球による炎症媒介物質放出）等）であり得る。
一実施形態では、ＣＣＲ２タンパク質またはその変異体を含有する組成物は、結合に適した条件下で保持される。ＣＣＲ２受容体は、試験されるべき化合物と接触させられ、そして結合が検定されるかまたは測定される。
代替的実施形態では、検定は細胞ベースの検定であり、そしてＣＣＲ２受容体をコードする核酸晴れを有するベクターまたは発現カセットで安定的にまたは一時的にトランスフェクトされる細胞が用いられる。細胞は受容体の発現に適切な条件下で保持され、そして結合が起こるのに適した条件下で作用物質と接触される。結合は、標準技法を用いて検出され得る。例えば結合の程度は、適切な対照と比較して確定され得る。さらにまた受容体を含有する細胞分画、例えば膜分画は、全細胞の代わりに用いられ得る。
結合または錯体形成の検出は、直接または間接的に検出され得る。例えば作用物質は、適切な標識（例えば蛍光標識、標識、同位体標識、酵素標識等）で標識され、そして結合が、標識の検出により確定され得る。特異的および／または競合的結合は、非標識作用物質またはリガンドを競合物質として用いて、競合または置換試験により査定され得る。
試験作用物質（例えば本発明の式ＩまたはＩＩの３‐シクロアルキルアミノピロリジン化合物）のＣＣＲ２アンタゴニスト活性は、リガンドとして125Ｉ‐標識ＭＣＰ‐１を、そして密度勾配遠心分離により正常ヒト全血から調製される末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を用いて、受容体結合検定において特異的結合の50％抑制に必要とされる阻害剤濃度（ＩＣ50値）として報告され得る。特異的結合は、好ましくは、総結合（例えばフィルタ上の総cpm）−非特異的結合と定義される。非特異的結合は、過剰量の非標識競合物質（例えばＭＣＰ‐１）の存在下で依然として検出されるcpmの量と定義される。
上記のヒトＰＢＭＣは、適切な結合検定に用いられ得る。例えば200,000〜500,000個の細胞が、非標識競合物質（10 nM ＭＣＰ‐１）または試験されるべき種々の濃度の化合物を用いてまたは用いずに、0.1〜0.2 nMの125Ｉ‐標識ＭＣＰ‐１とともにインキュベートされ得る。125Ｉ‐標識ＭＣＰ‐１は、適切な方法により調製され得るし、あるいは商業的売主（Perkin Elmer, Boston MA）から購入され得る。結合反応は、1 MＨＥＰＥＳ、ｐＨ7.2および0.1％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）からなる結合緩衝液50〜250 μl中で、室温で30分間実施され得る。結合反応は、0.3％ポリエチレンイミンまたはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に予備浸漬され得るガラス繊維フィルター（Perkin Elmer）を通す迅速濾過による膜を採取することにより、終結され得る。フィルターは、0.5 MＮａＣｌまたはＰＢＳを含有する結合緩衝液約600 μlですすぎ、次に乾燥され得るし、そして結合放射能の量が、ガンマ計数器（Perkin Elmer）で計数することにより確定され得る。
ＣＣＲ２機能と拮抗する化合物の能力は、適切な細胞を用いて白血球走化性検定でも確定され得る。適切な細胞としては、例えばＣＣＲ２を発現し、そしてＣＣＲ２リガンド誘導性（例えばＭＣＰ‐１）走化性を受ける細胞株、組換え細胞または単離細胞が挙げられる。使用中の検定は、変法Boyden Chamber（Neuro Probe）中でヒト末梢血単核球を利用する。無血清ＤＭＥＭ培地（In Virtogen）中の500,000個の細胞は、阻害剤とともにまたは伴わずにインキュベートされ、そして37℃に暖められる。走化性小室（Neuro Probe）も予め暖められる。400 ulの加温10 nMＭＣＰ‐１が、付加されたＤＭＥＭを有する陰性対照を除いて、全てのウエルにおいて底部小室に付加される。8ミクロン膜フィルター（Neuro Probe）が上部に置かれ、小室蓋が閉じられる。次に細胞が小室蓋の穴に付加され、これらはフィルター膜下の小室ウエルと会合される。全小室が、37℃、5％ＣＯ2で30分間インキュベートされる。次に細胞が吸引され、小室蓋が開けられて、フィルターが静かに除去される。フィルターの上部がＰＢＳで3回洗浄され、底部は手付かずのまま放置される。フィルターは風乾され、ライト・ギムザ染色（Sigma）で染色される。フィルターは顕微鏡により計数される。陰性対照ウエルはバックグラウンドとして役立ち、すべての値から差し引かれる。アンタゴニスト効力は、アンタゴニストを含有する植えるの底部小室に移動する細胞の数を、ＭＣＰ‐１対照ウエル中の底部小室に移動する細胞の数と比較することにより確定され得る。
結合検定プロトコールが用いられる場合、本発明の化合物は、約0.01〜約500（nM）の範囲のＩＣ50を有する。走化性検定では、本発明の化合物は、約1〜約3000（nM）の範囲のＩＣ50を有する。
ケモカイン受容体の活性の調節方法は、上記のケモカイン受容体を特許請求の範囲の化合物と接触させることを包含する。本発明が結合し、および／または調節するケモカイン受容体としては、任意のケモカイン受容体が挙げられる。いくつかの実施形態では、ケモカイン受容体は、ＣＣファミリーのケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７およびＣＣＲ８に属する。いくつかの実施形態では、ケモカイン受容体はＣＣＲ２である。いくつかの実施形態では、ケモカイン受容体はＣＣＲ５である。いくつかの実施形態では、ケモカイン受容体はＣＣＲ２およびＣＣＲ５の両方と結合するかおよび／または調節する。
本明細書中で用いる場合、「接触する」という用語は、in vitroまたはin vivo系において指示部分を一緒にさせることを指す。例えばケモカイン受容体を本発明の化合物と「接触する」ということは、ケモカイン受容体を有する個体または患者、例えばヒトへの本発明の化合物の投与、ならびに例えばケモカイン受容体を含有する細胞性または精製調製物を含有する試料中への本発明の化合物の導入を包含する。
本発明の化合物は、選択的であり得る。「選択的」とは、少なくとも1つのその他のケモカイン受容体と比較して、または好ましくは同一クラスのすべての他のケモカイン受容体（例えばすべてのその他のＣＣ型受容体）と比較して、化合物がそれぞれより大きい親和性または効力を有するケモカイン受容体と結合するかまたは抑制する、ということを意味する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、任意のその他のケモカイン受容体を上回るＣＣＲ２またはＣＣＲ５に対する結合または抑制選択性を有する。選択性は、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍または少なくとも約1000倍であり得る。結合親和性および抑制効力は、当該技術分野におけるルーチン方法により、例えば本明細書中で提供される検定に従って測定され得る。
本発明はさらに、治療的有効量または用量の本発明の化合物またはその製剤組成物を、このような治療を必要とする個体に投与することにより、個体（例えば患者）におけるケモカイン受容体関連疾患または障害を治療する方法を提供する。ケモカイン受容体関連疾患は、ケモカイン受容体の発現または活性に直接または間接的に結び付けられる任意の疾患、障害または症状を包含し得る。ケモカイン受容体関連疾患は、ケモカイン受容体活性を調節することにより防止され、改善し、または治癒され得る任意の疾患、障害または症状も包含し得る。ケモカイン受容体関連疾患はさらに、感染性作因、例えばウイルスまたはウイルスタンパク質とケモカイン受容体との結合により特性化される任意の疾患、障害または症状を包含し得る。いくつかの実施形態では、ケモカイン受容体関連疾患は、ＣＣＲ５関連疾患、例えばＨＩＶ感染である。
本明細書中で用いる場合、互換的に用いられる「個体」または「患者」という用語は、任意の動物、例えば哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、もっとも好ましくはヒトを指す。本発明の化合物は、哺乳類、例えばヒトに投与され得るが、しかし他の哺乳類、例えば獣医学的処置を必要とする動物、例えば飼育動物（例えばイヌ、ネコ等）、農場動物（例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）および実験室動物（例えばラット、マウス、モルモット等）でもあり得る。本発明の方法で治療される哺乳類は、ケモカイン受容体活性の調節が所望される雄または雌の哺乳類である。調節という用語は、拮抗作用（例えば抑制）、作動、部分的拮抗および／または部分的作動を包含するよう意図される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はケモカイン受容体のアンタゴニスト（例えば阻害剤）である。
本発明の明細書において、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医学者、医者またはその他の臨床医により探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す対象化合物の量を意味する。
本発明の化合物は、例えば慢性関節リウマチのような疾患を治療するために治療的有効量で投与される。化合物の治療的有効量は、異所性白血球動員および／または活性化に関連した疾患を有する被験者における、ケモカインと受容体例えばＣＣＲ２との結合により媒介される1つまたは複数のプロセスの抑制を生じる量である。このようなプロセスの典型例としては、白血球移動、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム［Ｃａ2+］ｉの濃度の一過性増大、および前炎症媒介物質の顆粒放出が挙げられる。あるいは化合物の治療的有効量は、所望の治療的および／または予防的作用を達成するために必要な量、例えば異所性白血球動員および／または活性化に関連した疾患と関連した症候の防止または低減を生じる量である。
本発明のケモカイン受容体機能の阻害剤またはモジュレーターで治療され得るヒトまたはその他の種の付加的疾患または症状としては、炎症性またはアレルギー性疾患および症状、例えば呼吸器アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺実質炎、好酸球性蜂巣炎（例えばウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えばレフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えばシャルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば特発性肺繊維症、または慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連したＩＬＤ）；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬剤アレルギー（例えばペニシリン、セファロスポリンに対する）、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増加‐筋肉痛症候群、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年性発症性糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；移植片拒絶（例えば移植における）、例えば同種移植片拒絶または移植片対宿主病；炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性結腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（例えばＴ細胞媒介性乾癬）および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹；血管炎（例えば壊死性、皮膚性および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌が挙げられるが、これらに限定されない。望ましくない炎症性応答が抑制されるべきであるその他の疾患または症状、例えば再還流損傷、アテローム硬化症、再狭窄、ある種の血液学的悪性疾患、サイトカイン誘導性毒性（例えば敗血症性ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎（これらに限定されない）は、治療され得る。
いくつかの実施形態では、ケモカイン受容体関連疾患、障害および症状としては、炎症および炎症性疾患、免疫障害、癌およびウイルス感染が挙げられる。例示的炎症性疾患としては、炎症性構成成分、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、再狭窄、アテローム硬化症、多発性硬化症、クローン病および潰瘍性結腸炎、過敏性肺疾患、神経障害性疼痛、過敏性肺炎、好酸球性実質性肺炎、遅延型過敏症、喘息、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば特発性肺繊維症、または慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連したＩＬＤ）、眼性障害（例えば網膜性神経変性、脈絡膜新血管新生等）、肥満症等が挙げられる。例示的免疫障害としては、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、糖尿病（例えば若年発症性糖尿病）、インスリン耐性；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、臓器移植拒絶、例えば同種移植片拒絶または移植片対宿主病が挙げられる。例示的癌としては、腫瘍または罹患組織中へのマクロファージ（例えば腫瘍関連マクロファージ、ＴＡＭ）の浸潤により特性化される癌、例えば乳癌、卵巣癌、多発性骨髄腫等が挙げられる。例示的ウイルス感染としては、ＨＩＶ感染が挙げられる。
1つまたは複数の薬学的作用物質、例えば抗体、抗炎症薬、免疫抑制薬、化学療法薬が、ケモカイン受容体関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組合せて用いられ得る。作用物質は、単一剤形で本発明の化合物と組合され得るし、あるいは作用物質は、別個の剤形として、同時的にまたは逐次的に投与され得る。
1つまたは複数の付加的薬学的作用物質、例えば抗ウイルス薬、抗体、抗炎症薬および／または免疫抑制薬は、ケモカイン受容体関連疾患、障害または症状の治療のために、本発明の化合物と組合せて用いられ得る。作用物質は、単一剤形で本発明の化合物と組合され得るし、あるいは作用物質は、別個の剤形として、同時的にまたは逐次的に投与され得る。
本発明の化合物と組合せて用いるよう意図された適切な抗ウイルス薬は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害薬およびその他の抗ウイルス薬を含み得る。
適切なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄＩ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（1592Ｕ89）；アデフォビル・ジピヴォキシル［ビス（ＰＯＭ）‐ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ‐180194）；ＢＣＨハイフン10652；エミトリシタビン［（−）‐ＦＴＣ］；β‐Ｌ‐ＦＤ４（β‐Ｌ‐Ｄ４Ｃともそしてβ‐Ｌ‐２’，３’‐ジクレオキシ‐５‐フルオロ‐シチデンとも呼ばれる）；ＤＡＰＤ、（（−）‐β‐Ｄ‐２，６‐ジアミノ‐プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。
適切なＮＮＲＴＩの典型例としては、ネビラピン（ＢＩ‐ＲＧ‐587）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ‐90152）；エファビレンツ（ＤＭＰ‐266）；ＰＮＵ‐142721；ＡＧ‐1549；ＭＫＣ‐442（１‐（エトキシ‐メチル）‐５‐（１‐メチルエチル）‐６‐（フェニルメチル）‐（２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ピリミジンジオン））；および（＋）‐カラノリドＡ（ＮＳＣ‐675451）およびＢが挙げられる。
適切なプロテアーゼ阻害薬の典型例としては、サキナビル（Ｒｏ 31-8959）；リトナビル（ＡＢＴ‐538）；インジナビル（ＭＫ‐639）；ネルフナビル（ＡＧ‐1343）；アムプレナビル（141ダブル94）；ラシナビル（ＢＭＳ‐234475）；ＤＭＰハイフン450；ＢＭＳ‐2322623；ＡＢＴ‐378；およびＡＧ‐１ 549が挙げられる。
その他の抗ウイルス薬としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ‐２、ＩＬ‐１２、ペンタフシドおよびYissum Project No. 11607が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組合せて用いるよう意図された抗炎症またはアレルギー薬は、例えばアヘン製剤アゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば５‐リポキシゲナーゼの阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えばシクロオキシゲナーゼ‐２阻害薬、インターロイキン阻害薬、例えばインターロイキン‐１阻害薬、ＮＮＭＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害薬または一酸化窒素の合成の阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬、あるいはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダプ等を含み得る。同様に、本発明の化合物は、疼痛軽減薬；増強薬、例えばカフェイン、Ｈ２‐アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン，エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドフィンまたはレボ‐デソキシエフェドリン；鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファン；利尿薬；ならびに鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬とともに投与され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組合せて用いるよう意図された薬学的作用物質は、（ａ）ＶＬＡ‐４アンタゴニスト、例えば米国特許第号、WO 95/15973、WO 96/01644、WO 96/06108、WO 96/20216、WO 96/229661、WO 96/31206、WO 96/4078、WO 97/030941、WO 97/022897、WO 98/426567、WO 98/53814、WO 98/53817、WO 98/538185、WO 98/54207およびWO 98/58902に記載されたもの；（ｂ）ステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルピエドニソロン、ベタメタソン、プレドニソン、デキサメタソンおよびヒドロコルチゾン；（ｃ）免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよびその他のＦＫ506型免疫抑制薬；（ｄ）抗ヒスタミン薬（ＨＩ‐ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン・ピリラミン、アステルニゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等；（ｅ）非ステロイド系抗喘息薬、例えばテルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタイイン、アルブテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン・アンタゴニスト（例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ‐106,203）、ロイコトリエン生合成阻害薬（例えばジロートン、ＢＡＹ‐1005）；（ｆ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミクロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸）、酢酸誘導体（例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロレナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸およびトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）阻害薬；（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ‐ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＸＣＲ‐４、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３およびＣＣＲ５のその他のアンタゴニスト；（ｊ）コレステロール低下薬、例えばＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シリバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびその他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（クロレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラト、フェノフィブラトおよびベンザフィブラート）ならびにプロブコール；（ｋ）抗糖尿病薬、例えばインスリン、スルフォニル尿素、ビグアニド（メトフォルミン）、Ｕ‐グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびオルリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）；（ｌ）インターフェロンβの製剤（インターフェロンβ‐ｌｏ.、インターフェロンβ‐１Ｐ）；（ｍ）その他の化合物、例えばアミノサリチル酸、抗代謝産物、例えばアザチオプリンおよび６‐メルカプトプリンならびに細胞傷害性癌化学療法薬を含み得る。本発明の化合物対二次有効成分の重量比は変わり得るし、各成分の有効用量によっている。
疾患修飾薬（メトトレキセート、抗マラリア薬、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ダプソン、レフルナミドまたは生物学的製剤）で攻撃的に治療される慢性関節リウマチ（ＲＡ）患者は、種々の程度の疾患制御、例えば完全寛解を達成し得る。これらの臨床応答は、疾患活性の標準化スコア、特にＡＣＲ判定基準、例えば疼痛、機能、圧痛関節の数、腫脹関節の数、患者の全般的査定、医者の全般的査定、炎症の実験室測定値（ＣＲＰおよびＥＳＲ）、ならびに関節構造損傷の放射線学的査定における改善に関連する。一般的疾患修飾薬（ＤＭＡＲＤ）は、最適利益を保持するために継続投与を要する。これらの薬剤の長期投与は、優位の毒性および宿主防御妥協に関連する。さらに患者はしばしば特定の両方に対して難治性になり、代替的レジメンを必要とする。これらの理由のために、標準ＤＭＡＲＤの中止を可能にする新規の有効な療法は、臨床的に重要な前進である。
抗ＴＮＦ療法（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ）、抗ＩＬ‐１療法（キナレト）またはその他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えばメトトレキセート、シクロスポリン、金塩、抗マラリア薬、ペニシラミンまたはレフルナミド（これらに限定されない）に対する有意の応答を有する患者（疾患の臨床的寛解を達成している）は、ＣＣＲ２の発現および／または活性を抑制する物質、例えば核酸（例えばアンチセンスまたはｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば抗Ｃ氏Ｒ２抗体）、小分子阻害薬（例えば本明細書中に開示された化合物、および当該技術分野で既知のその他のケモカイン受容体阻害薬）で治療され得る。
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２の発現および／または活性を抑制する物質は、小分子ＣＣＲ２阻害薬（またはアンタゴニスト）である。ＣＣＲ２アンタゴニストは、1日約500 mgを超えない用量で、毎日または1日2回、経口的に投与され得る。患者は、彼らの一般的療法の中止またはその投薬量の低減を示し得るし、そしてＣＣＲ２アンタゴニストによる治療に関して保持され得る。ＣＣＲ２案他言すとおよび彼らの一般的療法の組合せで治療中の患者は、例えば約1〜約2日間実行された後、ＤＭＡＲＤを中断するかまたは用量低減し、そしてＣＣＲ２アンタゴニストを継続する。
伝統的ＤＭＡＲＤをＣＣＲ２アンタゴニストに置き換えることの利点は多い。伝統的ＤＭＡＲＤは重篤な累積的用量限定副作用を有し、もっとも一般的には肝臓に対する損害を、ならびに免疫抑制作用を有する。ＣＣＲ２アンタゴニストは長期安全性プロフィル改善を示すと予測され、そして伝統的ＤＭＡＲＤに関連した同様の免疫抑制性易罹患性を有さない。さらに生物学的製剤の半減期は、典型的には数日または数週間であり、これは、悪反応を処理する場合に問題である。経口的生物学的利用可能ＣＣＲ２アンタゴニストの半減期は数時間のオーダーであると予測され、そこで、悪事象後の薬剤への継続曝露の危険性は、生物学的作用物質と比較して、非常に小さい。さらにまた一般的生物学的作用物質（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレト）は典型的には静脈内または皮下投与され、医者の投与または患者の自己注射を要する。これは、注入反応または注射部位反応の可能性をもたらす。これらは、経口投与ＣＣＲ２アンタゴニストを用いて回避可能である。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（その各々は持放性または時限放出性処方物を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液のような経口剤形で投与され得る。それらは、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下または筋肉内形態（これらはすべて製薬業界の当業者に周知の剤形を用いる）でも投与され得る。それらは単独で投与され得るが、しかし一般的には、選定投与経路および標準製薬業務に基づいて選択される製剤担体とともに投与される。
本発明の化合物に関する投薬量レジメンは、もちろん、既知の因子、例えば特定の作用物質の薬力学的特質、ならびにその投与方式および経路；代謝安定性、排出速度、薬剤組合せ、ならびにその化合物の作用の長さ、レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学的症状および体重；症候の性質および程度；同時治療の種類；治療頻度；投与の特定経路、患者の腎臓および肝臓機能、ならびに所望の効果によって変わる。医者または獣医は、治療が必要である特定の障害の進行を防止し、逆転し、または中断するために必要な薬剤の有効量を確定し、処方し得る。
一般に、各有効成分の1日経口投薬量は、指示された作用のために用いられる場合、約0.0001〜1000 mg/体重1 kg、好ましくは約0.001〜100 mg/体重1 kg／日、最も好ましくは約0.1〜20 mg/kg/日の範囲である。静脈内使用に関しては、最も好ましい用量は、一定速度注入の間、約0.1〜約10 mg/kg/分の範囲である。経口投与に関しては、組成物は、治療されるべき患者への投薬量の症候的調整のために、好ましくは、1.0〜1000ミリグラムの有効成分、特に、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0および1000.0ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、1〜4回／日、好ましくは1または2回／日のレジメンで投与され得る。
本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクルの局所的使用により、または経皮経路により、例えば経皮的皮膚パッチを用いることにより、鼻内形態でも投与され得る。経皮的送達系の形態で投与される場合、投薬量投与は、投薬量レジメンを通して間欠的であるというよりむしろ連続的であり得る。
本発明の化合物は典型的には、意図される投与形態、すなわち経口的錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに関して、そして慣用的製薬業務と一致して、適切に選択される適切な製剤希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では集合的に製剤担体と呼ばれる）との混合物中で投与される。
例えば錠剤またはカプセルの形態での経口投与に関しては、有効薬剤構成成分は、経口的非毒性の製薬上許容可能な不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組合され得る。液体形態での経口投与に関しては、経口薬剤構成成分は、任意の経口非毒性の製薬上許容可能な不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と組合され得る。さらに、所望されるかまたは必要である場合、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物中に組み入れられ得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ‐ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が挙げられる。これらの剤形に用いられる滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、リポソーム送達系、例えば小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞の形態でも、患者に提供され得る。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成され得る。本発明の化合物は、標的化可能薬剤担体として可溶性ポリマーとも結合され得る。このようなポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されるポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド‐フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリ‐エチレンオキシド‐ポリリシンが挙げられ得る。さらに本発明の化合物葉、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの一種、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ、酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタル、ポリジヒドロピランおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合され得る。
投与に適した本発明の化合物のための剤形は、約0.1ミリグラム〜約100ミリグラムの有効成分／投薬単位を含有し得る。これらの製剤組成物中では、有効成分は普通は、組成物の総重量を基礎にして、約0.5〜95重量％で存在する。
ゼラチンカプセルも剤形として用いられ、そして有効成分と、粉末化担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有し得る。同様の希釈剤が、圧縮錠剤を製造するために用いられ得る。錠剤およびカプセルはともに、数時間の期間に亘って薬剤の連続放出を提供するために持放性製品として製造され得る。圧縮錠剤は、糖衣処理されるかまたは皮膜被覆されて、任意の不快な味を遮蔽し、そして大気から錠剤を保護し、あるいは消化管中での選択的崩壊のために腸溶性被覆され得る。
経口投与のために液体剤形を用いる場合、それらは、患者許容性増大のために、着色剤および風味剤を含有し得る。
一般に水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連糖溶液、ならびにグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液のための適切な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは、有効成分の水溶性塩、適切な安定剤、そして必要な場合は、緩衝物質を含有する。酸化防止剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸、は、単独または組合せ手、適切な安定剤である。クエン酸およびその塩およびＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに非経口溶液は、防腐剤、例えば塩化ベンズアルコニウム、メチル‐またはプロピル‐パラベン、およびクロロブタノールを含有し得る。適切な製剤担体は、薬理学分野の標準参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。
本発明の製剤組成物は、水中油型エマルションの形態でもあり得る。油性相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションは、甘味剤および風味剤も含有し得る。
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のために座薬の形態でも投与され得る。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるがしかし直腸温度では液体であり、したがって直腸中で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、調製され得る。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
局所使用に関しては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が用いられる。本明細書中で用いる場合、局所的適用は、口腔洗浄液およびうがい薬の使用を含むことも意味する。
本発明の製剤組成物および方法は、上記の病理学的症状の治療に通常適用されるその他の治療的有効化合物をさらに含み得る。
本発明の化合物の投与のための有用な製剤剤形の代表例を以下に例示する：
カプセル
標準ツーピース硬質ゼラチンカプセルに、各々50ミリグラムの粉末化有効成分、100ミリグラムのラクトース、25ミリグラムのセルロースおよび3ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルが調製され得る。
軟質ゼラチンカプセル
食用油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の有効成分の混合物が調製され、そしてゼラチン中に容量形ポンプにより注入されて、75ミリグラムの有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを生成し得る。カプセルは、洗浄し、乾燥する必要がある。
錠剤
投薬量単位が75ミリグラムの有効成分、0.15ミリグラムのコロイド二酸化ケイ素、4ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、250ミリグラムの微晶質セルロース、9ミリグラムのデンプンおよび75ミリグラムのラクトースである慣用的手法により、錠剤が調製され得る。嗜好性を増大し、吸収を遅延するために、当業者に周知の適切なコーティングが適用され得る。
注射剤
注射による投与に適した非経口組成物は、8容量％のプロピレングリコールおよび水中で1.0重量％の有効成分を撹拌することにより調製され得る。溶液は、塩化ナトリウムと等張になり、そして滅菌される必要がある。
懸濁液
各々5 mLが75 mgの微粉砕有効成分、150 mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、3.75 mgの安息香酸ナトリウム、0.75 gのソルビトール溶液および0.015 mLのバニリンを含有するよう、経口投与のために水性懸濁液が調製され得る。
実施例Ａ
本実施例は、慢性関節リウマチの治療のためのＣＣＲ２アンタゴニストの効力を評価するための手法を記載する。
慢性関節リウマチの動物モデルは、齧歯類において、それらに選定アジュバント中のＩＩ型コラーゲンを注射することにより誘導され得る。1群当たり15匹の遺伝的感受性マウスまたはラットからなる齧歯類群の3シリーズに、0日目および21日目に、完全フロイント・アジュバント中に乳化させたＩＩ型コラーゲンを皮下または皮内注射する。さらに、1シリーズの齧歯類には、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）およびトゥィーン0.5％を初期感作時、ならびにその後の異なる投与スケジュールで、腹腔内投与する。第二シリーズは、初期感作時に、そしてその後の異なる投与スケジュールで、腹腔内に、静脈内に、皮下に、筋肉内に、経口的に、または任意のその他の投与方式により投与される異なる用量のＣＣＲ２アンタゴニスト（単数または複数）を摂取する齧歯類の群からなる。陽性対照として役立つ齧歯類の第三シリーズは、初期感作時に、そしてその後の異なる投与スケジュールで、マウスＩＬ‐１０腹腔内投与でまたは抗ＴＮＦ抗体腹腔内投与で処置される群からなる。
関節または足の腫脹発症に関して、3〜8週間、動物を監視し、標準疾患重症度スケールで等級分けする。関節の組織学的分析により、疾患重症度を確証する。
本発明の別の態様は、ヒトを含めた組織標本中のケモカイン受容体を局在化し、定量するために、そして放射能標識化合物の結合抑制によりケモカイン受容体リガンドを同定するために、放射線画像形成においてだけでなく、in vitroおよびin vivoの両方の検定においても有用である本発明の放射能標識化合物に関する。したがって本発明は、このような放射能標識化合物を含有するケモカイン受容体検定を包含する。
本発明はさらに、本発明の同位体的標識化合物を包含する。「同位体的に」または「放射能標識」化合物とは、1つまたは複数の原子が、現実に（すなわち天然に）典型的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により取り替えられるかまたは置換される本発明の一化合物である。本発明の化合物中に組み入れられ得る適切な放射性核種としては、2Ｈ（重水素に関してはＤとも記載される）、3Ｈ（三重水素に関してはＴとも記載される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉおよび131Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の放射能標識化合物中に組み入れられる放射性核種は、その放射能標識化合物の特定の用途によっている。例えばin vitroケモカイン受容体標識および競合検定に関しては、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓを組み入れる化合物が一般的に最も有用である。放射線画像形成用途のためには、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒが一般的に最も有用である。
「放射能標識化」または「標識化合物」とは、少なくとも1つの放射性核種を組み入れている化合物である、と理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓおよび82Ｂｒからなる群から選択される。
有機化合物中に放射性同位体を組み入れるための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、そして当該技術分野で周知である。
本発明の放射能標識化合物は、化合物を同定／評価するためにスクリーニング検定に用いられ得る。一般的用語では、新規の合成または同定化合物（すなわち試験化合物）は、ケモカイン受容体と本発明の放射能標識化合物との結合を低減するその能力に関して評価され得る。したがってケモカイン受容体との結合に関して放射能標識化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接的に相関する。
本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物を含む製剤組成物を含有する1つまたは複数の容器を含む、例えばケモカイン関連疾患の治療または予防に有用な製剤キットも包含する。このようなキットはさらに、当業者には容易に明らかになるように、所望により、1つまたは複数の種々の慣用的製剤キット構成成分、例えば1つまたは複数の製薬上許容可能な担体を入れた容器、付加的容器等を含み得る。投与されるべき構成成分の量、投与のための指針、および／または構成成分を混合するための指針を示す使用説明書（挿入物またはラベルとして）も、キット中に含まれ得る。
本明細書中で引用される出版物、特許および特許出願（引用挿絵および書誌参考文献を含む）はすべて、全目的に関してこれらの記載内容が、参照により本明細書中で援用される。
本明細書中に開示した本発明の多数の形態は目下の好ましい実施形態を構成するが、しかし多数の他のものが考え得るし、そしてさらに好ましい実施形態およびその他の考え得る実施形態の詳細は限定的なものと解釈されるべきでない。本明細書中に用いられる用語は、限定的であるというよりむしろ単に説明的であり、そして特許請求された本発明の本質または範囲を逸脱しない限り、多数の等価物の種々の変更がなされ得る、と理解される。

Claims (2)

  1. 以下の：
    （１）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐フェニルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （２）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （３）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）（メチル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （４）： Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（メトキシメチル）ピリジン‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （５）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐｛５‐［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン‐２‐イル｝‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）‐アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （６）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メチルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （７）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐３‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （８）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐４‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （９）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （１０）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メチルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （１１）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（６‐メチルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （１２）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（６‐メトキシピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （１３）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（６‐メトキシピリジン‐３‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （１４）： ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐メチル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）シクロヘキシル］‐アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］ベンズアミド、
    （１５）： ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］シクロヘキシル｝‐アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝ベンズアミド、
    （１６）： ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（メトキシメチル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］シクロヘキシル｝‐アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝ベンズアミド、
    （１７）： ２‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］‐アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐Ｎ‐メチル‐１，３‐チアゾール‐５‐カルボキサミド、
    （１８）： Ｎ‐エチル‐２‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐１，３‐チアゾール‐５‐カルボキサミド、
    （１９）： Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］シクロヘキシル｝‐アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （２０）： ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［２‐（メトキシメチル）‐１，３‐チアゾール‐５‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝ベンズアミド、
    （２１）： ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（２‐メチル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）シクロヘキシル］‐アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］ベンズアミド、
    （２２）： ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐（２‐エチル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル］‐アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］ベンズアミド、
    （２３）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（２‐イソプロピル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （２４）： Ｎ‐［２‐（３Ｓ）‐（３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリジン‐３‐イル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （２５）： Ｎ‐［２‐（｛（３Ｓ）‐１‐［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリジン‐２‐イル‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （２６）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリダジン‐３‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （２７）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピラジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （２８）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリミジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （２９）： ６‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐Ｎ‐メチルニコチンアミド、
    （３０）： ６‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルニコチンアミド、
    （３１）： Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（ピロリジン‐１‐イルカルボニル）‐ピリジン‐２‐イル］シクロヘキシル｝‐アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （３２）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐［４‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル］アミノピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （３３）： Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐［５‐（２‐ホルミルフェニル）‐ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル｝‐アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （３４）： Ｎ‐（２‐（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐５‐［２‐（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミドビス（トリフルオロアセテート）、
    （３５）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐（４‐ピリミジン‐２‐イルフェニル）シクロヘキシル）アミノピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミドビス（トリフルオロアセテート）、
    （３６）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐フェニルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （３７）： Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （３８）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （３９）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐｛５‐［３‐（アミノカルボニル）フェニル］ピリジン‐２‐イル｝‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （４０）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐｛５‐［２‐（アミノカルボニル）フェニル］ピリジン‐２‐イル｝‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （４１）： Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐［５‐（３‐アセチルフェニル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （４２）： ３‐［６‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐ピリジン‐３‐イル］安息香酸、
    （４３）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐｛５‐［３‐（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン‐２‐イル｝シクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （４４）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐５‐イルピリジン‐２‐イル）‐シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （４５）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐（３，３’‐ビピリジン‐６‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （４６）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐（３，４’‐ビピリジン‐６‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （４７）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピラジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （４８）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（４‐イソキサゾール‐４‐イルフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （４９）： Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［４‐（１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （５０）： ４’‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）ビフェニル‐２‐カルボキサミド、
    （５１）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐（２’‐ホルミルビフェニル‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （５２）： Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［２’‐（ヒドロキシメチル）ビフェニル‐４‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （５３）： Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐［５‐（３，５‐ジメチルイソキサゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （５４）： Ｎ‐｛２‐［（３Ｓ）‐３‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（１，３‐オキサゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （５５）： １‐ピリジン‐２‐イル‐４‐［（３Ｓ）‐１‐（３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イルカルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノシクロヘキサノール、
    （５６）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （５７）： １‐｛５‐［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン‐２‐イル｝‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （５８）： １‐［５‐（１，３‐オキサゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛３‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐４，５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （５９）： Ｎ‐（２‐｛（２Ｒ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐メチルピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （６０）： Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐（メトキシメチル）‐ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （６１）： Ｎ‐（２‐｛（２Ｓ，４Ｓ）‐２‐（エトキシメチル）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （６２）： Ｎ‐（２‐｛（２Ｓ，４Ｓ）‐２‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）‐４‐［（トランス‐４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （６３）： Ｎ‐（２‐｛（２Ｓ，４Ｓ）‐２‐［１‐ヒドロキシエチル］‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （６４）： Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐（１‐メトキシ‐１‐メチル‐エチル）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （６５）： Ｎ‐（２‐｛（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐［（１Ｓ）‐１‐メトキシエチル］‐ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （６６）： Ｎ‐（２‐｛（４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２，２‐ジメチルピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （６７）： Ｎ‐（２‐｛（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐イソプロピルピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （６８）： Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐（｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（メトキシメチル）ピリジン‐２‐イル］シクロヘキシル｝アミノ）‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （６９）： Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐｛５‐［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン‐２‐イル｝‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （７０）： Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐［（４‐ヒドロキシ‐４‐ピリジン‐２‐イルシクロヘキシル）アミノ］‐２‐（イソプロポキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （７１）： Ｎ‐｛２‐［（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝‐２‐（メトキシメチル）ピロリジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチル｝‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （７２）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピラジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］（メチル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （７３）： Ｎ‐（２‐｛（３Ｓ）‐３‐［｛４‐ヒドロキシ‐４‐［５‐（１，３‐オキサゾール）‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝シクロヘキシル］（メチル）アミノ］ピロリジン‐１‐イル｝‐２‐オキソエチル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    （７４）： １‐ピリジン‐２‐イル‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （７５）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （７６）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （７７）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （７８）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （７９）： １‐ピリジン‐２‐イル‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （８０）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐４‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （８１）： １‐ピリジン‐２‐イル‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐４‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （８２）： １‐ピリジン‐２‐イル‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （８３）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （８４）： １‐［５‐（１，３‐オキサゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （８５）： １‐（５‐ピラジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （８６）： １‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （８７）： １‐（３，３’‐ビピリジン‐６‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （８８）： １‐（３，４’‐ビピリジン‐６‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （８９）： １‐（５‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （９０）： １‐（５‐メトキシメチル）ピリジン‐２‐イル］‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （９１）： ６‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）ニコチンアミド、
    （９２）： ６‐（１‐ヒドロキシ‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキシル）‐Ｎ‐メチルニコチンアミド、
    （９３）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （９４）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［６‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （９５）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （９６）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イル］ピロリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （９７）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛（３Ｒ）‐１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （９８）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛（３Ｓ）‐１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （９９）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］アゼチジン‐３‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （１００）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛１‐［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝カルボニル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
    （１０１）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メトキシ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール、および
    （１０２）： １‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）‐４‐｛［（３Ｓ）‐１‐（｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝アセチル）ピロリジン‐３‐イル］アミノ｝シクロヘキサノール
    からなる群から選択される化合物。
  2. （３８）： Ｎ‐［２‐（（３Ｓ）‐３‐｛［４‐ヒドロキシ‐４‐（５‐ピリミジン‐２‐イルピリジン‐２‐イル）シクロヘキシル］アミノ｝ピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミドの化合物。
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